血中脂質低下剤
【課題】 重篤な副作用を生じることのない、優れた血中脂質低下剤又は血中コレステロール低下剤を提供する。
【解決手段】 有効成分として、パークロロ−１，１’−ビシクロシクロペンタ−２，４−ジエンを含有する。
【解決手段】 有効成分として、パークロロ−１，１’−ビシクロシクロペンタ−２，４−ジエンを含有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パークロロ−１，１'−ビシクロシクロペンタ−２，４−ジエンを含有する血中脂質低下剤、特に、血中コレステロール低下剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
次式、
【０００３】
【化１】
で示されるパークロロ−１，１'−ビシクロシクロペンタ−２，４−ジエン（以下、単に「本化合物」ともいう）は、公知化合物であり、ジエノクロール（Dienochlor）と呼ばれ、これまで、ダニの防御剤として知られている。
しかしながら、本化合物が、血中脂質、特に、血中コレステロールを低下させる機能を有することは、全く知られていなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明は、重篤な副作用を生じることなく、血中における脂質（特に、コレステロール、中性脂質及びリン脂質）の内、コレステロール及びリン脂質を低下させる血中脂質低下剤を提供することを目的とする。本化合物は、特に、血中コレステロールを低下させる機能を有し、優れた血中コレステロール低下剤となる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、殺ダニ剤として公知の上記パークロロ−１，１'−ビシクロシクロペンタ−２，４−ジエンの作用について検討していたところ、驚くべきことに、本化合物が、動物における血中における脂質、特に血中コレステロールを低下させる作用を有することを見出した。本発明者は、この新たな知見に基づき、本発明を完成したものである。
即ち、本発明は、パークロロ−１，１'−ビシクロシクロペンタ−２，４−ジエンを有効成分として含有する血中脂質低下剤、特に、血中コレステロール低下剤（以下、合わせて「血中脂質低下剤」と言う）に関するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の血中脂質低下剤は、哺乳動物において、優れた血中脂質を低下させる作用を有する。そのため、本発明は、高脂血症の治療に優れるとともに、高脂血症に起因する心筋梗塞や、脳梗塞、抹消動脈閉塞、動脈硬化症等の治療、予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明ついて、更に詳細に説明する。
本発明で使用される次式、
【化２】
【０００８】
で示されるパークロロ−１，１'−ビシクロシクロペンタ−２，４−ジエンは、公知化合物であり、例えば、米国特許第２９０８７２３号明細書や、米国特許第２９３４４７０号明細書に記載されている。
本化合物は、例えば、市場において容易に入手可能な以下の化合物II（ヘキサクロロシクロペンタジエン）を、触媒の存在下において、水素で還元的に２量化することによって、容易に調製することができる。
【化３】
【０００９】
上記製造方法において、触媒としては、例えば、周期律表VIII族の貴金属、例えば、ルテニウムや、パラジウム、オスミウム、ラジウム、白金、銅等の金属又はその化合物が使用される。具体的な調製方法は、例えば、上記米国特許に記載されている。
なお、本化合物は、上記の通り、ジエノクロールとして市場において容易に入手可能である。また、その精製法は、当業者には、自明である。例えば、ジエノクロールは、再結晶化法や、カラムクロマトグラフィー法で精製することによって、本化合物を高純度で得ることができる。
【００１０】
試験例１（血中脂質の低下効果の確認）
被検物質
ジエノクロール（純度９９．５％）
試験動物
投与開始時、６カ月令のビーグル犬
１群雌雄各４例（投与開始時体重 雄８．１〜９．５Ｋｇ、雌７．２〜８．６Ｋｇ）
試験方法
１群雌雄各４例のビーグル犬に、８、４０及び２００ｍｇ／Ｋｇ体重で、被検物質をゼラチンカプセルに充填して、毎日１回経口投与した。対照群には、空のゼラチンカプセルを、試験動物の場合と同様に投与した。
【００１１】
コレステロール値及びリン脂質値の測定方法
コレステロール値は、酵素法によって算出した。
リン脂質は、酵素法によって算出した。
【００１２】
コレステロール値及びリン脂質値の低減率の算出方法
次式（Ｉ）のより求めた。
（１−Ａ２／Ａ１）×１００（％） （Ｉ）
【００１３】
式中、Ａ１は、対照群における平均コレステロール値又はリン脂質値であり、Ａ２は、所定期間経過後の対応する値である。
【００１４】
結果
コレステロールの低下率は、以下の表１に記載の通りである。
表１
なお、対照群の血中コレステロールの量は、155〜192 ｍｇ／ｄｌであった。
【００１５】
リン脂質の低下率は、以下の表２に記載の通りである。
表２
なお、対照群の血中リン脂質の量は、324〜377ｍｇ／ｄｌであった。
【００１６】
上記表１及び２より分かるように、投与からの経時日数において、投与量に応じて、コレステロール及びリン脂質の血中濃度が大きく低下する。特に、投与量が、３mg/Kg/日を超えると、その低下効果が顕著に見られる。また、この効果は、試験動物の雌雄によって実際上特に影響を受けないことも分かる。
なお、投与試験において、特に重大な副作用や、症状は観察されなかった。例えば、投与試験期間中、尿素窒素や、血糖値は、実際上安定していた。従って、ビーグル犬としての日常の行動や動きに対して、特に大きな影響は見られなかった。
【００１７】
毒性について
本化合物は、３００mg/Kg体重の割合でビーグル犬に経口投与しても、死亡例は認められなかった。従って、本化合物は、そのまま、又は賦形剤等とともに混合してヒトを含む哺乳動物類に対して、血中脂質低下剤若しくは血中コレステロール低下剤として作用する。
【００１８】
本化合物の投与は、経口、非経口のどちらでもよく、剤形としても、カプセルだけではなく、錠剤や、顆粒剤、散剤、注射剤、経皮吸収剤等の形態で行うことができる。
本化合物の投与量は、症状の程度や、年齢、体重、剤形等によって適宜変動させることができる。一般に、１日当たり、0.1〜1000mg/Kg体重、好ましくは、2〜500mg/Kg体重/日、特に好ましくは、3〜250mg/Kg体重/日である。
投与は、１回又は数回に分けて行うことができる。
【００１９】
本化合物の製剤化に当たっては、剤形に応じて、任意の添加剤を使用することができる。このような賦形剤としては、例えば、乳糖や、マンニット、結晶セルロース、デンプン等の賦形剤や、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、オイドラギット、シリコン樹脂等のコーティング剤などを必要に応じて適宜配合することができる。
【００２０】
以下において、本発明の処方例を示す。
処方例１（カプセル剤）（１５０ｍｇ）
（１）カプセル殻部分（ゼラチンカプセル）
（２）内包成分
本化合物 ５ｍｇ
乳糖 １４５ｍｇ
【００２１】
処方例２（錠剤）
本化合物 １００ｍｇ
乳糖 ５０ｍｇ
トウモロコシでんぷん １５ｍｇ
カルボキシルメチルセルロースカルシウム ４４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【００２２】
処方例３（顆粒剤）
（処方１００ｍｇ中）
本化合物 ３０ｍｇ
マンニット ４７ｍｇ
ポリビニルピロリドンＫ−３０ ７ｍｇ
オイドラギットＲＬ １５ｍｇ
トリアセチン ２ｍｇ
【００２３】
以上の通り、本発明は、重篤な副作用を生じることない、優れた血中脂質低下剤若しくは、血中コレステロール低下剤が提供される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パークロロ−１，１'−ビシクロシクロペンタ−２，４−ジエンを含有する血中脂質低下剤、特に、血中コレステロール低下剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
次式、
【０００３】
【化１】
で示されるパークロロ−１，１'−ビシクロシクロペンタ−２，４−ジエン（以下、単に「本化合物」ともいう）は、公知化合物であり、ジエノクロール（Dienochlor）と呼ばれ、これまで、ダニの防御剤として知られている。
しかしながら、本化合物が、血中脂質、特に、血中コレステロールを低下させる機能を有することは、全く知られていなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明は、重篤な副作用を生じることなく、血中における脂質（特に、コレステロール、中性脂質及びリン脂質）の内、コレステロール及びリン脂質を低下させる血中脂質低下剤を提供することを目的とする。本化合物は、特に、血中コレステロールを低下させる機能を有し、優れた血中コレステロール低下剤となる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、殺ダニ剤として公知の上記パークロロ−１，１'−ビシクロシクロペンタ−２，４−ジエンの作用について検討していたところ、驚くべきことに、本化合物が、動物における血中における脂質、特に血中コレステロールを低下させる作用を有することを見出した。本発明者は、この新たな知見に基づき、本発明を完成したものである。
即ち、本発明は、パークロロ−１，１'−ビシクロシクロペンタ−２，４−ジエンを有効成分として含有する血中脂質低下剤、特に、血中コレステロール低下剤（以下、合わせて「血中脂質低下剤」と言う）に関するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の血中脂質低下剤は、哺乳動物において、優れた血中脂質を低下させる作用を有する。そのため、本発明は、高脂血症の治療に優れるとともに、高脂血症に起因する心筋梗塞や、脳梗塞、抹消動脈閉塞、動脈硬化症等の治療、予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明ついて、更に詳細に説明する。
本発明で使用される次式、
【化２】
【０００８】
で示されるパークロロ−１，１'−ビシクロシクロペンタ−２，４−ジエンは、公知化合物であり、例えば、米国特許第２９０８７２３号明細書や、米国特許第２９３４４７０号明細書に記載されている。
本化合物は、例えば、市場において容易に入手可能な以下の化合物II（ヘキサクロロシクロペンタジエン）を、触媒の存在下において、水素で還元的に２量化することによって、容易に調製することができる。
【化３】
【０００９】
上記製造方法において、触媒としては、例えば、周期律表VIII族の貴金属、例えば、ルテニウムや、パラジウム、オスミウム、ラジウム、白金、銅等の金属又はその化合物が使用される。具体的な調製方法は、例えば、上記米国特許に記載されている。
なお、本化合物は、上記の通り、ジエノクロールとして市場において容易に入手可能である。また、その精製法は、当業者には、自明である。例えば、ジエノクロールは、再結晶化法や、カラムクロマトグラフィー法で精製することによって、本化合物を高純度で得ることができる。
【００１０】
試験例１（血中脂質の低下効果の確認）
被検物質
ジエノクロール（純度９９．５％）
試験動物
投与開始時、６カ月令のビーグル犬
１群雌雄各４例（投与開始時体重 雄８．１〜９．５Ｋｇ、雌７．２〜８．６Ｋｇ）
試験方法
１群雌雄各４例のビーグル犬に、８、４０及び２００ｍｇ／Ｋｇ体重で、被検物質をゼラチンカプセルに充填して、毎日１回経口投与した。対照群には、空のゼラチンカプセルを、試験動物の場合と同様に投与した。
【００１１】
コレステロール値及びリン脂質値の測定方法
コレステロール値は、酵素法によって算出した。
リン脂質は、酵素法によって算出した。
【００１２】
コレステロール値及びリン脂質値の低減率の算出方法
次式（Ｉ）のより求めた。
（１−Ａ２／Ａ１）×１００（％） （Ｉ）
【００１３】
式中、Ａ１は、対照群における平均コレステロール値又はリン脂質値であり、Ａ２は、所定期間経過後の対応する値である。
【００１４】
結果
コレステロールの低下率は、以下の表１に記載の通りである。
表１
なお、対照群の血中コレステロールの量は、155〜192 ｍｇ／ｄｌであった。
【００１５】
リン脂質の低下率は、以下の表２に記載の通りである。
表２
なお、対照群の血中リン脂質の量は、324〜377ｍｇ／ｄｌであった。
【００１６】
上記表１及び２より分かるように、投与からの経時日数において、投与量に応じて、コレステロール及びリン脂質の血中濃度が大きく低下する。特に、投与量が、３mg/Kg/日を超えると、その低下効果が顕著に見られる。また、この効果は、試験動物の雌雄によって実際上特に影響を受けないことも分かる。
なお、投与試験において、特に重大な副作用や、症状は観察されなかった。例えば、投与試験期間中、尿素窒素や、血糖値は、実際上安定していた。従って、ビーグル犬としての日常の行動や動きに対して、特に大きな影響は見られなかった。
【００１７】
毒性について
本化合物は、３００mg/Kg体重の割合でビーグル犬に経口投与しても、死亡例は認められなかった。従って、本化合物は、そのまま、又は賦形剤等とともに混合してヒトを含む哺乳動物類に対して、血中脂質低下剤若しくは血中コレステロール低下剤として作用する。
【００１８】
本化合物の投与は、経口、非経口のどちらでもよく、剤形としても、カプセルだけではなく、錠剤や、顆粒剤、散剤、注射剤、経皮吸収剤等の形態で行うことができる。
本化合物の投与量は、症状の程度や、年齢、体重、剤形等によって適宜変動させることができる。一般に、１日当たり、0.1〜1000mg/Kg体重、好ましくは、2〜500mg/Kg体重/日、特に好ましくは、3〜250mg/Kg体重/日である。
投与は、１回又は数回に分けて行うことができる。
【００１９】
本化合物の製剤化に当たっては、剤形に応じて、任意の添加剤を使用することができる。このような賦形剤としては、例えば、乳糖や、マンニット、結晶セルロース、デンプン等の賦形剤や、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、オイドラギット、シリコン樹脂等のコーティング剤などを必要に応じて適宜配合することができる。
【００２０】
以下において、本発明の処方例を示す。
処方例１（カプセル剤）（１５０ｍｇ）
（１）カプセル殻部分（ゼラチンカプセル）
（２）内包成分
本化合物 ５ｍｇ
乳糖 １４５ｍｇ
【００２１】
処方例２（錠剤）
本化合物 １００ｍｇ
乳糖 ５０ｍｇ
トウモロコシでんぷん １５ｍｇ
カルボキシルメチルセルロースカルシウム ４４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【００２２】
処方例３（顆粒剤）
（処方１００ｍｇ中）
本化合物 ３０ｍｇ
マンニット ４７ｍｇ
ポリビニルピロリドンＫ−３０ ７ｍｇ
オイドラギットＲＬ １５ｍｇ
トリアセチン ２ｍｇ
【００２３】
以上の通り、本発明は、重篤な副作用を生じることない、優れた血中脂質低下剤若しくは、血中コレステロール低下剤が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式、
【化１】
で示されるパークロロ−１，１’−ビシクロシクロペンタ−２，４−ジエンを有効成分として含有する血中脂質低下剤。
【請求項２】
次式、
【化２】
で示されるパークロロ−１，１’−ビシクロシクロペンタ−２，４−ジエンを有効成分として含有する血中コレステロール低下剤。
【請求項１】
次式、
【化１】
で示されるパークロロ−１，１’−ビシクロシクロペンタ−２，４−ジエンを有効成分として含有する血中脂質低下剤。
【請求項２】
次式、
【化２】
で示されるパークロロ−１，１’−ビシクロシクロペンタ−２，４−ジエンを有効成分として含有する血中コレステロール低下剤。
【公開番号】特開２００６−８３０７４（Ｐ２００６−８３０７４Ａ）
【公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２６７０８８（Ｐ２００４−２６７０８８）
【出願日】平成１６年９月１４日（２００４．９．１４）
【出願人】（０００１０１１２３）アグロカネショウ株式会社 (19)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月１４日（２００４．９．１４）
【出願人】（０００１０１１２３）アグロカネショウ株式会社 (19)
【Ｆターム（参考）】
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