速度調節可能な薬剤伝達システム
【課題】複数の自給式の直列接続されたガルバニ電源を設けられる経皮的イオン導入による治療薬剤伝達システムを提供する。
【解決手段】各々が酸化可能種と還元可能種を含む複数のガルバニ電源を有し、前記複数ガルバニ電源のうちの少なくとも１つが治療薬剤のための第１の伝達チャンバと接触した酸化可能種、治療薬剤のための第２の伝達チャンバと接触した還元可能種をさらに含む活性薬剤電源であり、前記経皮的イオン導入による伝達システムの全体的なガルバニ電位が前記活性薬剤ガルバニ電源の合計となるように前記複数ガルバニ電源を直列接続する導体を有する。
【解決手段】各々が酸化可能種と還元可能種を含む複数のガルバニ電源を有し、前記複数ガルバニ電源のうちの少なくとも１つが治療薬剤のための第１の伝達チャンバと接触した酸化可能種、治療薬剤のための第２の伝達チャンバと接触した還元可能種をさらに含む活性薬剤電源であり、前記経皮的イオン導入による伝達システムの全体的なガルバニ電位が前記活性薬剤ガルバニ電源の合計となるように前記複数ガルバニ電源を直列接続する導体を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本出願は、１９９９年１２月３０日に出願した仮出願番号６０／１７３，７１０号に基づいて優先権主張する完全な出願であって、タイトルは速度調節可能な薬剤伝達システムである。
【０００２】
（Ｉ．発明の分野）
本発明は、一般的にイオン導入法として知られる、起電力印加の使用による治療薬剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉc ａｇｅｎｔｓ）の経皮伝達（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）に関する。さらに特定すると、本発明はイオン導入法のための自給式で定量的に自己制約型で、伝達速度が可変ないし調節可能なシステムを目指す。本システムは、電極と薬剤を含む皮膚に当てるできれば小さい貼付材に含まれることが好ましい。皮膚に貼付されると、本システムは回路を完成され、所望の量の治療薬剤の伝達に対応する測りとって限定された持続時間で自発的に電流が流れ始める。本システムはアノード制限またはカソード制限であってもよい。
【０００３】
（ＩＩ．関連技術）
イオン導入の方法は１９０８年にＬｅＤｕｃによって報告され、それ以来、ピロカルピン、デキサメタゾン、およびリドカインのようなイオン荷電した化合物の伝達に用途を見出されてきた。この伝達方法では、正電荷を帯びたイオンは電気分解の電気系アノードの側で皮膚を通って押し進められ、負電荷を帯びたイオンは電気分解の電気系カソードの側で皮膚を通って押し進められる。
【０００４】
イオン導入装置でもって、アノードとカソードとの間の電流レベルと印加時間（普通、ｍＡ分の単位で述べられる）は直接的に薬剤伝達の量と相関する。イオン導入システムでの薬剤伝達の効率は、薬剤分子によって運ばれる電流の、薬剤と同じ電荷を有する競合的な非医薬イオンによって運ばれる電流に対する比率によって測定できる。
【０００５】
今のところ、イオン導入装置はありきたりに患者に取り付けられる２つの電極を有し、各々がワイヤを介してマイクロプロセッサ制御された電気装置に接続される。薬剤は装置が作動すると体内に伝達されるように一方ないし両方の電極の下に配置される。装置は電流と印加時間を調節するように設計される。そのような装置の例は米国特許第５，２５４，０８１号および５，４３１，６２５号に述べられている。これらの装置のための電力は、普通、ＤＣバッテリーによって供給され、マイクロプロセッサで制御された回路に電力が供給されると電極に電圧が印加されて調節された電流を生じることができる。電流と時間（ｍＡ分）の自動制御は過剰な治療薬剤の投与量が伝達されるのを防止するために大いに有利である。しかしながら、これらのバッテリー電力供給型のマイクロプロセッサ・システムは、患者が装置に「ワイヤで縛り付けられる」という事実で不利であり、それが患者の動作および正常な日常生活の遂行能力を制限する。通常の印加期間は約２０分間から２時間であってそれが装置、施療者、および患者の時間を浪費する。
【０００６】
マイクロプロセッサで制御されたイオン導入システムの重大な利点は、システムが使用される間で時間の関数として電流を調節する能力である。例えば、薬剤を急速に体循環に投与するためには最初に高い流速が望まれる。しかしながら、後になると血漿の薬剤レベルを最適に維持するために低い流速に調節することが望まれる可能性がある。
【０００７】
さらに最近になって、電気回路と電源が単一の貼付材に集積化された身体装着可能なイオン導入システムが開発された。これらのシステムは、それらが外部ワイヤを必要とせず、はるかに小さなサイズである点で有利である。そのようなシステムの例は米国特許第５，３５８，４８３号、第５，４５８，５６９号、第５，４６６，２１７号、第５，６０５，５３６号、および第５，６５１，７６８号に見出すことができる。しかしながらこれらのシステムもやはり欠点を有する。それらは比較的柔軟性に欠け、多数の電子部品、バッテリー電源および電気的相互接続を必要とするせいで高価である。
【０００８】
イオン導入電流を駆動するための電力はまたガルバニ電気手段によっても供給可能であり、それは異なるアノードおよびカソード材料を利用してそれらが身体に接触すると自発的な電流を生じる。これらのシステムは、別々の電気回路とバッテリー電源を必要としないことに利点を有する。経皮的でないがガルバニ電気手段を利用したイオン導入装置は、付着したあるいは近傍のバクテリアを殺すために表面から微量作用の金属イオンを伝達するように設計された体内埋め込み用装置を報告する特許第５，３２２，５２０号に述べられている。
【０００９】
ガルバニ電力を薬剤の経皮的伝達の手段として示唆する装置は特許第５，１６２，０４２号および第５，４０５，３１７号に述べられている。これらの装置は伝達される薬剤の量が自動的に調節されず、有毒になる可能性のある薬剤過剰投与を防止するためにある時間でもって身体から装置を外す必要があるという点で不利である。
【００１０】
米国指定で、米国仮出願６０／０９８，６５２号に基づいて優先権主張する、本出願と同じ譲受人に譲渡される係属出願のＰＣＴ／ＵＳ９９／１８８６１号で、ガルバニ電力を使用し、かつ既知の投与容量を供給するイオン導入貼付材が述べられている。したがって、このシステムは特定の投与量の後に自動的に遮断するように設計することができ、過剰投与の危険性が取り除かれる。その係属出願はいずれかの目的でここに参考資料で取り入れることとする。
【００１１】
米国特許第５，６８５，８３７号でＨｏｒｓｔｍａｎｎは直列に装備したシート状のガルバニ素子を電源として使用する経皮的な治療システムを記述している。その装置は高内部抵抗素子を使用して一定電流強度を発生するか、または低内部抵抗素子を使用して徐々に減衰する電流強度を発生するかいずれかの能力を有する。低内部抵抗と減衰する電流は、ガルバニ素子の電解質層へのイオンの形成によって引き起こされる。
【００１２】
それは有利に見えるが、Ｈｏｒｓｔｍａｎｎのシステムには実用上の或る不利がある。減衰電流を達成するために極めて薄い電解質層が必要となるのである。薄層は製造ないし使用の間に機械的破損を受け易い。また、Ｈｏｒｓｔｍａｎｎのシステムの徐々に減衰する電流よりもむしろ高い程度の電流でそれが急峻に低下する方が最適であって、それにより最少限の時間で既知の投入投与量を投与することができる。Ｈｏｒｓｔｍａｎｎのシステムを使用して投与される実際の投入投与量は、電圧のネルンスト勾配が非直線的な減衰速度であるため正確には判らず、したがってこのシステムは実際の時間規模の間にゼロまで下がらないであろう。
【００１３】
すべてのガルバニ電気システムに関する１つの制限は、実際に使用することのできる使用者本位の材料が供給限定されることである。多くの材料はそれ自体が毒性である可能性があり、かつ／またはそれらは製造工程の中で加工することが困難であるかもしれない。重大な問題は水と反応性のある材料にあり、したがって使用の間で薬剤溶液のｐＨを変化させる可能性がある。ｐＨ変化は皮膚に有害となりかねず、または薬剤と有害な反応を引き起こす可能性がある。例えば、出願人らは亜鉛（Ｅ0＝−０．７６３）は優れたガルバニ材料となるが、マグネシウム（Ｅ0＝−２．３７）はイオン導入法の薬剤チャンバでｐＨ変化を引き起こすことをことを発見した。塩化銀（Ｅ0＝＋０．２２２）は薬剤チャンバのｐＨに影響を与えないが、二酸化マンガン（Ｅ0＝＋１．２３）は影響を与える。したがって、ガルバニ式で電力供給されるシステムで得られる電圧は材料の安定性ないし適合性によって制限される。もちろん、他の多様な種が様々な環境下で酸化ないし還元可能な種としての用途を有する可能性がある。
【００１４】
ガルバニ式で電源供給されるシステムのまた別の拘束ないし制限は、使用の間で電圧（および薬剤伝達）を上げたり下げたりできないことである。電圧は使用されるガルバニの１／２反応で固定され、過程で変化させることはできない。薬剤の丸薬を投薬するような伝達速度を上げる環境では、これは重大な不利点である。したがって、そのような装置で電位上昇が使用できることは、現在、大きな利点となるであろう。
【００１５】
本発明の第１の目的は、水と接しても非ｐＨ反応性でかつ製造工程で使用されるときに安定な材料を使用して、いかなる所望の時間−電圧プロファイルでも供給可能な（したがって薬剤投与の速度プロファイルを注文に合わせられる）ガルバニ式に電源供給されるイオン導入装置を提供することである。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、マイクロプロセッサを必要としない回路部品を使用して、いかなる所望の時間−電圧ないし伝達プロファイルでも供給可能なイオン導入装置を提供することである。
【００１７】
本発明のまた別の目的は、既知の投入投与量のために電圧を安定したレベルに維持し、後になって少なくとも第２の既知の電圧に迅速な様式で電圧を上げるか下げるかして調節する自動性能を有するイオン導入装置を、集積化マイクロプロセッサを必要とせずに供給することである。
【００１８】
本発明のさらなる目的は、薬剤の丸薬を投薬するために、使用時にさらに高い電圧に調節することのできる、ガルバニ式に電源供給されるシステムを提供することである。
【００１９】
本発明のさらに別の目的は、並列接続された抵抗器装置と組み合わせて様々なクーロン容量のガルバニ電源をいくつか直列接続で使用することによって電位レベルを経時的に可変にすることができる、ガルバニ式に電源供給されるシステムを提供することである。
【００２０】
本明細書、図面および添付の特許請求範囲を熟読すると、当業者にはその他の目的および利点が分かるであろう。
【００２１】
（発明の概要）
本発明によるイオン導入貼付材は、少なくとも３つのチャンバ、すなわちカチオン薬剤チャンバ、アニオン薬剤チャンバ、および付加的なガルバニ電源ないし電池を最も単純な形式で含む。本システムはまた、１つまたは複数の並列接続された抵抗装置ないしもっと複雑な様式のその他の部品と一緒に直列のそのような電池をも有することがある。カチオン薬剤チャンバでは、電気化学的に酸化可能な種を含むかまたはそれでコーティングされた電極が含まれる。アニオン薬剤チャンバでは、電気化学的に還元可能な種を含むかまたはそれでコーティングされた電極が含まれる。これらのチャンバは既知の距離、最適には０．１から２ｃｍの間の距離で隔てられる。カチオンのチャンバの電極およびアニオンのチャンバの電極は電気的に伝導性の素子によって中間にある追加の電池ないし電池群に接続される。中間にある電池ないし電池群に延びる電気的伝導性素子の対向する両端部は、もしも反対側が酸化種であれば還元種で構成されるかまたはそれでコーティングされ、またはもしも反対側が還元種であれば酸化種で構成される。
【００２２】
正味の結果はガルバニ対または電源の直列接続であり、それがイオン導入システムの印加電位を増倍する。酸化種として亜鉛を使用し、還元種として塩化銀を使用し、中間のチャンバないしガルバニ電源を有して約２ボルトの印加電位を供給し、また２つの中間チャンバないしガルバニ電源をも使用して約３ボルトの印加電位を供給するイオン導入システムの例示を採用する実施形態が図面に示され、制限されない概念を例証している。本発明のガルバニ・システムの合計の印加電位は利用する中間チャンバの数に直接相関する。中間のガルバニ電源ないし対の数が所望の合計電位に依存して変わり得ることは明らかであろう。
【００２３】
加えて、１つないし複数の抵抗器装置が１つないし複数のガルバニ電源と並列に接続されることもある。これはすべての電源が動作している間の多数電源の直列動作を保証し、システム内で枯渇した少な目の容量の電池を横断して径路を供給し、それによって治療薬剤はより低速で投与され続けることができる。
【００２４】
加えて、１つないし複数の中間の電源ないしチャンバを回路に切り換えるか、または１つないし複数のガルバニ電源を望みのままにバイパスないし分路するために１つないし複数の切り換え装置がイオン導入貼付材に設けられることがあり得る。抵抗器ではなくて切り換え装置がやはり、回路抵抗を追加することなしに消耗したガルバニ電源をバイパスするのに使用可能であり、最初に治療材料の丸薬を供給することが望まれる場合、すべての直列接続のガルバニ電源ないし電池が最初の期間について使用されて１つまたは複数が消耗し、それにより後の時間では電位が低下する。
【００２５】
こうして、中間のチャンバのうちの１つまたは複数は、初期の材料の丸薬が伝達されきった時間に消耗を生じる方式で制限されるアノードないしカソードとすることができる。その後、並列の抵抗器ないし切り換え器が低速で伝達を続けることを可能にするように導電径路を供給する。切り換え装置はまた、イオン導入貼付材にあるガルバニ電流全体を遮断するか、またはたとえばバイパス導体回路によるなどで追加の直列接続ガルバニ電源に切り換えるために使用することもできる。
【００２６】
さらに別のタイプの構成では、ガルバニ電源は反対の極性で直列接続されることもあり、それによって容量の低い方の電源が治療薬ないし薬剤の伝達電源に対向し、初期に低容量の方の電源が枯渇するまで薬剤の伝達を遅延させることができる。
【００２７】
酸化可能種および還元可能種は、イオン導入貼付材が身体に接触すると自発的な電位を供給して電流を流すように選択される。適切な酸化可能種の例は亜鉛であり、適切な還元可能種は塩化銀である。この組み合わせは多くの用途で有利となり得るが、本発明の範囲としての制限を意味するものではなく、単に範例の方式で提供されるものである。
【００２８】
本発明のイオン導入の過程の間で、電流が流れると、カチオン性薬剤のチャンバにある酸化可能種と１つないし複数の中間の電池が酸化状態になり、一方、アニオン性薬剤のチャンバにある還元可能種と中間の電池が還元状態になる。ガルバニ式に誘導される電流は、酸化可能種または還元可能種のどちらが制限条件の量であろうともいずれかが枯渇するまで流れ続けるであろう。電流の量と供給制限条件にある酸化可能種ないし還元可能種の量との間の関係は理論的にファラデー定数で表わされ、制限条件となる還元可能種ないし酸化可能種の１グラム当量が１ファラデー（９６，４８７クーロン）の静電荷を供給するであろう。本発明のイオン導入貼付材は、供給制限条件にある酸化可能種ないし還元可能種の０．００００００６２から０．０００６２グラム当量までの間の重量に対応する約０．０６から６０クーロンまでの間の範囲で固定された既知の電荷を最適に伝達するであろう。
【００２９】
本発明のイオン導入法の電極の調製は、既知の限定量の電気的活性種が何らかのアノード電極、何らかのカソード電極、または多重電極の中ないし上に取り込まれる必要があるので厳密なものである。カチオン性薬剤のチャンバの電極の調製では、酸化可能材料が既知の重量と純度で使用されることもあり、または既知量の酸化可能コーティングが電気的に伝導性の基材の表面に堆積されることもある。例えば、既知の酸化可能種含有量をもつ電極を作製するために既知量の溶融亜鉛がワイヤ基材上に堆積されることもある。アニオン性薬剤のチャンバの電極の調製では既知量の還元可能材料が電気的に伝導性の基材の表面に堆積されることもある。例えば、既知の還元可能種含有量をもつ電極を作製するために既知量の溶融塩化銀がワイヤ基材上に堆積されることもある。場合によっては、塩化物の存在下で銀のワイヤを電気分解で酸化して塩化銀のコーティングを作製するような、電気分解ないし電気メッキ工程によって既知量の塩化銀が電極表面に生成されることもあり得る。
【００３０】
本発明のイオン導入法の電極を調製するための好ましい解決法は、可撓性基材上の導電性軌跡にわたって既知量の電気活性材料を有する薄いコーティングをスクリーン印刷することによるものである。この方法は、イオン導入貼付材に組み込むための制御された投与量のガルバニ式バッテリーを生じる。その他の回路素子もまた、薄膜、スクリーン印刷または当該技術状態によるそのような方法を使用して作製することができる。
【００３１】
貼付材のその他の態様には気密性の裏地材料が含まれ、それは３Ｍ社のポリエチレン・テープ＃１５２３、＃１５２６（３Ｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａから入手可能）、またはその他の閉鎖材料で構成されてもよい。電極を固定保持し、裏地材料に取り付けられるのは電池壁規定層であって、中間のチャンバ空洞ならびにアノードとカソードの電池空洞を規定する独立した開口を有する。電池壁規定層は３Ｍ社の＃１７７２ないし同様の材料で構成されてもよい。電池壁規定層によって規定される空洞の各々に吸着層が加えられ、電池空洞に流体を保持するのに役立つ。この吸着層は、ポリアクリルアミドのような水溶液と接触するとゲルを形成する材料であってもよく、あるいはコットン、ガーゼ、ないしその他の親水性材料であってもよい。イオン導入装置を皮膚に固着するために粘着層が使用され、それもまた３Ｍ社の＃１５２３ないし＃１５２６のような材料で構成されてもよい。
【００３２】
制御された投与量のイオン導入装置を使用するために、伝達されるべきカチオンを含む溶液がカチオン性薬剤のチャンバに入れられ、アニオン材料を含む溶液がアニオン性薬剤のチャンバに注入される。中間のチャンバは装置の上部ないし底部のいずれかのアクセス・ポートを通して導電性の塩で満たされることが好ましい。場合によっては、中間のチャンバは塩を含んだゲルないしペーストで前もって満たされることもある。アニオン性ないしカチオン性薬剤のチャンバとは異なり、中間のチャンバないし電源ないし電源群は皮膚に接触しないようにされる。その後、この貼付材は薬剤を投与すべき身体部分に当てられ、貼付材底部の粘着層または上に重ねられる包帯材料によって皮膚に接着される。いったん皮膚に接触すると、電流を通して薬剤化合物を伝達することができるように電気回路が完成される。
【００３３】
（詳細な説明）
本発明の詳細な説明で、経時的に変化する速度を使用する性能を有した、進歩した多重電源、多重速度型のガルバニ式経皮薬剤伝達システムの原理を例示する。極めて限定した数の範例的構成および材料組成を使用して実施形態を説明する。しかしながら本発明の概念で包含される原理の応用ははるかに広範囲であり、実際には一次および中間ないし治療薬剤含有ないし追加のガルバニ電源ないしチャンバ、多数の導体と一緒になった抵抗素子ないし装置およびその他の回路素子、ガルバニ対（酸化可能種と還元可能種）、伝達されるべき治療薬剤および身体装着可能な貼付材の実際の構成について多くの構成が可能であると考えられる。したがって、ここで示す記述と説明は範例として意図したものであり、いかなる方式でも本発明の範囲を制限することを意味しない。ガルバニ式電源、ガルバニ式チャンバ、ガルバニ対のような用語は互換的に使用される。
【００３４】
図面のうち図１、２および６から９までは、本発明の多重電源、多重速度、経時的可変性、ガルバニ式概念を例示するいくつかのイオン導入システムを図式的に描くことを意図するものである。身体装着可能なイオン導入貼付材の図式的表現は１０で示されており、それにはカチオン性薬剤チャンバ１２およびアニオン性薬剤チャンバ１４を含む主要な２つのチャンバのガルバニ対が含まれる。カチオン性チャンバ１２は亜鉛でもよい酸化可能材料の供給源１６を有し、アニオン性チャンバ１４は塩化銀でもよい還元可能材料の供給源１８を有する。第１の追加的ないし中間のチャンバないし電源２０はチャンバ１２と１４との間に位置し、それ自体が、同じ（Ｚｎ）または材料１６とは異なる材料であってもよい酸化可能材料２２と、同じ（ＡｇＣｌ）または材料１８とは異なる材料であってもよい還元可能材料２４とを含む。これらは中間チャンバ内で導電的な関係で含まれる。
【００３５】
図２は図１のイオン導入システムを示しているが、しかし中間チャンバ２０で使用されるものと同じでも異なっていてもよい酸化可能材料の供給源２８と還元可能材料の供給源３０とを含む第２の中間チャンバ２６を有する。図１で導体３２、３４はチャンバ１２、２０および１８を直列に導通させる。図２で追加の中間導体３６は中間チャンバ２０と２６を直列に接続するために設けられる。随意追加の抵抗器装置２３は図１で、ガルバニ電源（１２、１４）と２０と並列に、導体３２と３４との間で点線で接続して示され、一対の随意追加の抵抗装置２３ａおよび２３ｂが図２で２つの中間電源２０および２６と並列に接続されて示される。抵抗器を使用した場合、すべての電源が活動状態の間は電源が直列に動作し、並列接続された電源が枯渇状態になると回路に連続性を供給する。範例の抵抗器装置２３，２３ａ，２３ｂの値は任意であってもよいが、通常は皮膚抵抗にほぼ等しいか、または概して１Ｋオームから１００Ｋオームまでの範囲で通常は１０Ｋオームであるかもしれない。
【００３６】
図７ｂは図１に描いた図式的なイオン導入装置のための単純な回路図を描いており、そこでは抵抗２３はイオン導入式輸送に使用される貼付材装置が遭遇する平均的な皮膚抵抗に概して等価の約１０Ｋオームである。
【００３７】
図７ａは図７ｂに描いた図式的装置の動作をグラフで表わしており、初期の高い丸薬伝達７０が７２で対２２／２４が枯渇して７２で急激に減衰し、元の値の約１／４である７４での値となり、同じ量で、直列抵抗器２３が加えられると電位が半分に切り取られて抵抗が２倍になることに気が付く。もう１つの大きな低下は対１６、１８が枯渇すると７６で生じ、７８で伝達が急速に０に落ちる。これは、それゆえ、処置の着手時ないし開始時に薬剤を多めに投与し、その後に低めの投与量を長時間行なうという１つの実施形態を描くものである。この薬剤伝達プロファイルは、体内でできるだけ迅速に治療的レベルまで到達させ、その後に長時間にわたって治療的レベルよりもわずかに上に薬剤レベルを維持するのに適した低い薬剤伝達速度にすることが望ましい用途に適している。
【００３８】
図９は図１および７ｂに示したものと同様の構成に由来する実際の実験データを表わしている。その図で曲線８０と８２との間に一定の差異はあるが、それらは明らかに初期の高速注入の丸薬投与とそれに続く低速での長めの期間と最終的な電流消滅を示している。
【００３９】
最後に、図１および７ｂのそれらと類似した回路を表わす図８ｂを参照すると、第２ないし追加の電源２２、２４が対向する極性で接続されてそれにより２２、２４によって生じる電流が図８ａの９０で示したような１６、１８によって生じるそれと反対になっていることが異なる点であり、これが、最初は回路の支線につながれた皮膚に流れる正味の電流を無くし、それにより９２で対２２、２４のアノードないしカソードが枯渇するまでイオン導入による伝達を生じなくさせ、その後に伝達電流が急速に０．０５ｍＡまで上昇し、そこで一次ないし薬剤伝達対１６、１８の寿命の残りの間を通して９４で実質的に一定のままとなる。薬剤伝達対１６／１８にある電極の枯渇で、電流は再び９６で急速に低下し、９８で０となる。
【００４０】
少数の範例からでさえ当業者であれば電子回路の設計で数多くの変形に到達できることは明らかであり、あり得る電流−時間プロファイルに基づいて殆どすべての想像可能な所望の薬剤伝達プロファイルを生じる回路を構築する。こうして、電池が様々なクーロン容量を有し得ることおよび外部抵抗が変えられることを考慮すると、殆どすべての数の電池および抵抗器で直列および並列の組み合わせが可能である。さらに、直列ではなくて並列に追加の電池を使用することによって伝達に追加の時間を加えることができることに留意すべきである。
【００４１】
図３の分解組み立て図は図１に描いたものと同様の実施形態に関してイオン導入電極と導体のシステムの１つの好ましい解決策を描くものである。それは裏地材料層５０の層を含み、これは３Ｍ社のポリエチレン・テープ＃１５２３、＃１５２６またはその他のそのような閉鎖用の膜であってもよく、中間の電池の充満ポートは５２で示される。二重ガルバニ電源システムは裏地層５０の下で可撓性の回路スクリーン層５４上に印刷されて示される。電池壁規定層は５６で示され、チャンバのための吸着層は５８、６０および６２で示される。最後の底部粘着層は６４で示される。
【００４２】
図４の断面図は、図１で表わされるものと同様でそれゆえ同じ参照番号が使用できる、本発明の一中間チャンバ・バージョンを使用する間の電子とイオンの流れを描くものである。中間のチャンバないし電源２０は一次対１２、１４と同じかまたは短い使用寿命を有してもよい。この方式で、一次対１２、１４による伝達速度を増倍するであろう中間電源２０は、カチオン性薬剤チャンバ電極の酸化可能材料１６が枯渇するかまたはアニオン性薬剤チャンバ電極の還元可能材料１８が枯渇するかのいずれかで電流が本質的にゼロとなって薬剤化合物の伝達が完了するように量を制御する。
【００４３】
図５は本発明によって調製されたバッテリーから流れる時間の関数としての電流の固定伝達を描いている。この実験で、制限供給の亜鉛が酸化可能種としてはたらき、還元可能種は塩化銀であり、１つの中間電池を使用した。比較の目的で、やはり亜鉛を制限供給の酸化可能種として使用し、かつ塩化銀を還元可能種として使用する従来のガルバニ式システムの電流−時間プロファイルも同様に図表化する。図示したように、電流レベル（したがって薬剤伝達速度）は本発明の方が高く、これは印加電圧がより高い（２ボルトｖｓ．１ボルト）せいである。
【００４４】
図６は一体化した切り換え器を備え、やはり亜鉛と塩化銀を酸化可能種および還元可能種として使用する、図１と同様の本発明を描くものである。切り換え器を「Ａ」の位置に作動させると高い印加電圧（このケースでは２ボルト）および高い方の薬剤流が可能になる。切り換え器を「Ｂ」の位置に合わせると電圧が低下（このケースでは１ボルト）し、低い方の薬剤流になる。加えて、これは単純な切り換え器アッセンブリでもって高および低流速の間で薬剤流のマニュアル調節を可能にするために本発明がどのようにして変形され得るかを示す。加えて、図示した中間位置で電流は遮断され得る。
【００４５】
特許の法令に従うため、および当業者にこの新規な原理を応用し、かつ必要とされる特定の構成要素を作製して使用するのに必要な情報を供給するためにかなり詳細に本発明をここに説明してきた。しかしながら、本発明が特定の異なる機器および装置で実施可能であり、本発明の範囲を逸脱することなく機器および操作手法の両方に対して様々な変形が実施可能であることは理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】本発明による、一次ガルバニ対ないし電源を有し、かつ二次ガルバニ対ないし電源を有する中間チャンバを有するガルバニ式のイオン導入システムの概略図である。
【図２】一次ガルバニ対ないし電源と２つの中間チャンバないし電源とを有する、図１のものと類似したガルバニ式のイオン導入システムの概略図である。
【図３】図１のものと同様の実施形態としてスクリーン印刷した回路システムを含むイオン導入貼付材の実施形態の組み立てを示す分解組み立て図である。
【図４】やはり図１のものと類似した本発明の一中間電源バージョンの中のイオンの流れを図式的に描いた断面図である。
【図５】本発明の一中間電源バージョンと中間ガルバニ電源のない従来のガルバニ式システムとの間で電流−時間プロファイルのプロットを比較した図である。
【図６】マニュアルでさらに高い電圧とさらに低い電圧による活性化の調節および遮断の設定を可能にするために図１のシステムと接続した切り換えメカニズムを含んだ図である。
【図７ａ】１つの追加電源および皮膚抵抗に近似した並列抵抗を使用したときのグラフを描いた図である。
【図７ｂ】１つの追加電源および皮膚抵抗に近似した並列抵抗を使用したときの回路図である。
【図８ａ】電源の極性を対向させた構成に関して得た図７ａと同様のグラフを描いた図である。
【図８ｂ】電源の極性を対向させた構成に関して得た図７ｂと同様の回路図である。
【図９】図７ｂの構成を使用して得た実際の実験データを表わす図である。
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本出願は、１９９９年１２月３０日に出願した仮出願番号６０／１７３，７１０号に基づいて優先権主張する完全な出願であって、タイトルは速度調節可能な薬剤伝達システムである。
【０００２】
（Ｉ．発明の分野）
本発明は、一般的にイオン導入法として知られる、起電力印加の使用による治療薬剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉc ａｇｅｎｔｓ）の経皮伝達（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）に関する。さらに特定すると、本発明はイオン導入法のための自給式で定量的に自己制約型で、伝達速度が可変ないし調節可能なシステムを目指す。本システムは、電極と薬剤を含む皮膚に当てるできれば小さい貼付材に含まれることが好ましい。皮膚に貼付されると、本システムは回路を完成され、所望の量の治療薬剤の伝達に対応する測りとって限定された持続時間で自発的に電流が流れ始める。本システムはアノード制限またはカソード制限であってもよい。
【０００３】
（ＩＩ．関連技術）
イオン導入の方法は１９０８年にＬｅＤｕｃによって報告され、それ以来、ピロカルピン、デキサメタゾン、およびリドカインのようなイオン荷電した化合物の伝達に用途を見出されてきた。この伝達方法では、正電荷を帯びたイオンは電気分解の電気系アノードの側で皮膚を通って押し進められ、負電荷を帯びたイオンは電気分解の電気系カソードの側で皮膚を通って押し進められる。
【０００４】
イオン導入装置でもって、アノードとカソードとの間の電流レベルと印加時間（普通、ｍＡ分の単位で述べられる）は直接的に薬剤伝達の量と相関する。イオン導入システムでの薬剤伝達の効率は、薬剤分子によって運ばれる電流の、薬剤と同じ電荷を有する競合的な非医薬イオンによって運ばれる電流に対する比率によって測定できる。
【０００５】
今のところ、イオン導入装置はありきたりに患者に取り付けられる２つの電極を有し、各々がワイヤを介してマイクロプロセッサ制御された電気装置に接続される。薬剤は装置が作動すると体内に伝達されるように一方ないし両方の電極の下に配置される。装置は電流と印加時間を調節するように設計される。そのような装置の例は米国特許第５，２５４，０８１号および５，４３１，６２５号に述べられている。これらの装置のための電力は、普通、ＤＣバッテリーによって供給され、マイクロプロセッサで制御された回路に電力が供給されると電極に電圧が印加されて調節された電流を生じることができる。電流と時間（ｍＡ分）の自動制御は過剰な治療薬剤の投与量が伝達されるのを防止するために大いに有利である。しかしながら、これらのバッテリー電力供給型のマイクロプロセッサ・システムは、患者が装置に「ワイヤで縛り付けられる」という事実で不利であり、それが患者の動作および正常な日常生活の遂行能力を制限する。通常の印加期間は約２０分間から２時間であってそれが装置、施療者、および患者の時間を浪費する。
【０００６】
マイクロプロセッサで制御されたイオン導入システムの重大な利点は、システムが使用される間で時間の関数として電流を調節する能力である。例えば、薬剤を急速に体循環に投与するためには最初に高い流速が望まれる。しかしながら、後になると血漿の薬剤レベルを最適に維持するために低い流速に調節することが望まれる可能性がある。
【０００７】
さらに最近になって、電気回路と電源が単一の貼付材に集積化された身体装着可能なイオン導入システムが開発された。これらのシステムは、それらが外部ワイヤを必要とせず、はるかに小さなサイズである点で有利である。そのようなシステムの例は米国特許第５，３５８，４８３号、第５，４５８，５６９号、第５，４６６，２１７号、第５，６０５，５３６号、および第５，６５１，７６８号に見出すことができる。しかしながらこれらのシステムもやはり欠点を有する。それらは比較的柔軟性に欠け、多数の電子部品、バッテリー電源および電気的相互接続を必要とするせいで高価である。
【０００８】
イオン導入電流を駆動するための電力はまたガルバニ電気手段によっても供給可能であり、それは異なるアノードおよびカソード材料を利用してそれらが身体に接触すると自発的な電流を生じる。これらのシステムは、別々の電気回路とバッテリー電源を必要としないことに利点を有する。経皮的でないがガルバニ電気手段を利用したイオン導入装置は、付着したあるいは近傍のバクテリアを殺すために表面から微量作用の金属イオンを伝達するように設計された体内埋め込み用装置を報告する特許第５，３２２，５２０号に述べられている。
【０００９】
ガルバニ電力を薬剤の経皮的伝達の手段として示唆する装置は特許第５，１６２，０４２号および第５，４０５，３１７号に述べられている。これらの装置は伝達される薬剤の量が自動的に調節されず、有毒になる可能性のある薬剤過剰投与を防止するためにある時間でもって身体から装置を外す必要があるという点で不利である。
【００１０】
米国指定で、米国仮出願６０／０９８，６５２号に基づいて優先権主張する、本出願と同じ譲受人に譲渡される係属出願のＰＣＴ／ＵＳ９９／１８８６１号で、ガルバニ電力を使用し、かつ既知の投与容量を供給するイオン導入貼付材が述べられている。したがって、このシステムは特定の投与量の後に自動的に遮断するように設計することができ、過剰投与の危険性が取り除かれる。その係属出願はいずれかの目的でここに参考資料で取り入れることとする。
【００１１】
米国特許第５，６８５，８３７号でＨｏｒｓｔｍａｎｎは直列に装備したシート状のガルバニ素子を電源として使用する経皮的な治療システムを記述している。その装置は高内部抵抗素子を使用して一定電流強度を発生するか、または低内部抵抗素子を使用して徐々に減衰する電流強度を発生するかいずれかの能力を有する。低内部抵抗と減衰する電流は、ガルバニ素子の電解質層へのイオンの形成によって引き起こされる。
【００１２】
それは有利に見えるが、Ｈｏｒｓｔｍａｎｎのシステムには実用上の或る不利がある。減衰電流を達成するために極めて薄い電解質層が必要となるのである。薄層は製造ないし使用の間に機械的破損を受け易い。また、Ｈｏｒｓｔｍａｎｎのシステムの徐々に減衰する電流よりもむしろ高い程度の電流でそれが急峻に低下する方が最適であって、それにより最少限の時間で既知の投入投与量を投与することができる。Ｈｏｒｓｔｍａｎｎのシステムを使用して投与される実際の投入投与量は、電圧のネルンスト勾配が非直線的な減衰速度であるため正確には判らず、したがってこのシステムは実際の時間規模の間にゼロまで下がらないであろう。
【００１３】
すべてのガルバニ電気システムに関する１つの制限は、実際に使用することのできる使用者本位の材料が供給限定されることである。多くの材料はそれ自体が毒性である可能性があり、かつ／またはそれらは製造工程の中で加工することが困難であるかもしれない。重大な問題は水と反応性のある材料にあり、したがって使用の間で薬剤溶液のｐＨを変化させる可能性がある。ｐＨ変化は皮膚に有害となりかねず、または薬剤と有害な反応を引き起こす可能性がある。例えば、出願人らは亜鉛（Ｅ0＝−０．７６３）は優れたガルバニ材料となるが、マグネシウム（Ｅ0＝−２．３７）はイオン導入法の薬剤チャンバでｐＨ変化を引き起こすことをことを発見した。塩化銀（Ｅ0＝＋０．２２２）は薬剤チャンバのｐＨに影響を与えないが、二酸化マンガン（Ｅ0＝＋１．２３）は影響を与える。したがって、ガルバニ式で電力供給されるシステムで得られる電圧は材料の安定性ないし適合性によって制限される。もちろん、他の多様な種が様々な環境下で酸化ないし還元可能な種としての用途を有する可能性がある。
【００１４】
ガルバニ式で電源供給されるシステムのまた別の拘束ないし制限は、使用の間で電圧（および薬剤伝達）を上げたり下げたりできないことである。電圧は使用されるガルバニの１／２反応で固定され、過程で変化させることはできない。薬剤の丸薬を投薬するような伝達速度を上げる環境では、これは重大な不利点である。したがって、そのような装置で電位上昇が使用できることは、現在、大きな利点となるであろう。
【００１５】
本発明の第１の目的は、水と接しても非ｐＨ反応性でかつ製造工程で使用されるときに安定な材料を使用して、いかなる所望の時間−電圧プロファイルでも供給可能な（したがって薬剤投与の速度プロファイルを注文に合わせられる）ガルバニ式に電源供給されるイオン導入装置を提供することである。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、マイクロプロセッサを必要としない回路部品を使用して、いかなる所望の時間−電圧ないし伝達プロファイルでも供給可能なイオン導入装置を提供することである。
【００１７】
本発明のまた別の目的は、既知の投入投与量のために電圧を安定したレベルに維持し、後になって少なくとも第２の既知の電圧に迅速な様式で電圧を上げるか下げるかして調節する自動性能を有するイオン導入装置を、集積化マイクロプロセッサを必要とせずに供給することである。
【００１８】
本発明のさらなる目的は、薬剤の丸薬を投薬するために、使用時にさらに高い電圧に調節することのできる、ガルバニ式に電源供給されるシステムを提供することである。
【００１９】
本発明のさらに別の目的は、並列接続された抵抗器装置と組み合わせて様々なクーロン容量のガルバニ電源をいくつか直列接続で使用することによって電位レベルを経時的に可変にすることができる、ガルバニ式に電源供給されるシステムを提供することである。
【００２０】
本明細書、図面および添付の特許請求範囲を熟読すると、当業者にはその他の目的および利点が分かるであろう。
【００２１】
（発明の概要）
本発明によるイオン導入貼付材は、少なくとも３つのチャンバ、すなわちカチオン薬剤チャンバ、アニオン薬剤チャンバ、および付加的なガルバニ電源ないし電池を最も単純な形式で含む。本システムはまた、１つまたは複数の並列接続された抵抗装置ないしもっと複雑な様式のその他の部品と一緒に直列のそのような電池をも有することがある。カチオン薬剤チャンバでは、電気化学的に酸化可能な種を含むかまたはそれでコーティングされた電極が含まれる。アニオン薬剤チャンバでは、電気化学的に還元可能な種を含むかまたはそれでコーティングされた電極が含まれる。これらのチャンバは既知の距離、最適には０．１から２ｃｍの間の距離で隔てられる。カチオンのチャンバの電極およびアニオンのチャンバの電極は電気的に伝導性の素子によって中間にある追加の電池ないし電池群に接続される。中間にある電池ないし電池群に延びる電気的伝導性素子の対向する両端部は、もしも反対側が酸化種であれば還元種で構成されるかまたはそれでコーティングされ、またはもしも反対側が還元種であれば酸化種で構成される。
【００２２】
正味の結果はガルバニ対または電源の直列接続であり、それがイオン導入システムの印加電位を増倍する。酸化種として亜鉛を使用し、還元種として塩化銀を使用し、中間のチャンバないしガルバニ電源を有して約２ボルトの印加電位を供給し、また２つの中間チャンバないしガルバニ電源をも使用して約３ボルトの印加電位を供給するイオン導入システムの例示を採用する実施形態が図面に示され、制限されない概念を例証している。本発明のガルバニ・システムの合計の印加電位は利用する中間チャンバの数に直接相関する。中間のガルバニ電源ないし対の数が所望の合計電位に依存して変わり得ることは明らかであろう。
【００２３】
加えて、１つないし複数の抵抗器装置が１つないし複数のガルバニ電源と並列に接続されることもある。これはすべての電源が動作している間の多数電源の直列動作を保証し、システム内で枯渇した少な目の容量の電池を横断して径路を供給し、それによって治療薬剤はより低速で投与され続けることができる。
【００２４】
加えて、１つないし複数の中間の電源ないしチャンバを回路に切り換えるか、または１つないし複数のガルバニ電源を望みのままにバイパスないし分路するために１つないし複数の切り換え装置がイオン導入貼付材に設けられることがあり得る。抵抗器ではなくて切り換え装置がやはり、回路抵抗を追加することなしに消耗したガルバニ電源をバイパスするのに使用可能であり、最初に治療材料の丸薬を供給することが望まれる場合、すべての直列接続のガルバニ電源ないし電池が最初の期間について使用されて１つまたは複数が消耗し、それにより後の時間では電位が低下する。
【００２５】
こうして、中間のチャンバのうちの１つまたは複数は、初期の材料の丸薬が伝達されきった時間に消耗を生じる方式で制限されるアノードないしカソードとすることができる。その後、並列の抵抗器ないし切り換え器が低速で伝達を続けることを可能にするように導電径路を供給する。切り換え装置はまた、イオン導入貼付材にあるガルバニ電流全体を遮断するか、またはたとえばバイパス導体回路によるなどで追加の直列接続ガルバニ電源に切り換えるために使用することもできる。
【００２６】
さらに別のタイプの構成では、ガルバニ電源は反対の極性で直列接続されることもあり、それによって容量の低い方の電源が治療薬ないし薬剤の伝達電源に対向し、初期に低容量の方の電源が枯渇するまで薬剤の伝達を遅延させることができる。
【００２７】
酸化可能種および還元可能種は、イオン導入貼付材が身体に接触すると自発的な電位を供給して電流を流すように選択される。適切な酸化可能種の例は亜鉛であり、適切な還元可能種は塩化銀である。この組み合わせは多くの用途で有利となり得るが、本発明の範囲としての制限を意味するものではなく、単に範例の方式で提供されるものである。
【００２８】
本発明のイオン導入の過程の間で、電流が流れると、カチオン性薬剤のチャンバにある酸化可能種と１つないし複数の中間の電池が酸化状態になり、一方、アニオン性薬剤のチャンバにある還元可能種と中間の電池が還元状態になる。ガルバニ式に誘導される電流は、酸化可能種または還元可能種のどちらが制限条件の量であろうともいずれかが枯渇するまで流れ続けるであろう。電流の量と供給制限条件にある酸化可能種ないし還元可能種の量との間の関係は理論的にファラデー定数で表わされ、制限条件となる還元可能種ないし酸化可能種の１グラム当量が１ファラデー（９６，４８７クーロン）の静電荷を供給するであろう。本発明のイオン導入貼付材は、供給制限条件にある酸化可能種ないし還元可能種の０．００００００６２から０．０００６２グラム当量までの間の重量に対応する約０．０６から６０クーロンまでの間の範囲で固定された既知の電荷を最適に伝達するであろう。
【００２９】
本発明のイオン導入法の電極の調製は、既知の限定量の電気的活性種が何らかのアノード電極、何らかのカソード電極、または多重電極の中ないし上に取り込まれる必要があるので厳密なものである。カチオン性薬剤のチャンバの電極の調製では、酸化可能材料が既知の重量と純度で使用されることもあり、または既知量の酸化可能コーティングが電気的に伝導性の基材の表面に堆積されることもある。例えば、既知の酸化可能種含有量をもつ電極を作製するために既知量の溶融亜鉛がワイヤ基材上に堆積されることもある。アニオン性薬剤のチャンバの電極の調製では既知量の還元可能材料が電気的に伝導性の基材の表面に堆積されることもある。例えば、既知の還元可能種含有量をもつ電極を作製するために既知量の溶融塩化銀がワイヤ基材上に堆積されることもある。場合によっては、塩化物の存在下で銀のワイヤを電気分解で酸化して塩化銀のコーティングを作製するような、電気分解ないし電気メッキ工程によって既知量の塩化銀が電極表面に生成されることもあり得る。
【００３０】
本発明のイオン導入法の電極を調製するための好ましい解決法は、可撓性基材上の導電性軌跡にわたって既知量の電気活性材料を有する薄いコーティングをスクリーン印刷することによるものである。この方法は、イオン導入貼付材に組み込むための制御された投与量のガルバニ式バッテリーを生じる。その他の回路素子もまた、薄膜、スクリーン印刷または当該技術状態によるそのような方法を使用して作製することができる。
【００３１】
貼付材のその他の態様には気密性の裏地材料が含まれ、それは３Ｍ社のポリエチレン・テープ＃１５２３、＃１５２６（３Ｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａから入手可能）、またはその他の閉鎖材料で構成されてもよい。電極を固定保持し、裏地材料に取り付けられるのは電池壁規定層であって、中間のチャンバ空洞ならびにアノードとカソードの電池空洞を規定する独立した開口を有する。電池壁規定層は３Ｍ社の＃１７７２ないし同様の材料で構成されてもよい。電池壁規定層によって規定される空洞の各々に吸着層が加えられ、電池空洞に流体を保持するのに役立つ。この吸着層は、ポリアクリルアミドのような水溶液と接触するとゲルを形成する材料であってもよく、あるいはコットン、ガーゼ、ないしその他の親水性材料であってもよい。イオン導入装置を皮膚に固着するために粘着層が使用され、それもまた３Ｍ社の＃１５２３ないし＃１５２６のような材料で構成されてもよい。
【００３２】
制御された投与量のイオン導入装置を使用するために、伝達されるべきカチオンを含む溶液がカチオン性薬剤のチャンバに入れられ、アニオン材料を含む溶液がアニオン性薬剤のチャンバに注入される。中間のチャンバは装置の上部ないし底部のいずれかのアクセス・ポートを通して導電性の塩で満たされることが好ましい。場合によっては、中間のチャンバは塩を含んだゲルないしペーストで前もって満たされることもある。アニオン性ないしカチオン性薬剤のチャンバとは異なり、中間のチャンバないし電源ないし電源群は皮膚に接触しないようにされる。その後、この貼付材は薬剤を投与すべき身体部分に当てられ、貼付材底部の粘着層または上に重ねられる包帯材料によって皮膚に接着される。いったん皮膚に接触すると、電流を通して薬剤化合物を伝達することができるように電気回路が完成される。
【００３３】
（詳細な説明）
本発明の詳細な説明で、経時的に変化する速度を使用する性能を有した、進歩した多重電源、多重速度型のガルバニ式経皮薬剤伝達システムの原理を例示する。極めて限定した数の範例的構成および材料組成を使用して実施形態を説明する。しかしながら本発明の概念で包含される原理の応用ははるかに広範囲であり、実際には一次および中間ないし治療薬剤含有ないし追加のガルバニ電源ないしチャンバ、多数の導体と一緒になった抵抗素子ないし装置およびその他の回路素子、ガルバニ対（酸化可能種と還元可能種）、伝達されるべき治療薬剤および身体装着可能な貼付材の実際の構成について多くの構成が可能であると考えられる。したがって、ここで示す記述と説明は範例として意図したものであり、いかなる方式でも本発明の範囲を制限することを意味しない。ガルバニ式電源、ガルバニ式チャンバ、ガルバニ対のような用語は互換的に使用される。
【００３４】
図面のうち図１、２および６から９までは、本発明の多重電源、多重速度、経時的可変性、ガルバニ式概念を例示するいくつかのイオン導入システムを図式的に描くことを意図するものである。身体装着可能なイオン導入貼付材の図式的表現は１０で示されており、それにはカチオン性薬剤チャンバ１２およびアニオン性薬剤チャンバ１４を含む主要な２つのチャンバのガルバニ対が含まれる。カチオン性チャンバ１２は亜鉛でもよい酸化可能材料の供給源１６を有し、アニオン性チャンバ１４は塩化銀でもよい還元可能材料の供給源１８を有する。第１の追加的ないし中間のチャンバないし電源２０はチャンバ１２と１４との間に位置し、それ自体が、同じ（Ｚｎ）または材料１６とは異なる材料であってもよい酸化可能材料２２と、同じ（ＡｇＣｌ）または材料１８とは異なる材料であってもよい還元可能材料２４とを含む。これらは中間チャンバ内で導電的な関係で含まれる。
【００３５】
図２は図１のイオン導入システムを示しているが、しかし中間チャンバ２０で使用されるものと同じでも異なっていてもよい酸化可能材料の供給源２８と還元可能材料の供給源３０とを含む第２の中間チャンバ２６を有する。図１で導体３２、３４はチャンバ１２、２０および１８を直列に導通させる。図２で追加の中間導体３６は中間チャンバ２０と２６を直列に接続するために設けられる。随意追加の抵抗器装置２３は図１で、ガルバニ電源（１２、１４）と２０と並列に、導体３２と３４との間で点線で接続して示され、一対の随意追加の抵抗装置２３ａおよび２３ｂが図２で２つの中間電源２０および２６と並列に接続されて示される。抵抗器を使用した場合、すべての電源が活動状態の間は電源が直列に動作し、並列接続された電源が枯渇状態になると回路に連続性を供給する。範例の抵抗器装置２３，２３ａ，２３ｂの値は任意であってもよいが、通常は皮膚抵抗にほぼ等しいか、または概して１Ｋオームから１００Ｋオームまでの範囲で通常は１０Ｋオームであるかもしれない。
【００３６】
図７ｂは図１に描いた図式的なイオン導入装置のための単純な回路図を描いており、そこでは抵抗２３はイオン導入式輸送に使用される貼付材装置が遭遇する平均的な皮膚抵抗に概して等価の約１０Ｋオームである。
【００３７】
図７ａは図７ｂに描いた図式的装置の動作をグラフで表わしており、初期の高い丸薬伝達７０が７２で対２２／２４が枯渇して７２で急激に減衰し、元の値の約１／４である７４での値となり、同じ量で、直列抵抗器２３が加えられると電位が半分に切り取られて抵抗が２倍になることに気が付く。もう１つの大きな低下は対１６、１８が枯渇すると７６で生じ、７８で伝達が急速に０に落ちる。これは、それゆえ、処置の着手時ないし開始時に薬剤を多めに投与し、その後に低めの投与量を長時間行なうという１つの実施形態を描くものである。この薬剤伝達プロファイルは、体内でできるだけ迅速に治療的レベルまで到達させ、その後に長時間にわたって治療的レベルよりもわずかに上に薬剤レベルを維持するのに適した低い薬剤伝達速度にすることが望ましい用途に適している。
【００３８】
図９は図１および７ｂに示したものと同様の構成に由来する実際の実験データを表わしている。その図で曲線８０と８２との間に一定の差異はあるが、それらは明らかに初期の高速注入の丸薬投与とそれに続く低速での長めの期間と最終的な電流消滅を示している。
【００３９】
最後に、図１および７ｂのそれらと類似した回路を表わす図８ｂを参照すると、第２ないし追加の電源２２、２４が対向する極性で接続されてそれにより２２、２４によって生じる電流が図８ａの９０で示したような１６、１８によって生じるそれと反対になっていることが異なる点であり、これが、最初は回路の支線につながれた皮膚に流れる正味の電流を無くし、それにより９２で対２２、２４のアノードないしカソードが枯渇するまでイオン導入による伝達を生じなくさせ、その後に伝達電流が急速に０．０５ｍＡまで上昇し、そこで一次ないし薬剤伝達対１６、１８の寿命の残りの間を通して９４で実質的に一定のままとなる。薬剤伝達対１６／１８にある電極の枯渇で、電流は再び９６で急速に低下し、９８で０となる。
【００４０】
少数の範例からでさえ当業者であれば電子回路の設計で数多くの変形に到達できることは明らかであり、あり得る電流−時間プロファイルに基づいて殆どすべての想像可能な所望の薬剤伝達プロファイルを生じる回路を構築する。こうして、電池が様々なクーロン容量を有し得ることおよび外部抵抗が変えられることを考慮すると、殆どすべての数の電池および抵抗器で直列および並列の組み合わせが可能である。さらに、直列ではなくて並列に追加の電池を使用することによって伝達に追加の時間を加えることができることに留意すべきである。
【００４１】
図３の分解組み立て図は図１に描いたものと同様の実施形態に関してイオン導入電極と導体のシステムの１つの好ましい解決策を描くものである。それは裏地材料層５０の層を含み、これは３Ｍ社のポリエチレン・テープ＃１５２３、＃１５２６またはその他のそのような閉鎖用の膜であってもよく、中間の電池の充満ポートは５２で示される。二重ガルバニ電源システムは裏地層５０の下で可撓性の回路スクリーン層５４上に印刷されて示される。電池壁規定層は５６で示され、チャンバのための吸着層は５８、６０および６２で示される。最後の底部粘着層は６４で示される。
【００４２】
図４の断面図は、図１で表わされるものと同様でそれゆえ同じ参照番号が使用できる、本発明の一中間チャンバ・バージョンを使用する間の電子とイオンの流れを描くものである。中間のチャンバないし電源２０は一次対１２、１４と同じかまたは短い使用寿命を有してもよい。この方式で、一次対１２、１４による伝達速度を増倍するであろう中間電源２０は、カチオン性薬剤チャンバ電極の酸化可能材料１６が枯渇するかまたはアニオン性薬剤チャンバ電極の還元可能材料１８が枯渇するかのいずれかで電流が本質的にゼロとなって薬剤化合物の伝達が完了するように量を制御する。
【００４３】
図５は本発明によって調製されたバッテリーから流れる時間の関数としての電流の固定伝達を描いている。この実験で、制限供給の亜鉛が酸化可能種としてはたらき、還元可能種は塩化銀であり、１つの中間電池を使用した。比較の目的で、やはり亜鉛を制限供給の酸化可能種として使用し、かつ塩化銀を還元可能種として使用する従来のガルバニ式システムの電流−時間プロファイルも同様に図表化する。図示したように、電流レベル（したがって薬剤伝達速度）は本発明の方が高く、これは印加電圧がより高い（２ボルトｖｓ．１ボルト）せいである。
【００４４】
図６は一体化した切り換え器を備え、やはり亜鉛と塩化銀を酸化可能種および還元可能種として使用する、図１と同様の本発明を描くものである。切り換え器を「Ａ」の位置に作動させると高い印加電圧（このケースでは２ボルト）および高い方の薬剤流が可能になる。切り換え器を「Ｂ」の位置に合わせると電圧が低下（このケースでは１ボルト）し、低い方の薬剤流になる。加えて、これは単純な切り換え器アッセンブリでもって高および低流速の間で薬剤流のマニュアル調節を可能にするために本発明がどのようにして変形され得るかを示す。加えて、図示した中間位置で電流は遮断され得る。
【００４５】
特許の法令に従うため、および当業者にこの新規な原理を応用し、かつ必要とされる特定の構成要素を作製して使用するのに必要な情報を供給するためにかなり詳細に本発明をここに説明してきた。しかしながら、本発明が特定の異なる機器および装置で実施可能であり、本発明の範囲を逸脱することなく機器および操作手法の両方に対して様々な変形が実施可能であることは理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】本発明による、一次ガルバニ対ないし電源を有し、かつ二次ガルバニ対ないし電源を有する中間チャンバを有するガルバニ式のイオン導入システムの概略図である。
【図２】一次ガルバニ対ないし電源と２つの中間チャンバないし電源とを有する、図１のものと類似したガルバニ式のイオン導入システムの概略図である。
【図３】図１のものと同様の実施形態としてスクリーン印刷した回路システムを含むイオン導入貼付材の実施形態の組み立てを示す分解組み立て図である。
【図４】やはり図１のものと類似した本発明の一中間電源バージョンの中のイオンの流れを図式的に描いた断面図である。
【図５】本発明の一中間電源バージョンと中間ガルバニ電源のない従来のガルバニ式システムとの間で電流−時間プロファイルのプロットを比較した図である。
【図６】マニュアルでさらに高い電圧とさらに低い電圧による活性化の調節および遮断の設定を可能にするために図１のシステムと接続した切り換えメカニズムを含んだ図である。
【図７ａ】１つの追加電源および皮膚抵抗に近似した並列抵抗を使用したときのグラフを描いた図である。
【図７ｂ】１つの追加電源および皮膚抵抗に近似した並列抵抗を使用したときの回路図である。
【図８ａ】電源の極性を対向させた構成に関して得た図７ａと同様のグラフを描いた図である。
【図８ｂ】電源の極性を対向させた構成に関して得た図７ｂと同様の回路図である。
【図９】図７ｂの構成を使用して得た実際の実験データを表わす図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）複数の自給式で直列接続されたガルバニ電源と、
（ｂ）１つまたは複数の前記ガルバニ電源と並列に接続された抵抗装置とによって特徴付けられる、経皮的なイオン導入による治療薬剤伝達システム。
【請求項２】
前記複数のガルバニ電源が、クーロン容量のさらに少ない１つまたは複数の電源を有する、請求項１に記載のイオン導入システム。
【請求項３】
前記複数ガルバニ電源のうちの１つまたは複数がスクリーン印刷を使用して調製された電極を有する、請求項１に記載のイオン導入システム。
【請求項４】
そのようなガルバニ電源が直列に接続された、請求項２に記載のイオン導入システム。
【請求項５】
反対の極性関係で直列に接続され、かつ抵抗器装置と並列に接続された低いクーロン容量の電源を含み、それによって低いクーロン容量の電源の枯渇の後にのみイオン導入による伝達電流が皮膚に流れる一対のガルバニ電源を有する、請求項１に記載のイオン導入システム。
【請求項６】
１つまたは複数の前記ガルバニ電源が既知のクーロン容量である、請求項１に記載のイオン導入システム。
【請求項７】
前記直列接続のガルバニ電源と交差して接続された切り換え装置をさらに含む、請求項１に記載のイオン導入システム。
【請求項８】
前記低いクーロン容量の電源と交差して接続された切り換え装置をさらに含む、請求項２に記載のイオン導入システム。
【請求項９】
（ａ）各々が酸化可能種と還元可能種を含む複数のガルバニ電源を含み、
（ｂ）前記複数ガルバニ電源のうちの少なくとも１つが、
（１）治療薬剤のための第１の伝達チャンバと接触した酸化可能種と、
（２）治療薬剤のための第２の伝達チャンバと接触した還元可能種とをさらに含む活性薬剤電源であり、
（ｃ）前記経皮的イオン導入による伝達システムの全体のガルバニ電位が前記活性薬剤電源の合計である前記複数ガルバニ電源を直列に接続する導体を含み、
（ｄ）前記ガルバニ電源のうちの少なくとも１つと並列に接続された抵抗器装置を含む、治療薬剤を経皮的に伝達するためのイオン導入システム。
【請求項１０】
少なくとも１つの低いクーロン容量のガルバニ電源を含む、請求項９に記載のイオン導入システム。
【請求項１１】
等しくないクーロン容量の直列に接続されたガルバニ電源に並列に接続された抵抗器装置をさらに含む、請求項９に記載のイオン導入システム。
【請求項１２】
薬剤電源が少なくとも１つの他の電源よりも高いクーロン容量を有する、請求項１１に記載のイオン導入システム。
【請求項１３】
薬剤電源と第２の電源を含み、前記第２の電源が枯渇するまで治療薬剤が最初に高い速度で伝達され、その後に低速になるように薬剤電源がより高いクーロン容量を有する一対の直列接続されたガルバニ電源を有する、請求項１１に記載のイオン導入システム。
【請求項１４】
直列接続された薬剤電源と第２のガルバニ電源が反対の極性で接続され、それにより前記第２の電源が枯渇するまで正味ないし電流が流れない、請求項１３に記載のイオン導入システム。
【請求項１５】
使用者が所望の伝達電位を選択するのを可能にするために、前記薬剤電源に直列接続された１つまたは複数の電源を選択的にバイパスする切り換え手段をさらに含む、請求項９に記載のイオン導入システム。
【請求項１６】
前記ガルバニ電流の通過を阻止するための切り換え手段をさらに含む、請求項９に記載のイオン導入システム。
【請求項１７】
並列に接続された複数のガルバニ電源をさらに含む、請求項９に記載のイオン導入システム。
【請求項１８】
前記切り換え手段が低い方のクーロン容量のガルバニ電源が枯渇によって供給され、それによって付随する電流を開く、請求項１６に記載のイオン導入システム。
【請求項１９】
前記ガルバニ電源内の前記酸化可能種が普通のものである、請求項９に記載の伝達システム。
【請求項２０】
前記ガルバニ電源内の前記還元可能種が普通のものである、請求項９に記載の伝達システム。
【請求項２１】
前記ガルバニ電源内の前記酸化可能種と前記還元可能種が普通のものである、請求項９に記載の伝達システム。
【請求項２２】
前記酸化可能種と前記還元可能種で構成されるグループから選択される１つの種が既知の少量で前記電源のうちの少なくとも１つに供給され、前記イオン導入システムで１つまたは複数の前記電源の既知の固定クーロン容量を与える、請求項９に記載の伝達システム。
【請求項２３】
前記酸化可能種がＭｇとＺｎから選択され、かつ前記還元可能種がＡｇＣｌである、請求項９に記載の伝達システム。
【請求項２４】
前記電源すべてのクーロン容量が既知である、請求項２２に記載の伝達システム。
【請求項２５】
既知で固定の電位とクーロン容量の第１の自給式ガルバニ電源を使用した皮膚貼付の経皮的イオン導入の伝達システムを使用して治療薬剤の既知投与量を伝達する方法であって、１つまたは複数の追加の自給式ガルバニ電源を前記第１の自給式ガルバニ電源と直列に供給し、前記固定電位を上昇させ、経皮的な伝達速度を上昇させるステップを含み、そこでは追加の自給式ガルバニ電源が並列の抵抗器装置を供給される、方法。
【請求項２６】
直列接続されることになる自給式ガルバニ電源の数を治療薬剤の伝達に関連して選択的に決定するステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
複数の追加の自給式ガルバニ電源が供給される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
各々のガルバニ電源が既知の固定クーロン容量を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも１つの追加ガルバニ電源が前記第１よりも低いクーロン容量を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項１】
（ａ）複数の自給式で直列接続されたガルバニ電源と、
（ｂ）１つまたは複数の前記ガルバニ電源と並列に接続された抵抗装置とによって特徴付けられる、経皮的なイオン導入による治療薬剤伝達システム。
【請求項２】
前記複数のガルバニ電源が、クーロン容量のさらに少ない１つまたは複数の電源を有する、請求項１に記載のイオン導入システム。
【請求項３】
前記複数ガルバニ電源のうちの１つまたは複数がスクリーン印刷を使用して調製された電極を有する、請求項１に記載のイオン導入システム。
【請求項４】
そのようなガルバニ電源が直列に接続された、請求項２に記載のイオン導入システム。
【請求項５】
反対の極性関係で直列に接続され、かつ抵抗器装置と並列に接続された低いクーロン容量の電源を含み、それによって低いクーロン容量の電源の枯渇の後にのみイオン導入による伝達電流が皮膚に流れる一対のガルバニ電源を有する、請求項１に記載のイオン導入システム。
【請求項６】
１つまたは複数の前記ガルバニ電源が既知のクーロン容量である、請求項１に記載のイオン導入システム。
【請求項７】
前記直列接続のガルバニ電源と交差して接続された切り換え装置をさらに含む、請求項１に記載のイオン導入システム。
【請求項８】
前記低いクーロン容量の電源と交差して接続された切り換え装置をさらに含む、請求項２に記載のイオン導入システム。
【請求項９】
（ａ）各々が酸化可能種と還元可能種を含む複数のガルバニ電源を含み、
（ｂ）前記複数ガルバニ電源のうちの少なくとも１つが、
（１）治療薬剤のための第１の伝達チャンバと接触した酸化可能種と、
（２）治療薬剤のための第２の伝達チャンバと接触した還元可能種とをさらに含む活性薬剤電源であり、
（ｃ）前記経皮的イオン導入による伝達システムの全体のガルバニ電位が前記活性薬剤電源の合計である前記複数ガルバニ電源を直列に接続する導体を含み、
（ｄ）前記ガルバニ電源のうちの少なくとも１つと並列に接続された抵抗器装置を含む、治療薬剤を経皮的に伝達するためのイオン導入システム。
【請求項１０】
少なくとも１つの低いクーロン容量のガルバニ電源を含む、請求項９に記載のイオン導入システム。
【請求項１１】
等しくないクーロン容量の直列に接続されたガルバニ電源に並列に接続された抵抗器装置をさらに含む、請求項９に記載のイオン導入システム。
【請求項１２】
薬剤電源が少なくとも１つの他の電源よりも高いクーロン容量を有する、請求項１１に記載のイオン導入システム。
【請求項１３】
薬剤電源と第２の電源を含み、前記第２の電源が枯渇するまで治療薬剤が最初に高い速度で伝達され、その後に低速になるように薬剤電源がより高いクーロン容量を有する一対の直列接続されたガルバニ電源を有する、請求項１１に記載のイオン導入システム。
【請求項１４】
直列接続された薬剤電源と第２のガルバニ電源が反対の極性で接続され、それにより前記第２の電源が枯渇するまで正味ないし電流が流れない、請求項１３に記載のイオン導入システム。
【請求項１５】
使用者が所望の伝達電位を選択するのを可能にするために、前記薬剤電源に直列接続された１つまたは複数の電源を選択的にバイパスする切り換え手段をさらに含む、請求項９に記載のイオン導入システム。
【請求項１６】
前記ガルバニ電流の通過を阻止するための切り換え手段をさらに含む、請求項９に記載のイオン導入システム。
【請求項１７】
並列に接続された複数のガルバニ電源をさらに含む、請求項９に記載のイオン導入システム。
【請求項１８】
前記切り換え手段が低い方のクーロン容量のガルバニ電源が枯渇によって供給され、それによって付随する電流を開く、請求項１６に記載のイオン導入システム。
【請求項１９】
前記ガルバニ電源内の前記酸化可能種が普通のものである、請求項９に記載の伝達システム。
【請求項２０】
前記ガルバニ電源内の前記還元可能種が普通のものである、請求項９に記載の伝達システム。
【請求項２１】
前記ガルバニ電源内の前記酸化可能種と前記還元可能種が普通のものである、請求項９に記載の伝達システム。
【請求項２２】
前記酸化可能種と前記還元可能種で構成されるグループから選択される１つの種が既知の少量で前記電源のうちの少なくとも１つに供給され、前記イオン導入システムで１つまたは複数の前記電源の既知の固定クーロン容量を与える、請求項９に記載の伝達システム。
【請求項２３】
前記酸化可能種がＭｇとＺｎから選択され、かつ前記還元可能種がＡｇＣｌである、請求項９に記載の伝達システム。
【請求項２４】
前記電源すべてのクーロン容量が既知である、請求項２２に記載の伝達システム。
【請求項２５】
既知で固定の電位とクーロン容量の第１の自給式ガルバニ電源を使用した皮膚貼付の経皮的イオン導入の伝達システムを使用して治療薬剤の既知投与量を伝達する方法であって、１つまたは複数の追加の自給式ガルバニ電源を前記第１の自給式ガルバニ電源と直列に供給し、前記固定電位を上昇させ、経皮的な伝達速度を上昇させるステップを含み、そこでは追加の自給式ガルバニ電源が並列の抵抗器装置を供給される、方法。
【請求項２６】
直列接続されることになる自給式ガルバニ電源の数を治療薬剤の伝達に関連して選択的に決定するステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
複数の追加の自給式ガルバニ電源が供給される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
各々のガルバニ電源が既知の固定クーロン容量を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも１つの追加ガルバニ電源が前記第１よりも低いクーロン容量を有する、請求項２５に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７ａ】
【図７ｂ】
【図８ａ】
【図８ｂ】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７ａ】
【図７ｂ】
【図８ａ】
【図８ｂ】
【図９】
【公開番号】特開２００７−１４７９３（Ｐ２００７−１４７９３Ａ）
【公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２２８６４５（Ｐ２００６−２２８６４５）
【出願日】平成１８年８月２５日（２００６．８．２５）
【分割の表示】特願２００１−５４９７２９（Ｐ２００１−５４９７２９）の分割
【原出願日】平成１２年１０月４日（２０００．１０．４）
【出願人】（５０２２３７６６３）トラヴァンティ ファーマ インコーポレイテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月２５日（２００６．８．２５）
【分割の表示】特願２００１−５４９７２９（Ｐ２００１−５４９７２９）の分割
【原出願日】平成１２年１０月４日（２０００．１０．４）
【出願人】（５０２２３７６６３）トラヴァンティ ファーマ インコーポレイテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
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