造影剤として用いるためのリガンドの放射性標識ペグ化
本発明は、放射性標識エチレングリコール(ｎ＝１)(ＥＧ)又はポリエチレングリコール(ｎ＝２〜１０)(ＰＥＧ)又はポリエチレングリコール(ｎ＝２〜１０)(ＰＥＧ)を化合物の標識基部分であって、組織を造影するために有用でありうる部分として用いる方法に関する。具体的に、ＥＧ又はＰＥＧ部分は、好ましくは、放射性フッ素(18Ｆ)を含み、そして、リガンド(Ｌ)に共有結合する。当該分子のＬ部分は、放射性標識されたＥＧ又はＰＥＧ部分と共有結合し、そして続いて造影剤として使用するのに適した任意の分子でありうる。特に、造影剤は好ましくは、哺乳動物に投与し、そしてＰＥＴ又はＳＰＥＣＴによる検出に適している薬剤である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物活性化合物、放射性標識された化合物を用いた画像診断方法、及び放射性標識された化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
in vivoで組織を非侵襲的に計測する方法について、多くのアプローチが開発されてきた。これらのアプローチは、一般的に様々な組織、臓器、受容体などの画像を作成するために核医学の技術を用いてきた。これらの造影法として、陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)及び単光子放出コンピュータ断層撮影(ＳＰＥＣＴ)が挙げられる。
【０００３】
単光子放出コンピュータ断層撮影(ＳＰＥＣＴ)及び陽電子放出断層撮影は、医学分野において周知の放射線造影システムである。一般的に、放射線造影において、放射性同位体が患者に注射されるか、患者により吸入又は摂取される。放射性標識医薬(放射性医薬)として提供される同位体は、異なる組織による優先的な取り込みをもたらす生体動態性に基いて選択される。放射性医薬により放出されるγ光子は、体外の放射線検出器により検出されて、患者にほとんど外傷を与えずに体内での同位体の空間的分布及び取込み分布をもたらす。
【０００４】
ＳＰＥＣＴ及びＰＥＴ造影は、慣用されている平面放射線造影技術と、トモグラフィー再構成法を組み合わせる。特定の幾何位置に配置されたγ線カメラを患者の周囲で回転させるガントリー上に当該カメラを搭載して異なる視角からデーターを取得する。異なる視点から取得された投射(又は平面)データーを、画像再構成法を用いて再構成して、内部に分布された放射性医薬の断面図を作成する。これらの画像は、慣用される放射線造影法を用いて得られる平面画像と比較した場合、高いコントラスト及び優れた詳細を提供する。
【０００５】
実験動物、健常者及び患者を含む様々な生きた対象の生理学及び生化学についての基本的及び診断情報を得るために、非侵襲性、放射線造影技術を使用することができる。これらの技術は、このような生きた対象に投与された放射性追跡子から放出される放射線を検出できる高度な撮像装置を使用することによる。得られた情報は、時間の関数として放射性追跡子の分布を明らかにする平面画像及び断層画像を提供するために再構成されうる。適切に設計された放射性追跡子の仕様は、構造、機能、そして最も重要なこととして、対象の生理学及び生化学についての情報を含む画像を得ることができる。これらの研究において用いられる放射性追跡子は、対象の生理学又は生化学について、或いは様々な疾患又は薬剤が、対象の生理学又は生化学について有する影響について、具体的情報を測定することを可能にするｉｎ ｖｉｖｏでの所定の挙動を有する。現在、放射性追跡子は、心臓機能、心筋血流、肺血流、肝臓機能、脳血流、局所的脳内糖代謝及び酸素代謝などに関する有用な情報を得るために利用できる。
【０００６】
化合物は、陽電子又はγ線放射性核種のいずれかで標識される。造影では、最も一般的に用いられる陽電子放射性核種は、11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ、及び13Ｎであり、これらはそれぞれ２０、１１０、２、及び１０分の半減期を有する。数種のγ線放射性核種が利用できる。これらの中で最も広く使用されるものとして、99mＴｃ及び123Ｉが挙げられる。
【０００７】
アミロイドーシスは、様々な不溶性の繊維状タンパク質が患者の組織に集積することにより特徴付けられる病気である。アミロイド沈着は、アミロイドタンパク質の凝集、それに続く凝集体及び/又はアミロイドタンパク質のさらなる組合せにより形成される。
【０００８】
アルツハイマー疾患におけるアミロイド沈着の役割に加えて、アミロイド沈着の存在は、地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、特発性骨髄腫、アミロイド多発ニューロパチー、アミロイド心筋症、全身性老人性アミロイドーシス、アミロイドポリニューロパチー、アミロイド症を伴う遺伝的脳出血、ダウン症候群、スクレイピー、クロイツフェルト-ヤコブ病、クールー病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、甲状腺の髄様癌、単離性心房性アミロイド、透析患者におけるβ２-ミクログロブリン・アミロイド 、封入体筋炎、筋消耗性疾患におけるβ２-アミロイド沈着、及びランゲルハンス島ＩＩ型糖尿病インスリノーマなどの疾患において示された。
【０００９】
こうして、患者においてアミロイドを検出し、そして定量する非観血的方法が、熱心に探されてきた。現在、アミロイド沈着の検出は、生検又は剖検材料の組織学的分析による。この両方の方法とも欠点を有する。例えば、剖検は、死後診断にのみしか用いることができない。
【００１０】
沈着は通常組織と同じ多くの生理学的性質(例えば、密度及び含水率)を有するので、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるアミロイド沈着の直接的な造影は難しい。磁気共鳴影像法(ＭＲＩ)及びコンピューター支援断層撮影法(ＣＡＴ)を用いてアミロイド沈着を造影する試みは、期待はずれであり、そして一定の見込みある状況下でのみアミロイド沈着を検出できる。さらに、抗体、血清アミロイドＰタンパク質、又は他のプローブ分子でアミロイドを標識する試みは、組織の表面上である程度の選択性を提供したが、組織内部の造影は上手く行かなかった。
【００１１】
生体脳においてＡβ凝集体の検出用の潜在的リガンドは、無傷の血液脳関門を通過しなければならない。こうして、脳による取り込みは、(コンゴレッドに比較して)比較的小さい分子サイズを有し、そして高い脂溶性を有するリガンドを用いることにより改善することができる。高度にコンジュゲートされたチオフラビン(Ｓ及びＴ)は、ＡＤの脳においてＡβ凝集体を染色する色素として一般的に使用される(Elhaddaoui, A.ら、Biospetroscopy 1: 351-356 (1995))。これらの化合物は、分子サイズの点で比較的小さいベンゾチアゾールに基いている。しかしながら、チオフラビンは、イオン性四級アミンを含み、当該四級アミンは、常に荷電されており、そして脳による取り込みに好ましくない。
【００１２】
こうして、リガンドを標識する方法であって、当該放射性標識されたリガンドの改善された脳による生物利用能を与える、前記方法を提供することは有用であろう。
【発明の開示】
【００１３】
本発明は、組織を造影するために有用でありうる化合物上の部分として、エチレングリコール(ｎ＝１)(ＥＧ)又はポリエチレングリコール(ｎ＝２〜１０)(ＰＥＧ)を用いる方法に関する。具体的に、ＥＧ又はＰＥＧ部分は、好ましくは、放射性フッ素(18Ｆ)、放射性ヨウ素、又は放射性金属を含み、そしてリガンド(Ｌ)に共有結合される。分子のＬ部分は、１)アミロイド沈着に結合し、そして２)上記ＥＧ又はＰＥＧ部分と共有結合するのに適しており、そして造影剤として用いるのに適している任意の分子でありうる。特に、造影剤は、好ましくは哺乳動物に投与し、そしてＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ撮像により検出するのに適している薬剤である。
【００１４】
本発明はまた、式ＩＶの放射性化合物及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む診断組成物を提供する。
【００１５】
本発明は、哺乳動物におけるアミロイド沈着を造影する方法をさらに提供する。当該方法は、検出可能な量の式ＩＶの標識化合物又はその医薬として許容される塩、エステル、アミド、又はプロドラッグを哺乳動物に導入することを含む。
【００１６】
本発明のさらなる態様は、式ＩＶの化合物の合成に有用である方法及び中間体に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
１の態様では、本発明は、化合物を放射性標識されたエチレングリコール又はポリエチレングリコール鎖(ここで、エトキシ基の数は２〜１０でありうる)で化合物を標識する方法に関する。好ましくは、放射性標識されたＥＧ又はＰＥＧは、18Ｆを含む。当該標識方法は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ造影に有用である任意の適した化合物を放射性標識するために使用することができる。
【００１８】
有用な化合物として、脳内のアミロイド沈積を造影するための任意の化合物が挙げられる。本発明に適している有用な化合物として、ハロゲン化ＥＧ又はＰＥＧと組み合わせるための適切な反応部位を有する化合物が挙げられる。
【００１９】
本明細書に記載される様に適切なサイズの放射性標識されるか又はされていないＥＧ又はＰＥＧ部分が加えられる前において、上に記載される適切な化合物は、ＰＥＴ造影目的のためにすでに使用されていてもよい。当該化合物が既知の造影剤である場合、本発明の用法は、ＥＧ又はＰＥＧ鎖を含む別の造影剤を調製することに関しうる。本方法の利点は、ＥＧ又はＰＥＧ鎖が、脂溶性を低下させ、そして生物利用能を高めることができるということである。その結果、特に好ましい実施態様では、本方法は、放射性標識されるか又はされていないＥＧ又はＰＥＧを含む化合物を製造することに関する。ここで、本方法の生成物は、開始化合物に比べて低い脂溶性及び改善された生物利用能を有する。
【００２０】
ＥＧ又はＰＥＧ部分が、脂溶性を低下させ、そしてリガンド(Ｌ)の生物利用能を改善することができるので、当該標識を適用する方法は、中枢神経系への改善された浸透性を有する化合物をもたらしうる。こうして、本方法は、例えば脳を含む中枢神経系においてアミロイド沈着を造影するために使用することを意図する標識化合物に特に有用である。本方法は、化合物が血液脳関門を通過し、そしてその目的の標的へと結合する能力を高めることにより、脳造影化合物の生物利用能を改善する手段として特に有用である。
【００２１】
当該造影剤を製造する本方法は、以下の：
ａ) -ＯＨ及び-ＯＭｓ、並びに同様の化学性質を有する他の部分全てからなる群から場合により選ばれる第一反応基を含むリガンド(Ｌ)を、以下の式Ｉ：
【化１】
[式中、
ｎは、１〜１０、場合により２〜１０の整数であり；
Ｙ'は、水素又はハロゲン、好ましくはＢｒからなる群から場合により選ばれる第三反応基であり、そして
Ｘは、ハロゲン、好ましくはＣｌ又は-トリアルキルシラン(例えばＴＢＳ)、並びに同様の化学的性質を有する他の部分全てからなる群から場合により選ばれる第二反応基である]、
を有する試薬と接触させ、その結果、当該第一反応基は、当該第二反応基又は炭素原子であって、当該第二反応基が結合している炭素原子と反応して、以下の式ＩＩ：
【化２】
で表される化合物を形成し、
ｂ)式ＩＩの化合物を、アルキルスルホナート、例えば、ＭｓＣｌ、ＴｓＣｌ、トリフラートなどの試薬(Ｚ)と反応させて、以下の式ＩＩＩ：
【化３】
[式中、
Ｚは、-ＯＴｓ、-ＯＭｓ又はトリフラートなどの脱離基である]
で表される化合物を製造し、そして
ｃ)式ＩＩＩの化合物を、既知の放射性ハロゲン化又はキレート試薬、好ましくはＴＢＡＦ又はＫ２２２と接触させる
を含み、ここで以下の式ＩＶ：
【化４】
[式中、
Ｘ'は、放射性ハロゲン又はキレート部分、例えばＮ2Ｓ2型の金属キレート部分である]
を有する放射性リガンドが製造される。
【００２２】
上記方法の１の実施態様は、以下の：
ａ)リガンド(Ｌ-(ＣＲaＲb)m [式中、Ｒa、Ｒb及びｍは、上で記載されるとおりある]であって、第一反応基を含むリガンドを、式Ｉ[ｎは１〜１０、場合により２〜１０の整数であり；Ｙ'は第三反応基であり、そしてＸは第二反応基である]を有する化合物と接触させることを含み、その結果当該第一反応基が、当該第二反応基又は炭素であって当該第二反応基が結合している炭素と反応して、式ＩＩの化合物を形成し、
ｂ)式ＩＩの化合物を試薬(Ｚ)と反応させて、式ＩＩＩ[式中、Ｚは脱離基である]の化合物を製造し、そして
ｃ)式ＩＩＩの化合物を放射性ハロゲン化試薬と接触させる
を含み、ここで上記式ＩＶの放射性標識リガンドが製造される。
【００２３】
本方法において使用される放射性ハロゲン化、キレート試薬、及びキレート部分が、より完全に以下に記載される。
【００２４】
本明細書に記載される式ＩＶ、Ｖ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ及びＸＩの各々において、Ｘ'の実体がハロゲン、放射性ハロゲン又は金属と錯体形成することができるキレート部分、例えばＮ2Ｓ2型の四座配位キレート部分でありうる。以下の：
【化５】
[式中、
Ｒpは、水素、スルフヒドリル保護基、例えばメトキシメチル、メトキシエトキシエチル、p-メトキシベンジル又はベンジルであり、そして
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ43及びＲ44は、各場合において、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から独立して選ばれる]
が一例であるが、キレート部分のこれらのタイプを制限することを意図しない。 ９９ｍ-Ｔｃなどの金属と錯体形成した場合、-Ｃｈは、以下の式：
【化６】
を有する。
【００２５】
好ましくは、造影剤のＬ部分は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ撮像に所望される位置である哺乳動物の特異的部位又は受容体、例えばアミロイド沈着へと結合する分子である。こうして、好ましい実施態様では、造影剤は、アミロイド沈着、例えばアミロイド凝集体又はプラークを特異的に標的とする化合物に共有結合される放射性標識されたＥＧ又はＰＥＧ造影部分を含む。
【００２６】
別の態様では、本発明は、以下の式Ｖ：
【化７】
[式中、
Ｒ1は、以下の：水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲdＲe(式中、Ｒd及びＲeは、各場合において、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd及びＲeは、それらが結合する窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、又はＮＲ6を当該環に有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
Ｒ2及びＲ3は、各場合において、水素及びＣ1-4アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒa及びＲb、各場合において、水素、Ｃ1-4アルキル、ジ-又はモノ(Ｃ1-4)アルキルアミノ、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル及びハロアリールアルキルからなる群から選ばれ；
ｍは１〜５の整数であり；
ｎは１〜１０の整数であり；そして
Ｘ'は、-Ｃｈ、125Ｉ、131Ｉ、123Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、又は77Ｂｒからなる群から選ばれる]
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩を製造するための上記方法の使用に関する。
【００２７】
有用なｍの値は、１〜５の整数である。好ましくはｍは１又は２である。
【００２８】
有用なｎの値は、１〜１０の整数である。好ましくはｎは２〜５の整数である。より好ましくはｎは３又は４である。
【００２９】
有用なＸ'の実体として、キレート部分及び上記放射性ハロゲンの全てが挙げられる。より好ましくはＸ'は、123Ｉ、125Ｉ、又は18Ｆである。
【００３０】
式Ｖの化合物を製造する本方法のステップａ)の前に、リガンド(Ｌ)部分は、式Ｉの構造を有する反応基に共有結合するための適切な反応部分を含む。この態様では、Ｌは以下の構造：
【化８】
[式中、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｍは、上に記載される通りであり、そしてＡは、式Ｉを共有結合する適切な基である]
を有する。
【００３１】
式Ｖの化合物を製造するためのリガンド部分は、米国特許出願第10/228,275号で十分に開示された方法に従って製造することができる。当該出願はその全てを本明細書に援用する。
【００３２】
式Ｖの好ましい化合物は、以下の構造：
【化９】
[式中、
Ｒd及びＲeは、各場合において、独立して水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれ；ｍは１〜５の整数、好ましくは１であり；ｎは２〜１０の整数、好ましくは３又は４であり；そしてＸ'は123Ｉ、125Ｉ及び18Ｆからなる群から選ばれる]
を有する。
【００３３】
より好ましい式Ｖの化合物として、以下の構造：
【化１０】
[式中、
Ｒdがメチル又は水素であり；ｍが１〜５の整数、好ましくは１であり；そしてｎが２〜１０、好ましくは３又は４である]
を有する化合物が挙げられる。
【００３４】
別の態様では、本発明は、以下の式ＶＩ：
【化１１】
[式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲdＲe(式中、Ｒd及びＲeが、各場合において、独立して水素、Ｃ1-4 アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd及びＲeは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選択され；
Ｒa及びＲbは、各場合において、水素、Ｃ1-4アルキル、ジ-又はモノ(Ｃ1-4)アルキルアミノ、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル及びハロアリールアルキルからなる群から選ばれ；
ｍは０〜４の整数であり；
ｎは１〜１０の整数であり；そして
Ｘ'は、-Ｃｈ、125Ｉ、131Ｉ、123Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、又は77Ｂｒからなる群から選ばれる]
で表される化合物又は医薬として許容されるその塩を製造する方法に関する。
【００３５】
ｍの有用な値は、０〜４の整数である。好ましくはｍは０〜２の整数である。より好ましくはｍは０又は１である。
【００３６】
ｎの有用な値は、１〜１０の整数である。好ましくは、ｎは２〜５の整数である
。より好ましくはｎは３又は４である。
【００３７】
Ｘ'の有用な実体として、キレート部分及び上で記載される全ての放射性ハロゲンが挙げられる。より好ましくは、Ｘ'は123Ｉ、125Ｉ、又は18Ｆである。
【００３８】
式ＶＩの化合物を製造する本方法のステップａ)の前に、リガンド(Ｌ)部分は、構造式Ｉを有する反応基を共有結合する適切な反応部分を含む。この態様では、Ｌは以下の：
【化１２】
[式中、Ｒa、Ｒb、Ｒ1及びｍは、上で記載される通りであり、そしてＡは式Ｉとの共有結合に適切な基である]
で表される構造又は好ましくは以下の：
【化１３】
[式中、Ｒd及びＲeは上に記載される通りである]
で表される構造を有する。適切な基の例として-ＯＨが挙げられる。
【００３９】
式ＶＩの化合物を製造するためのリガンド部分は、米国特許第6,696,039号に十分開示された方法に従って製造できる。当該特許は、その全てを本明細書に援用される。
【００４０】
好ましい式ＶＩの化合物は以下の：
【化１４】
[式中、ｍは１又は２であり；ｎは２〜１０の整数であり、好ましくは３又は４であり；そしてＸ'は好ましくは125Ｉ、123Ｉ、又は18Ｆである]
で表される構造を有する。
【００４１】
より好ましい式ＶＩの化合物は、以下の：
【化１５】
[式中、ｍは１又は２であり；ｎは２〜１０の整数であり、好ましくは３又は４である] で表される構造を有する。
【００４２】
本発明の別の態様は、以下の式ＶＩＩ：
【化１６】
[式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲdＲe(基中、Ｒd及びＲeは、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd及びＲeは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
Ｒa及びＲbは、各場合において、水素、Ｃ1-4アルキル、ジ-又はモノ(Ｃ1-4)アルキルアミノ、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル及びハロアリールアルキルからなる群から選ばれ；
ｑは０〜３の整数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮであり；
Ｙは、Ｎ又は-ＣＨであり；
Ｘ'は、-Ｃｈ、125Ｉ、131Ｉ、123Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、又は77Ｂｒからなる群から選ばれ；
ｍは、０〜５の整数であり；そして
ｎは、１〜１０の整数である]
で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩に関する。
【００４３】
ｍの有用な値は、０〜５の整数である。好ましくは、ｎは、２〜５の整数である。より好ましくはｍは０又は１である。
【００４４】
ｎの有用な値は、１〜１０の整数である。好ましくは、ｎは、２〜５の整数である。より好ましくはｎは３又は４である。
【００４５】
Ｘ'の有用な実体として、キレート部分及び上に記載される全ての放射性ハロゲンが挙げられる。好ましくはＸ'は、123Ｉ、125Ｉ、又は18Ｆである。
【００４６】
式ＶＩＩの化合物を製造する本発明のステップａ)の前に、リガンド(Ｌ)部分は、構造式Ｉを有する反応基に共有結合する適切な反応性部分を含む。この態様では、Ｌは以下の：
【化１７】
[式中、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、ｍ、ｑ、Ｚ及びＹは上に記載される通りであり、そしてＡは、式Ｉと共有結合する適切な基である]
で表される構造を有する。適切な基の例として-ＯＨが挙げられる。
【００４７】
式ＶＩＩの化合物を製造するためのリガンド部分は、米国特許第6,001,331号及び第6,696,039号B2に十分に開示される方法に従って製造することができる。
【００４８】
式ＶＩＩの好ましい化合物は、以下の構造：
【化１８】
及び
【化１９】
[式中、
Ｒd及びＲeは、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｚは、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、Ｎ又は-ＣＨであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、２〜１０の整数、好ましくは３又は４であり；そして
Ｘ'は、123Ｉ、125Ｉ又は18Ｆである]
を有する。
【００４９】
より好ましい式ＶＩＩの化合物として、以下の：
【化２０】
[式中、
Ｒdは、水素又はメチルであり；
Ｚは、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、Ｎ又は-ＣＨであり；
ｍは、１又は２であり；そして
ｎは、２〜５の整数、好ましくは３又は４であり、そして
ｑは、存在する場合１である]
が挙げられる。
【００５０】
別の実施態様では、本発明は以下の式ＶＩＩＩ：
【化２１】
[式中、
Ｇ、Ｂ及びＤは、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｇ、Ｂ及びＤのうちの少なくとも１、多くとも２がＮであり；
Ｒ1が、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲdＲe(式中、Ｒd及びＲe、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd及びＲeは、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
Ｒa及びＲbは、各場合において、水素、Ｃ1-4アルキル、ジ-又はモノ(Ｃ1-4)アルキルアミノ、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル及びハロアリールアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘ'が、-Ｃｈ、125Ｉ、131Ｉ、123Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、又は77Ｂｒからなる群から選ばれ；
ｍは、０〜５の整数であり；そして
ｎは１〜１０の整数である]
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩の調製品に関する。
【００５１】
ｍの有用な値は、０〜５の整数である。好ましくは、ｍは０〜２の整数である。より好ましくは、ｍは０又は１である。
【００５２】
ｎの有用な値は、１〜１０の整数である。好ましくはｎは、２〜５の整数である。より好ましくは、ｎは３又は４である。
【００５３】
Ｘ'の有用な実体として、キレート部分及び上で記載される全ての放射性ハロゲンが挙げられる。好ましくは、Ｘ'は、123Ｉ、125Ｉ、又は18Ｆである。
【００５４】
式ＶＩＩＩの化合物を製造する本発明の方法のステップａ)の前に、リガンド(Ｌ)部分は、式Ｉの構造を有する反応基に共有結合する適切な反応性部分を含む。この態様では、Ｌは、以下の：
【化２２】
[式中、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、ｍ、Ｇ、Ｂ、及びＤは、上に記載されるとおりであり、そしてＡは、式Ｉとの共有結合に適切な基である]
で表される構造を有する。適切な基の例として、-ＯＨが挙げられる。
【００５５】
式ＶＩの化合物を製造するためのリガンド部分は、式ＶＩＩＩの化合物を製造する本方法のステップａ)の前に十分に開示された方法に従って調製できる。リガンド(Ｌ)は、式Ｉの構造を有する反応基を共有結合する適切な反応部分を含む。式ＶＩＩＩ化合物の適切なリガンド部分は、米国特許第6,696,039号に十分開示された方法に従って調製できる。当該特許はその全てを本明細書に援用される。
【００５６】
別の実施態様では、本発明は、式ＩＸ：
【化２３】
［式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲdＲe(式中、Ｒd及びＲeは、各場合において、独立して水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd及びＲeはそれらが結合する窒素と一緒になって場合によりＯ、Ｓ、又はＮＲ6を当該環に有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
Ｒa及びＲbは、各場合において、水素、Ｃ1-4アルキル、ジ-又はモノ(Ｃ1-4)アルキルアミノ、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル及びハロアリールアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒx及びＲyは、各場合において、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲdＲe(式中、Ｒd及びＲeは各場合において、独立して水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd及びＲeは次に、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
Ｘ'が、-Ｃｈ、125Ｉ、131Ｉ、123Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、又は77Ｂｒからなる群から選ばれ；
ｍは、０〜５の整数であり；そして
ｎは、１〜１０の整数である]
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩の製法に関する。
【００５７】
通常ｍの値は０〜５の整数である。好ましくは、ｍは０〜２の整数である。より好ましくは、ｍは０又は１である。
【００５８】
通常ｎの値は１〜１０の整数である。好ましくは、ｎは２〜５の整数である。より好ましくは、ｎは３又は４である。
【００５９】
通常Ｘ'の実体として、キレート部分及び上に記載される全ての放射性ハロゲンが挙げられる。好ましくは、Ｘ'は、123Ｉ、125Ｉ又は18Ｆである。
【００６０】
式ＩＸ並びに以下に記載される式Ｘ及びＸＩの化合物を製造する本方法のステップａ)の前に、リガンド(Ｌ)は、式Ｉの構造を有する反応基を共有結合する適切な反応部分を含む。リガンド(Ｌ)は、以下の：
【化２４】
[式中、Ａは上で記載されたとおりである]
で表される構造のうちの一つを有する。
式ＩＸ、Ｘ及びＸＩ化合物の適切なリガンド部分は、国際公開第2004/032975号 A2で十分に開示された方法に従って製造できる。当該公報は、その全てを本明細書に援用される。
【００６１】
別の実施態様では、本発明は、式Ｘ：
【化２５】
[式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲdＲe(式中、Ｒd及びＲeは各場合において、独立して：水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd及びＲeは、それらが結合する窒素と一緒になって、環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここで、Ｒ6は、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
Ｒa及びＲbは、各場合において、水素、Ｃ1-4アルキル、ジ-又はモノ(Ｃ1-4)アルキルアミノ、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル及びハロアリールアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘ'は-Ｃｈ、125Ｉ、131Ｉ、123Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、又は77Ｂｒからなる群から選ばれ；
ｍは、０〜５の整数であり；そして
ｎは、１〜１０の整数である]
で表されるの化合物、又はその医薬として許容される塩の製造方法に関する。
【００６２】
ｍの通常値は０〜５の整数である。好ましくは、ｍは０〜２の整数である。より好ましくは、ｍは０又は１である。
【００６３】
ｎの通常値は１〜１０の整数である。好ましくは、ｎは２〜５の整数である。より好ましくは、ｎは３又は４である。
【００６４】
Ｘ'の通常の実体として、キレート部分及び上に記載される全ての放射性ハロゲンが挙げられる。好ましくは、Ｘ'は、123Ｉ、125Ｉ又は18Ｆである。
【００６５】
別の実施態様では、本発明は、以下の式ＸＩ：
【化２６】
[式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲdＲe(式中、Ｒd及びＲeは各々各場合において、独立して水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd及びＲeは、それらが結合する窒素と一緒になって、環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
Ｒa及びＲbは、各場合において、水素、Ｃ1-4アルキル、ジ-又はモノ(Ｃ1-4)アルキルアミノ、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル及びハロアリールアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘ'は、-Ｃｈ、125Ｉ、131Ｉ、123Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、又は77Ｂｒからなる群から選ばれ；
ｍは、０〜５の整数であり；そして
ｎは、１〜１０の整数である]
で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩の製法に関する。
【００６６】
ｍの通常値は０〜５の整数である。 好ましくは、ｍは０〜２の整数である。より好ましくは、ｍは０又は１である。
【００６７】
ｎの通常値は１〜１０の整数である。好ましくは、ｎは２〜５の整数である。より好ましくは、ｎは３又は４である。
【００６８】
Ｘ'の通常実体として、キレート部分及び上に記載される全ての放射性ハロゲンが挙げられる。好ましくはＸは、123Ｉ、125Ｉ又は18Ｆである。
【００６９】
以下の式ＸＩＩ：
【化２７】
[式中、
ｎは、１〜６の整数であり、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの少なくとも１、多くとも３はＮであり、その残りは許される場合-ＣＨ又は-ＣＲ2であり；Ｒ1は、水酸基又はＮＲaＲb(ＣＨ2)p-であり、ここでｐは、０〜５の整数であり、そしてＲa及びＲbは、独立して水素、Ｃ1-4 アルキル又は(ＣＨ2)dＸであり、ここでＸは、ハロゲンであり、そしてｄは１〜４の整数であり、
Ｒ2は、以下の：
ｉ)
【化２８】
(式中、
ｑは、１〜１０の整数であり；
Ｚは、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換ベンジルオキシ、ハロゲン置換フェニル(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選ばれ；そして
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、各場合において独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる)；
ｉｉ)
【化２９】
(式中、Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は上で記載されるとおりである)；
ｉｉｉ)
【化３０】
(式中、
Ｙは、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選ばれ；
Ｕは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリール；及び
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は、各場合において独立して水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれ；
ｉｖ)
ＮＲ'Ｒ''
(式中、
Ｒ'及びＲ''のうち少なくとも１は、(ＣＨ2)dＸであり、ここでＸはハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、そしてｄは１〜４の整数であり；
Ｒ'及びＲ''のうちのもう一方は、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる)；
ｖ)
ＮＲ'Ｒ''-(Ｃ1-4)アルキル
(式中、
Ｒ'及びＲ''のうちの少なくとも１は、(ＣＨ2)dＸであり、ここでＸはハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、そしてｄは、１〜４の整数であり；
Ｒ'及びＲ''のうちのもう一方は、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる);
vi)
ハロ(Ｃ1-4)アルキル；並びに
ｖｉｉ)
以下の構造：
[ハロ(Ｃ1-4)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル]-
を有するエーテル(Ｒ-Ｏ-Ｒ)
からなる群から選ばれ；そして
Ｒ7及びＲ8は、各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる]
で表される化合物又は医薬として許容されるその塩。
【００７０】
好ましい化合物は、上記構造上の１以上の場所においてハロゲンが、放射性標識されたハロゲンである化合物を含む。当該ハロゲンがＩ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、Ｆ又は18Ｆからなる群から選ばれる化合物が好ましい。特に好ましい化合物は、18Ｆを含む化合物である。
【００７１】
Ｒ1の有用な実体は上に記載される。ｐの有用な値として、０〜５の整数が挙げられる。好ましくは、ｐは０、１又は２である。最も好ましくは、ｐは０であり、その結果Ｒ1はＮＲaＲbを表す。好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれのブリッジに対してメタ位又はパラ位のいずれかに位置する。Ｒ1の好ましい実体は、ＮＲaＲbであり、ここでＲa及びＲbは、独立して水素又はＣ1-4アルキルである。この実施態様では、Ｃ1-4アルキルがメチルであること好ましい。最も好ましくはＲa及びＲbの両方ともがメチルである。
【００７２】
ｎの有用な値として、１〜６の整数が挙げられる。好ましくは、ｎの値は、１〜４である。最も好ましくはｎの値は１〜３である。
【００７３】
Ｒ7及びＲ8の有用な実体は、各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる。ｎの値は、化合物中に存在するＲ7及びＲ8基の数を決定する。ある化合物において１以上存在する場合、Ｒ7及びＲ8の各場合において、実体は、他のＲ7及びＲ8の実体とは異なってもよい。好ましい実施態様では、Ｒ7及びＲ8は各場合においてそれぞれ水素である。
【００７４】
Ｒ2の有用な実体は、上で記載される様にｉ)、ｉｉ)、ｉｉｉ)、ｉｖ)、ｖ)、ｖｉ)及びｖｉｉ)の部分構造を含む。式Ｉの好ましい実施態様では、Ｒ2は、それぞれのブリッジに対してメタ又はパラ位のいずれかに位置する。好ましくは、Ｒ2は、部分構造ｉ)又はｉｉｉ)である。これらの実施態様では、ｑの有用な値は１〜１０の整数を含む。好ましくは、Ｒ2がｉ)であり、ｑが１〜５の整数である化合物である。最も好ましくはｑは３又は４である。部分構造ｉ)において、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33の有用な値として独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルが挙げられる。好ましい化合物として、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33のうちの１以上が水素である化合物が挙げられる。より好ましい化合物として各Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が水素である化合物が挙げられる。
【００７５】
部分構造ｉｉ)において、Ｙ、Ｕ、並びにＲ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40の有用な実体は、上に記載されるとおりである。好ましい化合物として、Ｕが水酸基である化合物が挙げられる。
【００７６】
有用な化合物として、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの少なくとも１、多くとも３は、Ｎであり、そしてその残りは許される場合-ＣＨ又は-ＣＲ2である。Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１のみ、多くとも３、がＮである場合、それはＡ4であることが好ましい。
【００７７】
本発明の別の態様は、式ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩの化合物、及び当該化合物を含む組成物に関する。
【００７８】
本発明の別の態様は、本明細書に記載される方法に従って製造された式ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩの化合物に関する。
【００７９】
本発明の別の態様は、アミロイド沈着を撮像する方法であって、以下の：
ａ)哺乳動物にある量の造影剤であって、部分(Ｘ')に共有結合されたアミロイド沈着に結合するリガンド(Ｌ)を含み、そして以下の式ＩＶ：
【化３１】
[式中、
Ｘ'は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、放射性ハロゲン、
【化３２】
(式中、Ｑはハロゲン又は放射性ハロゲンである)、及び放射性金属に結合されるキレート部分からなる群から選ばれ；
Ｒa、Ｒb、Ｒd、Ｒe、Ｒg及びＲhは、各場合において、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から独立して選ばれ；
ｍは、０〜５の整数であり；そして
ｎは、１〜１０の整数である]
を有する上記造影剤を投与し、
ｂ)上記薬剤が上記哺乳動物中の１以上のアミロイド沈着に会合するのに十分な時間を経過させ
ｃ)上記１以上のアミロイド沈着に会合する上記薬剤を検出する
を含み、但し、Ｘ'又はＱのうちのいずれか１は、許容される放射性ハロゲン又は放射性金属を含むか、或いは(Ｌ)が放射性ハロゲンに共有結合されており、そして、式ＩＶにおいて、ｍが０の場合Ｌは以下の：
【化３３】
[式中、
Ａは、以下の：
【化３４】
(式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる)；及び以下の
【化３５】
(式中、ｎは１〜６の整数であり；そしてＲ7及びＲ8は、各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる)
からなる群から選ばれ；
Ｒ1は、以下の：
ａ. ＮＲa'Ｒb'(式中、Ｒa'及びＲb'は、独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸであり、ここでＸは、ハロゲンであり、そしてｄは１〜４の整数である)；
ｂ. 水酸基
ｃ. Ｃ1-4アルコキシ、及び
ｄ. ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル
からなる群から選ばれる]
で表されるリガンド、又はその医薬として許容される塩以外である。
【００８０】
Ｌの好ましい実体は、以下に記載される次の構造：Ｌ１、Ｌ１'、Ｌ２、Ｌ２'、Ｌ３、Ｌ３'、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ６'、Ｌ７、Ｌ７'、Ｌ８及びＬ９を有する。ここで、
【化３６】
は、存在する場合-(ＣＲaＲb)m-基におけるＬの結合点、又はＩｍが０である場合、式ＩＶのＥＧ又はＰＥＧ部分とのＬの結合点を指す。
【００８１】
【化３７】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において、独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を有する５〜７-員の複素環を形成し、ここでＲ6は水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる]
【００８２】
【化３８】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は各場合において独立して：水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'はそれらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれれ；
ｑは、０〜３の整数であり；
ＺはＯ、Ｓ又はＮであり；
Ｙは、Ｎ又は-ＣＨであり；
この実施態様では、ｑが０又は１であることが好ましい]
【００８３】
【化３９】
[式中、
Ｇ、Ｂ及びＤは、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｇ、Ｂ、及びＤのうちの少なくとも１、多くとも２がＮであり；そしてＲ1及びＲ1'は各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲdＲe'(式中、Ｒd'及びＲe'は各場合において独立して水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる]
【００８４】
【化４０】
１.[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲdＲe(式中、Ｒd及びＲeは、各場合において独立して：水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd及びＲeはそれらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここで、Ｒ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
Ｒx及びＲyは、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'からなる群から選ばれ、ここでＲd'及びＲe'は各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は、水素又はＣ1-4アルキルである]；
【００８５】
【化４１】
[式中、Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる]
【００８６】
【化４２】
[式中、Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって当該環中にＯ、Ｓ又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ]
【００８７】
【化４３】
[式中、
ｎは、１〜６の整数であり；
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの少なくとも１多くとも３はＮであり、その残りは許される場合-ＣＨ又は-ＣＲ2であり；
Ｒ1及びＲ2は、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及びＮＲa'Ｒb'(ＣＨ2)p-、(式中、ｐは、０〜５の整数であり、そしてＲa'及びＲb'は各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲa'及びＲb'は、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から独立して選ばれるか、或いは、独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸ、(式中、Ｘはハロゲンであり、そしてｄは、１〜４の整数である)であり、そして
Ｒ7及びＲ8は、各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる]
【００８８】
【化４４】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は、各場合において独立して水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって当該環中にＯ、Ｓ又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる]
【００８９】
【化４５】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各々場合により独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'、(式中、Ｒd'及びＲe'は各場合において独立して水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中に、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
ｑは、０〜３の整数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮであり；そして
Ｙは、Ｎ又は-ＣＨである]
【００９０】
【化４６】
[式中、
Ｇ、Ｂ及びＤは、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｇ、Ｂ及びＤのうちの少なくとも１多くとも２がＮであり；そして
Ｒ1及びＲ1'は各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は、各場合において独立して：水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選択される]
【００９１】
【化４７】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd及びＲeは、各場合において、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる]
【００９２】
【化４８】
[式中、
ｎは、１〜６の整数であり、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの少なくとも１、多くとも３は、Ｎであり、残りは許容される場合-ＣＨ又は-ＣＲ2であり；
Ｒ1及びＲ2は、各場合において、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及びＮＲa'Ｒb'(ＣＨ2)p-、(式中、ｐは、０〜５の整数であり、そしてＲa'及びＲb'は、各場合において独立して：水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲa'及びＲb'は、それらが結合する窒素と一緒になって当該環中にＯ、Ｓ又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここで、Ｒ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれるか、独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸ、(式中、Ｘは、ハロゲンであり、そしてｄは、１〜４の整数である)であり、そして
Ｒ7及びＲ8は各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる]
【００９３】
【化４９】
[式中、
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒ1及びＲ1'は各場合において、独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及びＮＲa'Ｒb'(ＣＨ2)p-、(式中、ｐは、０〜５の整数であり、そしてＲa'及びＲb'は、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲa'及びＲb'は、それらが結合する窒素と一緒になって当該環中にＯ、Ｓ又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここで、Ｒ6は水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ、独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸ、(式中、Ｘは、ハロゲンであり、そしてｄが、１〜４の整数である)であり、そして
Ｒ7及びＲ8は、各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる]
【００９４】
【化５０】
[式中、
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及びＮＲa'Ｒb'(ＣＨ2)p-、(式中、ｐは０〜５の整数であり、そしてＲa'及びＲb'は、各場合において独立して水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲa'及びＲb'は、それらが結合する窒素と一緒になって当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ、独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸ、(式中、Ｘはハロゲンであり、そしてｄは、１〜４の整数である)であり、そして
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各場合において、独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる]
【００９５】
上記実施態様の全てにおいて、Ｒ1及びＲ1'のうちの１が、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、及びＮＲa'Ｒb'(ＣＨ2)p-、(式中、ｐは０〜５の整数であり、そしてＲa'及びＲb'が各場合において独立して、水素及びＣ1-4アルキルからなる群から選ばれる)からなる群から選ばれる。
【００９６】
適用可能な場合、Ｒ7及びＲ8の好ましい実体は、独立して水素及びＣ1-4アルキルである。
【００９７】
好ましくは、放射性ハロゲンは、18Ｆ、131Ｉ、125Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、77Ｂｒ及び76Ｂｒからなる群から選ばれる。最も好ましくは、放射性ハロゲンは、18Ｆである。
【００９８】
放射性標識が放射性金属である場合、テクネチウム、銅、インジウム、又はガリウムの放射性同位体でありうる。好ましくは、放射性金属は９９ｍＴｃである。好ましくは、キレート部分は、本明細書により十分に記載されるＮ2Ｓ2型キレート剤である。
【００９９】
上記方法は、好ましくは陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)又は単光子放出コンピュータ断層撮影(ＳＰＥＣＴ)を用いることにより、放射性標識化合物の分布を計測することをさらに含むことができる。
【０１００】
別の態様では、本発明は、以下の：
ａ)脳内のアミロイド沈着に結合できる第一リガンドを哺乳動物に投与し；
ｂ)上記第一リガンドが上記哺乳動物中の１以上のアミロイド沈着に会合するために十分な時間経過させ；そして
ｃ)上記アミロイド沈着と会合した上記第一リガンドを検出する
を含む、アミロイド沈着を造影する方法に関する。ここで、改良点は、当該第一リガンドの新油性を実質的に増加させない造影に適しており、放射性標識が取り付られた第二リガンドを提供するために当該第一リガンドにある基を共有結合させることを含む。ここで当該基は、以下の：
【化５１】
[式中、Ｒa、Ｒb、Ｒd、Ｒe、Ｒg、Ｒh、ｍ、ｎは、上に記載されるとおりであり、そしてＸ'は、放射性ハロゲン、
【化５２】
(式中、Ｑは放射性ハロゲンである)、及び放射性金属に結合されるキレート部分からなる群から選ばれる]
で表される構造を有する。但し、ｍが０である場合、当該第一リガンドは以下の：
【化５３】
[式中、
Ａは、以下の：
【化５４】
(式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、各場合に独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる)及び；
【化５５】
(式中、ｎは、１〜６の整数であり；そしてＲ7及びＲ8は、各場合に独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる)
からなる群から選ばれ；
Ｒ1は、以下の：
ａ. ＮＲa'Ｒb'、(式中、Ｒa'及びＲb'は、独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸであり、ここで、Ｘはハロゲンであり、ｄは１〜４の整数である)
ｂ. 水酸基
ｃ. Ｃ1-4アルコキシ、及び
ｄ. ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル
からなる群から選ばれる]
又はその医薬として許容される塩以外である。
【０１０１】
別の態様では、本発明は、以下の：
(ａ)比較的低い割合の血液脳関門の通貨割合しか有さず、かつ本明細書中に記載される中心構造Ｌ１、Ｌ１'、Ｌ２、Ｌ２'、Ｌ３、Ｌ３'、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ６'、Ｌ７、Ｌ７'、Ｌ８又はＬ９を有するアミロイド沈着に結合できる化合物、ここで、改良点は、基(Ｚ)を当該化合物に共有結合させて、血液脳関門を通過する割合を増加させた造影化合物を提供している点であり、ここで当該(Ｚ)は、以下の式：
【化５６】
[式中、Ｒa、Ｒb、Ｒd、Ｒe、Ｒg、Ｒh、ｍ、ｎ及びＸ'は上で記載されるとおりである]
を有する、並びに
(ｂ)医薬として許容される希釈剤又は賦形剤
を含む医薬組成物に関する。
【０１０２】
本発明が、本系統の選択された化合物において構造的な非対称性のため生じる立体異性体、並びに光学異性体、例えばエナンチオマーの混合物、並びに個々のエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物を含むことが考慮される。
【０１０３】
本明細書に開示される化合物は、溶媒和、特に水和されていてもよい。水和は、当該化合物の製造、又は当該化合物を含む組成物の製造の間に生じてもよく、又は水和は、当該化合物の吸湿性のため時間を掛けて生じてもよい。さらに、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態で存在しても良いし、並びに医薬として許容される溶媒、例えば水、エタノールなどとの溶媒和形態で存在してもよい。一般的に、溶媒和形態は、本発明の目的については未飽和形態と同等であると考えられる。
【０１０４】
任意の構成又は本明細書に記載される化合物において一回以上任意の変更が生じる場合、各場合におけるその定義は、全てのほかの場合での定義からは独立している。置換基の組合せ及び/又は変更は、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１０５】
本発明はさらに、過テクネチウム酸の形態であるテクネチウム９９ｍを還元剤及び場合により適切なキレーターの存在下で、適切なＣｈ含有化合物と反応させることにより、本発明に従ってテクネチウム-９９ｍ複合体を製造する方法に関する。
【０１０６】
還元剤は、生理食塩水中でモリブデン-テクネチウム・ジェネレーター(generator)から溶出されたＴｃ-９９ｍ過テクネチウム酸を還元するように作用する。適切な還元剤は、例えば、亜ジチオン酸塩、ホルムアミジンスルフィン酸、ジアミノエタン・ジスルフィナート、又は適切な金属の還元剤、例えばＳｎ(ＩＩ)、Ｆｅ(ＩＩ)、Ｃｕ(Ｉ)、Ｔｉ(ＩＩＩ)、又はＳｂ(ＩＩＩ)である。Ｓｎ(ＩＩ)は、特に適していると証明された。
【０１０７】
上記複合体形成反応について、テクネチウム-９９ｍは、塩として又は比較的弱いキレーターに結合されたテクネチウムの形態で、本発明の適切な化合物と反応する。後者の場合、所望されるテクネチウム-９９ｍ吹く剛体は、リガンド交換により形成される。放射性核種の適切なキレーターの例として、二カルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、オルトフタル酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル酸又はそれらの酸の誘導体；リン化合物、例えばピロリン酸又はエノラートが挙げられる。クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルコヘプトン酸又はそれらの誘導体は、この目的のために特に適したキレーターである。なぜなら、これらのキレーターのうちの一つを有するテクネチウム９９ｍのキレートは、極めて容易に所望されるリガンド交換を引き起こすからである。
【０１０８】
[ＴｃｖＯ]+3Ｎ2Ｓ2複合体を製造するために最も一般的に用いられる方法は、[99mＴｃ]過テクネチウム酸塩の塩化スズ(ＩＩ)還元に基く。標識方法は、通常、Ｔｃ-９９ｍ(Ｓｎ)-グルコヘプトン酸塩とＮ2Ｓ2リガンドとの間のＴｃ９９ｍリガンド交換反応に依る。塩化スズ(ＩＩ)の製法及び当該塩化スズを一定のスズ(ＩＩ)形態に保持することは、標識反応の成功に特に重要である。空気感受性スズイオンを安定化させるために、核医薬において、凍結乾燥キットを使用することは一般的な慣例であり、ここでスズイオンは、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で過剰量のグルコヘプトナートと混合された凍結乾燥された粉末形態で存在する。凍結乾燥された塩化スズ／グルコヘプトン酸ナトリウムキットの製造は、標識反応が再現性がありかつ予想可能であるということを保証する。Ｎ2Ｓ2リガンドは、通常空気感受性であり(チオールは空気により容易に酸化される)、そしてリガンドの分解を導く次なる反応が存在する。凍結乾燥された塩化スズ/グルコヘプトン酸ナトリウムキットの調製品は、標識反応が再現性でありかつ予期できるということを保証する。リガンドを保存するための最も便利かつ予測できる方法は、１００〜５００μｇのリガンドをアルゴン又は窒素雰囲気下に含む凍結乾燥されたキットを提供することである。
【０１０９】
本明細書に使用される「アルキル」という語句は、それ自身又は他の基の一部として、最大８個の炭素、好ましくは６個の炭素、より好ましくは４個の炭素からなる直鎖及び分岐鎖ラジカルの両者、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ-ブチル、及びイソブチルを指す。
【０１１０】
「アルコキシ」という語句は、鎖長が当該アルキルの鎖長に限定されない限りにおいて、酸素原子に結合されている上に定義された直鎖又は分岐鎖アルキルラジカルを意味するために使用される。非限定的に、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシなどを含む。好ましくは、アルコキシ鎖は、１〜６個の炭素原子長であり、より好ましくは１〜４の炭素原子長である。
【０１１１】
本明細書で使用される「モノアルキルアミン」という語句は、それ自身又は別の基の一部として使用されて、上で定義される１のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【０１１２】
本明細書で使用される「ジアルキルアミン」という語句は、それ自身又は別の基の一部として使用されて、上で定義される２のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【０１１３】
それ自身又は他の基の一部として本明細書に使用される「ハロ」という語句は、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素を指す。
【０１１４】
それ自身又は他の基の一部として本明細書に使用される「アリール」という語句は、単環又は二環性の芳香族基であって、６〜１２個の炭素を当該環部分に、好ましくは６〜１０個の炭素を幹部分に含む基を指し、例えばフェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルを指す。
【０１１５】
本明細書に使用される「複素環」又は「複素環」という語句は、指示される場合を除き、飽和又は不飽和である安定な５〜７員の複素単環系を指し、そして当該環は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子とからなり、そしてここで窒素及び硫黄のヘテロ原子は場合により酸化されていてもよい。特に有用なものは、１の酸素又は硫黄と組合された１の窒素、或いは２個の窒素へテロ原子を含む環である。このような複素環基の例として、ピペリジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、及びピラゾリジニルが挙げられ、最も好ましくは、チアモルホリニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが挙げられる。
【０１１６】
「ヘテロ原子」という語句は、本明細書で、酸素原子(Ｏ)、硫黄原子(Ｓ)、又は窒素原子(Ｎ)を意味するために使用される。ヘテロ原子が窒素である場合、窒素は、ＮＲdＲe部分を形成してもよい。ここで、Ｒd及びＲeは、互いに独立して、水素又はＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ハロベンジルであるかＲd及びＲeは一緒になって当該環中にＯ、Ｓ又はＮＲcを場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲcは水素又はＣ1-4アルキルである。
【０１１７】
本発明は、上の式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ又はＸＩＩの化合物を製造する方法に関する。発明者らのＦＰＥＧアプローチの主な利点の１つは、ポリエチレングリコール鎖の末端にフッ素タグを取込ませることである。これらの化合物の製造は、比較的単純かつ直接的な様式で容易に達成される。コア化合物２及び４、並びにポリエチレングリコール前駆体の合成は、以下の文献の製法に従い、少し変更して達成した(２０、２５)。フェノール性ＯＨをｉｎ ｓｉｔｕトリメチルシリル保護し、脱保護を行い、そしてＳｃｈｒｅｉｎｅｒと共同実験者による同様の化合物の合成に記載される様にＮ,Ｎ'-ジメチルアミノベンズアルデヒドと縮合反応することにより(スキーム１)(２８)、６-ヒドロキシ-２メチルベンゾオキサゾールから、化合物３'、つまり化合物３のＮ',Ｎ''-ジメチルアミノ誘導体を製造した。様々なオリゴエチレングリコール前駆体を用いて、遊離のフェノール性水酸基を化合物３'及び４に結合させることは、電磁波の照射下で良好な収量で達成された(スキーム１Ａ及びＢ)。同じ方法論を用いて、放射性フッ化前駆体は、放射性フッ素を合成の最終ステップにおいて加えることにより、迅速かつ効率的に作成することができる。メシル化前駆体の調製品は、同様の電磁波方法を用いて水酸基誘導体の合成に従って生成された(スキーム２Ｃ)。水酸基はβアミロイドプラークへの結合に競合し、そして放射性標識の間の主要な副産物であるので、水酸基誘導体を製造することは重要である。当該戦略の合成多様性は、化合物２のコンジュゲートについて示された。ここで、アリールヨージド及び対応するフルオロ/ヒドロキシＰＥＧ誘導体を用いて、銅触媒性のカップリング反応を介してＦＰＥＧを化合物に結合させた(スキーム３)。所望されるＦＰＥＧ誘導体を、中程度から良好な収量で調製した。このアプローチは、有効であることが証明されたが、広く適用されなかった。例えば、ペグ化リガンドが、標的アミロイドに対して低い親和性しか示さないか、又は脳及びＣＮＳ造影には、あまりに脂溶性又は親水性である。
【０１１８】
18Ｆを用いた放射性標識を、前駆体１０a-ｃ(スキーム３)及び１１について行って、[18Ｆ]５ａ-ｃ及び[18Ｆ]８ｂをそれぞれ生成した。18Ｆ標識の化合物、１２ａ-ｅをその低いｉｎ ｖｉｔｒｏ結合親和性のため行わず(表１)、そしてかなり見込みあるｉｎ ｖｉｔｒｏ結果のため化合物８ｂを選択した。放射性標識[18Ｆ]８ｂを、中程度の収率(２３％)で、メシル化前駆体から製造したが、残念なことに良好な放射化学純度で製造することができなかった。第二ピークの形成は、標識の数分内に明らかであった。これらの結果は、同様の基質の標識の間、Shimadzuらにより発見された結果と一致する。彼らは、第二ピークの形成を、Ｅ及びＺ異性体の簡易形成のせいにした(３０)。結果として、発明者らは、残りの標識研究を、見込みあるin vitro結果を示した化合物５ａ-ｄ(ＰＩＢコア)に対して行った。
【０１１９】
放射性フッ素化化学反応についてのメシレート前駆体の使用は、長年使用されてきた(１８)が、放射性標識ＦＰＥＧコンジュゲートについてのメシレート前駆体の使用は、最適化されることはなかった。見込みある生物学的結果に基いて、化合物５ａを、幾つかの最適化研究について選択し、前駆体質量、温度、反応時間、及び従来の油浴方法を用いた精製Ｓｅｐ-Ｐａｋ戦略の効果を試験した。
【０１２０】
最初に、２５０μｌのジメチルスルホキシドに溶解された１ｍｇの前駆体１０ａを用いて、標準的な油浴加熱を用いて反応温度を４分間で７５℃〜１２０℃に変化させた。ＢＯＣ保護基を、１０％ＨＣｌを加え、１０分間加熱することにより達成した。次に水(２ｍｌ)を加え、そして溶液をＯａｓｉｓＨＬＢ ｓｅｐ-ｐａｋカートリッジに充填した。水で洗浄した後に、粗製標識生成物を２ｍｌのアセトニトリルで溶出し、そしてＨＰＬＣ上に注入した。標識収量は、１２０℃で最大であった(表２)。次に、前駆体(１０a)の量を０.５ｍｇ〜６ｍｇに変化させ、油浴を１２０℃で４分間過熱した。次にＢＯＣの脱保護を上に記載される様に行い、３０〜５０％にわたる放射化学収率をもたらし、１〜３ｍｇの間で最も高かった。従来の油浴加熱を用いて行われた最後の研究は、１ｍｇの前駆体を用い、そして１２０℃で加熱して、４分から１６分に反応時間を増加させることの効果を評価した。発明者らは、８〜１６分の反応時間が全て、５９％より高い放射化学収率をもたらしたということを発見した。全ての反応についての放射化学純度は９８％超であった。
【０１２１】
これらの研究から、従来の油浴戦略が、良好な放射化学収率(６０〜６４％)で、放射性標識[18Ｆ]５ａコンジュゲートを製造することができるということが明らかになった。最適化された条件は、１〜３ｍｇの前駆体を１２０℃で１２分間加熱し、続いて標準的なＢＯＣ脱保護を行うことである。
【０１２２】
放射活性フッ素原子を取込むことは、求電子性又は求核性の条件のいずれかを用いて一般的に達成される(１７-１９)。フッ素求核置換反応は、高い収率、高い比活性をもたらすことが多いので、そしてフッ化物がより容易に製造できるので利点がある(１８、１９)。[18Ｆ]フッ素は、メシレート又はトシレート前駆体のいずれかなどの良好な脱離基を用いて、ＳＮ２型反応を介して加えることができる。フッ素原子を付加する最も一般的に使用される方法は、標的化合物にフルオロエチル又はフルオロプロピル基を加えることである。しかしながら、これらの短いフッ素アルキル鎖が中心構造に加えられた場合、ときに結果は有望でないものになる。これは、脂溶性の増加が原因であることが多い。得られた18Ｆ標識薬が、高い非特異的結合性を有する傾向があり、そしてＡβ凝集体に低い特異性でしか結合しないという結果をもたらす。これらの不所望な効果を回避するべく、本発明者らは、スチルベン誘導体(２０)の18Ｆ標識についての中心構造のフルオロペグ化(ＦＰＥＧ)を用いることによる新規のアプローチを活用した。
【０１２３】
高分子量(１００００〜２００００)を用いたペグ化は、様々な生物学的に関心の高いタンパク質又はペプチドのｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態を変化させる共通アプローチである。ペグ化を通して、ｉｎ ｖｉｖｏ安定性及び薬物動態は、改善されて、より優れた治療薬をもたらすことができる(２１、２２)。近年、ペグ化技術は、放射性薬理の性質を改善するために適用された(２３,２４)。ＰＥＧ巨大分子を標識ペプチドへとコンジュゲートすることは、ｉｎ ｖｉｖｏでの生物分解性を変化させるのに効果的であり、そして末梢組織を標的する薬剤の特異的局在化における改善を導く。しかしながら、巨大分子ＰＥＧが結合された放射性医薬品を、脳の造影剤として用いることは、このような巨大分子が血液脳関門を通過することを制限するために、効果的ではないであろう。本発明者らは、短い長さのＦＰＥＧ(ｎ＝２〜５)を加え、そしてエチレングリコール鎖の末端にフッ素原子(２０)をキャッピングすることにより新規のアプローチを適用した。
【０１２４】
本発明の化合物は、以下のスキームに記載される反応により製造することができる。スキーム１は、ＦＰＥＧ ＰＩＢ(５ａ-ｄ)及びＢＦ(８ａ-ｄ)コンジュゲート(式ＶＩＩの化合物)を製造するための合成経路を示す。
【０１２５】
【化５７】
【０１２６】
以下のスキーム２は、ＦＰＥＧ-ＩＭＰＹコンジュゲート(式ＶＩの化合物)を製造するための合成経路を示す。
【化５８】
【０１２７】
以下のスキーム３は、１０ａ-ｃの18Ｆ放射性標識を示す。
【化５９】
【０１２８】
以下のスキーム４は、式Ｉの化合物を製造するための合成経路を示す。
【化６０】
【０１２９】
以下のスキーム５は、式ＩＶの化合物を製造する合成経路を指す。ここで、ＬはＬ７である。
【化６１】
【０１３０】
本発明が、立体異性体並びに光学異性体、例えばエナンチオマーの混合物、並びに個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含むことが意図されていることが理解されべきであり、これらは本発明の選択された化合物における構造的な対称性の結果として生じる。
【０１３１】
本発明の化合物は、溶媒和、特に水和されていてもよい。水和は、化合物又は当該化合物を含む組成物の製造の間に生じてもよく、又は水和は、化合物の吸湿性のため時間経過に伴い生じてもよい。さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態で、並びに医薬として許容される溶媒和物、例えば水、エタノールなどと溶媒和形態で存在してもよい。一般的に、本発明の目的について、溶媒和形態は不飽和形態と同等であると考えられている。
【０１３２】
本明細書において任意の構成又は構造又は式について一箇所以上任意の変更が生じた場合、各場合におけるその定義は、他の場合での定義とは独立している。置換基及び/又は変更の組合せは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ認められる。
【０１３３】
本発明の化合物が、造影剤として使用される場合、当該化合物は、適切な放射性ハロゲンアイソトープで標識されていなければならない。125Ｉアイソトープが研究室試験に有用であるが、当該アイソトープは一般的に実際の診断方法に有用ではない。なぜなら、125Ｉの比較的長い半減期(６０日)と低いガンマ放射(３０〜６５Ｋｅｖ)を有するためである。アイソトープ123Ｉは、１３時間の半減期及び１５９ＫｅＶのガンマエネルギーを有し、その結果、診断目的に使用されるリガンドの標識は、当該アイソトープ又は18Ｆでなされるということが予期される。使用されうるほかのアイソトープとして、131Ｉ(２時間の半減期)が挙げられる。適切な臭素アイソトープとして77Ｂｒ及び76Ｂｒが挙げられる。
【０１３４】
Ｔｃ９９ｍ複合体は以下のとおりに製造できる。少量の非放射性標識化合物(１〜２ｍｇ)を１００μｌＥｔＯＨに溶解し、そして２００μｌのＨＣｌ(１Ｎ)及び１ｍｌのグルコヘプトン酸Ｓｎ溶液(８〜３２μｇのＳｎＣｌ2及び８０〜３２０μｇ、ｐＨ６.６７)及び５０μｌのＥＤＴＡ溶液(０.１Ｎ)と混合した。[９９ｍＴｃ]過テクネチウム酸(１００〜２００μｌ；２〜２０ｍＣｉの範囲)の生理食塩水を次に加える。当該反応液を３０分間１００℃で熱し、次に室温に冷却した。反応混合物を、生成物形成及び純度チェックのためにＴＬＣ上で分析する(ＥｔＯＨ：濃ＮＨ3、９：１)。当該混合物をリン酸緩衝液でｐＨ５.０に中性化することができる。
【０１３５】
本発明は、さらに、還元剤及び場合により適切なキレーターの存在下で過テクネチウム酸の形態のテクネチウム-９９ｍを適切なＣｈ含有化合物と反応させることにより、本発明に記載されるテクネチウム-９９ｍ複合体を製造する方法に関する。
【０１３６】
還元剤は、生理食塩水溶液中でモリブデン-テクネチウムジェネレーターから溶出されるＴｃ-９９ｍ過テクネチウム酸を還元するのに役立つ。適切な還元剤は、例えば、ジチオナイト、ホルムアミジンスルフィン酸、ジアミノエタン・ジスルフィナート、又は適切な金属還元剤、例えばＳｎ(ＩＩ)、Ｆｅ(ＩＩ)、Ｃｕ(Ｉ)、Ｔｉ(ＩＩＩ)又はＳｂ(ＩＩＩ)である。Ｓｎ(ＩＩ)は、特に適していると証明された。
【０１３７】
上記複合体形成反応について、テクネチウム-９９ｍは、塩として又は比較的弱いキレーターに結合されたテクネチウムの形態で、本発明の適切な化合物と反応する。後者の場合、所望されるテクネチウム-９９ｍ複合体が、リガンド交換により形成される。放射性核種の適切なキレーターの例として、二カルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、オルトフタル酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル酸又はそれらの酸の誘導体；リン化合物、例えばピロリン酸又はエノラートが挙げられる。クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルコヘプトン酸又はそれらの誘導体は、この目的のために特に適したキレーターである。なぜなら、これらのキレーターのうちの一つを有するテクネチウム９９ｍのキレートは、極めて容易に所望されるリガンド交換を引き起こすからである。
【０１３８】
[ＴｃｖＯ]+3Ｎ2Ｓ2複合体を製造するために最も一般的に用いられる方法は、共通の開始物質である[99mＴｃ]過テクネチウム酸塩の塩化スズ(ＩＩ)還元に基く。標識方法は、通常、Ｔｃ-９９ｍ(Ｓｎ)-グルコヘプトン酸塩とＮ2Ｓ2リガンドとの間のＴｃ９９ｍリガンド交換反応に依る。塩化スズ(ＩＩ)の製法及び当該塩化スズを一定のスズ(ＩＩ)形態に保持することは、標識反応の成功に特に重要である。空気感受性スズイオンを安定化させるために、核医薬において、凍結乾燥キットを使用することは一般的な慣例であり、ここでスズイオンは、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で過剰量のグルコヘプトナートと混合された凍結乾燥された粉末形態で存在する。凍結乾燥された塩化スズ／グルコヘプトン酸ナトリウムキットの調製は、標識反応が再現性がありかつ予想可能であるということを保証する。Ｎ2Ｓ2リガンドは、通常空気感受性であり(チオールは空気により容易に酸化される)、そしてリガンドの分解を導く次なる反応が存在する。リガンドを保存するための最も便利かつ予測できる方法は、１００〜５００μｇのリガンドをアルゴン又は窒素雰囲気下に含む凍結乾燥されたキットを提供することである。
【０１３９】
本発明の放射性ハロゲン化化合物は、キット中で使用者に提供されうる物質から容易に形成することができる。造影剤形成用のキットは、例えば、最適複合条件に適した濃度及びｐＨで、本発明の放射性標識された化合物の中間体を含む生理的食塩水溶液を含むバイアルを含むことができる。使用者は、例えばＮａ123Ｉなどの放射性アイソトープの適切な量、及び過酸化水素などの酸化剤をバイアルに加える。得られた標識リガンドは、次に患者に静脈内投与されてもよく、そして脳内の受容体が、それから生じるγ線又は光子放出を用いることにより造影される。
【０１４０】
本発明の化合物が造影剤として使用される場合、これらの化合物は、適切な放射性ハロゲンアイソトープで標識されなければならない。125Ｉアイソトープは、研究室試験に有用であるが、当該アイソトープは、125Ｉの比較的長い半減期(６０日)と低いγ線放出(３０〜６５Ｋｅｖ)のため、一般的に実際の診断目的に適していない。アイソトープ123Ｉは、１３時間の半減期及び１５９ＫｅＶのガンマエネルギーを有し、その結果、リガンドを標識して、診断目的に使用されるリガンドの標識は、当該アイソトープ又は18Ｆでなされるということが予期される。使用されうる他のアイソトープとして、131Ｉ(２時間の半減期)が挙げられる。適切な臭素アイソトープとして77Ｂｒ及び76Ｂｒが挙げられる。
【０１４１】
本発明の放射性ハロゲン化化合物は、キット中で使用者に提供されうる物質から簡単に形成することを可能にする。造影剤を形成するためのキットは、例えば、最適複合体系性条件に適した濃度及びｐＨで、式ＩＶの中間体の生理学的に適した溶液を含むバイアルを含むことができる。ここで、Ｌは、Ｌ１、Ｌ１'、Ｌ２、Ｌ２'、Ｌ３、Ｌ３'、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ６'、Ｌ７、Ｌ７'、Ｌ８及びＬ９からなる群から選ばれる。使用者は、適切な量の放射性アイソトープ、例えばＮａ123Ｉ及び酸化剤、例えば過酸化水素をバイアルに加える。得られた標識リガンドは、次に患者に静脈内投与されうる。そして脳内の受容体が、標識リガンドから生じるγ線又は光子放出を計測することにより造影される。
【０１４２】
本発明に記載される放射性医薬組成物が、容易にかつ簡単に製造できるので、製造は使用者により容易に行うことができる。その結果、本発明は、以下の：
(１) 本発明の非放射性標識化合物、当該化合物は、場合により乾燥状態にあり、そして場合によりそれらに加えられる不活性な医薬として許容される担体及び／又は補助剤を含み；そして
(２) 還元剤及び場合によりキレーター
を含むキットに関する。ここで、成分(１)及び(２)は、場合により組み合わされてもよく；そしてさらに、ここで、成分(１)及び(２)を、過テクネチウム酸塩溶液の形態にあるテクネチウム-９９ｍと反応させることにより上記方法を実行するための処方で用いるための指示が場合により含まれる。
【０１４３】
上記キットについての適切な還元剤及びキレーターの例が上に記載された。使用者は、過テクネチウム酸塩溶液をモリブデン-テクネチウムジェネレーターから得ることができる。このようなジェネレーターは、放射性診断法を行う多くの機関で利用できる。上に記載される様に、適合する場合に限り成分(１)と(２)は混合されてもよく。組合わされた成分が好ましくは凍結乾燥されるこのような１成分キットは、使用者が簡単な様式で過テクネチウム溶液を反応させるのに特に適している。
【０１４４】
所望される場合、放射性診断薬は、任意の添加剤、例えばｐＨ調節剤(例えば、酸、塩基、緩衝液)、安定剤(例えばアスコルビン酸)又は等張剤(例えば塩化ナトリウム)を含んでもよい。
【０１４５】
本明細書に使用される「医薬として許容される塩」という語句は、本発明の化合物のカルボン酸塩又は酸添加塩であって、医学の判断の範囲内で、不所望の毒性、炎症、アレルギー応答などを伴わずに、患者の組織と接触させて使用するために適しており、妥当な有効性／リスク比で釣り合いが取れており、そしてその予定された用途に効果的である塩、並びに可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形態を指す。「塩」という語句は、本発明の化合物の比較的毒性がない、無機酸及び有機酸の添加塩を指す。非毒性有機酸、例えば脂肪性モノ及びジカルボン酸、例えば、酢酸、フェニル-置換アルカノン酸、ヒドロキシアルカノン酸及びアルカン二酸、芳香族酸(aromatic acid)、及び脂肪族及び芳香族スルホン酸から生成される塩も含まれる。これらの塩は、化合物の最終単離及び精製の間in situで製造できるか、又は精製された化合物の遊離塩基形態を別々に、適切な有機又は無機酸と反応させることにより、そしてこうして形成された塩を単離することにより、製造できる。さらに、代表的な塩として、臭化水素酸、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオン酸塩(lactiobionate)及びラウリル硫酸塩、プロピオン酸塩、ピバリン酸塩、サイクラミン酸塩、イセチオン酸塩などが挙げられる。これらの塩として、アルカリ及びアルカリ土類金属に基いたカチオン、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、並びに無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン、例えば非限定的に、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる(例えば、Berge S. M.,ら、 Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66:1-19(1977) 当該文献は本明細書に援用される)。
【０１４６】
本造影方法の第一ステップにおいて、式ＩＶの標識化合物［式中、Ｌは、Ｌ１、Ｌ１'、Ｌ２、Ｌ２'、Ｌ３、Ｌ３'、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ６'、Ｌ７及びＬ７'からなる群から選ばれる]は、検出可能な量で組織又は患者に導入される。当該化合物は、典型的に、医薬組成物の一部であり、そして組織又は患者に、当業者に周知の方法により投与される。
【０１４７】
例えば、当該化合物は、経口、直腸、非経口(静脈内、筋中、又は皮下)、大槽内、腟内、腹腔内、膀胱内、局所的(粉末、軟膏又は点眼)、又は頬側又は点鼻薬として投与されうる。
【０１４８】
患者への標識化合物の投与は、一般的又は局所的投与経路により行われうる。例えば、標識化合物は、患者に投与され、その結果体をとおしてデリバリーされる。或いは、標識化合物は、特定の目的臓器又は組織に投与することもできる。例えば、患者において疾患の進行を診断又は追跡するために目的の部位及び受容体の位置を決めることは望ましい。
【０１４９】
検出を可能にするために患者に導入される標識化合物の量は、当業者により容易に決定することができる。例えば、選択された検出法により当該化合物が検出されるまで、標識化合物の量を増加させて患者に与えることができる。標識は、化合物に導入されて、当該化合物の検出を可能にする。
【０１５０】
「患者」という語句は、ヒト及び他の動物を意味する。当業者はまた、化合物がアミロイド沈着に会合するのに十分な時間を決定することに精通している。必要とされる時間は、式ＩＶの標識化合物の検出可能な量を患者に導入し、そして次に標識化合物を投与後様々な時間で検出することにより簡単に決定することができる。
【０１５１】
「会合」という語句は、標識化合物と目的の部位又は受容体との間の化学的相互作用を意味する。会合の例として、共有結合、イオン性結合、親水性-親水性相互作用、疎水性-疎水性相互作用、及びその組み合わせが挙げられる。
【０１５２】
当業者は、標識化合物を検出するための様々な方法に精通している。例えば、磁気共鳴映像法(ＭＲＩ)、陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)又は単光子放出コンピュータ断層撮影(ＳＰＥＣＴ)は、放射性標識された化合物を検出するために使用することができる。化合物内に導入される標識は、所望される検出法に左右されよう。例えば、ＰＥＴが検出法として選択される場合、当該化合物は、ポジトロン放出原子、例えば18Ｆを有さなければならない。
【０１５３】
放射活性な診断薬は、信頼可能な診断を保証できる十分な放射活性及び放射活性濃度を有すべきである。例えば、放射活性金属がテクネチウム-９９ｍである場合、テクネチウム-９９ｍは、投与の際に約０.５〜５.０ｍｌで０.１〜５０ｍＣｉの量で通常含まれうる。式ＩＶの化合物の量[式中、Ｌは、Ｌ１、Ｌ１'、Ｌ２、Ｌ２'、Ｌ３、Ｌ３'、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ６'、Ｌ７、Ｌ７'、Ｌ８及びＬ９からなる群から選ばれる]は、放射活性金属を有する安定なキレート化合物を形成するために十分であってもよい。
【０１５４】
こうして形成された放射性診断薬としてのキレート化合物は、十分に安定であり、そしてその結果、そのようなものとしてすぐに投与されてもよいし、又は使用まで貯蔵されてもよい。所望される場合、放射性診断薬は、任意の添加剤、例えばｐＨ調節薬(例えば、酸、塩基、緩衝液)、安定剤(例えば、アスコルビン酸)又は等張剤(例えば塩化ナトリウム)を含んでもよい。
【実施例】
【０１５５】
合成において使用される全ての試薬は、他に記載がない限り、さらに精製をすることなく用いた市販製品であった。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、他に記載がない限り、ＢｒｕｋｅｒＤＰＸ分光測定装置を用いてＣＤＣｌ3中で得た。化学シフトは、基準ＴＭＳからのδ値(１００万分の１)として報告する。カップリング定数は、ヘルツで表される。多重度は、ｓ(単線)、ｄ(二重線)、ｔ(三重線)、ｂｒ(ブロード)、ｍ(多重線)により定義される。高解像度電子イオン化(ＨＲＥＩ)質量スペクトルを、質量分析についてＭｉｃｒｏｍａｓｓ／Ｗａｔｅｒｓ ＧＣＴ装置(ＧＣ-ＥＩ／ＣＩ飛行時間型質量分析計)を用いてＭｃＭａｓｔｅｒ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｒｅで行った。
【０１５６】
実施例１
２-フェニルベンゾチアゾール(ＰＩＢ)誘導体の合成
化合物４(２-フェニルベンゾチアゾール(ＰＩＢ)コア)を、Ｍａｔｈｉｓ及び共同実験者のアプローチ(２６)を用いて調製した。報告された標準方法(２７)を介してモノメチル化を達成して、化合物４を生成した。当該化合物を次のステップで用いた。
【０１５７】
１. 化合物４のＯ-アルキル化についての一般的方法
化合物４(１当量)を含む無水Ｎ',Ｎ''-ジメチルホルムアミド(２ｍｌ／０.１ｍｍｏｌの化合物４)の溶液をいれた電子レンジで使用可能な容器(Biotage製)に、無水カルボン酸セシウム(２.５当量)を加え、そしてアルゴン下で３０分間室温で混合物を攪拌した。アルキル化試薬(１.２当量)の次にヨウ化ナトリウム(１.５当量)を加え、バイアルを密封し、そして電磁波照射にかけた(Biotage Initiatorシステム)。電磁波の条件は、２００℃で１０分であり、１０秒の攪拌を伴い、一定時間「ｏｎ」にした。反応混合物を室温に冷却した後に、バイアルを開け、内容物を丸底フラスコに移し、そして揮発物を減圧下で取り除いた。残渣を酢酸エチルで抽出し(３×１０ｍｌ)そして酢酸エチル層を水で洗浄し(１×１０ｍｌ)、そして塩類溶液(１×１０ｍｌ)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に有機相を蒸発させ、そして残渣をシリカゲル上での調製的薄層クロマトグラフィーにより精製して、対応するＰＥＧ化誘導体を与えた。
【０１５８】
２.化合物５(ａ-ｄ)の製造
一般的方法に従って化合物４をフルオロメシレートで処理して、化合物５(ａ-ｄ)を得た。
２-［４'-(メチルアミノ)フェニル］-６-［２-(２-フルオロエトキシ)-エトキシ］ベンゾチアゾール (５ａ) (ＰＴＬＣ、５０％酢酸エチルを含むヘキサン、８４％)
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.83-7.89 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.9 Hz), 4.60 (2H, dt, J = 47.6, 4.2 Hz), 4.21 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.89-3.94 (3H, m), 3.76 (1H, d, J = 4.2 Hz), 2.90 (3H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ) ［Ｃ18Ｈ19ＦＮ2Ｏ2Ｓ］+についてのｍ／ｚの計算値３４６.１１５１、実測値３４６.１１４１。
【０１５９】
２-［４'-(メチルアミノ)フェニル］-６-｛２-［２-(２-フルオロエトキシ)-エトキシ］エトキシ｝ベンゾチアゾール (５ｂ)(ＰＴＬＣ、６０％酢酸エチルを含むヘキサン、７８％)
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.88 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz) 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.56 (2H, dt, J = 47.6, 4.2 Hz), 4.19 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.65-3.88(8H, m), 2.89 (3H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)［Ｃ20Ｈ23ＦＮ2Ｏ3Ｓ］+についてのｍ／ｚの計算値３９０.１４１３、実測値３９０.１３８６。
【０１６０】
２-［４'-(メチルアミノ)フェニル］-６-｛２-［２-(２-｛２-［２-(２-フルオロエトキシ)-エトキシ］エトキシ｝エトキシ)エトキシ］エトキシ｝ベンゾチアゾール (５ｃ) (ＰＴＬＣ：８０％酢酸エチルを含むヘキサン、収率７２％)。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.87 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.54 (2H, dt, J = 47.6, 4.1 Hz), 4.18 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.65-3.90 (20H, m), 2.89 (3H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)［Ｃ26Ｈ35ＦＮ2Ｏ6Ｓ］+についてのｍ/ｚの計算値５２２.２２００、実測値５２２.２１７５。
【０１６１】
２-［４'-(メチルアミノ)フェニル］-６-［２-(２-｛２-［２-(２-｛２-［２-(２-フルオロエトキシ)-エトキシ］エトキシ｝エトキシ)エトキシ］エトキシ｝エトキシ)エトキシ］ベンゾチアゾール (５ｄ) (ＰＴＬＣ：酢酸エチル、収率７１％)。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.81-7.87 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.55 (2H, dt, J = 47.7, 4.2 Hz), 4.19 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.63-3.90 (28H, m), 2.89 (3H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)［Ｃ30Ｈ43ＦＮ2Ｏ8Ｓ］+についてのｍ／ｚの計算値６１０.２７２４、実測値６１０.２７０５。
【０１６２】
３．化合物６(ａ-ｃ)の製造
一般的方法に従って化合物４をヒドロキシメシレートで処理することは、化合物６(ａ-ｃ)を与えた。
２-｛２-［２-(４-メチルアミノ-フェニル)-ベンゾチアゾール-６-イルオキシ］-エトキシ｝-エタノール (６ａ) (ＰＴＬＣ, １％メタノールを含むジクロロメタン、８２ %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.85-7.89 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.20 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.90 (2H5 d, J = 4.6 Hz), 3.69-3.78 (m, 4H), 2.90 (s, 3H).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)［Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓ］+についてのｍ／ｚの計算値３４４.１１９５、実測値３４４.１１８８。
【０１６３】
２-(２-｛２-［２-(４-メチルアミノ-フェニル)-ベンゾチアゾール-６-イルオキシ］-エトキシ｝-エトキシ)-エタノール (６ｂ) (ＰＴＬＣ, １％メタノールを含むジクロロメタン、７４％).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.83-7.88 (3H, m), 7.31 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz) 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.19 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.88 (2H, t, J = 4.6 Hz) 3.58-3.78(8H, m), 2.90 (3H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ) ［Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ］+についてのｍ／ｚの計算値３８８.１４５７、実測値３８８.１４４４.
【０１６４】
２-(２-｛２-［２-(２-｛２-［２-(４-メチルアミノ-フェニル)-ベンゾチアゾール-６-イルオキシ］-エトキシ｝-エトキシ)-エトキシ］-エトキシ｝-エトキシ)-エタノール (６ｃ) (ＰＴＬＣ, ２％メタノールを含むジクロロメタン, ６６%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.83-7.88 (s, 3H), 7.33 (1H, d, J = 2.41 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 6.63 (2H, d = 8.8 Hz), 4.19 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.88 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.56 - 3.53 (20H, m), 2.90 (3H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)［Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ7Ｓ］+についてのｍ／ｚの計算値５２０.２２４３,実測値５２０.２２８２.
【０１６５】
４. 化合物７(ａ-ｃ)の製造
一般的方法に従ってｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル保護メシレートを用いて化合物４をアルキル化して、化合物７(ａ-ｃ)を与えた。
２-［４'-(メチルアミノ)フェニル］-６-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-エトキシ)-エトキシ]ベンゾチアゾール (７ａ) (ＰＴＬＣ,５０％酢酸エチルを含むヘキサン、７０％).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.84-7.88 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.20 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.90 (2H, d, J = 4.6 Hz), 3.64-3.78 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 0.88 (9H, s), 0.05( 6H, s).
【０１６６】
２-［４'-(メチルアミノ)フェニル］-６-｛２-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-エトキシ)-エトキシ］エトキシ｝ベンゾチアゾール (７ｂ) (ＰＴＬＣ、６０％酢酸エチルを含むヘキサン、６２％).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.87 (3H, m), 7.30 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz) 6.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.21 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.88 (2H, t, J = 4.6 Hz) 3.58-3.74(8H, m), 2.90 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0.05 (6H, s).
２-［４'-(メチルアミノ)フェニル］-６-｛２-［２-(２-｛２-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-エトキシ)-エトキシ］エトキシ｝エトキシ)エトキシ］エトキシ｝ベンゾチアゾール (７ｃ) (ＰＴＬＣ、８０％酢酸エチルを含むヘキサン、５５％).
1H NMR (200 MHz、CDCl3): δ 7.85- 7.89 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz)、4.19 (2H, ｔ, J = 4.7 Hz), 3.88 (2H, ｔ, J = 4.9 Hz), 3.44-3.77 (20H, m), 2.90 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0.05 (6H, s).
【０１６７】
５. 化合物１０(ａ-ｃ)の製造のための一般的方法
Ｂｏｃ保護を行い化合物７'(ａ-ｃ)を生成する一般的方法：化合物７(ａ-ｃ)(１当量)を無水テトラヒドロフラン(１０ｍｌ／ｍｍｏｌの化合物７)に溶解し、そして得られた溶液にジ-tertブチルジカルボナート(２当量)及び４-ジメチルアミノピリジン(触媒)を加え、そして混合物を熱して還流した。１６時間後、別バッチのジtert-ブチルジカルボナート(１当量)を加え、そして混合物をさらに２０時間還流した。次に反応混合液を室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を酢酸エチル(２５ｍｌ／ｍｍolの化合物６)中にとり、水(１×１０ｍｌ)及び塩類溶液(１×１０ｍｌ)で順次洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を取り除いた後の残渣を、ＰＴＬＣにより精製した。
【０１６８】
２-［４'-(Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノ)フェニル］-６-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-エトキシ)-エトキシ］ベンゾチアゾール (７'ａ) (ＰＴＬＣ、２０％酢酸エチルを含むヘキサン、５５％).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.91-8.01 (3H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 4.22 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.89 (2H, d, J = 4.6 Hz), 3.60-3.76 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 1.47 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.05(6H, s).
【０１６９】
２-［４'-(Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノ)フェニル］-６-｛２-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-エトキシ)-エトキシ］エトキシ｝ベンゾチアゾール (７'ｂ) (ＰＴＬＣ、３０％酢酸エチルを含むヘキサン,４８％).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.90-7.99 (3H, m), 7.34-7.37 (3H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz) 4.20 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.88 (2H, t, J = 4.6 Hz) 3.54-3.69 (8H, m), 3.01 (3H, s), 1.46 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.05 (6H, s).
【０１７０】
２-［４'-(Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノ)フェニル］-６-｛２-［２-(２-｛２-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-エトキシ)-エトキシ］エトキシ｝エトキシ)エトキシ］エトキシ｝ベンゾチアゾール (７'ｃ) (ＰＴＬＣ、５０％酢酸エチルを含むヘキサン、４０％).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.92-8.01 (3H, m), 7.36-7.40 (3H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 4.20 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.88 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.44-3.77 (20H, m), 3.02 (3H, s), 1.47 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.05 (6H, s).
【０１７１】
脱保護の一般的方法の次に行われるメシル酸誘導体１０(ａ-ｃ)の製法：
tert-ブチルカルボナート(ＢＯＣ)保護された化合物７'(ａ-ｃ)を無水テトラヒドロフラン(３ｍＬ／０.１ｍｍｏｌの化合物７')中で溶解し、そして得られた溶液を０℃に冷却した。テトラブチルアンモニウム・フロリド(２当量、１Ｍ、テトラヒドロフラン中)を氷冷溶液に加え、そしてその温度で１５分間攪拌し、次に室温で２時間攪拌した。溶媒を除き、そして残渣を酢酸エチルで抽出した(３×１０ｍｌ)。酢酸エチル層を水(１×１０ｍｌ)、塩類溶液(１×１０ｍｌ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を取り除いた後の残渣を、そのまま精製することなく次のステップに用いた。
【０１７２】
上記ステップから得られた粗製物を無水トリエチルアミン(４当量)を含む無水ジクロロメタン(１ｍｌ/０.１ｍｍｏｌの化合物７')に溶解し、そして混合物を氷冷アセトン浴(〜-５℃)中で冷却した。塩化メタンスルホニル(３当量)を次に加え、そして混合物を１５分間その温度で攪拌した。反応混合物を徐々に室温にし、そしてさらに２時間攪拌した。次に、氷で反応を止め、ジクロロメタン(３×５ｍｌ)で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後の有機相をＰＴＬＣにより精製した。
【０１７３】
２-［４'-(Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノ)フェニル］-６-［２-(２-メチルスルホニルオキシ-エトキシ)-エトキシ］ベンゾチアゾール (１０ａ) (ＰＴＬＣ、１％メタノールを含むジクロルメタン,９２％).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.91-8.01 (3H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 4.39 - 4.44 (2H, m), 4.19-4.23 (2H, m), 3.84-3.89 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.05 (3H, s), 1.47 (9H, s).
【０１７４】
２-［４'-(Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノ)フェニル］-６-｛２-［２-(２-メチルスルホニルオキシ-エトキシ)-エトキシ］エトキシ｝ベンゾチアゾール (１０ｂ) (ＰＴＬＣ、１％メタノールを含むジクロロメタン、９５％).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.90 - 8.01 (3H, m), 7.33-7.38 (3H, m), 7.09 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 4.35-4.39 (2H, m), 4.17 - 4.22 (2H, m), 3.86-3.91 (2H, m), 3.69-3.80 (6H, m), 3.31 (3H, s), 3.05 (3H, s), 1.47 (9H, s)
【０１７５】
２-［４'-(Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノ)フェニル］-６-｛２-［２-(２-｛２-［２-(２-メチルスルホニルオキシ-エトキシ)-エトキシ］エトキシ｝エトキシ)エトキシ］エトキシ｝ベンゾチアゾール (１０ｃ) (ＰＴＬＣ,２％メタノールを含むジクロロメタン、９０％).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.91 - 8.01 (3H, m), 7.34 - 7.38 (3H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 4.33 - 4.38 (2H, m), 4.18- 4.23 (2H, m), 3.87 - 3.92 (2H, m), 3.62 - 3.78 (18 H, m), 3.31 (3H, s), 3.06 (3H, s), 1.47 (9H, s).
【０１７６】
実施例２
１.［２-(４-ジメチルアミノフェニル)-ビニル］-ベンゾオキサゾール誘導体の製法
２-(２-(４-ジメチルアミノフェニル)ビニル)-ベンゾオキサゾール６-オール (３')：
２-メチル-ベンゾオキサゾール-６-オール(Schreinerと共同実験者の方法(２８)に従って製造)(１.７ｍｍｏｌ)を、無水テトラヒドロフラン(８ｍＬ)中に溶解し、そして０℃に冷却した。塩化トリメチルシリル(１.８ｍｍｏｌ)及びジイソプロピルエチルアミン(１.８４ｍｍｏｌ)を次に加え、そして得られた溶液を２時間室温で攪拌した。-７８℃に冷却した後に、ヘキサメチルジシラザンナトリウム(１１.７ｍｍｏｌ、１.０Ｍ溶液を含むテトラヒドロフラン)をゆっくり１.５時間かけて加え、そして次に-７８℃でさらに攪拌した。４-(ジメチルアミノ)-ベン図アルデヒドを次に加え、そして反応液を一晩室温に温めた。反応液を次に硫酸水素ナトリウムの１Ｍ溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。次に有機相を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して黄色固体であって、カラムクロマトグラフィーを用いて精製した(３％メタノールを含むジクロロメタン)。収率４５％。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.57 (2H, d, J= 8.9 Hz), 7.55 (1H, d, J= 16.0 Hz), 7.43 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.99 (1H, d, J= 2.1 Hz), 6.89 (1H, d, J= 16.0 Hz), 6.78 (1H, dd, J= 8.5, 2.1 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.9 Hz), 2.98 (6H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)：[Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ2]+についての計算値２８０.１２１２、実測値２８０.１２０５.
【０１７７】
２. 化合物３'のＯ-アルキル化についての一般的方法
電子レンジで使用できる容器(Biotage製)に入れた無水Ｎ',Ｎ''-ジメチルホルムアミド(２ｍｌ)の溶液に、炭酸カリウム(３.０当量)及びアルキル化試薬(１.２〜１.５当量)を加えた。バイアルを密封し、そして１０秒の前攪拌し、そして一定の保持時間「オン」にして、２００℃で１０分間電磁波照射にかけた(Biotage Initiator System)。反応混合液を室温に冷ました後に、バイアルを開封し、内容物を水に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出した(３×１０ｍｌ)。酢酸エチル層を水(２×１０ｍｌ)で洗浄し、そして塩類溶液(２×１０ｍｌ)で洗浄した。次に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、対応するＰＥＧ化誘導体(８ａ‐ｄ)を与えた。
【０１７８】
６-(２-フルオロエトキシ)-［２-(４-ジメチルアミノフェニル)-ビニル］-ベンゾオキサゾール (８ａ)：収率: ６８％.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.64 (1H, d, J= 16.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.93 (1H, dd, J= 8.7, 2.3 Hz), 6.80 (1H, d, J= 16.2 Hz), 6.72 (2H, d, J= 8.8 Hz), 4.78 (2H, dt, J= 47.4, 4.0 Hz), 4.26 (2H, dt, J= 27.7, 4.0 Hz), 3.02 (6H, s).
ＨＲＭＳ (ＥＩ)：[Ｃ19Ｈ19ＦＮ2Ｏ2]+ についての計算値３２６.１４３４、実測値３２６.１４３１.
【０１７９】
６-(２-(２-(２-フルオロエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-［２-(４-ジメチルアミノフェニル)-ビニル］-ベンゾオキサゾール (８ｂ):収率：７１%.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.63 (1H, d, J= 16.2 Hz), 7.52 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.06 (1H, d, J= 2.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J= 8.8, 2.1 Hz), 6.80 (1H, d, J= 16.2 Hz), 6.72 (2H, d, J= 9.0 Hz), 4.57 (2H, dt, J= 47.6, 4.1 Hz), 4.19 (2H, t, J= 4.5 Hz), 3.92-3.67 (10H, m), 3.02 (6H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)：［Ｃ23Ｈ27ＦＮ2Ｏ4]+についての計算値４１４.１９５５、実測値４１４.１９４６.
【０１８０】
６-(２-(２-(２-(２-(２-(２-フルオロエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-［２-(４-ジメチルアミノフェニル)‐ビニル］-ベンゾオキサゾール (８ｃ)： 収率：６６％.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.63 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.46 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.05 (1H, d, J= 2.1 Hz), 6.91 (1H, dd, J= 8.１, 2.1 Hz), 6.80 (1H, d, J= 16.2 Hz), 6.71 (2H, d, J= 8.7 Hz), 4.54 (2H, dt, J = 47.5, 3.8 Hz), 4.17 (2H5 t, J = 5.1 Hz), 3.90-3.65 (20H, m), 3.02 (6H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)：［Ｃ29Ｈ39ＦＮ2Ｏ7]+についての計算値５４６.２７４１、実測値５４６.２７４０.
【０１８１】
６-(２-(２-(２-(２-(２-(２-(２-(２-フルオロエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-［２-(４-ジメチルアミノフェニル)-ビニル］-ベンゾオキサゾール (８ｄ)：収率:９５％.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.62 (1H, d, J= 16.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.08 (1H, d, J= 2.2 Hz), 6.92 (1H, dd, J= 8.6, 2.2 Hz), 6.80 (1H, d, J= 16.2 Hz), 6.73 (2H, d, J= 8.9 Hz), 4.53 (2H, dt, J= 47.7, 4.0 Hz), 4.17 (2H, t, J= 4.39 Hz), 3.87-3.59 (30H, m), 3.02 (6H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)：［Ｃ33Ｈ47ＦＮ2Ｏ9］+についての計算値６３４.３２６６、実測値６３４.３２４２.
【０１８２】
３. ヒドロキシ誘導体(９)の製法
電子レンジに使用可能な容器(Biotage製)に入れた(化合物３')(１当量)を含む無水Ｎ',Ｎ''-ジメチルホルムアミド(２ｍＬ)の溶液に、炭酸カリウム(３.０当量)及び２-(２-(２-クロロエトキシ)エトキシ)エタノール(１.５当量)を加えた。バイアルを密封し、そして前攪拌を１０秒行い、そして一定の保持時間「オン」にして、２００℃で１０分間電磁波照射にかけた(Biotage Initiatoreシステム)。反応混合液を室温に冷ました後にバイアルを開け、内容物を水に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出した(３×１０ｍｌ)。酢酸エチル層を水(２×１０ｍｌ)で洗浄し、そして塩類溶液(２×１０ｍｌ)で洗浄した。次に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカ分取ＴＬＣ(２５％ヘキサンを含む酢酸エチル)により精製して、対応するヒドロキシＰＥＧ化誘導体(９)を８０％の収率で生成した。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.61 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.05 (1H, d, J= 2.2 Hz), 6.92 (1H, dd, J= 8.8, 2.2 Hz), 6.80 (1H, d, J= 16.2 Hz), 6.72 (2H, d, J= 9.0 Hz), 4.17 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.88 (2H, t, J= 4.4 Hz), 3.76-3.59 (8H, m), 3.00 (6H, s).
【０１８３】
４.メシル酸標識前駆体(１１)の製法
化合物９をジクロロメタンに溶解し、続いてトリエチルアミン(４.０当量)を加えた。次に塩化メタンスルホニルをシリンジを介して加え、そして得られた溶液を室温で３時間攪拌した。次に溶液を水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出し、塩類溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルＰＴＬＣ(２５％ヘキサンを含む酢酸エチル)を介して精製して、メシル酸前駆体(１１)を７５％の収率で与えた。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.63 (1H, d, J= 16.2 Hz), 7.52 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J= 8.8, 2.1 Hz), 6.80 (1H, d, J= 16.2 Hz), 6.72 (2H, d, J= 9.0 Hz), 4.37 (2H, t, J= 4.4 Hz), 4.19 (2H, :, J= 4.4 Hz), 3.87 (2H, t, J =4.3 Hz), 3.79-3.61 (6H, m), 3.05 (3H, s), 3.02 (6H, s).
【０１８４】
実施例３
１. ６-ヨード-２-(４'-ジメチルアミノ)フェニル-イミダゾ［１,２-ａ］ピリジン(ＩＭＰＹ) (２)誘導体
化合物２(ＩＭＰＹコア)の製法は、どこにでも記載されている(２９)。６-ＦＰＥＧ置換ＩＭＰＹコンジュゲートの合成のための一般的方法は、以下の方法を用いて達成された：
【０１８５】
慣用合成法：化合物２(以前に(２９)に報告された様に製造される)、フルオロ-ポリグリコール(２〜５当量)、ＣｕＩ(１０％ｍｏｌ)、Ｃｓ2ＣＯ3(２当量)、１,１０-フェナントロリン(２０％ｍｏｌ)を含むトルエン(１ｍｌ／０.１ｍｍｏｌの化合物２)の混合物を密封チューブ内で４８時間攪拌した。溶媒を取り除き、そしてＰＴＬＣ[酢酸エチル又はジクロロメタン-メタノール(９５：５)を展開溶媒とする]は、所望の生成物を与えた(収率：１７〜６０％、使用されるグリコールに左右される)。
【０１８６】
電子レンジ合成法：密封チューブ中の上記反応液及び試薬の混合物を、電子レンジに入れる。条件は１７０℃、６０分、通常の吸収レベルであった。(収率は、慣用合成法を用いた場合の収率と同等であった)。
【０１８７】
６-(２-フルオロエトキシ)-２-(４-ジメチルアミノ-)フェニル-イミダゾ［１,２-ａ］ピリジン (１２ａ):収率:17%.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.78 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.67 (1H, s), 7.50 (1H, d, J= 9.7 Hz), 6.96 (1H, dd, J =9.7, 2.2 Hz), 6.74 (2H, d, J= 8.8 Hz), 4.75 (2H, dt, J = 47.7, 4.1 Hz), 4.16 (2H, dt, J = 25.9, 4.1 Hz), δ 2.99 (6H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)：［Ｃ17Ｈ19ＦＮ3Ｏ］+(Ｍ＋Ｈ)+についてのｍ／ｚの計算値３００.１５１２、実測値３００.１５００.
【０１８８】
６-(２-フルオロエトキシ-エトキシ)-２-(４-ジメチルアミノ-)フェニル-イミダゾ［１,２-ａ］ピリジン (１２ｂ)： 収率：５９％.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz). 7.66 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.64 (1H, s), 7.46 (1H, d, J= 9.7 Hz), 6.94 (1H, dd, J =9.7, 2.2 Hz), 6.76 (2H, d, J= 8.8 Hz), 4.59 (2H, dt, J = 47.6, 4.1 Hz), 4.08 (2H, t, J= 4.2 Hz), 3.88 (2H, t, J= 4.2 Hz), 3.80 (2H, dt, J= 25.9, 4.1 Hz), 2.98 (6H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)：［Ｃ19Ｈ23ＦＮ3Ｏ2］+(Ｍ＋Ｈ)+についてのｍ／ｚの計算値３４４.１７７４、実測値３４４.１７６８.
【０１８９】
６-(２-フルオロエトキシ-エトキシ-エトキシ)-２-(４-ジメチルアミノ-)フェニル-イミダゾ［１,２-ａ］ピリジン (１２ｃ): 収率：６０％.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.77 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.63 (1H, s), 7.45 (1H, d, J= 9.7 Hz), 6.93 (1H, dd, J =9.7, 2.2 Hz), 6.75 (2H, d, J= 8.8 Hz), 4.54 (2H, dt, J= 47.7, 4.1 Hz), 4.06 (2H, t, J= 4.6 Hz), 3.82 (2H, t, J= 4.6 Hz), 3.70- 3.59 (6H, m), 2.97 (6H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)：［Ｃ21Ｈ27ＦＮ3Ｏ3］+(Ｍ＋Ｈ)+についてのｍ／ｚの計算値３８８.２０３６、実測値３８８.２０３２.
【０１９０】
６-(２-フルオロエトキシ-エトキシ-エトキシ-エトキシ-エトキシ-エトキシ)-２-(４-ジメチルアミノ-)フェニル-イミダゾ［１,２-ａ］ピリジン (１２ｄ)：収率：１８％.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.48 (1H, d, J= 9.7 Hz), 6.93 (1H, dd, J= 9.7, 2.2 Hz), 6.76 (2H, d, J= 8.8 Hz), 4.53 (2H, dt, J= 47.7, 4.1 Hz), 4.09 (2H, t, J= 4.6 Hz), 3.85 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.89-3.64 (18H, m), 2.98 (6H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)：［Ｃ27Ｈ39ＦＮ3Ｏ6］(Ｍ＋Ｈ)+についてのｍ／ｚの計算値５２０.２８２３、実測値５２０.２８０８.
【０１９１】
６-(２-フルオロエトキシ-エトキシ-エトキシ-エトキシ-エトキシ-エトキシ-エトキシ-エトキシ)-２-(４-ジメチルアミノ-)フェニル-イミダゾ［１,２-ａ］ピリジン (１２ｅ)：収率：５８％.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.62 (1H, s), 7.52 (1H, d, J= 9.7 Hz), 6.95 (1H, dd, J= 9.7, 2.2 Hz), 6.71 (2H, d, J= 8.8 Hz), 4.50 (2H, dt, J= 47.7, 4.0 Hz), 4.07 (2H, t, J= 4.6 Hz), 3.64-3.85 (28H, m), 2.95 (6H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)：［Ｃ31Ｈ47ＦＮ3Ｏ8］+(Ｍ+Ｈ)+ についてのｍ／ｚの計算値６０８.３３４７、実測値６０８.３３２９.
【０１９２】
実施例４
放射化学
１. 油浴加熱を用いた化合物１０(ａ)の一般的18Ｆ標識法
[18Ｆ]フッ素は、18Ｏ(ｐ,ｎ)18Ｆ反応を用いてサイクロトロンにより製造された。[18Ｆ]フッ素の[18Ｏ]濃縮水溶液をＳｅｐ-Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ四級メチルアンモニウム(ＱＭＡ)カートリッジに通過させ、そしてカートリッジを風乾させた。次に18Ｆ活性物を１.２ｍｌのＫｙｒｐｔｏｆｉｘ２２２/炭酸カリウム溶液を用いて溶出した。当該溶液は、２２ｍｇのＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２と４.６ｍｇの炭酸カリウムを含むアセトニトリル：水(１.７７：０.２３)から調製される。１２０℃で窒素流の下で溶媒を取り除き、そして残渣を、１ｍｌの無水アセトニトリルと１２０℃で共沸により２回乾燥させた。メシル酸前駆体(化合物１０ａ)(０.５、１、３、及び６ｍｇ)を次に０.２ｍｌのジメチルスルホキシド中で溶解させ、そして乾燥18Ｆを含む反応容器に加えられた。次に反応液を７５、９０、１０５、又は１２０℃で４、８、１２、又は１６分間加熱した。次に水(２ｍｌ)を加え、そして得られた溶液を２×３ｍｌのエタノール及び２×３ｍｌの水で前もって洗浄されたＯａｓｉｓ ＨＬＢ上にロードした。次に、カートリッジを４ｍｌの水で洗浄し、そして粗製生成物を２ｍｌのアセトニトリルで溶出し、これは次に、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８半調製カラムを用いて精製するために、ＨＰＬＣにかけた[(５.０×２５０ｍｍ、５μｍ)；アセトニトリル：水(７０：３０)；流速３ｍｌ/分](分析用ＨＰＬＣ条件：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８分析カラム[(５.０×２５０ｍｍ、５μｍ)]；アセトニトリル：水(８０：２０)；流速１ｍｌ/分)。主要な加水分解副産物の保持時間(Ｒｔ＝３.６分)を18Ｆ標識生成物から分離した。当該生成物は、９９％超の放射化学純度で単離された。放射化学収率は表２に要約される。
【０１９３】
２. 化合物１０ｂ、１０ｃ、及び１１の18Ｆ標識用の一般的方法
上記方法を用いて、１２０℃で４分加熱して化合物１０ｂ、１０ｃ、及び１１を18Ｆで標識した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８半分取用カラム[(５.０×２５０ｍｍ、５μｍ)；アセトニトリル：水(７０：３０)；流速３ｍｌ/分]を用いて、粗製反応物をＨＰＬＣ精製した。
【０１９４】
前駆体１０ｂ由来の[18Ｆ]５ｂ：18Ｆ標識産物の保持時間は８.０分であり、主要加水分解副産物(Ｒｔ＝４.２分)から良好に分離された。生成物を３５％放射化学収率(崩壊について補正済)で、そして９８％超の放射化学純度で単離した。
【０１９５】
前駆体１０ｃ由来の[18Ｆ]５ｃ：18Ｆ標識産物の保持時間は８.０分であり、主要加水分解副産物(Ｒｔ＝４.５分)から良好に分離された。生成物を１１％放射化学収率(崩壊について補正済)で、そして９８％超の放射化学純度で単離した。
【０１９６】
前駆体１１由来の[18Ｆ]８ｂ：(ＨＰＬＣ条件：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８半分取カラム[(５.０×２５０ｍｍ、５μｍ)；アセトニトリル：水(６０：４０)；流速３ｍｌ/分)
【０１９７】
18Ｆ標識産物は２８分であり、主要加水分解副産物(Ｒｔ＝１１.８分)から良好に分離された。生成物を２３％放射化学収率(崩壊補正)で単離し、そして９８％超の放射化学純度であった。精製された[18Ｆ]８ｂを精製後に一定時間ごとに注入した。第二ピークの形成は、親化合物の〜５０％に増加した。
【０１９８】
実施例５
結合試験
死後の脳組織を、ＡＤ患者から剖検で取得し、そして神経病理学的診断は、現在の基準により確認された(ＮＩＡ-Reagan Institute Consensus Group, 1997)。次にホモジェネートを、約１００ｍｇ湿組織/ｍｌの濃度でリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ、ｐＨ７.４)中でＡＤ患者から取得した解剖された灰白質から調製した(モーター駆動ガラス・ホモジェナイザーで、セッティング６で３０秒間)。ホモジェネートを１ｍｌの分量に分け、そして-７０℃で貯蔵され、６〜１２ヶ月のあいだ結合シグナルは失われなかった。
【０１９９】
以前に報告された様に、２２００Ｃｉ/ｍｍｏｌの非活性及び９５％超の放射化学純度を有する[125Ｉ]ＩＭＰＹ(１３)を、標準ヨード脱スタンニル反応(standard iododestannylation reaction)を用い調製し、そして簡易Ｃ-４ミニカラム(１３)により精製した。結合アッセイを１２×７５ｍｍのホウケイ酸ガラスチューブ中で行った。反応混合物は、終体積１ｍｌ中に５０μｌの脳ホモジェネート(２０〜５０μｇ)、５０μｌの[125Ｉ]ＩＭＰＹ(０.０４〜０.０６ｎＭ、ＰＢＳ中に希釈)及び５０μｌの阻害剤(１０-5〜１０-10Ｍ、０.１％ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)を含むＰＢＳ中に連続希釈)を含んだ。非特異的結合を、同じ試験管中でＩＭＰＹの存在下で決定した(６００ｎＭ)。混合物を３７℃で２時間インキュベートし、そして結合及び遊離放射活性を、Brandel M-24R細胞回収器を用いてＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターを通して吸引ろ過することにより分離し、続いて室温でＰＢＳを洗浄した(２×３ｍｌ)。結合された125Ｉリガンドを含むフィルターを、γカウンター(Ｐａｃｋａｒｄ５０００)で７０％のカウント効率で放射活性について試験した。アッセイ条件下では、特異的結合画分は、トータル放射活性の１５％未満であった。インキュベート実験の結果を、ＥＢＤＡを用いた非線形回帰分析にかけ、それによりＫi値が計算され、そして表１Ａ‐Ｃに示す。
【０２００】
【表１】
【０２０１】
実施例６
フィルムオートラジオグラフィー
ＡＤ患者から得た脳切片をスライドガラス上にマウントし、そして室温でＦ１８トレーサー(３０００００〜６０００００ｃｐｍ／２００μｌ)と１時間インキュベートした。次に切片を飽和Ｌｉ2ＣＯ3中で４０％ＥｔＯＨ(２分間２回の洗浄)及び４０％ＥｔＯＨ(２分)で洗浄し、続いて３０秒間水で洗浄した。乾燥した後に、Ｆ-１８標識切片をＫｏｄａｋＭＲフィルムに一晩暴露させた。結果を図２に示す。
【０２０２】
実施例７
分配係数
試験管中で[18Ｆ]トレーサーを各３ｇの１‐オクタノール及び緩衝液(０.１Ｍリン酸塩、ｐＨ７.４)と混合することにより分解係数を計測した。試験管を室温で３分間ボルテックスし、続いて５分間遠心した。１‐オクタノールと緩衝液相から得た２個の計量サンプル(各０.５ｇ)をウェルカウンター中で計数した。分配係数を、１‐オクタノールのｃｐｍ／ｇと、緩衝液のｃｐｍ／ｇの比を計算することにより測定した。１‐オクタノール相から得たサンプルを、一定の分配系数値が得られるまで、再分配した(通常３回又は４回の分配)。計測を３回行い、そして３回繰り返した。
【０２０３】
実施例８
結合試験
以前に報告されたように、２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を有し、そして９５％放射化学純度を有する[125Ｉ]ＩＭＰＹ(１３)を、ヨード脱スタンニル化反応を用いて製造し、そして簡易Ｃ‐４ミニカラム(１３)により精製した。結合アッセイを、１２×７５ｍｍホウ化ケイ素ガラス試験管で行った。反応混合液は、５０μｌの脳ホモジェネート(２０〜５０μｇ)、５０μｌの[125Ｉ]ＩＭＰＹ(ＰＢＳ中に０.０４〜０.０６ｎＭ)及び５０μｌの阻害剤(１０‐5〜１０‐10Ｍ、ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)を含むＰＢＳ中に連続希釈される)を終体積１ｍｌ中に含んだ。非特異的結合を、同じ試験管中でＩＭＰＹ(６００ｎＭ)の存在下で規定した。混合物を３７℃で２時間インキュベートし、そして結合及び遊離放射活性を、、Ｂｒａｎｄｅｌ Ｍ-２４Ｒ細胞回収器を用いたＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターを通した吸引ろ過し、室温でＰＢＳで洗浄すること(２×３ｍｌ)により分離した。結合された125Ｉリガンドを含むフィルターを、γカウンター(Ｐａｃｋａｒｄ５０００)中で７０％カウント効率で放射活性量について計測した。アッセイ条件下で、特異的結合画分は、全体の放射活性の１５％未満であった。阻害実験の結果を、ＥＢＤＡを用いた非線形回帰分析にかけた。これによりＫｉ値が計算された。
【０２０４】
実施例９
正常マウスにおける生体内分布試験
イソフルラン麻酔の下、Ｆ‐１８トレーサー(１０〜２０μＣｉ)を含む０.１５ｍｌの生理食塩水溶液を、雄のＩＣＲマウスの後尾静脈に直接注射した。マウス(各時点についてｎ＝３)を注射後２、３０、６０、及び１２０分で頚椎脱臼により屠殺した。目的の臓器を取り出し、秤量し、そして自動ガンマー計測器で放射活性量を計測した。組織のカウントを注射された物質の適切に希釈された一定量に対して比較することにより臓器あたりの用量割合を計算した。血液及び骨の総活性を、それぞれ体重の７％及び１４％であったと仮定して計算した。％用量／ｇサンプルを希釈された初期用量のカウントとサンプルカウントを比較することにより計算した。結果を表２に示す。
【０２０５】
【表２】
【０２０６】
本発明を十分に記載してきたが、発明の範囲又はその任意の実施態様に影響を与えることなく広範囲かつ同等の範囲の条件、製剤、及び他のパラメーターで行うことができるということが、当業者に理解されよう。本明細書に引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物は、そのすべてを本明細書に十分に援用される。
【０２０７】
【表３】
【表４】
【表５】
【図面の簡単な説明】
【０２０８】
【図１】図１は、式ＩＶの化合物[式中、Ｌは、Ｌ９(ＳＢ)、Ｌ１(ＩＭＰＹ)、又はＬ２(ＢＦ及びＰＩＢ)を表す。
【図２】図２は、[18Ｆ]５ａ-ｃ(式ＩＶの化合物、ここでＬはＬ２)で標識された確認済みのＡＤ患者からの脳(皮質部)のｉｎ ｖｉｔｒｏオートラジオグラフィーを示し、本発明の同定された18Ｆトレーサーを用いてＡβ(アミロイド)プラークが明確に標識されることが示される。
【図３】図３、４、５は、本発明の幾つかの化合物で標識された脳部分のオートラジオグラフを示す。
【図４】図３、４、５は、本発明の幾つかの化合物で標識された脳部分のオートラジオグラフを示す。
【図５】図３、４、５は、本発明の幾つかの化合物で標識された脳部分のオートラジオグラフを示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物活性化合物、放射性標識された化合物を用いた画像診断方法、及び放射性標識された化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
in vivoで組織を非侵襲的に計測する方法について、多くのアプローチが開発されてきた。これらのアプローチは、一般的に様々な組織、臓器、受容体などの画像を作成するために核医学の技術を用いてきた。これらの造影法として、陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)及び単光子放出コンピュータ断層撮影(ＳＰＥＣＴ)が挙げられる。
【０００３】
単光子放出コンピュータ断層撮影(ＳＰＥＣＴ)及び陽電子放出断層撮影は、医学分野において周知の放射線造影システムである。一般的に、放射線造影において、放射性同位体が患者に注射されるか、患者により吸入又は摂取される。放射性標識医薬(放射性医薬)として提供される同位体は、異なる組織による優先的な取り込みをもたらす生体動態性に基いて選択される。放射性医薬により放出されるγ光子は、体外の放射線検出器により検出されて、患者にほとんど外傷を与えずに体内での同位体の空間的分布及び取込み分布をもたらす。
【０００４】
ＳＰＥＣＴ及びＰＥＴ造影は、慣用されている平面放射線造影技術と、トモグラフィー再構成法を組み合わせる。特定の幾何位置に配置されたγ線カメラを患者の周囲で回転させるガントリー上に当該カメラを搭載して異なる視角からデーターを取得する。異なる視点から取得された投射(又は平面)データーを、画像再構成法を用いて再構成して、内部に分布された放射性医薬の断面図を作成する。これらの画像は、慣用される放射線造影法を用いて得られる平面画像と比較した場合、高いコントラスト及び優れた詳細を提供する。
【０００５】
実験動物、健常者及び患者を含む様々な生きた対象の生理学及び生化学についての基本的及び診断情報を得るために、非侵襲性、放射線造影技術を使用することができる。これらの技術は、このような生きた対象に投与された放射性追跡子から放出される放射線を検出できる高度な撮像装置を使用することによる。得られた情報は、時間の関数として放射性追跡子の分布を明らかにする平面画像及び断層画像を提供するために再構成されうる。適切に設計された放射性追跡子の仕様は、構造、機能、そして最も重要なこととして、対象の生理学及び生化学についての情報を含む画像を得ることができる。これらの研究において用いられる放射性追跡子は、対象の生理学又は生化学について、或いは様々な疾患又は薬剤が、対象の生理学又は生化学について有する影響について、具体的情報を測定することを可能にするｉｎ ｖｉｖｏでの所定の挙動を有する。現在、放射性追跡子は、心臓機能、心筋血流、肺血流、肝臓機能、脳血流、局所的脳内糖代謝及び酸素代謝などに関する有用な情報を得るために利用できる。
【０００６】
化合物は、陽電子又はγ線放射性核種のいずれかで標識される。造影では、最も一般的に用いられる陽電子放射性核種は、11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ、及び13Ｎであり、これらはそれぞれ２０、１１０、２、及び１０分の半減期を有する。数種のγ線放射性核種が利用できる。これらの中で最も広く使用されるものとして、99mＴｃ及び123Ｉが挙げられる。
【０００７】
アミロイドーシスは、様々な不溶性の繊維状タンパク質が患者の組織に集積することにより特徴付けられる病気である。アミロイド沈着は、アミロイドタンパク質の凝集、それに続く凝集体及び/又はアミロイドタンパク質のさらなる組合せにより形成される。
【０００８】
アルツハイマー疾患におけるアミロイド沈着の役割に加えて、アミロイド沈着の存在は、地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、特発性骨髄腫、アミロイド多発ニューロパチー、アミロイド心筋症、全身性老人性アミロイドーシス、アミロイドポリニューロパチー、アミロイド症を伴う遺伝的脳出血、ダウン症候群、スクレイピー、クロイツフェルト-ヤコブ病、クールー病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、甲状腺の髄様癌、単離性心房性アミロイド、透析患者におけるβ２-ミクログロブリン・アミロイド 、封入体筋炎、筋消耗性疾患におけるβ２-アミロイド沈着、及びランゲルハンス島ＩＩ型糖尿病インスリノーマなどの疾患において示された。
【０００９】
こうして、患者においてアミロイドを検出し、そして定量する非観血的方法が、熱心に探されてきた。現在、アミロイド沈着の検出は、生検又は剖検材料の組織学的分析による。この両方の方法とも欠点を有する。例えば、剖検は、死後診断にのみしか用いることができない。
【００１０】
沈着は通常組織と同じ多くの生理学的性質(例えば、密度及び含水率)を有するので、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるアミロイド沈着の直接的な造影は難しい。磁気共鳴影像法(ＭＲＩ)及びコンピューター支援断層撮影法(ＣＡＴ)を用いてアミロイド沈着を造影する試みは、期待はずれであり、そして一定の見込みある状況下でのみアミロイド沈着を検出できる。さらに、抗体、血清アミロイドＰタンパク質、又は他のプローブ分子でアミロイドを標識する試みは、組織の表面上である程度の選択性を提供したが、組織内部の造影は上手く行かなかった。
【００１１】
生体脳においてＡβ凝集体の検出用の潜在的リガンドは、無傷の血液脳関門を通過しなければならない。こうして、脳による取り込みは、(コンゴレッドに比較して)比較的小さい分子サイズを有し、そして高い脂溶性を有するリガンドを用いることにより改善することができる。高度にコンジュゲートされたチオフラビン(Ｓ及びＴ)は、ＡＤの脳においてＡβ凝集体を染色する色素として一般的に使用される(Elhaddaoui, A.ら、Biospetroscopy 1: 351-356 (1995))。これらの化合物は、分子サイズの点で比較的小さいベンゾチアゾールに基いている。しかしながら、チオフラビンは、イオン性四級アミンを含み、当該四級アミンは、常に荷電されており、そして脳による取り込みに好ましくない。
【００１２】
こうして、リガンドを標識する方法であって、当該放射性標識されたリガンドの改善された脳による生物利用能を与える、前記方法を提供することは有用であろう。
【発明の開示】
【００１３】
本発明は、組織を造影するために有用でありうる化合物上の部分として、エチレングリコール(ｎ＝１)(ＥＧ)又はポリエチレングリコール(ｎ＝２〜１０)(ＰＥＧ)を用いる方法に関する。具体的に、ＥＧ又はＰＥＧ部分は、好ましくは、放射性フッ素(18Ｆ)、放射性ヨウ素、又は放射性金属を含み、そしてリガンド(Ｌ)に共有結合される。分子のＬ部分は、１)アミロイド沈着に結合し、そして２)上記ＥＧ又はＰＥＧ部分と共有結合するのに適しており、そして造影剤として用いるのに適している任意の分子でありうる。特に、造影剤は、好ましくは哺乳動物に投与し、そしてＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ撮像により検出するのに適している薬剤である。
【００１４】
本発明はまた、式ＩＶの放射性化合物及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む診断組成物を提供する。
【００１５】
本発明は、哺乳動物におけるアミロイド沈着を造影する方法をさらに提供する。当該方法は、検出可能な量の式ＩＶの標識化合物又はその医薬として許容される塩、エステル、アミド、又はプロドラッグを哺乳動物に導入することを含む。
【００１６】
本発明のさらなる態様は、式ＩＶの化合物の合成に有用である方法及び中間体に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
１の態様では、本発明は、化合物を放射性標識されたエチレングリコール又はポリエチレングリコール鎖(ここで、エトキシ基の数は２〜１０でありうる)で化合物を標識する方法に関する。好ましくは、放射性標識されたＥＧ又はＰＥＧは、18Ｆを含む。当該標識方法は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ造影に有用である任意の適した化合物を放射性標識するために使用することができる。
【００１８】
有用な化合物として、脳内のアミロイド沈積を造影するための任意の化合物が挙げられる。本発明に適している有用な化合物として、ハロゲン化ＥＧ又はＰＥＧと組み合わせるための適切な反応部位を有する化合物が挙げられる。
【００１９】
本明細書に記載される様に適切なサイズの放射性標識されるか又はされていないＥＧ又はＰＥＧ部分が加えられる前において、上に記載される適切な化合物は、ＰＥＴ造影目的のためにすでに使用されていてもよい。当該化合物が既知の造影剤である場合、本発明の用法は、ＥＧ又はＰＥＧ鎖を含む別の造影剤を調製することに関しうる。本方法の利点は、ＥＧ又はＰＥＧ鎖が、脂溶性を低下させ、そして生物利用能を高めることができるということである。その結果、特に好ましい実施態様では、本方法は、放射性標識されるか又はされていないＥＧ又はＰＥＧを含む化合物を製造することに関する。ここで、本方法の生成物は、開始化合物に比べて低い脂溶性及び改善された生物利用能を有する。
【００２０】
ＥＧ又はＰＥＧ部分が、脂溶性を低下させ、そしてリガンド(Ｌ)の生物利用能を改善することができるので、当該標識を適用する方法は、中枢神経系への改善された浸透性を有する化合物をもたらしうる。こうして、本方法は、例えば脳を含む中枢神経系においてアミロイド沈着を造影するために使用することを意図する標識化合物に特に有用である。本方法は、化合物が血液脳関門を通過し、そしてその目的の標的へと結合する能力を高めることにより、脳造影化合物の生物利用能を改善する手段として特に有用である。
【００２１】
当該造影剤を製造する本方法は、以下の：
ａ) -ＯＨ及び-ＯＭｓ、並びに同様の化学性質を有する他の部分全てからなる群から場合により選ばれる第一反応基を含むリガンド(Ｌ)を、以下の式Ｉ：
【化１】
[式中、
ｎは、１〜１０、場合により２〜１０の整数であり；
Ｙ'は、水素又はハロゲン、好ましくはＢｒからなる群から場合により選ばれる第三反応基であり、そして
Ｘは、ハロゲン、好ましくはＣｌ又は-トリアルキルシラン(例えばＴＢＳ)、並びに同様の化学的性質を有する他の部分全てからなる群から場合により選ばれる第二反応基である]、
を有する試薬と接触させ、その結果、当該第一反応基は、当該第二反応基又は炭素原子であって、当該第二反応基が結合している炭素原子と反応して、以下の式ＩＩ：
【化２】
で表される化合物を形成し、
ｂ)式ＩＩの化合物を、アルキルスルホナート、例えば、ＭｓＣｌ、ＴｓＣｌ、トリフラートなどの試薬(Ｚ)と反応させて、以下の式ＩＩＩ：
【化３】
[式中、
Ｚは、-ＯＴｓ、-ＯＭｓ又はトリフラートなどの脱離基である]
で表される化合物を製造し、そして
ｃ)式ＩＩＩの化合物を、既知の放射性ハロゲン化又はキレート試薬、好ましくはＴＢＡＦ又はＫ２２２と接触させる
を含み、ここで以下の式ＩＶ：
【化４】
[式中、
Ｘ'は、放射性ハロゲン又はキレート部分、例えばＮ2Ｓ2型の金属キレート部分である]
を有する放射性リガンドが製造される。
【００２２】
上記方法の１の実施態様は、以下の：
ａ)リガンド(Ｌ-(ＣＲaＲb)m [式中、Ｒa、Ｒb及びｍは、上で記載されるとおりある]であって、第一反応基を含むリガンドを、式Ｉ[ｎは１〜１０、場合により２〜１０の整数であり；Ｙ'は第三反応基であり、そしてＸは第二反応基である]を有する化合物と接触させることを含み、その結果当該第一反応基が、当該第二反応基又は炭素であって当該第二反応基が結合している炭素と反応して、式ＩＩの化合物を形成し、
ｂ)式ＩＩの化合物を試薬(Ｚ)と反応させて、式ＩＩＩ[式中、Ｚは脱離基である]の化合物を製造し、そして
ｃ)式ＩＩＩの化合物を放射性ハロゲン化試薬と接触させる
を含み、ここで上記式ＩＶの放射性標識リガンドが製造される。
【００２３】
本方法において使用される放射性ハロゲン化、キレート試薬、及びキレート部分が、より完全に以下に記載される。
【００２４】
本明細書に記載される式ＩＶ、Ｖ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ及びＸＩの各々において、Ｘ'の実体がハロゲン、放射性ハロゲン又は金属と錯体形成することができるキレート部分、例えばＮ2Ｓ2型の四座配位キレート部分でありうる。以下の：
【化５】
[式中、
Ｒpは、水素、スルフヒドリル保護基、例えばメトキシメチル、メトキシエトキシエチル、p-メトキシベンジル又はベンジルであり、そして
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ43及びＲ44は、各場合において、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から独立して選ばれる]
が一例であるが、キレート部分のこれらのタイプを制限することを意図しない。 ９９ｍ-Ｔｃなどの金属と錯体形成した場合、-Ｃｈは、以下の式：
【化６】
を有する。
【００２５】
好ましくは、造影剤のＬ部分は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ撮像に所望される位置である哺乳動物の特異的部位又は受容体、例えばアミロイド沈着へと結合する分子である。こうして、好ましい実施態様では、造影剤は、アミロイド沈着、例えばアミロイド凝集体又はプラークを特異的に標的とする化合物に共有結合される放射性標識されたＥＧ又はＰＥＧ造影部分を含む。
【００２６】
別の態様では、本発明は、以下の式Ｖ：
【化７】
[式中、
Ｒ1は、以下の：水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲdＲe(式中、Ｒd及びＲeは、各場合において、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd及びＲeは、それらが結合する窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、又はＮＲ6を当該環に有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
Ｒ2及びＲ3は、各場合において、水素及びＣ1-4アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒa及びＲb、各場合において、水素、Ｃ1-4アルキル、ジ-又はモノ(Ｃ1-4)アルキルアミノ、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル及びハロアリールアルキルからなる群から選ばれ；
ｍは１〜５の整数であり；
ｎは１〜１０の整数であり；そして
Ｘ'は、-Ｃｈ、125Ｉ、131Ｉ、123Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、又は77Ｂｒからなる群から選ばれる]
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩を製造するための上記方法の使用に関する。
【００２７】
有用なｍの値は、１〜５の整数である。好ましくはｍは１又は２である。
【００２８】
有用なｎの値は、１〜１０の整数である。好ましくはｎは２〜５の整数である。より好ましくはｎは３又は４である。
【００２９】
有用なＸ'の実体として、キレート部分及び上記放射性ハロゲンの全てが挙げられる。より好ましくはＸ'は、123Ｉ、125Ｉ、又は18Ｆである。
【００３０】
式Ｖの化合物を製造する本方法のステップａ)の前に、リガンド(Ｌ)部分は、式Ｉの構造を有する反応基に共有結合するための適切な反応部分を含む。この態様では、Ｌは以下の構造：
【化８】
[式中、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｍは、上に記載される通りであり、そしてＡは、式Ｉを共有結合する適切な基である]
を有する。
【００３１】
式Ｖの化合物を製造するためのリガンド部分は、米国特許出願第10/228,275号で十分に開示された方法に従って製造することができる。当該出願はその全てを本明細書に援用する。
【００３２】
式Ｖの好ましい化合物は、以下の構造：
【化９】
[式中、
Ｒd及びＲeは、各場合において、独立して水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれ；ｍは１〜５の整数、好ましくは１であり；ｎは２〜１０の整数、好ましくは３又は４であり；そしてＸ'は123Ｉ、125Ｉ及び18Ｆからなる群から選ばれる]
を有する。
【００３３】
より好ましい式Ｖの化合物として、以下の構造：
【化１０】
[式中、
Ｒdがメチル又は水素であり；ｍが１〜５の整数、好ましくは１であり；そしてｎが２〜１０、好ましくは３又は４である]
を有する化合物が挙げられる。
【００３４】
別の態様では、本発明は、以下の式ＶＩ：
【化１１】
[式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲdＲe(式中、Ｒd及びＲeが、各場合において、独立して水素、Ｃ1-4 アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd及びＲeは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選択され；
Ｒa及びＲbは、各場合において、水素、Ｃ1-4アルキル、ジ-又はモノ(Ｃ1-4)アルキルアミノ、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル及びハロアリールアルキルからなる群から選ばれ；
ｍは０〜４の整数であり；
ｎは１〜１０の整数であり；そして
Ｘ'は、-Ｃｈ、125Ｉ、131Ｉ、123Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、又は77Ｂｒからなる群から選ばれる]
で表される化合物又は医薬として許容されるその塩を製造する方法に関する。
【００３５】
ｍの有用な値は、０〜４の整数である。好ましくはｍは０〜２の整数である。より好ましくはｍは０又は１である。
【００３６】
ｎの有用な値は、１〜１０の整数である。好ましくは、ｎは２〜５の整数である
。より好ましくはｎは３又は４である。
【００３７】
Ｘ'の有用な実体として、キレート部分及び上で記載される全ての放射性ハロゲンが挙げられる。より好ましくは、Ｘ'は123Ｉ、125Ｉ、又は18Ｆである。
【００３８】
式ＶＩの化合物を製造する本方法のステップａ)の前に、リガンド(Ｌ)部分は、構造式Ｉを有する反応基を共有結合する適切な反応部分を含む。この態様では、Ｌは以下の：
【化１２】
[式中、Ｒa、Ｒb、Ｒ1及びｍは、上で記載される通りであり、そしてＡは式Ｉとの共有結合に適切な基である]
で表される構造又は好ましくは以下の：
【化１３】
[式中、Ｒd及びＲeは上に記載される通りである]
で表される構造を有する。適切な基の例として-ＯＨが挙げられる。
【００３９】
式ＶＩの化合物を製造するためのリガンド部分は、米国特許第6,696,039号に十分開示された方法に従って製造できる。当該特許は、その全てを本明細書に援用される。
【００４０】
好ましい式ＶＩの化合物は以下の：
【化１４】
[式中、ｍは１又は２であり；ｎは２〜１０の整数であり、好ましくは３又は４であり；そしてＸ'は好ましくは125Ｉ、123Ｉ、又は18Ｆである]
で表される構造を有する。
【００４１】
より好ましい式ＶＩの化合物は、以下の：
【化１５】
[式中、ｍは１又は２であり；ｎは２〜１０の整数であり、好ましくは３又は４である] で表される構造を有する。
【００４２】
本発明の別の態様は、以下の式ＶＩＩ：
【化１６】
[式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲdＲe(基中、Ｒd及びＲeは、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd及びＲeは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
Ｒa及びＲbは、各場合において、水素、Ｃ1-4アルキル、ジ-又はモノ(Ｃ1-4)アルキルアミノ、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル及びハロアリールアルキルからなる群から選ばれ；
ｑは０〜３の整数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮであり；
Ｙは、Ｎ又は-ＣＨであり；
Ｘ'は、-Ｃｈ、125Ｉ、131Ｉ、123Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、又は77Ｂｒからなる群から選ばれ；
ｍは、０〜５の整数であり；そして
ｎは、１〜１０の整数である]
で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩に関する。
【００４３】
ｍの有用な値は、０〜５の整数である。好ましくは、ｎは、２〜５の整数である。より好ましくはｍは０又は１である。
【００４４】
ｎの有用な値は、１〜１０の整数である。好ましくは、ｎは、２〜５の整数である。より好ましくはｎは３又は４である。
【００４５】
Ｘ'の有用な実体として、キレート部分及び上に記載される全ての放射性ハロゲンが挙げられる。好ましくはＸ'は、123Ｉ、125Ｉ、又は18Ｆである。
【００４６】
式ＶＩＩの化合物を製造する本発明のステップａ)の前に、リガンド(Ｌ)部分は、構造式Ｉを有する反応基に共有結合する適切な反応性部分を含む。この態様では、Ｌは以下の：
【化１７】
[式中、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、ｍ、ｑ、Ｚ及びＹは上に記載される通りであり、そしてＡは、式Ｉと共有結合する適切な基である]
で表される構造を有する。適切な基の例として-ＯＨが挙げられる。
【００４７】
式ＶＩＩの化合物を製造するためのリガンド部分は、米国特許第6,001,331号及び第6,696,039号B2に十分に開示される方法に従って製造することができる。
【００４８】
式ＶＩＩの好ましい化合物は、以下の構造：
【化１８】
及び
【化１９】
[式中、
Ｒd及びＲeは、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から独立して選ばれ；
Ｚは、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、Ｎ又は-ＣＨであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、２〜１０の整数、好ましくは３又は４であり；そして
Ｘ'は、123Ｉ、125Ｉ又は18Ｆである]
を有する。
【００４９】
より好ましい式ＶＩＩの化合物として、以下の：
【化２０】
[式中、
Ｒdは、水素又はメチルであり；
Ｚは、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、Ｎ又は-ＣＨであり；
ｍは、１又は２であり；そして
ｎは、２〜５の整数、好ましくは３又は４であり、そして
ｑは、存在する場合１である]
が挙げられる。
【００５０】
別の実施態様では、本発明は以下の式ＶＩＩＩ：
【化２１】
[式中、
Ｇ、Ｂ及びＤは、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｇ、Ｂ及びＤのうちの少なくとも１、多くとも２がＮであり；
Ｒ1が、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲdＲe(式中、Ｒd及びＲe、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd及びＲeは、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
Ｒa及びＲbは、各場合において、水素、Ｃ1-4アルキル、ジ-又はモノ(Ｃ1-4)アルキルアミノ、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル及びハロアリールアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘ'が、-Ｃｈ、125Ｉ、131Ｉ、123Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、又は77Ｂｒからなる群から選ばれ；
ｍは、０〜５の整数であり；そして
ｎは１〜１０の整数である]
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩の調製品に関する。
【００５１】
ｍの有用な値は、０〜５の整数である。好ましくは、ｍは０〜２の整数である。より好ましくは、ｍは０又は１である。
【００５２】
ｎの有用な値は、１〜１０の整数である。好ましくはｎは、２〜５の整数である。より好ましくは、ｎは３又は４である。
【００５３】
Ｘ'の有用な実体として、キレート部分及び上で記載される全ての放射性ハロゲンが挙げられる。好ましくは、Ｘ'は、123Ｉ、125Ｉ、又は18Ｆである。
【００５４】
式ＶＩＩＩの化合物を製造する本発明の方法のステップａ)の前に、リガンド(Ｌ)部分は、式Ｉの構造を有する反応基に共有結合する適切な反応性部分を含む。この態様では、Ｌは、以下の：
【化２２】
[式中、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、ｍ、Ｇ、Ｂ、及びＤは、上に記載されるとおりであり、そしてＡは、式Ｉとの共有結合に適切な基である]
で表される構造を有する。適切な基の例として、-ＯＨが挙げられる。
【００５５】
式ＶＩの化合物を製造するためのリガンド部分は、式ＶＩＩＩの化合物を製造する本方法のステップａ)の前に十分に開示された方法に従って調製できる。リガンド(Ｌ)は、式Ｉの構造を有する反応基を共有結合する適切な反応部分を含む。式ＶＩＩＩ化合物の適切なリガンド部分は、米国特許第6,696,039号に十分開示された方法に従って調製できる。当該特許はその全てを本明細書に援用される。
【００５６】
別の実施態様では、本発明は、式ＩＸ：
【化２３】
［式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲdＲe(式中、Ｒd及びＲeは、各場合において、独立して水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd及びＲeはそれらが結合する窒素と一緒になって場合によりＯ、Ｓ、又はＮＲ6を当該環に有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
Ｒa及びＲbは、各場合において、水素、Ｃ1-4アルキル、ジ-又はモノ(Ｃ1-4)アルキルアミノ、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル及びハロアリールアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒx及びＲyは、各場合において、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲdＲe(式中、Ｒd及びＲeは各場合において、独立して水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd及びＲeは次に、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
Ｘ'が、-Ｃｈ、125Ｉ、131Ｉ、123Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、又は77Ｂｒからなる群から選ばれ；
ｍは、０〜５の整数であり；そして
ｎは、１〜１０の整数である]
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩の製法に関する。
【００５７】
通常ｍの値は０〜５の整数である。好ましくは、ｍは０〜２の整数である。より好ましくは、ｍは０又は１である。
【００５８】
通常ｎの値は１〜１０の整数である。好ましくは、ｎは２〜５の整数である。より好ましくは、ｎは３又は４である。
【００５９】
通常Ｘ'の実体として、キレート部分及び上に記載される全ての放射性ハロゲンが挙げられる。好ましくは、Ｘ'は、123Ｉ、125Ｉ又は18Ｆである。
【００６０】
式ＩＸ並びに以下に記載される式Ｘ及びＸＩの化合物を製造する本方法のステップａ)の前に、リガンド(Ｌ)は、式Ｉの構造を有する反応基を共有結合する適切な反応部分を含む。リガンド(Ｌ)は、以下の：
【化２４】
[式中、Ａは上で記載されたとおりである]
で表される構造のうちの一つを有する。
式ＩＸ、Ｘ及びＸＩ化合物の適切なリガンド部分は、国際公開第2004/032975号 A2で十分に開示された方法に従って製造できる。当該公報は、その全てを本明細書に援用される。
【００６１】
別の実施態様では、本発明は、式Ｘ：
【化２５】
[式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲdＲe(式中、Ｒd及びＲeは各場合において、独立して：水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd及びＲeは、それらが結合する窒素と一緒になって、環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここで、Ｒ6は、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
Ｒa及びＲbは、各場合において、水素、Ｃ1-4アルキル、ジ-又はモノ(Ｃ1-4)アルキルアミノ、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル及びハロアリールアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘ'は-Ｃｈ、125Ｉ、131Ｉ、123Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、又は77Ｂｒからなる群から選ばれ；
ｍは、０〜５の整数であり；そして
ｎは、１〜１０の整数である]
で表されるの化合物、又はその医薬として許容される塩の製造方法に関する。
【００６２】
ｍの通常値は０〜５の整数である。好ましくは、ｍは０〜２の整数である。より好ましくは、ｍは０又は１である。
【００６３】
ｎの通常値は１〜１０の整数である。好ましくは、ｎは２〜５の整数である。より好ましくは、ｎは３又は４である。
【００６４】
Ｘ'の通常の実体として、キレート部分及び上に記載される全ての放射性ハロゲンが挙げられる。好ましくは、Ｘ'は、123Ｉ、125Ｉ又は18Ｆである。
【００６５】
別の実施態様では、本発明は、以下の式ＸＩ：
【化２６】
[式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲdＲe(式中、Ｒd及びＲeは各々各場合において、独立して水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd及びＲeは、それらが結合する窒素と一緒になって、環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
Ｒa及びＲbは、各場合において、水素、Ｃ1-4アルキル、ジ-又はモノ(Ｃ1-4)アルキルアミノ、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル及びハロアリールアルキルからなる群から選ばれ；
Ｘ'は、-Ｃｈ、125Ｉ、131Ｉ、123Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、又は77Ｂｒからなる群から選ばれ；
ｍは、０〜５の整数であり；そして
ｎは、１〜１０の整数である]
で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩の製法に関する。
【００６６】
ｍの通常値は０〜５の整数である。 好ましくは、ｍは０〜２の整数である。より好ましくは、ｍは０又は１である。
【００６７】
ｎの通常値は１〜１０の整数である。好ましくは、ｎは２〜５の整数である。より好ましくは、ｎは３又は４である。
【００６８】
Ｘ'の通常実体として、キレート部分及び上に記載される全ての放射性ハロゲンが挙げられる。好ましくはＸは、123Ｉ、125Ｉ又は18Ｆである。
【００６９】
以下の式ＸＩＩ：
【化２７】
[式中、
ｎは、１〜６の整数であり、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの少なくとも１、多くとも３はＮであり、その残りは許される場合-ＣＨ又は-ＣＲ2であり；Ｒ1は、水酸基又はＮＲaＲb(ＣＨ2)p-であり、ここでｐは、０〜５の整数であり、そしてＲa及びＲbは、独立して水素、Ｃ1-4 アルキル又は(ＣＨ2)dＸであり、ここでＸは、ハロゲンであり、そしてｄは１〜４の整数であり、
Ｒ2は、以下の：
ｉ)
【化２８】
(式中、
ｑは、１〜１０の整数であり；
Ｚは、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換ベンジルオキシ、ハロゲン置換フェニル(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選ばれ；そして
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、各場合において独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる)；
ｉｉ)
【化２９】
(式中、Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は上で記載されるとおりである)；
ｉｉｉ)
【化３０】
(式中、
Ｙは、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選ばれ；
Ｕは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル(Ｃ1-4)アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリール；及び
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は、各場合において独立して水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれ；
ｉｖ)
ＮＲ'Ｒ''
(式中、
Ｒ'及びＲ''のうち少なくとも１は、(ＣＨ2)dＸであり、ここでＸはハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、そしてｄは１〜４の整数であり；
Ｒ'及びＲ''のうちのもう一方は、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる)；
ｖ)
ＮＲ'Ｒ''-(Ｃ1-4)アルキル
(式中、
Ｒ'及びＲ''のうちの少なくとも１は、(ＣＨ2)dＸであり、ここでＸはハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、そしてｄは、１〜４の整数であり；
Ｒ'及びＲ''のうちのもう一方は、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる);
vi)
ハロ(Ｃ1-4)アルキル；並びに
ｖｉｉ)
以下の構造：
[ハロ(Ｃ1-4)アルキル-Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル]-
を有するエーテル(Ｒ-Ｏ-Ｒ)
からなる群から選ばれ；そして
Ｒ7及びＲ8は、各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる]
で表される化合物又は医薬として許容されるその塩。
【００７０】
好ましい化合物は、上記構造上の１以上の場所においてハロゲンが、放射性標識されたハロゲンである化合物を含む。当該ハロゲンがＩ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、Ｆ又は18Ｆからなる群から選ばれる化合物が好ましい。特に好ましい化合物は、18Ｆを含む化合物である。
【００７１】
Ｒ1の有用な実体は上に記載される。ｐの有用な値として、０〜５の整数が挙げられる。好ましくは、ｐは０、１又は２である。最も好ましくは、ｐは０であり、その結果Ｒ1はＮＲaＲbを表す。好ましい実施態様では、Ｒ1は、それぞれのブリッジに対してメタ位又はパラ位のいずれかに位置する。Ｒ1の好ましい実体は、ＮＲaＲbであり、ここでＲa及びＲbは、独立して水素又はＣ1-4アルキルである。この実施態様では、Ｃ1-4アルキルがメチルであること好ましい。最も好ましくはＲa及びＲbの両方ともがメチルである。
【００７２】
ｎの有用な値として、１〜６の整数が挙げられる。好ましくは、ｎの値は、１〜４である。最も好ましくはｎの値は１〜３である。
【００７３】
Ｒ7及びＲ8の有用な実体は、各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる。ｎの値は、化合物中に存在するＲ7及びＲ8基の数を決定する。ある化合物において１以上存在する場合、Ｒ7及びＲ8の各場合において、実体は、他のＲ7及びＲ8の実体とは異なってもよい。好ましい実施態様では、Ｒ7及びＲ8は各場合においてそれぞれ水素である。
【００７４】
Ｒ2の有用な実体は、上で記載される様にｉ)、ｉｉ)、ｉｉｉ)、ｉｖ)、ｖ)、ｖｉ)及びｖｉｉ)の部分構造を含む。式Ｉの好ましい実施態様では、Ｒ2は、それぞれのブリッジに対してメタ又はパラ位のいずれかに位置する。好ましくは、Ｒ2は、部分構造ｉ)又はｉｉｉ)である。これらの実施態様では、ｑの有用な値は１〜１０の整数を含む。好ましくは、Ｒ2がｉ)であり、ｑが１〜５の整数である化合物である。最も好ましくはｑは３又は４である。部分構造ｉ)において、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33の有用な値として独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルが挙げられる。好ましい化合物として、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33のうちの１以上が水素である化合物が挙げられる。より好ましい化合物として各Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が水素である化合物が挙げられる。
【００７５】
部分構造ｉｉ)において、Ｙ、Ｕ、並びにＲ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40の有用な実体は、上に記載されるとおりである。好ましい化合物として、Ｕが水酸基である化合物が挙げられる。
【００７６】
有用な化合物として、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの少なくとも１、多くとも３は、Ｎであり、そしてその残りは許される場合-ＣＨ又は-ＣＲ2である。Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１のみ、多くとも３、がＮである場合、それはＡ4であることが好ましい。
【００７７】
本発明の別の態様は、式ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩの化合物、及び当該化合物を含む組成物に関する。
【００７８】
本発明の別の態様は、本明細書に記載される方法に従って製造された式ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩの化合物に関する。
【００７９】
本発明の別の態様は、アミロイド沈着を撮像する方法であって、以下の：
ａ)哺乳動物にある量の造影剤であって、部分(Ｘ')に共有結合されたアミロイド沈着に結合するリガンド(Ｌ)を含み、そして以下の式ＩＶ：
【化３１】
[式中、
Ｘ'は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、放射性ハロゲン、
【化３２】
(式中、Ｑはハロゲン又は放射性ハロゲンである)、及び放射性金属に結合されるキレート部分からなる群から選ばれ；
Ｒa、Ｒb、Ｒd、Ｒe、Ｒg及びＲhは、各場合において、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から独立して選ばれ；
ｍは、０〜５の整数であり；そして
ｎは、１〜１０の整数である]
を有する上記造影剤を投与し、
ｂ)上記薬剤が上記哺乳動物中の１以上のアミロイド沈着に会合するのに十分な時間を経過させ
ｃ)上記１以上のアミロイド沈着に会合する上記薬剤を検出する
を含み、但し、Ｘ'又はＱのうちのいずれか１は、許容される放射性ハロゲン又は放射性金属を含むか、或いは(Ｌ)が放射性ハロゲンに共有結合されており、そして、式ＩＶにおいて、ｍが０の場合Ｌは以下の：
【化３３】
[式中、
Ａは、以下の：
【化３４】
(式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる)；及び以下の
【化３５】
(式中、ｎは１〜６の整数であり；そしてＲ7及びＲ8は、各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる)
からなる群から選ばれ；
Ｒ1は、以下の：
ａ. ＮＲa'Ｒb'(式中、Ｒa'及びＲb'は、独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸであり、ここでＸは、ハロゲンであり、そしてｄは１〜４の整数である)；
ｂ. 水酸基
ｃ. Ｃ1-4アルコキシ、及び
ｄ. ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル
からなる群から選ばれる]
で表されるリガンド、又はその医薬として許容される塩以外である。
【００８０】
Ｌの好ましい実体は、以下に記載される次の構造：Ｌ１、Ｌ１'、Ｌ２、Ｌ２'、Ｌ３、Ｌ３'、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ６'、Ｌ７、Ｌ７'、Ｌ８及びＬ９を有する。ここで、
【化３６】
は、存在する場合-(ＣＲaＲb)m-基におけるＬの結合点、又はＩｍが０である場合、式ＩＶのＥＧ又はＰＥＧ部分とのＬの結合点を指す。
【００８１】
【化３７】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において、独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を有する５〜７-員の複素環を形成し、ここでＲ6は水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる]
【００８２】
【化３８】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は各場合において独立して：水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'はそれらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれれ；
ｑは、０〜３の整数であり；
ＺはＯ、Ｓ又はＮであり；
Ｙは、Ｎ又は-ＣＨであり；
この実施態様では、ｑが０又は１であることが好ましい]
【００８３】
【化３９】
[式中、
Ｇ、Ｂ及びＤは、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｇ、Ｂ、及びＤのうちの少なくとも１、多くとも２がＮであり；そしてＲ1及びＲ1'は各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲdＲe'(式中、Ｒd'及びＲe'は各場合において独立して水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる]
【００８４】
【化４０】
１.[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲdＲe(式中、Ｒd及びＲeは、各場合において独立して：水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd及びＲeはそれらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここで、Ｒ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
Ｒx及びＲyは、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'からなる群から選ばれ、ここでＲd'及びＲe'は各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は、水素又はＣ1-4アルキルである]；
【００８５】
【化４１】
[式中、Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる]
【００８６】
【化４２】
[式中、Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって当該環中にＯ、Ｓ又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ]
【００８７】
【化４３】
[式中、
ｎは、１〜６の整数であり；
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの少なくとも１多くとも３はＮであり、その残りは許される場合-ＣＨ又は-ＣＲ2であり；
Ｒ1及びＲ2は、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及びＮＲa'Ｒb'(ＣＨ2)p-、(式中、ｐは、０〜５の整数であり、そしてＲa'及びＲb'は各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲa'及びＲb'は、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から独立して選ばれるか、或いは、独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸ、(式中、Ｘはハロゲンであり、そしてｄは、１〜４の整数である)であり、そして
Ｒ7及びＲ8は、各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる]
【００８８】
【化４４】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は、各場合において独立して水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって当該環中にＯ、Ｓ又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる]
【００８９】
【化４５】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各々場合により独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'、(式中、Ｒd'及びＲe'は各場合において独立して水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中に、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
ｑは、０〜３の整数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮであり；そして
Ｙは、Ｎ又は-ＣＨである]
【００９０】
【化４６】
[式中、
Ｇ、Ｂ及びＤは、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｇ、Ｂ及びＤのうちの少なくとも１多くとも２がＮであり；そして
Ｒ1及びＲ1'は各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は、各場合において独立して：水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選択される]
【００９１】
【化４７】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd及びＲeは、各場合において、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる]
【００９２】
【化４８】
[式中、
ｎは、１〜６の整数であり、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの少なくとも１、多くとも３は、Ｎであり、残りは許容される場合-ＣＨ又は-ＣＲ2であり；
Ｒ1及びＲ2は、各場合において、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及びＮＲa'Ｒb'(ＣＨ2)p-、(式中、ｐは、０〜５の整数であり、そしてＲa'及びＲb'は、各場合において独立して：水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲa'及びＲb'は、それらが結合する窒素と一緒になって当該環中にＯ、Ｓ又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここで、Ｒ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれるか、独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸ、(式中、Ｘは、ハロゲンであり、そしてｄは、１〜４の整数である)であり、そして
Ｒ7及びＲ8は各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる]
【００９３】
【化４９】
[式中、
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒ1及びＲ1'は各場合において、独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及びＮＲa'Ｒb'(ＣＨ2)p-、(式中、ｐは、０〜５の整数であり、そしてＲa'及びＲb'は、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲa'及びＲb'は、それらが結合する窒素と一緒になって当該環中にＯ、Ｓ又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここで、Ｒ6は水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ、独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸ、(式中、Ｘは、ハロゲンであり、そしてｄが、１〜４の整数である)であり、そして
Ｒ7及びＲ8は、各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる]
【００９４】
【化５０】
[式中、
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及びＮＲa'Ｒb'(ＣＨ2)p-、(式中、ｐは０〜５の整数であり、そしてＲa'及びＲb'は、各場合において独立して水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲa'及びＲb'は、それらが結合する窒素と一緒になって当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ、独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸ、(式中、Ｘはハロゲンであり、そしてｄは、１〜４の整数である)であり、そして
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各場合において、独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる]
【００９５】
上記実施態様の全てにおいて、Ｒ1及びＲ1'のうちの１が、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、及びＮＲa'Ｒb'(ＣＨ2)p-、(式中、ｐは０〜５の整数であり、そしてＲa'及びＲb'が各場合において独立して、水素及びＣ1-4アルキルからなる群から選ばれる)からなる群から選ばれる。
【００９６】
適用可能な場合、Ｒ7及びＲ8の好ましい実体は、独立して水素及びＣ1-4アルキルである。
【００９７】
好ましくは、放射性ハロゲンは、18Ｆ、131Ｉ、125Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、77Ｂｒ及び76Ｂｒからなる群から選ばれる。最も好ましくは、放射性ハロゲンは、18Ｆである。
【００９８】
放射性標識が放射性金属である場合、テクネチウム、銅、インジウム、又はガリウムの放射性同位体でありうる。好ましくは、放射性金属は９９ｍＴｃである。好ましくは、キレート部分は、本明細書により十分に記載されるＮ2Ｓ2型キレート剤である。
【００９９】
上記方法は、好ましくは陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)又は単光子放出コンピュータ断層撮影(ＳＰＥＣＴ)を用いることにより、放射性標識化合物の分布を計測することをさらに含むことができる。
【０１００】
別の態様では、本発明は、以下の：
ａ)脳内のアミロイド沈着に結合できる第一リガンドを哺乳動物に投与し；
ｂ)上記第一リガンドが上記哺乳動物中の１以上のアミロイド沈着に会合するために十分な時間経過させ；そして
ｃ)上記アミロイド沈着と会合した上記第一リガンドを検出する
を含む、アミロイド沈着を造影する方法に関する。ここで、改良点は、当該第一リガンドの新油性を実質的に増加させない造影に適しており、放射性標識が取り付られた第二リガンドを提供するために当該第一リガンドにある基を共有結合させることを含む。ここで当該基は、以下の：
【化５１】
[式中、Ｒa、Ｒb、Ｒd、Ｒe、Ｒg、Ｒh、ｍ、ｎは、上に記載されるとおりであり、そしてＸ'は、放射性ハロゲン、
【化５２】
(式中、Ｑは放射性ハロゲンである)、及び放射性金属に結合されるキレート部分からなる群から選ばれる]
で表される構造を有する。但し、ｍが０である場合、当該第一リガンドは以下の：
【化５３】
[式中、
Ａは、以下の：
【化５４】
(式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、各場合に独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる)及び；
【化５５】
(式中、ｎは、１〜６の整数であり；そしてＲ7及びＲ8は、各場合に独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる)
からなる群から選ばれ；
Ｒ1は、以下の：
ａ. ＮＲa'Ｒb'、(式中、Ｒa'及びＲb'は、独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸであり、ここで、Ｘはハロゲンであり、ｄは１〜４の整数である)
ｂ. 水酸基
ｃ. Ｃ1-4アルコキシ、及び
ｄ. ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル
からなる群から選ばれる]
又はその医薬として許容される塩以外である。
【０１０１】
別の態様では、本発明は、以下の：
(ａ)比較的低い割合の血液脳関門の通貨割合しか有さず、かつ本明細書中に記載される中心構造Ｌ１、Ｌ１'、Ｌ２、Ｌ２'、Ｌ３、Ｌ３'、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ６'、Ｌ７、Ｌ７'、Ｌ８又はＬ９を有するアミロイド沈着に結合できる化合物、ここで、改良点は、基(Ｚ)を当該化合物に共有結合させて、血液脳関門を通過する割合を増加させた造影化合物を提供している点であり、ここで当該(Ｚ)は、以下の式：
【化５６】
[式中、Ｒa、Ｒb、Ｒd、Ｒe、Ｒg、Ｒh、ｍ、ｎ及びＸ'は上で記載されるとおりである]
を有する、並びに
(ｂ)医薬として許容される希釈剤又は賦形剤
を含む医薬組成物に関する。
【０１０２】
本発明が、本系統の選択された化合物において構造的な非対称性のため生じる立体異性体、並びに光学異性体、例えばエナンチオマーの混合物、並びに個々のエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物を含むことが考慮される。
【０１０３】
本明細書に開示される化合物は、溶媒和、特に水和されていてもよい。水和は、当該化合物の製造、又は当該化合物を含む組成物の製造の間に生じてもよく、又は水和は、当該化合物の吸湿性のため時間を掛けて生じてもよい。さらに、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態で存在しても良いし、並びに医薬として許容される溶媒、例えば水、エタノールなどとの溶媒和形態で存在してもよい。一般的に、溶媒和形態は、本発明の目的については未飽和形態と同等であると考えられる。
【０１０４】
任意の構成又は本明細書に記載される化合物において一回以上任意の変更が生じる場合、各場合におけるその定義は、全てのほかの場合での定義からは独立している。置換基の組合せ及び/又は変更は、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１０５】
本発明はさらに、過テクネチウム酸の形態であるテクネチウム９９ｍを還元剤及び場合により適切なキレーターの存在下で、適切なＣｈ含有化合物と反応させることにより、本発明に従ってテクネチウム-９９ｍ複合体を製造する方法に関する。
【０１０６】
還元剤は、生理食塩水中でモリブデン-テクネチウム・ジェネレーター(generator)から溶出されたＴｃ-９９ｍ過テクネチウム酸を還元するように作用する。適切な還元剤は、例えば、亜ジチオン酸塩、ホルムアミジンスルフィン酸、ジアミノエタン・ジスルフィナート、又は適切な金属の還元剤、例えばＳｎ(ＩＩ)、Ｆｅ(ＩＩ)、Ｃｕ(Ｉ)、Ｔｉ(ＩＩＩ)、又はＳｂ(ＩＩＩ)である。Ｓｎ(ＩＩ)は、特に適していると証明された。
【０１０７】
上記複合体形成反応について、テクネチウム-９９ｍは、塩として又は比較的弱いキレーターに結合されたテクネチウムの形態で、本発明の適切な化合物と反応する。後者の場合、所望されるテクネチウム-９９ｍ吹く剛体は、リガンド交換により形成される。放射性核種の適切なキレーターの例として、二カルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、オルトフタル酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル酸又はそれらの酸の誘導体；リン化合物、例えばピロリン酸又はエノラートが挙げられる。クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルコヘプトン酸又はそれらの誘導体は、この目的のために特に適したキレーターである。なぜなら、これらのキレーターのうちの一つを有するテクネチウム９９ｍのキレートは、極めて容易に所望されるリガンド交換を引き起こすからである。
【０１０８】
[ＴｃｖＯ]+3Ｎ2Ｓ2複合体を製造するために最も一般的に用いられる方法は、[99mＴｃ]過テクネチウム酸塩の塩化スズ(ＩＩ)還元に基く。標識方法は、通常、Ｔｃ-９９ｍ(Ｓｎ)-グルコヘプトン酸塩とＮ2Ｓ2リガンドとの間のＴｃ９９ｍリガンド交換反応に依る。塩化スズ(ＩＩ)の製法及び当該塩化スズを一定のスズ(ＩＩ)形態に保持することは、標識反応の成功に特に重要である。空気感受性スズイオンを安定化させるために、核医薬において、凍結乾燥キットを使用することは一般的な慣例であり、ここでスズイオンは、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で過剰量のグルコヘプトナートと混合された凍結乾燥された粉末形態で存在する。凍結乾燥された塩化スズ／グルコヘプトン酸ナトリウムキットの製造は、標識反応が再現性がありかつ予想可能であるということを保証する。Ｎ2Ｓ2リガンドは、通常空気感受性であり(チオールは空気により容易に酸化される)、そしてリガンドの分解を導く次なる反応が存在する。凍結乾燥された塩化スズ/グルコヘプトン酸ナトリウムキットの調製品は、標識反応が再現性でありかつ予期できるということを保証する。リガンドを保存するための最も便利かつ予測できる方法は、１００〜５００μｇのリガンドをアルゴン又は窒素雰囲気下に含む凍結乾燥されたキットを提供することである。
【０１０９】
本明細書に使用される「アルキル」という語句は、それ自身又は他の基の一部として、最大８個の炭素、好ましくは６個の炭素、より好ましくは４個の炭素からなる直鎖及び分岐鎖ラジカルの両者、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ-ブチル、及びイソブチルを指す。
【０１１０】
「アルコキシ」という語句は、鎖長が当該アルキルの鎖長に限定されない限りにおいて、酸素原子に結合されている上に定義された直鎖又は分岐鎖アルキルラジカルを意味するために使用される。非限定的に、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシなどを含む。好ましくは、アルコキシ鎖は、１〜６個の炭素原子長であり、より好ましくは１〜４の炭素原子長である。
【０１１１】
本明細書で使用される「モノアルキルアミン」という語句は、それ自身又は別の基の一部として使用されて、上で定義される１のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【０１１２】
本明細書で使用される「ジアルキルアミン」という語句は、それ自身又は別の基の一部として使用されて、上で定義される２のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【０１１３】
それ自身又は他の基の一部として本明細書に使用される「ハロ」という語句は、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素を指す。
【０１１４】
それ自身又は他の基の一部として本明細書に使用される「アリール」という語句は、単環又は二環性の芳香族基であって、６〜１２個の炭素を当該環部分に、好ましくは６〜１０個の炭素を幹部分に含む基を指し、例えばフェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルを指す。
【０１１５】
本明細書に使用される「複素環」又は「複素環」という語句は、指示される場合を除き、飽和又は不飽和である安定な５〜７員の複素単環系を指し、そして当該環は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子とからなり、そしてここで窒素及び硫黄のヘテロ原子は場合により酸化されていてもよい。特に有用なものは、１の酸素又は硫黄と組合された１の窒素、或いは２個の窒素へテロ原子を含む環である。このような複素環基の例として、ピペリジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、及びピラゾリジニルが挙げられ、最も好ましくは、チアモルホリニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが挙げられる。
【０１１６】
「ヘテロ原子」という語句は、本明細書で、酸素原子(Ｏ)、硫黄原子(Ｓ)、又は窒素原子(Ｎ)を意味するために使用される。ヘテロ原子が窒素である場合、窒素は、ＮＲdＲe部分を形成してもよい。ここで、Ｒd及びＲeは、互いに独立して、水素又はＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ハロベンジルであるかＲd及びＲeは一緒になって当該環中にＯ、Ｓ又はＮＲcを場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲcは水素又はＣ1-4アルキルである。
【０１１７】
本発明は、上の式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ又はＸＩＩの化合物を製造する方法に関する。発明者らのＦＰＥＧアプローチの主な利点の１つは、ポリエチレングリコール鎖の末端にフッ素タグを取込ませることである。これらの化合物の製造は、比較的単純かつ直接的な様式で容易に達成される。コア化合物２及び４、並びにポリエチレングリコール前駆体の合成は、以下の文献の製法に従い、少し変更して達成した(２０、２５)。フェノール性ＯＨをｉｎ ｓｉｔｕトリメチルシリル保護し、脱保護を行い、そしてＳｃｈｒｅｉｎｅｒと共同実験者による同様の化合物の合成に記載される様にＮ,Ｎ'-ジメチルアミノベンズアルデヒドと縮合反応することにより(スキーム１)(２８)、６-ヒドロキシ-２メチルベンゾオキサゾールから、化合物３'、つまり化合物３のＮ',Ｎ''-ジメチルアミノ誘導体を製造した。様々なオリゴエチレングリコール前駆体を用いて、遊離のフェノール性水酸基を化合物３'及び４に結合させることは、電磁波の照射下で良好な収量で達成された(スキーム１Ａ及びＢ)。同じ方法論を用いて、放射性フッ化前駆体は、放射性フッ素を合成の最終ステップにおいて加えることにより、迅速かつ効率的に作成することができる。メシル化前駆体の調製品は、同様の電磁波方法を用いて水酸基誘導体の合成に従って生成された(スキーム２Ｃ)。水酸基はβアミロイドプラークへの結合に競合し、そして放射性標識の間の主要な副産物であるので、水酸基誘導体を製造することは重要である。当該戦略の合成多様性は、化合物２のコンジュゲートについて示された。ここで、アリールヨージド及び対応するフルオロ/ヒドロキシＰＥＧ誘導体を用いて、銅触媒性のカップリング反応を介してＦＰＥＧを化合物に結合させた(スキーム３)。所望されるＦＰＥＧ誘導体を、中程度から良好な収量で調製した。このアプローチは、有効であることが証明されたが、広く適用されなかった。例えば、ペグ化リガンドが、標的アミロイドに対して低い親和性しか示さないか、又は脳及びＣＮＳ造影には、あまりに脂溶性又は親水性である。
【０１１８】
18Ｆを用いた放射性標識を、前駆体１０a-ｃ(スキーム３)及び１１について行って、[18Ｆ]５ａ-ｃ及び[18Ｆ]８ｂをそれぞれ生成した。18Ｆ標識の化合物、１２ａ-ｅをその低いｉｎ ｖｉｔｒｏ結合親和性のため行わず(表１)、そしてかなり見込みあるｉｎ ｖｉｔｒｏ結果のため化合物８ｂを選択した。放射性標識[18Ｆ]８ｂを、中程度の収率(２３％)で、メシル化前駆体から製造したが、残念なことに良好な放射化学純度で製造することができなかった。第二ピークの形成は、標識の数分内に明らかであった。これらの結果は、同様の基質の標識の間、Shimadzuらにより発見された結果と一致する。彼らは、第二ピークの形成を、Ｅ及びＺ異性体の簡易形成のせいにした(３０)。結果として、発明者らは、残りの標識研究を、見込みあるin vitro結果を示した化合物５ａ-ｄ(ＰＩＢコア)に対して行った。
【０１１９】
放射性フッ素化化学反応についてのメシレート前駆体の使用は、長年使用されてきた(１８)が、放射性標識ＦＰＥＧコンジュゲートについてのメシレート前駆体の使用は、最適化されることはなかった。見込みある生物学的結果に基いて、化合物５ａを、幾つかの最適化研究について選択し、前駆体質量、温度、反応時間、及び従来の油浴方法を用いた精製Ｓｅｐ-Ｐａｋ戦略の効果を試験した。
【０１２０】
最初に、２５０μｌのジメチルスルホキシドに溶解された１ｍｇの前駆体１０ａを用いて、標準的な油浴加熱を用いて反応温度を４分間で７５℃〜１２０℃に変化させた。ＢＯＣ保護基を、１０％ＨＣｌを加え、１０分間加熱することにより達成した。次に水(２ｍｌ)を加え、そして溶液をＯａｓｉｓＨＬＢ ｓｅｐ-ｐａｋカートリッジに充填した。水で洗浄した後に、粗製標識生成物を２ｍｌのアセトニトリルで溶出し、そしてＨＰＬＣ上に注入した。標識収量は、１２０℃で最大であった(表２)。次に、前駆体(１０a)の量を０.５ｍｇ〜６ｍｇに変化させ、油浴を１２０℃で４分間過熱した。次にＢＯＣの脱保護を上に記載される様に行い、３０〜５０％にわたる放射化学収率をもたらし、１〜３ｍｇの間で最も高かった。従来の油浴加熱を用いて行われた最後の研究は、１ｍｇの前駆体を用い、そして１２０℃で加熱して、４分から１６分に反応時間を増加させることの効果を評価した。発明者らは、８〜１６分の反応時間が全て、５９％より高い放射化学収率をもたらしたということを発見した。全ての反応についての放射化学純度は９８％超であった。
【０１２１】
これらの研究から、従来の油浴戦略が、良好な放射化学収率(６０〜６４％)で、放射性標識[18Ｆ]５ａコンジュゲートを製造することができるということが明らかになった。最適化された条件は、１〜３ｍｇの前駆体を１２０℃で１２分間加熱し、続いて標準的なＢＯＣ脱保護を行うことである。
【０１２２】
放射活性フッ素原子を取込むことは、求電子性又は求核性の条件のいずれかを用いて一般的に達成される(１７-１９)。フッ素求核置換反応は、高い収率、高い比活性をもたらすことが多いので、そしてフッ化物がより容易に製造できるので利点がある(１８、１９)。[18Ｆ]フッ素は、メシレート又はトシレート前駆体のいずれかなどの良好な脱離基を用いて、ＳＮ２型反応を介して加えることができる。フッ素原子を付加する最も一般的に使用される方法は、標的化合物にフルオロエチル又はフルオロプロピル基を加えることである。しかしながら、これらの短いフッ素アルキル鎖が中心構造に加えられた場合、ときに結果は有望でないものになる。これは、脂溶性の増加が原因であることが多い。得られた18Ｆ標識薬が、高い非特異的結合性を有する傾向があり、そしてＡβ凝集体に低い特異性でしか結合しないという結果をもたらす。これらの不所望な効果を回避するべく、本発明者らは、スチルベン誘導体(２０)の18Ｆ標識についての中心構造のフルオロペグ化(ＦＰＥＧ)を用いることによる新規のアプローチを活用した。
【０１２３】
高分子量(１００００〜２００００)を用いたペグ化は、様々な生物学的に関心の高いタンパク質又はペプチドのｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態を変化させる共通アプローチである。ペグ化を通して、ｉｎ ｖｉｖｏ安定性及び薬物動態は、改善されて、より優れた治療薬をもたらすことができる(２１、２２)。近年、ペグ化技術は、放射性薬理の性質を改善するために適用された(２３,２４)。ＰＥＧ巨大分子を標識ペプチドへとコンジュゲートすることは、ｉｎ ｖｉｖｏでの生物分解性を変化させるのに効果的であり、そして末梢組織を標的する薬剤の特異的局在化における改善を導く。しかしながら、巨大分子ＰＥＧが結合された放射性医薬品を、脳の造影剤として用いることは、このような巨大分子が血液脳関門を通過することを制限するために、効果的ではないであろう。本発明者らは、短い長さのＦＰＥＧ(ｎ＝２〜５)を加え、そしてエチレングリコール鎖の末端にフッ素原子(２０)をキャッピングすることにより新規のアプローチを適用した。
【０１２４】
本発明の化合物は、以下のスキームに記載される反応により製造することができる。スキーム１は、ＦＰＥＧ ＰＩＢ(５ａ-ｄ)及びＢＦ(８ａ-ｄ)コンジュゲート(式ＶＩＩの化合物)を製造するための合成経路を示す。
【０１２５】
【化５７】
【０１２６】
以下のスキーム２は、ＦＰＥＧ-ＩＭＰＹコンジュゲート(式ＶＩの化合物)を製造するための合成経路を示す。
【化５８】
【０１２７】
以下のスキーム３は、１０ａ-ｃの18Ｆ放射性標識を示す。
【化５９】
【０１２８】
以下のスキーム４は、式Ｉの化合物を製造するための合成経路を示す。
【化６０】
【０１２９】
以下のスキーム５は、式ＩＶの化合物を製造する合成経路を指す。ここで、ＬはＬ７である。
【化６１】
【０１３０】
本発明が、立体異性体並びに光学異性体、例えばエナンチオマーの混合物、並びに個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含むことが意図されていることが理解されべきであり、これらは本発明の選択された化合物における構造的な対称性の結果として生じる。
【０１３１】
本発明の化合物は、溶媒和、特に水和されていてもよい。水和は、化合物又は当該化合物を含む組成物の製造の間に生じてもよく、又は水和は、化合物の吸湿性のため時間経過に伴い生じてもよい。さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態で、並びに医薬として許容される溶媒和物、例えば水、エタノールなどと溶媒和形態で存在してもよい。一般的に、本発明の目的について、溶媒和形態は不飽和形態と同等であると考えられている。
【０１３２】
本明細書において任意の構成又は構造又は式について一箇所以上任意の変更が生じた場合、各場合におけるその定義は、他の場合での定義とは独立している。置換基及び/又は変更の組合せは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ認められる。
【０１３３】
本発明の化合物が、造影剤として使用される場合、当該化合物は、適切な放射性ハロゲンアイソトープで標識されていなければならない。125Ｉアイソトープが研究室試験に有用であるが、当該アイソトープは一般的に実際の診断方法に有用ではない。なぜなら、125Ｉの比較的長い半減期(６０日)と低いガンマ放射(３０〜６５Ｋｅｖ)を有するためである。アイソトープ123Ｉは、１３時間の半減期及び１５９ＫｅＶのガンマエネルギーを有し、その結果、診断目的に使用されるリガンドの標識は、当該アイソトープ又は18Ｆでなされるということが予期される。使用されうるほかのアイソトープとして、131Ｉ(２時間の半減期)が挙げられる。適切な臭素アイソトープとして77Ｂｒ及び76Ｂｒが挙げられる。
【０１３４】
Ｔｃ９９ｍ複合体は以下のとおりに製造できる。少量の非放射性標識化合物(１〜２ｍｇ)を１００μｌＥｔＯＨに溶解し、そして２００μｌのＨＣｌ(１Ｎ)及び１ｍｌのグルコヘプトン酸Ｓｎ溶液(８〜３２μｇのＳｎＣｌ2及び８０〜３２０μｇ、ｐＨ６.６７)及び５０μｌのＥＤＴＡ溶液(０.１Ｎ)と混合した。[９９ｍＴｃ]過テクネチウム酸(１００〜２００μｌ；２〜２０ｍＣｉの範囲)の生理食塩水を次に加える。当該反応液を３０分間１００℃で熱し、次に室温に冷却した。反応混合物を、生成物形成及び純度チェックのためにＴＬＣ上で分析する(ＥｔＯＨ：濃ＮＨ3、９：１)。当該混合物をリン酸緩衝液でｐＨ５.０に中性化することができる。
【０１３５】
本発明は、さらに、還元剤及び場合により適切なキレーターの存在下で過テクネチウム酸の形態のテクネチウム-９９ｍを適切なＣｈ含有化合物と反応させることにより、本発明に記載されるテクネチウム-９９ｍ複合体を製造する方法に関する。
【０１３６】
還元剤は、生理食塩水溶液中でモリブデン-テクネチウムジェネレーターから溶出されるＴｃ-９９ｍ過テクネチウム酸を還元するのに役立つ。適切な還元剤は、例えば、ジチオナイト、ホルムアミジンスルフィン酸、ジアミノエタン・ジスルフィナート、又は適切な金属還元剤、例えばＳｎ(ＩＩ)、Ｆｅ(ＩＩ)、Ｃｕ(Ｉ)、Ｔｉ(ＩＩＩ)又はＳｂ(ＩＩＩ)である。Ｓｎ(ＩＩ)は、特に適していると証明された。
【０１３７】
上記複合体形成反応について、テクネチウム-９９ｍは、塩として又は比較的弱いキレーターに結合されたテクネチウムの形態で、本発明の適切な化合物と反応する。後者の場合、所望されるテクネチウム-９９ｍ複合体が、リガンド交換により形成される。放射性核種の適切なキレーターの例として、二カルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、オルトフタル酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル酸又はそれらの酸の誘導体；リン化合物、例えばピロリン酸又はエノラートが挙げられる。クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルコヘプトン酸又はそれらの誘導体は、この目的のために特に適したキレーターである。なぜなら、これらのキレーターのうちの一つを有するテクネチウム９９ｍのキレートは、極めて容易に所望されるリガンド交換を引き起こすからである。
【０１３８】
[ＴｃｖＯ]+3Ｎ2Ｓ2複合体を製造するために最も一般的に用いられる方法は、共通の開始物質である[99mＴｃ]過テクネチウム酸塩の塩化スズ(ＩＩ)還元に基く。標識方法は、通常、Ｔｃ-９９ｍ(Ｓｎ)-グルコヘプトン酸塩とＮ2Ｓ2リガンドとの間のＴｃ９９ｍリガンド交換反応に依る。塩化スズ(ＩＩ)の製法及び当該塩化スズを一定のスズ(ＩＩ)形態に保持することは、標識反応の成功に特に重要である。空気感受性スズイオンを安定化させるために、核医薬において、凍結乾燥キットを使用することは一般的な慣例であり、ここでスズイオンは、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で過剰量のグルコヘプトナートと混合された凍結乾燥された粉末形態で存在する。凍結乾燥された塩化スズ／グルコヘプトン酸ナトリウムキットの調製は、標識反応が再現性がありかつ予想可能であるということを保証する。Ｎ2Ｓ2リガンドは、通常空気感受性であり(チオールは空気により容易に酸化される)、そしてリガンドの分解を導く次なる反応が存在する。リガンドを保存するための最も便利かつ予測できる方法は、１００〜５００μｇのリガンドをアルゴン又は窒素雰囲気下に含む凍結乾燥されたキットを提供することである。
【０１３９】
本発明の放射性ハロゲン化化合物は、キット中で使用者に提供されうる物質から容易に形成することができる。造影剤形成用のキットは、例えば、最適複合条件に適した濃度及びｐＨで、本発明の放射性標識された化合物の中間体を含む生理的食塩水溶液を含むバイアルを含むことができる。使用者は、例えばＮａ123Ｉなどの放射性アイソトープの適切な量、及び過酸化水素などの酸化剤をバイアルに加える。得られた標識リガンドは、次に患者に静脈内投与されてもよく、そして脳内の受容体が、それから生じるγ線又は光子放出を用いることにより造影される。
【０１４０】
本発明の化合物が造影剤として使用される場合、これらの化合物は、適切な放射性ハロゲンアイソトープで標識されなければならない。125Ｉアイソトープは、研究室試験に有用であるが、当該アイソトープは、125Ｉの比較的長い半減期(６０日)と低いγ線放出(３０〜６５Ｋｅｖ)のため、一般的に実際の診断目的に適していない。アイソトープ123Ｉは、１３時間の半減期及び１５９ＫｅＶのガンマエネルギーを有し、その結果、リガンドを標識して、診断目的に使用されるリガンドの標識は、当該アイソトープ又は18Ｆでなされるということが予期される。使用されうる他のアイソトープとして、131Ｉ(２時間の半減期)が挙げられる。適切な臭素アイソトープとして77Ｂｒ及び76Ｂｒが挙げられる。
【０１４１】
本発明の放射性ハロゲン化化合物は、キット中で使用者に提供されうる物質から簡単に形成することを可能にする。造影剤を形成するためのキットは、例えば、最適複合体系性条件に適した濃度及びｐＨで、式ＩＶの中間体の生理学的に適した溶液を含むバイアルを含むことができる。ここで、Ｌは、Ｌ１、Ｌ１'、Ｌ２、Ｌ２'、Ｌ３、Ｌ３'、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ６'、Ｌ７、Ｌ７'、Ｌ８及びＬ９からなる群から選ばれる。使用者は、適切な量の放射性アイソトープ、例えばＮａ123Ｉ及び酸化剤、例えば過酸化水素をバイアルに加える。得られた標識リガンドは、次に患者に静脈内投与されうる。そして脳内の受容体が、標識リガンドから生じるγ線又は光子放出を計測することにより造影される。
【０１４２】
本発明に記載される放射性医薬組成物が、容易にかつ簡単に製造できるので、製造は使用者により容易に行うことができる。その結果、本発明は、以下の：
(１) 本発明の非放射性標識化合物、当該化合物は、場合により乾燥状態にあり、そして場合によりそれらに加えられる不活性な医薬として許容される担体及び／又は補助剤を含み；そして
(２) 還元剤及び場合によりキレーター
を含むキットに関する。ここで、成分(１)及び(２)は、場合により組み合わされてもよく；そしてさらに、ここで、成分(１)及び(２)を、過テクネチウム酸塩溶液の形態にあるテクネチウム-９９ｍと反応させることにより上記方法を実行するための処方で用いるための指示が場合により含まれる。
【０１４３】
上記キットについての適切な還元剤及びキレーターの例が上に記載された。使用者は、過テクネチウム酸塩溶液をモリブデン-テクネチウムジェネレーターから得ることができる。このようなジェネレーターは、放射性診断法を行う多くの機関で利用できる。上に記載される様に、適合する場合に限り成分(１)と(２)は混合されてもよく。組合わされた成分が好ましくは凍結乾燥されるこのような１成分キットは、使用者が簡単な様式で過テクネチウム溶液を反応させるのに特に適している。
【０１４４】
所望される場合、放射性診断薬は、任意の添加剤、例えばｐＨ調節剤(例えば、酸、塩基、緩衝液)、安定剤(例えばアスコルビン酸)又は等張剤(例えば塩化ナトリウム)を含んでもよい。
【０１４５】
本明細書に使用される「医薬として許容される塩」という語句は、本発明の化合物のカルボン酸塩又は酸添加塩であって、医学の判断の範囲内で、不所望の毒性、炎症、アレルギー応答などを伴わずに、患者の組織と接触させて使用するために適しており、妥当な有効性／リスク比で釣り合いが取れており、そしてその予定された用途に効果的である塩、並びに可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形態を指す。「塩」という語句は、本発明の化合物の比較的毒性がない、無機酸及び有機酸の添加塩を指す。非毒性有機酸、例えば脂肪性モノ及びジカルボン酸、例えば、酢酸、フェニル-置換アルカノン酸、ヒドロキシアルカノン酸及びアルカン二酸、芳香族酸(aromatic acid)、及び脂肪族及び芳香族スルホン酸から生成される塩も含まれる。これらの塩は、化合物の最終単離及び精製の間in situで製造できるか、又は精製された化合物の遊離塩基形態を別々に、適切な有機又は無機酸と反応させることにより、そしてこうして形成された塩を単離することにより、製造できる。さらに、代表的な塩として、臭化水素酸、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオン酸塩(lactiobionate)及びラウリル硫酸塩、プロピオン酸塩、ピバリン酸塩、サイクラミン酸塩、イセチオン酸塩などが挙げられる。これらの塩として、アルカリ及びアルカリ土類金属に基いたカチオン、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、並びに無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン、例えば非限定的に、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる(例えば、Berge S. M.,ら、 Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66:1-19(1977) 当該文献は本明細書に援用される)。
【０１４６】
本造影方法の第一ステップにおいて、式ＩＶの標識化合物［式中、Ｌは、Ｌ１、Ｌ１'、Ｌ２、Ｌ２'、Ｌ３、Ｌ３'、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ６'、Ｌ７及びＬ７'からなる群から選ばれる]は、検出可能な量で組織又は患者に導入される。当該化合物は、典型的に、医薬組成物の一部であり、そして組織又は患者に、当業者に周知の方法により投与される。
【０１４７】
例えば、当該化合物は、経口、直腸、非経口(静脈内、筋中、又は皮下)、大槽内、腟内、腹腔内、膀胱内、局所的(粉末、軟膏又は点眼)、又は頬側又は点鼻薬として投与されうる。
【０１４８】
患者への標識化合物の投与は、一般的又は局所的投与経路により行われうる。例えば、標識化合物は、患者に投与され、その結果体をとおしてデリバリーされる。或いは、標識化合物は、特定の目的臓器又は組織に投与することもできる。例えば、患者において疾患の進行を診断又は追跡するために目的の部位及び受容体の位置を決めることは望ましい。
【０１４９】
検出を可能にするために患者に導入される標識化合物の量は、当業者により容易に決定することができる。例えば、選択された検出法により当該化合物が検出されるまで、標識化合物の量を増加させて患者に与えることができる。標識は、化合物に導入されて、当該化合物の検出を可能にする。
【０１５０】
「患者」という語句は、ヒト及び他の動物を意味する。当業者はまた、化合物がアミロイド沈着に会合するのに十分な時間を決定することに精通している。必要とされる時間は、式ＩＶの標識化合物の検出可能な量を患者に導入し、そして次に標識化合物を投与後様々な時間で検出することにより簡単に決定することができる。
【０１５１】
「会合」という語句は、標識化合物と目的の部位又は受容体との間の化学的相互作用を意味する。会合の例として、共有結合、イオン性結合、親水性-親水性相互作用、疎水性-疎水性相互作用、及びその組み合わせが挙げられる。
【０１５２】
当業者は、標識化合物を検出するための様々な方法に精通している。例えば、磁気共鳴映像法(ＭＲＩ)、陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)又は単光子放出コンピュータ断層撮影(ＳＰＥＣＴ)は、放射性標識された化合物を検出するために使用することができる。化合物内に導入される標識は、所望される検出法に左右されよう。例えば、ＰＥＴが検出法として選択される場合、当該化合物は、ポジトロン放出原子、例えば18Ｆを有さなければならない。
【０１５３】
放射活性な診断薬は、信頼可能な診断を保証できる十分な放射活性及び放射活性濃度を有すべきである。例えば、放射活性金属がテクネチウム-９９ｍである場合、テクネチウム-９９ｍは、投与の際に約０.５〜５.０ｍｌで０.１〜５０ｍＣｉの量で通常含まれうる。式ＩＶの化合物の量[式中、Ｌは、Ｌ１、Ｌ１'、Ｌ２、Ｌ２'、Ｌ３、Ｌ３'、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ６'、Ｌ７、Ｌ７'、Ｌ８及びＬ９からなる群から選ばれる]は、放射活性金属を有する安定なキレート化合物を形成するために十分であってもよい。
【０１５４】
こうして形成された放射性診断薬としてのキレート化合物は、十分に安定であり、そしてその結果、そのようなものとしてすぐに投与されてもよいし、又は使用まで貯蔵されてもよい。所望される場合、放射性診断薬は、任意の添加剤、例えばｐＨ調節薬(例えば、酸、塩基、緩衝液)、安定剤(例えば、アスコルビン酸)又は等張剤(例えば塩化ナトリウム)を含んでもよい。
【実施例】
【０１５５】
合成において使用される全ての試薬は、他に記載がない限り、さらに精製をすることなく用いた市販製品であった。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、他に記載がない限り、ＢｒｕｋｅｒＤＰＸ分光測定装置を用いてＣＤＣｌ3中で得た。化学シフトは、基準ＴＭＳからのδ値(１００万分の１)として報告する。カップリング定数は、ヘルツで表される。多重度は、ｓ(単線)、ｄ(二重線)、ｔ(三重線)、ｂｒ(ブロード)、ｍ(多重線)により定義される。高解像度電子イオン化(ＨＲＥＩ)質量スペクトルを、質量分析についてＭｉｃｒｏｍａｓｓ／Ｗａｔｅｒｓ ＧＣＴ装置(ＧＣ-ＥＩ／ＣＩ飛行時間型質量分析計)を用いてＭｃＭａｓｔｅｒ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｒｅで行った。
【０１５６】
実施例１
２-フェニルベンゾチアゾール(ＰＩＢ)誘導体の合成
化合物４(２-フェニルベンゾチアゾール(ＰＩＢ)コア)を、Ｍａｔｈｉｓ及び共同実験者のアプローチ(２６)を用いて調製した。報告された標準方法(２７)を介してモノメチル化を達成して、化合物４を生成した。当該化合物を次のステップで用いた。
【０１５７】
１. 化合物４のＯ-アルキル化についての一般的方法
化合物４(１当量)を含む無水Ｎ',Ｎ''-ジメチルホルムアミド(２ｍｌ／０.１ｍｍｏｌの化合物４)の溶液をいれた電子レンジで使用可能な容器(Biotage製)に、無水カルボン酸セシウム(２.５当量)を加え、そしてアルゴン下で３０分間室温で混合物を攪拌した。アルキル化試薬(１.２当量)の次にヨウ化ナトリウム(１.５当量)を加え、バイアルを密封し、そして電磁波照射にかけた(Biotage Initiatorシステム)。電磁波の条件は、２００℃で１０分であり、１０秒の攪拌を伴い、一定時間「ｏｎ」にした。反応混合物を室温に冷却した後に、バイアルを開け、内容物を丸底フラスコに移し、そして揮発物を減圧下で取り除いた。残渣を酢酸エチルで抽出し(３×１０ｍｌ)そして酢酸エチル層を水で洗浄し(１×１０ｍｌ)、そして塩類溶液(１×１０ｍｌ)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に有機相を蒸発させ、そして残渣をシリカゲル上での調製的薄層クロマトグラフィーにより精製して、対応するＰＥＧ化誘導体を与えた。
【０１５８】
２.化合物５(ａ-ｄ)の製造
一般的方法に従って化合物４をフルオロメシレートで処理して、化合物５(ａ-ｄ)を得た。
２-［４'-(メチルアミノ)フェニル］-６-［２-(２-フルオロエトキシ)-エトキシ］ベンゾチアゾール (５ａ) (ＰＴＬＣ、５０％酢酸エチルを含むヘキサン、８４％)
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.83-7.89 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.9 Hz), 4.60 (2H, dt, J = 47.6, 4.2 Hz), 4.21 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.89-3.94 (3H, m), 3.76 (1H, d, J = 4.2 Hz), 2.90 (3H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ) ［Ｃ18Ｈ19ＦＮ2Ｏ2Ｓ］+についてのｍ／ｚの計算値３４６.１１５１、実測値３４６.１１４１。
【０１５９】
２-［４'-(メチルアミノ)フェニル］-６-｛２-［２-(２-フルオロエトキシ)-エトキシ］エトキシ｝ベンゾチアゾール (５ｂ)(ＰＴＬＣ、６０％酢酸エチルを含むヘキサン、７８％)
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.88 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz) 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.56 (2H, dt, J = 47.6, 4.2 Hz), 4.19 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.65-3.88(8H, m), 2.89 (3H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)［Ｃ20Ｈ23ＦＮ2Ｏ3Ｓ］+についてのｍ／ｚの計算値３９０.１４１３、実測値３９０.１３８６。
【０１６０】
２-［４'-(メチルアミノ)フェニル］-６-｛２-［２-(２-｛２-［２-(２-フルオロエトキシ)-エトキシ］エトキシ｝エトキシ)エトキシ］エトキシ｝ベンゾチアゾール (５ｃ) (ＰＴＬＣ：８０％酢酸エチルを含むヘキサン、収率７２％)。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.87 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.54 (2H, dt, J = 47.6, 4.1 Hz), 4.18 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.65-3.90 (20H, m), 2.89 (3H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)［Ｃ26Ｈ35ＦＮ2Ｏ6Ｓ］+についてのｍ/ｚの計算値５２２.２２００、実測値５２２.２１７５。
【０１６１】
２-［４'-(メチルアミノ)フェニル］-６-［２-(２-｛２-［２-(２-｛２-［２-(２-フルオロエトキシ)-エトキシ］エトキシ｝エトキシ)エトキシ］エトキシ｝エトキシ)エトキシ］ベンゾチアゾール (５ｄ) (ＰＴＬＣ：酢酸エチル、収率７１％)。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.81-7.87 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.55 (2H, dt, J = 47.7, 4.2 Hz), 4.19 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.63-3.90 (28H, m), 2.89 (3H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)［Ｃ30Ｈ43ＦＮ2Ｏ8Ｓ］+についてのｍ／ｚの計算値６１０.２７２４、実測値６１０.２７０５。
【０１６２】
３．化合物６(ａ-ｃ)の製造
一般的方法に従って化合物４をヒドロキシメシレートで処理することは、化合物６(ａ-ｃ)を与えた。
２-｛２-［２-(４-メチルアミノ-フェニル)-ベンゾチアゾール-６-イルオキシ］-エトキシ｝-エタノール (６ａ) (ＰＴＬＣ, １％メタノールを含むジクロロメタン、８２ %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.85-7.89 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.20 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.90 (2H5 d, J = 4.6 Hz), 3.69-3.78 (m, 4H), 2.90 (s, 3H).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)［Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓ］+についてのｍ／ｚの計算値３４４.１１９５、実測値３４４.１１８８。
【０１６３】
２-(２-｛２-［２-(４-メチルアミノ-フェニル)-ベンゾチアゾール-６-イルオキシ］-エトキシ｝-エトキシ)-エタノール (６ｂ) (ＰＴＬＣ, １％メタノールを含むジクロロメタン、７４％).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.83-7.88 (3H, m), 7.31 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz) 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.19 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.88 (2H, t, J = 4.6 Hz) 3.58-3.78(8H, m), 2.90 (3H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ) ［Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ］+についてのｍ／ｚの計算値３８８.１４５７、実測値３８８.１４４４.
【０１６４】
２-(２-｛２-［２-(２-｛２-［２-(４-メチルアミノ-フェニル)-ベンゾチアゾール-６-イルオキシ］-エトキシ｝-エトキシ)-エトキシ］-エトキシ｝-エトキシ)-エタノール (６ｃ) (ＰＴＬＣ, ２％メタノールを含むジクロロメタン, ６６%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.83-7.88 (s, 3H), 7.33 (1H, d, J = 2.41 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 6.63 (2H, d = 8.8 Hz), 4.19 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.88 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.56 - 3.53 (20H, m), 2.90 (3H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)［Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ7Ｓ］+についてのｍ／ｚの計算値５２０.２２４３,実測値５２０.２２８２.
【０１６５】
４. 化合物７(ａ-ｃ)の製造
一般的方法に従ってｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル保護メシレートを用いて化合物４をアルキル化して、化合物７(ａ-ｃ)を与えた。
２-［４'-(メチルアミノ)フェニル］-６-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-エトキシ)-エトキシ]ベンゾチアゾール (７ａ) (ＰＴＬＣ,５０％酢酸エチルを含むヘキサン、７０％).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.84-7.88 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.20 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.90 (2H, d, J = 4.6 Hz), 3.64-3.78 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 0.88 (9H, s), 0.05( 6H, s).
【０１６６】
２-［４'-(メチルアミノ)フェニル］-６-｛２-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-エトキシ)-エトキシ］エトキシ｝ベンゾチアゾール (７ｂ) (ＰＴＬＣ、６０％酢酸エチルを含むヘキサン、６２％).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.87 (3H, m), 7.30 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz) 6.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.21 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.88 (2H, t, J = 4.6 Hz) 3.58-3.74(8H, m), 2.90 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0.05 (6H, s).
２-［４'-(メチルアミノ)フェニル］-６-｛２-［２-(２-｛２-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-エトキシ)-エトキシ］エトキシ｝エトキシ)エトキシ］エトキシ｝ベンゾチアゾール (７ｃ) (ＰＴＬＣ、８０％酢酸エチルを含むヘキサン、５５％).
1H NMR (200 MHz、CDCl3): δ 7.85- 7.89 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz)、4.19 (2H, ｔ, J = 4.7 Hz), 3.88 (2H, ｔ, J = 4.9 Hz), 3.44-3.77 (20H, m), 2.90 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0.05 (6H, s).
【０１６７】
５. 化合物１０(ａ-ｃ)の製造のための一般的方法
Ｂｏｃ保護を行い化合物７'(ａ-ｃ)を生成する一般的方法：化合物７(ａ-ｃ)(１当量)を無水テトラヒドロフラン(１０ｍｌ／ｍｍｏｌの化合物７)に溶解し、そして得られた溶液にジ-tertブチルジカルボナート(２当量)及び４-ジメチルアミノピリジン(触媒)を加え、そして混合物を熱して還流した。１６時間後、別バッチのジtert-ブチルジカルボナート(１当量)を加え、そして混合物をさらに２０時間還流した。次に反応混合液を室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を酢酸エチル(２５ｍｌ／ｍｍolの化合物６)中にとり、水(１×１０ｍｌ)及び塩類溶液(１×１０ｍｌ)で順次洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を取り除いた後の残渣を、ＰＴＬＣにより精製した。
【０１６８】
２-［４'-(Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノ)フェニル］-６-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-エトキシ)-エトキシ］ベンゾチアゾール (７'ａ) (ＰＴＬＣ、２０％酢酸エチルを含むヘキサン、５５％).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.91-8.01 (3H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 4.22 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.89 (2H, d, J = 4.6 Hz), 3.60-3.76 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 1.47 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.05(6H, s).
【０１６９】
２-［４'-(Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノ)フェニル］-６-｛２-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-エトキシ)-エトキシ］エトキシ｝ベンゾチアゾール (７'ｂ) (ＰＴＬＣ、３０％酢酸エチルを含むヘキサン,４８％).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.90-7.99 (3H, m), 7.34-7.37 (3H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz) 4.20 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.88 (2H, t, J = 4.6 Hz) 3.54-3.69 (8H, m), 3.01 (3H, s), 1.46 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.05 (6H, s).
【０１７０】
２-［４'-(Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノ)フェニル］-６-｛２-［２-(２-｛２-［２-(２-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-エトキシ)-エトキシ］エトキシ｝エトキシ)エトキシ］エトキシ｝ベンゾチアゾール (７'ｃ) (ＰＴＬＣ、５０％酢酸エチルを含むヘキサン、４０％).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.92-8.01 (3H, m), 7.36-7.40 (3H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 4.20 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.88 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.44-3.77 (20H, m), 3.02 (3H, s), 1.47 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.05 (6H, s).
【０１７１】
脱保護の一般的方法の次に行われるメシル酸誘導体１０(ａ-ｃ)の製法：
tert-ブチルカルボナート(ＢＯＣ)保護された化合物７'(ａ-ｃ)を無水テトラヒドロフラン(３ｍＬ／０.１ｍｍｏｌの化合物７')中で溶解し、そして得られた溶液を０℃に冷却した。テトラブチルアンモニウム・フロリド(２当量、１Ｍ、テトラヒドロフラン中)を氷冷溶液に加え、そしてその温度で１５分間攪拌し、次に室温で２時間攪拌した。溶媒を除き、そして残渣を酢酸エチルで抽出した(３×１０ｍｌ)。酢酸エチル層を水(１×１０ｍｌ)、塩類溶液(１×１０ｍｌ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を取り除いた後の残渣を、そのまま精製することなく次のステップに用いた。
【０１７２】
上記ステップから得られた粗製物を無水トリエチルアミン(４当量)を含む無水ジクロロメタン(１ｍｌ/０.１ｍｍｏｌの化合物７')に溶解し、そして混合物を氷冷アセトン浴(〜-５℃)中で冷却した。塩化メタンスルホニル(３当量)を次に加え、そして混合物を１５分間その温度で攪拌した。反応混合物を徐々に室温にし、そしてさらに２時間攪拌した。次に、氷で反応を止め、ジクロロメタン(３×５ｍｌ)で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後の有機相をＰＴＬＣにより精製した。
【０１７３】
２-［４'-(Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノ)フェニル］-６-［２-(２-メチルスルホニルオキシ-エトキシ)-エトキシ］ベンゾチアゾール (１０ａ) (ＰＴＬＣ、１％メタノールを含むジクロルメタン,９２％).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.91-8.01 (3H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 4.39 - 4.44 (2H, m), 4.19-4.23 (2H, m), 3.84-3.89 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.05 (3H, s), 1.47 (9H, s).
【０１７４】
２-［４'-(Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノ)フェニル］-６-｛２-［２-(２-メチルスルホニルオキシ-エトキシ)-エトキシ］エトキシ｝ベンゾチアゾール (１０ｂ) (ＰＴＬＣ、１％メタノールを含むジクロロメタン、９５％).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.90 - 8.01 (3H, m), 7.33-7.38 (3H, m), 7.09 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 4.35-4.39 (2H, m), 4.17 - 4.22 (2H, m), 3.86-3.91 (2H, m), 3.69-3.80 (6H, m), 3.31 (3H, s), 3.05 (3H, s), 1.47 (9H, s)
【０１７５】
２-［４'-(Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノ)フェニル］-６-｛２-［２-(２-｛２-［２-(２-メチルスルホニルオキシ-エトキシ)-エトキシ］エトキシ｝エトキシ)エトキシ］エトキシ｝ベンゾチアゾール (１０ｃ) (ＰＴＬＣ,２％メタノールを含むジクロロメタン、９０％).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.91 - 8.01 (3H, m), 7.34 - 7.38 (3H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 4.33 - 4.38 (2H, m), 4.18- 4.23 (2H, m), 3.87 - 3.92 (2H, m), 3.62 - 3.78 (18 H, m), 3.31 (3H, s), 3.06 (3H, s), 1.47 (9H, s).
【０１７６】
実施例２
１.［２-(４-ジメチルアミノフェニル)-ビニル］-ベンゾオキサゾール誘導体の製法
２-(２-(４-ジメチルアミノフェニル)ビニル)-ベンゾオキサゾール６-オール (３')：
２-メチル-ベンゾオキサゾール-６-オール(Schreinerと共同実験者の方法(２８)に従って製造)(１.７ｍｍｏｌ)を、無水テトラヒドロフラン(８ｍＬ)中に溶解し、そして０℃に冷却した。塩化トリメチルシリル(１.８ｍｍｏｌ)及びジイソプロピルエチルアミン(１.８４ｍｍｏｌ)を次に加え、そして得られた溶液を２時間室温で攪拌した。-７８℃に冷却した後に、ヘキサメチルジシラザンナトリウム(１１.７ｍｍｏｌ、１.０Ｍ溶液を含むテトラヒドロフラン)をゆっくり１.５時間かけて加え、そして次に-７８℃でさらに攪拌した。４-(ジメチルアミノ)-ベン図アルデヒドを次に加え、そして反応液を一晩室温に温めた。反応液を次に硫酸水素ナトリウムの１Ｍ溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。次に有機相を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して黄色固体であって、カラムクロマトグラフィーを用いて精製した(３％メタノールを含むジクロロメタン)。収率４５％。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.57 (2H, d, J= 8.9 Hz), 7.55 (1H, d, J= 16.0 Hz), 7.43 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.99 (1H, d, J= 2.1 Hz), 6.89 (1H, d, J= 16.0 Hz), 6.78 (1H, dd, J= 8.5, 2.1 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.9 Hz), 2.98 (6H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)：[Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ2]+についての計算値２８０.１２１２、実測値２８０.１２０５.
【０１７７】
２. 化合物３'のＯ-アルキル化についての一般的方法
電子レンジで使用できる容器(Biotage製)に入れた無水Ｎ',Ｎ''-ジメチルホルムアミド(２ｍｌ)の溶液に、炭酸カリウム(３.０当量)及びアルキル化試薬(１.２〜１.５当量)を加えた。バイアルを密封し、そして１０秒の前攪拌し、そして一定の保持時間「オン」にして、２００℃で１０分間電磁波照射にかけた(Biotage Initiator System)。反応混合液を室温に冷ました後に、バイアルを開封し、内容物を水に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出した(３×１０ｍｌ)。酢酸エチル層を水(２×１０ｍｌ)で洗浄し、そして塩類溶液(２×１０ｍｌ)で洗浄した。次に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、対応するＰＥＧ化誘導体(８ａ‐ｄ)を与えた。
【０１７８】
６-(２-フルオロエトキシ)-［２-(４-ジメチルアミノフェニル)-ビニル］-ベンゾオキサゾール (８ａ)：収率: ６８％.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.64 (1H, d, J= 16.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.93 (1H, dd, J= 8.7, 2.3 Hz), 6.80 (1H, d, J= 16.2 Hz), 6.72 (2H, d, J= 8.8 Hz), 4.78 (2H, dt, J= 47.4, 4.0 Hz), 4.26 (2H, dt, J= 27.7, 4.0 Hz), 3.02 (6H, s).
ＨＲＭＳ (ＥＩ)：[Ｃ19Ｈ19ＦＮ2Ｏ2]+ についての計算値３２６.１４３４、実測値３２６.１４３１.
【０１７９】
６-(２-(２-(２-フルオロエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-［２-(４-ジメチルアミノフェニル)-ビニル］-ベンゾオキサゾール (８ｂ):収率：７１%.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.63 (1H, d, J= 16.2 Hz), 7.52 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.06 (1H, d, J= 2.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J= 8.8, 2.1 Hz), 6.80 (1H, d, J= 16.2 Hz), 6.72 (2H, d, J= 9.0 Hz), 4.57 (2H, dt, J= 47.6, 4.1 Hz), 4.19 (2H, t, J= 4.5 Hz), 3.92-3.67 (10H, m), 3.02 (6H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)：［Ｃ23Ｈ27ＦＮ2Ｏ4]+についての計算値４１４.１９５５、実測値４１４.１９４６.
【０１８０】
６-(２-(２-(２-(２-(２-(２-フルオロエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-［２-(４-ジメチルアミノフェニル)‐ビニル］-ベンゾオキサゾール (８ｃ)： 収率：６６％.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.63 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.46 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.05 (1H, d, J= 2.1 Hz), 6.91 (1H, dd, J= 8.１, 2.1 Hz), 6.80 (1H, d, J= 16.2 Hz), 6.71 (2H, d, J= 8.7 Hz), 4.54 (2H, dt, J = 47.5, 3.8 Hz), 4.17 (2H5 t, J = 5.1 Hz), 3.90-3.65 (20H, m), 3.02 (6H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)：［Ｃ29Ｈ39ＦＮ2Ｏ7]+についての計算値５４６.２７４１、実測値５４６.２７４０.
【０１８１】
６-(２-(２-(２-(２-(２-(２-(２-(２-フルオロエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-［２-(４-ジメチルアミノフェニル)-ビニル］-ベンゾオキサゾール (８ｄ)：収率:９５％.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.62 (1H, d, J= 16.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.08 (1H, d, J= 2.2 Hz), 6.92 (1H, dd, J= 8.6, 2.2 Hz), 6.80 (1H, d, J= 16.2 Hz), 6.73 (2H, d, J= 8.9 Hz), 4.53 (2H, dt, J= 47.7, 4.0 Hz), 4.17 (2H, t, J= 4.39 Hz), 3.87-3.59 (30H, m), 3.02 (6H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)：［Ｃ33Ｈ47ＦＮ2Ｏ9］+についての計算値６３４.３２６６、実測値６３４.３２４２.
【０１８２】
３. ヒドロキシ誘導体(９)の製法
電子レンジに使用可能な容器(Biotage製)に入れた(化合物３')(１当量)を含む無水Ｎ',Ｎ''-ジメチルホルムアミド(２ｍＬ)の溶液に、炭酸カリウム(３.０当量)及び２-(２-(２-クロロエトキシ)エトキシ)エタノール(１.５当量)を加えた。バイアルを密封し、そして前攪拌を１０秒行い、そして一定の保持時間「オン」にして、２００℃で１０分間電磁波照射にかけた(Biotage Initiatoreシステム)。反応混合液を室温に冷ました後にバイアルを開け、内容物を水に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出した(３×１０ｍｌ)。酢酸エチル層を水(２×１０ｍｌ)で洗浄し、そして塩類溶液(２×１０ｍｌ)で洗浄した。次に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカ分取ＴＬＣ(２５％ヘキサンを含む酢酸エチル)により精製して、対応するヒドロキシＰＥＧ化誘導体(９)を８０％の収率で生成した。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.61 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.05 (1H, d, J= 2.2 Hz), 6.92 (1H, dd, J= 8.8, 2.2 Hz), 6.80 (1H, d, J= 16.2 Hz), 6.72 (2H, d, J= 9.0 Hz), 4.17 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.88 (2H, t, J= 4.4 Hz), 3.76-3.59 (8H, m), 3.00 (6H, s).
【０１８３】
４.メシル酸標識前駆体(１１)の製法
化合物９をジクロロメタンに溶解し、続いてトリエチルアミン(４.０当量)を加えた。次に塩化メタンスルホニルをシリンジを介して加え、そして得られた溶液を室温で３時間攪拌した。次に溶液を水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出し、塩類溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルＰＴＬＣ(２５％ヘキサンを含む酢酸エチル)を介して精製して、メシル酸前駆体(１１)を７５％の収率で与えた。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.63 (1H, d, J= 16.2 Hz), 7.52 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J= 8.8, 2.1 Hz), 6.80 (1H, d, J= 16.2 Hz), 6.72 (2H, d, J= 9.0 Hz), 4.37 (2H, t, J= 4.4 Hz), 4.19 (2H, :, J= 4.4 Hz), 3.87 (2H, t, J =4.3 Hz), 3.79-3.61 (6H, m), 3.05 (3H, s), 3.02 (6H, s).
【０１８４】
実施例３
１. ６-ヨード-２-(４'-ジメチルアミノ)フェニル-イミダゾ［１,２-ａ］ピリジン(ＩＭＰＹ) (２)誘導体
化合物２(ＩＭＰＹコア)の製法は、どこにでも記載されている(２９)。６-ＦＰＥＧ置換ＩＭＰＹコンジュゲートの合成のための一般的方法は、以下の方法を用いて達成された：
【０１８５】
慣用合成法：化合物２(以前に(２９)に報告された様に製造される)、フルオロ-ポリグリコール(２〜５当量)、ＣｕＩ(１０％ｍｏｌ)、Ｃｓ2ＣＯ3(２当量)、１,１０-フェナントロリン(２０％ｍｏｌ)を含むトルエン(１ｍｌ／０.１ｍｍｏｌの化合物２)の混合物を密封チューブ内で４８時間攪拌した。溶媒を取り除き、そしてＰＴＬＣ[酢酸エチル又はジクロロメタン-メタノール(９５：５)を展開溶媒とする]は、所望の生成物を与えた(収率：１７〜６０％、使用されるグリコールに左右される)。
【０１８６】
電子レンジ合成法：密封チューブ中の上記反応液及び試薬の混合物を、電子レンジに入れる。条件は１７０℃、６０分、通常の吸収レベルであった。(収率は、慣用合成法を用いた場合の収率と同等であった)。
【０１８７】
６-(２-フルオロエトキシ)-２-(４-ジメチルアミノ-)フェニル-イミダゾ［１,２-ａ］ピリジン (１２ａ):収率:17%.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.78 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.67 (1H, s), 7.50 (1H, d, J= 9.7 Hz), 6.96 (1H, dd, J =9.7, 2.2 Hz), 6.74 (2H, d, J= 8.8 Hz), 4.75 (2H, dt, J = 47.7, 4.1 Hz), 4.16 (2H, dt, J = 25.9, 4.1 Hz), δ 2.99 (6H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)：［Ｃ17Ｈ19ＦＮ3Ｏ］+(Ｍ＋Ｈ)+についてのｍ／ｚの計算値３００.１５１２、実測値３００.１５００.
【０１８８】
６-(２-フルオロエトキシ-エトキシ)-２-(４-ジメチルアミノ-)フェニル-イミダゾ［１,２-ａ］ピリジン (１２ｂ)： 収率：５９％.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz). 7.66 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.64 (1H, s), 7.46 (1H, d, J= 9.7 Hz), 6.94 (1H, dd, J =9.7, 2.2 Hz), 6.76 (2H, d, J= 8.8 Hz), 4.59 (2H, dt, J = 47.6, 4.1 Hz), 4.08 (2H, t, J= 4.2 Hz), 3.88 (2H, t, J= 4.2 Hz), 3.80 (2H, dt, J= 25.9, 4.1 Hz), 2.98 (6H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)：［Ｃ19Ｈ23ＦＮ3Ｏ2］+(Ｍ＋Ｈ)+についてのｍ／ｚの計算値３４４.１７７４、実測値３４４.１７６８.
【０１８９】
６-(２-フルオロエトキシ-エトキシ-エトキシ)-２-(４-ジメチルアミノ-)フェニル-イミダゾ［１,２-ａ］ピリジン (１２ｃ): 収率：６０％.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.77 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.63 (1H, s), 7.45 (1H, d, J= 9.7 Hz), 6.93 (1H, dd, J =9.7, 2.2 Hz), 6.75 (2H, d, J= 8.8 Hz), 4.54 (2H, dt, J= 47.7, 4.1 Hz), 4.06 (2H, t, J= 4.6 Hz), 3.82 (2H, t, J= 4.6 Hz), 3.70- 3.59 (6H, m), 2.97 (6H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)：［Ｃ21Ｈ27ＦＮ3Ｏ3］+(Ｍ＋Ｈ)+についてのｍ／ｚの計算値３８８.２０３６、実測値３８８.２０３２.
【０１９０】
６-(２-フルオロエトキシ-エトキシ-エトキシ-エトキシ-エトキシ-エトキシ)-２-(４-ジメチルアミノ-)フェニル-イミダゾ［１,２-ａ］ピリジン (１２ｄ)：収率：１８％.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.48 (1H, d, J= 9.7 Hz), 6.93 (1H, dd, J= 9.7, 2.2 Hz), 6.76 (2H, d, J= 8.8 Hz), 4.53 (2H, dt, J= 47.7, 4.1 Hz), 4.09 (2H, t, J= 4.6 Hz), 3.85 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.89-3.64 (18H, m), 2.98 (6H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)：［Ｃ27Ｈ39ＦＮ3Ｏ6］(Ｍ＋Ｈ)+についてのｍ／ｚの計算値５２０.２８２３、実測値５２０.２８０８.
【０１９１】
６-(２-フルオロエトキシ-エトキシ-エトキシ-エトキシ-エトキシ-エトキシ-エトキシ-エトキシ)-２-(４-ジメチルアミノ-)フェニル-イミダゾ［１,２-ａ］ピリジン (１２ｅ)：収率：５８％.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.62 (1H, s), 7.52 (1H, d, J= 9.7 Hz), 6.95 (1H, dd, J= 9.7, 2.2 Hz), 6.71 (2H, d, J= 8.8 Hz), 4.50 (2H, dt, J= 47.7, 4.0 Hz), 4.07 (2H, t, J= 4.6 Hz), 3.64-3.85 (28H, m), 2.95 (6H, s).
ＨＲＭＳ(ＥＩ)：［Ｃ31Ｈ47ＦＮ3Ｏ8］+(Ｍ+Ｈ)+ についてのｍ／ｚの計算値６０８.３３４７、実測値６０８.３３２９.
【０１９２】
実施例４
放射化学
１. 油浴加熱を用いた化合物１０(ａ)の一般的18Ｆ標識法
[18Ｆ]フッ素は、18Ｏ(ｐ,ｎ)18Ｆ反応を用いてサイクロトロンにより製造された。[18Ｆ]フッ素の[18Ｏ]濃縮水溶液をＳｅｐ-Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ四級メチルアンモニウム(ＱＭＡ)カートリッジに通過させ、そしてカートリッジを風乾させた。次に18Ｆ活性物を１.２ｍｌのＫｙｒｐｔｏｆｉｘ２２２/炭酸カリウム溶液を用いて溶出した。当該溶液は、２２ｍｇのＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２と４.６ｍｇの炭酸カリウムを含むアセトニトリル：水(１.７７：０.２３)から調製される。１２０℃で窒素流の下で溶媒を取り除き、そして残渣を、１ｍｌの無水アセトニトリルと１２０℃で共沸により２回乾燥させた。メシル酸前駆体(化合物１０ａ)(０.５、１、３、及び６ｍｇ)を次に０.２ｍｌのジメチルスルホキシド中で溶解させ、そして乾燥18Ｆを含む反応容器に加えられた。次に反応液を７５、９０、１０５、又は１２０℃で４、８、１２、又は１６分間加熱した。次に水(２ｍｌ)を加え、そして得られた溶液を２×３ｍｌのエタノール及び２×３ｍｌの水で前もって洗浄されたＯａｓｉｓ ＨＬＢ上にロードした。次に、カートリッジを４ｍｌの水で洗浄し、そして粗製生成物を２ｍｌのアセトニトリルで溶出し、これは次に、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８半調製カラムを用いて精製するために、ＨＰＬＣにかけた[(５.０×２５０ｍｍ、５μｍ)；アセトニトリル：水(７０：３０)；流速３ｍｌ/分](分析用ＨＰＬＣ条件：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８分析カラム[(５.０×２５０ｍｍ、５μｍ)]；アセトニトリル：水(８０：２０)；流速１ｍｌ/分)。主要な加水分解副産物の保持時間(Ｒｔ＝３.６分)を18Ｆ標識生成物から分離した。当該生成物は、９９％超の放射化学純度で単離された。放射化学収率は表２に要約される。
【０１９３】
２. 化合物１０ｂ、１０ｃ、及び１１の18Ｆ標識用の一般的方法
上記方法を用いて、１２０℃で４分加熱して化合物１０ｂ、１０ｃ、及び１１を18Ｆで標識した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８半分取用カラム[(５.０×２５０ｍｍ、５μｍ)；アセトニトリル：水(７０：３０)；流速３ｍｌ/分]を用いて、粗製反応物をＨＰＬＣ精製した。
【０１９４】
前駆体１０ｂ由来の[18Ｆ]５ｂ：18Ｆ標識産物の保持時間は８.０分であり、主要加水分解副産物(Ｒｔ＝４.２分)から良好に分離された。生成物を３５％放射化学収率(崩壊について補正済)で、そして９８％超の放射化学純度で単離した。
【０１９５】
前駆体１０ｃ由来の[18Ｆ]５ｃ：18Ｆ標識産物の保持時間は８.０分であり、主要加水分解副産物(Ｒｔ＝４.５分)から良好に分離された。生成物を１１％放射化学収率(崩壊について補正済)で、そして９８％超の放射化学純度で単離した。
【０１９６】
前駆体１１由来の[18Ｆ]８ｂ：(ＨＰＬＣ条件：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８半分取カラム[(５.０×２５０ｍｍ、５μｍ)；アセトニトリル：水(６０：４０)；流速３ｍｌ/分)
【０１９７】
18Ｆ標識産物は２８分であり、主要加水分解副産物(Ｒｔ＝１１.８分)から良好に分離された。生成物を２３％放射化学収率(崩壊補正)で単離し、そして９８％超の放射化学純度であった。精製された[18Ｆ]８ｂを精製後に一定時間ごとに注入した。第二ピークの形成は、親化合物の〜５０％に増加した。
【０１９８】
実施例５
結合試験
死後の脳組織を、ＡＤ患者から剖検で取得し、そして神経病理学的診断は、現在の基準により確認された(ＮＩＡ-Reagan Institute Consensus Group, 1997)。次にホモジェネートを、約１００ｍｇ湿組織/ｍｌの濃度でリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ、ｐＨ７.４)中でＡＤ患者から取得した解剖された灰白質から調製した(モーター駆動ガラス・ホモジェナイザーで、セッティング６で３０秒間)。ホモジェネートを１ｍｌの分量に分け、そして-７０℃で貯蔵され、６〜１２ヶ月のあいだ結合シグナルは失われなかった。
【０１９９】
以前に報告された様に、２２００Ｃｉ/ｍｍｏｌの非活性及び９５％超の放射化学純度を有する[125Ｉ]ＩＭＰＹ(１３)を、標準ヨード脱スタンニル反応(standard iododestannylation reaction)を用い調製し、そして簡易Ｃ-４ミニカラム(１３)により精製した。結合アッセイを１２×７５ｍｍのホウケイ酸ガラスチューブ中で行った。反応混合物は、終体積１ｍｌ中に５０μｌの脳ホモジェネート(２０〜５０μｇ)、５０μｌの[125Ｉ]ＩＭＰＹ(０.０４〜０.０６ｎＭ、ＰＢＳ中に希釈)及び５０μｌの阻害剤(１０-5〜１０-10Ｍ、０.１％ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)を含むＰＢＳ中に連続希釈)を含んだ。非特異的結合を、同じ試験管中でＩＭＰＹの存在下で決定した(６００ｎＭ)。混合物を３７℃で２時間インキュベートし、そして結合及び遊離放射活性を、Brandel M-24R細胞回収器を用いてＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターを通して吸引ろ過することにより分離し、続いて室温でＰＢＳを洗浄した(２×３ｍｌ)。結合された125Ｉリガンドを含むフィルターを、γカウンター(Ｐａｃｋａｒｄ５０００)で７０％のカウント効率で放射活性について試験した。アッセイ条件下では、特異的結合画分は、トータル放射活性の１５％未満であった。インキュベート実験の結果を、ＥＢＤＡを用いた非線形回帰分析にかけ、それによりＫi値が計算され、そして表１Ａ‐Ｃに示す。
【０２００】
【表１】
【０２０１】
実施例６
フィルムオートラジオグラフィー
ＡＤ患者から得た脳切片をスライドガラス上にマウントし、そして室温でＦ１８トレーサー(３０００００〜６０００００ｃｐｍ／２００μｌ)と１時間インキュベートした。次に切片を飽和Ｌｉ2ＣＯ3中で４０％ＥｔＯＨ(２分間２回の洗浄)及び４０％ＥｔＯＨ(２分)で洗浄し、続いて３０秒間水で洗浄した。乾燥した後に、Ｆ-１８標識切片をＫｏｄａｋＭＲフィルムに一晩暴露させた。結果を図２に示す。
【０２０２】
実施例７
分配係数
試験管中で[18Ｆ]トレーサーを各３ｇの１‐オクタノール及び緩衝液(０.１Ｍリン酸塩、ｐＨ７.４)と混合することにより分解係数を計測した。試験管を室温で３分間ボルテックスし、続いて５分間遠心した。１‐オクタノールと緩衝液相から得た２個の計量サンプル(各０.５ｇ)をウェルカウンター中で計数した。分配係数を、１‐オクタノールのｃｐｍ／ｇと、緩衝液のｃｐｍ／ｇの比を計算することにより測定した。１‐オクタノール相から得たサンプルを、一定の分配系数値が得られるまで、再分配した(通常３回又は４回の分配)。計測を３回行い、そして３回繰り返した。
【０２０３】
実施例８
結合試験
以前に報告されたように、２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を有し、そして９５％放射化学純度を有する[125Ｉ]ＩＭＰＹ(１３)を、ヨード脱スタンニル化反応を用いて製造し、そして簡易Ｃ‐４ミニカラム(１３)により精製した。結合アッセイを、１２×７５ｍｍホウ化ケイ素ガラス試験管で行った。反応混合液は、５０μｌの脳ホモジェネート(２０〜５０μｇ)、５０μｌの[125Ｉ]ＩＭＰＹ(ＰＢＳ中に０.０４〜０.０６ｎＭ)及び５０μｌの阻害剤(１０‐5〜１０‐10Ｍ、ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)を含むＰＢＳ中に連続希釈される)を終体積１ｍｌ中に含んだ。非特異的結合を、同じ試験管中でＩＭＰＹ(６００ｎＭ)の存在下で規定した。混合物を３７℃で２時間インキュベートし、そして結合及び遊離放射活性を、、Ｂｒａｎｄｅｌ Ｍ-２４Ｒ細胞回収器を用いたＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターを通した吸引ろ過し、室温でＰＢＳで洗浄すること(２×３ｍｌ)により分離した。結合された125Ｉリガンドを含むフィルターを、γカウンター(Ｐａｃｋａｒｄ５０００)中で７０％カウント効率で放射活性量について計測した。アッセイ条件下で、特異的結合画分は、全体の放射活性の１５％未満であった。阻害実験の結果を、ＥＢＤＡを用いた非線形回帰分析にかけた。これによりＫｉ値が計算された。
【０２０４】
実施例９
正常マウスにおける生体内分布試験
イソフルラン麻酔の下、Ｆ‐１８トレーサー(１０〜２０μＣｉ)を含む０.１５ｍｌの生理食塩水溶液を、雄のＩＣＲマウスの後尾静脈に直接注射した。マウス(各時点についてｎ＝３)を注射後２、３０、６０、及び１２０分で頚椎脱臼により屠殺した。目的の臓器を取り出し、秤量し、そして自動ガンマー計測器で放射活性量を計測した。組織のカウントを注射された物質の適切に希釈された一定量に対して比較することにより臓器あたりの用量割合を計算した。血液及び骨の総活性を、それぞれ体重の７％及び１４％であったと仮定して計算した。％用量／ｇサンプルを希釈された初期用量のカウントとサンプルカウントを比較することにより計算した。結果を表２に示す。
【０２０５】
【表２】
【０２０６】
本発明を十分に記載してきたが、発明の範囲又はその任意の実施態様に影響を与えることなく広範囲かつ同等の範囲の条件、製剤、及び他のパラメーターで行うことができるということが、当業者に理解されよう。本明細書に引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物は、そのすべてを本明細書に十分に援用される。
【０２０７】
【表３】
【表４】
【表５】
【図面の簡単な説明】
【０２０８】
【図１】図１は、式ＩＶの化合物[式中、Ｌは、Ｌ９(ＳＢ)、Ｌ１(ＩＭＰＹ)、又はＬ２(ＢＦ及びＰＩＢ)を表す。
【図２】図２は、[18Ｆ]５ａ-ｃ(式ＩＶの化合物、ここでＬはＬ２)で標識された確認済みのＡＤ患者からの脳(皮質部)のｉｎ ｖｉｔｒｏオートラジオグラフィーを示し、本発明の同定された18Ｆトレーサーを用いてＡβ(アミロイド)プラークが明確に標識されることが示される。
【図３】図３、４、５は、本発明の幾つかの化合物で標識された脳部分のオートラジオグラフを示す。
【図４】図３、４、５は、本発明の幾つかの化合物で標識された脳部分のオートラジオグラフを示す。
【図５】図３、４、５は、本発明の幾つかの化合物で標識された脳部分のオートラジオグラフを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミロイド沈着を造影する方法であって、以下の：
ａ) 哺乳動物に、ある量の造影剤を投与し、ここで当該薬剤は、アミロイド沈着に結合するリガンド(Ｌ)であって、部分(Ｘ')に共有結合されたリガンド(Ｌ) 又はその医薬として許容される塩を含み、そして以下の式ＩＶ：
【化１】
[式中、
Ｘ'は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、放射性ハロゲン、
【化２】
(式中、Ｑは、ハロゲン又は放射性ハロゲンである)
、及び放射性金属に結合されたキレート部分からなる群から選ばれ；
Ｒa、Ｒb、Ｒd、Ｒe、Ｒg及びＲhが各場合において、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選択され；
ｍが０〜５の整数であり；そして
ｎが１〜１０の整数である]
を有し、但し、Ｘ'又はＱのいずれかが、許容される放射性ハロゲン又は放射性金属を含むか、又は(Ｌ)が放射性ハロゲンに共有結合され；
式ＩＶにおいて、ｍが０である場合、Ｌが以下の：
【化３】
[式中、
Ａは、以下の：
【化４】
(式中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる)；及び
【化５】
(式中、
ｎは１〜６の整数であり；そして
Ｒ7及びＲ8は、各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる)
からなる群から選ばれ、
Ｒ1が以下の：
ａ. ＮＲa'Ｒb'(式中、Ｒa'及びＲb'は、独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸ(式中、Ｘはハロゲンであり、そしてｄは１〜４の整数である)である)
ｂ. ヒドロキシ
ｃ. Ｃ1-4アルコキシ及び
ｄ. ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル
からなる群から選ばれる]
で表される基以外の基であり、
ｂ) 上記薬剤が上記哺乳動物中の１以上のアミロイド沈着に会合するのに十分な時間を経過させ；そして
ｃ) 上記１以上のアミロイド沈着に会合した上記薬剤を検出する
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記リガンド(Ｌ)が、以下の構造：
【化６】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ又はＮＲ6を当該環中に有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる]
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記リガンド(Ｌ)が、以下の構造：
【化７】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'が、各場合において、独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は各場合において、独立して水素、Ｃ1-4 アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
ｑは、０〜３の整数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮであり；そして
Ｙは、Ｎ又は-ＣＨである]
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ｑが０又は１である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記リガンド(Ｌ)が、以下の構造：
【化８】
[式中、
Ｇ、Ｂ及びＤがＣＨ又はＮであり、但し、
Ｇ、Ｂ、及びＤのうち少なくとも１多くとも２がＮであり；そして
Ｒ1及びＲ1'は各場合において、独立して水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1‐4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮＲ6を当該環中に場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる］
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記リガンド(Ｌ)が、以下の構造：
【化９】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲdＲe(式中、Ｒd及びＲeは、各場合において独立して水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか又はＲd及びＲeは、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
Ｒx及びＲyは、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は、各場合において独立して水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'はそれらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成するように結合され、ここでＲ6は、水素又はＣ1-4アルキルである）からなる群から選ばれる]
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記リガンド(Ｌ)が以下の構造：
【化１０】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ又はＮＲ6を当該環中に有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる]
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記リガンド(Ｌ)が以下の構造：
【化１１】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ又はＮＲ6を当該環中に有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる]
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記リガンド(Ｌ)が以下の構造：
【化１２】
[式中、
ｎは、１〜６の整数であり；
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの少なくとも１多くとも３がＮであり、その残りが-ＣＨ又は許容される場合-ＣＲ2であり；
Ｒ1及びＲ2が各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10 アリール、ハロアリールアルキル、及びＮＲa'Ｒb'(ＣＨ2)p-、(式中、ｐは、０〜５の整数であり、そしてＲa'及びＲb'は、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲa'及びＲb'は、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ、独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸであり、ここでＸが、ハロゲンであり、そしてｄが１〜４の整数であり、そして
Ｒ7及びＲ8が各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる]
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記放射性ハロゲンが、18Ｆ、131Ｉ、125Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、77Ｂｒ及び76Ｂｒからなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記放射性ハロゲンが18Ｆである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｘ'が、テクネチウム、銅、インジウム、又はガリウムからなる放射性金属に結合するキレートである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
以下の：
ｄ)陽電子放出断層撮影により、前記哺乳動物内で前記薬剤の分布を計測する
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
以下の：
ｄ)単一光子放出断層撮影により、前記哺乳動物内で前記薬剤の分布を計測する
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｘ'が、放射性金属に結合されたＮ2Ｓ2型のキレート部分である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記放射性金属が９９ｍ-Ｔｃである、請求項１、１４、又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記アミロイド沈着が、前記哺乳動物の中枢神経系に位置する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記アミロイド沈着が、前記哺乳動物の脳に位置する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
放射性標識リガンドを製造する方法であって、以下の：
ａ) リガンド(Ｌ-(ＣＲaＲb)m)、
[式中、Ｒa、Ｒb及びｍが上に記載されるとおりであり、当該リガンドは第一反応基を有する]
を、以下の式Ｉ：
【化１３】
[式中、
ｎは１〜１０、場合により２〜１０の整数であり；
Ｙ'は第三反応基であり、そして
Ｘは第二反応基であり、その結果上記第一反応基が、当該第二反応基又は当該第二反応基が結合している炭素と反応して、以下の式ＩＩ：
【化１４】
で表される化合物を形成する]
を有する化合物と接触させ、
ｂ) 式ＩＩの化合物を、試薬(Ｚ)と接触させて、以下の式ＩＩＩ：
【化１５】
[式中、Ｚは脱離基である]
で表される化合物を調製し、そして
ｃ) 式ＩＩＩの化合物を、放射性ハロゲン化試薬と接触させ、ここで上記式ＩＶの放射性標識リガンドが製造される、
を含む、前記方法。
【請求項２０】
アミロイド沈着を造影する方法であって、以下の：
ａ) 哺乳動物に脳内のアミロイド沈着に結合できる第一リガンドを投与し；
ｂ) 上記第一リガンドが、上記哺乳動物内の１以上のアミロイド沈着に会合するために十分な時間を経過させ；
ｃ) 上記アミロイド沈着に会合された上記第一リガンドを検出する
を含み；
改善点が、上記第一リガンドに、ある基を共有結合させて、当該第一リガンドの脂溶性を実質的に増加することなく造影するのに適した放射性標識を取り付けた第二リガンドを提供することを含み、ここで当該基が、以下の構造：
【化１６】
[式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒd、Ｒe、Ｒg、Ｒh、ｍ、ｎが上に記載されるとおりであり、そして
Ｘ'が、放射性ハロゲン、
【化１７】
(式中、Ｑは放射性ハロゲンである)
及び、放射性金属に結合されたキレート部分からなる群から選ばれる]
を有する、前記方法。但し、
ｍが０である場合、当該第一リガンドが以下の：
【化１８】
[式中、
Ａは、以下の：
【化１９】
(式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる)
及び
【化２０】
(式中、
ｎは、１〜６の整数であり；そして
Ｒ7及びＲ8は各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4 アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる)
からなる群から選ばれ、
Ｒ1は、以下の：
ａ. ＮＲa'Ｒb'、(式中、Ｒa'及びＲb'は独立して、水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸ、｛ここでＸは、ハロゲンであり、かつｄは１〜４の整数である｝である)
ｂ. ヒドロキシ、
ｃ. Ｃ1-4アルコキシ、及び
ｄ. ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル
からなる群から選ばれる]
で表されるリガンド又は医薬として許容されるその塩以外である。
【請求項２１】
(ａ) アミロイド沈着に結合でき、比較的低い血液脳関門の通過割合しか有さず、そして本明細書に記載される中心構造Ｌ１、Ｌ１'、Ｌ２、Ｌ２'、Ｌ３、Ｌ３'、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ６'、Ｌ７、Ｌ７'、Ｌ８又はＬ９を有する化合物、ここで、改善点は、基(Ｚ)を当該化合物に共有結合させて、血液脳関門の通過割合を増加させた造影化合物を提供することを含み、ここで(Ｚ)は、以下の式：
【化２１】
[式中、Ｒa、Ｒb、Ｒd、Ｒe、Ｒg、Ｒh、ｍ、ｎ及びＸ'は上で記載されたとおりである]
を有し、並びに
(ｂ)医薬として許容される希釈剤又は賦形剤
を含む医薬組成物。
【請求項２２】
Ｘ'がＦ又は18Ｆである、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｘ'はテクネチウム、銅、インジウム、ガリウム、又はレ二ウムからなる群から選ばれる放射性金属に結合されたキレート部分である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記リガンド(Ｌ)が、以下の構造：
【化２２】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ又はＮＲ6を当該環中に有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる]
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記リガンド(Ｌ)が以下の：
【化２３】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ又はＮＲ6を当該環中に有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
ｑが０〜３の整数であり；
ＺがＯ、Ｓ、又はＮであり；そして
ＹがＮ又は-ＣＨである]
で表される構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記リガンド(Ｌ)が以下の構造：
【化２４】
[式中、
Ｇ、Ｂ、及びＤがＣＨ又はＮであり、但し
Ｇ、Ｂ、及びＤのうちの少なくとも１多くとも２がＮであり；そして
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ又はＮＲ6を当該環中に有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる]
で表される構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記リガンド(Ｌ)が以下の構造：
【化２５】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ又はＮＲ6を当該環中に有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる]
で表される構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記リガンド(Ｌ)が以下の：
【化２６】
[式中、
ｎは１〜６の整数であり；
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの少なくとも１多くとも３がＮであり、その残りが-ＣＨ又は許容される場合-ＣＲ2であり；
Ｒ1及びＲ2が各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10 アリール、ハロアリールアルキル、及びＮＲa'Ｒb'(ＣＨ2)p-(式中、ｐは、０〜５の整数であり、そしてＲa'及びＲb'は、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲa'及びＲb'は、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ、独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸであり、ここでＸが、ハロゲンであり、そしてｄが１〜４の整数であり、そして
Ｒ7及びＲ8が各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる]
で表される構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記リガンド(Ｌ)が、以下の構造：
【化２７】
[式中、
ｎは１〜６の整数であり；
Ｒ1及びＲ1'が各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及びＮＲa'Ｒb'(ＣＨ2)p-(式中、ｐは、０〜５の整数であり、そしてＲa'及びＲb'は、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲa'及びＲb'は、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ、独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸであり、ここでＸが、ハロゲンであり、そしてｄが１〜４の整数であり、そして
Ｒ7及びＲ8が各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる]
で表される構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記リガンド(Ｌ)が、以下の：
【化２８】
[式中、
ｎは１〜６の整数であり；
Ｒ1及びＲ1’が各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10 アリール、ハロアリールアルキル、及びＮＲa'Ｒb'(ＣＨ2)p-(式中、ｐは、０〜５の整数であり、そしてＲa'及びＲb'は、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲa'及びＲb'は、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ、独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸであり、ここでＸが、ハロゲンであり、そしてｄが１〜４の整数であり、そして
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる]
で表される構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１】
アミロイド沈着を造影する方法であって、以下の：
ａ) 哺乳動物に、ある量の造影剤を投与し、ここで当該薬剤は、アミロイド沈着に結合するリガンド(Ｌ)であって、部分(Ｘ')に共有結合されたリガンド(Ｌ) 又はその医薬として許容される塩を含み、そして以下の式ＩＶ：
【化１】
[式中、
Ｘ'は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、放射性ハロゲン、
【化２】
(式中、Ｑは、ハロゲン又は放射性ハロゲンである)
、及び放射性金属に結合されたキレート部分からなる群から選ばれ；
Ｒa、Ｒb、Ｒd、Ｒe、Ｒg及びＲhが各場合において、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選択され；
ｍが０〜５の整数であり；そして
ｎが１〜１０の整数である]
を有し、但し、Ｘ'又はＱのいずれかが、許容される放射性ハロゲン又は放射性金属を含むか、又は(Ｌ)が放射性ハロゲンに共有結合され；
式ＩＶにおいて、ｍが０である場合、Ｌが以下の：
【化３】
[式中、
Ａは、以下の：
【化４】
(式中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる)；及び
【化５】
(式中、
ｎは１〜６の整数であり；そして
Ｒ7及びＲ8は、各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる)
からなる群から選ばれ、
Ｒ1が以下の：
ａ. ＮＲa'Ｒb'(式中、Ｒa'及びＲb'は、独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸ(式中、Ｘはハロゲンであり、そしてｄは１〜４の整数である)である)
ｂ. ヒドロキシ
ｃ. Ｃ1-4アルコキシ及び
ｄ. ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル
からなる群から選ばれる]
で表される基以外の基であり、
ｂ) 上記薬剤が上記哺乳動物中の１以上のアミロイド沈着に会合するのに十分な時間を経過させ；そして
ｃ) 上記１以上のアミロイド沈着に会合した上記薬剤を検出する
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記リガンド(Ｌ)が、以下の構造：
【化６】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ又はＮＲ6を当該環中に有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる]
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記リガンド(Ｌ)が、以下の構造：
【化７】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'が、各場合において、独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は各場合において、独立して水素、Ｃ1-4 アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
ｑは、０〜３の整数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮであり；そして
Ｙは、Ｎ又は-ＣＨである]
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ｑが０又は１である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記リガンド(Ｌ)が、以下の構造：
【化８】
[式中、
Ｇ、Ｂ及びＤがＣＨ又はＮであり、但し、
Ｇ、Ｂ、及びＤのうち少なくとも１多くとも２がＮであり；そして
Ｒ1及びＲ1'は各場合において、独立して水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1‐4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ又はＮＲ6を当該環中に場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる］
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記リガンド(Ｌ)が、以下の構造：
【化９】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲdＲe(式中、Ｒd及びＲeは、各場合において独立して水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか又はＲd及びＲeは、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
Ｒx及びＲyは、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は、各場合において独立して水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'はそれらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成するように結合され、ここでＲ6は、水素又はＣ1-4アルキルである）からなる群から選ばれる]
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記リガンド(Ｌ)が以下の構造：
【化１０】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ又はＮＲ6を当該環中に有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる]
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記リガンド(Ｌ)が以下の構造：
【化１１】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ又はＮＲ6を当該環中に有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる]
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記リガンド(Ｌ)が以下の構造：
【化１２】
[式中、
ｎは、１〜６の整数であり；
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの少なくとも１多くとも３がＮであり、その残りが-ＣＨ又は許容される場合-ＣＲ2であり；
Ｒ1及びＲ2が各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10 アリール、ハロアリールアルキル、及びＮＲa'Ｒb'(ＣＨ2)p-、(式中、ｐは、０〜５の整数であり、そしてＲa'及びＲb'は、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲa'及びＲb'は、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ、独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸであり、ここでＸが、ハロゲンであり、そしてｄが１〜４の整数であり、そして
Ｒ7及びＲ8が各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる]
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記放射性ハロゲンが、18Ｆ、131Ｉ、125Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、77Ｂｒ及び76Ｂｒからなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記放射性ハロゲンが18Ｆである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｘ'が、テクネチウム、銅、インジウム、又はガリウムからなる放射性金属に結合するキレートである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
以下の：
ｄ)陽電子放出断層撮影により、前記哺乳動物内で前記薬剤の分布を計測する
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
以下の：
ｄ)単一光子放出断層撮影により、前記哺乳動物内で前記薬剤の分布を計測する
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｘ'が、放射性金属に結合されたＮ2Ｓ2型のキレート部分である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記放射性金属が９９ｍ-Ｔｃである、請求項１、１４、又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記アミロイド沈着が、前記哺乳動物の中枢神経系に位置する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記アミロイド沈着が、前記哺乳動物の脳に位置する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
放射性標識リガンドを製造する方法であって、以下の：
ａ) リガンド(Ｌ-(ＣＲaＲb)m)、
[式中、Ｒa、Ｒb及びｍが上に記載されるとおりであり、当該リガンドは第一反応基を有する]
を、以下の式Ｉ：
【化１３】
[式中、
ｎは１〜１０、場合により２〜１０の整数であり；
Ｙ'は第三反応基であり、そして
Ｘは第二反応基であり、その結果上記第一反応基が、当該第二反応基又は当該第二反応基が結合している炭素と反応して、以下の式ＩＩ：
【化１４】
で表される化合物を形成する]
を有する化合物と接触させ、
ｂ) 式ＩＩの化合物を、試薬(Ｚ)と接触させて、以下の式ＩＩＩ：
【化１５】
[式中、Ｚは脱離基である]
で表される化合物を調製し、そして
ｃ) 式ＩＩＩの化合物を、放射性ハロゲン化試薬と接触させ、ここで上記式ＩＶの放射性標識リガンドが製造される、
を含む、前記方法。
【請求項２０】
アミロイド沈着を造影する方法であって、以下の：
ａ) 哺乳動物に脳内のアミロイド沈着に結合できる第一リガンドを投与し；
ｂ) 上記第一リガンドが、上記哺乳動物内の１以上のアミロイド沈着に会合するために十分な時間を経過させ；
ｃ) 上記アミロイド沈着に会合された上記第一リガンドを検出する
を含み；
改善点が、上記第一リガンドに、ある基を共有結合させて、当該第一リガンドの脂溶性を実質的に増加することなく造影するのに適した放射性標識を取り付けた第二リガンドを提供することを含み、ここで当該基が、以下の構造：
【化１６】
[式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒd、Ｒe、Ｒg、Ｒh、ｍ、ｎが上に記載されるとおりであり、そして
Ｘ'が、放射性ハロゲン、
【化１７】
(式中、Ｑは放射性ハロゲンである)
及び、放射性金属に結合されたキレート部分からなる群から選ばれる]
を有する、前記方法。但し、
ｍが０である場合、当該第一リガンドが以下の：
【化１８】
[式中、
Ａは、以下の：
【化１９】
(式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる)
及び
【化２０】
(式中、
ｎは、１〜６の整数であり；そして
Ｒ7及びＲ8は各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4 アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる)
からなる群から選ばれ、
Ｒ1は、以下の：
ａ. ＮＲa'Ｒb'、(式中、Ｒa'及びＲb'は独立して、水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸ、｛ここでＸは、ハロゲンであり、かつｄは１〜４の整数である｝である)
ｂ. ヒドロキシ、
ｃ. Ｃ1-4アルコキシ、及び
ｄ. ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル
からなる群から選ばれる]
で表されるリガンド又は医薬として許容されるその塩以外である。
【請求項２１】
(ａ) アミロイド沈着に結合でき、比較的低い血液脳関門の通過割合しか有さず、そして本明細書に記載される中心構造Ｌ１、Ｌ１'、Ｌ２、Ｌ２'、Ｌ３、Ｌ３'、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ６'、Ｌ７、Ｌ７'、Ｌ８又はＬ９を有する化合物、ここで、改善点は、基(Ｚ)を当該化合物に共有結合させて、血液脳関門の通過割合を増加させた造影化合物を提供することを含み、ここで(Ｚ)は、以下の式：
【化２１】
[式中、Ｒa、Ｒb、Ｒd、Ｒe、Ｒg、Ｒh、ｍ、ｎ及びＸ'は上で記載されたとおりである]
を有し、並びに
(ｂ)医薬として許容される希釈剤又は賦形剤
を含む医薬組成物。
【請求項２２】
Ｘ'がＦ又は18Ｆである、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｘ'はテクネチウム、銅、インジウム、ガリウム、又はレ二ウムからなる群から選ばれる放射性金属に結合されたキレート部分である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記リガンド(Ｌ)が、以下の構造：
【化２２】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ又はＮＲ6を当該環中に有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる]
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記リガンド(Ｌ)が以下の：
【化２３】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ又はＮＲ6を当該環中に有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ；
ｑが０〜３の整数であり；
ＺがＯ、Ｓ、又はＮであり；そして
ＹがＮ又は-ＣＨである]
で表される構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記リガンド(Ｌ)が以下の構造：
【化２４】
[式中、
Ｇ、Ｂ、及びＤがＣＨ又はＮであり、但し
Ｇ、Ｂ、及びＤのうちの少なくとも１多くとも２がＮであり；そして
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ又はＮＲ6を当該環中に有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる]
で表される構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記リガンド(Ｌ)が以下の構造：
【化２５】
[式中、
Ｒ1及びＲ1'は、各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及び-ＮＲd'Ｒe'(式中、Ｒd'及びＲe'は各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲd'及びＲe'は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ又はＮＲ6を当該環中に有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6が水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれる]
で表される構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記リガンド(Ｌ)が以下の：
【化２６】
[式中、
ｎは１〜６の整数であり；
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの少なくとも１多くとも３がＮであり、その残りが-ＣＨ又は許容される場合-ＣＲ2であり；
Ｒ1及びＲ2が各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10 アリール、ハロアリールアルキル、及びＮＲa'Ｒb'(ＣＨ2)p-(式中、ｐは、０〜５の整数であり、そしてＲa'及びＲb'は、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲa'及びＲb'は、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ、独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸであり、ここでＸが、ハロゲンであり、そしてｄが１〜４の整数であり、そして
Ｒ7及びＲ8が各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる]
で表される構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記リガンド(Ｌ)が、以下の構造：
【化２７】
[式中、
ｎは１〜６の整数であり；
Ｒ1及びＲ1'が各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10アリール、ハロアリールアルキル、及びＮＲa'Ｒb'(ＣＨ2)p-(式中、ｐは、０〜５の整数であり、そしてＲa'及びＲb'は、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲa'及びＲb'は、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ、独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸであり、ここでＸが、ハロゲンであり、そしてｄが１〜４の整数であり、そして
Ｒ7及びＲ8が各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる]
で表される構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記リガンド(Ｌ)が、以下の：
【化２８】
[式中、
ｎは１〜６の整数であり；
Ｒ1及びＲ1’が各場合において独立して、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-10)アルキル、アミノ(Ｃ2-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ6-10 アリール、ハロアリールアルキル、及びＮＲa'Ｒb'(ＣＨ2)p-(式中、ｐは、０〜５の整数であり、そしてＲa'及びＲb'は、各場合において独立して、水素、Ｃ1-4アルキル及びハロ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれるか、又はＲa'及びＲb'は、それらが結合する窒素と一緒になって、当該環中にＯ、Ｓ、又はＮＲ6を場合により有する５〜７員の複素環を形成し、ここでＲ6は、水素又はＣ1-4アルキルである)からなる群から選ばれ、独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は(ＣＨ2)dＸであり、ここでＸが、ハロゲンであり、そしてｄが１〜４の整数であり、そして
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、各場合において独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキルからなる群から選ばれる]
で表される構造を有する、請求項１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２００８−５４６８０４（Ｐ２００８−５４６８０４Ａ）
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１８４８０（Ｐ２００８−５１８４８０）
【出願日】平成１８年６月２６日（２００６．６．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２４７０７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００２５４０
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５００４２９１０３）ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア (102)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月２６日（２００６．６．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２４７０７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００２５４０
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５００４２９１０３）ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア (102)
【Ｆターム（参考）】
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