１，３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法
【課題】ラセミ体及び光学活性体の１，３−ジオキソラン−４−メタノール化合物を簡便な方法で経済的に、高純度、高収率に得る。
【解決手段】式（１）のハロゲノ−１，２−プロパンジオール（Ｘはハロゲン原子を表す）を酸触媒下にアセタール化し得られる４−ハロゲノメチル−１，３−ジオキソランにカルボン酸またはアルコールのアルカリ（土類）金属塩を作用させてエステル化またはエーテル化後、該エステル基を加水分解、該エーテル基を加水素分解して、式（２）の１，３−ジオキソラン−４−メタノール化合物（Ｒ１、Ｒ２は水素、炭素数１〜４のアルキル基、またはフェニル基を表し、またＲ１、Ｒ２は隣接する炭素原子と共に３〜６員環を形成してもよい。）を得る。
【解決手段】式（１）のハロゲノ−１，２−プロパンジオール（Ｘはハロゲン原子を表す）を酸触媒下にアセタール化し得られる４−ハロゲノメチル−１，３−ジオキソランにカルボン酸またはアルコールのアルカリ（土類）金属塩を作用させてエステル化またはエーテル化後、該エステル基を加水分解、該エーテル基を加水素分解して、式（２）の１，３−ジオキソラン−４−メタノール化合物（Ｒ１、Ｒ２は水素、炭素数１〜４のアルキル基、またはフェニル基を表し、またＲ１、Ｒ２は隣接する炭素原子と共に３〜６員環を形成してもよい。）を得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬、農薬等の合成中間体として有用な１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物は医薬、農薬等の合成中間体として用いられており、その製法については次のような方法が知られている。すなわち、(イ)グリセリンとアセトニド試薬を反応させる方法（非特許文献１参照）、(ロ)マンニトールから合成する方法（非特許文献２参照）、(ハ)アスコルビン酸から合成する方法（非特許文献３参照）、(ニ)セリンから合成する方法（特許文献１参照）、(ホ)酵素を用いた光学分割法（非特許文献４参照）などが挙げられる。
【０００３】
しかしながら、これらの合成法は工業的に次のような問題点がある。すなわち、(イ)のグリセリンとアセトニド試薬を反応させる方法は、１位と２位、および１位と３位の水酸基でアセタール化した混合物として生成し、両者を分離するのは非常に困難である。(ロ)のマンニトールから合成する方法は、１,２−ジオールを開裂する際、四酢酸鉛もしくは過ヨウ素酸ナトリウムを化学量論量用いるため、コスト的に問題があり、また光学活性体を得ようとする場合、天然にはＤ−マンニトールしか存在しないためＳ体しか合成できない。(ハ)のＬ−アスコルビン酸、Ｄ−イソアスコルビン酸から合成する方法は、マンニトールの場合と同じように四酢酸鉛もしくは過ヨウ素酸ナトリウムを化学量論量用いるため、コスト的に問題がある。(ニ)のセリンから合成する方法は、光学活性体を得ようとする場合、マンニトールの場合と同じように天然には片方の異性体(Ｌ体)しか存在しないためＲ体しか合成できず、またカルボン酸を還元の際、水素化アルミウムリチウムなどの、大量合成では取り扱いにくい試薬を使用しなければならない。(ホ)の酵素を用いた生化学的光学分割法は、片方の異性体の光学純度は高いが、もう一方は光学純度が低く、また、場合によってはラセミ体アルコールから得られた光学活性アルコールと光学活性エステルを分離精製するためにカラムクロマトグラフィーを行わなければならず、大量合成に不向きである。また、上記のいずれの方法も反応行程が長く実用的でないため、より効率的な１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の合成法が求められている。
【特許文献１】特公平６−６２４９２号公報
【非特許文献１】Synth. Commun., 22, 2653 (1992)
【非特許文献２】Biochem. Prep., 2, 31 (1952)
【非特許文献３】Ｊ. Am. Chem. Soc., 102, 6304 (1980)
【非特許文献４】J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 23, 3459 (1994)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは上記の問題点を解決するために種々検討した結果、３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールを原料にして、目的とする上記化合物を得る新たな方法を見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、すなわち下記式
【化１】
(式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。)
で表される３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールを、酸触媒の存在下、アセタール化剤でアセタール化し、下記式
【化２】
(式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を意味し、またＲ１とＲ２が隣接する炭素原子と共に炭素数３〜６のシクロアルキル基を形成してもよい。Ｘは前掲と同じものを意味する。)
で表される４−ハロゲノメチル−１,３−ジオキソランを得、これに下記式
ＲＯＨ （３）
(式中、Ｒはアシル基、アラルキル基またはアリル基を意味する。)
で表されるカルボン酸またはアルコールのアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を作用させて、下記式
【化３】
(式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は前掲と同じものを意味する。)
で表される化合物を得、ついで式(４)中、Ｒがアシル基の場合には、塩基の存在下、加水分解し、Ｒがアルキル基の場合には、還元触媒の存在下、水素添加することを特徴とする下記式
【化４】
(式中、Ｒ１およびＲ２は前掲と同じものを意味する。)
で表される１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法に関する。
なお本発明においては原料に光学活性な３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールを使用することにより光学活性な１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明の反応行程は下記のごとく図示される。
【化５】
(式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲは前掲と同じ。)
各工程について以下に詳述する。
【０００７】
(Ａ)工程
上記式(１)の３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールを、酸触媒の存在下、アセタール化剤と反応させると式(２)の４−ハロゲノメチル−１,３−ジオキソランが得られる。
３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールとしては、好ましくは３−クロロ−１,２−プロパンジオールまたは３−ブロモ−１,２−プロパンジオールが用いられる。
アセタール化剤としては、アセトン、ジエチルケトン、ベンゾフェノン、シクロヘキサノン等のケトン系試薬、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド等のアルデヒド系試薬、２,２−ジメトキシプロパン、２,２−ジメトキシペンタンなどのケトンのジアルコキシアセタール系試薬、２−メトキシプロペン等のケトンのエノールエーテル系試薬等が挙げられる。
【０００８】
例えば、式(２)においてＲ１＝Ｒ２＝Ｈの化合物を合成するにはホルムアルデヒドを、Ｒ１＝Ｒ２＝フェニルの化合物を合成するにはベンゾフェノンを、Ｒ１、Ｒ２が隣接する炭素と共に６員環を形成する化合物を合成するにはシクロヘキサノンを、またＲ１＝フェニル、Ｒ２＝Ｈの化合物を合成するにはベンズアルデヒドを用いればよい。また式(５)でＲ１＝Ｒ２＝メチルである１,３−ジオキソラン−４−メタノールを合成するには、アセタール化剤としてアセトン、２,２−ジメトキシペンタン、２−メトキシプロペンを使用することが、特に好ましい。
酸触媒としてはｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、カンファースルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、もしくは三フッ化ほう素等のルイス酸が挙げられるが、好ましくはパラトルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、カンファースルホン酸等の有機酸、もしくは三フッ化ほう素等のルイス酸である。酸触媒の量は、３−ハロゲノー１,２−プロパンジオールに対して０.０５〜０.１当量である。
溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、アセトン等が挙げられる。
反応温度は０℃から溶媒の還流温度までである。
【０００９】
(Ｂ)工程
(Ｂ−１) Ａ工程で得られた式(２)の４−ハロゲノメチル−１,３−ジオキソランを、カルボン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩と反応させると式(４)の４−アシルオキシメチル−１,３−ジオキソラン(式(３)におけるＲ＝アシル基)が得られる。
使用する溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロエタン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水媒体、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００１０】
使用するカルボン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属の塩としては炭素数１〜４のアルキル基を有する脂肪族カルボン酸塩、無置換又は炭素数１〜４のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換された芳香族カルボン酸塩が使用される。好ましいカルボン酸塩は、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、安息香酸カルシウム、安息香酸バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の酢酸塩または安息香酸塩である。アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属カルボン酸塩の使用量は４−ハロゲノメチル−１,３−ジオキソラン１モルに対して１〜３モル、好ましくは１〜２モルである。過剰に使用しても収率に影響はないが経済的に不利である。
反応温度は０℃から溶媒の還流温度までで、温度が低すぎると反応速度が有意に低下し実用的でない。
【００１１】
(Ｂ−２) Ａ工程で得られた式(２)の４−ハロゲノメチル−１,３−ジオキソランをアルコールのアルカリもしくはアルカリ土類金属塩を反応させると式(４)の４−アルコオキシメチル−１,３−ジオキソラン(Ｒ＝アラルキルまたはアリル基)が得られる。
使用するアルコールとしては、アラルキル基やアリル基を有するアルコールが挙げられるが、特にベンジルアルコール、アリルアルコールが望ましい。使用するアルコールの量は４−ハロゲノメチル−１,３−ジオキソランに対して１〜４当量である。
アルコールをアルカリもしくはアルカリ土類金属塩にする際の塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム等アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水素化物の等が挙げられるが、好ましい塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水素化物である。
【００１２】
使用する溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水媒体、ならびにこれらの混合溶媒が挙げられる。また原料アルコールを大過剰に用い溶媒と兼用してもよい。
(Ｂ−１)、(Ｂ−２)の反応はいずれも無触媒でも進行するが、ヨウ化セシウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化物、臭化セシウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム等の臭化物、テトラブチルアンモニウムクロリド、トリメチルベンジルアンモニウムブロミド等の４級アンモニウム相関移動触媒、１８−クラウン−６等のクラウンエーテルを添加すると反応が加速され、特に式(２)のハロゲン原子が塩素の場合には有効である。反応促進剤としてはアルカリ金属の臭化物、ヨウ化物が好ましいが、特に好ましくは、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムである。添加量は４−ハロゲノメチル−１,３−ジオキソランに対して０.０５〜１.１当量であり、あまり少なすぎると反応速度が低下し、実用的ではない。
【００１３】
(Ｃ)工程
上記(Ｂ−１)工程で得られた式(４)の４−アシルオキシメチル−１,３−ジオキソランを溶媒中、塩基で加水分解すると目的とする式(５)の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物が得られる。
使用する溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、水媒体、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
また、使用する塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物等が挙げられる。塩基の量は、４−アシルオキシメチル−１,３−ジオキソランに対して１〜３当量、好ましくは１〜１.５当量である。反応温度は０℃から溶媒の還流温度までである。
【００１４】
上記(Ｂ−２)工程で得られた式(４)の４−アルコキシメチル−１,３−ジオキソランを水素雰囲気下、溶媒中で接触還元すると１,３−ジオキソラン−４−メタノールが得られる。
使用する溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、水媒体、ならびにこれらの混合溶媒が挙げられる。
使用する触媒としてはこの種の接触還元反応に使用される触媒ならば特に限定されないが、パラジウム、白金等の金属系触媒が好ましく、収率および経済性の点でパラジウムが特に好ましい。さらにパラジウムの含量が５〜１０重量％程度のパラジウム−炭素が優れている。触媒の使用量は４−アルコキシメチル−１,３−ジオキソランに対して０.５〜５０重量％の範囲が適当である。反応は通常室温、常圧で行う。
【００１５】
このようにして得られた１,３−ジオキソラン−４−メタノールは通常の精製法、例えば減圧蒸留によって高純度、高収率で得られる。
原料として用いる３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールとして、光学活性な３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールを用いる場合は光学活性な１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物を製造することができる。高光学純度(９８％ｅｅ以上)の３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールとしては例えば本出願人による特公平４−７３９９８号公報および特公平４−７３９９９号公報に記載の方法により得ることができる。本発明の方法によれば、Ｒ体の３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールを使用すればＳ体の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物が得られる。Ｒ体の合成の場合も同様である。光学純度の高い３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールを用いると反応中顕著なラセミ化反応は起こらず、高光学純度の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物を製造することができる。
【実施例】
【００１６】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
実施例１〜５、７と実施例６はハロゲン原子の種類を変えた場合の例である(実施例１〜５、７：塩素、実施例６：臭素)。実施例１、３、５、６と２、４はカルボン酸塩の種類を変えた場合の例である(実施例１、３、５、６：安息香酸ナトリウム、実施例２、４：酢酸ナトリウム)。実施例３、４、５、７は原料の３ーハロゲノ−１,２−プロパンジオールに光学活性体を使用した場合の例である。実施例１と実施例５は反応促進剤の有無に関する例である。実施例７はアルコールの金属塩を用いた場合の例である。
【００１７】
実施例１
３−クロロ−１,２−プロパンジオール(１０４.４９ｇ、０.９４５ｍｏｌ)、アセトン(１５００ｍｌ(の混合物にｐ−トルエンスルホン酸(１.７９ｇ)を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、減圧下でアセトンを留去し、この粗生成物を蒸留することにより４−クロロメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン１２８.０１ｇ(収率８９％、沸点４５℃(５ｍｍＨｇ))を得た。
続いてこの４−クロロメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(６０.０２ｇ, ０.３９ｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６００ｍｌ)の混合物に臭化ナトリウム(４３.０１ｇ、０.４２ｍｏｌ)、安息香酸ナトリウム(６０.２４ｇ、０.４２ｍｏｌ)を加えて１５０℃で１５時間撹拌した。放冷後塩をろ過し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下留去して、残渣に水を加えてトルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、４−ベンゾイルオキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン８３.６９ｇ(収率９０％)の粗生成物を得た。
この粗４−ベンゾイルオキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(４８.０６ｇ, ０.２０３ｍｏｌ)と水(１００ｍｌ)の混合物に炭酸ナトリウム(３２.２２ｇ, ０.３０４ｍｏｌ)を加えて、１００℃で８時間撹拌した。放冷後塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより２,２−ジメチル１,３−ジオキソラン−４−メタノール２２.０３ｇ(収率８２％、沸点７２℃(８ｍｍＨｇ))を得た。
【００１８】
実施例２
実施例１で得られた４−クロロメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(５１.６０ｇ, ０.３４３ｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４００ｍｌ)の混合物に臭化ナトリウム(３７.０４ｇ, ０.３６ｍｏｌ)、酢酸ナトリウム(２９.５３ｇ, ０.３６ｍｏｌ)を加えて１５０℃で１５時間撹拌した。放冷後塩をろ過し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下留去した。残渣に水を加えてトルエンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより４−アセトキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン３８.２４ｇ(収率６４％、沸点８１℃(１２ｍｍＨｇ))を得た。
続いて４−アセトキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(３４.１８ｇ, ０.１９６ｍｏｌ)とメタノール(２００ｍｌ)の混合物に炭酸カリウム(４０.６３ｇ, ０.２９４ｍｏｌ)を加え、２５℃で８時間撹拌した。反応終了後、塩をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し残渣に水を加えて塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノール２３.１２ｇ(収率８９％、沸点７２℃(８ｍｍＨｇ))を得た。
【００１９】
実施例３
(Ｒ)−３−クロロ−１,２−プロパンジオール(５０.１３ｇ, ０.４５４ｍｏｌ、光学純度９８.７％ｅｅ)、アセトン(６６０ｍｏｌ)の混合物にパラトルエンスルホン酸(０.８６ｇ)を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、減圧下でアセトンを留去し、この粗生成物を蒸留することにより(Ｒ)−４−クロロメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン５８.１１ｇ(収率８５％、沸点６３℃(２５ｍｍＨｇ))を得た。
続いて(Ｒ)−４−クロロメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(３６.４８ｇ, ０.２４ｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５０ｍｌ)の混合物に臭化ナトリウム(２４.７０ｇ, ０.２４ｍｏｌ)、安息香酸ナトリウム(３４.５８ｇ, ０.４２ｍｏｌ)を加えて１５０℃で１５時間撹拌した。放冷後塩をろ過し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下留去して、残渣に水を加えてトルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、(Ｒ)−４−ベンゾイルオキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソランの粗生成物４９.３４ｇ(収率８７％)を得た。
この粗(Ｒ)−４−ベンゾイルオキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(３６.９５ｇ, ０.１５６ｍｏｌ)と水(８０ｍｌ)の混合物に炭酸ナトリウム(２４.８０ｇ, ０.２３４ｍｏｌ)を加えて、１００℃で８時間撹拌した。放冷後塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより(Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノール１５.６７ｇ(収率７６％、沸点７２℃(８ｍｍＨｇ)、旋光度[α]D20＋１１.１゜(ｃ＝１, ＭｅＯＨ)、光学純度９８.６％ｅｅ)を得た。
【００２０】
実施例４
実施例３と同様にして得られた(Ｒ)−４−クロロメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(８４.７６ｇ, ０.５６３ｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(８００ｍｌ)の混合物に臭化ナトリウム(５７.９３ｇ, ０.５６３ｍｏｌ)、酢酸ナトリウム(４６.１８ｇ, ０.５６３ｍｏｌ)を加えて１５０℃で１５時間撹拌した。放冷後塩をろ過し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下留去した。残渣に水を加えてトルエンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより(Ｒ)−４−アセトキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン６０.８１ｇ(収率６２％、沸点７８℃(１０ｍｍＨｇ))を得た。
続いて、(Ｒ)−４−アセトキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(５６.３２ｇ, ０.３２３ｍｏｌ)とメタノール(４００ｍｌ)の混合物に炭酸カリウム(６６.９６ｇ, ０.４８５ｍｏｌ)を加え、２５℃で８時間撹拌した。反応終了後、塩をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し残渣に水を加えて塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより(Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノール３８.２７ｇ(収率８７％、沸点６５℃(３ｍｍＨｇ)、旋光度[α]D20＋１０.８７゜(ｃ＝１, ＭｅＯＨ)、光学純度９７.５％ｅｅ)を得た。
【００２１】
実施例５
実施例３と同様にして得られた(Ｒ)−４−クロロメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(４２.３８ｇ, ０.２８２ｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４００ｍｌ)の混合物に安息香酸ナトリウム(４０.６４ｇ,０.２８２ｍｏｌ)を加えて１５０℃で３日間撹拌した。放冷後塩をろ過し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下留去して、残渣に水を加えてトルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、(Ｒ)−４−ベンゾイルオキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン５８.６３ｇ(収率８８％)の粗生成物を得た。
この粗(Ｒ)−４−ベンゾイルオキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(５８.６３ｇ, ０.２４８ｍｏｌ)と水(１３０ｍｌ)の混合物に炭酸ナトリウム(３９.４３ｇ, ０.３７２ｍｏｌ)を加えて、１００℃で８時間撹拌した。放冷後塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより(Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノール２１.９６ｇ(収率６７％、沸点６５℃(３ｍｍＨｇ)、旋光度[α]D20＋１０.８４゜(ｃ＝１, ＭｅＯＨ)、光学純度：９７.３％ｅｅ)を得た。
【００２２】
実施例６
３−ブロモ−１,２−プロパンジオール(７６.３５ｇ, ０.４９３ｍｏｌ)、アセトン(７２０ｍｌ)の混合物にｐ−トルエンスルホン酸(０.９３８ｇ)を加え、２５℃で１０時間撹拌した。反応終了後、減圧下でアセトンを留去し、この粗生成物を蒸留することにより４−ブロモメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン７８.８１ｇ(収率８２％、沸点６７℃(１５ｍｍＨｇ))を得た。
続いて４−ブロモメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(５８.５２ｇ, ０.３ｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５００ｍｌ)の混合物に安息香酸ナトリウム(５０.４４ｇ, ０.３５ｍｏｌ)を加えて１５０℃で１５時間撹拌した。放冷後塩をろ過し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下留去して、残渣に水を加えてトルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、４−ベンゾイルオキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン６４.５ｇ(収率９１％)の粗生成物を得た。
この粗４−ベンゾイルオキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(２４.６３ｇ, ０.１０４ｍｏｌ)と水(５０ｍｌ)の混合物に炭酸ナトリウム(１６.５３ｇ, ０.１５６ｍｏｌ)を加えて、１００℃で８時間撹拌した。放冷後塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノール１０.８６ｇ(収率７９％、沸点６８℃(６ｍｍＨｇ))を得た。
【００２３】
実施例７
６０％水素化ナトリウム(５.８８ｇ, ０.１５５ｍｏｌ)、ＤＭＦ(１５０ｍｌ)の懸濁液に氷冷下ベンジルアルコール(３２.９０ｇ, ０.３５ｍｏｌ)を滴下した。水素発生終了後、臭化ナトリウム(９.６７ｇ, ０.０９４ｍｏｌ)を加え、実施例３と同様にして得られた(Ｒ)−４−クロロメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(１１.７４７ｇ, ０.０７８ｍｏｌ)のＤＭＦ(１５ｍｌ)溶液を滴下し、反応温度を１２０℃に上げて１５時間加熱撹拌した。反応終了後、氷浴で冷却し、６％塩酸水溶液で中和した。酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより(Ｓ)−４−ベンジルオキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン９.６２７ｇ(収率５４％、沸点１１２℃(０.３ｍｍＨｇ))を得た。
得られた(Ｓ)−４−ベンジルオキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(９.２６７ｇ, ４１.６９ｍｍｏｌ)のエタノール(２５０ｍｌ)溶液に１０％パラジウム−炭素(２.６３ｇ)を加え、混合物を水素雰囲気下、２５℃で３時間撹拌した。反応終了後、混合物よりパラジウム−炭素をろ別し、溶媒を減圧濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより(Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノール４.６８ｇ(収率８５％、沸点６５℃(３ｍｍＨｇ)、施光度[α]D20＋１０.８４゜(ｃ＝１, ＭｅＯＨ)、光学純度９７.５％ｅｅ)を得た。
本発明によれば１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物を簡便な方法で、高価な試薬を用いずに経済的に製造することができる。またラセミ体及び光学活性体の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物を任意に、高純度、高収率で得ることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬、農薬等の合成中間体として有用な１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物は医薬、農薬等の合成中間体として用いられており、その製法については次のような方法が知られている。すなわち、(イ)グリセリンとアセトニド試薬を反応させる方法（非特許文献１参照）、(ロ)マンニトールから合成する方法（非特許文献２参照）、(ハ)アスコルビン酸から合成する方法（非特許文献３参照）、(ニ)セリンから合成する方法（特許文献１参照）、(ホ)酵素を用いた光学分割法（非特許文献４参照）などが挙げられる。
【０００３】
しかしながら、これらの合成法は工業的に次のような問題点がある。すなわち、(イ)のグリセリンとアセトニド試薬を反応させる方法は、１位と２位、および１位と３位の水酸基でアセタール化した混合物として生成し、両者を分離するのは非常に困難である。(ロ)のマンニトールから合成する方法は、１,２−ジオールを開裂する際、四酢酸鉛もしくは過ヨウ素酸ナトリウムを化学量論量用いるため、コスト的に問題があり、また光学活性体を得ようとする場合、天然にはＤ−マンニトールしか存在しないためＳ体しか合成できない。(ハ)のＬ−アスコルビン酸、Ｄ−イソアスコルビン酸から合成する方法は、マンニトールの場合と同じように四酢酸鉛もしくは過ヨウ素酸ナトリウムを化学量論量用いるため、コスト的に問題がある。(ニ)のセリンから合成する方法は、光学活性体を得ようとする場合、マンニトールの場合と同じように天然には片方の異性体(Ｌ体)しか存在しないためＲ体しか合成できず、またカルボン酸を還元の際、水素化アルミウムリチウムなどの、大量合成では取り扱いにくい試薬を使用しなければならない。(ホ)の酵素を用いた生化学的光学分割法は、片方の異性体の光学純度は高いが、もう一方は光学純度が低く、また、場合によってはラセミ体アルコールから得られた光学活性アルコールと光学活性エステルを分離精製するためにカラムクロマトグラフィーを行わなければならず、大量合成に不向きである。また、上記のいずれの方法も反応行程が長く実用的でないため、より効率的な１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の合成法が求められている。
【特許文献１】特公平６−６２４９２号公報
【非特許文献１】Synth. Commun., 22, 2653 (1992)
【非特許文献２】Biochem. Prep., 2, 31 (1952)
【非特許文献３】Ｊ. Am. Chem. Soc., 102, 6304 (1980)
【非特許文献４】J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 23, 3459 (1994)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは上記の問題点を解決するために種々検討した結果、３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールを原料にして、目的とする上記化合物を得る新たな方法を見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、すなわち下記式
【化１】
(式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。)
で表される３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールを、酸触媒の存在下、アセタール化剤でアセタール化し、下記式
【化２】
(式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を意味し、またＲ１とＲ２が隣接する炭素原子と共に炭素数３〜６のシクロアルキル基を形成してもよい。Ｘは前掲と同じものを意味する。)
で表される４−ハロゲノメチル−１,３−ジオキソランを得、これに下記式
ＲＯＨ （３）
(式中、Ｒはアシル基、アラルキル基またはアリル基を意味する。)
で表されるカルボン酸またはアルコールのアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を作用させて、下記式
【化３】
(式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は前掲と同じものを意味する。)
で表される化合物を得、ついで式(４)中、Ｒがアシル基の場合には、塩基の存在下、加水分解し、Ｒがアルキル基の場合には、還元触媒の存在下、水素添加することを特徴とする下記式
【化４】
(式中、Ｒ１およびＲ２は前掲と同じものを意味する。)
で表される１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法に関する。
なお本発明においては原料に光学活性な３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールを使用することにより光学活性な１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明の反応行程は下記のごとく図示される。
【化５】
(式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲは前掲と同じ。)
各工程について以下に詳述する。
【０００７】
(Ａ)工程
上記式(１)の３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールを、酸触媒の存在下、アセタール化剤と反応させると式(２)の４−ハロゲノメチル−１,３−ジオキソランが得られる。
３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールとしては、好ましくは３−クロロ−１,２−プロパンジオールまたは３−ブロモ−１,２−プロパンジオールが用いられる。
アセタール化剤としては、アセトン、ジエチルケトン、ベンゾフェノン、シクロヘキサノン等のケトン系試薬、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド等のアルデヒド系試薬、２,２−ジメトキシプロパン、２,２−ジメトキシペンタンなどのケトンのジアルコキシアセタール系試薬、２−メトキシプロペン等のケトンのエノールエーテル系試薬等が挙げられる。
【０００８】
例えば、式(２)においてＲ１＝Ｒ２＝Ｈの化合物を合成するにはホルムアルデヒドを、Ｒ１＝Ｒ２＝フェニルの化合物を合成するにはベンゾフェノンを、Ｒ１、Ｒ２が隣接する炭素と共に６員環を形成する化合物を合成するにはシクロヘキサノンを、またＲ１＝フェニル、Ｒ２＝Ｈの化合物を合成するにはベンズアルデヒドを用いればよい。また式(５)でＲ１＝Ｒ２＝メチルである１,３−ジオキソラン−４−メタノールを合成するには、アセタール化剤としてアセトン、２,２−ジメトキシペンタン、２−メトキシプロペンを使用することが、特に好ましい。
酸触媒としてはｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、カンファースルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、もしくは三フッ化ほう素等のルイス酸が挙げられるが、好ましくはパラトルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、カンファースルホン酸等の有機酸、もしくは三フッ化ほう素等のルイス酸である。酸触媒の量は、３−ハロゲノー１,２−プロパンジオールに対して０.０５〜０.１当量である。
溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、アセトン等が挙げられる。
反応温度は０℃から溶媒の還流温度までである。
【０００９】
(Ｂ)工程
(Ｂ−１) Ａ工程で得られた式(２)の４−ハロゲノメチル−１,３−ジオキソランを、カルボン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩と反応させると式(４)の４−アシルオキシメチル−１,３−ジオキソラン(式(３)におけるＲ＝アシル基)が得られる。
使用する溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロエタン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水媒体、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００１０】
使用するカルボン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属の塩としては炭素数１〜４のアルキル基を有する脂肪族カルボン酸塩、無置換又は炭素数１〜４のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換された芳香族カルボン酸塩が使用される。好ましいカルボン酸塩は、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、安息香酸カルシウム、安息香酸バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の酢酸塩または安息香酸塩である。アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属カルボン酸塩の使用量は４−ハロゲノメチル−１,３−ジオキソラン１モルに対して１〜３モル、好ましくは１〜２モルである。過剰に使用しても収率に影響はないが経済的に不利である。
反応温度は０℃から溶媒の還流温度までで、温度が低すぎると反応速度が有意に低下し実用的でない。
【００１１】
(Ｂ−２) Ａ工程で得られた式(２)の４−ハロゲノメチル−１,３−ジオキソランをアルコールのアルカリもしくはアルカリ土類金属塩を反応させると式(４)の４−アルコオキシメチル−１,３−ジオキソラン(Ｒ＝アラルキルまたはアリル基)が得られる。
使用するアルコールとしては、アラルキル基やアリル基を有するアルコールが挙げられるが、特にベンジルアルコール、アリルアルコールが望ましい。使用するアルコールの量は４−ハロゲノメチル−１,３−ジオキソランに対して１〜４当量である。
アルコールをアルカリもしくはアルカリ土類金属塩にする際の塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム等アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水素化物の等が挙げられるが、好ましい塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水素化物である。
【００１２】
使用する溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水媒体、ならびにこれらの混合溶媒が挙げられる。また原料アルコールを大過剰に用い溶媒と兼用してもよい。
(Ｂ−１)、(Ｂ−２)の反応はいずれも無触媒でも進行するが、ヨウ化セシウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化物、臭化セシウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム等の臭化物、テトラブチルアンモニウムクロリド、トリメチルベンジルアンモニウムブロミド等の４級アンモニウム相関移動触媒、１８−クラウン−６等のクラウンエーテルを添加すると反応が加速され、特に式(２)のハロゲン原子が塩素の場合には有効である。反応促進剤としてはアルカリ金属の臭化物、ヨウ化物が好ましいが、特に好ましくは、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムである。添加量は４−ハロゲノメチル−１,３−ジオキソランに対して０.０５〜１.１当量であり、あまり少なすぎると反応速度が低下し、実用的ではない。
【００１３】
(Ｃ)工程
上記(Ｂ−１)工程で得られた式(４)の４−アシルオキシメチル−１,３−ジオキソランを溶媒中、塩基で加水分解すると目的とする式(５)の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物が得られる。
使用する溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、水媒体、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
また、使用する塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物等が挙げられる。塩基の量は、４−アシルオキシメチル−１,３−ジオキソランに対して１〜３当量、好ましくは１〜１.５当量である。反応温度は０℃から溶媒の還流温度までである。
【００１４】
上記(Ｂ−２)工程で得られた式(４)の４−アルコキシメチル−１,３−ジオキソランを水素雰囲気下、溶媒中で接触還元すると１,３−ジオキソラン−４−メタノールが得られる。
使用する溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、水媒体、ならびにこれらの混合溶媒が挙げられる。
使用する触媒としてはこの種の接触還元反応に使用される触媒ならば特に限定されないが、パラジウム、白金等の金属系触媒が好ましく、収率および経済性の点でパラジウムが特に好ましい。さらにパラジウムの含量が５〜１０重量％程度のパラジウム−炭素が優れている。触媒の使用量は４−アルコキシメチル−１,３−ジオキソランに対して０.５〜５０重量％の範囲が適当である。反応は通常室温、常圧で行う。
【００１５】
このようにして得られた１,３−ジオキソラン−４−メタノールは通常の精製法、例えば減圧蒸留によって高純度、高収率で得られる。
原料として用いる３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールとして、光学活性な３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールを用いる場合は光学活性な１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物を製造することができる。高光学純度(９８％ｅｅ以上)の３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールとしては例えば本出願人による特公平４−７３９９８号公報および特公平４−７３９９９号公報に記載の方法により得ることができる。本発明の方法によれば、Ｒ体の３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールを使用すればＳ体の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物が得られる。Ｒ体の合成の場合も同様である。光学純度の高い３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールを用いると反応中顕著なラセミ化反応は起こらず、高光学純度の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物を製造することができる。
【実施例】
【００１６】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
実施例１〜５、７と実施例６はハロゲン原子の種類を変えた場合の例である(実施例１〜５、７：塩素、実施例６：臭素)。実施例１、３、５、６と２、４はカルボン酸塩の種類を変えた場合の例である(実施例１、３、５、６：安息香酸ナトリウム、実施例２、４：酢酸ナトリウム)。実施例３、４、５、７は原料の３ーハロゲノ−１,２−プロパンジオールに光学活性体を使用した場合の例である。実施例１と実施例５は反応促進剤の有無に関する例である。実施例７はアルコールの金属塩を用いた場合の例である。
【００１７】
実施例１
３−クロロ−１,２−プロパンジオール(１０４.４９ｇ、０.９４５ｍｏｌ)、アセトン(１５００ｍｌ(の混合物にｐ−トルエンスルホン酸(１.７９ｇ)を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、減圧下でアセトンを留去し、この粗生成物を蒸留することにより４−クロロメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン１２８.０１ｇ(収率８９％、沸点４５℃(５ｍｍＨｇ))を得た。
続いてこの４−クロロメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(６０.０２ｇ, ０.３９ｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６００ｍｌ)の混合物に臭化ナトリウム(４３.０１ｇ、０.４２ｍｏｌ)、安息香酸ナトリウム(６０.２４ｇ、０.４２ｍｏｌ)を加えて１５０℃で１５時間撹拌した。放冷後塩をろ過し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下留去して、残渣に水を加えてトルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、４−ベンゾイルオキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン８３.６９ｇ(収率９０％)の粗生成物を得た。
この粗４−ベンゾイルオキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(４８.０６ｇ, ０.２０３ｍｏｌ)と水(１００ｍｌ)の混合物に炭酸ナトリウム(３２.２２ｇ, ０.３０４ｍｏｌ)を加えて、１００℃で８時間撹拌した。放冷後塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより２,２−ジメチル１,３−ジオキソラン−４−メタノール２２.０３ｇ(収率８２％、沸点７２℃(８ｍｍＨｇ))を得た。
【００１８】
実施例２
実施例１で得られた４−クロロメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(５１.６０ｇ, ０.３４３ｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４００ｍｌ)の混合物に臭化ナトリウム(３７.０４ｇ, ０.３６ｍｏｌ)、酢酸ナトリウム(２９.５３ｇ, ０.３６ｍｏｌ)を加えて１５０℃で１５時間撹拌した。放冷後塩をろ過し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下留去した。残渣に水を加えてトルエンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより４−アセトキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン３８.２４ｇ(収率６４％、沸点８１℃(１２ｍｍＨｇ))を得た。
続いて４−アセトキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(３４.１８ｇ, ０.１９６ｍｏｌ)とメタノール(２００ｍｌ)の混合物に炭酸カリウム(４０.６３ｇ, ０.２９４ｍｏｌ)を加え、２５℃で８時間撹拌した。反応終了後、塩をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し残渣に水を加えて塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノール２３.１２ｇ(収率８９％、沸点７２℃(８ｍｍＨｇ))を得た。
【００１９】
実施例３
(Ｒ)−３−クロロ−１,２−プロパンジオール(５０.１３ｇ, ０.４５４ｍｏｌ、光学純度９８.７％ｅｅ)、アセトン(６６０ｍｏｌ)の混合物にパラトルエンスルホン酸(０.８６ｇ)を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、減圧下でアセトンを留去し、この粗生成物を蒸留することにより(Ｒ)−４−クロロメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン５８.１１ｇ(収率８５％、沸点６３℃(２５ｍｍＨｇ))を得た。
続いて(Ｒ)−４−クロロメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(３６.４８ｇ, ０.２４ｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５０ｍｌ)の混合物に臭化ナトリウム(２４.７０ｇ, ０.２４ｍｏｌ)、安息香酸ナトリウム(３４.５８ｇ, ０.４２ｍｏｌ)を加えて１５０℃で１５時間撹拌した。放冷後塩をろ過し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下留去して、残渣に水を加えてトルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、(Ｒ)−４−ベンゾイルオキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソランの粗生成物４９.３４ｇ(収率８７％)を得た。
この粗(Ｒ)−４−ベンゾイルオキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(３６.９５ｇ, ０.１５６ｍｏｌ)と水(８０ｍｌ)の混合物に炭酸ナトリウム(２４.８０ｇ, ０.２３４ｍｏｌ)を加えて、１００℃で８時間撹拌した。放冷後塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより(Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノール１５.６７ｇ(収率７６％、沸点７２℃(８ｍｍＨｇ)、旋光度[α]D20＋１１.１゜(ｃ＝１, ＭｅＯＨ)、光学純度９８.６％ｅｅ)を得た。
【００２０】
実施例４
実施例３と同様にして得られた(Ｒ)−４−クロロメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(８４.７６ｇ, ０.５６３ｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(８００ｍｌ)の混合物に臭化ナトリウム(５７.９３ｇ, ０.５６３ｍｏｌ)、酢酸ナトリウム(４６.１８ｇ, ０.５６３ｍｏｌ)を加えて１５０℃で１５時間撹拌した。放冷後塩をろ過し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下留去した。残渣に水を加えてトルエンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより(Ｒ)−４−アセトキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン６０.８１ｇ(収率６２％、沸点７８℃(１０ｍｍＨｇ))を得た。
続いて、(Ｒ)−４−アセトキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(５６.３２ｇ, ０.３２３ｍｏｌ)とメタノール(４００ｍｌ)の混合物に炭酸カリウム(６６.９６ｇ, ０.４８５ｍｏｌ)を加え、２５℃で８時間撹拌した。反応終了後、塩をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し残渣に水を加えて塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより(Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノール３８.２７ｇ(収率８７％、沸点６５℃(３ｍｍＨｇ)、旋光度[α]D20＋１０.８７゜(ｃ＝１, ＭｅＯＨ)、光学純度９７.５％ｅｅ)を得た。
【００２１】
実施例５
実施例３と同様にして得られた(Ｒ)−４−クロロメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(４２.３８ｇ, ０.２８２ｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４００ｍｌ)の混合物に安息香酸ナトリウム(４０.６４ｇ,０.２８２ｍｏｌ)を加えて１５０℃で３日間撹拌した。放冷後塩をろ過し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下留去して、残渣に水を加えてトルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、(Ｒ)−４−ベンゾイルオキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン５８.６３ｇ(収率８８％)の粗生成物を得た。
この粗(Ｒ)−４−ベンゾイルオキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(５８.６３ｇ, ０.２４８ｍｏｌ)と水(１３０ｍｌ)の混合物に炭酸ナトリウム(３９.４３ｇ, ０.３７２ｍｏｌ)を加えて、１００℃で８時間撹拌した。放冷後塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより(Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノール２１.９６ｇ(収率６７％、沸点６５℃(３ｍｍＨｇ)、旋光度[α]D20＋１０.８４゜(ｃ＝１, ＭｅＯＨ)、光学純度：９７.３％ｅｅ)を得た。
【００２２】
実施例６
３−ブロモ−１,２−プロパンジオール(７６.３５ｇ, ０.４９３ｍｏｌ)、アセトン(７２０ｍｌ)の混合物にｐ−トルエンスルホン酸(０.９３８ｇ)を加え、２５℃で１０時間撹拌した。反応終了後、減圧下でアセトンを留去し、この粗生成物を蒸留することにより４−ブロモメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン７８.８１ｇ(収率８２％、沸点６７℃(１５ｍｍＨｇ))を得た。
続いて４−ブロモメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(５８.５２ｇ, ０.３ｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５００ｍｌ)の混合物に安息香酸ナトリウム(５０.４４ｇ, ０.３５ｍｏｌ)を加えて１５０℃で１５時間撹拌した。放冷後塩をろ過し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下留去して、残渣に水を加えてトルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、４−ベンゾイルオキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン６４.５ｇ(収率９１％)の粗生成物を得た。
この粗４−ベンゾイルオキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(２４.６３ｇ, ０.１０４ｍｏｌ)と水(５０ｍｌ)の混合物に炭酸ナトリウム(１６.５３ｇ, ０.１５６ｍｏｌ)を加えて、１００℃で８時間撹拌した。放冷後塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノール１０.８６ｇ(収率７９％、沸点６８℃(６ｍｍＨｇ))を得た。
【００２３】
実施例７
６０％水素化ナトリウム(５.８８ｇ, ０.１５５ｍｏｌ)、ＤＭＦ(１５０ｍｌ)の懸濁液に氷冷下ベンジルアルコール(３２.９０ｇ, ０.３５ｍｏｌ)を滴下した。水素発生終了後、臭化ナトリウム(９.６７ｇ, ０.０９４ｍｏｌ)を加え、実施例３と同様にして得られた(Ｒ)−４−クロロメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(１１.７４７ｇ, ０.０７８ｍｏｌ)のＤＭＦ(１５ｍｌ)溶液を滴下し、反応温度を１２０℃に上げて１５時間加熱撹拌した。反応終了後、氷浴で冷却し、６％塩酸水溶液で中和した。酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより(Ｓ)−４−ベンジルオキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン９.６２７ｇ(収率５４％、沸点１１２℃(０.３ｍｍＨｇ))を得た。
得られた(Ｓ)−４−ベンジルオキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(９.２６７ｇ, ４１.６９ｍｍｏｌ)のエタノール(２５０ｍｌ)溶液に１０％パラジウム−炭素(２.６３ｇ)を加え、混合物を水素雰囲気下、２５℃で３時間撹拌した。反応終了後、混合物よりパラジウム−炭素をろ別し、溶媒を減圧濃縮した。この粗生成物を蒸留することにより(Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノール４.６８ｇ(収率８５％、沸点６５℃(３ｍｍＨｇ)、施光度[α]D20＋１０.８４゜(ｃ＝１, ＭｅＯＨ)、光学純度９７.５％ｅｅ)を得た。
本発明によれば１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物を簡便な方法で、高価な試薬を用いずに経済的に製造することができる。またラセミ体及び光学活性体の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物を任意に、高純度、高収率で得ることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
(式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。)
で表される３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールを、酸触媒の存在下、アセタール化剤でアセタール化し、下記式
【化２】
(式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を意味し、またＲ１とＲ２が隣接する炭素原子と共に炭素数３〜６のシクロアルキル環を形成してもよい。Ｘは前掲と同じものを意味する。)
で表される４−ハロゲノメチル−１,３−ジオキソランを得、これに下記式
ＲＯＨ （３）
(式中、Ｒはアシル基を意味する。)
で表されるカルボン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を、アルカリ金属の臭化物またはアルカリ金属のヨウ化物の存在下作用させ、下記式
【化３】
(式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は前掲と同じものを意味する。)
で表される化合物を得、ついで塩基の存在下、加水分解することを特徴とする下記式
【化４】
(式中、Ｒ１およびＲ２は前掲と同じものを意味する。)
で表される１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法。
【請求項２】
アルカリ金属の臭化物またはアルカリ金属のヨウ化物が臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムである請求項１に記載の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法。
【請求項３】
アルカリ金属の臭化物が臭化ナトリウムである請求項１または２に記載の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法。
【請求項４】
式(１)および式(２)のハロゲン原子が塩素原子または臭素原子である請求項１〜３のいずれかに記載の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法。
【請求項５】
アセタール化剤が下記のケトン系試薬、アルデヒド系試薬、ケトンのジアルコキシアセタール系試薬、ケトンのエノールエーテル系試薬から選ばれる１種の化合物である請求項１〜４のいずれかに記載の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法。
ケトン系試薬：アセトン、ジエチルケトン、ベンゾフェノン、シクロヘキサノン
アルデヒド系試薬：ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド
ケトンのジアルコキシアセタール系試薬：２,２−ジメトキシプロパン、２,２−ジメトキシペンタン
ケトンのエノールエーテル系試薬：２−メトキシプロペン
【請求項６】
アセタール化剤がアセトン、２,２−ジメトキシプロパンおよび２−メトキシプロペンから選ばれる１種の化合物である請求項５に記載の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法。
【請求項７】
カルボン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が酢酸または安息香酸のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩である請求項１〜６のいずれかに記載の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法。
【請求項８】
４−ハロゲノメチル−１,３−ジオキソランにカルボン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を作用させる際、ジメチルホルムアミド中で反応させることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法。
【請求項９】
式(１)の３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールが光学活性体であり、製造される式(５)の１,３−ジオキソラン４−メタノール化合物が光学活性体である請求項１〜８のいずれかに記載の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法。
【請求項１】
下記式
【化１】
(式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。)
で表される３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールを、酸触媒の存在下、アセタール化剤でアセタール化し、下記式
【化２】
(式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を意味し、またＲ１とＲ２が隣接する炭素原子と共に炭素数３〜６のシクロアルキル環を形成してもよい。Ｘは前掲と同じものを意味する。)
で表される４−ハロゲノメチル−１,３−ジオキソランを得、これに下記式
ＲＯＨ （３）
(式中、Ｒはアシル基を意味する。)
で表されるカルボン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を、アルカリ金属の臭化物またはアルカリ金属のヨウ化物の存在下作用させ、下記式
【化３】
(式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は前掲と同じものを意味する。)
で表される化合物を得、ついで塩基の存在下、加水分解することを特徴とする下記式
【化４】
(式中、Ｒ１およびＲ２は前掲と同じものを意味する。)
で表される１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法。
【請求項２】
アルカリ金属の臭化物またはアルカリ金属のヨウ化物が臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムである請求項１に記載の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法。
【請求項３】
アルカリ金属の臭化物が臭化ナトリウムである請求項１または２に記載の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法。
【請求項４】
式(１)および式(２)のハロゲン原子が塩素原子または臭素原子である請求項１〜３のいずれかに記載の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法。
【請求項５】
アセタール化剤が下記のケトン系試薬、アルデヒド系試薬、ケトンのジアルコキシアセタール系試薬、ケトンのエノールエーテル系試薬から選ばれる１種の化合物である請求項１〜４のいずれかに記載の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法。
ケトン系試薬：アセトン、ジエチルケトン、ベンゾフェノン、シクロヘキサノン
アルデヒド系試薬：ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド
ケトンのジアルコキシアセタール系試薬：２,２−ジメトキシプロパン、２,２−ジメトキシペンタン
ケトンのエノールエーテル系試薬：２−メトキシプロペン
【請求項６】
アセタール化剤がアセトン、２,２−ジメトキシプロパンおよび２−メトキシプロペンから選ばれる１種の化合物である請求項５に記載の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法。
【請求項７】
カルボン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が酢酸または安息香酸のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩である請求項１〜６のいずれかに記載の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法。
【請求項８】
４−ハロゲノメチル−１,３−ジオキソランにカルボン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を作用させる際、ジメチルホルムアミド中で反応させることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法。
【請求項９】
式(１)の３−ハロゲノ−１,２−プロパンジオールが光学活性体であり、製造される式(５)の１,３−ジオキソラン４−メタノール化合物が光学活性体である請求項１〜８のいずれかに記載の１,３−ジオキソラン−４−メタノール化合物の製造法。
【公開番号】特開２００６−１８８５３６（Ｐ２００６−１８８５３６Ａ）
【公開日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１０５１６３（Ｐ２００６−１０５１６３）
【出願日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【分割の表示】特願平１０−５１３４８５の分割
【原出願日】平成９年９月９日（１９９７．９．９）
【出願人】（０００１０８９９３）ダイソー株式会社 (229)
【公開日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【分割の表示】特願平１０−５１３４８５の分割
【原出願日】平成９年９月９日（１９９７．９．９）
【出願人】（０００１０８９９３）ダイソー株式会社 (229)
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