２−オキシインドール類の製造方法
【課題】 イサチン類を原料とし、中間体であるヒドラゾン体を経由して２−オキシインドール類を製造する方法において、ヒドラゾン体の分離、精製の必要がなく、温和な温度域で２−オキシインドール類を収率よく得る方法を提供する。
【解決手段】 置換または非置換のイサチンを、芳香族炭化水素又はハロゲン化芳香族炭化水素からなる溶媒中でヒドラジンと反応させて得られる反応混合物を共沸脱水し、次いでアルカリ金属アルコキシドのような強塩基を加えて反応させ、２−オキシインドール類を製造する。
【解決手段】 置換または非置換のイサチンを、芳香族炭化水素又はハロゲン化芳香族炭化水素からなる溶媒中でヒドラジンと反応させて得られる反応混合物を共沸脱水し、次いでアルカリ金属アルコキシドのような強塩基を加えて反応させ、２−オキシインドール類を製造する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品等の原料として有用な２−オキシインドール類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−オキシインドールを製造する方法は種々知られており、その中で、イサチンを原料に用いる方法もすでに知られている。例えば、下記式で示す経路にしたがって、メタノール中でイサチン（４）にヒドラジン水和物を反応させてヒドラゾン体（５）の懸濁した反応混合物を得、これからヒドラゾン体（５）を単離して、脱水エタノール中、ナトリウムエトキシドの存在下、加温下でウォルフーキシュナー還元（Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元）を受けさせることにより、２−オキシインドール（６）を製造する方法が知られている（例えば特許文献１、非特許文献１参照）。この提案においては、中間体であるヒドラゾン体（５）の分離、乾燥工程が必要である。また還元反応に使用するナトリウムエトキシドは、水と反応すると触媒活性を失うため、ヒドラゾン体（５）との反応においては、溶媒として高価な脱水エタノールを使用する必要がある。また原料イサチン（４）に対する２−オキシインドール（６）の収率は、必ずしも高くないという問題もあった。
【０００３】
【化１】
【０００４】
またイサチン（４）を１００％ヒドラジンに溶解して、加温下に反応させて、直接２−オキシインドール（６）を製造する方法も知られている（非特許文献２）。しかしながらこの方法においては、１００％ヒドラジンは酸化剤の存在下で爆発する危険性があり、取り扱いには非常に注意を要するため、工業的に採用するには問題がある。
【０００５】
【特許文献１】特公平４-９７８１号公報
【非特許文献１】ジャーナル オブ ケミカル エデュケーション（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕ．）７０巻、３３２頁（１９９３年）
【非特許文献２】シンセシス コミュニケーション（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｍｍｕｍ．）２４巻、２８３５頁（１９９４年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで本発明者らは、イサチン類を原料とし、上記のような問題点を有しない２−オキシインドール類の製造方法を開発すべく、鋭意検討を行った。その結果、中間体であるヒドラゾン体の分離、精製の必要がなく、また取り扱いに注意を要する１００％ヒドラジンを使用することなく、温和な条件下で２−オキシインドール類を収率よく製造する方法を見出すに至った。したがって本発明の目的は、安全かつ経済的な２−オキシインドール類の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち本発明は、下記一般式（１）
【化２】
（式中、Ｒは水素、ハロゲン原子、炭化水素基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアシロキシ基である）で示されるイサチン類を、芳香族炭化水素又はハロゲン化芳香族炭化水素からなる溶媒中でヒドラジンと反応させた後、共沸脱水し、次いで強塩基と反応させることを特徴とする、下記一般式（２）
【０００８】
【化３】
（式中、Ｒは上記と同じ）で示される２−オキシインドール類の製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、イサチン類とヒドラジンの反応混合物から中間体であるヒドラゾン体を単離する必要がなく、単に共沸脱水操作を加えるのみでそのまま強塩基との反応に使用することができるので、簡単な操作によって２−オキシインドール類を製造することができる。またヒドラジンとして、１００％ヒドラジンを使用する必要がなく、取り扱いが容易な水和物を使用することができ、また前段及び後段の反応において、同一の安価な溶媒を使用することができるという利点があり、さらに原料イサチン類に対する２−オキシインドール類の収率が良好であるので、安全で工業的に有利に２−オキシインドール類を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の反応は、下記経路にしたがって行われる。
【化４】
【００１１】
上式（１）で示される原料のイサチン類において、Ｒは水素；ハロゲン原子、例えば弗素、臭素、塩素など；炭化水素基、例えばメチル、エチルなどのアルキル基やフェニル、ナフチルなどのアリール基など；ニトロ基；置換又は非置換のアミノ基、例えばアミノ、ジメチルアミノ、アニリノなど；ヒドロキシル基；アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシなど；アリールオキシ基、例えばフェノキシなど；及びアシロキシ基、例えばアセトキシなど；から選ばれるものである。これらＲは、４位、５位、６位又は７位に存在することができる。例えば５−フルオロイサチンを原料に用いると、医薬原料として特に有用な５−フルオロオキシインドールを工業的に有利に製造することができる。原料のイサチン類（１）としては、いかなる方法で製造されたものでも使用可能であり、例えばアニリン類に抱水クロラール及びヒドロキシルアミンを反応させてイソニトロソアセトアニリド類を合成し、次いでこれに濃硫酸を作用させて環化することによって製造されたものを使用することができる。
【００１２】
本発明においては先ず、イサチン類（１）を、芳香族炭化水素又はハロゲン化炭化水素からなる溶媒中、ヒドラジンと反応させることによって、ヒドラゾン体（３）を製造する。溶媒として使用可能な芳香族炭化水素としては、例えばトルエン、キシレン、エチルベンベン、ベンゼンなどを例示することができる。またハロゲン化芳香族炭化水素としては、クロロベンゼンを代表例として例示することができる。これらは２種以上混合して用いてもよい。これらの中では、経済性、取り扱い性などを考慮すると、とくにトルエンを使用するのが好ましい。上記溶媒の使用量は、反応系が攪拌可能であれば特に限定されないが、操作性、経済性等を考慮すると、イサチン類（１）に対し、１〜２０重量倍程度、とくに２〜１５重量倍程度の割合とするのが好ましい。
【００１３】
上記反応に使用されるヒドラジンは、無水のものでも水和物でもよく、これらは水あるいはメタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒で希釈した溶液で使用することができる。ヒドラジンを水やアルコール系溶媒に溶解して用いる場合は、溶媒の使用量は、ヒドラジンに対し、１０重量倍以下程度とするのが好ましい。ヒドラジンは、イサチン類（１）１モルに対し、通常０．８〜１０モル、好ましくは０．９〜５モルの割合で使用される。
【００１４】
イサチン類（１）とヒドラジンの反応はいかなる方法で行ってもよいが、イサチン類（１）を芳香族炭化水素又はハロゲン化炭化水素からなる溶媒に溶解した溶液中に、ヒドラジンを滴下し、引き続き攪拌することによって行うのが好ましい。反応は、通常０〜１３０℃、好ましくは２０〜７０℃の温度範囲で行われる。また反応時間は、反応温度によっても異なるが、原料がほぼ消失するまで行えばよく、例えば０．１〜２４時間の範囲である。
【００１５】
上記反応によって得られる反応混合物中には、反応によって生成する水や原料に由来する水が含まれているので、還流下に溶媒として用いた芳香族炭化水素又はハロゲン化炭化水素などとの共沸によって留去し、脱水する。共沸脱水は、反応混合物中の水分が０．５％以下、好ましくは０．３％以下となるまで行えばよい。ヒドラジンをアルコール系溶媒に希釈して使用する場合には、このときにアルコール系溶媒も同時に除かれる。
【００１６】
共沸脱水後の反応混合物は、反応に用いた芳香族炭化水素又はハロゲン化芳香族炭化水素にヒドラゾン体（３）が懸濁した溶液となっており、本発明においてはこれに強塩基を作用させることによってウォルフーキシュナー還元を行い、２-オキシインドール類を製造する。反応に用いられる強塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物などを挙げることができる。これらは好ましくは、メタノールやエタノールなどのアルコール溶液として使用するのが好ましい。強塩基の使用量は、前段の反応に用いたイサチン類（１）１モルに対して、一般には０．１〜１０モル、好ましくは１〜６モルの範囲である。
【００１７】
ヒドラゾン体（３）と強塩基との反応は、例えば共沸脱水後の反応混合物中に強塩基のアルコール溶液を滴下し、引き続き攪拌することによって行うことができる。反応に際して、共沸脱水後の反応混合物に新たな芳香族炭化水素又はハロゲン化芳香族炭化水素を添加して濃度調整を行ってもよい。いずれにしても反応混合物中、ヒドラゾン体（３）に対し１〜２０重量倍程度、とくに２〜１０重量倍程度の割合で芳香族炭化水素又はハロゲン化炭化水素が存在することが望ましい。反応温度は０℃以上で溶媒の還流温度以下とするのが一般的である。また反応は、ヒドラゾン体（３）がほぼ消失するまで行えばよく、反応温度によっても異なるが、例えば０．１〜２４時間の範囲である。
【００１８】
このようにして得られる２−オキシインドール類（２）を含有する反応混合物に対し、常法の後処理操作、例えば抽出や濃縮などを行った後、必要に応じて再結晶や蒸留等の精製操作を加えることにより、所望純度の２−オキシインドール類（２）を単離することができる。
【実施例】
【００１９】
以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。尚、高速液体クロマトグラフィによる分析は、下記条件にて行った。
測定条件
カラム：Inetersil-gel ODS-80A（島津製作所社製）、長さ２５０ｍｍ、内径４．６ ｍｍ
移動相：Ａ＝０．１％リン酸水溶液
Ｂ＝メタノール
移動相比：Ａ／Ｂ＝５０／５０（容量比）
検出器：ＵＶ（２５４ｎｍ）
流速：１ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
【００２０】
［実施例１］
攪拌機、温度計、ディーンスターク管及び還流冷却器を備えた３００ｍｌガラス製フラスコに、イサチン１１．７ｇ（７８．８ミリモル）とトルエン１１６．２ｇを加え、室温で攪拌した。これに、８０％ヒドラジン１水和物５．５ｇ（８８．５ミリモル）をメタノール１９．６ｇで希釈した溶液を７分間かけて滴下した後、室温で４時間攪拌して反応させた。得られた反応混合物から、共沸脱水により、水を除去した。共沸脱水後の反応混合物を高速液体クロマトグラフィで分析したところ、トルエン以外の成分の割合は、面積％でヒドラゾン体が９２．４％、原料イサチンが０％であった。この反応混合物を５０℃以下の温度に冷却した後、これに、２８％ナトリウムメトキシド溶液６０．８ｇ（３１５．２ミリモル）を７分かけて滴下した。その後、７０℃に加熱し、１時間攪拌して反応させた。
【００２１】
得られた反応混合物から減圧蒸留によりトルエンを留去させた後、残留分を水２０．１ｇに懸濁させ、濃塩酸によりｐＨ３以下に調整した。懸濁液からろ過により固体生成物を回収し、水で洗浄した。生成物を真空乾燥し、黄土色粉末状の粗２−オキシインドール１０．７ｇ（純度８０．０％）を得た。原料イサチンに対する収率は８７．３％であった。
【００２２】
［実施例２］
攪拌機、温度計、ディーンスターク管及び還流冷却器を備えた２リットルガラス製フラスコに、５−フルオロイサチン１００．０ｇ（５６２．３ミリモル）とトルエン９０２．０ｇを加え、室温で攪拌した。これに、８０％ヒドラジン１水和物４３．１ｇ（６６８．５ミリモル）を３分間かけて滴下した後、室温で４時間攪拌して反応させた。得られた反応混合物から、共沸脱水により、水を除去した。共沸脱水後の反応混合物を高速液体クロマトグラフィで分析したところ、トルエン以外の成分の割合は、面積％でヒドラゾン体が７３．３％、原料５−フルオロイサチンが１．１％であった。共沸脱水後の反応混合物を５０℃以下の温度に冷却した後、これに２８％ナトリウムメトキシド溶液４３４．４ｇ（２．２５１モル）を４分かけて滴下した。その後、７０℃に加熱し、１時間攪拌して反応させた。
【００２３】
得られた反応混合物から減圧蒸留によりトルエンを留去させた後、水５１６ｇに懸濁
させ、濃塩酸によりｐＨ３以下に調整した。懸濁液からろ過により固体生成物を回収し、水で洗浄した。生成物を真空乾燥し、融点１３８．６〜１４０．１℃の黄土色粉末状の粗５−フルオロ−２−オキシインドール９０．３ｇ（純度７７．４重量％）を得た。原料５−フルオロイサチンに対する収率は８２．９モル％であった。
【００２４】
また粗５−フルオロ−２−オキシインドールのＧＣ／ＭＳを測定した結果、そのチャートは図１に示す通りであり、ｅ／ｍ＝１５２（Ｍ＋１）であった。尚、ＧＣ／ＭＳの測定条件は次の通りである。
装置：島津ＯＰ−５０００・ＧＣ−１７Ａ
カラム：Shimazu CBP-1、長さ２５ｍ、内径０．３２ｍｍ
インジェクター温度：３００℃
インターフェース温度：２６０℃
カラム温度：２００℃→２８０℃、昇温速度：５℃／分
キャリアーガス：ヘリウム
【００２５】
［比較例１］
攪拌機、温度計及び還流冷却器を備えた１００ｍｌガラス製フラスコに、５−フルオロイサチン５．０ｇ（１８．２ミリモル）とエタノール４６．５ｇを加え、室温で攪拌した。これにヒドラジン１水和物２．２７ｇ（４５．４ミリモル）を添加し、還流条件下に２．５時間反応させた。得られた反応混合物から、ろ別、乾燥することにより、中間体であるヒドラゾン体４．８ｇ（純度（高速液体クロマトグラフィによる面積％）５０．１％）を得た。
【００２６】
別に、攪拌機、温度計及び還流冷却器を備えた１００ｍｌガラス製フラスコに、ナトリウムメトキシド１．３ｇ（２３．５ミリモル）をエタノール１８．７ｇに溶解させ、上記ヒドラゾン体３．０ｇを１０分間かけて分割添加し、その後、還流条件下で３時時間反応させた。得られた反応混合物からエタノールを減圧下に留去した。この濃縮残渣を水７．９ｇに溶解させ、活性炭０．８９ｇを用いて脱色し、その溶液を塩酸に滴下した。生成した懸濁液から固体をろ過により回収し、水で洗浄した。生成物を真空乾燥し、黄土色粉末状の粗５−フルオロ−２−オキシインドール１．６ｇ（純度１６．０重量％）を得た。原料５−フルオロイサチンに対する収率は３８．２モル％であった。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】実施例で得られた粗５−フルオロ−２−オキシインドールのガスクロマトグラフィのチャートである。
【図２】上記５−フルオロ−２−オキシインドール成分のマススペクトルである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品等の原料として有用な２−オキシインドール類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−オキシインドールを製造する方法は種々知られており、その中で、イサチンを原料に用いる方法もすでに知られている。例えば、下記式で示す経路にしたがって、メタノール中でイサチン（４）にヒドラジン水和物を反応させてヒドラゾン体（５）の懸濁した反応混合物を得、これからヒドラゾン体（５）を単離して、脱水エタノール中、ナトリウムエトキシドの存在下、加温下でウォルフーキシュナー還元（Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元）を受けさせることにより、２−オキシインドール（６）を製造する方法が知られている（例えば特許文献１、非特許文献１参照）。この提案においては、中間体であるヒドラゾン体（５）の分離、乾燥工程が必要である。また還元反応に使用するナトリウムエトキシドは、水と反応すると触媒活性を失うため、ヒドラゾン体（５）との反応においては、溶媒として高価な脱水エタノールを使用する必要がある。また原料イサチン（４）に対する２−オキシインドール（６）の収率は、必ずしも高くないという問題もあった。
【０００３】
【化１】
【０００４】
またイサチン（４）を１００％ヒドラジンに溶解して、加温下に反応させて、直接２−オキシインドール（６）を製造する方法も知られている（非特許文献２）。しかしながらこの方法においては、１００％ヒドラジンは酸化剤の存在下で爆発する危険性があり、取り扱いには非常に注意を要するため、工業的に採用するには問題がある。
【０００５】
【特許文献１】特公平４-９７８１号公報
【非特許文献１】ジャーナル オブ ケミカル エデュケーション（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕ．）７０巻、３３２頁（１９９３年）
【非特許文献２】シンセシス コミュニケーション（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｍｍｕｍ．）２４巻、２８３５頁（１９９４年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで本発明者らは、イサチン類を原料とし、上記のような問題点を有しない２−オキシインドール類の製造方法を開発すべく、鋭意検討を行った。その結果、中間体であるヒドラゾン体の分離、精製の必要がなく、また取り扱いに注意を要する１００％ヒドラジンを使用することなく、温和な条件下で２−オキシインドール類を収率よく製造する方法を見出すに至った。したがって本発明の目的は、安全かつ経済的な２−オキシインドール類の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち本発明は、下記一般式（１）
【化２】
（式中、Ｒは水素、ハロゲン原子、炭化水素基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアシロキシ基である）で示されるイサチン類を、芳香族炭化水素又はハロゲン化芳香族炭化水素からなる溶媒中でヒドラジンと反応させた後、共沸脱水し、次いで強塩基と反応させることを特徴とする、下記一般式（２）
【０００８】
【化３】
（式中、Ｒは上記と同じ）で示される２−オキシインドール類の製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、イサチン類とヒドラジンの反応混合物から中間体であるヒドラゾン体を単離する必要がなく、単に共沸脱水操作を加えるのみでそのまま強塩基との反応に使用することができるので、簡単な操作によって２−オキシインドール類を製造することができる。またヒドラジンとして、１００％ヒドラジンを使用する必要がなく、取り扱いが容易な水和物を使用することができ、また前段及び後段の反応において、同一の安価な溶媒を使用することができるという利点があり、さらに原料イサチン類に対する２−オキシインドール類の収率が良好であるので、安全で工業的に有利に２−オキシインドール類を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の反応は、下記経路にしたがって行われる。
【化４】
【００１１】
上式（１）で示される原料のイサチン類において、Ｒは水素；ハロゲン原子、例えば弗素、臭素、塩素など；炭化水素基、例えばメチル、エチルなどのアルキル基やフェニル、ナフチルなどのアリール基など；ニトロ基；置換又は非置換のアミノ基、例えばアミノ、ジメチルアミノ、アニリノなど；ヒドロキシル基；アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシなど；アリールオキシ基、例えばフェノキシなど；及びアシロキシ基、例えばアセトキシなど；から選ばれるものである。これらＲは、４位、５位、６位又は７位に存在することができる。例えば５−フルオロイサチンを原料に用いると、医薬原料として特に有用な５−フルオロオキシインドールを工業的に有利に製造することができる。原料のイサチン類（１）としては、いかなる方法で製造されたものでも使用可能であり、例えばアニリン類に抱水クロラール及びヒドロキシルアミンを反応させてイソニトロソアセトアニリド類を合成し、次いでこれに濃硫酸を作用させて環化することによって製造されたものを使用することができる。
【００１２】
本発明においては先ず、イサチン類（１）を、芳香族炭化水素又はハロゲン化炭化水素からなる溶媒中、ヒドラジンと反応させることによって、ヒドラゾン体（３）を製造する。溶媒として使用可能な芳香族炭化水素としては、例えばトルエン、キシレン、エチルベンベン、ベンゼンなどを例示することができる。またハロゲン化芳香族炭化水素としては、クロロベンゼンを代表例として例示することができる。これらは２種以上混合して用いてもよい。これらの中では、経済性、取り扱い性などを考慮すると、とくにトルエンを使用するのが好ましい。上記溶媒の使用量は、反応系が攪拌可能であれば特に限定されないが、操作性、経済性等を考慮すると、イサチン類（１）に対し、１〜２０重量倍程度、とくに２〜１５重量倍程度の割合とするのが好ましい。
【００１３】
上記反応に使用されるヒドラジンは、無水のものでも水和物でもよく、これらは水あるいはメタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒で希釈した溶液で使用することができる。ヒドラジンを水やアルコール系溶媒に溶解して用いる場合は、溶媒の使用量は、ヒドラジンに対し、１０重量倍以下程度とするのが好ましい。ヒドラジンは、イサチン類（１）１モルに対し、通常０．８〜１０モル、好ましくは０．９〜５モルの割合で使用される。
【００１４】
イサチン類（１）とヒドラジンの反応はいかなる方法で行ってもよいが、イサチン類（１）を芳香族炭化水素又はハロゲン化炭化水素からなる溶媒に溶解した溶液中に、ヒドラジンを滴下し、引き続き攪拌することによって行うのが好ましい。反応は、通常０〜１３０℃、好ましくは２０〜７０℃の温度範囲で行われる。また反応時間は、反応温度によっても異なるが、原料がほぼ消失するまで行えばよく、例えば０．１〜２４時間の範囲である。
【００１５】
上記反応によって得られる反応混合物中には、反応によって生成する水や原料に由来する水が含まれているので、還流下に溶媒として用いた芳香族炭化水素又はハロゲン化炭化水素などとの共沸によって留去し、脱水する。共沸脱水は、反応混合物中の水分が０．５％以下、好ましくは０．３％以下となるまで行えばよい。ヒドラジンをアルコール系溶媒に希釈して使用する場合には、このときにアルコール系溶媒も同時に除かれる。
【００１６】
共沸脱水後の反応混合物は、反応に用いた芳香族炭化水素又はハロゲン化芳香族炭化水素にヒドラゾン体（３）が懸濁した溶液となっており、本発明においてはこれに強塩基を作用させることによってウォルフーキシュナー還元を行い、２-オキシインドール類を製造する。反応に用いられる強塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物などを挙げることができる。これらは好ましくは、メタノールやエタノールなどのアルコール溶液として使用するのが好ましい。強塩基の使用量は、前段の反応に用いたイサチン類（１）１モルに対して、一般には０．１〜１０モル、好ましくは１〜６モルの範囲である。
【００１７】
ヒドラゾン体（３）と強塩基との反応は、例えば共沸脱水後の反応混合物中に強塩基のアルコール溶液を滴下し、引き続き攪拌することによって行うことができる。反応に際して、共沸脱水後の反応混合物に新たな芳香族炭化水素又はハロゲン化芳香族炭化水素を添加して濃度調整を行ってもよい。いずれにしても反応混合物中、ヒドラゾン体（３）に対し１〜２０重量倍程度、とくに２〜１０重量倍程度の割合で芳香族炭化水素又はハロゲン化炭化水素が存在することが望ましい。反応温度は０℃以上で溶媒の還流温度以下とするのが一般的である。また反応は、ヒドラゾン体（３）がほぼ消失するまで行えばよく、反応温度によっても異なるが、例えば０．１〜２４時間の範囲である。
【００１８】
このようにして得られる２−オキシインドール類（２）を含有する反応混合物に対し、常法の後処理操作、例えば抽出や濃縮などを行った後、必要に応じて再結晶や蒸留等の精製操作を加えることにより、所望純度の２−オキシインドール類（２）を単離することができる。
【実施例】
【００１９】
以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。尚、高速液体クロマトグラフィによる分析は、下記条件にて行った。
測定条件
カラム：Inetersil-gel ODS-80A（島津製作所社製）、長さ２５０ｍｍ、内径４．６ ｍｍ
移動相：Ａ＝０．１％リン酸水溶液
Ｂ＝メタノール
移動相比：Ａ／Ｂ＝５０／５０（容量比）
検出器：ＵＶ（２５４ｎｍ）
流速：１ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
【００２０】
［実施例１］
攪拌機、温度計、ディーンスターク管及び還流冷却器を備えた３００ｍｌガラス製フラスコに、イサチン１１．７ｇ（７８．８ミリモル）とトルエン１１６．２ｇを加え、室温で攪拌した。これに、８０％ヒドラジン１水和物５．５ｇ（８８．５ミリモル）をメタノール１９．６ｇで希釈した溶液を７分間かけて滴下した後、室温で４時間攪拌して反応させた。得られた反応混合物から、共沸脱水により、水を除去した。共沸脱水後の反応混合物を高速液体クロマトグラフィで分析したところ、トルエン以外の成分の割合は、面積％でヒドラゾン体が９２．４％、原料イサチンが０％であった。この反応混合物を５０℃以下の温度に冷却した後、これに、２８％ナトリウムメトキシド溶液６０．８ｇ（３１５．２ミリモル）を７分かけて滴下した。その後、７０℃に加熱し、１時間攪拌して反応させた。
【００２１】
得られた反応混合物から減圧蒸留によりトルエンを留去させた後、残留分を水２０．１ｇに懸濁させ、濃塩酸によりｐＨ３以下に調整した。懸濁液からろ過により固体生成物を回収し、水で洗浄した。生成物を真空乾燥し、黄土色粉末状の粗２−オキシインドール１０．７ｇ（純度８０．０％）を得た。原料イサチンに対する収率は８７．３％であった。
【００２２】
［実施例２］
攪拌機、温度計、ディーンスターク管及び還流冷却器を備えた２リットルガラス製フラスコに、５−フルオロイサチン１００．０ｇ（５６２．３ミリモル）とトルエン９０２．０ｇを加え、室温で攪拌した。これに、８０％ヒドラジン１水和物４３．１ｇ（６６８．５ミリモル）を３分間かけて滴下した後、室温で４時間攪拌して反応させた。得られた反応混合物から、共沸脱水により、水を除去した。共沸脱水後の反応混合物を高速液体クロマトグラフィで分析したところ、トルエン以外の成分の割合は、面積％でヒドラゾン体が７３．３％、原料５−フルオロイサチンが１．１％であった。共沸脱水後の反応混合物を５０℃以下の温度に冷却した後、これに２８％ナトリウムメトキシド溶液４３４．４ｇ（２．２５１モル）を４分かけて滴下した。その後、７０℃に加熱し、１時間攪拌して反応させた。
【００２３】
得られた反応混合物から減圧蒸留によりトルエンを留去させた後、水５１６ｇに懸濁
させ、濃塩酸によりｐＨ３以下に調整した。懸濁液からろ過により固体生成物を回収し、水で洗浄した。生成物を真空乾燥し、融点１３８．６〜１４０．１℃の黄土色粉末状の粗５−フルオロ−２−オキシインドール９０．３ｇ（純度７７．４重量％）を得た。原料５−フルオロイサチンに対する収率は８２．９モル％であった。
【００２４】
また粗５−フルオロ−２−オキシインドールのＧＣ／ＭＳを測定した結果、そのチャートは図１に示す通りであり、ｅ／ｍ＝１５２（Ｍ＋１）であった。尚、ＧＣ／ＭＳの測定条件は次の通りである。
装置：島津ＯＰ−５０００・ＧＣ−１７Ａ
カラム：Shimazu CBP-1、長さ２５ｍ、内径０．３２ｍｍ
インジェクター温度：３００℃
インターフェース温度：２６０℃
カラム温度：２００℃→２８０℃、昇温速度：５℃／分
キャリアーガス：ヘリウム
【００２５】
［比較例１］
攪拌機、温度計及び還流冷却器を備えた１００ｍｌガラス製フラスコに、５−フルオロイサチン５．０ｇ（１８．２ミリモル）とエタノール４６．５ｇを加え、室温で攪拌した。これにヒドラジン１水和物２．２７ｇ（４５．４ミリモル）を添加し、還流条件下に２．５時間反応させた。得られた反応混合物から、ろ別、乾燥することにより、中間体であるヒドラゾン体４．８ｇ（純度（高速液体クロマトグラフィによる面積％）５０．１％）を得た。
【００２６】
別に、攪拌機、温度計及び還流冷却器を備えた１００ｍｌガラス製フラスコに、ナトリウムメトキシド１．３ｇ（２３．５ミリモル）をエタノール１８．７ｇに溶解させ、上記ヒドラゾン体３．０ｇを１０分間かけて分割添加し、その後、還流条件下で３時時間反応させた。得られた反応混合物からエタノールを減圧下に留去した。この濃縮残渣を水７．９ｇに溶解させ、活性炭０．８９ｇを用いて脱色し、その溶液を塩酸に滴下した。生成した懸濁液から固体をろ過により回収し、水で洗浄した。生成物を真空乾燥し、黄土色粉末状の粗５−フルオロ−２−オキシインドール１．６ｇ（純度１６．０重量％）を得た。原料５−フルオロイサチンに対する収率は３８．２モル％であった。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】実施例で得られた粗５−フルオロ−２−オキシインドールのガスクロマトグラフィのチャートである。
【図２】上記５−フルオロ−２−オキシインドール成分のマススペクトルである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
（式中、Ｒは水素、ハロゲン原子、炭化水素基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアシロキシ基である）で示されるイサチン類を、芳香族炭化水素又はハロゲン化芳香族炭化水素からなる溶媒中でヒドラジンと反応させた後に、共沸脱水し、次いで強塩基と反応させることを特徴とする、下記一般式（２）
【化２】
（式中、Ｒは上記と同じ）で示される２−オキシインドール類の製造方法。
【請求項２】
芳香族炭化水素がトルエンである請求項１記載の２−オキシインドール類の製造方法。
【請求項３】
ヒドラジンを、イサチン類を芳香族炭化水素溶媒中に溶解した溶液中に滴下することを特徴とする請求項１又は２に記載の２−オキシインドール類の製造方法。
【請求項４】
強塩基が、アルカリ金属アルコキシドである請求項１〜３のいずれかに記載の２−オキシインドール類の製造方法。
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
（式中、Ｒは水素、ハロゲン原子、炭化水素基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はアシロキシ基である）で示されるイサチン類を、芳香族炭化水素又はハロゲン化芳香族炭化水素からなる溶媒中でヒドラジンと反応させた後に、共沸脱水し、次いで強塩基と反応させることを特徴とする、下記一般式（２）
【化２】
（式中、Ｒは上記と同じ）で示される２−オキシインドール類の製造方法。
【請求項２】
芳香族炭化水素がトルエンである請求項１記載の２−オキシインドール類の製造方法。
【請求項３】
ヒドラジンを、イサチン類を芳香族炭化水素溶媒中に溶解した溶液中に滴下することを特徴とする請求項１又は２に記載の２−オキシインドール類の製造方法。
【請求項４】
強塩基が、アルカリ金属アルコキシドである請求項１〜３のいずれかに記載の２−オキシインドール類の製造方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２００６−２４９０４８（Ｐ２００６−２４９０４８Ａ）
【公開日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−７１５６１（Ｐ２００５−７１５６１）
【出願日】平成１７年３月１４日（２００５．３．１４）
【出願人】（３９８０３７５２７）エア・ウォーター・ケミカル株式会社 (15)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月１４日（２００５．３．１４）
【出願人】（３９８０３７５２７）エア・ウォーター・ケミカル株式会社 (15)
【Ｆターム（参考）】
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