２−（４−ヒドロキシ−３−モルフォリニル）−２−シクロヘキセノンの調製方法
２−（４−ヒドロキシ−３−モルフォリニル）−２−シクロヘキセノン（ＢＴＧ−１６７５Ａ）の調製方法について開示し、この方法は、ｉ）酸化剤の存在下、Ｎ−ヒドロキシモルフォリンを、シクロヘキセノンと反応して、式ＩＶのイソキサゾリジンを得るステップと、ｉｉ）式ＩＶのイソキサゾリジンを、２−（４−ヒドロキシ−３−モルフォリニル）−２−シクロヘキセノンに変換するステップと、を有する。有利には、ステップｉ）の酸化剤は、金属酸化物、並びにアゾジカルボン酸のエステル及びアミドからなる群から選択され、ステップｉｉ）の変換は、塩基性触媒により行われた後、好ましくはトルエンである芳香族炭化水素中で粉砕が行われる。本願に開示の方法により、数百グラムの量のＢＴＧ−１６７５Ａを工業スケールで得ることが可能になる。本発明は、さらに、ＢＴＧ−１６７５Ａの調製方法に使用される、ヒドロキシルアミン、特にＮ−ヒドロキシモルフォリンの新規の調製方法にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−ヒドロキシモルフォリンから出発した２−（４−ヒドロキシ−３−モルフォリニル）−２−シクロヘキセノンの調製方法に関する。また、本発明は、ヒドロキシルアミン、特にＮ−ヒドロキシモルフォリンの新規の調製方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式Ｉの２−（４−ヒドロキシ−３−モルフォリニル）−２−シクロヘキセノンは、ＢＴＧ−１６７５Ａとしても公知であって、鬱病や不安症、特に、ベンゾジアゼピンの除去により発生し、又はニコチン、アルコール及びコカインなどの物質の投与を急に停止したことにより発生する不安反応の処置用の医薬として、特許文献１に近年記載された物質である。
【０００３】
【化５】
【０００４】
特許文献１によると、ＢＴＧ−１６７５Ａは、下記式ＩＩのニトロンと、下記式ＩＩＩのシクロヘキセノンとの間の反応を提供する方法により得られる。
【０００５】
【化６】
【０００６】
【化７】
【０００７】
特に、特許文献１において、ＢＴＧ−１６７５Ａは、下記のステップを提供する方法により得られる。
【０００８】
ａ）触媒酸化の反応を介して式ＩＩの化合物を製造するように、モルフォリンを酸化するステップと；
ｂ）シクロヘキセノンを添加するステップと；
ｃ）蒸留及びクロマトグラフィーを介して、ＢＴＧ−１６７５Ａを単離及び精製するステップ。
【０００９】
特許文献１の例１に述べるように、ステップａ）の反応は、酸化剤として過剰量の過酸化水素を、触媒としてタングステン酸ナトリウムを用いることにより、約１時間半の間、０℃の反応温度で行われる。同様の反応容器において、その後、ステップｂ）のシクロヘキセノン（式ＩＩＩ）を添加し、このシクロヘキセノンは、ステップａ）の後にｉｎ ｓｉｔｕで形成した式ＩＩのニトロンと、周囲温度から１００℃の温度範囲でさらに４８時間反応する。次に、この反応混合物を、２時間、約５５℃に加熱し、その後、６５℃でさらに２時間反応する。特許文献１に記載のように、式ＩＶの中間体（付加環化化合物）が形成され、これから、プロトン化又は塩基性の触媒反応のいずれかにより、ｉｎ ｓｉｔｕで本発明の化合物が得られる。
【００１０】
【化８】
【００１１】
斯かる方法が実現の点で非常に簡便であるにもかかわらず、約１４％程度の収率で数グラムのＢＴＧ−１６７５Ａを製造し得るのみであるという欠点が示されており、これを工業スケールで適用することには不適当である。さらに、１４％という斯かる収率は、かなりの量の廃棄物を産生する複雑なクロマトグラフィーを用いた精製方法に起因するものである。
【００１２】
収率を増加させるため、反応条件を変更したり、モルフォリンをニトロン、つまり式ＩＩの化合物に変換する最近の方法を適用するなどする、多くの試みがなされている。斯かる全ての試みは、無意味なものであった。その理由は、反応混合物の分析から、興味ある化合物が実質的に乏しく産生されたことにより、モルフォリンが不完全に酸化されていたり、式ＩＶの化合物の変換率が小さかったり、蒸留において反応粗材料の拡散分解（ｓｐｒｅａｄ ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）が起こることが明らかとなった（非特許文献１〜３）。
【００１３】
数百グラムの量のＢＴＧ−１６７５Ａを得ることができ、且つ従って、工業スケールでの斯かる製造に適した方法の要求が未だ現存する。
【特許文献１】国際公開第２００４／１１１０２１号パンフレット（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２３２４）
【非特許文献１】Ｆｏｒｃａｔｏ，Ｍ．、Ｎｕｇｅｎｔ，Ｗ．Ａ．及びＬｉｃｉｎｉ，Ｇ．著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２００３年、４４巻、ｐ．４９
【非特許文献２】Ｍｕｒｒａｙ，Ｒ．Ｗ．及びＩｙａｎａｒ，Ｋ．Ｊ．著、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、６１巻、ｐ．８０９９
【非特許文献３】Ｇｏｔｉ，Ａ．及びＮａｎｎｅｌｌｉ，Ｌ．著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９６年、３７巻、ｐ．６０２５
【非特許文献４】Ｏ’Ｎｅｉｌ，Ｉ．Ａ．及びＣｌｅａｔｏｒ，Ｅ．Ｔ．著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２００１年、４２巻、ｐ．８２４７
【非特許文献５】Ｒｏｇｅｒｓ，Ｍ．Ａ．Ｔ．著、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５５年、ｐ．７６９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、本発明の目的は、工業スケールでの製造に便利な方法を介して多量のＢＴＧ−１６７５Ａを得ることである。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、医薬として使用するように、高い収率と純度とを有する化合物ＢＴＧ−１６７５Ａを得ることである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
斯かる目的は、請求項１に記載の方法により達成される。
【００１７】
本発明による方法は：
ｉ）酸化剤存在下で、下記式ＶのＮ−ヒドロキシモルフォリンを下記式ＩＩＩのシクロヘキセノンと反応し、下記式ＩＶのイソキサゾリジンを得るステップと；
【００１８】
【化９】
【００１９】
【化１０】
【００２０】
【化１１】
【００２１】
ｉｉ）式ＩＶのイソキサゾリジンを、化合物ＢＴＧ−１６７５Ａに変換するステップと；
を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明によると、ステップｉ）は、広範なブランドの酸化剤の存在下で行い、この酸化剤は、好ましくは、酸化水銀、二酸化鉛、活性化した二酸化マンガン及び酸化銀などの金属酸化物である。
【００２３】
特に、酸化水銀により、本発明によるＮ−ヒドロキシモルフォリンの効果的な酸化が可能となる。しかしながら、酸化中の金属水銀への変換は、金属水銀の高い毒性故、広範なスケールの方法においてわずかに利点を有するとみなされる。活性化された二酸化マンガンは、毒性の点では問題は少ないが、反応によって産生される二酸化マンガンの困難な管理を必要とし、且つ装置から濾過を介した消去が困難である。
【００２４】
代替的な解決法を探索する試みにおいて、本発明の発明者らが驚くべきことに見出したように、アゾジカルボン酸のエステル及びアミド誘導体は、シクロヘキセノンの存在下、Ｎ−ヒドロキシモルフォリンの酸化を、酸化水銀又は活性化した二酸化マンガンにより取得可能なものと比較して、欠点なく、一定の収率に到達することを可能とする。このエステル誘導体のうち、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ポリマー材料上に支持されたジエチルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカルボキシレートが挙げられる。アゾジカルボン酸のアミド誘導体のうち、アゾジカルボキサミド、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン及び環誘導体である１−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−２，５−ジオンが挙げられる。
【００２５】
本発明のさらに別の態様において、本発明は、請求項２４に記載のように、酸化剤として、アゾジカルボン酸のエステル及びアミド誘導体を使用することに関する。特に、アゾジカルボン酸のエステル及びアミド誘導体は、ヒドロキシルアミンの酸化に使用され得る。本発明の記述において、用語「ヒドロキシルアミン」は、脂環式又は環式鎖を有する２級アミンを意図するものであって、Ｎ−ヒドロキシ置換されたものである。さらに特に、斯かる誘導体は、請求項２６によるＮ−ヒドロキシモルフォリンの酸化に使用される。
【００２６】
好ましくは、本発明による方法の酸化剤は、アゾジカルボキサミドである。斯かる物質は、ポリマーにおける消泡剤、及びパンにおける添加剤として、工業上公知である。アゾカルボキサミドのコストは、特に、酸化水銀及び活性化二酸化マンガンと比較して、低く、これらは、市場でより貴重であることに加えて、一般的に過度に使用されている。有利なことに、本発明の方法のステップｉ）で使用されるアゾジカルボキサミドは、イドラゾジカルボキサミドに変換され、これは、反応混合物中で事実上不溶性の固体であって、濾過により簡単に除去され得る。さらに有利なことに、いわゆるイドラゾジカルボキサミドは、例えば、過酸化水素や電気化学的な酸化反応を介して、アゾジカルボキサミドに再度変換され得る。従って、本発明の方法は、酸化剤がアゾジカルボキサミドである場合、イドラゾジカルボキサミドをアゾジカルボキサミドに変換することにより、酸化剤をリサイクルするステップを提供し得る。
【００２７】
ステップｉ）の酸化剤の存在下でのＮ−ヒドロキシモルフォリン及びシクロヘキセノンとの間の反応は、好ましくは１時間未満で、４０〜１００℃の温度、より好ましくは約７０℃の温度において、起こる。ステップｉ）の反応は、酸化剤とは別に、式ＩＶの産物の少なくとも５０％よりも大きい収率を可能とし、酸化剤が酸化水銀、活性化された酸化マンガン及びアゾジカルボキサミドからなる群から選択される場合、この収率は、好ましくは約７５％となる。
【００２８】
Ｎ−ヒドロキシモルフォリンは、異なる経路を介して入手可能な公知の化合物である（非特許文献４及び５）。驚くべくことに見出したように、公知のものに対する代替的な合成経路により、Ｎ−ヒドロキシモルフォリンを得ることが可能であって、このようにして、本発明の目的に適した収率と純度のレベルがより簡便な方法で達成される。従って、他の態様において、本発明は、請求項１６に記載のように、触媒量の特に求電子的なケトンの存在下、過剰な酸化剤と二級アミンとを反応するステップを有する、ヒドロキシルアミンを得る方法に関する。用語「特に求電子的なケトン」は、電子を受容し得る、ヘキサフルオロアセトン三水和物などのケトン性有機化合物を意図する；好ましくは、ヘキサフルオロアセトン三水和物である。好ましくは、本発明によると、斯かる方法により、Ｎ−ヒドロキシモルフォリンを得ることが可能となる。産物であるＮ−ヒドロキシモルフォリンは、請求項１８のように、モルフォリンから出発して、９５％の収率及び８５％の純度で得られる。
【００２９】
有利なことに、Ｎ−ヒドロキシモルフォリンは、触媒量のトルエンスルホン酸と形成する塩を沈殿することにより、さらに精製され得る。Ｎ−ヒドロキシモルフォリンは、アセトン中で炭酸ナトリウムを用いた分解により得られる。この方法による収率は、当初のモルフォリンに対して、約６０％である。
【００３０】
請求項１９によるＮ−ヒドロキシモルフォリンを得るために、酸化剤は、好ましくは、過酸化水素又は過酸化水素−尿素複合体である。さらに好ましくは、斯かる酸化剤は、過剰量の過酸化水素である。
【００３１】
好ましくは、モルフォリンのＮ−ヒドロキシモルフォリンへの酸化反応は、２０〜８０℃の温度、より好ましくは約５０℃の温度で起こる。
【００３２】
本発明による得られるＮ−ヒドロキシモルフォリンは、原料又は精製したもののいずれも、本発明によるＢＴＧ−１６７５Ａを得る出発試薬として好ましく用いられる。酸化剤の存在下、シクロヘキセノンを用いた反応による斯かる方法によると、Ｎ−ヒドロキシモルフォリンは、式ＩＶのイソキサゾリジンとなり、これは、次なるステップｉｉ）においてＢＴＧ−１６７５Ａに変換される。斯かる変換反応は、熱的に、又は塩基触媒的に有利に進められる。
【００３３】
塩基触媒の場合、例えばメタノール中のトリエチルアミン、又はメタノール中の化学量論的量のＮａＯＨなどの穏和な塩基触媒を用いるとき、ＢＴＧ−１６７５Ａは、緩徐に形成され、従って、式ＩＶの化合物とＢＴＧ−１６７５Ａとが２：３の比率で存在する平衡状態で混合物が製造される。有利なことに、この平衡状態をＢＴＧ−１６７５Ａにシフトするために、過剰量のメトキシドナトリウムを用いることも可能である。
【００３４】
本発明において、塩基触媒、好ましくは熱メタノール中のトリエチルアミンにより進められる反応から、有利なことに、芳香族炭化水素中での粉砕を介して、収率４５％でＢＴＧ−１６７５Ａが取得可能であって、式ＩＶのイソキサゾリジンは、よりかなり安定である。粉砕の母液を蒸発して、純粋なＢＴＧ−１６７５Ａが有利なことに取得可能である。斯かる方法において、本発明によると、変換されていない回収材料を考慮することにより、約９０％の収率で、イソキサゾリジンのＢＴＧ−１６７５Ａへの変換が可能である。好ましくは、上記の粉砕用の芳香族炭化水素は、トルエン又はベンゼンであって、より好ましくはトルエンである。
【００３５】
式ＩＶのイソキサゾリジンの化合物ＢＴＧ−１６７５Ａへの変換、及び続く芳香族炭化水素中での粉砕は、本発明の方法において、工業スケールでＢＴＧ−１６７５Ａを得るのに有利且つ有用な解決法である。
【実施例】
【００３６】
次に、例示的で非限定的な目的で、Ｎ−ヒドロキシモルフォリン及びＢＴＧ−１６７５Ａの調製方法の例を示す。
【００３７】
（例１）
Ｎ−ヒドロキシモルフォリンの調製
アセトン（３５０ｍＬ）中にモルフォリン（１７４ｍＬ、２モル）及びヘキサフルオロアセトン三水和物（３ｍＬ、２１ミリモル）を含有し、三口の丸底フラスコ（還流冷却器上に載置）中に機械攪拌下で保持された溶液に、Ｈ２Ｏ２（３０％の溶液２００ｍＬ、３．６モル）を滴下で添加した。この添加の後、温度を漸次上昇させ、約５０ｍＬを添加した後、溶液の還流を激しく開始する；この添加は、一定の還流を保持するように、調節される。添加が終わった場合、溶液を１時間攪拌下に置き、その後、ロタベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）により減圧下で蒸留する一方、浴の温度を５０℃に保持した。蒸留に係る赤みがかった黄色の残渣を、酢酸エチル（５００ｍＬ）に懸濁し、この混合物を、塩化ナトリウムで飽和した；その後、この溶液の有機相（上層）を分離し、水相を、エチル二酢酸（２５０ｍＬ）で二回抽出した。採取した有機抽出物を、無水炭酸ナトリウム（２０ｇ）上で乾燥し、ロタベーパーにより減圧下で蒸留する一方、浴の温度を５０℃に保持した。その後、原料であるＮ−ヒドロキシモルフォリンを得た（１９０ｇ、収率９２％、純度８５％、残りは、主として、未反応のモルフォリンで構成される。）。その後、この原料であるＮ−ヒドロキシモルフォリンを、ＢＴＧ−１６７５Ａの調製に用いた。
【００３８】
得た原料であるＮ−ヒドロキシモルフォリンのサンプル（１ｇ、１０ミリモル）を下記の方法により精製した：
このサンプルを、アセトン（１０ｍＬ）に溶解した；このようにして得、且つ加熱した溶液において、ｐ−トルエンスルホン酸を溶解した（１．９ｇ、１０ミリモル）；４℃としたこの溶液から、白色の結晶性固体として、Ｎ−ヒドロキシモルフォリニウムのｐ−トルエンスルホン酸（１．９ｇ、６５％）を分離した：融点１５２〜１５４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ）２．２７（３Ｈ，ｓ），１．５４（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６９（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２０．９，５５．５，６２．６，１２５．６，１２８．５，１３８．６，１４４．６。得た塩を、アセトン（２０ｍＬ）の無水炭酸ナトリウム（１ｇ、１０ミリモル）の懸濁液に添加し、この混合物を、１２時間、磁気的に攪拌した；その後、この固体を、濾過及び濾過物の蒸発により除去し、無色の油状物として、精製したＮ−ヒドロキシモルフォリン（０．６５ｇ、１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．４９，（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．９（ＩＨ，ｂｓ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５８．９，６６．６。
【００３９】
（例２）
２−（４−ヒドロキシ−３−モルフォリニル）−２−シクロヘキセノン（ＢＴＧ−１６７５Ａ）の調製
ステップｉ）Ｎ−ヒドロキシモルフォリンとシクロヘキセノンとの反応及び式ＩＶのイソキサゾリジンの製造
酢酸エチル（５００ｍＬ）中に、例１で得た原料であるＮ−ヒドロキシモルフォリン（１９０ｇ）、２−シクロヘキセノン（１２０ｍＬ、１．２５モル）及びアソジカルボキサミド（２３５ｇ、２モル）を含有し、還流冷却器上に載置された丸底フラスコ中に機械攪拌下で保持された混合物を、反応が発熱性となるまで注意深く加熱し、この混合物を同時に還流させた；同時の加熱の終期において、その混合物を、加熱して４時間還流した。この時間において、鮮やかな黄色の固形物であるアゾジカルボキサミドは、白色の固体となった。丸底フラスコ内の暖かい内容物を、その後、多孔性の隔膜を設けたガラスカラムに移入し、上記の溶液を、圧力をかけて濾過した；カラム中の固形物を、熱酢酸エチル（４００ｍＬ）で洗浄した。収集した濾物を、減圧下で蒸留して、半固形の残渣を得、これに、メタノール（２００ｍＬ）を添加した；その混合物を、最初に加熱して、上記の半固形物を粉砕し且つ油状の画分を溶解し、その後、−２０℃に冷却した；無色の結晶性固形物として、式ＩＶのイソキサゾリジン（１３０ｇ、シクロヘキセノンに対して５４％）を収集した。融点１０１〜１０２℃。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７．８，２８．１，３９．２，５０．４，５３．２，６４．６，６５．６，６６．１，７６．０，２１０．９。
【００４０】
ステップｉｉ）式ＩＶのイソキサゾリジンの化合物ＢＴＧ−１６７５Ａへの変換
ステップｉ）で上記の通り得た式ＩＶのイソキサゾリジン（５００ｇ、２．５モル）と、トリエチルアミン（１００ｍＬ）と、メタノール（１Ｌ）とからなる混合物を加熱して、２４時間還流し、減圧下で蒸留した。この残渣を、トルエン（１．３Ｌ）に懸濁し、溶媒の一部を、蒸留物が澄明となるまで、ロタベーパー（浴温度：７０℃）において減圧下で蒸留した；トルエンを添加して、混合物の容量を、約８００ｍＬとし、この混合物を、水及び氷の浴中で冷却した。減圧下、濾過により沈殿物を収集し、冷トルエンで一回洗浄して、無色の結晶物として、式ＩＶのイソキサゾリジン及びＢＴＧ−１６７５Ａの混合物を得た（４９０ｇ、９８％）。この質量物を、７０℃に前もって加熱したトルエン（１Ｌ）に懸濁し、この混合物を激しく攪拌しながら保持する一方、室温に再平衡化した；減圧下で濾過により収集した固形物を、上記に述べたように、熱トルエン中での粉砕と、その後の冷却及び濾過とのサイクルに付した；このようにして、氷白色（ｉｃｅ−ｗｈｉｔｅ ｃｏｌｏｕｒ）の結晶性固形物として、純粋なＢＴＧ−１６７５Ａを得た（２３０ｇ、４６％、上記のイソキサゾリジン及びＢＴＧ−１６７５Ａの混合物の収集した混合物の量を基礎として９０％、純度９８％以上）；融点１２７〜１２８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．９６（２Ｈ，ｍ），２．４１（４Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．５及び１１．５Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．５４−３．９０（４Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｂｓ），７．１２（１Ｈ，ｔ，４．３Ｈｚ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２３．２，２６．５，３８．９，５８．９，６４．５，６７．２，７１．９，１３６．２，１４８．８，１９９．１。粉砕に由来する収集した濾過物を蒸留して、残渣を得、これから、冷エチルエーテル中で粉砕して、イソキサゾリジンとＢＴＧ−１６７５Ａとが５：１の比率でなる混合物（２４５ｇ、４９％）を得た。
【００４１】
上記の例に示すように、本発明による方法により、数百グラムの量及び高い収率で、２−（４−ヒドロキシ−３−モルフォリニル）−２−シクロヘキセノンを得ることが可能であって、本発明は、工業スケールでＢＴＧ−１６７５Ａを製造するのに適する。
【００４２】
さらに、本発明による方法により得たＢＴＧ−１６７５Ａは、医薬として有利に精製且つ使用することが可能である。
【００４３】
本発明について、２つの調製例を参照して述べたが、異なる酸化剤を使用するなどの改変は、添付の特許請求の範囲の保護の範囲を超えることなく、可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−ヒドロキシモルフォリンから出発した２−（４−ヒドロキシ−３−モルフォリニル）−２−シクロヘキセノンの調製方法に関する。また、本発明は、ヒドロキシルアミン、特にＮ−ヒドロキシモルフォリンの新規の調製方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式Ｉの２−（４−ヒドロキシ−３−モルフォリニル）−２−シクロヘキセノンは、ＢＴＧ−１６７５Ａとしても公知であって、鬱病や不安症、特に、ベンゾジアゼピンの除去により発生し、又はニコチン、アルコール及びコカインなどの物質の投与を急に停止したことにより発生する不安反応の処置用の医薬として、特許文献１に近年記載された物質である。
【０００３】
【化５】
【０００４】
特許文献１によると、ＢＴＧ−１６７５Ａは、下記式ＩＩのニトロンと、下記式ＩＩＩのシクロヘキセノンとの間の反応を提供する方法により得られる。
【０００５】
【化６】
【０００６】
【化７】
【０００７】
特に、特許文献１において、ＢＴＧ−１６７５Ａは、下記のステップを提供する方法により得られる。
【０００８】
ａ）触媒酸化の反応を介して式ＩＩの化合物を製造するように、モルフォリンを酸化するステップと；
ｂ）シクロヘキセノンを添加するステップと；
ｃ）蒸留及びクロマトグラフィーを介して、ＢＴＧ−１６７５Ａを単離及び精製するステップ。
【０００９】
特許文献１の例１に述べるように、ステップａ）の反応は、酸化剤として過剰量の過酸化水素を、触媒としてタングステン酸ナトリウムを用いることにより、約１時間半の間、０℃の反応温度で行われる。同様の反応容器において、その後、ステップｂ）のシクロヘキセノン（式ＩＩＩ）を添加し、このシクロヘキセノンは、ステップａ）の後にｉｎ ｓｉｔｕで形成した式ＩＩのニトロンと、周囲温度から１００℃の温度範囲でさらに４８時間反応する。次に、この反応混合物を、２時間、約５５℃に加熱し、その後、６５℃でさらに２時間反応する。特許文献１に記載のように、式ＩＶの中間体（付加環化化合物）が形成され、これから、プロトン化又は塩基性の触媒反応のいずれかにより、ｉｎ ｓｉｔｕで本発明の化合物が得られる。
【００１０】
【化８】
【００１１】
斯かる方法が実現の点で非常に簡便であるにもかかわらず、約１４％程度の収率で数グラムのＢＴＧ−１６７５Ａを製造し得るのみであるという欠点が示されており、これを工業スケールで適用することには不適当である。さらに、１４％という斯かる収率は、かなりの量の廃棄物を産生する複雑なクロマトグラフィーを用いた精製方法に起因するものである。
【００１２】
収率を増加させるため、反応条件を変更したり、モルフォリンをニトロン、つまり式ＩＩの化合物に変換する最近の方法を適用するなどする、多くの試みがなされている。斯かる全ての試みは、無意味なものであった。その理由は、反応混合物の分析から、興味ある化合物が実質的に乏しく産生されたことにより、モルフォリンが不完全に酸化されていたり、式ＩＶの化合物の変換率が小さかったり、蒸留において反応粗材料の拡散分解（ｓｐｒｅａｄ ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）が起こることが明らかとなった（非特許文献１〜３）。
【００１３】
数百グラムの量のＢＴＧ−１６７５Ａを得ることができ、且つ従って、工業スケールでの斯かる製造に適した方法の要求が未だ現存する。
【特許文献１】国際公開第２００４／１１１０２１号パンフレット（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２３２４）
【非特許文献１】Ｆｏｒｃａｔｏ，Ｍ．、Ｎｕｇｅｎｔ，Ｗ．Ａ．及びＬｉｃｉｎｉ，Ｇ．著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２００３年、４４巻、ｐ．４９
【非特許文献２】Ｍｕｒｒａｙ，Ｒ．Ｗ．及びＩｙａｎａｒ，Ｋ．Ｊ．著、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、６１巻、ｐ．８０９９
【非特許文献３】Ｇｏｔｉ，Ａ．及びＮａｎｎｅｌｌｉ，Ｌ．著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９６年、３７巻、ｐ．６０２５
【非特許文献４】Ｏ’Ｎｅｉｌ，Ｉ．Ａ．及びＣｌｅａｔｏｒ，Ｅ．Ｔ．著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２００１年、４２巻、ｐ．８２４７
【非特許文献５】Ｒｏｇｅｒｓ，Ｍ．Ａ．Ｔ．著、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５５年、ｐ．７６９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、本発明の目的は、工業スケールでの製造に便利な方法を介して多量のＢＴＧ−１６７５Ａを得ることである。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、医薬として使用するように、高い収率と純度とを有する化合物ＢＴＧ−１６７５Ａを得ることである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
斯かる目的は、請求項１に記載の方法により達成される。
【００１７】
本発明による方法は：
ｉ）酸化剤存在下で、下記式ＶのＮ−ヒドロキシモルフォリンを下記式ＩＩＩのシクロヘキセノンと反応し、下記式ＩＶのイソキサゾリジンを得るステップと；
【００１８】
【化９】
【００１９】
【化１０】
【００２０】
【化１１】
【００２１】
ｉｉ）式ＩＶのイソキサゾリジンを、化合物ＢＴＧ−１６７５Ａに変換するステップと；
を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明によると、ステップｉ）は、広範なブランドの酸化剤の存在下で行い、この酸化剤は、好ましくは、酸化水銀、二酸化鉛、活性化した二酸化マンガン及び酸化銀などの金属酸化物である。
【００２３】
特に、酸化水銀により、本発明によるＮ−ヒドロキシモルフォリンの効果的な酸化が可能となる。しかしながら、酸化中の金属水銀への変換は、金属水銀の高い毒性故、広範なスケールの方法においてわずかに利点を有するとみなされる。活性化された二酸化マンガンは、毒性の点では問題は少ないが、反応によって産生される二酸化マンガンの困難な管理を必要とし、且つ装置から濾過を介した消去が困難である。
【００２４】
代替的な解決法を探索する試みにおいて、本発明の発明者らが驚くべきことに見出したように、アゾジカルボン酸のエステル及びアミド誘導体は、シクロヘキセノンの存在下、Ｎ−ヒドロキシモルフォリンの酸化を、酸化水銀又は活性化した二酸化マンガンにより取得可能なものと比較して、欠点なく、一定の収率に到達することを可能とする。このエステル誘導体のうち、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ポリマー材料上に支持されたジエチルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカルボキシレートが挙げられる。アゾジカルボン酸のアミド誘導体のうち、アゾジカルボキサミド、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン及び環誘導体である１−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−２，５−ジオンが挙げられる。
【００２５】
本発明のさらに別の態様において、本発明は、請求項２４に記載のように、酸化剤として、アゾジカルボン酸のエステル及びアミド誘導体を使用することに関する。特に、アゾジカルボン酸のエステル及びアミド誘導体は、ヒドロキシルアミンの酸化に使用され得る。本発明の記述において、用語「ヒドロキシルアミン」は、脂環式又は環式鎖を有する２級アミンを意図するものであって、Ｎ−ヒドロキシ置換されたものである。さらに特に、斯かる誘導体は、請求項２６によるＮ−ヒドロキシモルフォリンの酸化に使用される。
【００２６】
好ましくは、本発明による方法の酸化剤は、アゾジカルボキサミドである。斯かる物質は、ポリマーにおける消泡剤、及びパンにおける添加剤として、工業上公知である。アゾカルボキサミドのコストは、特に、酸化水銀及び活性化二酸化マンガンと比較して、低く、これらは、市場でより貴重であることに加えて、一般的に過度に使用されている。有利なことに、本発明の方法のステップｉ）で使用されるアゾジカルボキサミドは、イドラゾジカルボキサミドに変換され、これは、反応混合物中で事実上不溶性の固体であって、濾過により簡単に除去され得る。さらに有利なことに、いわゆるイドラゾジカルボキサミドは、例えば、過酸化水素や電気化学的な酸化反応を介して、アゾジカルボキサミドに再度変換され得る。従って、本発明の方法は、酸化剤がアゾジカルボキサミドである場合、イドラゾジカルボキサミドをアゾジカルボキサミドに変換することにより、酸化剤をリサイクルするステップを提供し得る。
【００２７】
ステップｉ）の酸化剤の存在下でのＮ−ヒドロキシモルフォリン及びシクロヘキセノンとの間の反応は、好ましくは１時間未満で、４０〜１００℃の温度、より好ましくは約７０℃の温度において、起こる。ステップｉ）の反応は、酸化剤とは別に、式ＩＶの産物の少なくとも５０％よりも大きい収率を可能とし、酸化剤が酸化水銀、活性化された酸化マンガン及びアゾジカルボキサミドからなる群から選択される場合、この収率は、好ましくは約７５％となる。
【００２８】
Ｎ−ヒドロキシモルフォリンは、異なる経路を介して入手可能な公知の化合物である（非特許文献４及び５）。驚くべくことに見出したように、公知のものに対する代替的な合成経路により、Ｎ−ヒドロキシモルフォリンを得ることが可能であって、このようにして、本発明の目的に適した収率と純度のレベルがより簡便な方法で達成される。従って、他の態様において、本発明は、請求項１６に記載のように、触媒量の特に求電子的なケトンの存在下、過剰な酸化剤と二級アミンとを反応するステップを有する、ヒドロキシルアミンを得る方法に関する。用語「特に求電子的なケトン」は、電子を受容し得る、ヘキサフルオロアセトン三水和物などのケトン性有機化合物を意図する；好ましくは、ヘキサフルオロアセトン三水和物である。好ましくは、本発明によると、斯かる方法により、Ｎ−ヒドロキシモルフォリンを得ることが可能となる。産物であるＮ−ヒドロキシモルフォリンは、請求項１８のように、モルフォリンから出発して、９５％の収率及び８５％の純度で得られる。
【００２９】
有利なことに、Ｎ−ヒドロキシモルフォリンは、触媒量のトルエンスルホン酸と形成する塩を沈殿することにより、さらに精製され得る。Ｎ−ヒドロキシモルフォリンは、アセトン中で炭酸ナトリウムを用いた分解により得られる。この方法による収率は、当初のモルフォリンに対して、約６０％である。
【００３０】
請求項１９によるＮ−ヒドロキシモルフォリンを得るために、酸化剤は、好ましくは、過酸化水素又は過酸化水素−尿素複合体である。さらに好ましくは、斯かる酸化剤は、過剰量の過酸化水素である。
【００３１】
好ましくは、モルフォリンのＮ−ヒドロキシモルフォリンへの酸化反応は、２０〜８０℃の温度、より好ましくは約５０℃の温度で起こる。
【００３２】
本発明による得られるＮ−ヒドロキシモルフォリンは、原料又は精製したもののいずれも、本発明によるＢＴＧ−１６７５Ａを得る出発試薬として好ましく用いられる。酸化剤の存在下、シクロヘキセノンを用いた反応による斯かる方法によると、Ｎ−ヒドロキシモルフォリンは、式ＩＶのイソキサゾリジンとなり、これは、次なるステップｉｉ）においてＢＴＧ−１６７５Ａに変換される。斯かる変換反応は、熱的に、又は塩基触媒的に有利に進められる。
【００３３】
塩基触媒の場合、例えばメタノール中のトリエチルアミン、又はメタノール中の化学量論的量のＮａＯＨなどの穏和な塩基触媒を用いるとき、ＢＴＧ−１６７５Ａは、緩徐に形成され、従って、式ＩＶの化合物とＢＴＧ−１６７５Ａとが２：３の比率で存在する平衡状態で混合物が製造される。有利なことに、この平衡状態をＢＴＧ−１６７５Ａにシフトするために、過剰量のメトキシドナトリウムを用いることも可能である。
【００３４】
本発明において、塩基触媒、好ましくは熱メタノール中のトリエチルアミンにより進められる反応から、有利なことに、芳香族炭化水素中での粉砕を介して、収率４５％でＢＴＧ−１６７５Ａが取得可能であって、式ＩＶのイソキサゾリジンは、よりかなり安定である。粉砕の母液を蒸発して、純粋なＢＴＧ−１６７５Ａが有利なことに取得可能である。斯かる方法において、本発明によると、変換されていない回収材料を考慮することにより、約９０％の収率で、イソキサゾリジンのＢＴＧ−１６７５Ａへの変換が可能である。好ましくは、上記の粉砕用の芳香族炭化水素は、トルエン又はベンゼンであって、より好ましくはトルエンである。
【００３５】
式ＩＶのイソキサゾリジンの化合物ＢＴＧ−１６７５Ａへの変換、及び続く芳香族炭化水素中での粉砕は、本発明の方法において、工業スケールでＢＴＧ−１６７５Ａを得るのに有利且つ有用な解決法である。
【実施例】
【００３６】
次に、例示的で非限定的な目的で、Ｎ−ヒドロキシモルフォリン及びＢＴＧ−１６７５Ａの調製方法の例を示す。
【００３７】
（例１）
Ｎ−ヒドロキシモルフォリンの調製
アセトン（３５０ｍＬ）中にモルフォリン（１７４ｍＬ、２モル）及びヘキサフルオロアセトン三水和物（３ｍＬ、２１ミリモル）を含有し、三口の丸底フラスコ（還流冷却器上に載置）中に機械攪拌下で保持された溶液に、Ｈ２Ｏ２（３０％の溶液２００ｍＬ、３．６モル）を滴下で添加した。この添加の後、温度を漸次上昇させ、約５０ｍＬを添加した後、溶液の還流を激しく開始する；この添加は、一定の還流を保持するように、調節される。添加が終わった場合、溶液を１時間攪拌下に置き、その後、ロタベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）により減圧下で蒸留する一方、浴の温度を５０℃に保持した。蒸留に係る赤みがかった黄色の残渣を、酢酸エチル（５００ｍＬ）に懸濁し、この混合物を、塩化ナトリウムで飽和した；その後、この溶液の有機相（上層）を分離し、水相を、エチル二酢酸（２５０ｍＬ）で二回抽出した。採取した有機抽出物を、無水炭酸ナトリウム（２０ｇ）上で乾燥し、ロタベーパーにより減圧下で蒸留する一方、浴の温度を５０℃に保持した。その後、原料であるＮ−ヒドロキシモルフォリンを得た（１９０ｇ、収率９２％、純度８５％、残りは、主として、未反応のモルフォリンで構成される。）。その後、この原料であるＮ−ヒドロキシモルフォリンを、ＢＴＧ−１６７５Ａの調製に用いた。
【００３８】
得た原料であるＮ−ヒドロキシモルフォリンのサンプル（１ｇ、１０ミリモル）を下記の方法により精製した：
このサンプルを、アセトン（１０ｍＬ）に溶解した；このようにして得、且つ加熱した溶液において、ｐ−トルエンスルホン酸を溶解した（１．９ｇ、１０ミリモル）；４℃としたこの溶液から、白色の結晶性固体として、Ｎ−ヒドロキシモルフォリニウムのｐ−トルエンスルホン酸（１．９ｇ、６５％）を分離した：融点１５２〜１５４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ）２．２７（３Ｈ，ｓ），１．５４（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６９（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２０．９，５５．５，６２．６，１２５．６，１２８．５，１３８．６，１４４．６。得た塩を、アセトン（２０ｍＬ）の無水炭酸ナトリウム（１ｇ、１０ミリモル）の懸濁液に添加し、この混合物を、１２時間、磁気的に攪拌した；その後、この固体を、濾過及び濾過物の蒸発により除去し、無色の油状物として、精製したＮ−ヒドロキシモルフォリン（０．６５ｇ、１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．４９，（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．９（ＩＨ，ｂｓ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５８．９，６６．６。
【００３９】
（例２）
２−（４−ヒドロキシ−３−モルフォリニル）−２−シクロヘキセノン（ＢＴＧ−１６７５Ａ）の調製
ステップｉ）Ｎ−ヒドロキシモルフォリンとシクロヘキセノンとの反応及び式ＩＶのイソキサゾリジンの製造
酢酸エチル（５００ｍＬ）中に、例１で得た原料であるＮ−ヒドロキシモルフォリン（１９０ｇ）、２−シクロヘキセノン（１２０ｍＬ、１．２５モル）及びアソジカルボキサミド（２３５ｇ、２モル）を含有し、還流冷却器上に載置された丸底フラスコ中に機械攪拌下で保持された混合物を、反応が発熱性となるまで注意深く加熱し、この混合物を同時に還流させた；同時の加熱の終期において、その混合物を、加熱して４時間還流した。この時間において、鮮やかな黄色の固形物であるアゾジカルボキサミドは、白色の固体となった。丸底フラスコ内の暖かい内容物を、その後、多孔性の隔膜を設けたガラスカラムに移入し、上記の溶液を、圧力をかけて濾過した；カラム中の固形物を、熱酢酸エチル（４００ｍＬ）で洗浄した。収集した濾物を、減圧下で蒸留して、半固形の残渣を得、これに、メタノール（２００ｍＬ）を添加した；その混合物を、最初に加熱して、上記の半固形物を粉砕し且つ油状の画分を溶解し、その後、−２０℃に冷却した；無色の結晶性固形物として、式ＩＶのイソキサゾリジン（１３０ｇ、シクロヘキセノンに対して５４％）を収集した。融点１０１〜１０２℃。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７．８，２８．１，３９．２，５０．４，５３．２，６４．６，６５．６，６６．１，７６．０，２１０．９。
【００４０】
ステップｉｉ）式ＩＶのイソキサゾリジンの化合物ＢＴＧ−１６７５Ａへの変換
ステップｉ）で上記の通り得た式ＩＶのイソキサゾリジン（５００ｇ、２．５モル）と、トリエチルアミン（１００ｍＬ）と、メタノール（１Ｌ）とからなる混合物を加熱して、２４時間還流し、減圧下で蒸留した。この残渣を、トルエン（１．３Ｌ）に懸濁し、溶媒の一部を、蒸留物が澄明となるまで、ロタベーパー（浴温度：７０℃）において減圧下で蒸留した；トルエンを添加して、混合物の容量を、約８００ｍＬとし、この混合物を、水及び氷の浴中で冷却した。減圧下、濾過により沈殿物を収集し、冷トルエンで一回洗浄して、無色の結晶物として、式ＩＶのイソキサゾリジン及びＢＴＧ−１６７５Ａの混合物を得た（４９０ｇ、９８％）。この質量物を、７０℃に前もって加熱したトルエン（１Ｌ）に懸濁し、この混合物を激しく攪拌しながら保持する一方、室温に再平衡化した；減圧下で濾過により収集した固形物を、上記に述べたように、熱トルエン中での粉砕と、その後の冷却及び濾過とのサイクルに付した；このようにして、氷白色（ｉｃｅ−ｗｈｉｔｅ ｃｏｌｏｕｒ）の結晶性固形物として、純粋なＢＴＧ−１６７５Ａを得た（２３０ｇ、４６％、上記のイソキサゾリジン及びＢＴＧ−１６７５Ａの混合物の収集した混合物の量を基礎として９０％、純度９８％以上）；融点１２７〜１２８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．９６（２Ｈ，ｍ），２．４１（４Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．５及び１１．５Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．５４−３．９０（４Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｂｓ），７．１２（１Ｈ，ｔ，４．３Ｈｚ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２３．２，２６．５，３８．９，５８．９，６４．５，６７．２，７１．９，１３６．２，１４８．８，１９９．１。粉砕に由来する収集した濾過物を蒸留して、残渣を得、これから、冷エチルエーテル中で粉砕して、イソキサゾリジンとＢＴＧ−１６７５Ａとが５：１の比率でなる混合物（２４５ｇ、４９％）を得た。
【００４１】
上記の例に示すように、本発明による方法により、数百グラムの量及び高い収率で、２−（４−ヒドロキシ−３−モルフォリニル）−２−シクロヘキセノンを得ることが可能であって、本発明は、工業スケールでＢＴＧ−１６７５Ａを製造するのに適する。
【００４２】
さらに、本発明による方法により得たＢＴＧ−１６７５Ａは、医薬として有利に精製且つ使用することが可能である。
【００４３】
本発明について、２つの調製例を参照して述べたが、異なる酸化剤を使用するなどの改変は、添付の特許請求の範囲の保護の範囲を超えることなく、可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ
【化１】
の２−（４−ヒドロキシ−３−モルフォリニル）−２−シクロヘキセノンの調製方法であって：
ｉ）酸化剤の存在下、式ＶのＮ−ヒドロキシモルフォリン
【化２】
を、式ＩＩのシクロヘキセノン
【化３】
と反応して、式ＩＶのイソキサゾリジン
【化４】
を得るステップと；
ｉｉ）式ＩＶのイソキサゾリジンを、２−（４−ヒドロキシ−３−モルフォリニル）−２−シクロヘキセノンに変換するステップと；
を有することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記酸化剤は、金属酸化物、並びにアゾジカルボン酸のエステル及びアミドからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記酸化剤は、酸化水銀、二酸化鉛、活性化した二酸化マンガン、酸化銀、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びアゾジカルボキサミドからなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記酸化剤は、酸化水銀又は活性化した二酸化マンガンであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記酸化剤は、アゾジカルボキサミドであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ステップｉ）で得た反応産物であるヒドラゾジカルボキサミドの分離とこれのアゾジカルボキサミドへの変換とを介した、酸化剤であるアゾジカルボキサミドをリサイクルするステップをさらに有することを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ステップｉ）は、１時間未満の時間、及び４０〜１００℃の温度、好ましくは約７０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＶのイソキサゾリジンの収率は、少なくとも５０％よりも大きいことを特徴とする請求項１乃至７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
イソキサゾリジンの収率は、約７５％であることを特徴とする請求項１、４、５及び８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ステップｉｉ）の変換は、熱的、又は塩基触媒的に行われることを特徴とする請求項１乃至９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記変換は、メタノール中のトリエチルアミン及びメタノール中のＮａＯＨから選択される塩基触媒を用いた塩基触媒により行われることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記２−（４−ヒドロキシ−３−モルフォリニル）−２−シクロヘキセノンは、芳香族炭化水素中の粉砕により、純粋に得られることを特徴とする請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記芳香族炭化水素は、トルエン又はベンゼンであることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記芳香族炭化水素は、トルエンであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記２−（４−ヒドロキシ−３−モルフォリニル）−２−シクロヘキセノンは、約４５％の収率で得られることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
触媒量の特に求電子的なケトンの存在下、二級アミンを、過剰量の酸化剤と反応するステップを有することを特徴とするヒドロキシルアミンの調製方法。
【請求項１７】
前記二級アミンは、モルフォリンであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ヒドロキシルアミンは、Ｎ−ヒドロキシモルフォリンであることを特徴とする請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記酸化剤は、過剰量の過酸化水素、又は過酸化水素−尿素複合体であることを特徴とする請求項１６乃至１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記酸化剤は、過剰量の過酸化水素であることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記の特に求電子的なケトンは、ヘキサフルオロアセトン三水和物又はニニドリン（ｎｉｎｉｄｒｉｎｅ）であることを特徴とする請求項１６乃至２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記の特に求電子的なケトンは、ヘキサフルオロアセトン三水和物であることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ステップｉ）のＮ−ヒドロキシモルフォリンは、請求項１８に記載の方法により得たＮ−ヒドロキシモルフォリンであることを特徴とする請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
酸化剤としてのアゾジカルボン酸のエステル又はアミドの使用。
【請求項２５】
ヒドロキシルアミンの酸化用であることを特徴とする請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記ヒドロキシルアミンは、Ｎ−ヒドロキシモルフォリンであることを特徴とする請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記のアゾジカルボン酸のアミド誘導体は、アゾジカルボキサミドであることを特徴とする請求項２４乃至２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１】
下記式Ｉ
【化１】
の２−（４−ヒドロキシ−３−モルフォリニル）−２−シクロヘキセノンの調製方法であって：
ｉ）酸化剤の存在下、式ＶのＮ−ヒドロキシモルフォリン
【化２】
を、式ＩＩのシクロヘキセノン
【化３】
と反応して、式ＩＶのイソキサゾリジン
【化４】
を得るステップと；
ｉｉ）式ＩＶのイソキサゾリジンを、２−（４−ヒドロキシ−３−モルフォリニル）−２−シクロヘキセノンに変換するステップと；
を有することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記酸化剤は、金属酸化物、並びにアゾジカルボン酸のエステル及びアミドからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記酸化剤は、酸化水銀、二酸化鉛、活性化した二酸化マンガン、酸化銀、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びアゾジカルボキサミドからなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記酸化剤は、酸化水銀又は活性化した二酸化マンガンであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記酸化剤は、アゾジカルボキサミドであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ステップｉ）で得た反応産物であるヒドラゾジカルボキサミドの分離とこれのアゾジカルボキサミドへの変換とを介した、酸化剤であるアゾジカルボキサミドをリサイクルするステップをさらに有することを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ステップｉ）は、１時間未満の時間、及び４０〜１００℃の温度、好ましくは約７０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＶのイソキサゾリジンの収率は、少なくとも５０％よりも大きいことを特徴とする請求項１乃至７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
イソキサゾリジンの収率は、約７５％であることを特徴とする請求項１、４、５及び８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ステップｉｉ）の変換は、熱的、又は塩基触媒的に行われることを特徴とする請求項１乃至９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記変換は、メタノール中のトリエチルアミン及びメタノール中のＮａＯＨから選択される塩基触媒を用いた塩基触媒により行われることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記２−（４−ヒドロキシ−３−モルフォリニル）−２−シクロヘキセノンは、芳香族炭化水素中の粉砕により、純粋に得られることを特徴とする請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記芳香族炭化水素は、トルエン又はベンゼンであることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記芳香族炭化水素は、トルエンであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記２−（４−ヒドロキシ−３−モルフォリニル）−２−シクロヘキセノンは、約４５％の収率で得られることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
触媒量の特に求電子的なケトンの存在下、二級アミンを、過剰量の酸化剤と反応するステップを有することを特徴とするヒドロキシルアミンの調製方法。
【請求項１７】
前記二級アミンは、モルフォリンであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ヒドロキシルアミンは、Ｎ−ヒドロキシモルフォリンであることを特徴とする請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記酸化剤は、過剰量の過酸化水素、又は過酸化水素−尿素複合体であることを特徴とする請求項１６乃至１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記酸化剤は、過剰量の過酸化水素であることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記の特に求電子的なケトンは、ヘキサフルオロアセトン三水和物又はニニドリン（ｎｉｎｉｄｒｉｎｅ）であることを特徴とする請求項１６乃至２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記の特に求電子的なケトンは、ヘキサフルオロアセトン三水和物であることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ステップｉ）のＮ−ヒドロキシモルフォリンは、請求項１８に記載の方法により得たＮ−ヒドロキシモルフォリンであることを特徴とする請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
酸化剤としてのアゾジカルボン酸のエステル又はアミドの使用。
【請求項２５】
ヒドロキシルアミンの酸化用であることを特徴とする請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記ヒドロキシルアミンは、Ｎ−ヒドロキシモルフォリンであることを特徴とする請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記のアゾジカルボン酸のアミド誘導体は、アゾジカルボキサミドであることを特徴とする請求項２４乃至２６のいずれか一項に記載の使用。
【公表番号】特表２００９−５２６８３８（Ｐ２００９−５２６８３８Ａ）
【公表日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５４９１４（Ｐ２００８−５５４９１４）
【出願日】平成１９年２月１２日（２００７．２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＴ２００７／００００８８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９４０２２
【国際公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【出願人】（５０８２３４１１０）アビオゲン ファルマ ソシエタ ペル アチオニ (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月１２日（２００７．２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＴ２００７／００００８８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９４０２２
【国際公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【出願人】（５０８２３４１１０）アビオゲン ファルマ ソシエタ ペル アチオニ (4)
【Ｆターム（参考）】
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