２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体およびその製造中間体
【課題】２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体が選択的にかつ高い収率で得られる製造方法の提供。
【解決手段】式（２）
[式中、Ｘは脱離基を表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表す］で示される化合物を、酸触媒の存在下、アセタール化剤の助けによって、２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体とする。
【解決手段】式（２）
[式中、Ｘは脱離基を表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表す］で示される化合物を、酸触媒の存在下、アセタール化剤の助けによって、２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式１の２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【化１】
ここで、Ｘは脱離基を表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。該方法は、酸触媒の存在下で、適切なアセタール化剤を使用して、式２の化合物から出発する。
【０００３】
【化２】
ここで、Ｘは上記で定義した通りである。
【０００４】
本発明はまた、式１の新規化合物、ならびにそれから得られ得る式３の塩および酸にも関する。
【０００５】
【化３】
ここで、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は上記した意味を有し、Ｙは、アルカリ（土類）金属または置換されたもしくは置換されていないアンモニウム基を表し、あるいは水素を表す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本出願人は、驚いたことに、２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体が、式（２）の対応する化合物から、選択的にかつ高い収率で得られ得ることを見出した。それは、相対的にあまり安定でないこれらの生成物を温和な条件下で製造することを可能にする。これは、ますます興味深い。なぜならば、これは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の製造において、対応する塩、対応するｔ−ブチルエステル、および２−ヒドロキシメチル置換された化合物を中間体として介する簡単な方法を提供するからである。所望により、転化は、（選択された反応条件に依存して）中間の塩またはエステルを介して進行し、式（２）に従う化合物中の環は開かれる。
【０００７】
本発明に従う方法の追加の利点は、式（２）の出発化合物および式（３）の生成物が共に結晶性化合物であることが分かったことである。これは、（化学的および立体化学的に）高い純度を有する生成物を得ることにおいて有利である。これは、意図される医薬用途を鑑みて特に重要である。意図される用途に関して、特に（４Ｒ，６Ｓ）−２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体が重要である。それは、対応する６−置換−２，４，６−トリデオキシ−Ｄ−エリスロヘキソースから製造され得る。したがって、本発明は、式（２）の出発化合物（特にＸ＝Ｃｌ）およびそのような化合物の粒子にも関する。特に上記粒子の９０重量％より多くは、１：１．５〜１：６、好ましくは１：２〜１：４．４の長さ／直径比および０．０５〜２ｍｍ、特に０．１〜１ｍｍの粒子長さを有する。本発明は、そのような粒子にも関する。式（２）の化合物は、７３〜７４℃のはっきりした融点を有する透明な結晶性粒子を付与する。式（１）の（４Ｒ，６Ｓ）−２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体から誘導される式（３）の生成物は、本発明によれば、９５％より多い、特に９９．５％より多いエナンチオマー過剰（ｅ．ｅ．）および９０％より多い、特に９９．５％より多いジアステレオマー過剰（ｄ．ｅ．）を伴って製造され得る。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明に従う方法で適用され得る適切な脱離基の例は、ハロゲン、特にＣｌ、ＢｒまたはＩ；トシレート基；メシレート基；アシルオキシ基、特にアセトキシおよびベンゾイルオキシ基；アリールオキシ置換された、特にベンジルオキシ置換された、またはニトロ置換されたベンゼンスルホニル基である。実際的な理由のために、好ましくはＣｌが脱離基として選択される。
【０００９】
基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々別個に、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、好ましくはメチルまたはエチルである。実際には、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝メチルが最も好ましい。
【００１０】
本発明に従う方法で適用され得る適切なアセタール化剤の例は、ジアルコキシプロパン化合物（アルコキシ基は各々、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する）、例えば２，２−ジメトキシプロパンまたは２，２−ジエトキシプロパン；アルコキシプロペン（アルコキシ基は好ましくは１〜３個の炭素原子を有する）、例えば２−メトキシプロペンまたは２−エトキシプロペンである。最も好ましくは、２，２−ジメトキシプロパンである。これは、所望により、アセトンおよびメタノールから、好ましくは水を除去しながら、インシチューに（ｉｎ ｓｉｔｕ）形成され得る。
【００１１】
酸触媒としては、アセタール化反応のために公知の酸触媒、好ましくは非求核性強酸、例えばスルホン酸、特にｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または樟脳スルホン酸；非求核性アニオンを有する無機酸、例えば硫酸、リン酸；酸性イオン交換剤、例えばＤＯＷＥＸ；または固体酸、例えばいわゆるヘテロポリ酸が使用され得る。
【００１２】
アセタール化は、別個の溶媒を使用することなく行われ得る。所望ならば、有機溶媒中でその反応を行うこともできる。適する有機溶媒の例は、ケトン、特にアセトン、炭化水素、特に芳香族炭化水素、例えばトルエン、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレンである。
【００１３】
アセタール化反応が行われる温度は、好ましくは−２０℃〜６０℃、特に０℃〜３０℃である。アセタール化反応は、好ましくは、不活性雰囲気下で行われる。
【００１４】
アセタール化剤と式（２）の出発化合物とのモル比は好ましくは、１：１〜２０：１、特に３：１〜５：１である。有機溶媒を使用すると、そのモル比は特に１：１〜２：１である。
【００１５】
酸触媒と式（２）の出発化合物とのモル比は好ましくは、１：１〜０．００１：１、特に０．０１：１〜０．０５：１である。
【００１６】
得られる２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体は次いで、塩基および水の存在下で加水分解されて式（３）の対応する塩を形成し得る。
【００１７】
【化４】
ここで、Ｙはアルカリ金属、アルカリ土類金属、または置換されたもしくは置換されていないアンモニウム基を表し、好ましくはＮａ、Ｃａまたはテトラアルキルアンモニウム化合物である。所望により、加水分解の後、式（３）においてＹ＝Ｈである酢酸に転化される。
【００１８】
式（３）の化合物の加水分解は好ましくは、式（３）の化合物に対して少なくとも１塩基当量、特に１〜１．５塩基当量を用いて行われる。原則として、より大過剰量が使用され得るが、実際、これは通常、何らの利点も付与しない。
【００１９】
反応は好ましくは、−２０℃〜６０℃、特に０℃〜３０℃の温度で行われる。
【００２０】
加水分解は例えば、水、有機溶媒、例えばアルコール、特にメタノールまたはエタノール、芳香族炭化水素、例えばトルエン、またはケトン、特にアセトンまたはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、あるいは有機溶媒と水との混合物の中で行われ得、所望により、相転移触媒（ＰＴＣ）によってまたは共溶媒の添加によって触媒される。
【００２１】
加水分解は、酵素的に行うこともでき、所望のジアステレオマーが所望により選択的に加水分解される。
【００２２】
本発明に従う方法で好適に使用され得る酵素の例は、リパーゼまたはエステラーゼ活性を有する酵素、例えば、シュードモナス（Pseudomonas）属、特にシュードモナス・フルオレセンス（Pseudomonas fluorescens）、シュードモナス・フラギ（Pseudomonas fragi）；ブルコルデリア（Burkholderia）属、特にブルコルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）；クロモバクテリウム（Chromobacterium）属、特にクロモバクテリウム・ビスコスム（Chromobacterium viscosum）；バチルス（Bacillus）属、特にバチルス・サーモカテヌラタス（Bacillus thermocatenulatus）、バチルス・リケニホルミス（Bacillus licheniformis）；アルカリゲネス（Alcaligenes）属、特にアルカリゲネス・ファエカリス（Alcaligenes faecalis）；アスペルギルス（Aspergillus）属、特にアスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）；カンジダ（Candida）属、特にカンジダ・アンタルクチカ（Candida antarctica）、カンジダ・ルゴサ（Candida rugosa）、カンジダ・リポリチカ（Candida lipolytica）、カンジダ・シリンドラセア（Candida cylindracea）；ゲオトリカム（Geotrichum）属、特にゲオトリカム・カンジダム（Geotrichum candidum）；フミコラ（Humicola）属、特にフミコラ・ラヌギノサ（Humicola lanuginosa）；ペニシリウム（Penicillium）属、特にペニシリウム・シクロピウム（Penicillium cyclopium）、ペニシリウム・ロクエフォルチ（Penicillium roquefortii）、ペニシリウム・カマンベルチ（Penicillium camembertii）；リゾムコール（Rhizomucor）属、特にリゾムコール・ジャバニカス（Rhizomucor javanicus）、リゾムコール・ミエヘイ（Rhizomucor miehei）；ムコール（Mucor）属、特にムコール・ジャバニカス（Mucor javanicus）；リゾプス（Rhizopus）属、特にリゾプス・オリザエ（Rhizopus oryzae）、リゾプス・アリズス（Rhizopus arhizus）、リゾプス・デレマー（Rhizopus delemar）、リゾプス・ニベウス（Rhizopus niveus）、リゾプス・ジャポニカス（Rhizopus japonicus）、リゾプス・ジャバニカス（Rhizopus javanicus）由来の酵素;ブタ膵臓リパーゼ、小麦胚リパーゼ、ウシ膵臓リパーゼ、子ブタ肝臓エステラーゼである。好ましくは、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）、シュードモナス種（Pseudomonas sp.）、ブルコルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、ブタ膵臓、リゾムコール・ミエヘイ（Rhizomucor miehei）、フミコラ・ラヌギノサ（Humicola lanuginosa）、カンジダ・ルゴサ（Candida rugosa）、またはカンジダ・アンタルクチカ（Candida antarctica）由来の酵素、あるいはサブチリシンが使用される。エナンチオマー選択性酵素が使用されると、加水分解中にさらに一層のエンンチオマー富化が実現される。そのような酵素は、一般に公知の技術を使用して得られ得る。多くの酵素が化学工業的規模で製造され、市販されている。
【００２３】
得られる塩（酸）は新規である。本発明はしたがって、式（３）のこれらの生成物にも関する。
【００２４】
【化５】
ここで、Ｘはハロゲン、特にＣｌ、ＢｒもしくはＩ、トシレートもしくはメシレート基、３〜１０個の炭素原子を有するアシルオキシ基、またはニトロ置換されたベンゼンスルホニル基を表し、ＹはＨ、アルカリ（土類）金属、または置換されたもしくは置換されていないアンモニウム基を表す。
【００２５】
式（３）の得られる塩は次いで、自体公知の方法で、対応するｔ−ブチルエステル（式（１ａ）においてＲ3＝ｔ−ブチル）に転化され得る。
【００２６】
【化６】
【００２７】
本発明に従う方法では、式（３）の化合物は例えば、エステル化されて対応するｔ−ブチルエステルを形成し得る。これは、下記方法を使用して行われ、該方法は一般に文献に記載されている。
【００２８】
イソブテンおよび強酸、例えばパラトルエンスルホン酸（ｐＴＳ）、硫酸または強酸性イオン交換剤との反応（米国特許第３３２５４６６号）；
塩基、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の影響下での酸塩化物およびｔ−ブタノールとの反応。酸塩化物は、例えばＳＯＣｌ2、ＰＯＣｌ3、（ＣＯＣｌ）2の助けによって製造され、そして例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）によって触媒され得る（J. Org. Chem. 35, 2429 (1970)）；
酸塩化物およびＬｉ−ｔ−ブタノレートによる反応（Org. Synth. 51, 96 (1971)）；
強酸の影響下でのｔ−ブチルアセテートによるエステル交換（Z. Chem. 12(7), 264 (1972)）；
好ましくはＤＭＦ、ジメチルアセタミド（ＤＭＡＡ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）中で相転移触媒（ＰＴＣ）を使用する、塩とｔ−ブチルブロミドとの反応（Tetr. Let. 34(46), 7409 (1993)）；
酸とｔ−ブタノール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびＤＭＡＰとの反応（Synth. Comm. 9, 542 (1979)）；
酸とｔ−ブチルトリクロロアセトアミデートとの反応（Tetr. Let. 39, 1557 (1998)）；
酸とカルボキシルジイミダゾール（ＣＤＩ）およびｔ−ブタノールとの反応；
ＤＭＡＰまたはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の影響下での酸と塩化ピバロイルおよびｔ−ブタノールとの反応（Bull. Chem. Soc. Japan, 52(7), 1989 (1979)）；
塩とジ−ｔ−ブチルジカーボネート、ＤＭＡＰおよびｔ−ブタノールとの反応（Synthesis, 1063 (1994)）；
酸と塩化シアヌルおよびピリジンまたはトリエチルアミンとの反応（Org Process R&D, 3, 172 (1999)；Heterocycles, 31 11, 2055 (1990)）。
【００２９】
２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸の得られるｔ−ブチルエステルは次いで、例えば米国特許第５５９４１５３号または欧州特許出願公開Ａ−１０２４１３９号に記載されているように、塩中のテトラアルキルアンモニウムハロゲン化物および／またはカルボン酸の存在下で、Ｒ3＝ｔ−ブチルおよびＸ＝アシルオキシ、例えばアセトキシ基を有する式（１ａ）の化合物への転化を介して２−（６−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸に転化され得る。アシルオキシ基は次いで、加溶媒分解によって、他の一般に公知の方法で、ヒドロキシル基に転化され得る。加溶媒分解は、塩基（メタノール中のＮａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3またはナトリウムメタノレート）を使用して、所望により、生成したメチルアセテートの同時蒸留により、行われ得る。
【００３０】
２−（６−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸のｔ−ブチルエステルは、種々のスタチン、例えば、Drugs of the future, (1999), 24(5), 511-513, M. Watanabeら；Bioorg. & Med. Chem. (1997), 5(2), 437-444に記載されているＺＤ−４５２２の製造における望ましい中間生成物である。本発明はしたがって、これらの中間生成物へのおよび最終生成物、特にスタチンへの新規な興味深い方法を提供する。
【００３１】
式（２）の出発化合物は、例えば、国際特許出願公開Ａ−９６／３１６１５号に記載されているように得られ得る。
【実施例】
【００３２】
本発明を、以下の実施例を参照して説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００３３】
実施例Ｉ
（４Ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−クロロメチル−テトラヒドロピラン−２−オン（化合物II：式（２）によってカバーされる）の製造
室温で、２．１ｍｌの臭素を、４０ｍｌの塩化メチレンおよび１０ｍｌの水中の６．７ｇ（４０ナノモル）の６−クロロ−２，４，６−トリデオキシ−Ｄ−エリスロヘキソース（化合物Ｉ；国際特許出願公開Ａ−９６／３１６１５号に記載されている方法に従って製造された）および６．７ｇの重炭酸ナトリウムの混合物に４５分で添加した。ＣＯ2ガスが逃散し、一方、ｐＨは５のままであった。１時間撹拌した後、気液クロマトグラフィー（ＧＬＣ）によれば、出発物質は完全に転化された。臭素過剰量は、固体のＮａ2Ｓ2Ｏ3によって中和された。相分離の後、水相を１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機相を一緒にして、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして濾過した。ロータリー蒸発の後、５．５ｇの黄色油状物が得られた（化合物Ｉに対して、Ｘ＝Ｃｌを有する式（２）の化合物の８２％収率）。
1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．８〜２．１（ｍ，２Ｈ）；２．６〜２．７（ｍ，２Ｈ）；３．５〜３．８（ｍ，２Ｈ（ＣＨ2Ｃｌ））；４．４（ｍ，１Ｈ）；４．９（ｍ，１Ｈ）
【００３４】
実施例II
（４Ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−クロロメチル−テトラヒドロピラン−２−オン（化合物II：式（２）によってカバーされる）の製造
３９０ｍｌの水中の７５ｇ（４５０ミリモル）の化合物Ｉの溶液に、１５〜２５℃で３時間、１１４ｇ（７１５ミリモル）の臭素を添加した。反応混合物のｐＨを、炭酸ナトリウム（総量８８ｇ）を同時に添加することにより、５〜６に維持した。臭素の過剰量を、重亜硫酸ナトリウムで中和した。生成物を、酢酸エチルを使用して水相から抽出した（向流抽出）。
生成物を酢酸エチル／ヘプタン（１２５ｇ／６２ｇ）から結晶化した。０℃に冷却した後、結晶を濾過し、５０ｍｌのヘプタン／酢酸エチル（ｗ：ｗ＝９：１）で洗浄し、乾燥して、４９．２ｇ（化合物Ｉに対して６７％）の化合物IIを無色針状晶として得た（融点７３〜７４℃）
【００３５】
実施例III
（４Ｒ-シス）−６−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸メチルエステル（化合物III）の製造
実施例Ｉで得られた化合物IIの５．５ｇを２０ｍｌの市販のジメトキシプロパンおよび１００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸１水和物に室温で添加した。室温で１時間撹拌した後、ＧＬＣ分析により、完全な転化が生じかつ透明な溶液が生じたことが示された。５００ｍｇのＮａＨＣＯ3を添加した後、室温で３０分間撹拌を行った。濾過およびロータリー蒸発の後、７．１ｇの化合物IIIが淡黄色油状物として得られた（化合物IIに対して９１％）。
1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．２５（ｄｔ，１Ｈ）；１．４０（ｓ，３Ｈ）；１．４７（ｓ，３Ｈ）；１．７９（ｄｔ，１Ｈ）；２．４２（ｄｄ，１Ｈ）；２．５８（ｄｄ，１Ｈ）；３．４０（ｄｄ，１Ｈ）；３．５２（ｄｄ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）
【００３６】
実施例ＩＶ
（４Ｒ-シス）−６−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸メチルエステル（化合物III）の製造
１００ｍｌのトルエン中の４９．２ｇ（３００ミリモル）の化合物IIの溶液に、４７ｇ（４５０ミリモル）のジメトキシプロパンおよび８５０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸１水和物（４．５ミリモル）を添加した。室温で１時間撹拌した後、ＧＬＣ分析により、化合物IIの完全な転化が示された。トルエン相を水中の０．２Ｎ ＮａＯＨ溶液５０ｍｌで洗浄した。蒸発後、６７ｇの化合物IIIが、淡黄色油状物として得られた（化合物IIに対して９４％）。
【００３７】
実施例Ｖ
（４Ｒ-シス）−６−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸、ナトリウム塩（化合物ＩＶ）
５５ｇ（２３３ミリモル）の化合物IIIを２００ｍｌの水に添加した。室温で、水中の５０％ＮａＯＨ溶液２０ｇをｐＨ＝１２で２時間で滴下した。加水分解をＧＬＣを使用してモニターした。２０ｇ後、ｐＨは一定のままであった。濃塩酸を使用してｐＨを１０に下げた。水相を１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、ロータリー蒸発を使用して蒸発させた。生成した油状物を、無水エタノールおよびトルエンを用いてストリッピングすることにより乾燥した。固体を２００ｍｌのアセトン中に撹拌し、濾過し、冷アセトンで洗浄した。減圧乾燥後の収量は、４５．６ｇ＝化合物IIIに対して８０％のＮａ塩であった。
1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ）：δ１．２１（ｄｔ，１Ｈ）；１．３６（ｓ，３Ｈ）；１．４９（ｓ，３Ｈ）；１．７９（ｄｔ，１Ｈ）；２．２５（ｄｄ，１Ｈ）；２．４５（ｄｄ，１Ｈ）；３．４６（ｍ，２Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；４．３６（ｍ，１Ｈ）
【００３８】
実施例ＶＩ
（４Ｒ-シス）−６−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸、ナトリウム塩（化合物ＩＶ）
４９．２ｇの化合物Ｉから出発して、トルエン中の化合物IIIの溶液を実施例ＩＶに記載したように製造した。５ｇのメタノールおよび２５ｍｌの水を添加した。室温で、水中のＮａＯＨの５０％水溶液２５ｇを１時間で滴下した。室温で４時間撹拌した後、ＧＬＣ分析によって完全な加水分解が示された。
塩基の過剰量が、水中の３３％ＨＣｌ溶液を使用してｐＨ８．５〜９．５に中和された。４７０ｍｌのトルエンを使用して共沸蒸留によって水相が分離され、そして乾燥されて、６５ｇの化合物ＩＶが、ＫＦ＜０．１％を有するトルエン中の１６重量％懸濁物として得られた。その懸濁物は、化合物Ｖの合成に使用され得る。
【００３９】
実施例ＶII
（４Ｒ-シス）−６−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸、ｔ−ブチルエステル（化合物Ｖ）
４５．５ｇのＩＶ、ナトリウム塩（１８６ミリモル）を、１４００ｍｌの乾燥ｔ−ブタノール中の１５９ｇのジ−ｔ−ブチルジカーボネートの溶液に添加した。６．８ｇのジメチルアミノピリジンを添加した後、４０℃で１６時間撹拌を行った。反応混合物を１５００ｍｌの酢酸エチルおよび１０００ｍｌの飽和塩化アンモニウムに注入した。水相を１５００ｍｌの酢酸エチルで再抽出した。有機相を一緒にして６００ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧蒸発させると、５１．９ｇの黄色油状物が得られた（化合物ＩＶに対して、１００％）。
1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．１５〜１．３３（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｓ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，３Ｈ）；１．４７（ｓ，９Ｈ）；１．７７（ｄｔ，１Ｈ）；２．３３（ｄｄ，１Ｈ）；２．４６（ｄｄ，１Ｈ）；３．４０（ｄｄ，１Ｈ）；３．４９（ｄｄ，１Ｈ）；４．０８（ｍ，１Ｈ）；４．２８（ｍ，１Ｈ）
【００４０】
実施例ＶIII
（４Ｒ-シス）−６−［（アセトキシ）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸、ｔ−ブチルエステル（化合物ＶＩ）
実施例ＶIIにしたがって得られた化合物Ｖの３３ｇから出発して、２９ｇの化合物ＶＩが、米国特許第５４５７２２７号に従って（４０ｇのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアセテートを使用し、２００ｍｌのＤＭＦ中）、１００℃で１６時間で、７５ｍｌのヘプタンからの結晶化後に固体として得られた。
1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．１〜１．３（ｄｔ，１Ｈ）；１．３９（ｓ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．４７（ｓ，３Ｈ）；１．５７（ｄｔ，１Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；２．３２（ｄｄ，１Ｈ）；２．４６（ｄｄ，１Ｈ）；４．０〜４．２（ｍ，３Ｈ）；４．３（ｍ，１Ｈ）
【００４１】
実施例ＩＸ
（４Ｒ-シス）−６−［ヒドロキシメチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸、ｔ−ブチルエステル（化合物ＶII）
実施例ＶIIIに従う化合物ＶＩの２９ｇから出発して、２５．０ｇの化合物ＶIIが、米国特許第５４５７２２７号に従って（３００ｍｌのメタノール中の６．９ｇの炭酸カリウムが使用される）、ｅ．ｅ．＝１００％、ｄ．ｅ．＝９９．９％を有する淡黄色油状物として得られた。
1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：スペクトルは、文献（Synthesis 1014, 1995）と一致した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式１の２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【化１】
ここで、Ｘは脱離基を表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。該方法は、酸触媒の存在下で、適切なアセタール化剤を使用して、式２の化合物から出発する。
【０００３】
【化２】
ここで、Ｘは上記で定義した通りである。
【０００４】
本発明はまた、式１の新規化合物、ならびにそれから得られ得る式３の塩および酸にも関する。
【０００５】
【化３】
ここで、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は上記した意味を有し、Ｙは、アルカリ（土類）金属または置換されたもしくは置換されていないアンモニウム基を表し、あるいは水素を表す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本出願人は、驚いたことに、２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体が、式（２）の対応する化合物から、選択的にかつ高い収率で得られ得ることを見出した。それは、相対的にあまり安定でないこれらの生成物を温和な条件下で製造することを可能にする。これは、ますます興味深い。なぜならば、これは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の製造において、対応する塩、対応するｔ−ブチルエステル、および２−ヒドロキシメチル置換された化合物を中間体として介する簡単な方法を提供するからである。所望により、転化は、（選択された反応条件に依存して）中間の塩またはエステルを介して進行し、式（２）に従う化合物中の環は開かれる。
【０００７】
本発明に従う方法の追加の利点は、式（２）の出発化合物および式（３）の生成物が共に結晶性化合物であることが分かったことである。これは、（化学的および立体化学的に）高い純度を有する生成物を得ることにおいて有利である。これは、意図される医薬用途を鑑みて特に重要である。意図される用途に関して、特に（４Ｒ，６Ｓ）−２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体が重要である。それは、対応する６−置換−２，４，６−トリデオキシ−Ｄ−エリスロヘキソースから製造され得る。したがって、本発明は、式（２）の出発化合物（特にＸ＝Ｃｌ）およびそのような化合物の粒子にも関する。特に上記粒子の９０重量％より多くは、１：１．５〜１：６、好ましくは１：２〜１：４．４の長さ／直径比および０．０５〜２ｍｍ、特に０．１〜１ｍｍの粒子長さを有する。本発明は、そのような粒子にも関する。式（２）の化合物は、７３〜７４℃のはっきりした融点を有する透明な結晶性粒子を付与する。式（１）の（４Ｒ，６Ｓ）−２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体から誘導される式（３）の生成物は、本発明によれば、９５％より多い、特に９９．５％より多いエナンチオマー過剰（ｅ．ｅ．）および９０％より多い、特に９９．５％より多いジアステレオマー過剰（ｄ．ｅ．）を伴って製造され得る。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明に従う方法で適用され得る適切な脱離基の例は、ハロゲン、特にＣｌ、ＢｒまたはＩ；トシレート基；メシレート基；アシルオキシ基、特にアセトキシおよびベンゾイルオキシ基；アリールオキシ置換された、特にベンジルオキシ置換された、またはニトロ置換されたベンゼンスルホニル基である。実際的な理由のために、好ましくはＣｌが脱離基として選択される。
【０００９】
基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々別個に、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、好ましくはメチルまたはエチルである。実際には、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝メチルが最も好ましい。
【００１０】
本発明に従う方法で適用され得る適切なアセタール化剤の例は、ジアルコキシプロパン化合物（アルコキシ基は各々、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する）、例えば２，２−ジメトキシプロパンまたは２，２−ジエトキシプロパン；アルコキシプロペン（アルコキシ基は好ましくは１〜３個の炭素原子を有する）、例えば２−メトキシプロペンまたは２−エトキシプロペンである。最も好ましくは、２，２−ジメトキシプロパンである。これは、所望により、アセトンおよびメタノールから、好ましくは水を除去しながら、インシチューに（ｉｎ ｓｉｔｕ）形成され得る。
【００１１】
酸触媒としては、アセタール化反応のために公知の酸触媒、好ましくは非求核性強酸、例えばスルホン酸、特にｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または樟脳スルホン酸；非求核性アニオンを有する無機酸、例えば硫酸、リン酸；酸性イオン交換剤、例えばＤＯＷＥＸ；または固体酸、例えばいわゆるヘテロポリ酸が使用され得る。
【００１２】
アセタール化は、別個の溶媒を使用することなく行われ得る。所望ならば、有機溶媒中でその反応を行うこともできる。適する有機溶媒の例は、ケトン、特にアセトン、炭化水素、特に芳香族炭化水素、例えばトルエン、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレンである。
【００１３】
アセタール化反応が行われる温度は、好ましくは−２０℃〜６０℃、特に０℃〜３０℃である。アセタール化反応は、好ましくは、不活性雰囲気下で行われる。
【００１４】
アセタール化剤と式（２）の出発化合物とのモル比は好ましくは、１：１〜２０：１、特に３：１〜５：１である。有機溶媒を使用すると、そのモル比は特に１：１〜２：１である。
【００１５】
酸触媒と式（２）の出発化合物とのモル比は好ましくは、１：１〜０．００１：１、特に０．０１：１〜０．０５：１である。
【００１６】
得られる２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体は次いで、塩基および水の存在下で加水分解されて式（３）の対応する塩を形成し得る。
【００１７】
【化４】
ここで、Ｙはアルカリ金属、アルカリ土類金属、または置換されたもしくは置換されていないアンモニウム基を表し、好ましくはＮａ、Ｃａまたはテトラアルキルアンモニウム化合物である。所望により、加水分解の後、式（３）においてＹ＝Ｈである酢酸に転化される。
【００１８】
式（３）の化合物の加水分解は好ましくは、式（３）の化合物に対して少なくとも１塩基当量、特に１〜１．５塩基当量を用いて行われる。原則として、より大過剰量が使用され得るが、実際、これは通常、何らの利点も付与しない。
【００１９】
反応は好ましくは、−２０℃〜６０℃、特に０℃〜３０℃の温度で行われる。
【００２０】
加水分解は例えば、水、有機溶媒、例えばアルコール、特にメタノールまたはエタノール、芳香族炭化水素、例えばトルエン、またはケトン、特にアセトンまたはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、あるいは有機溶媒と水との混合物の中で行われ得、所望により、相転移触媒（ＰＴＣ）によってまたは共溶媒の添加によって触媒される。
【００２１】
加水分解は、酵素的に行うこともでき、所望のジアステレオマーが所望により選択的に加水分解される。
【００２２】
本発明に従う方法で好適に使用され得る酵素の例は、リパーゼまたはエステラーゼ活性を有する酵素、例えば、シュードモナス（Pseudomonas）属、特にシュードモナス・フルオレセンス（Pseudomonas fluorescens）、シュードモナス・フラギ（Pseudomonas fragi）；ブルコルデリア（Burkholderia）属、特にブルコルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）；クロモバクテリウム（Chromobacterium）属、特にクロモバクテリウム・ビスコスム（Chromobacterium viscosum）；バチルス（Bacillus）属、特にバチルス・サーモカテヌラタス（Bacillus thermocatenulatus）、バチルス・リケニホルミス（Bacillus licheniformis）；アルカリゲネス（Alcaligenes）属、特にアルカリゲネス・ファエカリス（Alcaligenes faecalis）；アスペルギルス（Aspergillus）属、特にアスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）；カンジダ（Candida）属、特にカンジダ・アンタルクチカ（Candida antarctica）、カンジダ・ルゴサ（Candida rugosa）、カンジダ・リポリチカ（Candida lipolytica）、カンジダ・シリンドラセア（Candida cylindracea）；ゲオトリカム（Geotrichum）属、特にゲオトリカム・カンジダム（Geotrichum candidum）；フミコラ（Humicola）属、特にフミコラ・ラヌギノサ（Humicola lanuginosa）；ペニシリウム（Penicillium）属、特にペニシリウム・シクロピウム（Penicillium cyclopium）、ペニシリウム・ロクエフォルチ（Penicillium roquefortii）、ペニシリウム・カマンベルチ（Penicillium camembertii）；リゾムコール（Rhizomucor）属、特にリゾムコール・ジャバニカス（Rhizomucor javanicus）、リゾムコール・ミエヘイ（Rhizomucor miehei）；ムコール（Mucor）属、特にムコール・ジャバニカス（Mucor javanicus）；リゾプス（Rhizopus）属、特にリゾプス・オリザエ（Rhizopus oryzae）、リゾプス・アリズス（Rhizopus arhizus）、リゾプス・デレマー（Rhizopus delemar）、リゾプス・ニベウス（Rhizopus niveus）、リゾプス・ジャポニカス（Rhizopus japonicus）、リゾプス・ジャバニカス（Rhizopus javanicus）由来の酵素;ブタ膵臓リパーゼ、小麦胚リパーゼ、ウシ膵臓リパーゼ、子ブタ肝臓エステラーゼである。好ましくは、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）、シュードモナス種（Pseudomonas sp.）、ブルコルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、ブタ膵臓、リゾムコール・ミエヘイ（Rhizomucor miehei）、フミコラ・ラヌギノサ（Humicola lanuginosa）、カンジダ・ルゴサ（Candida rugosa）、またはカンジダ・アンタルクチカ（Candida antarctica）由来の酵素、あるいはサブチリシンが使用される。エナンチオマー選択性酵素が使用されると、加水分解中にさらに一層のエンンチオマー富化が実現される。そのような酵素は、一般に公知の技術を使用して得られ得る。多くの酵素が化学工業的規模で製造され、市販されている。
【００２３】
得られる塩（酸）は新規である。本発明はしたがって、式（３）のこれらの生成物にも関する。
【００２４】
【化５】
ここで、Ｘはハロゲン、特にＣｌ、ＢｒもしくはＩ、トシレートもしくはメシレート基、３〜１０個の炭素原子を有するアシルオキシ基、またはニトロ置換されたベンゼンスルホニル基を表し、ＹはＨ、アルカリ（土類）金属、または置換されたもしくは置換されていないアンモニウム基を表す。
【００２５】
式（３）の得られる塩は次いで、自体公知の方法で、対応するｔ−ブチルエステル（式（１ａ）においてＲ3＝ｔ−ブチル）に転化され得る。
【００２６】
【化６】
【００２７】
本発明に従う方法では、式（３）の化合物は例えば、エステル化されて対応するｔ−ブチルエステルを形成し得る。これは、下記方法を使用して行われ、該方法は一般に文献に記載されている。
【００２８】
イソブテンおよび強酸、例えばパラトルエンスルホン酸（ｐＴＳ）、硫酸または強酸性イオン交換剤との反応（米国特許第３３２５４６６号）；
塩基、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の影響下での酸塩化物およびｔ−ブタノールとの反応。酸塩化物は、例えばＳＯＣｌ2、ＰＯＣｌ3、（ＣＯＣｌ）2の助けによって製造され、そして例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）によって触媒され得る（J. Org. Chem. 35, 2429 (1970)）；
酸塩化物およびＬｉ−ｔ−ブタノレートによる反応（Org. Synth. 51, 96 (1971)）；
強酸の影響下でのｔ−ブチルアセテートによるエステル交換（Z. Chem. 12(7), 264 (1972)）；
好ましくはＤＭＦ、ジメチルアセタミド（ＤＭＡＡ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）中で相転移触媒（ＰＴＣ）を使用する、塩とｔ−ブチルブロミドとの反応（Tetr. Let. 34(46), 7409 (1993)）；
酸とｔ−ブタノール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびＤＭＡＰとの反応（Synth. Comm. 9, 542 (1979)）；
酸とｔ−ブチルトリクロロアセトアミデートとの反応（Tetr. Let. 39, 1557 (1998)）；
酸とカルボキシルジイミダゾール（ＣＤＩ）およびｔ−ブタノールとの反応；
ＤＭＡＰまたはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の影響下での酸と塩化ピバロイルおよびｔ−ブタノールとの反応（Bull. Chem. Soc. Japan, 52(7), 1989 (1979)）；
塩とジ−ｔ−ブチルジカーボネート、ＤＭＡＰおよびｔ−ブタノールとの反応（Synthesis, 1063 (1994)）；
酸と塩化シアヌルおよびピリジンまたはトリエチルアミンとの反応（Org Process R&D, 3, 172 (1999)；Heterocycles, 31 11, 2055 (1990)）。
【００２９】
２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸の得られるｔ−ブチルエステルは次いで、例えば米国特許第５５９４１５３号または欧州特許出願公開Ａ−１０２４１３９号に記載されているように、塩中のテトラアルキルアンモニウムハロゲン化物および／またはカルボン酸の存在下で、Ｒ3＝ｔ−ブチルおよびＸ＝アシルオキシ、例えばアセトキシ基を有する式（１ａ）の化合物への転化を介して２−（６−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸に転化され得る。アシルオキシ基は次いで、加溶媒分解によって、他の一般に公知の方法で、ヒドロキシル基に転化され得る。加溶媒分解は、塩基（メタノール中のＮａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3またはナトリウムメタノレート）を使用して、所望により、生成したメチルアセテートの同時蒸留により、行われ得る。
【００３０】
２−（６−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸のｔ−ブチルエステルは、種々のスタチン、例えば、Drugs of the future, (1999), 24(5), 511-513, M. Watanabeら；Bioorg. & Med. Chem. (1997), 5(2), 437-444に記載されているＺＤ−４５２２の製造における望ましい中間生成物である。本発明はしたがって、これらの中間生成物へのおよび最終生成物、特にスタチンへの新規な興味深い方法を提供する。
【００３１】
式（２）の出発化合物は、例えば、国際特許出願公開Ａ−９６／３１６１５号に記載されているように得られ得る。
【実施例】
【００３２】
本発明を、以下の実施例を参照して説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００３３】
実施例Ｉ
（４Ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−クロロメチル−テトラヒドロピラン−２−オン（化合物II：式（２）によってカバーされる）の製造
室温で、２．１ｍｌの臭素を、４０ｍｌの塩化メチレンおよび１０ｍｌの水中の６．７ｇ（４０ナノモル）の６−クロロ−２，４，６−トリデオキシ−Ｄ−エリスロヘキソース（化合物Ｉ；国際特許出願公開Ａ−９６／３１６１５号に記載されている方法に従って製造された）および６．７ｇの重炭酸ナトリウムの混合物に４５分で添加した。ＣＯ2ガスが逃散し、一方、ｐＨは５のままであった。１時間撹拌した後、気液クロマトグラフィー（ＧＬＣ）によれば、出発物質は完全に転化された。臭素過剰量は、固体のＮａ2Ｓ2Ｏ3によって中和された。相分離の後、水相を１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機相を一緒にして、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして濾過した。ロータリー蒸発の後、５．５ｇの黄色油状物が得られた（化合物Ｉに対して、Ｘ＝Ｃｌを有する式（２）の化合物の８２％収率）。
1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．８〜２．１（ｍ，２Ｈ）；２．６〜２．７（ｍ，２Ｈ）；３．５〜３．８（ｍ，２Ｈ（ＣＨ2Ｃｌ））；４．４（ｍ，１Ｈ）；４．９（ｍ，１Ｈ）
【００３４】
実施例II
（４Ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−クロロメチル−テトラヒドロピラン−２−オン（化合物II：式（２）によってカバーされる）の製造
３９０ｍｌの水中の７５ｇ（４５０ミリモル）の化合物Ｉの溶液に、１５〜２５℃で３時間、１１４ｇ（７１５ミリモル）の臭素を添加した。反応混合物のｐＨを、炭酸ナトリウム（総量８８ｇ）を同時に添加することにより、５〜６に維持した。臭素の過剰量を、重亜硫酸ナトリウムで中和した。生成物を、酢酸エチルを使用して水相から抽出した（向流抽出）。
生成物を酢酸エチル／ヘプタン（１２５ｇ／６２ｇ）から結晶化した。０℃に冷却した後、結晶を濾過し、５０ｍｌのヘプタン／酢酸エチル（ｗ：ｗ＝９：１）で洗浄し、乾燥して、４９．２ｇ（化合物Ｉに対して６７％）の化合物IIを無色針状晶として得た（融点７３〜７４℃）
【００３５】
実施例III
（４Ｒ-シス）−６−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸メチルエステル（化合物III）の製造
実施例Ｉで得られた化合物IIの５．５ｇを２０ｍｌの市販のジメトキシプロパンおよび１００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸１水和物に室温で添加した。室温で１時間撹拌した後、ＧＬＣ分析により、完全な転化が生じかつ透明な溶液が生じたことが示された。５００ｍｇのＮａＨＣＯ3を添加した後、室温で３０分間撹拌を行った。濾過およびロータリー蒸発の後、７．１ｇの化合物IIIが淡黄色油状物として得られた（化合物IIに対して９１％）。
1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．２５（ｄｔ，１Ｈ）；１．４０（ｓ，３Ｈ）；１．４７（ｓ，３Ｈ）；１．７９（ｄｔ，１Ｈ）；２．４２（ｄｄ，１Ｈ）；２．５８（ｄｄ，１Ｈ）；３．４０（ｄｄ，１Ｈ）；３．５２（ｄｄ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）
【００３６】
実施例ＩＶ
（４Ｒ-シス）−６−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸メチルエステル（化合物III）の製造
１００ｍｌのトルエン中の４９．２ｇ（３００ミリモル）の化合物IIの溶液に、４７ｇ（４５０ミリモル）のジメトキシプロパンおよび８５０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸１水和物（４．５ミリモル）を添加した。室温で１時間撹拌した後、ＧＬＣ分析により、化合物IIの完全な転化が示された。トルエン相を水中の０．２Ｎ ＮａＯＨ溶液５０ｍｌで洗浄した。蒸発後、６７ｇの化合物IIIが、淡黄色油状物として得られた（化合物IIに対して９４％）。
【００３７】
実施例Ｖ
（４Ｒ-シス）−６−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸、ナトリウム塩（化合物ＩＶ）
５５ｇ（２３３ミリモル）の化合物IIIを２００ｍｌの水に添加した。室温で、水中の５０％ＮａＯＨ溶液２０ｇをｐＨ＝１２で２時間で滴下した。加水分解をＧＬＣを使用してモニターした。２０ｇ後、ｐＨは一定のままであった。濃塩酸を使用してｐＨを１０に下げた。水相を１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、ロータリー蒸発を使用して蒸発させた。生成した油状物を、無水エタノールおよびトルエンを用いてストリッピングすることにより乾燥した。固体を２００ｍｌのアセトン中に撹拌し、濾過し、冷アセトンで洗浄した。減圧乾燥後の収量は、４５．６ｇ＝化合物IIIに対して８０％のＮａ塩であった。
1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ）：δ１．２１（ｄｔ，１Ｈ）；１．３６（ｓ，３Ｈ）；１．４９（ｓ，３Ｈ）；１．７９（ｄｔ，１Ｈ）；２．２５（ｄｄ，１Ｈ）；２．４５（ｄｄ，１Ｈ）；３．４６（ｍ，２Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；４．３６（ｍ，１Ｈ）
【００３８】
実施例ＶＩ
（４Ｒ-シス）−６−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸、ナトリウム塩（化合物ＩＶ）
４９．２ｇの化合物Ｉから出発して、トルエン中の化合物IIIの溶液を実施例ＩＶに記載したように製造した。５ｇのメタノールおよび２５ｍｌの水を添加した。室温で、水中のＮａＯＨの５０％水溶液２５ｇを１時間で滴下した。室温で４時間撹拌した後、ＧＬＣ分析によって完全な加水分解が示された。
塩基の過剰量が、水中の３３％ＨＣｌ溶液を使用してｐＨ８．５〜９．５に中和された。４７０ｍｌのトルエンを使用して共沸蒸留によって水相が分離され、そして乾燥されて、６５ｇの化合物ＩＶが、ＫＦ＜０．１％を有するトルエン中の１６重量％懸濁物として得られた。その懸濁物は、化合物Ｖの合成に使用され得る。
【００３９】
実施例ＶII
（４Ｒ-シス）−６−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸、ｔ−ブチルエステル（化合物Ｖ）
４５．５ｇのＩＶ、ナトリウム塩（１８６ミリモル）を、１４００ｍｌの乾燥ｔ−ブタノール中の１５９ｇのジ−ｔ−ブチルジカーボネートの溶液に添加した。６．８ｇのジメチルアミノピリジンを添加した後、４０℃で１６時間撹拌を行った。反応混合物を１５００ｍｌの酢酸エチルおよび１０００ｍｌの飽和塩化アンモニウムに注入した。水相を１５００ｍｌの酢酸エチルで再抽出した。有機相を一緒にして６００ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧蒸発させると、５１．９ｇの黄色油状物が得られた（化合物ＩＶに対して、１００％）。
1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．１５〜１．３３（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｓ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，３Ｈ）；１．４７（ｓ，９Ｈ）；１．７７（ｄｔ，１Ｈ）；２．３３（ｄｄ，１Ｈ）；２．４６（ｄｄ，１Ｈ）；３．４０（ｄｄ，１Ｈ）；３．４９（ｄｄ，１Ｈ）；４．０８（ｍ，１Ｈ）；４．２８（ｍ，１Ｈ）
【００４０】
実施例ＶIII
（４Ｒ-シス）−６−［（アセトキシ）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸、ｔ−ブチルエステル（化合物ＶＩ）
実施例ＶIIにしたがって得られた化合物Ｖの３３ｇから出発して、２９ｇの化合物ＶＩが、米国特許第５４５７２２７号に従って（４０ｇのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアセテートを使用し、２００ｍｌのＤＭＦ中）、１００℃で１６時間で、７５ｍｌのヘプタンからの結晶化後に固体として得られた。
1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．１〜１．３（ｄｔ，１Ｈ）；１．３９（ｓ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．４７（ｓ，３Ｈ）；１．５７（ｄｔ，１Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；２．３２（ｄｄ，１Ｈ）；２．４６（ｄｄ，１Ｈ）；４．０〜４．２（ｍ，３Ｈ）；４．３（ｍ，１Ｈ）
【００４１】
実施例ＩＸ
（４Ｒ-シス）−６−［ヒドロキシメチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸、ｔ−ブチルエステル（化合物ＶII）
実施例ＶIIIに従う化合物ＶＩの２９ｇから出発して、２５．０ｇの化合物ＶIIが、米国特許第５４５７２２７号に従って（３００ｍｌのメタノール中の６．９ｇの炭酸カリウムが使用される）、ｅ．ｅ．＝１００％、ｄ．ｅ．＝９９．９％を有する淡黄色油状物として得られた。
1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：スペクトルは、文献（Synthesis 1014, 1995）と一致した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
［式中、Ｘは脱離基を表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。］の２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体の製造法において、酸触媒の存在下で、アセタール化剤を使用して、式２
【化２】
［式中、Ｘは上記で定義した通りである。］の化合物から出発するところの方法。
【請求項２】
ＸがＣｌを表す、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝ＣＨ3である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
得られた２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体が次いで、塩基および水の存在下で加水分解されて式（３）
【化３】
［式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は上記で定義した通りであり、Ｙは、アルカリ金属、アルカリ土類金属または置換されたもしくは置換されていないアンモニウム基を表す。］の対応する塩を形成する、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
ＹがＮａ、Ｃａまたはテトラアルキルアンモニウム化合物を表す、請求項４記載の方法。
【請求項６】
得られた塩が次いで、Ｙ＝Ｈを有する式（３）に従う酢酸へ転化されることをさらに含む、請求項４または５記載の方法。
【請求項７】
式（３）の（４Ｒ，６Ｓ）−２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体が、共に９９％より高いエナンチオマー過剰およびジアステレオマー過剰を有して製造される、請求項４〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
得られた塩または酸が次いで、Ｒ3＝ｔ−ブチルであるところの式（１ａ）
【化４】
の対応するエステルに転化されることをさらに含む、請求項４〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
Ｒ3がｔ−ブチルを表すところの式（１ａ）の得られたエステルが次いで２−（６−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸のｔ−ブチルエステルに転化されることをさらに含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
得られたｔ−ブチルエステルが次いでスタチンに転化されることをさらに含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｘが上記で定義した通りである、式（２）に従う化合物。
【請求項１２】
長さ／直系比が１：１．５〜１：６、好ましくは１：２〜１：４であり、かつ粒子長さが０．０５〜２ｍｍ、好ましくは０．１〜１ｍｍである、請求項１１記載の化合物の粒子。
【請求項１３】
式１または３［ここで、Ｘは脱離基を表し；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し；およびＹは、アルカリ（土類）金属または置換されたもしくは置換されていないアンモニウム基を表す］の２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体。
【請求項１４】
Ｒ1、Ｒ2およびあるならばＲ3がＣＨ3であり、ＹがＮａ、Ｃａまたはテトラアルキルアンモニウム化合物である、請求項１３記載の２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体。
【請求項１５】
ＸがＣｌを表す、請求項１１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１】
式１
【化１】
［式中、Ｘは脱離基を表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。］の２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体の製造法において、酸触媒の存在下で、アセタール化剤を使用して、式２
【化２】
［式中、Ｘは上記で定義した通りである。］の化合物から出発するところの方法。
【請求項２】
ＸがＣｌを表す、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝ＣＨ3である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
得られた２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体が次いで、塩基および水の存在下で加水分解されて式（３）
【化３】
［式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は上記で定義した通りであり、Ｙは、アルカリ金属、アルカリ土類金属または置換されたもしくは置換されていないアンモニウム基を表す。］の対応する塩を形成する、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
ＹがＮａ、Ｃａまたはテトラアルキルアンモニウム化合物を表す、請求項４記載の方法。
【請求項６】
得られた塩が次いで、Ｙ＝Ｈを有する式（３）に従う酢酸へ転化されることをさらに含む、請求項４または５記載の方法。
【請求項７】
式（３）の（４Ｒ，６Ｓ）−２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体が、共に９９％より高いエナンチオマー過剰およびジアステレオマー過剰を有して製造される、請求項４〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
得られた塩または酸が次いで、Ｒ3＝ｔ−ブチルであるところの式（１ａ）
【化４】
の対応するエステルに転化されることをさらに含む、請求項４〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
Ｒ3がｔ−ブチルを表すところの式（１ａ）の得られたエステルが次いで２−（６−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸のｔ−ブチルエステルに転化されることをさらに含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
得られたｔ−ブチルエステルが次いでスタチンに転化されることをさらに含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｘが上記で定義した通りである、式（２）に従う化合物。
【請求項１２】
長さ／直系比が１：１．５〜１：６、好ましくは１：２〜１：４であり、かつ粒子長さが０．０５〜２ｍｍ、好ましくは０．１〜１ｍｍである、請求項１１記載の化合物の粒子。
【請求項１３】
式１または３［ここで、Ｘは脱離基を表し；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し；およびＹは、アルカリ（土類）金属または置換されたもしくは置換されていないアンモニウム基を表す］の２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体。
【請求項１４】
Ｒ1、Ｒ2およびあるならばＲ3がＣＨ3であり、ＹがＮａ、Ｃａまたはテトラアルキルアンモニウム化合物である、請求項１３記載の２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体。
【請求項１５】
ＸがＣｌを表す、請求項１１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【公開番号】特開２０１２−１１１７５７（Ｐ２０１２−１１１７５７Ａ）
【公開日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２６７０５６（Ｐ２０１１−２６７０５６）
【出願日】平成２３年１２月６日（２０１１．１２．６）
【分割の表示】特願２００２−５１２１７０（Ｐ２００２−５１２１７０）の分割
【原出願日】平成１３年７月１２日（２００１．７．１２）
【出願人】（５０８０９０８０４）アストラゼネカ ユーケー リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１２月６日（２０１１．１２．６）
【分割の表示】特願２００２−５１２１７０（Ｐ２００２−５１２１７０）の分割
【原出願日】平成１３年７月１２日（２００１．７．１２）
【出願人】（５０８０９０８０４）アストラゼネカ ユーケー リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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