３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキサミド誘導体の製造方法
【課題】 本発明は、除草剤の有効成分として有用な３-(置換アリールオキシ)ピラゾール-１-カルボキサミド誘導体の重要製造中間体として有用な３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体(２)の工業的な製造方法を提供するとともに、その重要な製造中間体を提供することにある。
【解決手段】 一般式(１)とジケテンを反応させることにより、一般式(２)
【化１】
で示される３-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミド誘導体を製造する。
【解決手段】 一般式(１)とジケテンを反応させることにより、一般式(２)
【化１】
で示される３-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミド誘導体を製造する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、除草剤の製造中間体である３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体の製造方法ならびにその製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明である、４Ｎ-置換セミカルバジド誘導体とジケテンとの反応による３-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミド誘導体の製造方法は新規な方法であり、これまで報告例はない。本発明により製造することができる３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体は、除草剤の有効成分として有用な３-(置換アリールオキシ)ピラゾール-１-カルボキサミド誘導体の重要製造中間体として有用な化合物である（特許文献１参照）。特許文献１には、３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体は３-ヒドロキシピラゾールとイソシアネート類を場合によっては塩基の存在下に反応させることによって製造できることが開示されているが、この反応においては目的とする３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体とともに、その位置異性体である５-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体が副生し、必ずしも工業的に好ましい製造方法とは言い難いものである。
【特許文献１】国際公開第０２／０６６４３９パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、除草剤の有効成分として有用な３-(置換アリールオキシ)ピラゾール-１-カルボキサミド誘導体の重要製造中間体である３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体(２)の工業的な製造方法を提供するとともに、その重要な製造中間体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、４Ｎ-置換セミカルバジド誘導体(１)とジケテンとの反応により、目的とする３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体(２)を選択性および収率よく製造できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち本発明は、一般式(１)
【化８】
（式中、Ｒは置換していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）で示される４Ｎ-置換セミカルバジド誘導体(１)とジケテンを場合によっては酸触媒の存在下に反応させ、一般式(２)
【化９】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で示される３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体を製造する方法に関するものである。
【０００６】
さらに本発明は、一般式(１)
【化１０】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で示される４Ｎ-置換セミカルバジド誘導体とジケテンを反応させ、本発明の一般式(３)
【化１１】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で示される１Ｎ,４Ｎ-ジ置換セミカルバジド誘導体を製造し、次いでこのものを場合によっては酸触媒の存在下に環化させることにより、一般式(２)
【化１２】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で示される３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体を製造する方法に関するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明は、除草剤の有効成分として有用な３-(置換アリールオキシ)ピラゾール-１-カルボキサミド誘導体の重要な製造中間体である３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体(２)を簡便に収率良く製造できる、工業的に極めて有用な製造方法を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明において、Ｒで表される置換していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基としては、直鎖状、分枝状あるいは環状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、ペンチル基、tert-ペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、シクロペンチル基、１-メチルシクロペンチル基、ヘキシル基、２-ヘキシル基、３-ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２-エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基などを例示することができる。さらにこれらのアルキル基は、ハロゲン原子やアルキルオキシカルボニル基、シアノ基、複素環等で一個以上置換されていてもよく、具体的には２-クロロエチル基、２-ブロモエチル基、３-クロロプロピル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基、フルフリル基、テトラヒドロフルフリル基などを挙げることができる。
【０００９】
以下に本発明の製造方法をさらに詳細に説明する。本発明によれば、３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体(２)は下記製造方法−１及び製造方法−２により製造することができる。
【００１０】
製造方法−１（工程−１）は、４Ｎ-置換セミカルバジド誘導体(１)とジケテンとを反応させ、一段階で３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体(２)を製造する方
法である。
【化１３】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
本反応は無溶媒で実施することもできるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でも実施することができる。このような溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、リグロイン、石油エーテルなどの炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、１,４-ジオキサン、１,２-ジメトキシエタン(ＤＭＥ)、シクロペンチルメチルエーテル(ＣＰＭＥ)などのエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドンなどの酸アミド系溶媒、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、スルホランなどの硫黄系溶媒、水、さらにはこれらの混合溶媒を例示することができる。中でも収率が良い点でＤＭＳＯあるいは水が好ましい。
【００１１】
本反応は、-３０〜１８０℃から適宜選ばれた反応温度で実施することが高収率で目的物を得ることができる点で好ましい。但し、ジケテンに４Ｎ-置換セミカルバジド誘導体(１)が付加する反応初期の段階は、-３０〜６０℃程度の低い温度で実施することが、反応の選択性が優れ、副生成物の生成を押さえることができる点で好ましい。
【００１２】
また、付加体の１Ｎ,４Ｎ-ジ置換セミカルバジド誘導体(３)が環化する段階は６０℃以上の温度から選ばれた反応温度で実施することが、反応が早く、反応の選択性や目的物の収率よい点で好ましい。さらに本反応は酸触媒の存在下に実施することにより、より短時間に反応を終了させることができる。酸としては、プロトン酸あるいはルイス酸いずれも用いることができる。プロトン酸としては、塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフィオンなどのスルホン酸、リン酸、ポリリン酸などのリン酸などを、ルイス酸としては、塩化亜鉛、二塩化スズ、三塩化アルミニウム、３フッ化ホウ素エーテル錯体、三塩化鉄、四塩化チタン、塩化ニッケル、塩化パラジウムなどが挙げられるが、安価で取扱いが容易な塩酸や硫酸、酢酸などのプロトン酸が好ましい。
【００１３】
酸の使用量はいわゆる触媒量でもよく、反応基質に対して０.０００１〜０.５当量用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。また酢酸などの有機酸は溶媒として併用することもできる。
反応終了後は通常の後処理により目的物を得ることができ、また得られた粗生成物は精製することなく次の反応に使用することができるが、必要ならば再結晶などにより精製することもできる。
【００１４】
製造方法−２は、４Ｎ-置換セミカルバジド誘導体(１)とジケテンを好ましくは低温下で反応させ、中間体である１Ｎ,４Ｎ-ジ置換セミカルバジド誘導体(３)を得（工程−２）、次いでこのものを加熱下で環化させることにより、ピラゾール-１-カルボキサミド誘導体(２)を製造する方法（工程−３）である。
【化１４】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
【００１５】
工程−２の反応は、目的の化合物(３)を収率よく得るためには-３０〜６０℃程度の低温下で行うことが好ましい。しかしこの反応温度においても一部は次の工程−３の環化反応が進行し、目的とする１Ｎ,４Ｎ-ジ置換セミカルバジド誘導体と共に３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体(２)が副生する。但し、環化体の３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体(２)は次の工程−３の生成物であることから、反応を害するものではなく、また、分離する必要はない。
【００１６】
本反応は無溶媒で実施することもできるが、反応に害を及ぼさない溶媒中でも実施することができる。このような有機溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、リグロイン、石油エーテルなどの炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、１,４-ジオキサン、ＤＭＥ、ＣＰＭＥ、などのエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、ホルムアミド、ＤＭＦ、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドンなどの酸アミド系溶媒、ＤＭＳＯ、スルホランなどの硫黄系溶媒、水、さらにはこれらの混合溶媒を例示することができる。中でも収率が良い点でＤＭＳＯあるいは水が好ましい。
【００１７】
本工程で得られる１Ｎ,４Ｎ-ジ置換セミカルバジド誘導体(３)には、例えば下記に示すような幾つかの互変異性体(３ａ, ３ｂ)の存在が考えられるが、本発明はこれら全ての互変異性体を包含するものである。ここでは便宜上ジケト体(３)で表示することとする。
【化１５】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
【００１８】
工程−３は、１Ｎ,４Ｎ-ジ置換セミカルバジド誘導体(３)を環化させ、ピラゾール-１-カルボキサミド誘導体(２)に変換する工程である。
本反応は無溶媒で実施することもできるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でも実施することができる。このような有機溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、リグ
ロイン、石油エーテルなどの炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、１,４-ジオキサン、ＤＭＥ、ＣＰＭＥなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、ホルムアミド、ＤＭＦ、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドンなどの酸アミド系溶媒、ＤＭＳＯ、スルホランなどの硫黄系溶媒、アセトン、エチルメチルケトン、シクロへキサノンなどのケトン系溶媒、水、さらにはこれらの混合溶媒を例示することができる。中でも収率が良い点でＤＭＳＯあるいは水が好ましい。
【００１９】
本反応は酸触媒の存在下に実施することにより、より短時間に反応を終了させることができる。酸としては、プロトン酸あるいはルイス酸いずれも用いることができる。プロトン酸としては、塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフィオンなどのスルホン酸、リン酸、ポリリン酸などのリン酸などを、ルイス酸としては、塩化亜鉛、二塩化スズ、三塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素エーテル錯体、三塩化鉄、四塩化チタン、塩化ニッケル、塩化パラジウムなどが挙げられるが、安価で取扱が容易な塩酸や硫酸、酢酸などのプロトン酸が好ましい。
【００２０】
酸の使用量はいわゆる触媒量でもよく、反応基質に対して０.０００１〜０.５当量用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。また酢酸などの有機酸は溶媒として併用することもできる。
反応終了後は通常の後処理により目的物を得ることができ、また得られた粗生成物は精製することなく次の反応に使用することができるが、必要ならば再結晶などにより精製することもできる。
【００２１】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるものではない。また本発明により得られる３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体は、特許文献１記載の方法により、除草剤の有効成分として有用な、３-(置換アリールオキシ)ピラゾール-１-カルボキサミド誘導体へと誘導することができ、下記参考例にその一部を例示した。
【実施例】
【００２２】
実施例−１
【化１６】
ジケテン(1.65 mL, 21.3 mmol)のＤＭＳＯ(4 mL)溶液に０℃でエチルセミカルバジド(2.00 g, 19.4 mmol)のＤＭＳＯ(16 mL)溶液を１時間かけてゆっくりと加え、その後室温で０.５時間撹拌した。次に、反応液に硫酸(0.02 mL, 0.35 mmol)を加え、１００℃で１０分間撹拌した。反応終了後、反応混合液を水にあけ、酢酸エチル(30 mL×5)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(30 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝1/9〜1/1)で精製することにより、Ｎ-エチル-3-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミドの白色固体(2.52 g, 77％)を得た。融点：107〜109℃；500MHz 1H-NMR(CDCl3)：δ8.40(1H, br s), 6.50(1H, br t, J=5.8Hz), 5.63(1H, s), 3.39(2H, dq, J= 5.8 and 7.3 Hz), 2.55(3H, s), 1.24(3H, t, J=7.3 Hz).
【００２３】
実施例−２
【化１７】
ジケテン(8.23 mL, 107 mmol)のＤＭＳＯ(20 mL)溶液に０℃でエチルセミカルバジド(10 g, 97.0 mmol)のＤＭＳＯ(80 mL)溶液を１時間かけてゆっくりと加え、その後室温で０.５時間撹拌した。次に、反応液に硫酸(0.11 mL, 1.94 mmol)を加え、１００℃で１０分間撹拌した。反応終了後、反応混合液に水(50 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加え、酢酸エチル(300 mL×6)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(200 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝1/1)で精製することにより、Ｎ-エチル-３-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミドの白色固体(14.2g, 86％)を得た。ＮＭＲスペクトルは実施例−１で得られた生成物と一致した。
【００２４】
実施例−３
【化１８】
ジケテン(1.65 mL, 21.3 mmol)の水(4 mL)溶液に０℃でエチルセミカルバジド(2.0 g, 19.4 mmol)の水(16 mL)溶液を１時間かけてゆっくりと加え、その後室温で０.５時間撹拌した。次に、反応液に硫酸(0.02 mL, 0.35 mmol)を加え、１００℃で１０分間撹拌した。反応終了後、反応混合液を水(20 mL)にあけ、酢酸エチル(30 mL×5)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(30 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝1/9〜1/1)で精製することにより、Ｎ-エチル-３-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミドの白色固体(2.11 g, 64％)を得た。ＮＭＲスペクトルは実施例−１で得られた生成物と一致した。
【００２５】
実施例−４
【化１９】
ジケテン(1.50 mL, 19.4 mmol)のＤＭＳＯ(4 mL)溶液に０℃でエチルセミカルバジド(2.04 g, 19.4 mmol)のＤＭＳＯ(16 mL)溶液を１時間かけてゆっくりと加え、その後室温で０.５時間撹拌した。次に、１００℃で１時間加熱した。反応終了後、反応混合液を水(20
mL)にあけ、酢酸エチル(30 mL×5)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(30 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝1/9〜1/1)で精製することにより、Ｎ-エチル-３-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミドの白色固体(0.99 g, 30％)を得た。ＮＭＲスペクトルは実施例−１で得られた生成物と一致した。
【００２６】
実施例−５
【化２０】
ジケテン(1.34 mL, 17.4 mmol)のＤＭＳＯ(4 mL)溶液に０℃でエチルセミカルバジド(1.80 g, 17.4 mmol)のＤＭＳＯ(14 mL)溶液を１時間かけてゆっくりと加え、その後室温で０.５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(100 mL)とヘキサン(400 mL)を加え撹拌した。析出した白色沈澱をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、１Ｎ-１,３-ジオキソブチル-４Ｎ-エチルセミカルバジドの白色固体(1.05 g, 32％)を得た。融点：130.5〜132℃；500 MHz 1H-NMR(DMSO)：δ9.65(1H, d, J=1.2 Hz), 7.82(1H, d, J=1.2 Hz), 6.35(1H, t, J=5.0 Hz), 3.34(2H, s), 3.04(2H, dq, J=5.0 and 7.2Hz), 2.18(3H, s), 1.00(3H, t, J=7.2 Hz).
【００２７】
実施例−６
【化２１】
ジケテン(1.65 mL, 21.4 mmol)のＤＭＦ(4 mL)溶液に０℃でエチルセミカルバジド(2.0
g, 19.4 mmol)のＤＭＦ(16 mL)溶液を１時間かけてゆっくりと加え、その後室温で０.５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(100 mL)とヘキサン(400 mL)を加え撹拌した。析出した白色沈澱をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、１Ｎ-１,３-ジオキソブチル-４Ｎ-エチルセミカルバジドの白色固体(1.20 g, 33％)を得た。ＮＭＲスペクトルは実施例−５で得られた生成物と一致した。
【００２８】
実施例−７
【化２２】
１Ｎ-１,３-ジオキソブチル-４Ｎ-エチルセミカルバジド(200 mg, 1.07 mmol)のＤＭＳＯ(2 mL)溶液に硫酸(1.1 μL, 0.02 mmol)を加え、１００℃で１０分間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル(30 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、有機層を酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液(10 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝1/4〜1/1)で精製することにより、Ｎ-エチル-３-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミドの白色固体(143 mg, 79％)を得た。ＮＭＲスペクトルは実施例−１で得られた生成物と一致した。
【００２９】
実施例−８
【化２３】
１Ｎ-１,３-ジオキソブチル-４Ｎ-エチルセミカルバジド(200 mg, 1.07 mmol)の水 (2
mL) 溶液に硫酸(1.1 μL, 0.02 mmol)を加え、１００℃で１０分間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル(30 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、有機層を酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液(10 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝1/4〜1/1)で精製することにより、Ｎ-エチル-３-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミドの白色固体(154 mg, 85％)を得た。ＮＭＲスペクトルは実施例−１で得られた生成物と一致した。
【００３０】
実施例−９
【化２４】
ジケテン(0.4 mL, 5.03 mmol)のＤＭＳＯ(1 mL)溶液に０℃でＮ-tert-ブチルセミカルバジド(0.6 g, 4.57 mmol)のＤＭＳＯ (3.6 mL)溶液を０.５時間かけてゆっくりと加え、その後室温で０.５時間撹拌した。次に、反応液に硫酸(5.0 μL, 0.091 mmol)を加え、１００℃で１０分間撹拌した。反応終了後、反応混合液を水にあけ、酢酸エチル(30 mL×5)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(20 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝1/9〜1/4)で精製することにより、Ｎ-tert-ブチル-３-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミドの淡黄色油状物質(0.43 g, 47％)を得た。500MHz 1H-NMR(CDCl3)：δ9.27(1H, br s), 6.43(1H, s), 5.60(1H, s), 2.54(3H, s), 1.44(9H, s).
【００３１】
参考例−１
【化２５】
３-クロロ-４,５-ジフルオロベンゾトリフルオリド(25.6 g, 118.2 mmol)のＤＭＳＯ(300 mL)溶液に、Ｎ-エチル-３-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミド(10 g, 59.1 mmol)と炭酸カリウム(8.2 g, 59.1 mmol)を加えた後、２８℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応液を０℃に冷却しながら１Ｎ-塩酸(50 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL×5)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝1/9〜1/4)で精製することにより、Ｎ-エチル-３-(２-クロロ-６-フルオロ-４-トリフルオロメチルフェニルオキシ)-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミドの白色固体(16.3 g, 75％)を得た。融点：84〜86℃; 500MHz 1H-NMR(Acetone-d6, Acetone, ppm)：δ7.82(1H, m), 1.10(3H, t, J=7.2Hz), 7.75(1H, ddq, J=2.1 and JHF=9.7 and 0.7Hz), 7.39〜7.48(1H, m), 5.98(1H, q, J=0.9Hz), 3.26(2H, dq, J=6.1 and 7.2Hz), 2.55(3H, d, J=0.9Hz).
【００３２】
参考例−２
【化２６】
３,５-ジクロロ-４-フルオロベンゾトリフルオリド(1.16 g, 5.0 mmol)のＤＭＦ(5 mL)溶液に、Ｎ-エチル-３-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミド(0.85 g, 5.0 mmol)と炭酸カリウム(0.35 g, 2.5 mmol)を加えた後、６０℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応液を０℃に冷却しながら１Ｎ-塩酸(10 mL)を加え、酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝1/5)で精製することにより、Ｎ-エチル-３-(２,６-ジクロロ-４-トリフルオロメチルフェニルオキシ)-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミドの白色固体(0.93 g, 49％)を得た。融点：80〜82℃; 500MHz 1H-NMR(Acetone-d6, Acetone, ppm)：δ7.67(2H, q, JHF=0.7Hz), 7.37〜7.48(1H, m), 5.71(1H, q, J=0.8Hz), 3.25(2H, dq, J=6.1 and 7.2Hz), 2.55(3H, d, J=0.8Hz), 1.10(3H, t, J=7.2Hz).
【００３３】
参考例−３
【化２７】
３-クロロ-４,５-ジフルオロベンゾトリフルオリド(767 mg, 3.54 mmol)のＤＭＳＯ(9 mL)溶液に、Ｎ-エチル-３-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミド(300 mg,
1.77 mmol)と炭酸カリウム(245 mg, 1.77 mmol)を加えた後、２８℃で４時間撹拌した。続いて、反応液にエチルイソシアネート(0.28 mL, 3.54 mmol)を加えた後、２８℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を０℃に冷却しながら１Ｎ-塩酸(10 mL)を加え、酢酸エチル(40 mL×4)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝1/9〜1/4)で精製することにより、Ｎ-エチル-３-(２-クロロ-６-フルオロ-４-トリフルオロメチルフェニルオキシ)-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミドの白色固体(525 mg, 81％)を得た。NMRスペクトルは参考例−１で得られた生成物と一致した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、除草剤の製造中間体である３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体の製造方法ならびにその製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明である、４Ｎ-置換セミカルバジド誘導体とジケテンとの反応による３-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミド誘導体の製造方法は新規な方法であり、これまで報告例はない。本発明により製造することができる３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体は、除草剤の有効成分として有用な３-(置換アリールオキシ)ピラゾール-１-カルボキサミド誘導体の重要製造中間体として有用な化合物である（特許文献１参照）。特許文献１には、３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体は３-ヒドロキシピラゾールとイソシアネート類を場合によっては塩基の存在下に反応させることによって製造できることが開示されているが、この反応においては目的とする３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体とともに、その位置異性体である５-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体が副生し、必ずしも工業的に好ましい製造方法とは言い難いものである。
【特許文献１】国際公開第０２／０６６４３９パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、除草剤の有効成分として有用な３-(置換アリールオキシ)ピラゾール-１-カルボキサミド誘導体の重要製造中間体である３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体(２)の工業的な製造方法を提供するとともに、その重要な製造中間体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、４Ｎ-置換セミカルバジド誘導体(１)とジケテンとの反応により、目的とする３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体(２)を選択性および収率よく製造できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち本発明は、一般式(１)
【化８】
（式中、Ｒは置換していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）で示される４Ｎ-置換セミカルバジド誘導体(１)とジケテンを場合によっては酸触媒の存在下に反応させ、一般式(２)
【化９】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で示される３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体を製造する方法に関するものである。
【０００６】
さらに本発明は、一般式(１)
【化１０】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で示される４Ｎ-置換セミカルバジド誘導体とジケテンを反応させ、本発明の一般式(３)
【化１１】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で示される１Ｎ,４Ｎ-ジ置換セミカルバジド誘導体を製造し、次いでこのものを場合によっては酸触媒の存在下に環化させることにより、一般式(２)
【化１２】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で示される３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体を製造する方法に関するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明は、除草剤の有効成分として有用な３-(置換アリールオキシ)ピラゾール-１-カルボキサミド誘導体の重要な製造中間体である３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体(２)を簡便に収率良く製造できる、工業的に極めて有用な製造方法を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明において、Ｒで表される置換していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基としては、直鎖状、分枝状あるいは環状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、ペンチル基、tert-ペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、シクロペンチル基、１-メチルシクロペンチル基、ヘキシル基、２-ヘキシル基、３-ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２-エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基などを例示することができる。さらにこれらのアルキル基は、ハロゲン原子やアルキルオキシカルボニル基、シアノ基、複素環等で一個以上置換されていてもよく、具体的には２-クロロエチル基、２-ブロモエチル基、３-クロロプロピル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基、フルフリル基、テトラヒドロフルフリル基などを挙げることができる。
【０００９】
以下に本発明の製造方法をさらに詳細に説明する。本発明によれば、３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体(２)は下記製造方法−１及び製造方法−２により製造することができる。
【００１０】
製造方法−１（工程−１）は、４Ｎ-置換セミカルバジド誘導体(１)とジケテンとを反応させ、一段階で３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体(２)を製造する方
法である。
【化１３】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
本反応は無溶媒で実施することもできるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でも実施することができる。このような溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、リグロイン、石油エーテルなどの炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、１,４-ジオキサン、１,２-ジメトキシエタン(ＤＭＥ)、シクロペンチルメチルエーテル(ＣＰＭＥ)などのエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドンなどの酸アミド系溶媒、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、スルホランなどの硫黄系溶媒、水、さらにはこれらの混合溶媒を例示することができる。中でも収率が良い点でＤＭＳＯあるいは水が好ましい。
【００１１】
本反応は、-３０〜１８０℃から適宜選ばれた反応温度で実施することが高収率で目的物を得ることができる点で好ましい。但し、ジケテンに４Ｎ-置換セミカルバジド誘導体(１)が付加する反応初期の段階は、-３０〜６０℃程度の低い温度で実施することが、反応の選択性が優れ、副生成物の生成を押さえることができる点で好ましい。
【００１２】
また、付加体の１Ｎ,４Ｎ-ジ置換セミカルバジド誘導体(３)が環化する段階は６０℃以上の温度から選ばれた反応温度で実施することが、反応が早く、反応の選択性や目的物の収率よい点で好ましい。さらに本反応は酸触媒の存在下に実施することにより、より短時間に反応を終了させることができる。酸としては、プロトン酸あるいはルイス酸いずれも用いることができる。プロトン酸としては、塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフィオンなどのスルホン酸、リン酸、ポリリン酸などのリン酸などを、ルイス酸としては、塩化亜鉛、二塩化スズ、三塩化アルミニウム、３フッ化ホウ素エーテル錯体、三塩化鉄、四塩化チタン、塩化ニッケル、塩化パラジウムなどが挙げられるが、安価で取扱いが容易な塩酸や硫酸、酢酸などのプロトン酸が好ましい。
【００１３】
酸の使用量はいわゆる触媒量でもよく、反応基質に対して０.０００１〜０.５当量用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。また酢酸などの有機酸は溶媒として併用することもできる。
反応終了後は通常の後処理により目的物を得ることができ、また得られた粗生成物は精製することなく次の反応に使用することができるが、必要ならば再結晶などにより精製することもできる。
【００１４】
製造方法−２は、４Ｎ-置換セミカルバジド誘導体(１)とジケテンを好ましくは低温下で反応させ、中間体である１Ｎ,４Ｎ-ジ置換セミカルバジド誘導体(３)を得（工程−２）、次いでこのものを加熱下で環化させることにより、ピラゾール-１-カルボキサミド誘導体(２)を製造する方法（工程−３）である。
【化１４】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
【００１５】
工程−２の反応は、目的の化合物(３)を収率よく得るためには-３０〜６０℃程度の低温下で行うことが好ましい。しかしこの反応温度においても一部は次の工程−３の環化反応が進行し、目的とする１Ｎ,４Ｎ-ジ置換セミカルバジド誘導体と共に３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体(２)が副生する。但し、環化体の３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体(２)は次の工程−３の生成物であることから、反応を害するものではなく、また、分離する必要はない。
【００１６】
本反応は無溶媒で実施することもできるが、反応に害を及ぼさない溶媒中でも実施することができる。このような有機溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、リグロイン、石油エーテルなどの炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、１,４-ジオキサン、ＤＭＥ、ＣＰＭＥ、などのエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、ホルムアミド、ＤＭＦ、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドンなどの酸アミド系溶媒、ＤＭＳＯ、スルホランなどの硫黄系溶媒、水、さらにはこれらの混合溶媒を例示することができる。中でも収率が良い点でＤＭＳＯあるいは水が好ましい。
【００１７】
本工程で得られる１Ｎ,４Ｎ-ジ置換セミカルバジド誘導体(３)には、例えば下記に示すような幾つかの互変異性体(３ａ, ３ｂ)の存在が考えられるが、本発明はこれら全ての互変異性体を包含するものである。ここでは便宜上ジケト体(３)で表示することとする。
【化１５】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
【００１８】
工程−３は、１Ｎ,４Ｎ-ジ置換セミカルバジド誘導体(３)を環化させ、ピラゾール-１-カルボキサミド誘導体(２)に変換する工程である。
本反応は無溶媒で実施することもできるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でも実施することができる。このような有機溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、リグ
ロイン、石油エーテルなどの炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、１,４-ジオキサン、ＤＭＥ、ＣＰＭＥなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、イソブチロニトリルなどのニトリル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、ホルムアミド、ＤＭＦ、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドンなどの酸アミド系溶媒、ＤＭＳＯ、スルホランなどの硫黄系溶媒、アセトン、エチルメチルケトン、シクロへキサノンなどのケトン系溶媒、水、さらにはこれらの混合溶媒を例示することができる。中でも収率が良い点でＤＭＳＯあるいは水が好ましい。
【００１９】
本反応は酸触媒の存在下に実施することにより、より短時間に反応を終了させることができる。酸としては、プロトン酸あるいはルイス酸いずれも用いることができる。プロトン酸としては、塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフィオンなどのスルホン酸、リン酸、ポリリン酸などのリン酸などを、ルイス酸としては、塩化亜鉛、二塩化スズ、三塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素エーテル錯体、三塩化鉄、四塩化チタン、塩化ニッケル、塩化パラジウムなどが挙げられるが、安価で取扱が容易な塩酸や硫酸、酢酸などのプロトン酸が好ましい。
【００２０】
酸の使用量はいわゆる触媒量でもよく、反応基質に対して０.０００１〜０.５当量用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。また酢酸などの有機酸は溶媒として併用することもできる。
反応終了後は通常の後処理により目的物を得ることができ、また得られた粗生成物は精製することなく次の反応に使用することができるが、必要ならば再結晶などにより精製することもできる。
【００２１】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるものではない。また本発明により得られる３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体は、特許文献１記載の方法により、除草剤の有効成分として有用な、３-(置換アリールオキシ)ピラゾール-１-カルボキサミド誘導体へと誘導することができ、下記参考例にその一部を例示した。
【実施例】
【００２２】
実施例−１
【化１６】
ジケテン(1.65 mL, 21.3 mmol)のＤＭＳＯ(4 mL)溶液に０℃でエチルセミカルバジド(2.00 g, 19.4 mmol)のＤＭＳＯ(16 mL)溶液を１時間かけてゆっくりと加え、その後室温で０.５時間撹拌した。次に、反応液に硫酸(0.02 mL, 0.35 mmol)を加え、１００℃で１０分間撹拌した。反応終了後、反応混合液を水にあけ、酢酸エチル(30 mL×5)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(30 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝1/9〜1/1)で精製することにより、Ｎ-エチル-3-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミドの白色固体(2.52 g, 77％)を得た。融点：107〜109℃；500MHz 1H-NMR(CDCl3)：δ8.40(1H, br s), 6.50(1H, br t, J=5.8Hz), 5.63(1H, s), 3.39(2H, dq, J= 5.8 and 7.3 Hz), 2.55(3H, s), 1.24(3H, t, J=7.3 Hz).
【００２３】
実施例−２
【化１７】
ジケテン(8.23 mL, 107 mmol)のＤＭＳＯ(20 mL)溶液に０℃でエチルセミカルバジド(10 g, 97.0 mmol)のＤＭＳＯ(80 mL)溶液を１時間かけてゆっくりと加え、その後室温で０.５時間撹拌した。次に、反応液に硫酸(0.11 mL, 1.94 mmol)を加え、１００℃で１０分間撹拌した。反応終了後、反応混合液に水(50 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加え、酢酸エチル(300 mL×6)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(200 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝1/1)で精製することにより、Ｎ-エチル-３-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミドの白色固体(14.2g, 86％)を得た。ＮＭＲスペクトルは実施例−１で得られた生成物と一致した。
【００２４】
実施例−３
【化１８】
ジケテン(1.65 mL, 21.3 mmol)の水(4 mL)溶液に０℃でエチルセミカルバジド(2.0 g, 19.4 mmol)の水(16 mL)溶液を１時間かけてゆっくりと加え、その後室温で０.５時間撹拌した。次に、反応液に硫酸(0.02 mL, 0.35 mmol)を加え、１００℃で１０分間撹拌した。反応終了後、反応混合液を水(20 mL)にあけ、酢酸エチル(30 mL×5)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(30 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝1/9〜1/1)で精製することにより、Ｎ-エチル-３-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミドの白色固体(2.11 g, 64％)を得た。ＮＭＲスペクトルは実施例−１で得られた生成物と一致した。
【００２５】
実施例−４
【化１９】
ジケテン(1.50 mL, 19.4 mmol)のＤＭＳＯ(4 mL)溶液に０℃でエチルセミカルバジド(2.04 g, 19.4 mmol)のＤＭＳＯ(16 mL)溶液を１時間かけてゆっくりと加え、その後室温で０.５時間撹拌した。次に、１００℃で１時間加熱した。反応終了後、反応混合液を水(20
mL)にあけ、酢酸エチル(30 mL×5)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(30 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝1/9〜1/1)で精製することにより、Ｎ-エチル-３-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミドの白色固体(0.99 g, 30％)を得た。ＮＭＲスペクトルは実施例−１で得られた生成物と一致した。
【００２６】
実施例−５
【化２０】
ジケテン(1.34 mL, 17.4 mmol)のＤＭＳＯ(4 mL)溶液に０℃でエチルセミカルバジド(1.80 g, 17.4 mmol)のＤＭＳＯ(14 mL)溶液を１時間かけてゆっくりと加え、その後室温で０.５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(100 mL)とヘキサン(400 mL)を加え撹拌した。析出した白色沈澱をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、１Ｎ-１,３-ジオキソブチル-４Ｎ-エチルセミカルバジドの白色固体(1.05 g, 32％)を得た。融点：130.5〜132℃；500 MHz 1H-NMR(DMSO)：δ9.65(1H, d, J=1.2 Hz), 7.82(1H, d, J=1.2 Hz), 6.35(1H, t, J=5.0 Hz), 3.34(2H, s), 3.04(2H, dq, J=5.0 and 7.2Hz), 2.18(3H, s), 1.00(3H, t, J=7.2 Hz).
【００２７】
実施例−６
【化２１】
ジケテン(1.65 mL, 21.4 mmol)のＤＭＦ(4 mL)溶液に０℃でエチルセミカルバジド(2.0
g, 19.4 mmol)のＤＭＦ(16 mL)溶液を１時間かけてゆっくりと加え、その後室温で０.５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(100 mL)とヘキサン(400 mL)を加え撹拌した。析出した白色沈澱をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、１Ｎ-１,３-ジオキソブチル-４Ｎ-エチルセミカルバジドの白色固体(1.20 g, 33％)を得た。ＮＭＲスペクトルは実施例−５で得られた生成物と一致した。
【００２８】
実施例−７
【化２２】
１Ｎ-１,３-ジオキソブチル-４Ｎ-エチルセミカルバジド(200 mg, 1.07 mmol)のＤＭＳＯ(2 mL)溶液に硫酸(1.1 μL, 0.02 mmol)を加え、１００℃で１０分間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル(30 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、有機層を酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液(10 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝1/4〜1/1)で精製することにより、Ｎ-エチル-３-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミドの白色固体(143 mg, 79％)を得た。ＮＭＲスペクトルは実施例−１で得られた生成物と一致した。
【００２９】
実施例−８
【化２３】
１Ｎ-１,３-ジオキソブチル-４Ｎ-エチルセミカルバジド(200 mg, 1.07 mmol)の水 (2
mL) 溶液に硫酸(1.1 μL, 0.02 mmol)を加え、１００℃で１０分間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル(30 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、有機層を酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液(10 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝1/4〜1/1)で精製することにより、Ｎ-エチル-３-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミドの白色固体(154 mg, 85％)を得た。ＮＭＲスペクトルは実施例−１で得られた生成物と一致した。
【００３０】
実施例−９
【化２４】
ジケテン(0.4 mL, 5.03 mmol)のＤＭＳＯ(1 mL)溶液に０℃でＮ-tert-ブチルセミカルバジド(0.6 g, 4.57 mmol)のＤＭＳＯ (3.6 mL)溶液を０.５時間かけてゆっくりと加え、その後室温で０.５時間撹拌した。次に、反応液に硫酸(5.0 μL, 0.091 mmol)を加え、１００℃で１０分間撹拌した。反応終了後、反応混合液を水にあけ、酢酸エチル(30 mL×5)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(20 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝1/9〜1/4)で精製することにより、Ｎ-tert-ブチル-３-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミドの淡黄色油状物質(0.43 g, 47％)を得た。500MHz 1H-NMR(CDCl3)：δ9.27(1H, br s), 6.43(1H, s), 5.60(1H, s), 2.54(3H, s), 1.44(9H, s).
【００３１】
参考例−１
【化２５】
３-クロロ-４,５-ジフルオロベンゾトリフルオリド(25.6 g, 118.2 mmol)のＤＭＳＯ(300 mL)溶液に、Ｎ-エチル-３-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミド(10 g, 59.1 mmol)と炭酸カリウム(8.2 g, 59.1 mmol)を加えた後、２８℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応液を０℃に冷却しながら１Ｎ-塩酸(50 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL×5)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝1/9〜1/4)で精製することにより、Ｎ-エチル-３-(２-クロロ-６-フルオロ-４-トリフルオロメチルフェニルオキシ)-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミドの白色固体(16.3 g, 75％)を得た。融点：84〜86℃; 500MHz 1H-NMR(Acetone-d6, Acetone, ppm)：δ7.82(1H, m), 1.10(3H, t, J=7.2Hz), 7.75(1H, ddq, J=2.1 and JHF=9.7 and 0.7Hz), 7.39〜7.48(1H, m), 5.98(1H, q, J=0.9Hz), 3.26(2H, dq, J=6.1 and 7.2Hz), 2.55(3H, d, J=0.9Hz).
【００３２】
参考例−２
【化２６】
３,５-ジクロロ-４-フルオロベンゾトリフルオリド(1.16 g, 5.0 mmol)のＤＭＦ(5 mL)溶液に、Ｎ-エチル-３-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミド(0.85 g, 5.0 mmol)と炭酸カリウム(0.35 g, 2.5 mmol)を加えた後、６０℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応液を０℃に冷却しながら１Ｎ-塩酸(10 mL)を加え、酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝1/5)で精製することにより、Ｎ-エチル-３-(２,６-ジクロロ-４-トリフルオロメチルフェニルオキシ)-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミドの白色固体(0.93 g, 49％)を得た。融点：80〜82℃; 500MHz 1H-NMR(Acetone-d6, Acetone, ppm)：δ7.67(2H, q, JHF=0.7Hz), 7.37〜7.48(1H, m), 5.71(1H, q, J=0.8Hz), 3.25(2H, dq, J=6.1 and 7.2Hz), 2.55(3H, d, J=0.8Hz), 1.10(3H, t, J=7.2Hz).
【００３３】
参考例−３
【化２７】
３-クロロ-４,５-ジフルオロベンゾトリフルオリド(767 mg, 3.54 mmol)のＤＭＳＯ(9 mL)溶液に、Ｎ-エチル-３-ヒドロキシ-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミド(300 mg,
1.77 mmol)と炭酸カリウム(245 mg, 1.77 mmol)を加えた後、２８℃で４時間撹拌した。続いて、反応液にエチルイソシアネート(0.28 mL, 3.54 mmol)を加えた後、２８℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を０℃に冷却しながら１Ｎ-塩酸(10 mL)を加え、酢酸エチル(40 mL×4)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝1/9〜1/4)で精製することにより、Ｎ-エチル-３-(２-クロロ-６-フルオロ-４-トリフルオロメチルフェニルオキシ)-５-メチルピラゾール-１-カルボキサミドの白色固体(525 mg, 81％)を得た。NMRスペクトルは参考例−１で得られた生成物と一致した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(１)
【化１】
（式中、Ｒは置換していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）で示される４Ｎ-置換セミカルバジド誘導体とジケテンを場合によっては酸触媒の存在下に反応させることを特徴とする、一般式(２)
【化２】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で示される３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体の製造方法。
【請求項２】
酸触媒がプロトン酸である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
一般式(１)
【化３】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で示される４Ｎ-置換セミカルバジド誘導体とジケテンを反応させることを特徴とする、一般式(３)
【化４】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で示される１Ｎ,４Ｎ-ジ置換セミカルバジド誘導体の製造方法。
【請求項４】
一般式(３)
【化５】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で示される１Ｎ,４Ｎ-ジ置換セミカルバジド誘導体。
【請求項５】
一般式(３)
【化６】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で示される１Ｎ,４Ｎ-ジ置換セミカルバジド誘導体を場合によっては酸触媒の存在下に環化することを特徴とする、一般式(２)
【化７】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で示される３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体の製造方法。
【請求項６】
酸触媒がプロトン酸である請求項５に記載の製造方法。
【請求項１】
一般式(１)
【化１】
（式中、Ｒは置換していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）で示される４Ｎ-置換セミカルバジド誘導体とジケテンを場合によっては酸触媒の存在下に反応させることを特徴とする、一般式(２)
【化２】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で示される３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体の製造方法。
【請求項２】
酸触媒がプロトン酸である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
一般式(１)
【化３】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で示される４Ｎ-置換セミカルバジド誘導体とジケテンを反応させることを特徴とする、一般式(３)
【化４】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で示される１Ｎ,４Ｎ-ジ置換セミカルバジド誘導体の製造方法。
【請求項４】
一般式(３)
【化５】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で示される１Ｎ,４Ｎ-ジ置換セミカルバジド誘導体。
【請求項５】
一般式(３)
【化６】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で示される１Ｎ,４Ｎ-ジ置換セミカルバジド誘導体を場合によっては酸触媒の存在下に環化することを特徴とする、一般式(２)
【化７】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で示される３-ヒドロキシピラゾール-１-カルボキサミド誘導体の製造方法。
【請求項６】
酸触媒がプロトン酸である請求項５に記載の製造方法。
【公開番号】特開２００６−２０６４７３（Ｐ２００６−２０６４７３Ａ）
【公開日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１９０４９（Ｐ２００５−１９０４９）
【出願日】平成１７年１月２７日（２００５．１．２７）
【出願人】（０００１７３７６２）財団法人相模中央化学研究所 (151)
【出願人】（０００１２４２６９）科研製薬株式会社 (18)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月２７日（２００５．１．２７）
【出願人】（０００１７３７６２）財団法人相模中央化学研究所 (151)
【出願人】（０００１２４２６９）科研製薬株式会社 (18)
【Ｆターム（参考）】
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