３−（メチルチオ）チオフェンを生成する過程
（ｉ）少なくともアルキルリチウム、１つまたは複数のアルカン、及びエーテルを配合し、第１配合物を形成することと、（ｉｉ）約−３０℃から約−２５℃の温度で、少なくとも約３０分間以上、第１配合物へエーテルで希釈した３−ブロモチオフェンを添加し、第２配合物を形成することと、（ｉｉｉ）約−２５℃から約−２０℃の温度で、少なくとも第２配合物と二硫化ジメチルを配合することと、（ｉｖ）少なくとも３−（メチルチオ）チオフェンを産することにより３−（メチルチオ）チオフェンを生成するための過程が提供される。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
３−（メチルチオ）チオフェンは電子産業で使用され、例えば３−（メチルチオ）チオフェンはＡＰＩの合成の中間体として使用することができる（例えば、国際公報第ＷＯ２００５０４０１１０号参照）。それはまた、オリゴチオフェン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，８２８５及び本明細書参照）を産するために使用され、オリゴマーは、化学的安定性、官能性を持たせることの容易さ、及び使用する特性の豊富さの点で大きく注目を集める。
【背景技術】
【０００２】
本化合物の合成は、既に記載されている（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．２２，ｐｐ．３６７３−３６７４及び、国際公報第ＷＯ２００５／０４０１１０号参照）。テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）が溶媒として使用される際、記載される過程は、通常ヘキサン中に−４０℃で３−ブロモチオフェンとブチルリチウムを混合することを含む。ＴＨＦを添加し、３−リチオチオフェンを生産するメタルハロゲン交換を介して３−リチオチオフェンを−４０℃で産し、続いて、室温、例えば２０℃で３−リチオチオフェンと求電子試薬を反応させる。その後、二硫化ジメチルを添加し、３−（メチルチオ）チオフェンを、例えば収量７１％で得る。
【０００３】
しかし、市販に適用するには不適切な発熱性が−４０℃（−４０℃のドライアイスバスを用いて＋９℃）で、ＴＨＦの添加上で観察される。
【０００４】
そのため、３−（メチルチオ）チオフェンを生成する市販に適した方法が必要である。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、（ｉ）少なくともアルキルリチウム、１つまたは複数のアルカン、及び第１エーテルを配合し、第１配合物を形成することと、（ｉｉ）約−３０℃から約−２５℃の温度で、少なくとも約３０分間以上、第１配合物へ第２エーテルで希釈した３−ブロモチオフェンを添加し、第２配合物を形成することと、（ｉｉｉ）約―２５℃から約−２０℃の温度で、少なくとも第２配合物と二硫化ジメチルを配合することと、（ｉｖ）少なくとも３−（メチルチオ）チオフェンを産することとを含む方法を提供することにより、上記ニーズを満たす。第１エーテルと第２エーテルは同じであっても異なってもよい。例えば、本発明に係る方法は、（ｉ）少なくともブチルリチウム、１つまたは複数のアルカン、約０．６当量のＴＨＦを配合し、第１配合物を形成することと、（ｉｉ）約−３０℃から約−２５℃の温度で、少なくとも約３０分間以上、第１配合物へ第２エーテルで希釈した３−ブロモチオフェンを添加し、第２配合物を形成することと、（ｉｉｉ）約―２５℃から約−２０℃の温度で、少なくとも第２配合物と二硫化ジメチルを配合することと、（ｉｖ）少なくとも３−（メチルチオ）チオフェンを産することとを含む過程を提供することとを含み得る。
【０００６】
実践的で、独創的な過程が発展されており、それは例えば３−ブロモチオフェンから３−（メチルチオ）チオフェンを例えば７６％の収量で合成することに使用することができる。ブチルリチウム、ヘキサン、ヘプタン、及び０．６当量のＴＨＦの−３０℃混合した上での０．６当量ＴＨＦで希釈した３−ブロモチオフェンの添加は３−リチオチオフェンの形成を導き、続いて二硫化ジメチルと反応し、３−（メチルチオ）チオフェンを産する。
【０００７】
本発明に係る過程は、１つまたは複数の適したアルカン、及び別の適した（第１）エー
テルを用い、適したアルキルリチウムの混合物中への適した量の適した（第２）エーテルで希釈した３−ブロモチオフェンの積極的な添加を含む。添加時間は少なくとも約３０分であり得、少なくとも約３０分から最大約９０分であり得る。第１及び第２エーテルは同じであっても異なってもよい。適したエーテルはＴＨＦ、ＭＴＢＥ、２−メチルＴＨＦ、メチルシクロペンチルエーテルなどを含む。本発明に係る特定の過程での使用に適したエーテルの量は、本明細書の教えを与えた当業者により決定され得る。例えば、０．６当量のＴＨＦを第２エーテルとして使用することができ、０．６当量のＴＨＦを第２エーテルとして使用することもできる。適したアルキルリチウムはブチルリチウム、及びヘキシルリチウムなどを含む。適したアルカンはヘキサン、ヘプタン、及びメチルシクロヘキサンなどを含む。ブチルリチウムは通常、ヘキサン中の混合物として販売される。−
４０℃で−４０℃のドライアイスバスを用いて我々は本発明に係る過程間の温度の上昇を検出しており（発熱性はより一層扱いやすくなることを意味する）、二硫化ジメチルの添加後、２−（メチルチオ）チオフェンの濃度が一貫してＧＣで０．５％領域以下であることが観察されている。我々はまた、少し高く不純物が含有していても（３−（メチルチオ）チオフェンの０℃、ＧＣでの８４．８％領域（溶媒を除く）対−３０℃、９３％（溶媒を除く））、−３０℃、−２０℃、または０℃でも本反応が進行する可能性を試験している。蒸留後、最適化されていない全収量の -７６％（＞ＧＣでの９９％範囲）で純度の高い化合物を得ており、それは、蒸留工程間の損失を最小化することにより改善することができる。
【０００８】
本発明に係る過程を以下の例示的な図解により説明することができる。
【化１】
【発明を実施するための形態】
【０００９】
実施例
以下の実施例は、本発明の原理を説明する。本発明が本明細書中に例示される１つの特定の実施形態に限定されることはなく、本特許出願の実施例または残りの内にあることを理解されたい。
【００１０】
実施例１
本発明の実施例において、以下に結果を得る過程を示す。
１． ヘプタン（２１４．５ｍｌ）及び２．５Ｍブチルリチウム（１２７ｍｌ）をフラスコに注いだ。
２． 反応物（すなわちフラスコの内容物）を−３０℃まで冷却した。
３． ＴＨＦ（１１．３ｇ）をフラスコに添加した。
４． ＴＨＦ（１１．３ｇ）と３−ブロモチオフェン（４２．９ｇ）の混合物を調製した。
５． ＴＨＦ／３−ブロモチオフェン混合物を−２５℃から−３０℃の間で、３０分以上フラスコ内の反応混合物に添加した。
６． 反応混合物を１時間撹拌した。
７． 二硫化ジメチル（２９．７６ｇ）を−２５℃から−２０℃の間で４５分以上添加した。
８． 反応混合物を１時間撹拌した。
９． 反応混合物を０℃まで加熱した。
１０． 水（１７０ｍｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。
１１． 有機層アップ（フェーズカット）を行った。
１２． 水（６０ｍｌ）を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。
１３． 有機層アップ（フェーズカット）を行った。
１４． ＴＨＦ溶媒を減圧下４０℃で蒸留した。
１５． 所望の生成物、３−（メチルチオ）チオフェンを８０及び４０ｍｂａｒ下で９０から１００℃の間で蒸留した。
１６． ３−（メチル）チオフェンを２５．７ｇ得、収量７６％を得た。
【００１１】
本明細書または請求の範囲のいずれにおいても、単数形または複数形で述べられていても、化学名または化学式により述べる反応物質及び構成要素が、化学名または化学的種類により述べられる別の物質（例えば、別の反応物質、溶媒など）と組み合わせるまたは接触をもつ前に存在するように特定されることを理解されたい。化学交換、変換及び／または反応がもしあれば反応配合物または溶液または反応中間物を生むことが、特定の反応物質及び／または構成要素が本開示に従って称される状況下で共にもたらされる自然な結果であることは問題ではない。それゆえ、反応物質及び構成要素は所望の化学反応を行う結合、または所望の反応を導くことにおいて使用される配合物の形成を互いにもたらす材料として識別される。従って、以下の請求の範囲が現在の時制（「含む」、「である」など）で基質、構成要素、材料を述べているとしても、本開示で記載される１つまたは複数の基質、構成要素、及び／または材料と始めに接触、配合、融合、混合するちょうど前の時間に存在したような基質、構成要素、または材料を述べる。もしあれば反応として生体位で起こる交換がいかに行われようとも、請求の範囲は包含される。それゆえ、実際に基質、構成要素、または材料が接触の過程の間に化学反応、または交換を介してその元の同一性を失い得ることは、本開示に従い、一般的な感覚、化学者の独自の技術の適用に従い行われても、配合、融合、混合の操作は従って、本開示及び請求の範囲の基質及び真実の意味の正しい理解及び評価に完全に重要ではない。当業者に周知であるように、本明細書で使用される用語「配合された」、「配合する」などは「配合された」または１つが「配合する」構成要素を互いに容器内に入れることを意味する。同様に構成要素の「配合物」は容器内に互いに入れられている構成要素を意味する。
【００１２】
本発明は１つまたは複数の好ましい実施形態の用語で記載され、他の変形は本発明の範囲を逸脱することなく、作成され得、以下の請求の範囲で明らかとなることを理解されたい。
【技術分野】
【０００１】
３−（メチルチオ）チオフェンは電子産業で使用され、例えば３−（メチルチオ）チオフェンはＡＰＩの合成の中間体として使用することができる（例えば、国際公報第ＷＯ２００５０４０１１０号参照）。それはまた、オリゴチオフェン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，８２８５及び本明細書参照）を産するために使用され、オリゴマーは、化学的安定性、官能性を持たせることの容易さ、及び使用する特性の豊富さの点で大きく注目を集める。
【背景技術】
【０００２】
本化合物の合成は、既に記載されている（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．２２，ｐｐ．３６７３−３６７４及び、国際公報第ＷＯ２００５／０４０１１０号参照）。テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）が溶媒として使用される際、記載される過程は、通常ヘキサン中に−４０℃で３−ブロモチオフェンとブチルリチウムを混合することを含む。ＴＨＦを添加し、３−リチオチオフェンを生産するメタルハロゲン交換を介して３−リチオチオフェンを−４０℃で産し、続いて、室温、例えば２０℃で３−リチオチオフェンと求電子試薬を反応させる。その後、二硫化ジメチルを添加し、３−（メチルチオ）チオフェンを、例えば収量７１％で得る。
【０００３】
しかし、市販に適用するには不適切な発熱性が−４０℃（−４０℃のドライアイスバスを用いて＋９℃）で、ＴＨＦの添加上で観察される。
【０００４】
そのため、３−（メチルチオ）チオフェンを生成する市販に適した方法が必要である。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、（ｉ）少なくともアルキルリチウム、１つまたは複数のアルカン、及び第１エーテルを配合し、第１配合物を形成することと、（ｉｉ）約−３０℃から約−２５℃の温度で、少なくとも約３０分間以上、第１配合物へ第２エーテルで希釈した３−ブロモチオフェンを添加し、第２配合物を形成することと、（ｉｉｉ）約―２５℃から約−２０℃の温度で、少なくとも第２配合物と二硫化ジメチルを配合することと、（ｉｖ）少なくとも３−（メチルチオ）チオフェンを産することとを含む方法を提供することにより、上記ニーズを満たす。第１エーテルと第２エーテルは同じであっても異なってもよい。例えば、本発明に係る方法は、（ｉ）少なくともブチルリチウム、１つまたは複数のアルカン、約０．６当量のＴＨＦを配合し、第１配合物を形成することと、（ｉｉ）約−３０℃から約−２５℃の温度で、少なくとも約３０分間以上、第１配合物へ第２エーテルで希釈した３−ブロモチオフェンを添加し、第２配合物を形成することと、（ｉｉｉ）約―２５℃から約−２０℃の温度で、少なくとも第２配合物と二硫化ジメチルを配合することと、（ｉｖ）少なくとも３−（メチルチオ）チオフェンを産することとを含む過程を提供することとを含み得る。
【０００６】
実践的で、独創的な過程が発展されており、それは例えば３−ブロモチオフェンから３−（メチルチオ）チオフェンを例えば７６％の収量で合成することに使用することができる。ブチルリチウム、ヘキサン、ヘプタン、及び０．６当量のＴＨＦの−３０℃混合した上での０．６当量ＴＨＦで希釈した３−ブロモチオフェンの添加は３−リチオチオフェンの形成を導き、続いて二硫化ジメチルと反応し、３−（メチルチオ）チオフェンを産する。
【０００７】
本発明に係る過程は、１つまたは複数の適したアルカン、及び別の適した（第１）エー
テルを用い、適したアルキルリチウムの混合物中への適した量の適した（第２）エーテルで希釈した３−ブロモチオフェンの積極的な添加を含む。添加時間は少なくとも約３０分であり得、少なくとも約３０分から最大約９０分であり得る。第１及び第２エーテルは同じであっても異なってもよい。適したエーテルはＴＨＦ、ＭＴＢＥ、２−メチルＴＨＦ、メチルシクロペンチルエーテルなどを含む。本発明に係る特定の過程での使用に適したエーテルの量は、本明細書の教えを与えた当業者により決定され得る。例えば、０．６当量のＴＨＦを第２エーテルとして使用することができ、０．６当量のＴＨＦを第２エーテルとして使用することもできる。適したアルキルリチウムはブチルリチウム、及びヘキシルリチウムなどを含む。適したアルカンはヘキサン、ヘプタン、及びメチルシクロヘキサンなどを含む。ブチルリチウムは通常、ヘキサン中の混合物として販売される。−
４０℃で−４０℃のドライアイスバスを用いて我々は本発明に係る過程間の温度の上昇を検出しており（発熱性はより一層扱いやすくなることを意味する）、二硫化ジメチルの添加後、２−（メチルチオ）チオフェンの濃度が一貫してＧＣで０．５％領域以下であることが観察されている。我々はまた、少し高く不純物が含有していても（３−（メチルチオ）チオフェンの０℃、ＧＣでの８４．８％領域（溶媒を除く）対−３０℃、９３％（溶媒を除く））、−３０℃、−２０℃、または０℃でも本反応が進行する可能性を試験している。蒸留後、最適化されていない全収量の -７６％（＞ＧＣでの９９％範囲）で純度の高い化合物を得ており、それは、蒸留工程間の損失を最小化することにより改善することができる。
【０００８】
本発明に係る過程を以下の例示的な図解により説明することができる。
【化１】
【発明を実施するための形態】
【０００９】
実施例
以下の実施例は、本発明の原理を説明する。本発明が本明細書中に例示される１つの特定の実施形態に限定されることはなく、本特許出願の実施例または残りの内にあることを理解されたい。
【００１０】
実施例１
本発明の実施例において、以下に結果を得る過程を示す。
１． ヘプタン（２１４．５ｍｌ）及び２．５Ｍブチルリチウム（１２７ｍｌ）をフラスコに注いだ。
２． 反応物（すなわちフラスコの内容物）を−３０℃まで冷却した。
３． ＴＨＦ（１１．３ｇ）をフラスコに添加した。
４． ＴＨＦ（１１．３ｇ）と３−ブロモチオフェン（４２．９ｇ）の混合物を調製した。
５． ＴＨＦ／３−ブロモチオフェン混合物を−２５℃から−３０℃の間で、３０分以上フラスコ内の反応混合物に添加した。
６． 反応混合物を１時間撹拌した。
７． 二硫化ジメチル（２９．７６ｇ）を−２５℃から−２０℃の間で４５分以上添加した。
８． 反応混合物を１時間撹拌した。
９． 反応混合物を０℃まで加熱した。
１０． 水（１７０ｍｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。
１１． 有機層アップ（フェーズカット）を行った。
１２． 水（６０ｍｌ）を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。
１３． 有機層アップ（フェーズカット）を行った。
１４． ＴＨＦ溶媒を減圧下４０℃で蒸留した。
１５． 所望の生成物、３−（メチルチオ）チオフェンを８０及び４０ｍｂａｒ下で９０から１００℃の間で蒸留した。
１６． ３−（メチル）チオフェンを２５．７ｇ得、収量７６％を得た。
【００１１】
本明細書または請求の範囲のいずれにおいても、単数形または複数形で述べられていても、化学名または化学式により述べる反応物質及び構成要素が、化学名または化学的種類により述べられる別の物質（例えば、別の反応物質、溶媒など）と組み合わせるまたは接触をもつ前に存在するように特定されることを理解されたい。化学交換、変換及び／または反応がもしあれば反応配合物または溶液または反応中間物を生むことが、特定の反応物質及び／または構成要素が本開示に従って称される状況下で共にもたらされる自然な結果であることは問題ではない。それゆえ、反応物質及び構成要素は所望の化学反応を行う結合、または所望の反応を導くことにおいて使用される配合物の形成を互いにもたらす材料として識別される。従って、以下の請求の範囲が現在の時制（「含む」、「である」など）で基質、構成要素、材料を述べているとしても、本開示で記載される１つまたは複数の基質、構成要素、及び／または材料と始めに接触、配合、融合、混合するちょうど前の時間に存在したような基質、構成要素、または材料を述べる。もしあれば反応として生体位で起こる交換がいかに行われようとも、請求の範囲は包含される。それゆえ、実際に基質、構成要素、または材料が接触の過程の間に化学反応、または交換を介してその元の同一性を失い得ることは、本開示に従い、一般的な感覚、化学者の独自の技術の適用に従い行われても、配合、融合、混合の操作は従って、本開示及び請求の範囲の基質及び真実の意味の正しい理解及び評価に完全に重要ではない。当業者に周知であるように、本明細書で使用される用語「配合された」、「配合する」などは「配合された」または１つが「配合する」構成要素を互いに容器内に入れることを意味する。同様に構成要素の「配合物」は容器内に互いに入れられている構成要素を意味する。
【００１２】
本発明は１つまたは複数の好ましい実施形態の用語で記載され、他の変形は本発明の範囲を逸脱することなく、作成され得、以下の請求の範囲で明らかとなることを理解されたい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくともアルキルリチウム、第１エーテル及び１つまたは複数のアルカンを配合し、第１配合物を形成することと、
約−３０℃から約−２５℃の温度で、少なくとも約３０分間以上、前記第１エーテルと同じであっても異なってもよい第２エーテルで希釈した３−ブロモチオフェンを第１配合物に添加し、第２配合物を形成することと、
約−２５℃から約−２０℃の温度で、少なくとも前記第２配合物を二硫化ジメチルと配合することと、
少なくとも３−（メチルチオ）チオフェンを産すること、とを含む過程。
【請求項２】
前記アルキルリチウムがブチルリチウムまたはヘキシルリチウムを含む請求項１に記載の過程。
【請求項３】
前記１つまたは複数のアルカンがヘキサン、ヘプタン、またはメチルシクロヘキサンを含む請求項１に記載の過程。
【請求項４】
前記第１エーテルがＴＨＦ、ＭＴＢＥ、２−メチルＴＨＦ、またはメチルシクロペンチルエーテルを含み、前記第２エーテルがＴＨＦ、ＭＴＢＥ、２−メチルＴＨＦ、またはメチルシクロペンチルを含む請求項１に記載の過程。
【請求項５】
前記第１エーテルと前記第２エーテルが同一である請求項１に記載の過程。
【請求項６】
前記第１エーテルがＴＨＦを含み、前記第２エーテルがＴＨＦを含む請求項１に記載の過程。
【請求項７】
少なくともヘキサン中のブチルリチウム、ヘプタン、及び約０．６当量のテトラヒドロフランを配合し、第１配合物を形成することと、
約−３０℃から約−２５℃の温度で、少なくとも約３０分間以上、テトラヒドロフランで希釈した３−ブロモチオフェンを前記第１配合物に添加し、第２配合物を形成することと、
約−２５℃から約−２０℃で、少なくとも前記第２配合物と二硫化ジメチルを配合することと、
少なくとも３−（メチルチオ）チオフェンを産すること、とを含む過程。
【請求項１】
少なくともアルキルリチウム、第１エーテル及び１つまたは複数のアルカンを配合し、第１配合物を形成することと、
約−３０℃から約−２５℃の温度で、少なくとも約３０分間以上、前記第１エーテルと同じであっても異なってもよい第２エーテルで希釈した３−ブロモチオフェンを第１配合物に添加し、第２配合物を形成することと、
約−２５℃から約−２０℃の温度で、少なくとも前記第２配合物を二硫化ジメチルと配合することと、
少なくとも３−（メチルチオ）チオフェンを産すること、とを含む過程。
【請求項２】
前記アルキルリチウムがブチルリチウムまたはヘキシルリチウムを含む請求項１に記載の過程。
【請求項３】
前記１つまたは複数のアルカンがヘキサン、ヘプタン、またはメチルシクロヘキサンを含む請求項１に記載の過程。
【請求項４】
前記第１エーテルがＴＨＦ、ＭＴＢＥ、２−メチルＴＨＦ、またはメチルシクロペンチルエーテルを含み、前記第２エーテルがＴＨＦ、ＭＴＢＥ、２−メチルＴＨＦ、またはメチルシクロペンチルを含む請求項１に記載の過程。
【請求項５】
前記第１エーテルと前記第２エーテルが同一である請求項１に記載の過程。
【請求項６】
前記第１エーテルがＴＨＦを含み、前記第２エーテルがＴＨＦを含む請求項１に記載の過程。
【請求項７】
少なくともヘキサン中のブチルリチウム、ヘプタン、及び約０．６当量のテトラヒドロフランを配合し、第１配合物を形成することと、
約−３０℃から約−２５℃の温度で、少なくとも約３０分間以上、テトラヒドロフランで希釈した３−ブロモチオフェンを前記第１配合物に添加し、第２配合物を形成することと、
約−２５℃から約−２０℃で、少なくとも前記第２配合物と二硫化ジメチルを配合することと、
少なくとも３−（メチルチオ）チオフェンを産すること、とを含む過程。
【公表番号】特表２０１３−５０５９３３（Ｐ２０１３−５０５９３３Ａ）
【公表日】平成２５年２月２１日（２０１３．２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３０９４２（Ｐ２０１２−５３０９４２）
【出願日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４９１０５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４１１２６
【国際公開日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【出願人】（５９４０６６００６）アルベマール・コーポレーシヨン (155)
【公表日】平成２５年２月２１日（２０１３．２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４９１０５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４１１２６
【国際公開日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【出願人】（５９４０６６００６）アルベマール・コーポレーシヨン (155)
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