３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの製造法
【課題】優れた３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの製造法を提供すること。
【解決手段】３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩に、塩基の存在下、臭素を反応させ、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩を得た後、得られた６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩に、塩基の存在下、塩素化剤を反応させることを特徴とする本発明の製造法は、（１）操作が簡便である、（２）濃硫酸を含有する強酸性の廃液が発生しない、（３）二酸化窒素ガスが発生しない、（４）収率が高い、などの特徴を有しており、３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの工業的製造法として有用である。
【解決手段】３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩に、塩基の存在下、臭素を反応させ、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩を得た後、得られた６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩に、塩基の存在下、塩素化剤を反応させることを特徴とする本発明の製造法は、（１）操作が簡便である、（２）濃硫酸を含有する強酸性の廃液が発生しない、（３）二酸化窒素ガスが発生しない、（４）収率が高い、などの特徴を有しており、３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの工業的製造法として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品および農薬の製造中間体として重要な３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルは、医薬および農薬の製造中間体として重要な化合物である。
たとえば、抗インフルエンザ剤として開発されている６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド［特許文献１］は、３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルから製造される［特許文献２］。
【０００３】
３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルは、たとえば、３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドを濃硫酸中、硝酸カリウムと反応させ、３−ヒドロキシ−６−ニトロ−２−ピラジンカルボキサミドを得た後、オキシ塩化リンと反応させることにより、製造することができる［特許文献２］。
しかし、この製造法には、濃硫酸および硝酸カリウムが用いられる。そのため、（１）操作が煩雑である、（２）濃硫酸を含有する強酸性の廃液が発生する、（３）二酸化窒素ガスが発生する、という問題があった。
【０００４】
一方、３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのハロゲン化反応は、ほとんど報告されていない。３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドを塩化スルフリルと反応させ、６−クロロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドを製造する方法のみが知られている［特許文献３］。
しかし、この製造法の収率は、非常に低かった（収率19％）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第００／１０５６９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／６０８３４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／１５７９８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
煩雑な処理の必要となる廃液や人体に危険なガスが発生しない、簡便で高収率である、３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの工業的製造法が、強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
このような状況下、本発明者らは鋭意研究を行った結果、（１）３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩に、塩基の存在下、臭素を反応させ、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩が製造できること、（２）得られた６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩に、塩基の存在下、塩素化剤を反応させることにより３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルまたはその塩が簡便に製造できることを見出し、本発明を完成させた。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの製造法は、（１）操作が簡便である、（２）濃硫酸を含有する強酸性の廃液が発生しない、（３）二酸化窒素ガスが発生しない、（４）収率が高い、などの特徴を有している。
本発明の製造法は、３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの工業的製造法として有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明の製造法を詳細に説明する。
【００１０】
［製造法１］
【００１１】
式［２］の化合物またはその塩は、式［１］の化合物またはその塩に、塩基の存在下、酸の存在下または不存在下、臭素を反応させることで製造することができる。
【００１２】
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、アセトニトリルなどのニトリル類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ならびに水などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アルコール類、アミド類、スルホキシド類および水が挙げられ、アルコール類およびアミド類がより好ましく、アミド類がさらに好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、式［１］の化合物またはその塩に対して、1〜100倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1〜10倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、1〜5倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。
【００１３】
この反応に使用する臭素の使用量は、式［１］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モルが好ましく、1〜5倍モルがより好ましく、1〜1.5倍モルがさらに好ましい。
【００１４】
この反応で使用される塩基としては、通常使用される塩基であれば特に限定されないが、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基；ならびにジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリンおよびルチジンなどの有機塩基が挙げられる。好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、ピリジン、ピコリンおよびルチジンがより好ましく、ピリジンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、式［１］の化合物またはその塩に対して1〜10倍モルが好ましく、1〜5倍モルがより好ましく、1〜2倍モルがさらに好ましい。
【００１５】
この工程は、酸を添加して反応させることが好ましい。
酸を添加することにより、反応混合物中で式［２］の化合物の分解が抑制され、その結果、酸を添加しない場合に比べて収率が向上する。
添加される酸としては、四塩化チタン、塩化アルミニウム、塩化亜鉛(II)および塩化マグネシウムなどのルイス酸；塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸；ならびに酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびｐ−ニトロ安息香酸などの有機酸が挙げられる。好ましい酸としては、有機酸が挙げられ、ｐ−ニトロ安息香酸がより好ましい。
酸の使用量は、式［１］の化合物またはその塩に対して0〜0.5倍モルが好ましく、0.01〜0.1倍モルがより好ましい。
【００１６】
反応温度は、0〜150℃が好ましく、50〜100℃がより好ましく、65〜100℃がさらに好ましく、80〜100℃が最も好ましい。
反応時間は、5分間〜50時間が好ましく、5分間〜5時間がより好ましい。
【００１７】
具体的な手順としては、式［１］の化合物またはその塩、塩基および酸の混合物中に、臭素を添加して反応させることが好ましい。
【００１８】
上記で述べた製造法により得られる式［２］の化合物またはその塩は、濾取などの通常の方法によって単離することができるが、単離せずに次の工程に用いてもよい。
【００１９】
［製造法２］
【００２０】
式［３］の化合物は、式［２］の化合物またはその塩に、塩基の存在下、塩素化剤を反応させることで製造することができる。
【００２１】
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類およびアミド類が挙げられ、ハロゲン化炭化水素類およびアミド類がより好ましく、アミド類がさらに好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、式［２］の化合物またはその塩に対して、1〜100倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1〜10倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、1〜5倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。
【００２２】
この反応で使用される塩素化剤としては、塩化オキサリル、オキシ塩化リンおよび塩化チオニルなどが挙げられる。好ましい塩素化剤としては、オキシ塩化リンおよび塩化チオニルが挙げられ、オキシ塩化リンがより好ましい。
塩素化剤の使用量は、式［２］の化合物またはその塩に対して、0.3〜100モルが好ましく、1〜30モルがより好ましい。また、塩素化剤は、溶媒として使用することもできる。
【００２３】
この反応で使用される塩基としては、通常使用される塩基であれば特に限定されないが、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基；ならびにジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリンおよびルチジンなどの有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンがより好ましく、トリエチルアミンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、式［２］の化合物またはその塩に対して0.1〜5倍モルが好ましく、0.1〜2倍モルがより好ましく、0.5〜1倍モルがさらに好ましい。
【００２４】
反応温度は、0〜150℃が好ましく、50〜100℃がより好ましく、80〜100℃がさらに好ましい。
反応時間は、1〜100時間が好ましく、1〜5時間がより好ましい。
【００２５】
なお、式［１］の化合物および式［２］の化合物には、互変異性体が存在する。本発明は、これらの互変異性体を包含し、また、本発明の製造法には、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
【００２６】
つぎに、本発明の製造法の有用性を説明する。
【００２７】
試験例１ 製造法１における酸添加の効果
実施例１（酸の不存在下の製造）および実施例２（酸の存在下の製造）において、臭素の滴下終了後、経時的にサンプリングし、式［２］の化合物の生成率を測定した。
各実施例の臭素の滴下終了後、0、0.5、1、2および3時間後に反応混合物をサンプリングした。反応混合物は、正確に量を測定し、さらにHPLCの移動相を加え、25mLとした。得られた溶液の一定量をHPLCに付し、ピーク面積を求めた。
一方、式［２］の化合物の標準溶液を調製し、その溶液の一定量をHPLCに付し、ピーク面積を求めた。
これらのピーク面積から反応混合物中の式［２］の化合物の生成率を求めた。
結果を表１に示す。
【００２８】
なお、HPLC測定は、以下の条件で測定した。
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：290nm
カラム：Atlantis dC18、内径4.6mm×長さ250mm、粒子径5μm（Waters）
カラム温度：40℃
移動相：アセトニトリル：水：1.0mol／Lリン酸緩衝液（pH7.0）：１−デカンスルホン酸ナトリウム＝150mL：800mL：50mL：1.22g
流量：1mL／分
【００２９】
実施例１の収率は、65％、実施例２の収率は71％であり、いずれも高収率であった。
また、各実施例の1時間後の式［２］の化合物の生成率は、ほぼ同じであったが、2および3時間後の生成率は、実施例２が高かった。
すなわち、製造法１の反応において、酸を添加することにより、反応混合物中の式［２］の化合物の分解が抑制された。
【００３０】
つぎに、本発明を実施例、比較例および製造例で説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
純度は、HPLC面積％である。
HPLC測定条件
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：240nm
カラム：Atlantis dC18、内径4.6mm×長さ250mm、粒子径5μm（Waters）
移動相：アセトニトリル：水：1.0mol／Lリン酸緩衝液（pH3.0）：臭化テトラブチルアンモニウム＝150mL：800mL：50mL：1.61g
流量：1mL／分
【００３１】
実施例１
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド30.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド75mL懸濁液にピリジン28.3gを添加後、80〜100℃で臭素41.4gを滴下し、同温度で撹拌した。臭素滴下後、0、0.5、1、2および3時間後に反応混合物約0.15gをサンプリングし、試験例１に記載の方法で、生成率を求めた。3時間後に60〜70℃で反応混合物にトルエン15mLおよび水120mLを加え、10℃に冷却した。固形物を濾取し、褐色固体の６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド30.5g（純度：99.4％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：7.88-8.10(3H,m)、8.69(1H,s)
【００３２】
実施例２
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド30.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド75mL懸濁液にピリジン28.3g、ｐ−ニトロ安息香酸0.1gを添加後、80〜100℃で臭素41.4gを滴下し、同温度で撹拌した。臭素滴下後、0、0.5、1、2および3時間後に反応混合物約0.15gをサンプリングし、試験例１に記載の方法で、生成率を求めた。3時間後に60〜70℃で反応混合物にトルエン15mLおよび水120mLを加え、10℃に冷却した。固形物を濾取し、褐色固体の６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド33.5g（純度：94.1％）を得た。
ＮＭＲは、実施例１と一致した。
【００３３】
実施例３
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド30.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド75mL懸濁液に2,6−ルチジン38.4gを添加後、80〜100℃で臭素41.4gを滴下し、同温度で1時間撹拌した。60〜70℃で反応混合物にトルエン15mLおよび水120mLを加え、10℃に冷却した。固形物を濾取し、褐色固体の６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド30.5g（純度：99.7％）を得た。
ＮＭＲは、実施例１と一致した。
【００３４】
実施例４
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド30.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド75mL懸濁液にピリジン28.3g、酢酸3.0gを添加後、80〜100℃で臭素41.4gを滴下し、同温度で1時間撹拌した。60〜70℃で反応混合物にトルエン15mLおよび水120mLを加え、10℃に冷却した。固形物を濾取し、褐色固体の６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド33.5g（純度：101％）を得た。
ＮＭＲは、実施例１と一致した。
【００３５】
実施例５
６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド250gのオキシ塩化リン425mL懸濁液にトリエチルアミン128mLを添加し、85〜95℃で3時間撹拌した。反応混合物に60〜70℃でトルエン125mLを加えた後、トルエン500mLおよび水1000mLの混合液に添加した。有機層を分取し、水125mLおよび塩酸125mLの混合液で洗浄し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド250mLを添加し、減圧下にトルエンを留去した。得られた残留物に水800mLを添加し、10℃に冷却した。固形物を濾取し、淡黄色固体の３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリル174gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 8.60(1H,s)
さらに分析した結果、上記の３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルは、６−クロロ−３−ブロモ−２−ピラジンカルボニトリル、３−クロロ−６−ブロモ−２−ピラジンカルボニトリルおよび３，６−ジブロモ−２−ピラジンカルボニトリルを含んでいた。
【００３６】
比較例１（特許文献２、参考例ＩＩ−３）
97％硫酸1.2Lに氷冷下で溶液を10℃〜25℃に保ちながら、３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド208gを加えて溶解させた。得られた溶液に30℃〜35℃で硝酸カリウム185gを加え、室温で15時間、さらに40℃で2時間撹拌した。反応混合物を20℃まで冷却した後、氷水6L中に注ぎ、室温で1時間撹拌した後、析出物を濾取し、水500mLで2回洗浄した。得られた固形物を水1Lに懸濁させ、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH1.5に調整した後、濾取した。水500mLおよびアセトン500mLで順次洗浄後、固形の３−ヒドロキシ−６−ニトロ−２−ピラジンカルボキサミド180gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：5.60(1H,brs),8.10(1H,brs),8.35(1H,brs),8.96(1H,s)
【００３７】
比較例２（特許文献２、参考例ＩＩ−４）
３−ヒドロキシ−６−ニトロ−２−ピラジンカルボキサミド88.7gをオキシ塩化リン400mLに55〜60℃で加えた。15分間、同温度で反応後、40〜60℃でピリジン150mLを滴下した。反応混合物を60℃で1時間、80℃で1時間、さらに100℃で4時間攪拌した後、トルエン600mLを加え、室温に戻した。析出した残渣を濾去した後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物にトルエン500mLおよび水1Lを順次加え、40℃で30分間攪拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を水500mLで2回、飽和食塩水200mLで1回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：トルエン＝1：1］で精製し、固形の３,６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリル64.5gを得た。(比較例１および２の総収率50.1％)
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.60(1H,s)
【００３８】
比較例３（特許文献３、参考例５）
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド20gのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド80mLの懸濁液に、80〜90℃で、スルフリルクロリド15mLを滴下した。95〜100℃で1時間撹拌後、氷水200mLおよび酢酸エチル200mLの混合液に投入した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル100mLで5回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。活性炭処理後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を水50mLに懸濁し、炭酸水素ナトリウム3.2gを加えて溶解した。次いで、濃塩酸を加えてpH2に調整した。析出物を濾取し、白色固体の６−クロロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド4.8gを得た。（収率19％）
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：8.51(2H,brs),8.73(1H,s),13.60(1H,brs)
【００３９】
製造例１
実施例５で得られた３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリル20.0gをフッ化カリウム14.9gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド70mL懸濁液に添加し、105〜120℃で2時間撹拌した。反応混合物を10℃に冷却し、酢酸11.6gおよびトリエチルアミン19.5gを添加し、25〜35℃で1時間撹拌した。反応混合物に、25％アンモニア水1mLを加えた後、水56mLおよび活性炭1.4gを添加した。不溶物を濾去し、濾滓を水42mLで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルを含有する溶液を得た。
得られた溶液に水14mLを添加後、25％アンモニア水でpH9.2に調整し、アセトン56mLおよびトルエン28mLを加えた後、酢酸カリウム10.0gを添加し、15分間撹拌した。反応混合物にジシクロヘキシルアミン18.6gを滴下し、20〜30℃で30分間撹拌した。水56mLを滴下し、10℃に冷却した。固形物を濾取し、淡黄色固体の６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルのジシクロヘキシルアミン塩26.0gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.00-1.36(10H,m),1.56-1.67(2H,m),1.67-1.81(4H,m),1.91-2.07(4H,m),3.01-3.18(2H,m),8.03-8.06(1H,m),8.19-8.89(1H,broad)
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明の製造法は、（１）操作が簡便である、（２）濃硫酸を含有する強酸性の廃液が発生しない、（３）二酸化窒素ガスが発生しない、（４）収率が高い、などの特徴を有しており、３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの製造法の工業的製造法として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品および農薬の製造中間体として重要な３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルは、医薬および農薬の製造中間体として重要な化合物である。
たとえば、抗インフルエンザ剤として開発されている６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド［特許文献１］は、３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルから製造される［特許文献２］。
【０００３】
３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルは、たとえば、３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドを濃硫酸中、硝酸カリウムと反応させ、３−ヒドロキシ−６−ニトロ−２−ピラジンカルボキサミドを得た後、オキシ塩化リンと反応させることにより、製造することができる［特許文献２］。
しかし、この製造法には、濃硫酸および硝酸カリウムが用いられる。そのため、（１）操作が煩雑である、（２）濃硫酸を含有する強酸性の廃液が発生する、（３）二酸化窒素ガスが発生する、という問題があった。
【０００４】
一方、３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドのハロゲン化反応は、ほとんど報告されていない。３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドを塩化スルフリルと反応させ、６−クロロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドを製造する方法のみが知られている［特許文献３］。
しかし、この製造法の収率は、非常に低かった（収率19％）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第００／１０５６９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／６０８３４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／１５７９８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
煩雑な処理の必要となる廃液や人体に危険なガスが発生しない、簡便で高収率である、３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの工業的製造法が、強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
このような状況下、本発明者らは鋭意研究を行った結果、（１）３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩に、塩基の存在下、臭素を反応させ、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩が製造できること、（２）得られた６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩に、塩基の存在下、塩素化剤を反応させることにより３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルまたはその塩が簡便に製造できることを見出し、本発明を完成させた。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの製造法は、（１）操作が簡便である、（２）濃硫酸を含有する強酸性の廃液が発生しない、（３）二酸化窒素ガスが発生しない、（４）収率が高い、などの特徴を有している。
本発明の製造法は、３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの工業的製造法として有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明の製造法を詳細に説明する。
【００１０】
［製造法１］
【００１１】
式［２］の化合物またはその塩は、式［１］の化合物またはその塩に、塩基の存在下、酸の存在下または不存在下、臭素を反応させることで製造することができる。
【００１２】
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、アセトニトリルなどのニトリル類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ならびに水などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アルコール類、アミド類、スルホキシド類および水が挙げられ、アルコール類およびアミド類がより好ましく、アミド類がさらに好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、式［１］の化合物またはその塩に対して、1〜100倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1〜10倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、1〜5倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。
【００１３】
この反応に使用する臭素の使用量は、式［１］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モルが好ましく、1〜5倍モルがより好ましく、1〜1.5倍モルがさらに好ましい。
【００１４】
この反応で使用される塩基としては、通常使用される塩基であれば特に限定されないが、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基；ならびにジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリンおよびルチジンなどの有機塩基が挙げられる。好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、ピリジン、ピコリンおよびルチジンがより好ましく、ピリジンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、式［１］の化合物またはその塩に対して1〜10倍モルが好ましく、1〜5倍モルがより好ましく、1〜2倍モルがさらに好ましい。
【００１５】
この工程は、酸を添加して反応させることが好ましい。
酸を添加することにより、反応混合物中で式［２］の化合物の分解が抑制され、その結果、酸を添加しない場合に比べて収率が向上する。
添加される酸としては、四塩化チタン、塩化アルミニウム、塩化亜鉛(II)および塩化マグネシウムなどのルイス酸；塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸；ならびに酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびｐ−ニトロ安息香酸などの有機酸が挙げられる。好ましい酸としては、有機酸が挙げられ、ｐ−ニトロ安息香酸がより好ましい。
酸の使用量は、式［１］の化合物またはその塩に対して0〜0.5倍モルが好ましく、0.01〜0.1倍モルがより好ましい。
【００１６】
反応温度は、0〜150℃が好ましく、50〜100℃がより好ましく、65〜100℃がさらに好ましく、80〜100℃が最も好ましい。
反応時間は、5分間〜50時間が好ましく、5分間〜5時間がより好ましい。
【００１７】
具体的な手順としては、式［１］の化合物またはその塩、塩基および酸の混合物中に、臭素を添加して反応させることが好ましい。
【００１８】
上記で述べた製造法により得られる式［２］の化合物またはその塩は、濾取などの通常の方法によって単離することができるが、単離せずに次の工程に用いてもよい。
【００１９】
［製造法２］
【００２０】
式［３］の化合物は、式［２］の化合物またはその塩に、塩基の存在下、塩素化剤を反応させることで製造することができる。
【００２１】
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類およびアミド類が挙げられ、ハロゲン化炭化水素類およびアミド類がより好ましく、アミド類がさらに好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、式［２］の化合物またはその塩に対して、1〜100倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1〜10倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、1〜5倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。
【００２２】
この反応で使用される塩素化剤としては、塩化オキサリル、オキシ塩化リンおよび塩化チオニルなどが挙げられる。好ましい塩素化剤としては、オキシ塩化リンおよび塩化チオニルが挙げられ、オキシ塩化リンがより好ましい。
塩素化剤の使用量は、式［２］の化合物またはその塩に対して、0.3〜100モルが好ましく、1〜30モルがより好ましい。また、塩素化剤は、溶媒として使用することもできる。
【００２３】
この反応で使用される塩基としては、通常使用される塩基であれば特に限定されないが、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基；ならびにジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリンおよびルチジンなどの有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンがより好ましく、トリエチルアミンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、式［２］の化合物またはその塩に対して0.1〜5倍モルが好ましく、0.1〜2倍モルがより好ましく、0.5〜1倍モルがさらに好ましい。
【００２４】
反応温度は、0〜150℃が好ましく、50〜100℃がより好ましく、80〜100℃がさらに好ましい。
反応時間は、1〜100時間が好ましく、1〜5時間がより好ましい。
【００２５】
なお、式［１］の化合物および式［２］の化合物には、互変異性体が存在する。本発明は、これらの互変異性体を包含し、また、本発明の製造法には、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
【００２６】
つぎに、本発明の製造法の有用性を説明する。
【００２７】
試験例１ 製造法１における酸添加の効果
実施例１（酸の不存在下の製造）および実施例２（酸の存在下の製造）において、臭素の滴下終了後、経時的にサンプリングし、式［２］の化合物の生成率を測定した。
各実施例の臭素の滴下終了後、0、0.5、1、2および3時間後に反応混合物をサンプリングした。反応混合物は、正確に量を測定し、さらにHPLCの移動相を加え、25mLとした。得られた溶液の一定量をHPLCに付し、ピーク面積を求めた。
一方、式［２］の化合物の標準溶液を調製し、その溶液の一定量をHPLCに付し、ピーク面積を求めた。
これらのピーク面積から反応混合物中の式［２］の化合物の生成率を求めた。
結果を表１に示す。
【００２８】
なお、HPLC測定は、以下の条件で測定した。
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：290nm
カラム：Atlantis dC18、内径4.6mm×長さ250mm、粒子径5μm（Waters）
カラム温度：40℃
移動相：アセトニトリル：水：1.0mol／Lリン酸緩衝液（pH7.0）：１−デカンスルホン酸ナトリウム＝150mL：800mL：50mL：1.22g
流量：1mL／分
【００２９】
実施例１の収率は、65％、実施例２の収率は71％であり、いずれも高収率であった。
また、各実施例の1時間後の式［２］の化合物の生成率は、ほぼ同じであったが、2および3時間後の生成率は、実施例２が高かった。
すなわち、製造法１の反応において、酸を添加することにより、反応混合物中の式［２］の化合物の分解が抑制された。
【００３０】
つぎに、本発明を実施例、比較例および製造例で説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
純度は、HPLC面積％である。
HPLC測定条件
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：240nm
カラム：Atlantis dC18、内径4.6mm×長さ250mm、粒子径5μm（Waters）
移動相：アセトニトリル：水：1.0mol／Lリン酸緩衝液（pH3.0）：臭化テトラブチルアンモニウム＝150mL：800mL：50mL：1.61g
流量：1mL／分
【００３１】
実施例１
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド30.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド75mL懸濁液にピリジン28.3gを添加後、80〜100℃で臭素41.4gを滴下し、同温度で撹拌した。臭素滴下後、0、0.5、1、2および3時間後に反応混合物約0.15gをサンプリングし、試験例１に記載の方法で、生成率を求めた。3時間後に60〜70℃で反応混合物にトルエン15mLおよび水120mLを加え、10℃に冷却した。固形物を濾取し、褐色固体の６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド30.5g（純度：99.4％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：7.88-8.10(3H,m)、8.69(1H,s)
【００３２】
実施例２
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド30.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド75mL懸濁液にピリジン28.3g、ｐ−ニトロ安息香酸0.1gを添加後、80〜100℃で臭素41.4gを滴下し、同温度で撹拌した。臭素滴下後、0、0.5、1、2および3時間後に反応混合物約0.15gをサンプリングし、試験例１に記載の方法で、生成率を求めた。3時間後に60〜70℃で反応混合物にトルエン15mLおよび水120mLを加え、10℃に冷却した。固形物を濾取し、褐色固体の６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド33.5g（純度：94.1％）を得た。
ＮＭＲは、実施例１と一致した。
【００３３】
実施例３
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド30.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド75mL懸濁液に2,6−ルチジン38.4gを添加後、80〜100℃で臭素41.4gを滴下し、同温度で1時間撹拌した。60〜70℃で反応混合物にトルエン15mLおよび水120mLを加え、10℃に冷却した。固形物を濾取し、褐色固体の６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド30.5g（純度：99.7％）を得た。
ＮＭＲは、実施例１と一致した。
【００３４】
実施例４
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド30.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド75mL懸濁液にピリジン28.3g、酢酸3.0gを添加後、80〜100℃で臭素41.4gを滴下し、同温度で1時間撹拌した。60〜70℃で反応混合物にトルエン15mLおよび水120mLを加え、10℃に冷却した。固形物を濾取し、褐色固体の６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド33.5g（純度：101％）を得た。
ＮＭＲは、実施例１と一致した。
【００３５】
実施例５
６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド250gのオキシ塩化リン425mL懸濁液にトリエチルアミン128mLを添加し、85〜95℃で3時間撹拌した。反応混合物に60〜70℃でトルエン125mLを加えた後、トルエン500mLおよび水1000mLの混合液に添加した。有機層を分取し、水125mLおよび塩酸125mLの混合液で洗浄し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド250mLを添加し、減圧下にトルエンを留去した。得られた残留物に水800mLを添加し、10℃に冷却した。固形物を濾取し、淡黄色固体の３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリル174gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 8.60(1H,s)
さらに分析した結果、上記の３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルは、６−クロロ−３−ブロモ−２−ピラジンカルボニトリル、３−クロロ−６−ブロモ−２−ピラジンカルボニトリルおよび３，６−ジブロモ−２−ピラジンカルボニトリルを含んでいた。
【００３６】
比較例１（特許文献２、参考例ＩＩ−３）
97％硫酸1.2Lに氷冷下で溶液を10℃〜25℃に保ちながら、３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド208gを加えて溶解させた。得られた溶液に30℃〜35℃で硝酸カリウム185gを加え、室温で15時間、さらに40℃で2時間撹拌した。反応混合物を20℃まで冷却した後、氷水6L中に注ぎ、室温で1時間撹拌した後、析出物を濾取し、水500mLで2回洗浄した。得られた固形物を水1Lに懸濁させ、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH1.5に調整した後、濾取した。水500mLおよびアセトン500mLで順次洗浄後、固形の３−ヒドロキシ−６−ニトロ−２−ピラジンカルボキサミド180gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：5.60(1H,brs),8.10(1H,brs),8.35(1H,brs),8.96(1H,s)
【００３７】
比較例２（特許文献２、参考例ＩＩ−４）
３−ヒドロキシ−６−ニトロ−２−ピラジンカルボキサミド88.7gをオキシ塩化リン400mLに55〜60℃で加えた。15分間、同温度で反応後、40〜60℃でピリジン150mLを滴下した。反応混合物を60℃で1時間、80℃で1時間、さらに100℃で4時間攪拌した後、トルエン600mLを加え、室温に戻した。析出した残渣を濾去した後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物にトルエン500mLおよび水1Lを順次加え、40℃で30分間攪拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を水500mLで2回、飽和食塩水200mLで1回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：トルエン＝1：1］で精製し、固形の３,６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリル64.5gを得た。(比較例１および２の総収率50.1％)
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.60(1H,s)
【００３８】
比較例３（特許文献３、参考例５）
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド20gのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド80mLの懸濁液に、80〜90℃で、スルフリルクロリド15mLを滴下した。95〜100℃で1時間撹拌後、氷水200mLおよび酢酸エチル200mLの混合液に投入した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル100mLで5回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。活性炭処理後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を水50mLに懸濁し、炭酸水素ナトリウム3.2gを加えて溶解した。次いで、濃塩酸を加えてpH2に調整した。析出物を濾取し、白色固体の６−クロロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド4.8gを得た。（収率19％）
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：8.51(2H,brs),8.73(1H,s),13.60(1H,brs)
【００３９】
製造例１
実施例５で得られた３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリル20.0gをフッ化カリウム14.9gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド70mL懸濁液に添加し、105〜120℃で2時間撹拌した。反応混合物を10℃に冷却し、酢酸11.6gおよびトリエチルアミン19.5gを添加し、25〜35℃で1時間撹拌した。反応混合物に、25％アンモニア水1mLを加えた後、水56mLおよび活性炭1.4gを添加した。不溶物を濾去し、濾滓を水42mLで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルを含有する溶液を得た。
得られた溶液に水14mLを添加後、25％アンモニア水でpH9.2に調整し、アセトン56mLおよびトルエン28mLを加えた後、酢酸カリウム10.0gを添加し、15分間撹拌した。反応混合物にジシクロヘキシルアミン18.6gを滴下し、20〜30℃で30分間撹拌した。水56mLを滴下し、10℃に冷却した。固形物を濾取し、淡黄色固体の６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリルのジシクロヘキシルアミン塩26.0gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.00-1.36(10H,m),1.56-1.67(2H,m),1.67-1.81(4H,m),1.91-2.07(4H,m),3.01-3.18(2H,m),8.03-8.06(1H,m),8.19-8.89(1H,broad)
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明の製造法は、（１）操作が簡便である、（２）濃硫酸を含有する強酸性の廃液が発生しない、（３）二酸化窒素ガスが発生しない、（４）収率が高い、などの特徴を有しており、３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの製造法の工業的製造法として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩に、塩基の存在下、臭素を反応させ、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩を得た後、得られた６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩に、塩基の存在下、塩素化剤を反応させることを特徴とする３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの製造法。
【請求項２】
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩に、塩基の存在下、臭素を反応させることを特徴とする６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩の製造法。
【請求項３】
６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩の製造に用いられる塩基が、ピリジン、ピコリンおよびルチジンから選ばれる一種以上の塩基である請求項１または２に記載の製造法。
【請求項４】
６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩の製造に用いられる塩基が、ピリジンである請求項１または２に記載の製造法。
【請求項５】
６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩の製造時に、さらに酸を添加し、反応させることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項６】
酸が、有機酸である請求項５に記載の製造法。
【請求項７】
酸が、ｐ−ニトロ安息香酸である請求項５に記載の製造法。
【請求項１】
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩に、塩基の存在下、臭素を反応させ、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩を得た後、得られた６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩に、塩基の存在下、塩素化剤を反応させることを特徴とする３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの製造法。
【請求項２】
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩に、塩基の存在下、臭素を反応させることを特徴とする６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩の製造法。
【請求項３】
６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩の製造に用いられる塩基が、ピリジン、ピコリンおよびルチジンから選ばれる一種以上の塩基である請求項１または２に記載の製造法。
【請求項４】
６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩の製造に用いられる塩基が、ピリジンである請求項１または２に記載の製造法。
【請求項５】
６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドまたはその塩の製造時に、さらに酸を添加し、反応させることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項６】
酸が、有機酸である請求項５に記載の製造法。
【請求項７】
酸が、ｐ−ニトロ安息香酸である請求項５に記載の製造法。
【公開番号】特開２０１１−６４０４（Ｐ２０１１−６４０４Ａ）
【公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１２１７３４（Ｐ２０１０−１２１７３４）
【出願日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【出願人】（０００００３６９８）富山化学工業株式会社 (37)
【公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【出願人】（０００００３６９８）富山化学工業株式会社 (37)
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