４−アミノメチル安息香酸の製造方法
【課題】４−アミノメチル安息香酸の製造方法を提供すること。
【解決手段】本発明は、４−カルボキシルベンズアルデヒド又はそのアルキルエステル（メチル４−ホルミル安息香酸塩）を用意する段階と、前記４−カルボキシルベンズアルデヒド又はそのアルキルエステル（メチル４−ホルミル安息香酸塩）をヒドロキシアミンと反応させてオキシム化する段階と、前記オキシム化して得られた４−カルボキシルベンズアルデヒドオキシム又はそのアルキルエステルオキシムを水酸化ナトリウム水溶液中で水素を通じて接触還元する段階とを含んでなることを特徴とする、４−アミノメチル安息香酸の製造方法を提供することにより、メチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩を原料としてアルカリの存在下で反応させるので、比較的低い水素圧力の使用が可能であり、精製過程も簡単であって低費用で高収率の４−アミノメチル安息香酸の製造が可能であるという利点を持つ
【解決手段】本発明は、４−カルボキシルベンズアルデヒド又はそのアルキルエステル（メチル４−ホルミル安息香酸塩）を用意する段階と、前記４−カルボキシルベンズアルデヒド又はそのアルキルエステル（メチル４−ホルミル安息香酸塩）をヒドロキシアミンと反応させてオキシム化する段階と、前記オキシム化して得られた４−カルボキシルベンズアルデヒドオキシム又はそのアルキルエステルオキシムを水酸化ナトリウム水溶液中で水素を通じて接触還元する段階とを含んでなることを特徴とする、４−アミノメチル安息香酸の製造方法を提供することにより、メチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩を原料としてアルカリの存在下で反応させるので、比較的低い水素圧力の使用が可能であり、精製過程も簡単であって低費用で高収率の４−アミノメチル安息香酸の製造が可能であるという利点を持つ
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−アミノメチル安息香酸及びその塩（以下、「４−アミノメチル安息香酸」という）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−アミノメチル安息香酸は、重合体製造用モノマー、又は抗プラスミン薬製造用原料及び胃潰瘍治療剤としてのセトラキサート(Cetraxate)の主要原料として採用される。
【０００３】
従来の４−アミノメチル安息香酸及びその低級アルキルエステルの製造法としては、メチル４−ホルミル安息香酸塩をアンモニアの存在下でラネーニッケル触媒を用いて接触還元する方法、又はメチル４−シアノ安息香酸をアンモニアの存在下でラネーニッケル触媒の下に接触還元する方法、又はメチル４−クロロメチル安息香酸塩と液体アンモニアとを反応させる方法などが使われてきた。
【０００４】
ところが、このような方法は、２級アミン（アミノ−ジ−４−メチル安息香酸）の発生が多く、収率が低く、特に４−シアノ安息香酸は容易に製造することができない或いは収率が低いという問題点がある。さらに、物性上、毒性が高く、公害を発生させる問題点がある。よって、従来の技術を代替すべき、低い毒性を有し、公害を起さず且つ高い収率を達成することが可能な４−アミノメチル安息香酸の製造方法が求められている。
【０００５】
特許文献１では、４−カルボキシベンズアルデヒド又はそのアルキルエステルを原料とし、これをオキシム化して得たオキシムをアンモニアまたは無水酢酸の存在下でニッケル触媒還元して４−アミノメチル安息香酸又は４−アセチルアミノ安息香酸を製造することにより、前述した欠点を防止することができることを開示している。
【０００６】
ところが、特許文献１に開示された方法は、アンモニアや無水酢酸、酢酸などの共存の下に触媒還元反応を行い、２０気圧以上の高圧で水素反応を行うことにより、反応器の材質が限定される問題と、精製過程における過度な費用発生の問題がある。さらに、高圧により費用が高く、安定した操業が難しいという問題点を持つ。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開１９８１−１２３５０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そこで、本発明の目的は、低い毒性を有し、公害を起さず且つ高い収率を達成することが可能な新規の４−アミノメチル安息香酸の製造方法を提供することにある。本発明において、４−アミノメチル安息香酸は、４−アミノメチル安息香酸及びその塩を含む意味で使用される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的を達成するために、本発明は、４−カルボキシルベンズアルデヒド又はそのアルキルエステル（メチル４−ホルミル安息香酸塩）を用意する段階と、前記４−カルボキシルベンズアルデヒド又はそのアルキルエステル（メチル４−ホルミル安息香酸塩）をヒドロキシアミンと反応させてオキシム化する段階と、前記オキシム化して得られた４−カルボキシルベンズアルデヒドオキシム又はそのアルキルエステルオキシムを水酸化ナトリウム水溶液中で水素を通じて接触還元する段階とを含んでなることを特徴とする、４−アミノメチル安息香酸の製造方法を提供する。
【００１０】
本発明の一具体例において、前記接触還元する段階は触媒を用いることを特徴とする。
【００１１】
本発明の一具体例において、前記触媒はパラジウム、白金、ロジウム、イリジウム及びニッケルの少なくとも１種を含むことを特徴とする。
本発明の一具体例において、前記触媒はＰｄ／Ｃ触媒であり、Ｐｄ含量が全体触媒を基準として１〜１５重量％、具体的には１〜１０重量％、より具体的には５〜１０重量％であることを特徴とする。
【００１２】
本発明の一具体例において、前記接触還元する段階は約１〜１５気圧の圧力及び約３０〜５０℃の温度で行われることを特徴とする。
【００１３】
本発明の一具体例において、前記方法は、前記接触還元する段階の後に、生成物を濃縮及び濾過させる段階をさらに含むことを特徴とする。
【００１４】
本発明の一具体例において、前記接触還元する段階は、少なくとも１２００ｒｐｍであり、具体的には約１２００〜２５００ｒｐｍ、より具体的には約１２００〜２０００ｒｐｍ、さらに具体的には１２００〜１７００ｒｐｍの攪拌速度で攪拌されることを特徴とする。
【００１５】
本発明の一具体例において、前記４−カルボキシルベンズアルデヒドオキシム又はそのアルキルエステルオキシムは、全体反応物を基準として約８〜１８重量％の含量、具体的には約１２〜１８重量％、より具体的には約１２〜１５重量％で含まれることを特徴とする。
【００１６】
本発明の一具体例において、前記アルカリ溶液は、４−カルボキシルベンズアルデヒドオキシム又はそのアルデヒドオキシムの重量に対して約０．２〜１．０倍、具体的には約０．５〜１．０倍、より具体的には０．７倍〜１．０倍で含まれることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の製造方法によれば、メチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩を原料としてアルカリの存在下で反応させるので、比較的低い水素圧力の使用が可能であり、精製過程も簡単であって低費用で高収率の４−アミノメチル安息香酸の製造が可能であるという利点がある。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の目的、特定の長所及び新規の特徴は以下の詳細な説明及び好適な実施例からさらに明らかになるであろう。
【００１９】
本発明の方法によれば、４−アミノメチル安息香酸を製造するために、まず、４−カルボキシルベンズアルデヒドまたはそのアルキルエステル（例えば、メチル４−ホルミル安息香酸塩）を用意する。
【００２０】
ここで、４−カルボキシルベンズアルデヒドのアルキルエステルは、韓国登録特許第０８１４５９７号（「メチル４−ホルミル安息香酸塩とジメチルテレフタレートの分離方法」）を参照して得られるメチル４−ホルミル安息香酸塩を使用することができる。
【００２１】
前記４−カルボキシルベンズアルデヒド又はそのアルキルエステル（例えば、メチル４−ホルミル安息香酸塩）をヒドロキシアミンと反応させてオキシム化する。
【００２２】
また、前記オキシム化して得られた４−カルボキシルベンズアルデヒドオキシム又はそのアルキルエステルオキシムは、アルカリの存在下で水素を通じて接触還元されて４−アミノベチル安息香酸を製造する。
【００２３】
すなわち、本発明の方法は、メチル４−ホルミル安息香酸（ＭＦＢ）→メチル−４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸(Methyl-4-hydroxyiminomethylbenzoate)（ＭＨＢ）→４−アミノメチル安息香酸（ＡＭＢＡ）の反応段階を経る。これは、従来の一般的な反応がＭＦＢ→ＭＨＢ→４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸(４−hydroxyiminomethylbenzoic acid)（ＨＢＡ）→ＡＭＢＡの反応段階を経ることに比べて、反応段階を単純化させることができるものである。
【００２４】
すなわち、本発明に係るＡＭＢＡの製造方法の反応メカニズムは、下記反応式１のとおりである。
【００２５】
［反応式１］
【００２６】
ここで、ＡはＭＦＢ、ＢはＭＨＢ、ＣはＡＭＢＡである。
【００２７】
本発明によって得られた４−アミノメチル安息香酸の反応収率は使用されるアルカリの種類によって影響されるが、より具体的に、前記アルカリはＮａＯＨであることが好ましい。
【００２８】
また、前記接触還元する段階では、触媒が使用できる。前記触媒はパラジウム、白金、ロジウム、イリジウム、及びニッケルの少なくとも１種を含むことができ、これらの中でもＮｉ又はパラジウムが好ましい。より好ましくは、パラジウム触媒が使用できる。前記パラジウム触媒はＰｄ／Ｃ触媒が好ましく、パラジウム金属の含量が全体触媒を基準として約１〜１５重量％であることが好ましい。好ましくは、Ｐｄ含量が約１〜１０重量％の触媒が使用でき、より具体的にはＰｄ含量が約５〜１０重量％の触媒が使用できる。
【００２９】
ここで、水素の添加量は、それぞれの水素添加反応に必要な量であって、当業者によって容易に選択できる。
【００３０】
本発明の方法によれば、前記接触還元する段階は約１〜１５ｋｇ／ｃｍ２の圧力、好ましくは約５〜１０ｋｇ／ｃｍ２の圧力の下で行われる。これは通常のＡＭＢＡ製造工程で過度に高い圧力、例えば２０ｋｇ／ｃｍ２以上の高圧で水素反応が行われて非効率的であったのと比較して、本発明に係る方法によってＡＢＭＡを製造する場合、相対的に低い圧力で水素反応が行われて効率性が相当改善できることが分かる。
【００３１】
また、反応温度は、常温（約２５℃）〜約８０℃、好ましくは約３０〜５０℃の温度で行われ得る。温度が常温未満の場合には反応が遅くてＡＭＢＡへの転換率が低くなるという欠点があり、温度が８０℃超過の場合には不純物が増加してＡＭＢＡへの転換率が低くなるという問題点がある。
【００３２】
前記接触還元する段階は、少なくとも約１２００ｒｐｍの攪拌速度、好ましくは約１２００〜２５００ｒｐｍ、より好ましくは約１２００〜２０００ｒｐｍ、最も好ましくは約１２００〜１７００ｒｐｍで攪拌できる。攪拌速度が１２００ｒｐｍ未満の場合にはＡＭＢＡへの転換率が低調であるという問題点がある。
【００３３】
本発明に係る方法は、前記接触還元する段階の後に、生成物を濃縮及び濾過させる段階をさらに含むことができる。反応が完了すると、濾過して触媒を除去し、濾過液に酸などを加えてｐＨを調節する。ここで、添加される酸は、ｐＨを調節することが可能な当業者における公知の酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸などを使用することができる。その後、常圧で当業者における公知の乾燥方法、例えば真空乾燥を行って高純度の４−アミノメチル安息香酸を得ることができる。
【００３４】
また、本発明に係る４−アミノメチル安息香酸の製造方法において、４−アミノメチル安息香酸の反応収率は反応液内のＮａＯＨの添加量に影響される。ＮａＯＨの添加量が多くなるほど、副産物としてのダイマーの量が減少する。これにより、ＮａＯＨはメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩の重量の約０．２〜１．０倍で含まれることが好ましく、より具体的には０．５〜１．０倍で含まれることが好ましい。前記ＮａＯＨがメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩の重量の０．２倍未満で含まれる場合、ＡＭＢＡの転換率が低く、副産物としてのダイマーの量が高くなるという問題点がある。また、前記ＮａＯＨの添加量がメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩の重量の１．０倍を超過する場合には、反応液内の水素溶解度が低くなって還元反応が減少するにつれて、ＡＢＭＡの転換率が低くなるという問題点がありうる。
【００３５】
また、本発明に係る４−アミノメチル安息香酸の製造において、４−アミノメチル安息香酸の転換率はＭＨＢ（メチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩）の反応濃度に影響される。
【００３６】
前記ＭＨＢの濃度が高くなるほどＡＭＢＡ転換率が低くなることが、下記の実施例及び比較例から分かる。好ましいＭＨＢの濃度は全体反応物を基準として約８〜１８重量％、好ましくは約９〜１７重量％、より好ましくは約１２〜１５重量％でありうる。前記ＭＨＢの濃度が８重量％未満の場合には、最終収得可能なＡＭＢＡの量が少なくなるという問題点が発生しうる。前記ＭＨＢの濃度が１８重量％超過の場合には、反応以後にも大部分がＡＭＢＡに転換されないため、顕著に低いＡＭＢＡ転換率を有するという問題点が発生しうる。
【００３７】
以下、製造例及び実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。下記実施例は本発明をより具体的に説明するためのもので、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３８】
製造例１
ＤＭＴ製造工程の副産物であるＭＦＢ約６３重量％、ＤＭＴ約３０重量％、ＭＰＴ約６重量％、ＭＢＺ約１重量％、及びその他の微量の不純物を含む混合物１００重量部に対してメタノール２００重量部を投入し、２５℃で０．５時間攪拌する。攪拌が完了すると、ＤＭＴのみが固体として残留し、これを濾過してＤＭＴを固体として回収する。この際、固体のＤＭＴはメタノールで洗浄し、こうして得られたＤＭＴは２９．５ｇであり、純度は９９．５％であった。
【００３９】
前記濾液にｐ−トルエンスルホン酸０．２重量部を投入し、２時間攪拌してＭＦＢを４−メトキシカルボニルベンズアルデヒドジメチルアセタールに転換させる。４−メトキシカルボニルベンズアルデヒドジメチルアセタールに転換された反応物を−２℃に維持すると、残留ＤＭＴが固体として析出し、この析出物を−２℃で濾過して残留ＤＭＴを固体として回収する。この際、析出したＤＭＴにメタノールで洗浄し、こうして得られたＤＭＴは２．１ｇであり、純度は９８．５％であった。
【００４０】
前記の濾液からメタノールを蒸留で回収し、ヘプタン６３重量部と水６３重量部を投入して７０℃で４時間攪拌する。反応が完了すると、２５℃に温度を下げ、濾過して、固体として生成されたＭＦＢを回収する。生成されたＭＦＢを５０℃で乾燥させて回収し、回収されたＭＦＢは４０．５ｇであり、純度は９９．０％であった。
【００４１】
実施例１
前記製造例１から得た純度９９．０％のメチル４−ホルミル安息香酸塩８８６ｇをメタノール２０００ｇに溶かし、水６５０ｇにヒドロキシアミン塩酸塩４５０ｇ（６．４７ｍｏｌｅ）を溶かした反応液を加え、２５〜３５℃で２時間８００ｒｐｍの攪拌速度で攪拌した。反応液内のメチル４−ホルミル安息香酸塩が完全に消耗した後、１３００ｒｐｍの攪拌速度で強く攪拌しながら、３０％の水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７．５〜８．０に合わせて濾過する。常圧で８０℃の温度で４時間乾燥させて純度９９．０％のメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩９６２ｇ（収率９９．５％）を得た。
【００４２】
こうして得たメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩３１０ｇ、水３０００ｇ、水酸化ナトリウム１６８．５ｇ及び５ｗｔ％ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ５０％水）２２．５ｇを４Ｌのオートクレーブに入れ、水素圧力１０ｋｇ／ｃｍ２、常温で１５００ｒｐｍの攪拌速度で３時間反応を行った。触媒を除去した後、濃い塩酸４５２ｇを加えてｐＨを７に中和し、水を除去して濃縮を行った。
その後、前記濃縮液を濾過し、乾燥させて純度９９．９％の４−アミノメチル安息香酸２４５ｇ（収率９３．５％）を得た。この際、融点は３５１．３℃〜３５２．５℃であった。
【００４３】
実施例２
前記製造例１から得た純度９９．０％のメチル４−ホルミル安息香酸塩８８６ｇをメタノール２０００ｇに溶かし、水６５０ｇにヒドロキシアミン塩酸塩４５０ｇ（６．４７ｍｏｌｅ）を溶かした反応液を加え、２５〜３５℃で８００ｒｐｍの攪拌速度で２時間攪拌した。反応液中のメチル４−ホルミル安息香酸塩が完全に消耗した後、１３００ｒｐｍの攪拌速度で強く攪拌しながら、３０％の水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７．５〜８．０に合わせて濾過する。常圧で８０℃の温度で４時間乾燥させて純度９９．０％のメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩９６２ｇ（収率９９．５％）を得た。
【００４４】
こうして得たメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩８０ｇと水８００ｇをオートクレーブに入れた。ここに水酸化ナトリウム３２を添加し、攪拌させて完全に溶解させた。前記溶液に５ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ５０％水）６ｇを添加する。水素圧力１０ｋｇ／ｃｍ２の下で４５℃の温度で加熱しながら４時間攪拌した。反応が完了した後、常温に冷却し、濾過して触媒を除去した。
【００４５】
前記濾過液に１０％塩酸水溶液をゆっくり加えてｐＨが４．５となるように調節した。この際、生成された固体を濾過してメタノール／水＝１／１の溶液で再結晶させ、常圧で１１℃の温度で乾燥させた。これにより、純度９９．９％の４−アミノメチル安息香酸塩酸塩５２．７ｇ（収率６２．９％）を白色固体として得た。この際、融点は２８２℃〜２８５℃であった。
【００４６】
実施例３
前記製造例１から得た純度９９．０％のメチル４−ホルミル安息香酸塩８８６ｇをメタノール２０００ｇに溶かし、水６５０ｇにヒドロキシアミン塩酸塩４５０ｇ（６．４７ｍｏｌｅ）を溶かした反応液を加え、２５〜３５℃で８００ｒｐｍの攪拌速度で２時間攪拌した。反応液中のメチル４−ホルミル安息香酸塩が完全に消耗した後、１３００ｒｐｍの攪拌速度で強く攪拌しながら、３０％の水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７．５〜８．０に合わせて濾過する。常圧で８０℃の温度で４時間乾燥させて純度９９．０％のメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩９６２ｇ（収率９９．５％）を得た。
【００４７】
こうして得たメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩３１０ｇ、水３０００ｇ、及び水酸化ナトリウム１６８．５ｇ及び５ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ５０％水）２２．５ｇを４Ｌのオートクレーブに入れ、水素圧力１０ｋｇ／ｃｍ２、常温で１５００ｒｐｍの攪拌速度で３時間３０分反応を行った。触媒を除去した後、濃い塩酸４５２ｇを加えてｐＨを７に中和し、水を除去して濃縮を行った。
【００４８】
その後、前記濃縮液を濾過し、乾燥させて４−アミノメチル安息香酸を得た。
【００４９】
実施例４及び比較例１〜２
それぞれ攪拌速度を２０００ｒｐｍ、７００ｒｐｍ及び１０００ｒｐｍ、攪拌時間をそれぞれ３時間３０分、２時間３０分及び８時間３０分に変更した以外は、実施例３と同様にした。
【００５０】
下記表１は攪拌速度及び攪拌時間による結果を示す。
【００５１】
【表１】
【００５２】
前記比較例１及び２と実施例１、３及び４とを比較すると、４−アミノメチル安息香酸の反応転換率が攪拌速度及び攪拌時間に影響されることが分かる。攪拌速度が最も低くて水素気体と反応液との接触面積が少ない比較例１の場合は、ＭＨＢがＨＢＡに転換されるが、ＡＭＢＡへの転換率は非常に低く、比較例２の場合は、反応時間及び攪拌速度の増加によりＡＭＢＡ反応経路がＭＨＢ→ＨＢＡ→ＡＭＢＡであることが分かる。ところが、実施例１、３及び４に比べてＡＭＢＡへの転換率は相対的に非常に低い。
【００５３】
すなわち、表１から分かるように、実施例１、３及び４でのように攪拌速度が増加するほどＡＭＢＡへの転換率が高くなる。
【００５４】
実施例５
前記製造例１から得た純度９９．０％のメチル４−ホルミル安息香酸塩８８６ｇをメタノール２０００ｇに溶かし、水６５０ｇにヒドロキシアミン塩酸塩４５０ｇ（６．４７ｍｏｌｅ）を溶かした反応液を加え、２５〜３５℃で８００ｒｐｍの攪拌速度で２時間攪拌した。反応液中のメチル４−ホルミル安息香酸塩が完全に消耗した後、１３００ｒｐｍの攪拌速度で強く攪拌しながら、３０％の水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７．５〜８．０に合わせて濾過する。常圧で８０℃の温度で４時間乾燥させて純度９９．０％のメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩９６２ｇ（収率９９．５％）を得た。
【００５５】
こうして得たメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩６２ｇ、水６００ｇ、及び水酸化ナトリウム５５．４ｇ（４．０ｅｑ）及び５ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ５０％水）４．５ｇを１Ｌのオートクレーブに入れ、水素圧力１０ｋｇ／ｃｍ２、常温で１５００ｒｐｍの攪拌速度で３時間３０分反応を行った。触媒を除去した後、濃い塩酸１４５．２ｇを加えてｐＨを７に中和し、水を除去して濃縮を行った。
【００５６】
その後、前記濃縮液を濾過し、乾燥させて４−アミノメチル安息香酸を得た。
【００５７】
実施例６〜８
水酸化ナトリウムの添加量をそれぞれ４８．５ｇ（３．５ｅｑ）、３３．７ｇ（２．４ｅｑ）、４１．６ｇ（３．０ｅｑ）に変更した以外は、実施例５と同様にした。
【００５８】
下記表２は前記ＮａＯＨの添加量による結果を示す。
【００５９】
【表２】
【００６０】
前記表２から分かるように、ＮａＯＨの添加量が多くなるほど副産物としてのダイマーの量が減少した。ところが、過度にＮａＯＨを添加した場合は、ダイマーの量は減少するが、不純物の量が増え、ＡＭＢＡの量が減少することが分かった。また、ＮａＯＨは、ＭＨＢ重量の約０．８倍を添加する場合、ＡＭＢＡの収率が最も高かった。
【００６１】
実施例９
前記製造例１から得た純度９９．０％のメチル４−ホルミル安息香酸８８６ｇをメタノール２０００ｇに溶かし、水６５０ｇにヒドロキシアミン塩酸塩４５０ｇ（６．４７ｍｏｌｅ）を溶かした反応液を加え、２５〜３５℃で８００ｒｐｍの攪拌速度で２時間攪拌した。反応液中のメチル４−ホルミル安息香酸塩が完全に消耗した後、１３００ｒｐｍの攪拌速度で強く攪拌しながら、３０％の水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７．５〜８．０に合わせて濾過する。常圧で８０℃の温度で４時間乾燥させて純度９９．０％のメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩９６２ｇ（収率９９．５％）を得た。
【００６２】
こうして得たメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩６２ｇ（１５ｗｔ％）、水３２０ｇ、及び水酸化ナトリウム３３．７ｇ（２．４ｅｑ）及び５ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ５０％水）４．５ｇを１Ｌのオートクレーブに入れ、水素圧力１０ｋｇ／ｃｍ２、常温で１５００ｒｐｍの攪拌速度で３時間３０分反応を行った。触媒を除去した後、濃い塩酸８９．１ｇを加えてｐＨを７に中和し、水を除去して濃縮を行った。
【００６３】
その後、前記濃縮液を濾過し、乾燥させて４−アミノメチル安息香酸を得た。
【００６４】
比較例３
ＭＨＢの濃度による影響を調べるために、水の含量を調節してＭＨＢの濃度を全体反応物の総質量を基準として２０ｗｔ％に調節した以外は、前記実施例７と同様にした。
【００６５】
下記表３は前記ＭＨＢの濃度による結果を示す。
【００６６】
【表３】
【００６７】
前記表３から分かるように、ＭＨＢの濃度が高い場合にはＡＭＢＡへの転換率が低く、ＭＨＢの濃度が低い場合には最終収得可能なＡＭＢＡの量が少なかった。したがって、ＭＨＢの濃度が約９及び１５ｗｔ％の実施例７及び９の場合、ＡＭＢＡの量が多いながらＡＭＢＡへの転換率が高いことを確認することができた。前記実験から分かるように、実施例９は水の使用量が少なくてワーキングボリューム(working volume)の効率性が高くなるが、比較例３でのようにＭＨＢの濃度があまり高い場合は水素溶解力が低くなって反応が行われない。
【００６８】
実施例１０
前記製造例１から得た純度９９．０％のメチル４−ホルミル安息香酸塩８８６ｇをメタノール２０００ｇに溶かし、水６５０ｇにヒドロキシアミン塩酸塩４５０ｇ（６．４７ｍｏｌｅ）を溶かした反応液を加え、２５〜３５℃で８００ｒｐｍの攪拌速度で２時間攪拌した。反応液中のメチル４−ホルミル安息香酸塩が完全に消耗した後、１３００ｒｐｍの攪拌速度で強く攪拌しながら、３０％の水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７．５〜８．０に合わせて濾過する。常圧で８０℃の温度で４時間乾燥させて純度９９．０％のメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩９６２ｇ（収率９９．５％）を得た。
【００６９】
こうして得たメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩６．２ｇ、水６０ｇ、及び水酸化ナトリウム４．８５ｇ（３．５ｅｑ）及び５ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ５０％水）０．４５ｇを１００ｍＬのオートクレーブに入れ、水素圧力１０ｋｇ／ｃｍ２、常温で１５００ｒｐｍの攪拌速度で３時間３０分反応を行った。触媒を除去した後、濃い塩酸１．８ｇを加えてｐＨを７に中和し、水を除去して濃縮を行った。
【００７０】
その後、前記濃縮液を濾過し、乾燥させて４−アミノメチル安息香酸を得た。
【００７１】
比較例４及び５
アルカリの種類をそれぞれＫＯＨ及びＮａ２ＣＯ３にした以外は、実施例１０と同様にした。
【００７２】
下記表４は前記アルカリの種類による結果を示す。
【００７３】
【表４】
【００７４】
前記表４の結果から分かるように、４−アミノメチル安息香酸の製造工程におけるアルカリの種類がＭＨＢからＡＭＢＡへの転換率に影響を及ぼす。より具体的に、アルカリとしてＫＯＨ及びＮａ２ＣＯ３を用いた場合がＮａＯＨを用いた場合より高くないＡＭＢＡの収率を有することが分かる。よって、最も好ましいアルカリはＮａＯＨであることが分かる。
【００７５】
以上、本発明を具体的な実施例に基づいて詳細に説明したが、これは本発明を具体的に説明するためのものであり、本発明による製造方法はこれに限定されず、当該分野における通常の知識を有する者であれば、本発明の技術的思想内にての変形や改良が可能であることは明白であろう。
【００７６】
本発明の単純な変形乃至変更はいずれも本発明の領域に属するものであり、本発明の具体的な保護範囲は添付の特許請求の範囲により明確になるであろう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−アミノメチル安息香酸及びその塩（以下、「４−アミノメチル安息香酸」という）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−アミノメチル安息香酸は、重合体製造用モノマー、又は抗プラスミン薬製造用原料及び胃潰瘍治療剤としてのセトラキサート(Cetraxate)の主要原料として採用される。
【０００３】
従来の４−アミノメチル安息香酸及びその低級アルキルエステルの製造法としては、メチル４−ホルミル安息香酸塩をアンモニアの存在下でラネーニッケル触媒を用いて接触還元する方法、又はメチル４−シアノ安息香酸をアンモニアの存在下でラネーニッケル触媒の下に接触還元する方法、又はメチル４−クロロメチル安息香酸塩と液体アンモニアとを反応させる方法などが使われてきた。
【０００４】
ところが、このような方法は、２級アミン（アミノ−ジ−４−メチル安息香酸）の発生が多く、収率が低く、特に４−シアノ安息香酸は容易に製造することができない或いは収率が低いという問題点がある。さらに、物性上、毒性が高く、公害を発生させる問題点がある。よって、従来の技術を代替すべき、低い毒性を有し、公害を起さず且つ高い収率を達成することが可能な４−アミノメチル安息香酸の製造方法が求められている。
【０００５】
特許文献１では、４−カルボキシベンズアルデヒド又はそのアルキルエステルを原料とし、これをオキシム化して得たオキシムをアンモニアまたは無水酢酸の存在下でニッケル触媒還元して４−アミノメチル安息香酸又は４−アセチルアミノ安息香酸を製造することにより、前述した欠点を防止することができることを開示している。
【０００６】
ところが、特許文献１に開示された方法は、アンモニアや無水酢酸、酢酸などの共存の下に触媒還元反応を行い、２０気圧以上の高圧で水素反応を行うことにより、反応器の材質が限定される問題と、精製過程における過度な費用発生の問題がある。さらに、高圧により費用が高く、安定した操業が難しいという問題点を持つ。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開１９８１−１２３５０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そこで、本発明の目的は、低い毒性を有し、公害を起さず且つ高い収率を達成することが可能な新規の４−アミノメチル安息香酸の製造方法を提供することにある。本発明において、４−アミノメチル安息香酸は、４−アミノメチル安息香酸及びその塩を含む意味で使用される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的を達成するために、本発明は、４−カルボキシルベンズアルデヒド又はそのアルキルエステル（メチル４−ホルミル安息香酸塩）を用意する段階と、前記４−カルボキシルベンズアルデヒド又はそのアルキルエステル（メチル４−ホルミル安息香酸塩）をヒドロキシアミンと反応させてオキシム化する段階と、前記オキシム化して得られた４−カルボキシルベンズアルデヒドオキシム又はそのアルキルエステルオキシムを水酸化ナトリウム水溶液中で水素を通じて接触還元する段階とを含んでなることを特徴とする、４−アミノメチル安息香酸の製造方法を提供する。
【００１０】
本発明の一具体例において、前記接触還元する段階は触媒を用いることを特徴とする。
【００１１】
本発明の一具体例において、前記触媒はパラジウム、白金、ロジウム、イリジウム及びニッケルの少なくとも１種を含むことを特徴とする。
本発明の一具体例において、前記触媒はＰｄ／Ｃ触媒であり、Ｐｄ含量が全体触媒を基準として１〜１５重量％、具体的には１〜１０重量％、より具体的には５〜１０重量％であることを特徴とする。
【００１２】
本発明の一具体例において、前記接触還元する段階は約１〜１５気圧の圧力及び約３０〜５０℃の温度で行われることを特徴とする。
【００１３】
本発明の一具体例において、前記方法は、前記接触還元する段階の後に、生成物を濃縮及び濾過させる段階をさらに含むことを特徴とする。
【００１４】
本発明の一具体例において、前記接触還元する段階は、少なくとも１２００ｒｐｍであり、具体的には約１２００〜２５００ｒｐｍ、より具体的には約１２００〜２０００ｒｐｍ、さらに具体的には１２００〜１７００ｒｐｍの攪拌速度で攪拌されることを特徴とする。
【００１５】
本発明の一具体例において、前記４−カルボキシルベンズアルデヒドオキシム又はそのアルキルエステルオキシムは、全体反応物を基準として約８〜１８重量％の含量、具体的には約１２〜１８重量％、より具体的には約１２〜１５重量％で含まれることを特徴とする。
【００１６】
本発明の一具体例において、前記アルカリ溶液は、４−カルボキシルベンズアルデヒドオキシム又はそのアルデヒドオキシムの重量に対して約０．２〜１．０倍、具体的には約０．５〜１．０倍、より具体的には０．７倍〜１．０倍で含まれることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の製造方法によれば、メチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩を原料としてアルカリの存在下で反応させるので、比較的低い水素圧力の使用が可能であり、精製過程も簡単であって低費用で高収率の４−アミノメチル安息香酸の製造が可能であるという利点がある。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の目的、特定の長所及び新規の特徴は以下の詳細な説明及び好適な実施例からさらに明らかになるであろう。
【００１９】
本発明の方法によれば、４−アミノメチル安息香酸を製造するために、まず、４−カルボキシルベンズアルデヒドまたはそのアルキルエステル（例えば、メチル４−ホルミル安息香酸塩）を用意する。
【００２０】
ここで、４−カルボキシルベンズアルデヒドのアルキルエステルは、韓国登録特許第０８１４５９７号（「メチル４−ホルミル安息香酸塩とジメチルテレフタレートの分離方法」）を参照して得られるメチル４−ホルミル安息香酸塩を使用することができる。
【００２１】
前記４−カルボキシルベンズアルデヒド又はそのアルキルエステル（例えば、メチル４−ホルミル安息香酸塩）をヒドロキシアミンと反応させてオキシム化する。
【００２２】
また、前記オキシム化して得られた４−カルボキシルベンズアルデヒドオキシム又はそのアルキルエステルオキシムは、アルカリの存在下で水素を通じて接触還元されて４−アミノベチル安息香酸を製造する。
【００２３】
すなわち、本発明の方法は、メチル４−ホルミル安息香酸（ＭＦＢ）→メチル−４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸(Methyl-4-hydroxyiminomethylbenzoate)（ＭＨＢ）→４−アミノメチル安息香酸（ＡＭＢＡ）の反応段階を経る。これは、従来の一般的な反応がＭＦＢ→ＭＨＢ→４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸(４−hydroxyiminomethylbenzoic acid)（ＨＢＡ）→ＡＭＢＡの反応段階を経ることに比べて、反応段階を単純化させることができるものである。
【００２４】
すなわち、本発明に係るＡＭＢＡの製造方法の反応メカニズムは、下記反応式１のとおりである。
【００２５】
［反応式１］
【００２６】
ここで、ＡはＭＦＢ、ＢはＭＨＢ、ＣはＡＭＢＡである。
【００２７】
本発明によって得られた４−アミノメチル安息香酸の反応収率は使用されるアルカリの種類によって影響されるが、より具体的に、前記アルカリはＮａＯＨであることが好ましい。
【００２８】
また、前記接触還元する段階では、触媒が使用できる。前記触媒はパラジウム、白金、ロジウム、イリジウム、及びニッケルの少なくとも１種を含むことができ、これらの中でもＮｉ又はパラジウムが好ましい。より好ましくは、パラジウム触媒が使用できる。前記パラジウム触媒はＰｄ／Ｃ触媒が好ましく、パラジウム金属の含量が全体触媒を基準として約１〜１５重量％であることが好ましい。好ましくは、Ｐｄ含量が約１〜１０重量％の触媒が使用でき、より具体的にはＰｄ含量が約５〜１０重量％の触媒が使用できる。
【００２９】
ここで、水素の添加量は、それぞれの水素添加反応に必要な量であって、当業者によって容易に選択できる。
【００３０】
本発明の方法によれば、前記接触還元する段階は約１〜１５ｋｇ／ｃｍ２の圧力、好ましくは約５〜１０ｋｇ／ｃｍ２の圧力の下で行われる。これは通常のＡＭＢＡ製造工程で過度に高い圧力、例えば２０ｋｇ／ｃｍ２以上の高圧で水素反応が行われて非効率的であったのと比較して、本発明に係る方法によってＡＢＭＡを製造する場合、相対的に低い圧力で水素反応が行われて効率性が相当改善できることが分かる。
【００３１】
また、反応温度は、常温（約２５℃）〜約８０℃、好ましくは約３０〜５０℃の温度で行われ得る。温度が常温未満の場合には反応が遅くてＡＭＢＡへの転換率が低くなるという欠点があり、温度が８０℃超過の場合には不純物が増加してＡＭＢＡへの転換率が低くなるという問題点がある。
【００３２】
前記接触還元する段階は、少なくとも約１２００ｒｐｍの攪拌速度、好ましくは約１２００〜２５００ｒｐｍ、より好ましくは約１２００〜２０００ｒｐｍ、最も好ましくは約１２００〜１７００ｒｐｍで攪拌できる。攪拌速度が１２００ｒｐｍ未満の場合にはＡＭＢＡへの転換率が低調であるという問題点がある。
【００３３】
本発明に係る方法は、前記接触還元する段階の後に、生成物を濃縮及び濾過させる段階をさらに含むことができる。反応が完了すると、濾過して触媒を除去し、濾過液に酸などを加えてｐＨを調節する。ここで、添加される酸は、ｐＨを調節することが可能な当業者における公知の酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸などを使用することができる。その後、常圧で当業者における公知の乾燥方法、例えば真空乾燥を行って高純度の４−アミノメチル安息香酸を得ることができる。
【００３４】
また、本発明に係る４−アミノメチル安息香酸の製造方法において、４−アミノメチル安息香酸の反応収率は反応液内のＮａＯＨの添加量に影響される。ＮａＯＨの添加量が多くなるほど、副産物としてのダイマーの量が減少する。これにより、ＮａＯＨはメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩の重量の約０．２〜１．０倍で含まれることが好ましく、より具体的には０．５〜１．０倍で含まれることが好ましい。前記ＮａＯＨがメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩の重量の０．２倍未満で含まれる場合、ＡＭＢＡの転換率が低く、副産物としてのダイマーの量が高くなるという問題点がある。また、前記ＮａＯＨの添加量がメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩の重量の１．０倍を超過する場合には、反応液内の水素溶解度が低くなって還元反応が減少するにつれて、ＡＢＭＡの転換率が低くなるという問題点がありうる。
【００３５】
また、本発明に係る４−アミノメチル安息香酸の製造において、４−アミノメチル安息香酸の転換率はＭＨＢ（メチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩）の反応濃度に影響される。
【００３６】
前記ＭＨＢの濃度が高くなるほどＡＭＢＡ転換率が低くなることが、下記の実施例及び比較例から分かる。好ましいＭＨＢの濃度は全体反応物を基準として約８〜１８重量％、好ましくは約９〜１７重量％、より好ましくは約１２〜１５重量％でありうる。前記ＭＨＢの濃度が８重量％未満の場合には、最終収得可能なＡＭＢＡの量が少なくなるという問題点が発生しうる。前記ＭＨＢの濃度が１８重量％超過の場合には、反応以後にも大部分がＡＭＢＡに転換されないため、顕著に低いＡＭＢＡ転換率を有するという問題点が発生しうる。
【００３７】
以下、製造例及び実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。下記実施例は本発明をより具体的に説明するためのもので、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３８】
製造例１
ＤＭＴ製造工程の副産物であるＭＦＢ約６３重量％、ＤＭＴ約３０重量％、ＭＰＴ約６重量％、ＭＢＺ約１重量％、及びその他の微量の不純物を含む混合物１００重量部に対してメタノール２００重量部を投入し、２５℃で０．５時間攪拌する。攪拌が完了すると、ＤＭＴのみが固体として残留し、これを濾過してＤＭＴを固体として回収する。この際、固体のＤＭＴはメタノールで洗浄し、こうして得られたＤＭＴは２９．５ｇであり、純度は９９．５％であった。
【００３９】
前記濾液にｐ−トルエンスルホン酸０．２重量部を投入し、２時間攪拌してＭＦＢを４−メトキシカルボニルベンズアルデヒドジメチルアセタールに転換させる。４−メトキシカルボニルベンズアルデヒドジメチルアセタールに転換された反応物を−２℃に維持すると、残留ＤＭＴが固体として析出し、この析出物を−２℃で濾過して残留ＤＭＴを固体として回収する。この際、析出したＤＭＴにメタノールで洗浄し、こうして得られたＤＭＴは２．１ｇであり、純度は９８．５％であった。
【００４０】
前記の濾液からメタノールを蒸留で回収し、ヘプタン６３重量部と水６３重量部を投入して７０℃で４時間攪拌する。反応が完了すると、２５℃に温度を下げ、濾過して、固体として生成されたＭＦＢを回収する。生成されたＭＦＢを５０℃で乾燥させて回収し、回収されたＭＦＢは４０．５ｇであり、純度は９９．０％であった。
【００４１】
実施例１
前記製造例１から得た純度９９．０％のメチル４−ホルミル安息香酸塩８８６ｇをメタノール２０００ｇに溶かし、水６５０ｇにヒドロキシアミン塩酸塩４５０ｇ（６．４７ｍｏｌｅ）を溶かした反応液を加え、２５〜３５℃で２時間８００ｒｐｍの攪拌速度で攪拌した。反応液内のメチル４−ホルミル安息香酸塩が完全に消耗した後、１３００ｒｐｍの攪拌速度で強く攪拌しながら、３０％の水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７．５〜８．０に合わせて濾過する。常圧で８０℃の温度で４時間乾燥させて純度９９．０％のメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩９６２ｇ（収率９９．５％）を得た。
【００４２】
こうして得たメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩３１０ｇ、水３０００ｇ、水酸化ナトリウム１６８．５ｇ及び５ｗｔ％ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ５０％水）２２．５ｇを４Ｌのオートクレーブに入れ、水素圧力１０ｋｇ／ｃｍ２、常温で１５００ｒｐｍの攪拌速度で３時間反応を行った。触媒を除去した後、濃い塩酸４５２ｇを加えてｐＨを７に中和し、水を除去して濃縮を行った。
その後、前記濃縮液を濾過し、乾燥させて純度９９．９％の４−アミノメチル安息香酸２４５ｇ（収率９３．５％）を得た。この際、融点は３５１．３℃〜３５２．５℃であった。
【００４３】
実施例２
前記製造例１から得た純度９９．０％のメチル４−ホルミル安息香酸塩８８６ｇをメタノール２０００ｇに溶かし、水６５０ｇにヒドロキシアミン塩酸塩４５０ｇ（６．４７ｍｏｌｅ）を溶かした反応液を加え、２５〜３５℃で８００ｒｐｍの攪拌速度で２時間攪拌した。反応液中のメチル４−ホルミル安息香酸塩が完全に消耗した後、１３００ｒｐｍの攪拌速度で強く攪拌しながら、３０％の水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７．５〜８．０に合わせて濾過する。常圧で８０℃の温度で４時間乾燥させて純度９９．０％のメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩９６２ｇ（収率９９．５％）を得た。
【００４４】
こうして得たメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩８０ｇと水８００ｇをオートクレーブに入れた。ここに水酸化ナトリウム３２を添加し、攪拌させて完全に溶解させた。前記溶液に５ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ５０％水）６ｇを添加する。水素圧力１０ｋｇ／ｃｍ２の下で４５℃の温度で加熱しながら４時間攪拌した。反応が完了した後、常温に冷却し、濾過して触媒を除去した。
【００４５】
前記濾過液に１０％塩酸水溶液をゆっくり加えてｐＨが４．５となるように調節した。この際、生成された固体を濾過してメタノール／水＝１／１の溶液で再結晶させ、常圧で１１℃の温度で乾燥させた。これにより、純度９９．９％の４−アミノメチル安息香酸塩酸塩５２．７ｇ（収率６２．９％）を白色固体として得た。この際、融点は２８２℃〜２８５℃であった。
【００４６】
実施例３
前記製造例１から得た純度９９．０％のメチル４−ホルミル安息香酸塩８８６ｇをメタノール２０００ｇに溶かし、水６５０ｇにヒドロキシアミン塩酸塩４５０ｇ（６．４７ｍｏｌｅ）を溶かした反応液を加え、２５〜３５℃で８００ｒｐｍの攪拌速度で２時間攪拌した。反応液中のメチル４−ホルミル安息香酸塩が完全に消耗した後、１３００ｒｐｍの攪拌速度で強く攪拌しながら、３０％の水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７．５〜８．０に合わせて濾過する。常圧で８０℃の温度で４時間乾燥させて純度９９．０％のメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩９６２ｇ（収率９９．５％）を得た。
【００４７】
こうして得たメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩３１０ｇ、水３０００ｇ、及び水酸化ナトリウム１６８．５ｇ及び５ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ５０％水）２２．５ｇを４Ｌのオートクレーブに入れ、水素圧力１０ｋｇ／ｃｍ２、常温で１５００ｒｐｍの攪拌速度で３時間３０分反応を行った。触媒を除去した後、濃い塩酸４５２ｇを加えてｐＨを７に中和し、水を除去して濃縮を行った。
【００４８】
その後、前記濃縮液を濾過し、乾燥させて４−アミノメチル安息香酸を得た。
【００４９】
実施例４及び比較例１〜２
それぞれ攪拌速度を２０００ｒｐｍ、７００ｒｐｍ及び１０００ｒｐｍ、攪拌時間をそれぞれ３時間３０分、２時間３０分及び８時間３０分に変更した以外は、実施例３と同様にした。
【００５０】
下記表１は攪拌速度及び攪拌時間による結果を示す。
【００５１】
【表１】
【００５２】
前記比較例１及び２と実施例１、３及び４とを比較すると、４−アミノメチル安息香酸の反応転換率が攪拌速度及び攪拌時間に影響されることが分かる。攪拌速度が最も低くて水素気体と反応液との接触面積が少ない比較例１の場合は、ＭＨＢがＨＢＡに転換されるが、ＡＭＢＡへの転換率は非常に低く、比較例２の場合は、反応時間及び攪拌速度の増加によりＡＭＢＡ反応経路がＭＨＢ→ＨＢＡ→ＡＭＢＡであることが分かる。ところが、実施例１、３及び４に比べてＡＭＢＡへの転換率は相対的に非常に低い。
【００５３】
すなわち、表１から分かるように、実施例１、３及び４でのように攪拌速度が増加するほどＡＭＢＡへの転換率が高くなる。
【００５４】
実施例５
前記製造例１から得た純度９９．０％のメチル４−ホルミル安息香酸塩８８６ｇをメタノール２０００ｇに溶かし、水６５０ｇにヒドロキシアミン塩酸塩４５０ｇ（６．４７ｍｏｌｅ）を溶かした反応液を加え、２５〜３５℃で８００ｒｐｍの攪拌速度で２時間攪拌した。反応液中のメチル４−ホルミル安息香酸塩が完全に消耗した後、１３００ｒｐｍの攪拌速度で強く攪拌しながら、３０％の水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７．５〜８．０に合わせて濾過する。常圧で８０℃の温度で４時間乾燥させて純度９９．０％のメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩９６２ｇ（収率９９．５％）を得た。
【００５５】
こうして得たメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩６２ｇ、水６００ｇ、及び水酸化ナトリウム５５．４ｇ（４．０ｅｑ）及び５ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ５０％水）４．５ｇを１Ｌのオートクレーブに入れ、水素圧力１０ｋｇ／ｃｍ２、常温で１５００ｒｐｍの攪拌速度で３時間３０分反応を行った。触媒を除去した後、濃い塩酸１４５．２ｇを加えてｐＨを７に中和し、水を除去して濃縮を行った。
【００５６】
その後、前記濃縮液を濾過し、乾燥させて４−アミノメチル安息香酸を得た。
【００５７】
実施例６〜８
水酸化ナトリウムの添加量をそれぞれ４８．５ｇ（３．５ｅｑ）、３３．７ｇ（２．４ｅｑ）、４１．６ｇ（３．０ｅｑ）に変更した以外は、実施例５と同様にした。
【００５８】
下記表２は前記ＮａＯＨの添加量による結果を示す。
【００５９】
【表２】
【００６０】
前記表２から分かるように、ＮａＯＨの添加量が多くなるほど副産物としてのダイマーの量が減少した。ところが、過度にＮａＯＨを添加した場合は、ダイマーの量は減少するが、不純物の量が増え、ＡＭＢＡの量が減少することが分かった。また、ＮａＯＨは、ＭＨＢ重量の約０．８倍を添加する場合、ＡＭＢＡの収率が最も高かった。
【００６１】
実施例９
前記製造例１から得た純度９９．０％のメチル４−ホルミル安息香酸８８６ｇをメタノール２０００ｇに溶かし、水６５０ｇにヒドロキシアミン塩酸塩４５０ｇ（６．４７ｍｏｌｅ）を溶かした反応液を加え、２５〜３５℃で８００ｒｐｍの攪拌速度で２時間攪拌した。反応液中のメチル４−ホルミル安息香酸塩が完全に消耗した後、１３００ｒｐｍの攪拌速度で強く攪拌しながら、３０％の水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７．５〜８．０に合わせて濾過する。常圧で８０℃の温度で４時間乾燥させて純度９９．０％のメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩９６２ｇ（収率９９．５％）を得た。
【００６２】
こうして得たメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩６２ｇ（１５ｗｔ％）、水３２０ｇ、及び水酸化ナトリウム３３．７ｇ（２．４ｅｑ）及び５ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ５０％水）４．５ｇを１Ｌのオートクレーブに入れ、水素圧力１０ｋｇ／ｃｍ２、常温で１５００ｒｐｍの攪拌速度で３時間３０分反応を行った。触媒を除去した後、濃い塩酸８９．１ｇを加えてｐＨを７に中和し、水を除去して濃縮を行った。
【００６３】
その後、前記濃縮液を濾過し、乾燥させて４−アミノメチル安息香酸を得た。
【００６４】
比較例３
ＭＨＢの濃度による影響を調べるために、水の含量を調節してＭＨＢの濃度を全体反応物の総質量を基準として２０ｗｔ％に調節した以外は、前記実施例７と同様にした。
【００６５】
下記表３は前記ＭＨＢの濃度による結果を示す。
【００６６】
【表３】
【００６７】
前記表３から分かるように、ＭＨＢの濃度が高い場合にはＡＭＢＡへの転換率が低く、ＭＨＢの濃度が低い場合には最終収得可能なＡＭＢＡの量が少なかった。したがって、ＭＨＢの濃度が約９及び１５ｗｔ％の実施例７及び９の場合、ＡＭＢＡの量が多いながらＡＭＢＡへの転換率が高いことを確認することができた。前記実験から分かるように、実施例９は水の使用量が少なくてワーキングボリューム(working volume)の効率性が高くなるが、比較例３でのようにＭＨＢの濃度があまり高い場合は水素溶解力が低くなって反応が行われない。
【００６８】
実施例１０
前記製造例１から得た純度９９．０％のメチル４−ホルミル安息香酸塩８８６ｇをメタノール２０００ｇに溶かし、水６５０ｇにヒドロキシアミン塩酸塩４５０ｇ（６．４７ｍｏｌｅ）を溶かした反応液を加え、２５〜３５℃で８００ｒｐｍの攪拌速度で２時間攪拌した。反応液中のメチル４−ホルミル安息香酸塩が完全に消耗した後、１３００ｒｐｍの攪拌速度で強く攪拌しながら、３０％の水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７．５〜８．０に合わせて濾過する。常圧で８０℃の温度で４時間乾燥させて純度９９．０％のメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩９６２ｇ（収率９９．５％）を得た。
【００６９】
こうして得たメチル４−ヒドロキシイミノメチル安息香酸塩６．２ｇ、水６０ｇ、及び水酸化ナトリウム４．８５ｇ（３．５ｅｑ）及び５ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ５０％水）０．４５ｇを１００ｍＬのオートクレーブに入れ、水素圧力１０ｋｇ／ｃｍ２、常温で１５００ｒｐｍの攪拌速度で３時間３０分反応を行った。触媒を除去した後、濃い塩酸１．８ｇを加えてｐＨを７に中和し、水を除去して濃縮を行った。
【００７０】
その後、前記濃縮液を濾過し、乾燥させて４−アミノメチル安息香酸を得た。
【００７１】
比較例４及び５
アルカリの種類をそれぞれＫＯＨ及びＮａ２ＣＯ３にした以外は、実施例１０と同様にした。
【００７２】
下記表４は前記アルカリの種類による結果を示す。
【００７３】
【表４】
【００７４】
前記表４の結果から分かるように、４−アミノメチル安息香酸の製造工程におけるアルカリの種類がＭＨＢからＡＭＢＡへの転換率に影響を及ぼす。より具体的に、アルカリとしてＫＯＨ及びＮａ２ＣＯ３を用いた場合がＮａＯＨを用いた場合より高くないＡＭＢＡの収率を有することが分かる。よって、最も好ましいアルカリはＮａＯＨであることが分かる。
【００７５】
以上、本発明を具体的な実施例に基づいて詳細に説明したが、これは本発明を具体的に説明するためのものであり、本発明による製造方法はこれに限定されず、当該分野における通常の知識を有する者であれば、本発明の技術的思想内にての変形や改良が可能であることは明白であろう。
【００７６】
本発明の単純な変形乃至変更はいずれも本発明の領域に属するものであり、本発明の具体的な保護範囲は添付の特許請求の範囲により明確になるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−カルボキシルベンズアルデヒド又はそのアルキルエステル（メチル４−ホルミル安息香酸塩）を用意する段階と、
前記４−カルボキシルベンズアルデヒド又はそのアルキルエステル（メチル４−ホルミル安息香酸塩）をヒドロキシアミンと反応させてオキシム化する段階と、
前記オキシム化して得られた４−カルボキシルベンズアルデヒドオキシム又はそのアルキルエステルオキシムを水酸化ナトリウム水溶液中で水素を通じて接触還元する段階とを含んでなることを特徴とする、
４−アミノメチル安息香酸の製造方法。
【請求項２】
前記接触還元する段階は触媒を用いることを特徴とする、
請求項１に記載の４−アミノメチル安息香酸の製造方法。
【請求項３】
前記触媒はパラジウム、白金、ロジウム、イリジウム及びニッケルのいずれか１種を含むことを特徴とする、
請求項２に記載の４−アミノメチル安息香酸の製造方法。
【請求項４】
前記触媒はＰｄ／Ｃ触媒であり、Ｐｄ含量が全体触媒を基準として１〜１５重量％であることを特徴とする、
請求項２に記載の４−アミノメチル安息香酸の製造方法。
【請求項５】
前記接触還元する段階は１〜１５気圧の圧力及び３０〜５０℃の温度で行われることを特徴とする、
請求項１に記載の４−アミノメチル安息香酸の製造方法。
【請求項６】
前記方法は、前記接触還元する段階の後に、生成物を濃縮及び濾過させる段階をさらに含むことを特徴とする、
請求項１に記載の４−アミノメチル安息香酸の製造方法。
【請求項７】
前記接触還元する段階では１２００ｒｐｍの攪拌速度で攪拌されることを特徴とする、請求項１に記載の４−アミノメチル安息香酸の製造方法。
【請求項８】
前記４−カルボキシルベンズアルデヒドオキシム又はそのアルキルエステルオキシムは全体反応物を基準として８〜１８重量％の含量で含まれることを特徴とする、
請求項１に記載の４−アミノメチル安息香酸の製造方法。
【請求項９】
前記アルカリの重量は４−カルボキシルベンズアルデヒドオキシム又はそのアルキルエステルオキシムの重量の０．２倍〜１．０倍で添加されることを特徴とする、
請求項８に記載の４−アミノメチル安息香酸の製造方法。
【請求項１】
４−カルボキシルベンズアルデヒド又はそのアルキルエステル（メチル４−ホルミル安息香酸塩）を用意する段階と、
前記４−カルボキシルベンズアルデヒド又はそのアルキルエステル（メチル４−ホルミル安息香酸塩）をヒドロキシアミンと反応させてオキシム化する段階と、
前記オキシム化して得られた４−カルボキシルベンズアルデヒドオキシム又はそのアルキルエステルオキシムを水酸化ナトリウム水溶液中で水素を通じて接触還元する段階とを含んでなることを特徴とする、
４−アミノメチル安息香酸の製造方法。
【請求項２】
前記接触還元する段階は触媒を用いることを特徴とする、
請求項１に記載の４−アミノメチル安息香酸の製造方法。
【請求項３】
前記触媒はパラジウム、白金、ロジウム、イリジウム及びニッケルのいずれか１種を含むことを特徴とする、
請求項２に記載の４−アミノメチル安息香酸の製造方法。
【請求項４】
前記触媒はＰｄ／Ｃ触媒であり、Ｐｄ含量が全体触媒を基準として１〜１５重量％であることを特徴とする、
請求項２に記載の４−アミノメチル安息香酸の製造方法。
【請求項５】
前記接触還元する段階は１〜１５気圧の圧力及び３０〜５０℃の温度で行われることを特徴とする、
請求項１に記載の４−アミノメチル安息香酸の製造方法。
【請求項６】
前記方法は、前記接触還元する段階の後に、生成物を濃縮及び濾過させる段階をさらに含むことを特徴とする、
請求項１に記載の４−アミノメチル安息香酸の製造方法。
【請求項７】
前記接触還元する段階では１２００ｒｐｍの攪拌速度で攪拌されることを特徴とする、請求項１に記載の４−アミノメチル安息香酸の製造方法。
【請求項８】
前記４−カルボキシルベンズアルデヒドオキシム又はそのアルキルエステルオキシムは全体反応物を基準として８〜１８重量％の含量で含まれることを特徴とする、
請求項１に記載の４−アミノメチル安息香酸の製造方法。
【請求項９】
前記アルカリの重量は４−カルボキシルベンズアルデヒドオキシム又はそのアルキルエステルオキシムの重量の０．２倍〜１．０倍で添加されることを特徴とする、
請求項８に記載の４−アミノメチル安息香酸の製造方法。
【公表番号】特表２０１３−５１７２６６（Ｐ２０１３−５１７２６６Ａ）
【公表日】平成２５年５月１６日（２０１３．５．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４８８７４（Ｐ２０１２−５４８８７４）
【出願日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２０１０／００８７７４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８７２１１
【国際公開日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【出願人】（５１２１８４９７３）ナフ カンパニー リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＮＡＦ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】４０４， Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｋｏｒｅａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆＥｎｅｒｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ７１−２， Ｊａｎｇ−ｄｏｎｇ， Ｙｕｓｅｏｎｇ−ｇｕ， Ｄａｅｊｅｏｎ， Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【出願人】（５１２１８４９８４）エスケー ペトロケミカル カンパニー リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＳＫ ＰＥＴＲＯＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】６００， Ｈｗａｎｇｓｅｏｎｇ−ｄｏｎｇ， Ｎａｍ−ｇｕ， Ｕｌｓａｎ， Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月１６日（２０１３．５．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２０１０／００８７７４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８７２１１
【国際公開日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【出願人】（５１２１８４９７３）ナフ カンパニー リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＮＡＦ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】４０４， Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｋｏｒｅａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆＥｎｅｒｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ７１−２， Ｊａｎｇ−ｄｏｎｇ， Ｙｕｓｅｏｎｇ−ｇｕ， Ｄａｅｊｅｏｎ， Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【出願人】（５１２１８４９８４）エスケー ペトロケミカル カンパニー リミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＳＫ ＰＥＴＲＯＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】６００， Ｈｗａｎｇｓｅｏｎｇ−ｄｏｎｇ， Ｎａｍ−ｇｕ， Ｕｌｓａｎ， Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【Ｆターム（参考）】
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