４−メチルピラゾール−５−カルボン酸エステルの製造方法
【課題】 ４−メチルピラゾール−５−カルボン酸エステルの新規製造方法の提供
【解決手段】式（１）：
【化１】
(但し、R1、R2およびR3は互いに独立してC1-4アルキル基を示す)で表される化合物を炭化水素溶媒中、溶媒脱水剤存在下、ホルムアルデヒドおよびその等価体から選ばれた1種以上、鉱酸およびルイス酸から選ばれた1種以上の酸触媒、並びに塩化水素の存在下に反応させることによる式（２）：(但し、R1、R2およびR3は前記と同じ意味を表す)で表される４−クロロメチルピラゾール−5−カルボン酸エステルの製造方法。並びに、式（２）で表される４−クロロメチルピラゾール−5−カルボン酸エステルを炭化水素溶媒中、還元条件下に脱クロロ化した後に無毒化剤処理することでビス（クロロメチル）エーテルを無毒化することを特徴とする、式（３）で表される４−メチルピラゾール−５−カルボン酸エステルの製造方法。
【解決手段】式（１）：
【化１】
(但し、R1、R2およびR3は互いに独立してC1-4アルキル基を示す)で表される化合物を炭化水素溶媒中、溶媒脱水剤存在下、ホルムアルデヒドおよびその等価体から選ばれた1種以上、鉱酸およびルイス酸から選ばれた1種以上の酸触媒、並びに塩化水素の存在下に反応させることによる式（２）：(但し、R1、R2およびR3は前記と同じ意味を表す)で表される４−クロロメチルピラゾール−5−カルボン酸エステルの製造方法。並びに、式（２）で表される４−クロロメチルピラゾール−5−カルボン酸エステルを炭化水素溶媒中、還元条件下に脱クロロ化した後に無毒化剤処理することでビス（クロロメチル）エーテルを無毒化することを特徴とする、式（３）で表される４−メチルピラゾール−５−カルボン酸エステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農薬や医薬の中間体として有用な化合物である4−メチルピラゾール−5−カルボン酸エステルを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、４−メチルピラゾール−５−カルボン酸エステルを製造する方法としては特許文献１に見られるようにピラゾール−5−カルボン酸化合物をクロロメチル化した後、還元条件で4位にメチル基を導入する方法が知られている。特許文献１によるとピラゾール−5−カルボン酸化合物のクロロメチル化反応はジオキサン中では収率が良いが、特に工業的に利用しやすいトルエンを溶媒に使用した場合には収率が６９％と低い。また、副生物生成抑制のために反応系中の水分濃度を２０％以下にするとの記載があるが具体的な方法の記載はなく、系内に無機の溶媒脱水剤を使用するという方法は知られていない。さらに特許文献１に見られるようなパラホルムアルデヒド、塩酸、鉱酸存在下のクロロメチル化法では副生物として有毒なビス（クロロメチル）エーテルが生成することが知られているがこのものの処理については記載がなく、還元反応が終了した後に各種無毒化剤と反応し無毒化する方法は知られていない。
【特許文献１】特開２００１−３４２１７８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記の通り、既存の方法は、４−メチルピラゾール−５−カルボン酸エステルの製造方法としては収率面、有毒物質除去の面で改善の余地を残している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、このような状況に鑑み、鋭意検討した結果、特に芳香族炭化水素溶媒でクロロメチル化反応を実施する際に、反応系中に溶媒脱水剤を添加することで収率が向上することを見出した。また、反応性の小さい４−メチルピラゾール−５−カルボン酸エステルに誘導した後に無毒化剤処理することで、収率を落とさずにビス（クロロメチル）エーテルを無毒化処理できることを見いだし、発明に至った。
すなわち、本発明は、
〔１〕 式（１）：
【０００５】
【化１】
【０００６】
(但し、R1、R2およびR3は互いに独立してC1-4アルキル基を示す)で表される化合物を炭化水素溶媒中、溶媒脱水剤存在下、ホルムアルデヒドおよびその等価体から選ばれた1種以上、鉱酸およびルイス酸から選ばれた1種以上の酸触媒、並びに塩化水素の存在下に反応させることによる式（２）：
【０００７】
【化２】
【０００８】
(但し、R1、R2およびR3は前記と同じ意味を表す)で表される４−クロロメチルピラゾール−5−カルボン酸エステルの製造方法。
〔２〕 炭化水素溶媒が芳香族炭化水素であり、溶媒脱水剤が硫酸マグネシウムである〔１〕の製造方法。
〔３〕 炭化水素溶媒が芳香族炭化水素であり、溶媒脱水剤が硫酸マグネシウムであり、R1およびR2がメチル基、R3がメチル基またはエチル基である〔１〕の製造方法。
〔４〕 式（２）：
【０００９】
【化３】
【００１０】
(但し、R1、R2およびR3は前記と同じ意味を表す)で表される４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸エステルを炭化水素溶媒中、還元条件下に脱クロロ化した後に無毒化剤を加えることにより、ビス（クロロメチル）エーテルを無毒化することを特徴とする、式（３）
【００１１】
【化４】
【００１２】
(但し、R1、R2およびR3は前記と同じ意味を表す)で表される４−メチルピラゾール−5−カルボン酸エステルの製造方法。
〔５〕 炭化水素溶媒が芳香族炭化水素であり、無毒化剤がアミン類またはアンモニアである〔４〕の製造方法。
〔６〕 R1、R2がメチル基、R3がメチル基またはエチル基である〔５〕の方法。
である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の製造方法により、農医薬の製造中間体として重要な4−メチルピラゾール−5−カルボン酸エステル類を収率よく有毒物質を除去しながら製造することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
式（１）−（３）のピラゾール化合物において置換基R1、R2およびR3はそれぞれ独立にC1-4アルキル基を表す。
C1-4アルキル基としては通常、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、セカンダリーブチル基およびターシャリーブチル基が挙げられる。
【００１５】
各置換基につき原料事情や合成の簡便さを考慮した場合、R1としてはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソブチル基が好ましいが、特にメチル基が好ましい。R2としては、メチル基、エチル基、ノルマルブチル基が好ましいが、特にメチル基、エチル基が好ましい。R3としてはメチル基、エチル基が好ましい。
４−クロロメチルピラゾール合成反応に用いるホルムアルデヒド等価体としてはパラホルムアルデヒド、１，３，５−トリオキサン等が挙げられるが、パラホルムアルデヒドがさらに好ましい。
これらのホルムアルデヒド類の使用量は基質のピラゾール化合物に対して０．８〜１０当量が好ましく、特に1〜５当量を用いることが最も好ましい。
反応に用いる塩化水素としては、塩化水素ガス、塩酸等を用いることが出来るが反応系中の水分含量が低いほうが好ましいことから塩化水素ガスを用いることがさらに好ましい。塩化水素の使用量は、基質のピラゾール化合物に対して０．８〜１５当量が好ましく、特に1〜５当量が好ましい。
反応に用いる酸触媒は上記塩化水素のほか、その他の酸を単独または組合せで使用することも可能である。例えば硫酸、燐酸、酢酸、クロロスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等のプロトン酸、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、三フッ化ホウ素、塩化第一スズ、塩化第二スズ等のルイス酸を用いることが出来るが、鉱酸が好ましく、特に硫酸が好ましい。酸触媒の使用量としては、基質のピラゾールに対して０．００１〜１．０当量が好ましく、特に０．０１〜０．５当量を用いることが好ましい。
【００１６】
反応に用いる炭化水素溶媒としては本反応に不活性な溶媒であれば使用可能であるが、具体的にはヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒等水と混和しにくい溶媒が好ましいが、なかでも芳香族炭化水素が好ましい。これらは単独または組み合わせて使用できる。
【００１７】
溶媒脱水剤としては工業的に入手しやすい結晶水を持ちうる各種金属塩や水と反応する塩類、例えば、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸亜鉛、硫酸銅、硫酸第二鉄、硫酸アルミニウム、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化第一銅、塩化亜鉛、塩化鉄等の無機塩やモレキュラーシーブが使用可能であるが、経済性また後処理操作の点から硫酸マグネシウムが好ましい。これらの金属塩は無水品の使用が好ましいが水和物を用いても良い。また脱水剤を使用する代わりに共沸脱水により水を留去しながら反応させることも可能である。
【００１８】
溶媒脱水剤の添加量は基質のピラゾールに対し０．３〜３重量部が好ましく０．６〜１．５重量部がさらに好ましい。
【００１９】
本反応の反応温度は３０〜２００℃が好ましく、特に５０〜１５０℃または溶媒の沸点の範囲で行うことが好ましい。
【００２０】
反応終了後は必要により冷却後、反応液を水洗浄あるいはアルカリ水溶液で中和洗浄、分液することで次工程に使用することが出来る。冷却する場合は−５〜３０℃の範囲が適切である。アルカリ水溶液としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属塩が好ましい。水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の無機塩基粉末を添加して中和しても良い。また、ピリジン類、アニリン類やアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン等の有機塩基を添加して中和することも可能である。
【００２１】
後処理後の有機層は続く接触還元反応に入る前に常圧または減圧下に溶媒を回収することで系中に存在するビス（クロロメチル）エーテルを除去することが可能である。
【００２２】
次に、４−クロロメチルピラゾールの還元反応について述べる。
４−クロロメチルピラゾールの還元反応としては、遷移金属触媒を用いた接触還元反応が好ましい。
上記接触還元反応に用いる遷移金属触媒としてはパラジウム、ロジウム、白金、ニッケル等を含む触媒が挙げられるが、生産性、経済性の面からパラジウムまたはニッケルを含む触媒が最も一般的であり好ましい。
【００２３】
触媒の形態としては、遷移金属錯体、金属化合物、担持固体触媒等の形態が好ましいが、パラジウム担持シリカ触媒、パラジウム担持アルミナ触媒、パラジウム担持炭素触媒、パラジウム担持硫酸バリウム触媒、パラジウム担持ゼオライト触媒、パラジウム担持シリカ・アルミナ触媒、ラネーニッケル等の担持または固体触媒が操作性、経済性を考慮すると特に好ましい。
【００２４】
触媒の使用量は、触媒上の金属担持量、比表面積等により一定しないが、使用する基質のピラゾール１モルあたり、金属触媒として０．００００１〜０．１グラム原子が好ましく、０．０００１〜０．０５グラム原子がさらに好ましい。
【００２５】
反応には水素を共存させることが一般的である。使用する水素としては、純水素ガスでも、反応に不活性な窒素、アルゴン等のガスにより希釈された水素ガスを使用してもよい。
反応形内の水素分圧は、通常０．００５〜１０MPaの範囲から選択することが好ましく、また水素分圧の高い方が反応そのものは短時間で進行するが、操作性や設備の点から０．０１〜５MPaの範囲で反応を行うことが好ましい。希釈水素ガスを用いる場合での全圧も０．０１〜５MPaに準じた圧力範囲に設定することが望ましい。いずれの圧力においても量論量以上の水素が反応系内に共存するように制御することが望ましい。
本反応では脱クロロ化反応に伴い、量論量の塩化水素が生成する。この塩化水素は、反応系に存在すると反応の進行を妨げる原因になるので、系内に塩基を存在させて中和を行いながら反応を行うことが好ましい。
【００２６】
反応に用いることの出来る塩基類としては、トリエチルアミン、トリ−n−プロピルアミン、トリ−n−ブチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、メチルエチルピリジン、N,N−ジメチルアニリン等の有機塩基類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムと等の無機塩基類等が使用可能である。これらの塩基は単独はもちろん、有機塩基と無機塩基を組み合わせて使用することも可能である。
【００２７】
塩基の使用量は基質のピラゾールに対して０．５〜５当量が好ましく、特に０．９〜２当量用いることがさらに好ましい。有機塩基と無機塩基を組み合わせる場合の使用量も０．９〜２当量が好ましい。
反応に用いる炭化水素溶媒としては本反応に不活性な溶媒であれば使用可能である。具体的にはヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒等水と混和しにくい溶媒が好ましいが、なかでも芳香族炭化水素がさらに好ましい。これらは単独または組み合わせて使用できる。
反応温度の範囲は０〜１００℃の範囲が好ましく、１０〜８０℃がさらに好ましい。
前工程のクロロメチル化反応で生成するビス（クロロメチル）エーテルを無毒化するためには、還元反応終了後に系中に無毒化剤を投入する。
無毒化剤としては、アンモニアやメチルアミン、エチルアミン、n−プロピルアミン、n−ブチルアミン等の一級アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−n−プロピルアミン、ジ−n−ブチルアミン等の２級アミン、メタノール、エタノール、n−プロピルアルコール等のアルコール類、水が好ましいが、アンモニアを用いることが最も好ましい。
使用する無毒化剤量は製造した４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸エステルに対し、１当量〜大過剰量を使用するが、4〜２０当量がさらに好ましい。アンモニアを利用する場合はガス状アンモニア、アンモニア水を使用できる。アンモニア水は市販の濃度２８%も使用できるが濃度は任意に設定できる。好ましくは5〜１５％の濃度のアンモニア水である。
無毒化処理温度は０〜１００℃の範囲で行われることが好ましいが、２０〜６０℃の範囲がさらに好ましい。
無毒化処理時間は通常３〜１０時間程度であるがガスクロマトグラフィーでビス（クロロメチル）エーテルが消失するのを確認できるまで行う必要がある。
無毒化終了後は触媒を除去し、蒸留等の通常の方法で４−メチルピラゾール−５−カルボン酸エステルを単離することが出来る。
以下、本発明を実施例を挙げて具体的に述べるが、本発明はこれによって限定されるものではない。
〔実施例１〕 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル４．０ｇ（２６ミリモル）を１２．０ｇのトルエンに溶解し、濃硫酸０．２５ｇ（２．６ミリモル）を滴下した。これにパラホルムアルデヒド２．３ｇ（７８ミリモル）、無水硫酸マグネシウム４．０ｇを投入した。上記混合物に室温で塩化水素ガス２．７７ｇ（７８ミリモル）を４５分かけて吹き込んだ後、反応液を８５℃に昇温し引き続き３時間反応させた。１０℃に冷却後トルエン８ｇを滴下した後、冷水２０ｇと水酸化マグネシウム１．８１ｇを投入し系内を中和した。塩をろ過し分液後トルエン溶液を冷水１２ｇで洗浄した後、トルエン層の高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析により１，３−ジメチル−４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル５．０１ｇ（収率９５．２％）の生成を確認した。
〔実施例２〕 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル４．０ｇ（２６ミリモル）を１２．０ｇのトルエンに溶解し、濃硫酸０．２５ｇ（２．６ミリモル）を滴下した。これにパラホルムアルデヒド１．６ｇ（５２ミリモル）、無水硫酸マグネシウム４．０ｇを投入した。上記混合物に室温で塩化水素ガス１．８４ｇ（５２ミリモル）を４５分かけて吹き込んだ後、反応液を８５℃に昇温し引き続き５時間反応させた。１０℃に冷却後トルエン８ｇを滴下した後、冷水２０ｇと水酸化マグネシウム１．８１ｇを投入し系内を中和した。塩をろ過し分液後トルエン溶液を冷水１２ｇで洗浄した後、トルエン層の高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析により１，３−ジメチル−４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル５．０８ｇ（収率９６．６％）の生成を確認した。
〔実施例３〕 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル２．０ｇ（１３ミリモル）を６．０ｇのトルエンに溶解し、濃硫酸０．１３ｇ（１．３ミリモル）を滴下した。これにパラホルムアルデヒド０．６ｇ（１９ミリモル）、無水硫酸マグネシウム２．０ｇを投入した。上記混合物に室温で塩化水素ガス０．６９ｇ（１９ミリモル）を２５分かけて吹き込んだ後、反応液を８５℃に昇温し引き続き１０時間反応させた。２０℃に冷却後トルエン１６ｇを滴下した後、ジ−n−ブチルアミン１．６８ｇを投入した。塩をろ過しトルエン溶液の高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析により１，３−ジメチル−４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル２．４７ｇ（収率９３．９％）の生成を確認した。
〔実施例４〕 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル４．０ｇ（２６ミリモル）を１２．０ｇのトルエンに溶解し、濃硫酸０．２５ｇ（２．６ミリモル）を滴下した。これにパラホルムアルデヒド１．３６ｇ（４５．５ミリモル）、無水硫酸マグネシウム４．０ｇを投入した。上記混合物に室温で塩化水素ガス１．６１ｇ（４５．５ミリモル）を４５分かけて吹き込んだ後、反応液を８５℃に昇温し引き続き７時間反応させた。４０℃に冷却後トルエン２０ｇを滴下し窒素ガスを吹き込んだ。トリ−n−ブチルアミン９．６１ｇを滴下したのちトルエンスラリー層の高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析により１，３−ジメチル−４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル５．２６ｇ（収率１００％）の生成を確認した。
〔実施例５〕 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル２．０ｇ（１３ミリモル）を６．０ｇのトルエンに溶解し、濃硫酸０．１３ｇ（１．３ミリモル）を滴下した。これにパラホルムアルデヒド０．６２ｇ（２０．８ミリモル）、無水硫酸マグネシウム２．０ｇを投入した。上記混合物に室温で塩化水素ガス０．７４ｇ（２０．８ミリモル）を４５分かけて吹き込んだ後、反応液を８５℃に昇温し引き続き１２時間反応させた。１０℃に冷却後トルエン１０ｇを滴下した後、冷却した５％炭酸ナトリウム水溶液１３．８ｇを投入し系内を中和し分液した。トルエン層の高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析により１，３−ジメチル−４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル２．５２ｇ（収率９５．８％）の生成を確認した。
〔実施例６〕１，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル４．０ｇ（２６ミリモル）を１２．０ｇのトルエンに溶解し、濃硫酸０．２５ｇ（２．６ミリモル）を滴下した。これにパラホルムアルデヒド１．２５ｇ（４１．６ミリモル）、無水硫酸マグネシウム４．０ｇを投入した。反応容器の出口にヌジョルポットを敷設し上記混合物に室温で塩化水素ガス１．５９ｇ（４３．６ミリモル）をポットの様子を見ながら吹き込んだ後、反応液を８５℃に昇温し引き続き１４時間反応させた。１０℃に冷却後トルエン２３ｇを滴下し、冷却した５％炭酸ナトリウム水溶液２７．５ｇを投入し系内を中和し分液した。トルエン層２９．４ｇの高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析により１，３−ジメチル−４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル４．９１ｇ（収率９３．３％）の生成を確認した。トルエン溶液中にはガスクロマトグラフィー上０．９０％（相対値）のビス（クロロメチル）エーテルが検出された。このトルエン溶液２５ｇ（１，３−ジメチル−４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル４．１９ｇ（２０．６ミリモル）相当）にトリ−n−ブチルアミン０．３８ｇ（２．０６ミリモル）、炭酸カリウム２．８５ｇ（２０．６ミリモル）、５％パラジウム担持炭素触媒（５０％含水品）０．２０ｇを加え、気相部を窒素置換した後、室温にて水素ガスを供給し接触還元を行った。反応終了後、８．４％アンモニア水２１ｇを投入し３５℃で３時間処理するとガスクロマトグラフィー上ビス（クロロメチル）エーテルは完全に消失していた。
〔比較例１〕 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル１０．０ｇ（６５ミリモル）を３０ｇのトルエンに溶解し、濃硫酸０．６４ｇ（６．５ミリモル）を滴下した。これにパラホルムアルデヒド３．５１ｇ（１１７ミリモル）を投入した。上記混合物に室温で塩化水素ガス４．３ｇ（１１７ミリモル）を４時間かけて吹き込んだ後、反応液を８５℃に昇温し引き続き４時間反応させた。１０℃に冷却後、反応液を冷水３０ｇで２回洗浄後得られたトルエン層の高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析により１，３−ジメチル−４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル９．２２ｇ（収率７７．３％）の生成を確認した。
〔参考例１〕 ４−クロロメチル−１，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル０．２ｇ（０．９８ミリモル）をトルエン２．０ｇに溶解しトリ−n−ブチルアミン０．１８ｇ（０．９８ミリモル）、５％パラジウム担持炭素触媒（５０％含水品）０．０３ｇを加え、気相部を窒素置換した後、室温にて水素ガスを供給し接触還元を行った。反応終了後、触媒をろ過、水洗しトルエン層の高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析により１，３、４−トリメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル０．１６ｇ（収率９７．１％）の生成を確認した。
〔参考例２〕 ４−クロロメチル−１，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル０．２ｇ（０．９８ミリモル）をトルエン１．０ｇに溶解しトリ−n−ブチルアミン０．０１８ｇ（０．０９８ミリモル）、５％パラジウム担持炭素触媒（５０％含水品）０．００６ｇを加え、気相部を窒素置換した後、室温にて水素ガスを供給し接触還元を行った。反応終了後、注水し触媒をろ過、分液しトルエン層の高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析により１，３、４−トリメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル０．１６ｇ（収率９７．３％）の生成を確認した。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明の製造方法は、農薬や医薬の製造中間体として有用な化合物である4−メチルピラゾール−5−カルボン酸エステル類を収率よく有毒物質を除去しながら製造する方法として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農薬や医薬の中間体として有用な化合物である4−メチルピラゾール−5−カルボン酸エステルを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、４−メチルピラゾール−５−カルボン酸エステルを製造する方法としては特許文献１に見られるようにピラゾール−5−カルボン酸化合物をクロロメチル化した後、還元条件で4位にメチル基を導入する方法が知られている。特許文献１によるとピラゾール−5−カルボン酸化合物のクロロメチル化反応はジオキサン中では収率が良いが、特に工業的に利用しやすいトルエンを溶媒に使用した場合には収率が６９％と低い。また、副生物生成抑制のために反応系中の水分濃度を２０％以下にするとの記載があるが具体的な方法の記載はなく、系内に無機の溶媒脱水剤を使用するという方法は知られていない。さらに特許文献１に見られるようなパラホルムアルデヒド、塩酸、鉱酸存在下のクロロメチル化法では副生物として有毒なビス（クロロメチル）エーテルが生成することが知られているがこのものの処理については記載がなく、還元反応が終了した後に各種無毒化剤と反応し無毒化する方法は知られていない。
【特許文献１】特開２００１−３４２１７８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記の通り、既存の方法は、４−メチルピラゾール−５−カルボン酸エステルの製造方法としては収率面、有毒物質除去の面で改善の余地を残している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、このような状況に鑑み、鋭意検討した結果、特に芳香族炭化水素溶媒でクロロメチル化反応を実施する際に、反応系中に溶媒脱水剤を添加することで収率が向上することを見出した。また、反応性の小さい４−メチルピラゾール−５−カルボン酸エステルに誘導した後に無毒化剤処理することで、収率を落とさずにビス（クロロメチル）エーテルを無毒化処理できることを見いだし、発明に至った。
すなわち、本発明は、
〔１〕 式（１）：
【０００５】
【化１】
【０００６】
(但し、R1、R2およびR3は互いに独立してC1-4アルキル基を示す)で表される化合物を炭化水素溶媒中、溶媒脱水剤存在下、ホルムアルデヒドおよびその等価体から選ばれた1種以上、鉱酸およびルイス酸から選ばれた1種以上の酸触媒、並びに塩化水素の存在下に反応させることによる式（２）：
【０００７】
【化２】
【０００８】
(但し、R1、R2およびR3は前記と同じ意味を表す)で表される４−クロロメチルピラゾール−5−カルボン酸エステルの製造方法。
〔２〕 炭化水素溶媒が芳香族炭化水素であり、溶媒脱水剤が硫酸マグネシウムである〔１〕の製造方法。
〔３〕 炭化水素溶媒が芳香族炭化水素であり、溶媒脱水剤が硫酸マグネシウムであり、R1およびR2がメチル基、R3がメチル基またはエチル基である〔１〕の製造方法。
〔４〕 式（２）：
【０００９】
【化３】
【００１０】
(但し、R1、R2およびR3は前記と同じ意味を表す)で表される４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸エステルを炭化水素溶媒中、還元条件下に脱クロロ化した後に無毒化剤を加えることにより、ビス（クロロメチル）エーテルを無毒化することを特徴とする、式（３）
【００１１】
【化４】
【００１２】
(但し、R1、R2およびR3は前記と同じ意味を表す)で表される４−メチルピラゾール−5−カルボン酸エステルの製造方法。
〔５〕 炭化水素溶媒が芳香族炭化水素であり、無毒化剤がアミン類またはアンモニアである〔４〕の製造方法。
〔６〕 R1、R2がメチル基、R3がメチル基またはエチル基である〔５〕の方法。
である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の製造方法により、農医薬の製造中間体として重要な4−メチルピラゾール−5−カルボン酸エステル類を収率よく有毒物質を除去しながら製造することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
式（１）−（３）のピラゾール化合物において置換基R1、R2およびR3はそれぞれ独立にC1-4アルキル基を表す。
C1-4アルキル基としては通常、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、セカンダリーブチル基およびターシャリーブチル基が挙げられる。
【００１５】
各置換基につき原料事情や合成の簡便さを考慮した場合、R1としてはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソブチル基が好ましいが、特にメチル基が好ましい。R2としては、メチル基、エチル基、ノルマルブチル基が好ましいが、特にメチル基、エチル基が好ましい。R3としてはメチル基、エチル基が好ましい。
４−クロロメチルピラゾール合成反応に用いるホルムアルデヒド等価体としてはパラホルムアルデヒド、１，３，５−トリオキサン等が挙げられるが、パラホルムアルデヒドがさらに好ましい。
これらのホルムアルデヒド類の使用量は基質のピラゾール化合物に対して０．８〜１０当量が好ましく、特に1〜５当量を用いることが最も好ましい。
反応に用いる塩化水素としては、塩化水素ガス、塩酸等を用いることが出来るが反応系中の水分含量が低いほうが好ましいことから塩化水素ガスを用いることがさらに好ましい。塩化水素の使用量は、基質のピラゾール化合物に対して０．８〜１５当量が好ましく、特に1〜５当量が好ましい。
反応に用いる酸触媒は上記塩化水素のほか、その他の酸を単独または組合せで使用することも可能である。例えば硫酸、燐酸、酢酸、クロロスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等のプロトン酸、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、三フッ化ホウ素、塩化第一スズ、塩化第二スズ等のルイス酸を用いることが出来るが、鉱酸が好ましく、特に硫酸が好ましい。酸触媒の使用量としては、基質のピラゾールに対して０．００１〜１．０当量が好ましく、特に０．０１〜０．５当量を用いることが好ましい。
【００１６】
反応に用いる炭化水素溶媒としては本反応に不活性な溶媒であれば使用可能であるが、具体的にはヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒等水と混和しにくい溶媒が好ましいが、なかでも芳香族炭化水素が好ましい。これらは単独または組み合わせて使用できる。
【００１７】
溶媒脱水剤としては工業的に入手しやすい結晶水を持ちうる各種金属塩や水と反応する塩類、例えば、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸亜鉛、硫酸銅、硫酸第二鉄、硫酸アルミニウム、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化第一銅、塩化亜鉛、塩化鉄等の無機塩やモレキュラーシーブが使用可能であるが、経済性また後処理操作の点から硫酸マグネシウムが好ましい。これらの金属塩は無水品の使用が好ましいが水和物を用いても良い。また脱水剤を使用する代わりに共沸脱水により水を留去しながら反応させることも可能である。
【００１８】
溶媒脱水剤の添加量は基質のピラゾールに対し０．３〜３重量部が好ましく０．６〜１．５重量部がさらに好ましい。
【００１９】
本反応の反応温度は３０〜２００℃が好ましく、特に５０〜１５０℃または溶媒の沸点の範囲で行うことが好ましい。
【００２０】
反応終了後は必要により冷却後、反応液を水洗浄あるいはアルカリ水溶液で中和洗浄、分液することで次工程に使用することが出来る。冷却する場合は−５〜３０℃の範囲が適切である。アルカリ水溶液としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属塩が好ましい。水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の無機塩基粉末を添加して中和しても良い。また、ピリジン類、アニリン類やアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン等の有機塩基を添加して中和することも可能である。
【００２１】
後処理後の有機層は続く接触還元反応に入る前に常圧または減圧下に溶媒を回収することで系中に存在するビス（クロロメチル）エーテルを除去することが可能である。
【００２２】
次に、４−クロロメチルピラゾールの還元反応について述べる。
４−クロロメチルピラゾールの還元反応としては、遷移金属触媒を用いた接触還元反応が好ましい。
上記接触還元反応に用いる遷移金属触媒としてはパラジウム、ロジウム、白金、ニッケル等を含む触媒が挙げられるが、生産性、経済性の面からパラジウムまたはニッケルを含む触媒が最も一般的であり好ましい。
【００２３】
触媒の形態としては、遷移金属錯体、金属化合物、担持固体触媒等の形態が好ましいが、パラジウム担持シリカ触媒、パラジウム担持アルミナ触媒、パラジウム担持炭素触媒、パラジウム担持硫酸バリウム触媒、パラジウム担持ゼオライト触媒、パラジウム担持シリカ・アルミナ触媒、ラネーニッケル等の担持または固体触媒が操作性、経済性を考慮すると特に好ましい。
【００２４】
触媒の使用量は、触媒上の金属担持量、比表面積等により一定しないが、使用する基質のピラゾール１モルあたり、金属触媒として０．００００１〜０．１グラム原子が好ましく、０．０００１〜０．０５グラム原子がさらに好ましい。
【００２５】
反応には水素を共存させることが一般的である。使用する水素としては、純水素ガスでも、反応に不活性な窒素、アルゴン等のガスにより希釈された水素ガスを使用してもよい。
反応形内の水素分圧は、通常０．００５〜１０MPaの範囲から選択することが好ましく、また水素分圧の高い方が反応そのものは短時間で進行するが、操作性や設備の点から０．０１〜５MPaの範囲で反応を行うことが好ましい。希釈水素ガスを用いる場合での全圧も０．０１〜５MPaに準じた圧力範囲に設定することが望ましい。いずれの圧力においても量論量以上の水素が反応系内に共存するように制御することが望ましい。
本反応では脱クロロ化反応に伴い、量論量の塩化水素が生成する。この塩化水素は、反応系に存在すると反応の進行を妨げる原因になるので、系内に塩基を存在させて中和を行いながら反応を行うことが好ましい。
【００２６】
反応に用いることの出来る塩基類としては、トリエチルアミン、トリ−n−プロピルアミン、トリ−n−ブチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、メチルエチルピリジン、N,N−ジメチルアニリン等の有機塩基類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムと等の無機塩基類等が使用可能である。これらの塩基は単独はもちろん、有機塩基と無機塩基を組み合わせて使用することも可能である。
【００２７】
塩基の使用量は基質のピラゾールに対して０．５〜５当量が好ましく、特に０．９〜２当量用いることがさらに好ましい。有機塩基と無機塩基を組み合わせる場合の使用量も０．９〜２当量が好ましい。
反応に用いる炭化水素溶媒としては本反応に不活性な溶媒であれば使用可能である。具体的にはヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒等水と混和しにくい溶媒が好ましいが、なかでも芳香族炭化水素がさらに好ましい。これらは単独または組み合わせて使用できる。
反応温度の範囲は０〜１００℃の範囲が好ましく、１０〜８０℃がさらに好ましい。
前工程のクロロメチル化反応で生成するビス（クロロメチル）エーテルを無毒化するためには、還元反応終了後に系中に無毒化剤を投入する。
無毒化剤としては、アンモニアやメチルアミン、エチルアミン、n−プロピルアミン、n−ブチルアミン等の一級アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−n−プロピルアミン、ジ−n−ブチルアミン等の２級アミン、メタノール、エタノール、n−プロピルアルコール等のアルコール類、水が好ましいが、アンモニアを用いることが最も好ましい。
使用する無毒化剤量は製造した４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸エステルに対し、１当量〜大過剰量を使用するが、4〜２０当量がさらに好ましい。アンモニアを利用する場合はガス状アンモニア、アンモニア水を使用できる。アンモニア水は市販の濃度２８%も使用できるが濃度は任意に設定できる。好ましくは5〜１５％の濃度のアンモニア水である。
無毒化処理温度は０〜１００℃の範囲で行われることが好ましいが、２０〜６０℃の範囲がさらに好ましい。
無毒化処理時間は通常３〜１０時間程度であるがガスクロマトグラフィーでビス（クロロメチル）エーテルが消失するのを確認できるまで行う必要がある。
無毒化終了後は触媒を除去し、蒸留等の通常の方法で４−メチルピラゾール−５−カルボン酸エステルを単離することが出来る。
以下、本発明を実施例を挙げて具体的に述べるが、本発明はこれによって限定されるものではない。
〔実施例１〕 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル４．０ｇ（２６ミリモル）を１２．０ｇのトルエンに溶解し、濃硫酸０．２５ｇ（２．６ミリモル）を滴下した。これにパラホルムアルデヒド２．３ｇ（７８ミリモル）、無水硫酸マグネシウム４．０ｇを投入した。上記混合物に室温で塩化水素ガス２．７７ｇ（７８ミリモル）を４５分かけて吹き込んだ後、反応液を８５℃に昇温し引き続き３時間反応させた。１０℃に冷却後トルエン８ｇを滴下した後、冷水２０ｇと水酸化マグネシウム１．８１ｇを投入し系内を中和した。塩をろ過し分液後トルエン溶液を冷水１２ｇで洗浄した後、トルエン層の高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析により１，３−ジメチル−４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル５．０１ｇ（収率９５．２％）の生成を確認した。
〔実施例２〕 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル４．０ｇ（２６ミリモル）を１２．０ｇのトルエンに溶解し、濃硫酸０．２５ｇ（２．６ミリモル）を滴下した。これにパラホルムアルデヒド１．６ｇ（５２ミリモル）、無水硫酸マグネシウム４．０ｇを投入した。上記混合物に室温で塩化水素ガス１．８４ｇ（５２ミリモル）を４５分かけて吹き込んだ後、反応液を８５℃に昇温し引き続き５時間反応させた。１０℃に冷却後トルエン８ｇを滴下した後、冷水２０ｇと水酸化マグネシウム１．８１ｇを投入し系内を中和した。塩をろ過し分液後トルエン溶液を冷水１２ｇで洗浄した後、トルエン層の高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析により１，３−ジメチル−４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル５．０８ｇ（収率９６．６％）の生成を確認した。
〔実施例３〕 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル２．０ｇ（１３ミリモル）を６．０ｇのトルエンに溶解し、濃硫酸０．１３ｇ（１．３ミリモル）を滴下した。これにパラホルムアルデヒド０．６ｇ（１９ミリモル）、無水硫酸マグネシウム２．０ｇを投入した。上記混合物に室温で塩化水素ガス０．６９ｇ（１９ミリモル）を２５分かけて吹き込んだ後、反応液を８５℃に昇温し引き続き１０時間反応させた。２０℃に冷却後トルエン１６ｇを滴下した後、ジ−n−ブチルアミン１．６８ｇを投入した。塩をろ過しトルエン溶液の高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析により１，３−ジメチル−４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル２．４７ｇ（収率９３．９％）の生成を確認した。
〔実施例４〕 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル４．０ｇ（２６ミリモル）を１２．０ｇのトルエンに溶解し、濃硫酸０．２５ｇ（２．６ミリモル）を滴下した。これにパラホルムアルデヒド１．３６ｇ（４５．５ミリモル）、無水硫酸マグネシウム４．０ｇを投入した。上記混合物に室温で塩化水素ガス１．６１ｇ（４５．５ミリモル）を４５分かけて吹き込んだ後、反応液を８５℃に昇温し引き続き７時間反応させた。４０℃に冷却後トルエン２０ｇを滴下し窒素ガスを吹き込んだ。トリ−n−ブチルアミン９．６１ｇを滴下したのちトルエンスラリー層の高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析により１，３−ジメチル−４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル５．２６ｇ（収率１００％）の生成を確認した。
〔実施例５〕 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル２．０ｇ（１３ミリモル）を６．０ｇのトルエンに溶解し、濃硫酸０．１３ｇ（１．３ミリモル）を滴下した。これにパラホルムアルデヒド０．６２ｇ（２０．８ミリモル）、無水硫酸マグネシウム２．０ｇを投入した。上記混合物に室温で塩化水素ガス０．７４ｇ（２０．８ミリモル）を４５分かけて吹き込んだ後、反応液を８５℃に昇温し引き続き１２時間反応させた。１０℃に冷却後トルエン１０ｇを滴下した後、冷却した５％炭酸ナトリウム水溶液１３．８ｇを投入し系内を中和し分液した。トルエン層の高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析により１，３−ジメチル−４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル２．５２ｇ（収率９５．８％）の生成を確認した。
〔実施例６〕１，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル４．０ｇ（２６ミリモル）を１２．０ｇのトルエンに溶解し、濃硫酸０．２５ｇ（２．６ミリモル）を滴下した。これにパラホルムアルデヒド１．２５ｇ（４１．６ミリモル）、無水硫酸マグネシウム４．０ｇを投入した。反応容器の出口にヌジョルポットを敷設し上記混合物に室温で塩化水素ガス１．５９ｇ（４３．６ミリモル）をポットの様子を見ながら吹き込んだ後、反応液を８５℃に昇温し引き続き１４時間反応させた。１０℃に冷却後トルエン２３ｇを滴下し、冷却した５％炭酸ナトリウム水溶液２７．５ｇを投入し系内を中和し分液した。トルエン層２９．４ｇの高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析により１，３−ジメチル−４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル４．９１ｇ（収率９３．３％）の生成を確認した。トルエン溶液中にはガスクロマトグラフィー上０．９０％（相対値）のビス（クロロメチル）エーテルが検出された。このトルエン溶液２５ｇ（１，３−ジメチル−４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル４．１９ｇ（２０．６ミリモル）相当）にトリ−n−ブチルアミン０．３８ｇ（２．０６ミリモル）、炭酸カリウム２．８５ｇ（２０．６ミリモル）、５％パラジウム担持炭素触媒（５０％含水品）０．２０ｇを加え、気相部を窒素置換した後、室温にて水素ガスを供給し接触還元を行った。反応終了後、８．４％アンモニア水２１ｇを投入し３５℃で３時間処理するとガスクロマトグラフィー上ビス（クロロメチル）エーテルは完全に消失していた。
〔比較例１〕 １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル１０．０ｇ（６５ミリモル）を３０ｇのトルエンに溶解し、濃硫酸０．６４ｇ（６．５ミリモル）を滴下した。これにパラホルムアルデヒド３．５１ｇ（１１７ミリモル）を投入した。上記混合物に室温で塩化水素ガス４．３ｇ（１１７ミリモル）を４時間かけて吹き込んだ後、反応液を８５℃に昇温し引き続き４時間反応させた。１０℃に冷却後、反応液を冷水３０ｇで２回洗浄後得られたトルエン層の高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析により１，３−ジメチル−４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル９．２２ｇ（収率７７．３％）の生成を確認した。
〔参考例１〕 ４−クロロメチル−１，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル０．２ｇ（０．９８ミリモル）をトルエン２．０ｇに溶解しトリ−n−ブチルアミン０．１８ｇ（０．９８ミリモル）、５％パラジウム担持炭素触媒（５０％含水品）０．０３ｇを加え、気相部を窒素置換した後、室温にて水素ガスを供給し接触還元を行った。反応終了後、触媒をろ過、水洗しトルエン層の高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析により１，３、４−トリメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル０．１６ｇ（収率９７．１％）の生成を確認した。
〔参考例２〕 ４−クロロメチル−１，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル０．２ｇ（０．９８ミリモル）をトルエン１．０ｇに溶解しトリ−n−ブチルアミン０．０１８ｇ（０．０９８ミリモル）、５％パラジウム担持炭素触媒（５０％含水品）０．００６ｇを加え、気相部を窒素置換した後、室温にて水素ガスを供給し接触還元を行った。反応終了後、注水し触媒をろ過、分液しトルエン層の高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析により１，３、４−トリメチルピラゾール−５−カルボン酸メチル０．１６ｇ（収率９７．３％）の生成を確認した。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明の製造方法は、農薬や医薬の製造中間体として有用な化合物である4−メチルピラゾール−5−カルボン酸エステル類を収率よく有毒物質を除去しながら製造する方法として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
(但し、R1、R2およびR3は互いに独立してC1-4アルキル基を示す)で表される化合物を炭化水素溶媒中、溶媒脱水剤存在下、ホルムアルデヒドおよびその等価体から選ばれた1種以上、鉱酸およびルイス酸から選ばれた1種以上の酸触媒、並びに塩化水素の存在下に反応させることによる式（２）：
【化２】
(但し、R1、R2およびR3は前記と同じ意味を表す)で表される４−クロロメチルピラゾール−5−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項２】
炭化水素溶媒が芳香族炭化水素であり、溶媒脱水剤が硫酸マグネシウムである請求項１の製造方法。
【請求項３】
炭化水素溶媒が芳香族炭化水素であり、溶媒脱水剤が硫酸マグネシウムであり、R1およびR2がメチル基、R3がメチル基またはエチル基である請求項１の製造方法。
【請求項４】
式（２）：
【化３】
(但し、R1、R2およびR3は前記と同じ意味を表す)で表される４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸エステルを炭化水素溶媒中、還元条件下に脱クロロ化した後に無毒化剤を加えることにより、ビス（クロロメチル）エーテルを無毒化することを特徴とする、式（３）
【化４】
(但し、R1、R2およびR3は前記と同じ意味を表す)で表される４−メチルピラゾール−5−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項５】
炭化水素溶媒が芳香族炭化水素であり、無毒化剤がアミン類またはアンモニアである請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
R1、R2がメチル基、R3がメチル基またはエチル基である請求項５記載の方法。
である。
【請求項１】
式（１）：
【化１】
(但し、R1、R2およびR3は互いに独立してC1-4アルキル基を示す)で表される化合物を炭化水素溶媒中、溶媒脱水剤存在下、ホルムアルデヒドおよびその等価体から選ばれた1種以上、鉱酸およびルイス酸から選ばれた1種以上の酸触媒、並びに塩化水素の存在下に反応させることによる式（２）：
【化２】
(但し、R1、R2およびR3は前記と同じ意味を表す)で表される４−クロロメチルピラゾール−5−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項２】
炭化水素溶媒が芳香族炭化水素であり、溶媒脱水剤が硫酸マグネシウムである請求項１の製造方法。
【請求項３】
炭化水素溶媒が芳香族炭化水素であり、溶媒脱水剤が硫酸マグネシウムであり、R1およびR2がメチル基、R3がメチル基またはエチル基である請求項１の製造方法。
【請求項４】
式（２）：
【化３】
(但し、R1、R2およびR3は前記と同じ意味を表す)で表される４−クロロメチルピラゾール−５−カルボン酸エステルを炭化水素溶媒中、還元条件下に脱クロロ化した後に無毒化剤を加えることにより、ビス（クロロメチル）エーテルを無毒化することを特徴とする、式（３）
【化４】
(但し、R1、R2およびR3は前記と同じ意味を表す)で表される４−メチルピラゾール−5−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項５】
炭化水素溶媒が芳香族炭化水素であり、無毒化剤がアミン類またはアンモニアである請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
R1、R2がメチル基、R3がメチル基またはエチル基である請求項５記載の方法。
である。
【公開番号】特開２００８−７５０３（Ｐ２００８−７５０３Ａ）
【公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１４２８４６（Ｐ２００７−１４２８４６）
【出願日】平成１９年５月３０日（２００７．５．３０）
【出願人】（０００００３９８６）日産化学工業株式会社 (510)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月３０日（２００７．５．３０）
【出願人】（０００００３９８６）日産化学工業株式会社 (510)
【Ｆターム（参考）】
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