５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物の製造方法
【課題】医薬品等に有用な５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物を簡便に高収率で製造する方法を提供する。
【解決手段】ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されていても、いなくてもよいアセトフェノン化合物とＮ−置換ホルムアミド、塩素化剤およびヒドロキシルアミン化合物とを反応させて、前記のごとく置換されていても、いなくてもよいアリール基を有する３−クロロ−３−アリールアクリロニトリル化合物を得たのち、引き続き、塩基存在下、チオグリコール酸またはチオグリコール酸エステル化合物と反応させる式（４）：
で表される５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物の製造方法。
【解決手段】ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されていても、いなくてもよいアセトフェノン化合物とＮ−置換ホルムアミド、塩素化剤およびヒドロキシルアミン化合物とを反応させて、前記のごとく置換されていても、いなくてもよいアリール基を有する３−クロロ−３−アリールアクリロニトリル化合物を得たのち、引き続き、塩基存在下、チオグリコール酸またはチオグリコール酸エステル化合物と反応させる式（４）：
で表される５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、種々の医薬品用途に用いられる製造用中間体に有用な５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−アミノ−５−フェニルチオフェン化合物の製造方法としては、例えば、下式に示すような方法（非特許文献１）が知られている。
【０００３】
【化１】
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ＢＩＯＯＲＧ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．ＬＥＴＴ．２００６，１６，４７２３−４７２７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
非特許文献１に記載の方法によると、３−クロロ−３−アリールアクリロニトリルを単離した後、チオフェン構造を構築して、５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェンを得て、再度、単離することになるため、処理工程が多くなり、工業的に有利でなく高い収率が得られにくい。
【０００６】
本発明は、５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物を簡便に高収率で製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下に示す通りの５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物の製造方法に関する。
式（１）：
【０００８】
【化２】
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を示す。）で表されるアセトフェノン化合物とＮ−置換ホルムアミド、塩素化剤およびヒドロキシルアミン化合物とを反応させて、式（２）：
【０００９】
【化３】
（式中、Ｒ１は式（１）におけるＲ1と同じ結合位置の同じ基を示す。）で表される３−クロロ−３−アリールアクリロニトリル化合物を得たのち、引き続き、塩基存在下、式（３）：
【００１０】
【化４】
（式中、Ｒ２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるチオグリコール酸エステルと反応させる式（４）：
【００１１】
【化５】
（式中、Ｒ１は式（１）におけるＲ１と同じ結合位置の同じ基を示し、Ｒ２は式（３）におけるＲ２と同じ基を示す。）で表される５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、医薬品等の合成中間体等に有用な５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物を簡便に高収率で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明に用いられるアセトフェノン化合物は式（１）：
【００１４】
【化６】
（式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を示す。）で表される。
【００１５】
Ｒ１で示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等が、炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基等が、炭素数１〜４のアルコキシル基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基およびブトキシ基等を挙げることができる。
【００１６】
前記アセトフェノン化合物の具体例としては、例えば、アセトフェノン、ｏ−クロロアセトフェノン、ｍ−クロロアセトフェノン、ｐ−クロロアセトフェノン、ｏ−ブロモアセトフェノン、ｍ−ブロモアセトフェノン、ｐ−ブロモアセトフェノン、ｏ−メチルアセトフェノン、ｍ−メチルアセトフェノン、ｐ−メチルアセトフェノン、ｏ−エチルアセトフェノン、ｍ−エチルアセトフェノン、ｐ−エチルアセトフェノン、ｏ−メトキシアセトフェノン、ｍ−メトキシアセトフェノン、ｐ−メトキシアセトフェノン、ｏ−エトキシアセトフェノン、ｍ−エトキシアセトフェノン、ｐ−エトキシアセトフェノン、ｏ−ニトロアセトフェノン、ｍ−ニトロアセトフェノン、ｐ−ニトロアセトフェノン、ｏ−トリフルオロメチルアセトフェノン、ｍ−トリフルオロメチルアセトフェノンおよびｐ−トリフルオロメチルアセトフェノン等が挙げられる。
【００１７】
本発明においては、前記式（１）で表されるアセトフェノン化合物とＮ−置換ホルムアミド、塩素化剤およびヒドロキシルアミン化合物とを反応させて、式（２）：
【００１８】
【化７】
（式中、Ｒ１は式（１）におけるＲ１と同じ結合位置の同じ基を示す。）で表される３−クロロ−３−アリールアクリロニトリル化合物を含有する反応混合物が得られる。
【００１９】
本発明に用いられるＮ−置換ホルムアミドとしては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミド等を挙げることができる。中でも、入手性、経済的の観点から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであることが好ましい。
【００２０】
前記Ｎ−置換ホルムアミドの使用割合は、アセトフェノン化合物１モルに対して、１．０〜５０．０モルであることが好ましく、５．０〜３０．０モルであることがより好ましい。
【００２１】
本発明において、反応溶媒は使用しなくてもよいし、使用してもよい。反応溶媒を使用しない場合は、前記Ｎ−置換ホルムアミドが溶媒の働きを兼ねてもよい。Ｎ−置換ホルムアミドが５．０モル未満の場合、粘性が高くなり攪拌しにくくなるおそれがあり、５０．０モルを超える場合、容積効率が悪化するおそれがある。
【００２２】
本発明に用いられる塩素化剤としては、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化燐、五塩化燐および三塩化燐が挙げられる。中でも、反応性の観点から、オキシ塩化燐であることが好ましい。
【００２３】
前記塩素化剤の使用割合は、アセトフェノン化合物1モルに対して、１．０〜１０．０モルであることが好ましく、３．０〜５．０モルであることがより好ましい。塩素化剤の使用割合が、１．０モル未満の場合、反応が完結せず収率が低下するおそれがあり、１０．０モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的に有利でない。
【００２４】
本発明に用いられるヒドロキシルアミン化合物としては、例えば、ヒドロキシルアミン塩酸塩およびヒドロキシルアミン硫酸塩等を挙げることができる。
【００２５】
前記ヒドロキシルアミン化合物の使用割合は、アセトフェノン化合物1モルに対して、１．０〜１０．０モルであることが好ましく、１．０〜４．０モルであることがより好ましい。ヒドロキシルアミンの使用割合が、１．０モル未満の場合、反応が完結せず収率が低下するおそれがあり、１０．０モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的に有利でない。
【００２６】
本発明において、反応溶媒は使用しなくてもよいが、使用する場合の反応溶媒としては、例えば、トルエン、クロロベンゼン、ニトロトルエンおよびニトロベンゼン等が挙げられる。反応溶媒の使用量は、前記Ｎ−置換ホルムアミドの使用割合によっても異なるが、アセトフェノン化合物１００重量部に対して、５０００重量部以下であることが好ましい。５０００重量部を超える場合、容積効率が悪化するおそれがある。
【００２７】
前記アセトフェノン化合物と塩素化剤およびヒドロキシルアミン化合物とを反応させる反応温度は、２０〜１００℃であることが好ましく、５０〜１００℃であることがより好ましい。反応温度が２０℃未満の場合、反応速度が遅く反応に長時間を要するおそれがあり、１００℃を超える場合、副反応が起こり収率が低下するおそれがある。反応時間は、反応温度により異なるが、通常、５〜２０時間である。
【００２８】
前記反応混合物の後処理としては、水および有機溶媒を添加し、分液することにより３−クロロ−３−アリールアクリロニトリル化合物を有機溶媒で抽出することが好ましい。
【００２９】
前記水の使用量は、特に限定されず、例えば、アセトフェノン化合物１００重量部に対して、５００〜５００００重量部であることが好ましい。前記水の使用量が５００重量部未満の場合、不溶分が存在し分液性が悪化するおそれがあり、５００００重量部を超える場合、容積効率が悪化するおそれがある。
【００３０】
前記有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレンおよびクロロホルム等を挙げることができる。中でも、溶解性、環境面の観点から、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであることが好ましい。
【００３１】
前記有機溶媒の使用量は、特に限定されず、例えば、アセトフェノン化合物１００重量部に対して、５００〜５００００重量部であることが好ましい。前記溶媒の使用量が５００重量部未満の場合、不溶分が存在し分液性が悪化するおそれがあり、５００００重量部を超える場合、容積効率が悪化するおそれがある。
【００３２】
本発明にかかる３−クロロ−３−アリールアクリロニトリル化合物の具体例としては、例えば、３−クロロ−３−フェニルアクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｏ−クロロフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｍ−クロロフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｐ−クロロフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｏ−ブロモフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｍ−ブロモフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｐ−ブロモフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｏ−トルイル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｍ−トルイル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｐ−トルイル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｏ−エチルフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｍ−エチルフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｐ−エチルフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｏ−メトキシフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｍ−メトキシフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｐ−メトキシフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｏ−エトキシフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｍ−エトキシフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｐ−エトキシフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｏ−ニトロフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｍ−ニトロフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｐ−ニトロフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｏ−トリフルオロメチルフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）アクリロニトリルおよび３−クロロ−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）アクリロニトリル等が挙げられる。
【００３３】
本発明においては、前記式（２）で表される３−クロロ−３−アリールアクリロニトリルを得たのち、これを単離することなく、引き続き、塩基存在下、式（３）：
【００３４】
【化８】
（式中、Ｒ２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるチオグリコール酸エステル化合物と反応させて、式（４）：
【００３５】
【化９】
（式中、Ｒ１は式（１）におけるＲ１と同じ結合位置の同じ基を示し、Ｒ２は式（３）におけるＲ２と同じ基を示す。）で表される５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェンを得ることができる。
【００３６】
式（３）においてＲ２で示される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
【００３７】
前記チオグリコール酸エステル化合物としては、例えば、チオグリコール酸メチル、チオグリコール酸エチル、チオグリコール酸プロピルおよびチオグリコール酸ブチル等を挙げることができる。
【００３８】
チオグリコール酸エステル化合物の使用割合は、アセトフェノン化合物1モルに対して、1．０〜１０．０モルであることが好ましく、１．０〜２．０モルであることがより好ましい。チオグリコール酸エステル化合物の使用割合が、１．０モル未満の場合、反応が完結せず収率が低下するおそれがあり、１０．０モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的に有利でない。
【００３９】
前記塩基としては、例えば、ナトリウムメチラートメタノール溶液およびナトリウムエチラートエタノール溶液等を挙げることができる。
【００４０】
前記塩基の使用割合は、アセトフェノン化合物1モルに対して、１．０〜１０．０モルであることが好ましく、１．０〜２．０モルであることがより好ましい。塩基の使用割合が、１．０モル未満の場合、反応が完結せず収率が低下するおそれがあり、１０．０モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的に有利でない。
【００４１】
前記３−クロロ−３−アリールアクリロニトリル化合物と、塩基存在下、チオグリコール酸エステル化合物とを反応させる反応温度は、２０〜８０℃であることが好ましく、５０〜８０℃であることがより好ましい。反応温度が２０℃未満の場合、反応速度が遅く反応に長時間を要するおそれがあり、８０℃を超える場合、副反応が起こり収率が低下するおそれがある。反応時間は、反応温度により異なるが、通常、０．５〜５．０時間である。
【００４２】
かくして得られる５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物を単離および精製する方法としては、特に限定されるものではなく、常法通り、そのまま晶析させる方法や、抽出して再結晶させる方法等を挙げることができる。
【００４３】
本発明における５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物の具体例としては、例えば、５−フェニル−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−フェニル−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−フェニル−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｏ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｏ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｏ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｍ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｍ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｍ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｐ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｐ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｐ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｏ−ブロモフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｏ−ブロモフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｏ−ブロモフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｍ−ブロモフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｍ−ブロモフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｍ−ブロモフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｐ−ブロモフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｐ−ブロモフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｐ−ブロモフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｏ−トルイル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｏ−トルイル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｏ−トルイル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｍ−トルイル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｍ−トルイル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｍ−トルイル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｐ−トルイル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｐ−トルイル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｐ−トルイル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｏ−エチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｏ−エチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｏ−エチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｍ−エチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｍ−エチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｍ−エチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｐ−エチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｐ−エチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｐ−エチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｏ−メトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｏ−メトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｏ−メトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｍ−メトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｍ−メトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｍ−メトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｐ−メトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｐ−メトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｐ−メトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｏ−エトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｏ−エトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｏ−エトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｍ−エトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｍ−エトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｍ−エトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｐ−エトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｐ−エトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｐ−エトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｏ−ニトロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｏ−ニトロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｏ−ニトロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｍ−ニトロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｍ−ニトロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｍ−ニトロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｐ−ニトロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｐ−ニトロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｐ−ニトロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｏ−トリフルオロメチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｏ−トリフルオロメチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｏ−トリフルオロメチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチルおよび５−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル等が挙げられる。
【００４４】
本発明の５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物の製造方法では、アセトフェノン化合物とＮ−置換ホルムアミド、塩素化剤およびヒドロキシルアミン化合物とを反応させることにより得られる３−クロロ−３−アリールアクリロニトリル化合物を単離することなく、引き続き、塩基存在下、チオグリコール酸エステル化合物と反応させるため、極めて安価で容易に５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物を得ることができる。
【００４５】
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこの実施例によってなんら限定されるものではない。
【００４６】
実施例１
攪拌機、温度計、冷却管および滴下漏斗を備えた１Ｌ容の四つ口フラスコに、ｐ−クロロアセトフェノン１４８．０ｇ（０．９３モル）、オキシ塩化燐５６９．７ｇ（３．７２モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１１４．８ｇを仕込み、６０℃に昇温して５時間保持した後、硫酸ヒドロキシルアミン２６９．５ｇ（１．６４モル）を添加し、９０℃に昇温して３時間反応させた。反応終了後、水８３６．０ｇとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル９２８．９ｇを添加して有機層を分液し、粗３−クロロ−３−（ｐ−クロロフェニル）アクリロニトリルの溶液を得た。得られた粗３−クロロ−３−（ｐ−クロロフェニル）アクリロニトリルの溶液は一部溶媒留去により脱水した後、メタノール１１１４．８ｇを添加し、引き続き、２８重量％ナトリウムメチラートメタノール溶液２３３．０ｇ（１．２１モル）、９８重量％チオグリコール酸メチル２４４．０ｇ（１．２１モル）を滴下した。滴下後、さらに６０℃に昇温して１時間反応させた。
【００４７】
反応終了後、室温まで冷却し、水１１１４．７ｇ添加した後、析出した結晶を濾別し、得られた結晶をメタノールと水の混合液で洗浄した後、乾燥して５−（ｐ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル（融点：１４０〜１４１℃）１４９．２ｇを得た。得られた５−（ｐ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチルの収率はチオアニソールに対して６０％であった。得られた５−（ｐ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチルの純度は、高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、９９．８％であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、種々の医薬品用途に用いられる製造用中間体に有用な５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−アミノ−５−フェニルチオフェン化合物の製造方法としては、例えば、下式に示すような方法（非特許文献１）が知られている。
【０００３】
【化１】
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ＢＩＯＯＲＧ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．ＬＥＴＴ．２００６，１６，４７２３−４７２７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
非特許文献１に記載の方法によると、３−クロロ−３−アリールアクリロニトリルを単離した後、チオフェン構造を構築して、５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェンを得て、再度、単離することになるため、処理工程が多くなり、工業的に有利でなく高い収率が得られにくい。
【０００６】
本発明は、５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物を簡便に高収率で製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下に示す通りの５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物の製造方法に関する。
式（１）：
【０００８】
【化２】
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を示す。）で表されるアセトフェノン化合物とＮ−置換ホルムアミド、塩素化剤およびヒドロキシルアミン化合物とを反応させて、式（２）：
【０００９】
【化３】
（式中、Ｒ１は式（１）におけるＲ1と同じ結合位置の同じ基を示す。）で表される３−クロロ−３−アリールアクリロニトリル化合物を得たのち、引き続き、塩基存在下、式（３）：
【００１０】
【化４】
（式中、Ｒ２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるチオグリコール酸エステルと反応させる式（４）：
【００１１】
【化５】
（式中、Ｒ１は式（１）におけるＲ１と同じ結合位置の同じ基を示し、Ｒ２は式（３）におけるＲ２と同じ基を示す。）で表される５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、医薬品等の合成中間体等に有用な５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物を簡便に高収率で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明に用いられるアセトフェノン化合物は式（１）：
【００１４】
【化６】
（式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を示す。）で表される。
【００１５】
Ｒ１で示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等が、炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基等が、炭素数１〜４のアルコキシル基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基およびブトキシ基等を挙げることができる。
【００１６】
前記アセトフェノン化合物の具体例としては、例えば、アセトフェノン、ｏ−クロロアセトフェノン、ｍ−クロロアセトフェノン、ｐ−クロロアセトフェノン、ｏ−ブロモアセトフェノン、ｍ−ブロモアセトフェノン、ｐ−ブロモアセトフェノン、ｏ−メチルアセトフェノン、ｍ−メチルアセトフェノン、ｐ−メチルアセトフェノン、ｏ−エチルアセトフェノン、ｍ−エチルアセトフェノン、ｐ−エチルアセトフェノン、ｏ−メトキシアセトフェノン、ｍ−メトキシアセトフェノン、ｐ−メトキシアセトフェノン、ｏ−エトキシアセトフェノン、ｍ−エトキシアセトフェノン、ｐ−エトキシアセトフェノン、ｏ−ニトロアセトフェノン、ｍ−ニトロアセトフェノン、ｐ−ニトロアセトフェノン、ｏ−トリフルオロメチルアセトフェノン、ｍ−トリフルオロメチルアセトフェノンおよびｐ−トリフルオロメチルアセトフェノン等が挙げられる。
【００１７】
本発明においては、前記式（１）で表されるアセトフェノン化合物とＮ−置換ホルムアミド、塩素化剤およびヒドロキシルアミン化合物とを反応させて、式（２）：
【００１８】
【化７】
（式中、Ｒ１は式（１）におけるＲ１と同じ結合位置の同じ基を示す。）で表される３−クロロ−３−アリールアクリロニトリル化合物を含有する反応混合物が得られる。
【００１９】
本発明に用いられるＮ−置換ホルムアミドとしては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミド等を挙げることができる。中でも、入手性、経済的の観点から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであることが好ましい。
【００２０】
前記Ｎ−置換ホルムアミドの使用割合は、アセトフェノン化合物１モルに対して、１．０〜５０．０モルであることが好ましく、５．０〜３０．０モルであることがより好ましい。
【００２１】
本発明において、反応溶媒は使用しなくてもよいし、使用してもよい。反応溶媒を使用しない場合は、前記Ｎ−置換ホルムアミドが溶媒の働きを兼ねてもよい。Ｎ−置換ホルムアミドが５．０モル未満の場合、粘性が高くなり攪拌しにくくなるおそれがあり、５０．０モルを超える場合、容積効率が悪化するおそれがある。
【００２２】
本発明に用いられる塩素化剤としては、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化燐、五塩化燐および三塩化燐が挙げられる。中でも、反応性の観点から、オキシ塩化燐であることが好ましい。
【００２３】
前記塩素化剤の使用割合は、アセトフェノン化合物1モルに対して、１．０〜１０．０モルであることが好ましく、３．０〜５．０モルであることがより好ましい。塩素化剤の使用割合が、１．０モル未満の場合、反応が完結せず収率が低下するおそれがあり、１０．０モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的に有利でない。
【００２４】
本発明に用いられるヒドロキシルアミン化合物としては、例えば、ヒドロキシルアミン塩酸塩およびヒドロキシルアミン硫酸塩等を挙げることができる。
【００２５】
前記ヒドロキシルアミン化合物の使用割合は、アセトフェノン化合物1モルに対して、１．０〜１０．０モルであることが好ましく、１．０〜４．０モルであることがより好ましい。ヒドロキシルアミンの使用割合が、１．０モル未満の場合、反応が完結せず収率が低下するおそれがあり、１０．０モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的に有利でない。
【００２６】
本発明において、反応溶媒は使用しなくてもよいが、使用する場合の反応溶媒としては、例えば、トルエン、クロロベンゼン、ニトロトルエンおよびニトロベンゼン等が挙げられる。反応溶媒の使用量は、前記Ｎ−置換ホルムアミドの使用割合によっても異なるが、アセトフェノン化合物１００重量部に対して、５０００重量部以下であることが好ましい。５０００重量部を超える場合、容積効率が悪化するおそれがある。
【００２７】
前記アセトフェノン化合物と塩素化剤およびヒドロキシルアミン化合物とを反応させる反応温度は、２０〜１００℃であることが好ましく、５０〜１００℃であることがより好ましい。反応温度が２０℃未満の場合、反応速度が遅く反応に長時間を要するおそれがあり、１００℃を超える場合、副反応が起こり収率が低下するおそれがある。反応時間は、反応温度により異なるが、通常、５〜２０時間である。
【００２８】
前記反応混合物の後処理としては、水および有機溶媒を添加し、分液することにより３−クロロ−３−アリールアクリロニトリル化合物を有機溶媒で抽出することが好ましい。
【００２９】
前記水の使用量は、特に限定されず、例えば、アセトフェノン化合物１００重量部に対して、５００〜５００００重量部であることが好ましい。前記水の使用量が５００重量部未満の場合、不溶分が存在し分液性が悪化するおそれがあり、５００００重量部を超える場合、容積効率が悪化するおそれがある。
【００３０】
前記有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレンおよびクロロホルム等を挙げることができる。中でも、溶解性、環境面の観点から、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであることが好ましい。
【００３１】
前記有機溶媒の使用量は、特に限定されず、例えば、アセトフェノン化合物１００重量部に対して、５００〜５００００重量部であることが好ましい。前記溶媒の使用量が５００重量部未満の場合、不溶分が存在し分液性が悪化するおそれがあり、５００００重量部を超える場合、容積効率が悪化するおそれがある。
【００３２】
本発明にかかる３−クロロ−３−アリールアクリロニトリル化合物の具体例としては、例えば、３−クロロ−３−フェニルアクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｏ−クロロフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｍ−クロロフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｐ−クロロフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｏ−ブロモフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｍ−ブロモフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｐ−ブロモフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｏ−トルイル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｍ−トルイル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｐ−トルイル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｏ−エチルフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｍ−エチルフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｐ−エチルフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｏ−メトキシフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｍ−メトキシフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｐ−メトキシフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｏ−エトキシフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｍ−エトキシフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｐ−エトキシフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｏ−ニトロフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｍ−ニトロフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｐ−ニトロフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｏ−トリフルオロメチルフェニル）アクリロニトリル、３−クロロ−３−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）アクリロニトリルおよび３−クロロ−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）アクリロニトリル等が挙げられる。
【００３３】
本発明においては、前記式（２）で表される３−クロロ−３−アリールアクリロニトリルを得たのち、これを単離することなく、引き続き、塩基存在下、式（３）：
【００３４】
【化８】
（式中、Ｒ２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるチオグリコール酸エステル化合物と反応させて、式（４）：
【００３５】
【化９】
（式中、Ｒ１は式（１）におけるＲ１と同じ結合位置の同じ基を示し、Ｒ２は式（３）におけるＲ２と同じ基を示す。）で表される５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェンを得ることができる。
【００３６】
式（３）においてＲ２で示される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
【００３７】
前記チオグリコール酸エステル化合物としては、例えば、チオグリコール酸メチル、チオグリコール酸エチル、チオグリコール酸プロピルおよびチオグリコール酸ブチル等を挙げることができる。
【００３８】
チオグリコール酸エステル化合物の使用割合は、アセトフェノン化合物1モルに対して、1．０〜１０．０モルであることが好ましく、１．０〜２．０モルであることがより好ましい。チオグリコール酸エステル化合物の使用割合が、１．０モル未満の場合、反応が完結せず収率が低下するおそれがあり、１０．０モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的に有利でない。
【００３９】
前記塩基としては、例えば、ナトリウムメチラートメタノール溶液およびナトリウムエチラートエタノール溶液等を挙げることができる。
【００４０】
前記塩基の使用割合は、アセトフェノン化合物1モルに対して、１．０〜１０．０モルであることが好ましく、１．０〜２．０モルであることがより好ましい。塩基の使用割合が、１．０モル未満の場合、反応が完結せず収率が低下するおそれがあり、１０．０モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的に有利でない。
【００４１】
前記３−クロロ−３−アリールアクリロニトリル化合物と、塩基存在下、チオグリコール酸エステル化合物とを反応させる反応温度は、２０〜８０℃であることが好ましく、５０〜８０℃であることがより好ましい。反応温度が２０℃未満の場合、反応速度が遅く反応に長時間を要するおそれがあり、８０℃を超える場合、副反応が起こり収率が低下するおそれがある。反応時間は、反応温度により異なるが、通常、０．５〜５．０時間である。
【００４２】
かくして得られる５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物を単離および精製する方法としては、特に限定されるものではなく、常法通り、そのまま晶析させる方法や、抽出して再結晶させる方法等を挙げることができる。
【００４３】
本発明における５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物の具体例としては、例えば、５−フェニル−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−フェニル−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−フェニル−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｏ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｏ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｏ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｍ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｍ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｍ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｐ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｐ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｐ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｏ−ブロモフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｏ−ブロモフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｏ−ブロモフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｍ−ブロモフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｍ−ブロモフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｍ−ブロモフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｐ−ブロモフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｐ−ブロモフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｐ−ブロモフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｏ−トルイル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｏ−トルイル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｏ−トルイル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｍ−トルイル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｍ−トルイル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｍ−トルイル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｐ−トルイル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｐ−トルイル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｐ−トルイル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｏ−エチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｏ−エチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｏ−エチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｍ−エチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｍ−エチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｍ−エチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｐ−エチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｐ−エチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｐ−エチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｏ−メトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｏ−メトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｏ−メトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｍ−メトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｍ−メトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｍ−メトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｐ−メトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｐ−メトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｐ−メトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｏ−エトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｏ−エトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｏ−エトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｍ−エトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｍ−エトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｍ−エトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｐ−エトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｐ−エトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｐ−エトキシフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｏ−ニトロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｏ−ニトロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｏ−ニトロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｍ−ニトロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｍ−ニトロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｍ−ニトロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｐ−ニトロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｐ−ニトロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｐ−ニトロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｏ−トリフルオロメチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｏ−トリフルオロメチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｏ−トリフルオロメチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチル、５−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル、５−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル、５−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エチルおよび５−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸プロピル等が挙げられる。
【００４４】
本発明の５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物の製造方法では、アセトフェノン化合物とＮ−置換ホルムアミド、塩素化剤およびヒドロキシルアミン化合物とを反応させることにより得られる３−クロロ−３−アリールアクリロニトリル化合物を単離することなく、引き続き、塩基存在下、チオグリコール酸エステル化合物と反応させるため、極めて安価で容易に５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物を得ることができる。
【００４５】
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこの実施例によってなんら限定されるものではない。
【００４６】
実施例１
攪拌機、温度計、冷却管および滴下漏斗を備えた１Ｌ容の四つ口フラスコに、ｐ−クロロアセトフェノン１４８．０ｇ（０．９３モル）、オキシ塩化燐５６９．７ｇ（３．７２モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１１４．８ｇを仕込み、６０℃に昇温して５時間保持した後、硫酸ヒドロキシルアミン２６９．５ｇ（１．６４モル）を添加し、９０℃に昇温して３時間反応させた。反応終了後、水８３６．０ｇとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル９２８．９ｇを添加して有機層を分液し、粗３−クロロ−３−（ｐ−クロロフェニル）アクリロニトリルの溶液を得た。得られた粗３−クロロ−３−（ｐ−クロロフェニル）アクリロニトリルの溶液は一部溶媒留去により脱水した後、メタノール１１１４．８ｇを添加し、引き続き、２８重量％ナトリウムメチラートメタノール溶液２３３．０ｇ（１．２１モル）、９８重量％チオグリコール酸メチル２４４．０ｇ（１．２１モル）を滴下した。滴下後、さらに６０℃に昇温して１時間反応させた。
【００４７】
反応終了後、室温まで冷却し、水１１１４．７ｇ添加した後、析出した結晶を濾別し、得られた結晶をメタノールと水の混合液で洗浄した後、乾燥して５−（ｐ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル（融点：１４０〜１４１℃）１４９．２ｇを得た。得られた５−（ｐ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチルの収率はチオアニソールに対して６０％であった。得られた５−（ｐ−クロロフェニル）−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチルの純度は、高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、９９．８％であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を示す。）で表されるアセトフェノン化合物とＮ−置換ホルムアミド、塩素化剤およびヒドロキシルアミン化合物とを反応させて、式（２）：
【化２】
（式中、Ｒ１は式（１）におけるＲ１と同じ結合位置の同じ基を示す。）で表される３−クロロ−３−アリールアクリロニトリル化合物を得たのち、引き続き、塩基存在下、式（３）：
【化３】
（式中、Ｒ２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるチオグリコール酸エステル化合物と反応させる式（４）：
【化４】
（式中、Ｒ１は式（１）におけるＲ１と同じ結合位置の同じ基を示し、Ｒ２は式（３）におけるＲ２と同じ基を示す。）で表される５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物の製造方法。
【請求項１】
式（１）：
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を示す。）で表されるアセトフェノン化合物とＮ−置換ホルムアミド、塩素化剤およびヒドロキシルアミン化合物とを反応させて、式（２）：
【化２】
（式中、Ｒ１は式（１）におけるＲ１と同じ結合位置の同じ基を示す。）で表される３−クロロ−３−アリールアクリロニトリル化合物を得たのち、引き続き、塩基存在下、式（３）：
【化３】
（式中、Ｒ２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるチオグリコール酸エステル化合物と反応させる式（４）：
【化４】
（式中、Ｒ１は式（１）におけるＲ１と同じ結合位置の同じ基を示し、Ｒ２は式（３）におけるＲ２と同じ基を示す。）で表される５−アリール−３−アミノ−２−アルコキシカルボニルチオフェン化合物の製造方法。
【公開番号】特開２０１１−１６８５５６（Ｐ２０１１−１６８５５６Ａ）
【公開日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−３５６２７（Ｐ２０１０−３５６２７）
【出願日】平成２２年２月２２日（２０１０．２．２２）
【出願人】（０００１９５６６１）住友精化株式会社 (352)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月２２日（２０１０．２．２２）
【出願人】（０００１９５６６１）住友精化株式会社 (352)
【Ｆターム（参考）】
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