５−アルキルチオアルキルアミノ−１−フェニル−ピラゾールを製造する方法
本発明は、式（Ｉ）の５−アルキルチオエチルアミノ−１−フェニル−ピラゾール及び５−メチルアミノ−１−フェニルピラゾール中間体を製造する方法に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−アルキルチオエチルアミノ−１−フェニル−ピラゾール及び５−メチルアミノ−１−フェニルピラゾール中間体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−アルキルチオエチルアミノ−１−フェニル−ピラゾールは、国際公開第０３／０７４４９３号において、外部寄生虫駆除剤及び作物殺虫剤として記載されている。
【０００３】
国際公開第０３／０７４４９３号に記載されているように、これらの化合物を５−アミノピラゾール又は５−メチルアミノピラゾールから製造することができる。記載されている方法の短所は、収率が低いこと、及び高純度の試料の製造に必要とされる精製処理が困難且つ高価であることである。
【特許文献１】国際公開第０３／０７４４９３号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
今回、驚くべきことに、高純度で高収率の生成物を得、副産物を減少させることにより、大量の精製を容易にする、式（Ｉ）によるいくつかの５−アルキルチオアルキルアミノ−１−フェニル−ピラゾールを製造するための確実且つ簡単な方法を見いだした。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、本発明は、５−アミノ−１−フェニル−ピラゾール（II）：
【０００６】
【化１】
【０００７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、以上に定められている通りである］と、
アルキルチオアルキルクロリド（III）：
Ｒ３−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌ（III）、
好ましくは２−アルキルチオエチルクロリド（Ｒ３−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）［式中、Ｒ３及びｍは、以上に定められている通りである］とを、
塩基性カリウム塩又はカリウム塩の混合物を含む塩基の存在下、好ましくは、例えば、炭酸カリウム、フッ化カリウム、リン酸三カリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される塩基性カリウム塩の存在下、ニトリル又はニトリルの混合物、好ましくは、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、及びそれらの混合物からなる群から選択されるニトリルを含む溶媒中で、好ましくは２０〜１００℃の温度で、好ましくは１〜８時間以内の時間にわたって反応させることを特徴とする、５−アルキルチオエチルアミノ−１−フェニル−ピラゾール（Ｉ）：
【０００８】
【化２】
【０００９】
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルコキシであり、
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
ｎは、０、１又は２であり、ｍは、１、２又は３であり、
好ましくは、Ｒ１は、ＣＦ３又はＯＣＦ３であり、Ｒ２は、メチル、エチル又はプロピルであり、Ｒ３は、メチル、エチル又はプロピルであり、ｍは、２である］の製造方法に関する。
【００１０】
使用される塩基は、少なくとも１種の塩基性カリウム塩を好ましくは少なくとも２５重量％、より好ましくは少なくとも７５重量％、特に好ましくは少なくとも９０重量％の量で含む（重量％量は、全塩基量に関する）。使用される溶媒は、少なくとも１種のニトリルを好ましくは少なくとも５０体積％、より好ましくは少なくとも７５体積％、特に好ましくは少なくとも９０体積％の量で含む（体積％量は、溶媒の全量に関する）。
【００１１】
特許請求されている方法に対する出発材料は、良く知られている。Ｒ２がアルキルである式（II）のフェニルピラゾール化合物は、例えば、ＵＳ６，５３１，５０１Ｂ１から知られる。１−フェニル−５−アルキルアミノピラゾール合成方法は、ＵＳ６，５３１，５０１Ｂ１、ＤＥ３７１９７３２及びＧＢ２１２３４２０から知られる。Ｒ２がＨである式（II）の化合物は、ＥＰ２９５１１７から知られる。
【００１２】
従来技術の方法（国際公開第０３／０７４４９３号）において、式（Ｉ）の５−アルキルチオアルキルアミノ−１−フェニル−ピラゾールは、いくつかの出発材料、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジオキサンのような溶媒中の水素化ナトリウムのような塩基を用いて製造される。収率は、きわめて低く、１０〜３９％である（表５参照）。次いで、９５％を上回る純度で生成物を単離するために多大な精製処理が必要とされる。
【００１３】
知られている合成法と比較した新しい方法の特定の技術的及び経済的利点は、７０％を上回る、ときにはさらに８０％を上回る収率が達成されたことである（表５）。特定の出発材料の好ましい組合せ、特に適切な塩と溶媒の有利な組合せによって、驚くべき向上を達成することができる。
【００１４】
副産物の数及び量は、著しく減少され、カラムクロマトグラフィー又は再結晶によって、式（Ｉ）の化合物を、９５％を上回る純度まで精製することが可能である。９５％を上回る純度を達成するのにＨＰＬＣ分離は必要ない。記載されている方法を用いることによって、９５％を上回る純度で１０〜１００ｇ以上の試料を製造することが経済的に実現可能になる。
【００１５】
また、本発明は、３工程からなる一連の反応を適用することによる、式（IIｂ）の化合物から式（IIａ）の化合物を調製する方法に関する。
【００１６】
【化３】
【００１７】
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルコキシであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
ｎは、０、１又は２であり、
好ましくは、Ｒ１は、ＣＦ３又はＯＣＦ３であり、Ｒ２は、メチル、エチル又はプロピルである。］。
【００１８】
式（IIｂ）の化合物は、ＥＰ０２９５１１７から知られる。
【００１９】
【化４】
【００２０】
式（IIａ）の化合物に対する知られている製造方法（例えばＵＳ６，５３１，５０１Ｂ１、ＤＥ３７１９７３２及びＧＢ２１２３４２０に記載されている）は、収率が低く、副反応が生じ、再現上の問題があり、純度が不十分であり、方法内の精製工程が困難である。
【００２１】
今回、驚くべきことに、高収率の生成物を高純度で与え、副産物を減少させことにより、大量の精製を容易にする、５−アルキルアミノ−１−フェニル−ピラゾール（Ｉ）を製造するための確実且つ簡単な方法を見いだした。
【００２２】
式（IIａ）［式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである］の化合物を式（IIｂ）［式中、Ｒ２は、Ｈである］の化合物から製造する方法は、３つの反応工程を含む。
第１工程：無水アルカンカルボン酸、例えば式（（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）ＣＯ）２Ｏの化合物、特に無水酢酸によるアミノピラゾール（IIｂ）のアシル化
【００２３】
【化５】
【００２４】
この種の反応は、ＤＥ３７１９７３２（Bayer AG）から既に知られている。
【００２５】
それは、式（IIｂ）に対して良好に適用される。
【００２６】
反応は、好ましくは５０〜１２０℃の温度で、アシル化触媒、例えばＮ含有複素環式芳香族化合物、好ましくはピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン又はピリジン、又はジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のようなそれらの誘導体の存在下、例えばＴＨＦ、ジオキサン又はトルエンのような有機溶媒中で実施される。高収率及び良好な純度が達成され、場合によって知られている精製手順を追加的に用いてもよい。
【００２７】
第２工程：アミド基のＮ原子におけるアルキル化
【００２８】
【化６】
【００２９】
反応は、好ましくは２０〜１００℃の温度で、アルキル化剤、好ましくは、例えばアルキルヨウ化物、アルキル臭化物のようなアルキルハロゲン化物、及び塩基、好ましくは、例えばアルカリ炭酸塩、アルカリ水素化物、アルカリリン酸塩、アルカリ水酸化物等の塩基アルカリ塩の存在下、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、アセトニトリルのような有機溶媒中で実施される。高収率及び良好な純度が達成され、場合によって知られている精製手順を追加的に用いてもよい。
【００３０】
第３工程：化合物（IIａ）を得るための、化合物（IIｄ）のＮ−アルキルアミド基の酸加水分解
【００３１】
【化７】
【００３２】
反応は、好ましくは６０〜１３０℃の温度で、例えば、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノール、好ましくは式ＣｎＨ２ｎ＋１ＯＨ（ｎ＝１〜５）のメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール及びペンタノールのような有機溶媒中のプロトン酸、特に硫酸及び水を用いて実施される。酸の酸強度は、反応化合物の要件に応じて、酸とアルコール及び水とを混合することによって調整される。好ましいのは、１：０．５〜１：５０、より好ましくは１：１〜１：２０、特に１：２〜１：１０の水：アルコール（ｖ／ｖ）である。プロトン酸を、出発材料（IIｄ）１モルに対して酸が好ましくは１．５〜１０モル、特に２〜６モルの割合で、反応混交物に注意深く添加することができる。高収率及び良好な純度が達成され、場合によって知られている精製手順を追加的に用いてもよい。
【００３３】
ピラゾール上の基４−Ｓ（Ｏ）ｎＣＦ３及び３−ＣＮの感度により、塩基性条件又は他の酸性条件下でアミド加水分解を実施することは不可能であった。それらの基を求核剤又は非常に強い酸で攻撃してから、アミド加水分解を実施することができる。したがって、ＤＥ３７１９７３２に記載されている加水分解法は、化合物（IIｄ）に適用不可能である。生成物の複合混合物は、化合物（IIａ）の１０％未満の量で得られた。
【００３４】
知られている方法と比較した特定の経済的及び化学的利点は、５５〜６５％を上回る全体収率が達成されることである。すべての製品化合物を再結晶によって精製することができる。式（IIａ）のバッチは、９７％を上回る純度で得られる。式（IIａ）の精製バッチにおける式（IIｂ）の含有量は、０．５％未満である。１００ｇから１ｋｇ以上の高品質バッチの製造が容易に可能であり、記載されている方法を用いて経済的に実現可能である。
【００３５】
式（Ｉ）の５−アルキルチオアルキルアミノ−１−フェニル−ピラゾールを製造するための上記方法において、得られた式（IIａ）による化合物を出発化合物として使用することができる。
【００３６】
また、式（Ｉ）の５−アルキルチオアルキルアミノ−１−フェニル−ピラゾールの好適な殺虫剤として許容される塩を酸で調製することができる。「殺虫剤として許容される塩」という用語は、そのアニオン又はカチオンが、殺虫剤用途の塩の形成について当該技術分野で知られ、受け入れられている塩を意味する。例えば、式（Ｉ）の化合物によって形成される、酸との好適な塩としては、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸及び硝酸との塩、及び有機酸、例えば酢酸又は（メタン）スルホン酸との塩が挙げられる。
【００３７】
添付の請求項を含む本明細書において、上記置換基は、以下の意味を有する。
「アルキル」基及びその部分は、直鎖又は分枝鎖であってもよい。
【００３８】
「（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル」という表現は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルラジカルの如き１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する枝なし又は分枝の炭化水素ラジカルを意味するものと理解される。アルキルラジカル、及び複合基におけるアルキルラジカルは、特に指定がなければ、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する。
【００３９】
ラジカルの名称の前の「ハロ」という用語は、このラジカルが部分的又は完全にハロゲン化されている、すなわち任意の組合せのＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＦ又はＣｌで置換されていることを意味する。
【００４０】
「（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル」とは、モノハロアルキル、ペルハロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＨ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＨＦ２ＣＦ２、ＣＨ２ＦＣＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２又はＣＨ２ＣＨ２Ｃｌの如き、１個又は複数個の水素原子が同数の同一又は異なるハロゲン原子で置換されている、「（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル」という表現に基づいて言及されるアルキル基を意味する。
【００４１】
「（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキル」とは、その炭素鎖が「（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル」という表現に基づいて与えられる意味を有するアルコキシ基を意味する。「ハロアルコキシ」は、例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＦ３ＣＦ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＦ３又はＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
記載されている方法で製造される、又はされうる式（Ｉ）及び（II）の化合物の好ましい化学例を表１〜４に列記する。
【００４３】
表において下付きが省略されている場合は、例えば、ＣＦ３がＣＦ３を意味することを意図する。表において、Ｍｅは、メチルを意味し、Ｅｔは、エチルを意味し、Ｐｒは、プロピルを意味し、Ｂｕは、ブチルを意味する。化合物番号は、参照のみを目的として示されている。
【００４４】
【表１】
【００４５】
【表２】
【００４６】
【表３】
【００４７】
【表４】
【００４８】
合成実施例
ＮＭＲスペクトルは、他に指定のない場合は重水素化クロロホルム中で測定されており、シフトはｐｐｍで示される。
【００４９】
以下に続く実施例において、量（及び百分率）は、他に指定がなければ、重量ベースである。
【００５０】
以下の非限定的な実施例は、式（Ｉ）の化合物の製造を例示している。
【００５１】
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルチオエチル）アミノ）−４−トリフルオロメチルチオピラゾール（化合物番号０１−０１）
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−アミノ−４−トリフルオロメチル−チオピラゾール（３．００ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．８５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４５ｍｌ）に含めた混合物に２−クロロエチル−メチルスルフィド（０．８４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を２０〜３０℃で添加した。混合物を７０分間にわたって加熱還流させた。抽出後処理（ヘプタン−酢酸エチル、水）及びヘプタン−酢酸エチルからの再結晶により、固体としての表題の生成物（化合物０１−０１、１．３３g）を得た。
純度＞９８％；１Ｈ−ＮＭＲ：２，０１，ＳＭｅ；２，６４，ＣＨ２Ｓ；３，４９，ＮＣＨ２；４，７２，ＮＨ；７，８０，ＡｒＨ；
【００５２】
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルチオエチル）アミノ）−４−トリフルオロメチルチオピラゾール（化合物番号０１−１３）
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−メチルアミノ−４−トリフルオロメチルチオピラゾール（２．００ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（２．９３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に含めた混合物に２−クロロエチルーメチルスルフィド（０．６１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を２０〜３０℃で添加した。混合物を８時間にわたって加熱還流させた。抽出後処理（ヘプタン−酢酸エチル、水）及びヘプタン−酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィーにより、固体としての表題の生成物（化合物０１−１３、１．７６ｇ）を得た。
純度９４％；１Ｈ−ＮＭＲ：１，９９，ＳＭｅ；２，４４，ＣＨ２Ｓ；２，９２，ＮＭｅ；３，２３，ＮＣＨ２；７，７９，ＡｒＨ；
【００５３】
再結晶後に、９７％を上回る純度を達成することができる。
【００５４】
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルチオエチル）アミノ）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール（化合物番号０１−１４）
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−メチルアミノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール（３．００ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に含めた混合物に２−クロロエチル−メチルスルフィド（０．８０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を２０〜３０℃で添加した。混合物を４時間にわたって加熱還流させた。抽出後処理（ヘプタン−酢酸エチル、水）及びヘプタン−酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィーにより、固体としての表題の生成物（化合物０１−１４、２．３１ｇ）を得た。
純度９３％；１Ｈ−ＮＭＲ：２，００，ＳＭｅ；２，４８，ＣＨ２Ｓ；２，８９，ＮＭｅ；３，１３，ＮＣＨ２：７，８２，ＡｒＨ；
【００５５】
再結晶後に、９７％を上回る純度を達成することができる。
【００５６】
【表５】
【００５７】
以下の非限定的な実施例は、式（IIｃ）、（IIｄ）及び（IIａ）の化合物の製造を例示している。
【００５８】
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−アセチルアミノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール（化合物番号０３−０２）
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−アミノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール（９０．０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．２ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）に含めた混合物に無水酢酸（４２．０ｇ、４１２ｍｍｏｌ）を２０〜３０℃で添加した。混合物を７時間にわたって加熱還流させた。抽出後処理（ヘプタン−酢酸エチル、水）及びエタノールからの再結晶により、固体としての表題の生成物（化合物０３−０２、８１．３ｇ）を得た。
純度＞９８％；１９Ｆ−ＮＭＲ：−６３，７（Ｐｈ−ＣＦ３）；−７３，８（ＳＯＣＦ３）；
【００５９】
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール（化合物番号０３−０８）
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−アセチルアミノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール（５０．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７．６ｇ、１２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に含めた混合物にヨウ化メチル（２１．１ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を２０〜３０℃で添加した。混合物を８時間にわたって３５〜４０℃に加熱した。抽出後処理（ヘプタン−酢酸エチル、水）及びエタノールからの再結晶により、固体としての表題の生成物（化合物０３−０８、４３．０ｇ）を得た。純度＞９７％；１９Ｆ−ＮＭＲ：−６３，８（Ｐｈ−ＣＦ３）；−７２，２〜−７２，５（ＳＯ−ＣＦ３）。
【００６０】
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−メチルアミノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール（化合物番号０４−０２）
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール（５０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び水（１００ｍｌ）をｎ−ブタノール（４００ｍＬ）に含めた混合物に濃硫酸（３９．６ｇ、４００ｍｍｏｌ）を２０〜５０℃で注意深く添加した。混合物を１８時間にわたって加熱還流させた。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾過によって単離した。エタノールからの再結晶により、固体としての表題の生成物（化合物０４−０２、４０．０ｇ）を得た。
純度＞９８％；１Ｈ−ＮＭＲ：２，６１（ＮＭｅ）；５，９３（ＮＨ）；７，８０（ＡｒＨ）；
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−アルキルチオエチルアミノ−１−フェニル−ピラゾール及び５−メチルアミノ−１−フェニルピラゾール中間体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−アルキルチオエチルアミノ−１−フェニル−ピラゾールは、国際公開第０３／０７４４９３号において、外部寄生虫駆除剤及び作物殺虫剤として記載されている。
【０００３】
国際公開第０３／０７４４９３号に記載されているように、これらの化合物を５−アミノピラゾール又は５−メチルアミノピラゾールから製造することができる。記載されている方法の短所は、収率が低いこと、及び高純度の試料の製造に必要とされる精製処理が困難且つ高価であることである。
【特許文献１】国際公開第０３／０７４４９３号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
今回、驚くべきことに、高純度で高収率の生成物を得、副産物を減少させることにより、大量の精製を容易にする、式（Ｉ）によるいくつかの５−アルキルチオアルキルアミノ−１−フェニル−ピラゾールを製造するための確実且つ簡単な方法を見いだした。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、本発明は、５−アミノ−１−フェニル−ピラゾール（II）：
【０００６】
【化１】
【０００７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、以上に定められている通りである］と、
アルキルチオアルキルクロリド（III）：
Ｒ３−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌ（III）、
好ましくは２−アルキルチオエチルクロリド（Ｒ３−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）［式中、Ｒ３及びｍは、以上に定められている通りである］とを、
塩基性カリウム塩又はカリウム塩の混合物を含む塩基の存在下、好ましくは、例えば、炭酸カリウム、フッ化カリウム、リン酸三カリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される塩基性カリウム塩の存在下、ニトリル又はニトリルの混合物、好ましくは、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、及びそれらの混合物からなる群から選択されるニトリルを含む溶媒中で、好ましくは２０〜１００℃の温度で、好ましくは１〜８時間以内の時間にわたって反応させることを特徴とする、５−アルキルチオエチルアミノ−１−フェニル−ピラゾール（Ｉ）：
【０００８】
【化２】
【０００９】
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルコキシであり、
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
ｎは、０、１又は２であり、ｍは、１、２又は３であり、
好ましくは、Ｒ１は、ＣＦ３又はＯＣＦ３であり、Ｒ２は、メチル、エチル又はプロピルであり、Ｒ３は、メチル、エチル又はプロピルであり、ｍは、２である］の製造方法に関する。
【００１０】
使用される塩基は、少なくとも１種の塩基性カリウム塩を好ましくは少なくとも２５重量％、より好ましくは少なくとも７５重量％、特に好ましくは少なくとも９０重量％の量で含む（重量％量は、全塩基量に関する）。使用される溶媒は、少なくとも１種のニトリルを好ましくは少なくとも５０体積％、より好ましくは少なくとも７５体積％、特に好ましくは少なくとも９０体積％の量で含む（体積％量は、溶媒の全量に関する）。
【００１１】
特許請求されている方法に対する出発材料は、良く知られている。Ｒ２がアルキルである式（II）のフェニルピラゾール化合物は、例えば、ＵＳ６，５３１，５０１Ｂ１から知られる。１−フェニル−５−アルキルアミノピラゾール合成方法は、ＵＳ６，５３１，５０１Ｂ１、ＤＥ３７１９７３２及びＧＢ２１２３４２０から知られる。Ｒ２がＨである式（II）の化合物は、ＥＰ２９５１１７から知られる。
【００１２】
従来技術の方法（国際公開第０３／０７４４９３号）において、式（Ｉ）の５−アルキルチオアルキルアミノ−１−フェニル−ピラゾールは、いくつかの出発材料、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジオキサンのような溶媒中の水素化ナトリウムのような塩基を用いて製造される。収率は、きわめて低く、１０〜３９％である（表５参照）。次いで、９５％を上回る純度で生成物を単離するために多大な精製処理が必要とされる。
【００１３】
知られている合成法と比較した新しい方法の特定の技術的及び経済的利点は、７０％を上回る、ときにはさらに８０％を上回る収率が達成されたことである（表５）。特定の出発材料の好ましい組合せ、特に適切な塩と溶媒の有利な組合せによって、驚くべき向上を達成することができる。
【００１４】
副産物の数及び量は、著しく減少され、カラムクロマトグラフィー又は再結晶によって、式（Ｉ）の化合物を、９５％を上回る純度まで精製することが可能である。９５％を上回る純度を達成するのにＨＰＬＣ分離は必要ない。記載されている方法を用いることによって、９５％を上回る純度で１０〜１００ｇ以上の試料を製造することが経済的に実現可能になる。
【００１５】
また、本発明は、３工程からなる一連の反応を適用することによる、式（IIｂ）の化合物から式（IIａ）の化合物を調製する方法に関する。
【００１６】
【化３】
【００１７】
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルコキシであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
ｎは、０、１又は２であり、
好ましくは、Ｒ１は、ＣＦ３又はＯＣＦ３であり、Ｒ２は、メチル、エチル又はプロピルである。］。
【００１８】
式（IIｂ）の化合物は、ＥＰ０２９５１１７から知られる。
【００１９】
【化４】
【００２０】
式（IIａ）の化合物に対する知られている製造方法（例えばＵＳ６，５３１，５０１Ｂ１、ＤＥ３７１９７３２及びＧＢ２１２３４２０に記載されている）は、収率が低く、副反応が生じ、再現上の問題があり、純度が不十分であり、方法内の精製工程が困難である。
【００２１】
今回、驚くべきことに、高収率の生成物を高純度で与え、副産物を減少させことにより、大量の精製を容易にする、５−アルキルアミノ−１−フェニル−ピラゾール（Ｉ）を製造するための確実且つ簡単な方法を見いだした。
【００２２】
式（IIａ）［式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである］の化合物を式（IIｂ）［式中、Ｒ２は、Ｈである］の化合物から製造する方法は、３つの反応工程を含む。
第１工程：無水アルカンカルボン酸、例えば式（（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）ＣＯ）２Ｏの化合物、特に無水酢酸によるアミノピラゾール（IIｂ）のアシル化
【００２３】
【化５】
【００２４】
この種の反応は、ＤＥ３７１９７３２（Bayer AG）から既に知られている。
【００２５】
それは、式（IIｂ）に対して良好に適用される。
【００２６】
反応は、好ましくは５０〜１２０℃の温度で、アシル化触媒、例えばＮ含有複素環式芳香族化合物、好ましくはピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン又はピリジン、又はジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のようなそれらの誘導体の存在下、例えばＴＨＦ、ジオキサン又はトルエンのような有機溶媒中で実施される。高収率及び良好な純度が達成され、場合によって知られている精製手順を追加的に用いてもよい。
【００２７】
第２工程：アミド基のＮ原子におけるアルキル化
【００２８】
【化６】
【００２９】
反応は、好ましくは２０〜１００℃の温度で、アルキル化剤、好ましくは、例えばアルキルヨウ化物、アルキル臭化物のようなアルキルハロゲン化物、及び塩基、好ましくは、例えばアルカリ炭酸塩、アルカリ水素化物、アルカリリン酸塩、アルカリ水酸化物等の塩基アルカリ塩の存在下、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、アセトニトリルのような有機溶媒中で実施される。高収率及び良好な純度が達成され、場合によって知られている精製手順を追加的に用いてもよい。
【００３０】
第３工程：化合物（IIａ）を得るための、化合物（IIｄ）のＮ−アルキルアミド基の酸加水分解
【００３１】
【化７】
【００３２】
反応は、好ましくは６０〜１３０℃の温度で、例えば、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノール、好ましくは式ＣｎＨ２ｎ＋１ＯＨ（ｎ＝１〜５）のメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール及びペンタノールのような有機溶媒中のプロトン酸、特に硫酸及び水を用いて実施される。酸の酸強度は、反応化合物の要件に応じて、酸とアルコール及び水とを混合することによって調整される。好ましいのは、１：０．５〜１：５０、より好ましくは１：１〜１：２０、特に１：２〜１：１０の水：アルコール（ｖ／ｖ）である。プロトン酸を、出発材料（IIｄ）１モルに対して酸が好ましくは１．５〜１０モル、特に２〜６モルの割合で、反応混交物に注意深く添加することができる。高収率及び良好な純度が達成され、場合によって知られている精製手順を追加的に用いてもよい。
【００３３】
ピラゾール上の基４−Ｓ（Ｏ）ｎＣＦ３及び３−ＣＮの感度により、塩基性条件又は他の酸性条件下でアミド加水分解を実施することは不可能であった。それらの基を求核剤又は非常に強い酸で攻撃してから、アミド加水分解を実施することができる。したがって、ＤＥ３７１９７３２に記載されている加水分解法は、化合物（IIｄ）に適用不可能である。生成物の複合混合物は、化合物（IIａ）の１０％未満の量で得られた。
【００３４】
知られている方法と比較した特定の経済的及び化学的利点は、５５〜６５％を上回る全体収率が達成されることである。すべての製品化合物を再結晶によって精製することができる。式（IIａ）のバッチは、９７％を上回る純度で得られる。式（IIａ）の精製バッチにおける式（IIｂ）の含有量は、０．５％未満である。１００ｇから１ｋｇ以上の高品質バッチの製造が容易に可能であり、記載されている方法を用いて経済的に実現可能である。
【００３５】
式（Ｉ）の５−アルキルチオアルキルアミノ−１−フェニル−ピラゾールを製造するための上記方法において、得られた式（IIａ）による化合物を出発化合物として使用することができる。
【００３６】
また、式（Ｉ）の５−アルキルチオアルキルアミノ−１−フェニル−ピラゾールの好適な殺虫剤として許容される塩を酸で調製することができる。「殺虫剤として許容される塩」という用語は、そのアニオン又はカチオンが、殺虫剤用途の塩の形成について当該技術分野で知られ、受け入れられている塩を意味する。例えば、式（Ｉ）の化合物によって形成される、酸との好適な塩としては、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸及び硝酸との塩、及び有機酸、例えば酢酸又は（メタン）スルホン酸との塩が挙げられる。
【００３７】
添付の請求項を含む本明細書において、上記置換基は、以下の意味を有する。
「アルキル」基及びその部分は、直鎖又は分枝鎖であってもよい。
【００３８】
「（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル」という表現は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルラジカルの如き１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する枝なし又は分枝の炭化水素ラジカルを意味するものと理解される。アルキルラジカル、及び複合基におけるアルキルラジカルは、特に指定がなければ、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する。
【００３９】
ラジカルの名称の前の「ハロ」という用語は、このラジカルが部分的又は完全にハロゲン化されている、すなわち任意の組合せのＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＦ又はＣｌで置換されていることを意味する。
【００４０】
「（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル」とは、モノハロアルキル、ペルハロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＨ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＨＦ２ＣＦ２、ＣＨ２ＦＣＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２又はＣＨ２ＣＨ２Ｃｌの如き、１個又は複数個の水素原子が同数の同一又は異なるハロゲン原子で置換されている、「（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル」という表現に基づいて言及されるアルキル基を意味する。
【００４１】
「（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキル」とは、その炭素鎖が「（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル」という表現に基づいて与えられる意味を有するアルコキシ基を意味する。「ハロアルコキシ」は、例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＦ３ＣＦ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＦ３又はＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
記載されている方法で製造される、又はされうる式（Ｉ）及び（II）の化合物の好ましい化学例を表１〜４に列記する。
【００４３】
表において下付きが省略されている場合は、例えば、ＣＦ３がＣＦ３を意味することを意図する。表において、Ｍｅは、メチルを意味し、Ｅｔは、エチルを意味し、Ｐｒは、プロピルを意味し、Ｂｕは、ブチルを意味する。化合物番号は、参照のみを目的として示されている。
【００４４】
【表１】
【００４５】
【表２】
【００４６】
【表３】
【００４７】
【表４】
【００４８】
合成実施例
ＮＭＲスペクトルは、他に指定のない場合は重水素化クロロホルム中で測定されており、シフトはｐｐｍで示される。
【００４９】
以下に続く実施例において、量（及び百分率）は、他に指定がなければ、重量ベースである。
【００５０】
以下の非限定的な実施例は、式（Ｉ）の化合物の製造を例示している。
【００５１】
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルチオエチル）アミノ）−４−トリフルオロメチルチオピラゾール（化合物番号０１−０１）
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−アミノ−４−トリフルオロメチル−チオピラゾール（３．００ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．８５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４５ｍｌ）に含めた混合物に２−クロロエチル−メチルスルフィド（０．８４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を２０〜３０℃で添加した。混合物を７０分間にわたって加熱還流させた。抽出後処理（ヘプタン−酢酸エチル、水）及びヘプタン−酢酸エチルからの再結晶により、固体としての表題の生成物（化合物０１−０１、１．３３g）を得た。
純度＞９８％；１Ｈ−ＮＭＲ：２，０１，ＳＭｅ；２，６４，ＣＨ２Ｓ；３，４９，ＮＣＨ２；４，７２，ＮＨ；７，８０，ＡｒＨ；
【００５２】
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルチオエチル）アミノ）−４−トリフルオロメチルチオピラゾール（化合物番号０１−１３）
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−メチルアミノ−４−トリフルオロメチルチオピラゾール（２．００ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（２．９３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に含めた混合物に２−クロロエチルーメチルスルフィド（０．６１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を２０〜３０℃で添加した。混合物を８時間にわたって加熱還流させた。抽出後処理（ヘプタン−酢酸エチル、水）及びヘプタン−酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィーにより、固体としての表題の生成物（化合物０１−１３、１．７６ｇ）を得た。
純度９４％；１Ｈ−ＮＭＲ：１，９９，ＳＭｅ；２，４４，ＣＨ２Ｓ；２，９２，ＮＭｅ；３，２３，ＮＣＨ２；７，７９，ＡｒＨ；
【００５３】
再結晶後に、９７％を上回る純度を達成することができる。
【００５４】
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルチオエチル）アミノ）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール（化合物番号０１−１４）
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−メチルアミノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール（３．００ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に含めた混合物に２−クロロエチル−メチルスルフィド（０．８０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を２０〜３０℃で添加した。混合物を４時間にわたって加熱還流させた。抽出後処理（ヘプタン−酢酸エチル、水）及びヘプタン−酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィーにより、固体としての表題の生成物（化合物０１−１４、２．３１ｇ）を得た。
純度９３％；１Ｈ−ＮＭＲ：２，００，ＳＭｅ；２，４８，ＣＨ２Ｓ；２，８９，ＮＭｅ；３，１３，ＮＣＨ２：７，８２，ＡｒＨ；
【００５５】
再結晶後に、９７％を上回る純度を達成することができる。
【００５６】
【表５】
【００５７】
以下の非限定的な実施例は、式（IIｃ）、（IIｄ）及び（IIａ）の化合物の製造を例示している。
【００５８】
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−アセチルアミノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール（化合物番号０３−０２）
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−アミノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール（９０．０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．２ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）に含めた混合物に無水酢酸（４２．０ｇ、４１２ｍｍｏｌ）を２０〜３０℃で添加した。混合物を７時間にわたって加熱還流させた。抽出後処理（ヘプタン−酢酸エチル、水）及びエタノールからの再結晶により、固体としての表題の生成物（化合物０３−０２、８１．３ｇ）を得た。
純度＞９８％；１９Ｆ−ＮＭＲ：−６３，７（Ｐｈ−ＣＦ３）；−７３，８（ＳＯＣＦ３）；
【００５９】
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール（化合物番号０３−０８）
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−アセチルアミノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール（５０．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７．６ｇ、１２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に含めた混合物にヨウ化メチル（２１．１ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を２０〜３０℃で添加した。混合物を８時間にわたって３５〜４０℃に加熱した。抽出後処理（ヘプタン−酢酸エチル、水）及びエタノールからの再結晶により、固体としての表題の生成物（化合物０３−０８、４３．０ｇ）を得た。純度＞９７％；１９Ｆ−ＮＭＲ：−６３，８（Ｐｈ−ＣＦ３）；−７２，２〜−７２，５（ＳＯ−ＣＦ３）。
【００６０】
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−メチルアミノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール（化合物番号０４−０２）
１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−５−Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール（５０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び水（１００ｍｌ）をｎ−ブタノール（４００ｍＬ）に含めた混合物に濃硫酸（３９．６ｇ、４００ｍｍｏｌ）を２０〜５０℃で注意深く添加した。混合物を１８時間にわたって加熱還流させた。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾過によって単離した。エタノールからの再結晶により、固体としての表題の生成物（化合物０４−０２、４０．０ｇ）を得た。
純度＞９８％；１Ｈ−ＮＭＲ：２，６１（ＮＭｅ）；５，９３（ＮＨ）；７，８０（ＡｒＨ）；
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）：
【化１】
の５−アミノ−１−フェニル−ピラゾールと式（III）：
Ｒ３−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌ（III）
のアルキルチオアルキルクロリドとを、
少なくとも１種のニトリルを含む溶媒中、少なくとも１種の塩基性カリウム塩を含む塩基性組成物の存在下で反応させることを特徴とする、
式（Ｉ）：
【化２】
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルコキシであり、
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
ｎは、０、１又は２であり、ｍは、１、２又は３である］の５−アルキルチオエチルアミノ−１−フェニル−ピラゾールの製造方法。
【請求項２】
添加されるアルキルチオアルキルクロリドが、２−アルキルチオエチルクロリド（Ｒ３−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１がＣＦ３若しくはＯＣＦ３であり、且つ／又はＲ２がメチル、エチル若しくはプロピルであり、且つ／又はＲ３がメチル、エチル、若しくはプロピルであり、且つ／又はｍが２である式（II）の化合物が使用される請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
反応が、炭酸カリウム、フッ化カリウム、リン酸三カリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される塩基性カリウム塩の存在下で実施される請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
反応が、アセトニトリル、プロピオニトリル、又はそれらの混合物からなる群から選択されるニトリル溶媒の存在下で実施される請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
式（IIａ）：
【化３】
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルコキシであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
ｎは、０、１又は２である］の化合物を式（IIｂ）：
【化４】
の化合物から製造するための方法であって、
ａ）有機溶媒中、アシル化触媒の存在下で、アミノピラゾール（IIｂ）を無水アルカンカルボン酸でアシル化する工程：
【化５】
と、
ｂ）有機溶媒中、アルキル化剤及び塩基の存在下で、アミド基のＮ原子をアルキル化する工程：
【化６】
と、
ｃ）化合物（IIｄ）のＮ−アルキルアミド基を、有機溶媒及び少なくとも１種のアルコール中のプロトン酸及び水で酸加水分解して化合物（IIａ）を得る工程：
【化７】
とを含む製造方法。
【請求項７】
Ｒ１がＣＦ３若しくはＯＣＦ３であり、且つ／又はＲ２がメチル、エチル、若しくはプロピルである式（II）の化合物が使用される請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
反応工程ｃ）が硫酸の存在下で実施される請求項６又は７に記載の製造方法。
【請求項９】
有機溶媒及び／又はアルコールが（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノールから選択される請求項６〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
請求項６〜９のいずれかに記載の方法によって調製される式（IIａ）を出発原料に用いる請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１】
式（II）：
【化１】
の５−アミノ−１−フェニル−ピラゾールと式（III）：
Ｒ３−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｌ（III）
のアルキルチオアルキルクロリドとを、
少なくとも１種のニトリルを含む溶媒中、少なくとも１種の塩基性カリウム塩を含む塩基性組成物の存在下で反応させることを特徴とする、
式（Ｉ）：
【化２】
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルコキシであり、
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
ｎは、０、１又は２であり、ｍは、１、２又は３である］の５−アルキルチオエチルアミノ−１−フェニル−ピラゾールの製造方法。
【請求項２】
添加されるアルキルチオアルキルクロリドが、２−アルキルチオエチルクロリド（Ｒ３−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１がＣＦ３若しくはＯＣＦ３であり、且つ／又はＲ２がメチル、エチル若しくはプロピルであり、且つ／又はＲ３がメチル、エチル、若しくはプロピルであり、且つ／又はｍが２である式（II）の化合物が使用される請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
反応が、炭酸カリウム、フッ化カリウム、リン酸三カリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される塩基性カリウム塩の存在下で実施される請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
反応が、アセトニトリル、プロピオニトリル、又はそれらの混合物からなる群から選択されるニトリル溶媒の存在下で実施される請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
式（IIａ）：
【化３】
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルコキシであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
ｎは、０、１又は２である］の化合物を式（IIｂ）：
【化４】
の化合物から製造するための方法であって、
ａ）有機溶媒中、アシル化触媒の存在下で、アミノピラゾール（IIｂ）を無水アルカンカルボン酸でアシル化する工程：
【化５】
と、
ｂ）有機溶媒中、アルキル化剤及び塩基の存在下で、アミド基のＮ原子をアルキル化する工程：
【化６】
と、
ｃ）化合物（IIｄ）のＮ−アルキルアミド基を、有機溶媒及び少なくとも１種のアルコール中のプロトン酸及び水で酸加水分解して化合物（IIａ）を得る工程：
【化７】
とを含む製造方法。
【請求項７】
Ｒ１がＣＦ３若しくはＯＣＦ３であり、且つ／又はＲ２がメチル、エチル、若しくはプロピルである式（II）の化合物が使用される請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
反応工程ｃ）が硫酸の存在下で実施される請求項６又は７に記載の製造方法。
【請求項９】
有機溶媒及び／又はアルコールが（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノールから選択される請求項６〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
請求項６〜９のいずれかに記載の方法によって調製される式（IIａ）を出発原料に用いる請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【公表番号】特表２００８−５４０３５１（Ｐ２００８−５４０３５１Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０９３２９（Ｐ２００８−５０９３２９）
【出願日】平成１８年４月２５日（２００６．４．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００３７７１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１９８６２
【国際公開日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【出願人】（３０４０４０６９２）メリアル リミテッド (73)
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月２５日（２００６．４．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００３７７１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１９８６２
【国際公開日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【出願人】（３０４０４０６９２）メリアル リミテッド (73)
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