５−含窒素不飽和ヘテロ環置換ベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法
【課題】５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を工業的に高収率で安価、かつ残留する白金族元素触媒が少ない製造及び精製方法を提供する。
【解決手段】５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を白金族元素触媒、配位子および塩基の存在下、脱離基を有する含窒素ヘテロ環化合物と反応させ、反応終了後に残留する白金族元素を除去する手段を有する一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造及び精製方法。
（式中、Ｚは５員又は６員の含窒素不飽和ヘテロ環残基を表す）
【解決手段】５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を白金族元素触媒、配位子および塩基の存在下、脱離基を有する含窒素ヘテロ環化合物と反応させ、反応終了後に残留する白金族元素を除去する手段を有する一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造及び精製方法。
（式中、Ｚは５員又は６員の含窒素不飽和ヘテロ環残基を表す）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、染料、蛍光色素、生体材料のラベル化剤の分野で有用な５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−イミノフェノキサチン類またはその塩は古くは癌細胞の染色剤および抗癌剤あるいは結核治療薬として検討され、近年、原虫疾患治療薬、特に抗マラリア薬として有用であることが報告されている（非特許文献１〜３、及び特許文献１）。５−ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩は、対応するベンゾ［ａ］フェノキサチンの硝酸塩と３当量のヘテロ環アミンをエタノール中反応させることにより合成される（非特許文献１、及び特許文献１）。しかしこの方法は、高価なヘテロ環アミンを３当量使い、しかも収率が低く、工業的製造においては高コストという欠点があった。一方、合成反応において触媒として白金族元素触媒を使用する場合は、医薬品等として用いるために残留する白金族元素を減量する手段が重要であり、その減量方法について報告されている（非特許文献４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】 国際公開公報ＷＯ２００９／１１３５６９号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】 “ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）”１９５２年 ７４巻 ５８４〜５８６頁
【非特許文献２】 “メディシナル リサーチレビュー（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗ）”１９９１年 １１巻 ２３９〜２９４頁
【非特許文献３】 “メディシナル ケミストリー レターズ（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）”２０１０年 １巻 ３６０〜３６４頁
【非特許文献４】 “アドバンスド シンセシス アンド キャタリスト（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔ）”２００４年 ３４６号 ８８９〜９００頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は医薬品、染料、蛍光色素、生体材料のラベル化剤等の分野で有用な５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を工業的に高収率で安価、かつ残留する白金族元素触媒が少ない製造及び精製方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記の目的を達成すべく鋭意検討を行った結果、前期課題を達成する５−ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の新規な合成法及び精製法を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下の方法によって達成される。
【０００７】
＜１＞ 一般式（Ｉ）で表される５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を白金族元素触媒、配位子および塩基の存在下、一般式（ＩＩ）で表される脱離基を有する含窒素不飽和ヘテロ環化合物と反応させ、反応終了後に残留する白金族元素を除去する手段を有することを特徴とする一般式（ＩＩＩ）で表される５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロ環基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を表す。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立に水素原子、又は置換基を表し、Ｒ１とＲ２，Ｒ１とＲ３，Ｒ２とＲ５は互いに結合して５員、６員又は７員の環を形成してもよい。ｎは０、１、または２を表し、２の場合Ｒ６は同じでも異なっていてもよい。）
【化２】
（式中、Ｚは５員又は６員の含窒素不飽和ヘテロ環残基を表し、Ｙ以外の置換基を有してもよい。Ｙは脱離基を表す。）
【化３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｚおよびｎは前記と同じ意味を有する。）
＜２＞ 反応終了後に残留する白金族元素を除去する手段として、活性炭を用いることを特徴とする請求項１に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
＜３＞ 反応終了後に残留する白金族元素を除去する手段として、活性炭および水溶性メルカプト化合物を用いることを特徴とする＜１＞項に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
＜４＞ 水溶性メルカプト化合物がシステインであることを特徴とする＜３＞項に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
＜５＞ 反応終了後に残留する白金族元素を除去する手段として、メタルスカベンジャーを含む担体を用いることを特徴とする＜１＞項に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
＜６＞ 一般式（ＩＩ）のＺで表される含窒素不飽和ヘテロ環残基が、置換していてもよいピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、またはイミダゾールである＜１＞〜＜５＞項のいずれか１項に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
＜７＞ 一般式（Ｉ）のＲ１およびＲ２がそれぞれエチル基またはプロピル基、Ｒ３が水素原子、Ｒ４が水素原子またはメチル基、Ｒ５が水素原子、Ｒ６がメチル基またはメトキシ基、ｎが０または１、一般式（ＩＩ）のＺがピリジンまたはピリミジン、Ｙがハロゲン原子である＜１＞〜＜６＞項のいずれか１項に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
＜８＞ 白金族元素触媒が均一系パラジウム触媒または担持されたパラジウム触媒、配位子がホスフィン系リガンドである＜１＞〜＜７＞のいずれか１項に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、医薬品、染料、蛍光色素、生体材料のラベル化剤の分野で有用な５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を工業的に高収率で安価、かつ残留する白金族元素触媒が少ない製造方法を提供することが可能となった。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下に本発明について更に詳しく説明する。
一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物について説明する。
【化１】
【化２】
【化３】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）中、Ｒ１、及びＲ２は、各々独立に水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を表わし、Ｒ１とＲ２、Ｒ１とＲ３、Ｒ２とＲ５とが互いに結合して５員、６員、又は７員の環を形成してもよい。
【００１０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、各々独立に水素原子、又は置換基を表わし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の置換基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホン酸基、アルキル基（直鎖、分岐鎖、又は環状の好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは１〜１６、更に好ましくは１〜１２のアルキル基で、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、２−エチルヘキシル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘシル、アダマンチル）、アルケニル基（直鎖、分岐鎖、又は環状の好ましくは炭素数２〜３６、より好ましくは２〜１２、更に好ましくは２〜４のアルケニル基で、例えば、ビニル、アリル、３−ブテン−１−イル）、アリール基（好ましくは炭素数６〜２４、より好ましくは６〜１４、更に好ましくは６〜１０のアリール基で、例えば、フェニル、ナフチル）、ヘテロ環基（窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子の少なくとも１種を含有する、５員、６員又は７員のヘテロ環基で、好ましくは炭素数１〜１２、より好ましくは２〜８、更に好ましくは２〜５のヘテロ環基で、例えば、モルホニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジルリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チサジアゾリル）、シリル基（好ましくは炭素数３〜２４、より好ましくは炭素数３〜１２のシリル基で、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ヘキシルジメチルシリル）、アルコキシ基（炭素数１〜３６、好ましくは炭素数１〜１２、より好ましくは１〜８のアルコキシ基で、例えば、メトキシ、エトキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ドデシルオキシ、シクロアルキルオキシ基で、例えば、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）、アリールオキシ基（炭素数６〜３６、より好ましくは炭素数６〜１２のアリールオキシ基で、例えば、フェノキシ、１−ナフトキシ）、ヘテロ環オキシ基（好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは炭素数１〜１２のヘテロ環オキシ基で、例えば、１−フェニルテトラゾール−５−オキシ、２−テトラヒドロピラニルオキシ）、シリルオキシ基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１２のシリルオキシ基で、例えば、トリメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、ジフェニルメチルシリルオキシ）、アシルオキシ基（好ましくは炭素数２〜３６、より好ましくは炭素数２〜１２のアシルオキシ基で、例えば、アセトキシ、ピバロイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ドデカノイルオキシ）、アルコキシカルボニルオキシ基（好ましくは炭素数２〜３６、より好ましくは炭素数２〜１２のアルコキシカルボニルオキシ基で、例えば、エトキシカルボニルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基で、例えば、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）、アリールオキシカルボニルオキシ基（好ましくは炭素数７〜３２、より好ましくは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニルオキシ基で、例えば、フェノキシカルボニルオキシ）、
【００１１】
カルバモイルオキシ基（好ましくは炭素数１〜３６、よりこの好ましくは炭素数１〜１２のカルバモイルオキシ基で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ、Ｎ−ブチルカルバモイルオキシ、Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ）、スルファモイルオキシ基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１２のスルファモイルオキシ基で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルオキシ、Ｎ−プロピルスルファモイルオキシ）、アルキルスルホニルオキシ基（好ましくは炭素数１〜３８、より好ましくは炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基で、例えば、メチルスルホニルオキシ、ヘキサデシルスルホニルオキシ、シクロヘキシルスルホニルオキシ）、アリールスルホニルオキシ基（好ましくは炭素数６〜３２、より好ましくは炭素数６〜１２のアリールスルホニルオキシ基で、例えば、フェニルスルホニルオキシ）、アシル基（好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは炭素数１〜１２のアシル基で、例えば、ホルミル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、テトラデカノイル、シクロヘキサノイル）、アルコキシカルボニル基（好ましくは炭素数２〜３６、より好ましくは炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基で、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、オクタデシルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルシクロヘキシルオキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル基（好ましくは炭素数７〜３２、より好ましくは炭素数７〜１８のアリールオキシカルボニル基で、例えば、フェノキシカルボニル）、カルバモイル基（好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは炭素数１〜１２のカルバモイル基で、例えば、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎーエチル−Ｎ−オクチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−メチルＮ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルバモイル）、アミノ基（好ましくは炭素数３２以下、より好ましくは炭素数１２以下のアミノ基で、例えば、アミノ、メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ、テトラデシルアミノ、２−エチルヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、アニリノ基（好ましくは炭素数６〜３２、より好ましくは６〜１２のアニリノ基で、例えば、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ）、ヘテロ環アミノ基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは１〜１２のヘテロ環アミノ基で、例えば、４−ピリジルアミノ）、カルボンアミド基（好ましくは炭素数２〜３６、より好ましくは２〜１２のカルボンアミド基で、例えば、アセトアミド、ベンズアミド、テトラデカンアミド、ピバロイルアミド、シクロヘキサンアミド）、ウレイド基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１２のウレイド基で、例えば、ウレイド、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレイド、Ｎ−フェニルウレイド）、イミド基（好ましくは炭素数３６以下、より好ましくは炭素数１２以下のイミド基で、例えば、Ｎ−スクシンイミド、Ｎ−フタルイミド）、アルコキシカルボニルアミノ基（好ましくは炭素数２〜３６、より好ましくは炭素数２〜１２のアルコキシカルボニルアミノ基で、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、オクタデシルオキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ）、
【００１２】
アリールオキシカルボニルアミノ基（好ましくは炭素数７〜３２、より好ましくは炭素数７〜１８のアリールオキシカルボニルアミノ基で、例えば、フェノキシカルボニルアミノ）、スルホンアミド基（好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは炭素数１〜１２のスルホンアミド基で、例えば、メタンスルホンアミド、ブタンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ヘキサデカンスルホンアミド、シクロヘキサンスルホンアミド）、スルファモイルアミノ基（好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは炭素数１〜１２のスルファモイルアミノ基で、例えば、Ｎ、Ｎ−ジプロピルスルファモイルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ドデシルスルファモイルアミノ）、アゾ基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１８のアゾ基で、例えば、フェニルアゾ、３−ピラゾリルアゾ）、アルキルチオ基（好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは炭素数１〜１２のアルキルチオ基で、例えば、メチルチオ、エチルチオ、オクチルチオ、シクロヘキシルチオ）、アリールチオ基（好ましくは炭素数６〜３６、より好ましくは炭素数６〜１８のアリールチオ基で、例えば、フェニルチオ）、ヘテロ環チオ基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１２のヘテロ環チオ基で、例えば、２−ベンゾチアゾリルチオ、２−ピリジルチオ、１−フェニルテトラゾリルチオ）、アルキルスルフィニル基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１２のアルキルスルフィニル基で、例えば、ドデカンスルフィニル）、アリールスルフィニル基（好ましくは炭素数６〜３２、より好ましくは炭素数６〜１２のアリールスルフィニル基で、例えば、フェニルスルフィニル）、アルキルスルホニル基（好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは炭素数１〜１２のアルキルスルホニル基で、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、２−エチルヘキシルスルホニル、ヘキサデシルスルホニル、オクチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル）、アリールスルホニル基（好ましくは炭素数６〜３６、より好ましくは炭素数６〜１２のアリールスルホニル基で、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル）、スルファモイル基（好ましくは炭素数３２以下、より好ましくは炭素数１２以下のスルファモイル基で、例えば、スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−ドデシルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルスルファモイル、Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）、ホスホニル基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１２のホスホニル基で、例えば、フェノキシホスホニル、オクチルオキシホスホニル、フェニルホスホニル）、ホスフィノイルアミノ基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１２のホスフィノイルアミノ基で、例えば、ジエトキシホスフィノイルアミノ、ジオクチルオキシホスフィノイルアミノ）を表す。
【００１３】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）中、Ｒ１とＲ２、Ｒ１とＲ３、Ｒ２とＲ５は互いに結合して、２個の炭素原子と共に５員、６員又は７員の環を形成していてもよい。形成される５員の環としては、シクロペンテン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、チオフェン環、フラン環等が挙げられる。また６員環としては、シクロヘキセン環、、テトラヒドロピリジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピラジン環、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ジヒドロピラン環等が挙げられる。更に７員環としては、シクロヘプテン環、テトラヒドロアゼピン環等が挙げられる。これらの形成される５員、６員、及び７員の環は、更に前記Ｒ１〜Ｒ５の置換基で説明した基で置換されていてもよく、２個以上の置換基で置換されている場合には、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。また、形成される５員、６員、又は７員の環は更に、５員、６員、又は７員の環が縮合していてもよい。
【００１４】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）中、Ｒ６の置換基として、好ましくは置換してもよいアルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。ｎは０、１、または２を表し、２の場合Ｒ６は同じでも異なっていてもよい。
【００１５】
一般式（１）及び一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の塩としては、公知の無機酸と形成する塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩）や、公知の有機酸と形成する塩（例えば、酢酸塩、トリフロロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、蓚酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩）が挙げられる。
【００１６】
一般式（ＩＩ）で表わされる化合物について詳しく説明する。一般式（ＩＩ）において、Ｚは５員または６員の含窒素不飽和ヘテロ環残基を表し、Ｙ以外の置換基を有してもよい。Ｙは離脱基を表す。５員または６員の含窒素不飽和ヘテロ環の具体例としては、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、トリアジン、イミダゾール、オキサゾールまたはチアゾールが挙げられ、好ましくはピリジン、ピリミジンまたはピペラジンであり、特に好ましくはピリジンである。またＹで表わされる脱離基としては特に限定されないが、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、スルホニルオキシ基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基等が挙げられるが、より好ましくはハロゲン原子であり、特に好ましくは塩素原子である。
【００１７】
本発明の方法をより詳しく説明するために本発明の一態様一例として示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１８】
【化４】
【００１９】
本発明で用いられる５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩は、好ましくは、９位にジアルキル基が置換しており、これらのアルキル基はそれぞれ異なっても５員環または６員環の環を形成してもよく、置換基を有していてもよい。好ましい置換基としては、ヒドロキシ基、アルキルスルホンアミド基が挙げられる。ジアルキル基の好ましい例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−エチル特に好ましくはジエチルアミノ基である。１１位は水素原子、メチル基またはメトキシ基であり、より好ましくは水素原子またはメチル基であり、特に好ましくは水素原子である。１，２，３，４位の置換基はゼロまたは２個の置換基を有しており、好ましくはゼロ、モノメチル基、モノメトキシ基またはモノハロゲン原子であり、より好ましくはゼロ、モノメチル基またはモノメトキシ基であり、特に好ましくは置換基が無いものである。
【００２０】
次に本発明で製造できる５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の具体例を示すが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【００２１】
【化５】
【００２２】
【化６】
【化７】
【００２３】
次に本発明の製造及び精製方法について述べる。
本発明で用いられる５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類およびその塩は一部市販されており入手可能であるが、開示されている方法、例えば、“ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティー （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）”１９５２年 ７２巻 ５７４〜５７８頁、“ヨーロッペアン ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”１９９９年 ９２３−９３０、及び“テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）”２００６年 ６２巻 １１０２１〜１１０３７頁に従い、出発原料に所望の置換基を導入したものを用いて容易に合成することが出来る。
【００２４】
本発明で脱離基を有する含窒素不飽和ヘテロ環化合物の使用量は５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩に対し０．５〜２当量であり、好ましくは０．８〜１．５当量であり、より好ましくは０．９〜１．２当量である。
【００２５】
本発明で用いられる白金族元素触媒は、担体に担持された白金族元素触媒または均一系白金族元素触媒を表す。具体的な元素としてはパラジウム、ルテニウム、ロジウム、オスミウム、イリジウムまたは白金が挙げられ、好ましくはパラジウムまたは白金であり、より好ましくはパラジウムである。
【００２６】
不均一系白金族元素触媒の担体としては、炭素、シリカゲル、アルミナ、絹フィブロイン等のファイバー、ポリスチレンビーズ等の人口ポリマー等が挙げられる。これらの中でも特に好ましくは容易に入手可能な炭素の担持されたパラジウムである。これらの担体に担持された白金族元素触媒に用いる配位子は特に制限されないが、好ましくはホスフィン系リガンドである。具体的には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等のモノホスフィンリガンド、あるいは、１，２−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（以下ＤＰＰＦと略記する）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１‘−ビナフチル（以下ＢＩＮＡＰと略記する）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）ビフェニルエーテル（以下ＤＰＥＰｈｏｓと略記する）等のビスホスフィンリガンドが挙げられる。これらの中でより好ましくはビスホスフィンリガンドが挙げられ、さらに好ましくはＤＰＰＦ、ＢＩＮＡＰおよびＤＰＥＰｈｏｓが挙げられる。これらの不均一系白金族元素触媒の担体に用いられる配位子の使用量は、金属元素とこれに配位する原子比に換算して好ましくは１：０．００１〜１：１０であり、より好ましくは１：０．０１〜１：４であり、特に好ましくは１：０．１〜１：２である。
【００２７】
均一系パラジウム触媒として使用されるパラジウム化合物としては、特に限定されるものではないが、ＰｄＣｌ２、ＰｄＢｒ２、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２、Ｐｄ（ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＯＣＨ３）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（エチレン）パラジウム、ＰｄＣｌ２（ＮＨ３）２、ＰｄＣｌ２［Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３］２、Ｐｄ［Ｐ（ＣＨ３）３］４、Ｐｄ（Ｃ２Ｈ４）［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］２、ＰｄＢｒ２［Ｐ（ｎ−Ｃ４Ｈ９）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ＯＣＨ３）３］２、ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられ、より好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（エチレン）パラジウムまたはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）であり、特に好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである。これらの均一系パラジウム触媒と同時に使用されるホスフィン系配位子としては特に限定されないが、前述の不均一系パラジウム触媒に使用されるものを同様に使用することが出来る。
【００２８】
これらの均一系白金族元素触媒の担体に用いられる配位子の使用量は、金属元素とこれに配位する原子比に換算して好ましくは１：０．００１〜１：１０であり、より好ましくは１：０．０１〜１：４であり、特に好ましくは１：０．１〜１：２である。
【００２９】
本発明に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムヒドリド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられ、より好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
塩基の使用量は用いる塩基の種類や基質によって異なるが、５−イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類およびその塩に対し、通常０．５〜５当量、好ましくは０．８〜３当量、より好ましくは１〜２当量である。
【００３０】
本発明の反応に使用できる溶媒としては、トルエン、キシレン、アニソール等の芳香族系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジイソピロピルエーテル、イソプロピルメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒が挙げられる。これらは単独でも混合溶媒として使用してもよい。溶媒の使用量は特に限定されないが、５−イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類およびその塩に対して０．１〜１００倍質量であり、より好ましくは１〜５０倍質量、特に好ましくは２〜３０倍質量である。
【００３１】
本発明の反応温度は０℃〜２００℃が好ましく、より好ましくは１０℃〜１５０℃、特に好ましくは２０℃〜１２０℃である。反応時間は反応する基質や溶媒によって異なるが、１〜７２時間であり、より好ましくは２〜４８時間、特に好ましくは３〜２４時間である。また本発明は不活性ガス、例えば窒素、アルゴン雰囲気下で実施するのが好ましい。
【００３２】
反応終了後に残留する白金族元素を除去する手段として、反応溶液中に残留する白金族元素は、吸着剤に吸着させるか、あるいは沈殿化させた後、吸着剤および沈殿物をフイルターで物理的に分離することにより除去できる。吸着剤として具体的には、活性炭を使用することができる。本発明で使用する活性炭は、好ましくは粉末活性炭であって、さらには木質系の原料をベースにガス割賦法により製造された水蒸気炭がより好ましく。細径直径２０オングストローム付近にピークのある高度に発達した活性炭がさらに好ましく、純度の高い活性炭が好ましい。好ましくは強熱残分が２．０質量％以下、さらに好ましくは１．５質量％以下である。本発明に用いられる活性炭としては、例えばＮｏｒｉｔ Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｙｐｅ ＳＸ Ｐｌｕｓ、二村化学工業（株）の太閤などがあげられる。本発明において使用する活性炭の使用量は、５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン誘導体に対して０．１〜２００質量％の範囲であるが、好ましくは０．５〜５０質量％、さらに好ましくは１〜２０質量％である。
【００３３】
本発明においては、活性炭に併用して、水溶性のメルカプト化合物を用いることが好ましい。メルカプト化合物のメルカプト基（−ＳＨ）の水素原子は、金属原子により置換されていてもよい。メルカプト化合物は脂肪族化合物、芳香族化合物および複素環化合物のいずれでもよい。メルカプト化合物が水溶性であるとは、２５℃の水への溶解度が１．０質量％以上であることを意味する。メルカプト化合物が水溶性であるため、必要に応じて親水性基または親水性結合を有する比較的低分子の化合物であることが好ましい。親水性基の例には、カルボキシ、スルホ、アミノ、アルコール性水酸基、フェノール性水酸基、アルキル置換アミノ基が含まれる。カルボキシルまたはスルホが塩を形成する場合の対イオンとしては、アルカリ金属イオンが好ましい。アミノまたはアルキル置換アミノ基が塩（４級アンモニウム塩）を形成する場合の対イオンとしては、ハロゲンイオンが好ましい。親水性結合の例には、エーテル結合、アミド結合およびイミド結合が含まれる。以下に水溶性メルカプト化合物の例を示す。
【００３４】
【化８】
【００３５】
本発明において、特に好ましい水溶性メルカプト化合物として、システイン（２−アミノ−３−スルファニルプロピオン酸）が挙げられる。システインは、Ｄ，Ｌ−システイン、Ｄ（＋）システイン、及びＬ（−）システインのいずれでもよいが、特にＤ，Ｌ−システインが好ましい。
【００３６】
本発明において、活性炭および水溶性のメルカプト化合物が反応生成物中に含まれる白金族元素の残留量を除去する作用について明確ではないが、活性炭は白金族元素の錯体を吸着する作用、またメルカプト化合物は白金族元素の錯体と反応して白金族元素の硫化物を生成しその析出物がろ過により除去される作用に基づくと考えられる。
【００３７】
本発明においては、白金族元素の残留量を減少する別の方法として、メタルスカベンジャーによる吸着を利用することができる。メタルスカベンジャーとしては、Ｓｍｏｐｅｘ社のグラフト重合したポリオレフィンベースのファイバーに貴金属捕捉に関わる官能基を付けたＳｍｏｐｅｘ−１１０（Ｔｈｉｏｕｒｏｎｉｕｍ）、Ｓｍｏｐｅｘ−１１１（Ｔｈｉｏｌ）、Ｓｍｏｐｅｘ−２３４（Ｔｈｉｏｌ）、Ｓｍｏｐｅｘ−１０３（Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ａｍｉｎｅ）、Ｓｍｏｐｅｘ−１０５（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ）、およびＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社のポリスチレン樹脂担体メタルスカベンジャーとしてＱｕａｄｒａＰｕｒｅＴＭＴＵ（官能基はｔｈｉｏｕｒｅａ、以下官能基のみを括弧内に示す）、ＱｕａｄｒａＰｕｒｅＴＭＩＤＡ（ｉｍｉｎｏ ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、ＱｕａｄｒａＰｕｒｅＴＭＡＭＰＡ（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ）、ＱｕａｄｒａＰｕｒｅＴＭＢＺＡ（ｂｅｎｚｙｌ ａｍｉｎｅ）、ＱｕａｄｒａＰｕｒｅＴＭＢＤＺ（ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、ＱｕａｄｒａＰｕｒｅＴＭＥＤＡ（ａｍｉｎｅ）、ＱｕａｄｒａＰｕｒｅＴＭＤＥＴ（ｔｈｉｏｌ）、ＱｕａｄｒａＰｕｒｅＴＭＩＭＤＡＺ（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌｐｒｏｐｙｌ ａｍｉｎｏ）、ＱｕａｄｒａＰｕｒｅＴＭＭＰＡ（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｈｅｎｙｌ ａｍｉｎｏ）、及びＱｕａｄｒａＰｕｒｅＴＭＡＥＡ（ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ ａｍｉｎｏ）等がある。 また、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社の球形シリカ担体メタルスカベンジャーとしてＱｕａｄｒａＳｉｌＴＭＡＰ（官能基はａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ、以下官能基のみを括弧内に示す）、ＱｕａｄｒａＳｉｌＴＭＭＰ（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｒｏｐｙｌ）、ＱｕａｄｒａＳｉｌＴＭＭＴＵ（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｕｒｅａ）、及びＱｕａｄｒａＳｉｌＴＭＴＡ（ｔｒｉａｍｉｎｅ）等がある。さらに、マクロ多孔質ポリスチレン担持Ｔｒｉｍｅｒｃａｐｔｏｔｒｉａｚｉｎｅで、２，４，６−ｔｒｉｍｅｒｃａｐｔｏｔｒｉａｚｉｎｅ（ＴＭＴ）のレジン等価体であるＢｉｏｔａｇｅ社のＡｒｇｏｒｅｓｉｎ ＭＰ−ＴＭＴ等のメタルスカベンジャーを使用することができる。
【００３８】
次に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００３９】
（１）９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−（ピリジン−４−イルイミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサチン（１Ａ）の合成
９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン（Ｎｉｌｅ Ｂｌｕｅ Ａ［Ｆｒｅｅ］ １２．４ｇ）を５００ｍｌ二口フラスコに入れ、アルゴン雰囲気下、４−クロロピリジン塩酸塩（８．８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．７２ｇ）、ＢＩＮＡＰ（２．０ｇ）を加え、最後にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．３ｇ）を加えた。更にその混合物にトルエン１５０ｍｌを加え、窒素雰囲気下１００℃にて２４時間加熱攪拌した。フラスコ内の温度を室温に戻して濃縮した後、４ＮのＨＣｌａｑ．２５０ｍｌを摘下し、摘下終了後４５℃にて３０分攪拌してから室温に冷却しろ過した。室温にて、このろ液にａｑ．２５％ＮａＯＨ（１２５ｍｌ）を摘下し、摘下終了後室温にて１０分間攪拌した。次いで、フラスコ内の沈殿物をろ過し、水（５０ｍｌ）で洗浄した後、得られた固体を４０℃にて２日間乾燥した。乾燥後、得られた生成物をメタノールで洗浄し１０．８ｇの生成物を得た。この生成物のＰｄ含量は３２０ｐｐｍであった。
（２）９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−（ピリジン−４−イルイミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサチン（１Ａ）の精製
得られた生成物１０．８ｇを３００ｍｌ三口フラスコに入れ、蒸留水８０ｍＬを加え、室温にてメカニカルスターラーで１０分間攪拌した後、この三口フラスコを氷水にて冷却後、濃塩酸（２０ｍｌ）を１０分間で滴下して完全に溶解したＨＣｌ塩溶液を得た。このＨＣｌ溶液にＮｏｒｉｔ社のＮｏｒｉｔ Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｙｐｅ ＳＸ Ｐｌｕｓ活性炭（３．３ｇ）とＤ，Ｌ−Ｃｙｓｔｅｉｎｅ／ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１．６２ｇ）の混合物を加え、そのまま室温にて２０時間攪拌を続けた。桐山ロートを用いて活性炭を濾過、水洗し、ろ液を得た。このろ液を氷水で冷却しつつ４ＮのＮａＯＨａｑ．（６０ｍｌ）を１０分間で滴下した。析出した固体（粘土状）をろ過し、室温にて２０時間送風乾燥した。この室温乾燥した固体とメタノール（１００ｍｌ）を３００ｍｌ三口フラスコに入れ、６０℃にて１時間攪拌を続けた。濃青色の固体は細かく分散されてオレンジ色に変化した。室温冷却後、更に氷水で冷却、ろ過、約２時間室温にて送風乾燥し６．５ｇ（合成及び精製のトータル収率４２％）。このＰｄ含量は１０ｐｐｍであった。
【００４０】
比較例１ ９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−（ピリジン−４−イルイミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサチン（１Ａ）の合成と精製（“ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティー （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）”１９５２年 ７２巻 ５７４〜５７８頁）
９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ベンゾ［ａ］フェノキサチン硝酸塩（１４．８ｇ）および４−アミノピリジン（１１．０ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に加え、空気をバブリングしながら２４時間加熱還流した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１Ａを得た（下図参照、３．０８ｇ）。合成及び精製のトータル収率２０％、Ｐｄ含量は１０ｐｐｍであった。
【化９】
【００４１】
上記の比較例と比べ、本発明の方法は、従来知られている方法に比べて収率がよく、又シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を必要としない。本発明の方法により高品質の９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−（ピリジン−４−イルイミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサチン（１Ａ）を容易に得ることができる。
【実施例２】
【００４２】
９−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ−２−メトキシ−５−（ピリジン−４−イルイミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサチン（１Ｎ）の合成
９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−メトキシ−５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン（１３．６ｇ）を５００ｍｌ二口フラスコに入れ、アルゴン雰囲気下、４−クロロピリジン塩酸塩（８．８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．７２ｇ）、ＢＩＮＡＰ（２．０ｇ）を加え、最後にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．３ｇ）を加えた。更にその混合物にトルエン１５０ｍｌを加え、窒素雰囲気下１００℃にて２４時間加熱攪拌した。フラスコ内の温度を室温に戻して濃縮した後、４ＮのＨＣｌａｑ．２５０ｍｌを摘下し、摘下終了後４５℃にて３０分攪拌してから室温に冷却しろ過した。室温にて、このろ液にａｑ．２５％ＮａＯＨ（１２５ｍｌ）を摘下し、摘下終了後室温にて１０分間攪拌した。次いで、フラスコ内の沈殿物をろ過し、水（５０ｍｌ）で洗浄した後、得られた固体を４０℃にて２日間乾燥した。乾燥後、得られた生成物をメタノールで洗浄し１１．６ｇの生成物を得た。
（２）９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−メトキシ−５−（ピリジン−４−イルイミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサチン（１Ｎ）の精製
得られた生成物１１．６ｇを３００ｍｌ三口フラスコに入れ、蒸留水８０ｍＬを加え、室温にてメカニカルスターラーで１０分間攪拌した後、この三口フラスコを氷水にて冷却後、濃塩酸（２０ｍｌ）を１０分間で滴下して完全に溶解したＨＣｌ塩溶液を得た。このＨＣｌ溶液にＳｍｏｐｅｘ社のＳｍｏｐｅｘ−１１０（０．２６ｇ）を加え、そのまま室温にて２４時間攪拌を続けた。桐山ロートを用いてＳｍｏｐｅｘ −１１０を濾過、水洗し、ろ液を得た。このろ液を氷水で冷却しつつ４ＮのＮａＯＨａｑ．（６０ｍｌ）を１分間で滴下した。析出した固体（粘土状）をろ過し、室温にて２０時間送風乾燥した。この室温乾燥した固体とメタノール（１００ｍｌ）３００ｍｌ三口フラスコに入れ、６０℃にて１時間攪拌を続けた。室温冷却後、更に氷水で冷却、ろ過、約２時間室温にて送風乾燥し８．０ｇの精製品を得た。精製品のＰｄ含量は５ｐｐｍであった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、染料、蛍光色素、生体材料のラベル化剤の分野で有用な５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−イミノフェノキサチン類またはその塩は古くは癌細胞の染色剤および抗癌剤あるいは結核治療薬として検討され、近年、原虫疾患治療薬、特に抗マラリア薬として有用であることが報告されている（非特許文献１〜３、及び特許文献１）。５−ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩は、対応するベンゾ［ａ］フェノキサチンの硝酸塩と３当量のヘテロ環アミンをエタノール中反応させることにより合成される（非特許文献１、及び特許文献１）。しかしこの方法は、高価なヘテロ環アミンを３当量使い、しかも収率が低く、工業的製造においては高コストという欠点があった。一方、合成反応において触媒として白金族元素触媒を使用する場合は、医薬品等として用いるために残留する白金族元素を減量する手段が重要であり、その減量方法について報告されている（非特許文献４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】 国際公開公報ＷＯ２００９／１１３５６９号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】 “ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）”１９５２年 ７４巻 ５８４〜５８６頁
【非特許文献２】 “メディシナル リサーチレビュー（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗ）”１９９１年 １１巻 ２３９〜２９４頁
【非特許文献３】 “メディシナル ケミストリー レターズ（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）”２０１０年 １巻 ３６０〜３６４頁
【非特許文献４】 “アドバンスド シンセシス アンド キャタリスト（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔ）”２００４年 ３４６号 ８８９〜９００頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は医薬品、染料、蛍光色素、生体材料のラベル化剤等の分野で有用な５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を工業的に高収率で安価、かつ残留する白金族元素触媒が少ない製造及び精製方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記の目的を達成すべく鋭意検討を行った結果、前期課題を達成する５−ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の新規な合成法及び精製法を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下の方法によって達成される。
【０００７】
＜１＞ 一般式（Ｉ）で表される５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を白金族元素触媒、配位子および塩基の存在下、一般式（ＩＩ）で表される脱離基を有する含窒素不飽和ヘテロ環化合物と反応させ、反応終了後に残留する白金族元素を除去する手段を有することを特徴とする一般式（ＩＩＩ）で表される５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロ環基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を表す。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立に水素原子、又は置換基を表し、Ｒ１とＲ２，Ｒ１とＲ３，Ｒ２とＲ５は互いに結合して５員、６員又は７員の環を形成してもよい。ｎは０、１、または２を表し、２の場合Ｒ６は同じでも異なっていてもよい。）
【化２】
（式中、Ｚは５員又は６員の含窒素不飽和ヘテロ環残基を表し、Ｙ以外の置換基を有してもよい。Ｙは脱離基を表す。）
【化３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｚおよびｎは前記と同じ意味を有する。）
＜２＞ 反応終了後に残留する白金族元素を除去する手段として、活性炭を用いることを特徴とする請求項１に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
＜３＞ 反応終了後に残留する白金族元素を除去する手段として、活性炭および水溶性メルカプト化合物を用いることを特徴とする＜１＞項に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
＜４＞ 水溶性メルカプト化合物がシステインであることを特徴とする＜３＞項に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
＜５＞ 反応終了後に残留する白金族元素を除去する手段として、メタルスカベンジャーを含む担体を用いることを特徴とする＜１＞項に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
＜６＞ 一般式（ＩＩ）のＺで表される含窒素不飽和ヘテロ環残基が、置換していてもよいピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、またはイミダゾールである＜１＞〜＜５＞項のいずれか１項に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
＜７＞ 一般式（Ｉ）のＲ１およびＲ２がそれぞれエチル基またはプロピル基、Ｒ３が水素原子、Ｒ４が水素原子またはメチル基、Ｒ５が水素原子、Ｒ６がメチル基またはメトキシ基、ｎが０または１、一般式（ＩＩ）のＺがピリジンまたはピリミジン、Ｙがハロゲン原子である＜１＞〜＜６＞項のいずれか１項に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
＜８＞ 白金族元素触媒が均一系パラジウム触媒または担持されたパラジウム触媒、配位子がホスフィン系リガンドである＜１＞〜＜７＞のいずれか１項に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、医薬品、染料、蛍光色素、生体材料のラベル化剤の分野で有用な５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を工業的に高収率で安価、かつ残留する白金族元素触媒が少ない製造方法を提供することが可能となった。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下に本発明について更に詳しく説明する。
一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物について説明する。
【化１】
【化２】
【化３】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）中、Ｒ１、及びＲ２は、各々独立に水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を表わし、Ｒ１とＲ２、Ｒ１とＲ３、Ｒ２とＲ５とが互いに結合して５員、６員、又は７員の環を形成してもよい。
【００１０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、各々独立に水素原子、又は置換基を表わし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の置換基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホン酸基、アルキル基（直鎖、分岐鎖、又は環状の好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは１〜１６、更に好ましくは１〜１２のアルキル基で、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、２−エチルヘキシル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘシル、アダマンチル）、アルケニル基（直鎖、分岐鎖、又は環状の好ましくは炭素数２〜３６、より好ましくは２〜１２、更に好ましくは２〜４のアルケニル基で、例えば、ビニル、アリル、３−ブテン−１−イル）、アリール基（好ましくは炭素数６〜２４、より好ましくは６〜１４、更に好ましくは６〜１０のアリール基で、例えば、フェニル、ナフチル）、ヘテロ環基（窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子の少なくとも１種を含有する、５員、６員又は７員のヘテロ環基で、好ましくは炭素数１〜１２、より好ましくは２〜８、更に好ましくは２〜５のヘテロ環基で、例えば、モルホニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジルリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チサジアゾリル）、シリル基（好ましくは炭素数３〜２４、より好ましくは炭素数３〜１２のシリル基で、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ヘキシルジメチルシリル）、アルコキシ基（炭素数１〜３６、好ましくは炭素数１〜１２、より好ましくは１〜８のアルコキシ基で、例えば、メトキシ、エトキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ドデシルオキシ、シクロアルキルオキシ基で、例えば、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）、アリールオキシ基（炭素数６〜３６、より好ましくは炭素数６〜１２のアリールオキシ基で、例えば、フェノキシ、１−ナフトキシ）、ヘテロ環オキシ基（好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは炭素数１〜１２のヘテロ環オキシ基で、例えば、１−フェニルテトラゾール−５−オキシ、２−テトラヒドロピラニルオキシ）、シリルオキシ基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１２のシリルオキシ基で、例えば、トリメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、ジフェニルメチルシリルオキシ）、アシルオキシ基（好ましくは炭素数２〜３６、より好ましくは炭素数２〜１２のアシルオキシ基で、例えば、アセトキシ、ピバロイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ドデカノイルオキシ）、アルコキシカルボニルオキシ基（好ましくは炭素数２〜３６、より好ましくは炭素数２〜１２のアルコキシカルボニルオキシ基で、例えば、エトキシカルボニルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基で、例えば、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）、アリールオキシカルボニルオキシ基（好ましくは炭素数７〜３２、より好ましくは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニルオキシ基で、例えば、フェノキシカルボニルオキシ）、
【００１１】
カルバモイルオキシ基（好ましくは炭素数１〜３６、よりこの好ましくは炭素数１〜１２のカルバモイルオキシ基で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ、Ｎ−ブチルカルバモイルオキシ、Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ）、スルファモイルオキシ基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１２のスルファモイルオキシ基で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルオキシ、Ｎ−プロピルスルファモイルオキシ）、アルキルスルホニルオキシ基（好ましくは炭素数１〜３８、より好ましくは炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基で、例えば、メチルスルホニルオキシ、ヘキサデシルスルホニルオキシ、シクロヘキシルスルホニルオキシ）、アリールスルホニルオキシ基（好ましくは炭素数６〜３２、より好ましくは炭素数６〜１２のアリールスルホニルオキシ基で、例えば、フェニルスルホニルオキシ）、アシル基（好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは炭素数１〜１２のアシル基で、例えば、ホルミル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、テトラデカノイル、シクロヘキサノイル）、アルコキシカルボニル基（好ましくは炭素数２〜３６、より好ましくは炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基で、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、オクタデシルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルシクロヘキシルオキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル基（好ましくは炭素数７〜３２、より好ましくは炭素数７〜１８のアリールオキシカルボニル基で、例えば、フェノキシカルボニル）、カルバモイル基（好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは炭素数１〜１２のカルバモイル基で、例えば、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎーエチル−Ｎ−オクチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−メチルＮ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルバモイル）、アミノ基（好ましくは炭素数３２以下、より好ましくは炭素数１２以下のアミノ基で、例えば、アミノ、メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ、テトラデシルアミノ、２−エチルヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、アニリノ基（好ましくは炭素数６〜３２、より好ましくは６〜１２のアニリノ基で、例えば、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ）、ヘテロ環アミノ基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは１〜１２のヘテロ環アミノ基で、例えば、４−ピリジルアミノ）、カルボンアミド基（好ましくは炭素数２〜３６、より好ましくは２〜１２のカルボンアミド基で、例えば、アセトアミド、ベンズアミド、テトラデカンアミド、ピバロイルアミド、シクロヘキサンアミド）、ウレイド基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１２のウレイド基で、例えば、ウレイド、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレイド、Ｎ−フェニルウレイド）、イミド基（好ましくは炭素数３６以下、より好ましくは炭素数１２以下のイミド基で、例えば、Ｎ−スクシンイミド、Ｎ−フタルイミド）、アルコキシカルボニルアミノ基（好ましくは炭素数２〜３６、より好ましくは炭素数２〜１２のアルコキシカルボニルアミノ基で、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、オクタデシルオキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ）、
【００１２】
アリールオキシカルボニルアミノ基（好ましくは炭素数７〜３２、より好ましくは炭素数７〜１８のアリールオキシカルボニルアミノ基で、例えば、フェノキシカルボニルアミノ）、スルホンアミド基（好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは炭素数１〜１２のスルホンアミド基で、例えば、メタンスルホンアミド、ブタンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ヘキサデカンスルホンアミド、シクロヘキサンスルホンアミド）、スルファモイルアミノ基（好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは炭素数１〜１２のスルファモイルアミノ基で、例えば、Ｎ、Ｎ−ジプロピルスルファモイルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ドデシルスルファモイルアミノ）、アゾ基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１８のアゾ基で、例えば、フェニルアゾ、３−ピラゾリルアゾ）、アルキルチオ基（好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは炭素数１〜１２のアルキルチオ基で、例えば、メチルチオ、エチルチオ、オクチルチオ、シクロヘキシルチオ）、アリールチオ基（好ましくは炭素数６〜３６、より好ましくは炭素数６〜１８のアリールチオ基で、例えば、フェニルチオ）、ヘテロ環チオ基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１２のヘテロ環チオ基で、例えば、２−ベンゾチアゾリルチオ、２−ピリジルチオ、１−フェニルテトラゾリルチオ）、アルキルスルフィニル基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１２のアルキルスルフィニル基で、例えば、ドデカンスルフィニル）、アリールスルフィニル基（好ましくは炭素数６〜３２、より好ましくは炭素数６〜１２のアリールスルフィニル基で、例えば、フェニルスルフィニル）、アルキルスルホニル基（好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは炭素数１〜１２のアルキルスルホニル基で、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、２−エチルヘキシルスルホニル、ヘキサデシルスルホニル、オクチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル）、アリールスルホニル基（好ましくは炭素数６〜３６、より好ましくは炭素数６〜１２のアリールスルホニル基で、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル）、スルファモイル基（好ましくは炭素数３２以下、より好ましくは炭素数１２以下のスルファモイル基で、例えば、スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−ドデシルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルスルファモイル、Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）、ホスホニル基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１２のホスホニル基で、例えば、フェノキシホスホニル、オクチルオキシホスホニル、フェニルホスホニル）、ホスフィノイルアミノ基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１２のホスフィノイルアミノ基で、例えば、ジエトキシホスフィノイルアミノ、ジオクチルオキシホスフィノイルアミノ）を表す。
【００１３】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）中、Ｒ１とＲ２、Ｒ１とＲ３、Ｒ２とＲ５は互いに結合して、２個の炭素原子と共に５員、６員又は７員の環を形成していてもよい。形成される５員の環としては、シクロペンテン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、チオフェン環、フラン環等が挙げられる。また６員環としては、シクロヘキセン環、、テトラヒドロピリジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピラジン環、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ジヒドロピラン環等が挙げられる。更に７員環としては、シクロヘプテン環、テトラヒドロアゼピン環等が挙げられる。これらの形成される５員、６員、及び７員の環は、更に前記Ｒ１〜Ｒ５の置換基で説明した基で置換されていてもよく、２個以上の置換基で置換されている場合には、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。また、形成される５員、６員、又は７員の環は更に、５員、６員、又は７員の環が縮合していてもよい。
【００１４】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）中、Ｒ６の置換基として、好ましくは置換してもよいアルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を表す。ｎは０、１、または２を表し、２の場合Ｒ６は同じでも異なっていてもよい。
【００１５】
一般式（１）及び一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の塩としては、公知の無機酸と形成する塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩）や、公知の有機酸と形成する塩（例えば、酢酸塩、トリフロロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、蓚酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩）が挙げられる。
【００１６】
一般式（ＩＩ）で表わされる化合物について詳しく説明する。一般式（ＩＩ）において、Ｚは５員または６員の含窒素不飽和ヘテロ環残基を表し、Ｙ以外の置換基を有してもよい。Ｙは離脱基を表す。５員または６員の含窒素不飽和ヘテロ環の具体例としては、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、トリアジン、イミダゾール、オキサゾールまたはチアゾールが挙げられ、好ましくはピリジン、ピリミジンまたはピペラジンであり、特に好ましくはピリジンである。またＹで表わされる脱離基としては特に限定されないが、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、スルホニルオキシ基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基等が挙げられるが、より好ましくはハロゲン原子であり、特に好ましくは塩素原子である。
【００１７】
本発明の方法をより詳しく説明するために本発明の一態様一例として示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１８】
【化４】
【００１９】
本発明で用いられる５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩は、好ましくは、９位にジアルキル基が置換しており、これらのアルキル基はそれぞれ異なっても５員環または６員環の環を形成してもよく、置換基を有していてもよい。好ましい置換基としては、ヒドロキシ基、アルキルスルホンアミド基が挙げられる。ジアルキル基の好ましい例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−エチル特に好ましくはジエチルアミノ基である。１１位は水素原子、メチル基またはメトキシ基であり、より好ましくは水素原子またはメチル基であり、特に好ましくは水素原子である。１，２，３，４位の置換基はゼロまたは２個の置換基を有しており、好ましくはゼロ、モノメチル基、モノメトキシ基またはモノハロゲン原子であり、より好ましくはゼロ、モノメチル基またはモノメトキシ基であり、特に好ましくは置換基が無いものである。
【００２０】
次に本発明で製造できる５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の具体例を示すが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【００２１】
【化５】
【００２２】
【化６】
【化７】
【００２３】
次に本発明の製造及び精製方法について述べる。
本発明で用いられる５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類およびその塩は一部市販されており入手可能であるが、開示されている方法、例えば、“ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティー （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）”１９５２年 ７２巻 ５７４〜５７８頁、“ヨーロッペアン ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”１９９９年 ９２３−９３０、及び“テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）”２００６年 ６２巻 １１０２１〜１１０３７頁に従い、出発原料に所望の置換基を導入したものを用いて容易に合成することが出来る。
【００２４】
本発明で脱離基を有する含窒素不飽和ヘテロ環化合物の使用量は５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩に対し０．５〜２当量であり、好ましくは０．８〜１．５当量であり、より好ましくは０．９〜１．２当量である。
【００２５】
本発明で用いられる白金族元素触媒は、担体に担持された白金族元素触媒または均一系白金族元素触媒を表す。具体的な元素としてはパラジウム、ルテニウム、ロジウム、オスミウム、イリジウムまたは白金が挙げられ、好ましくはパラジウムまたは白金であり、より好ましくはパラジウムである。
【００２６】
不均一系白金族元素触媒の担体としては、炭素、シリカゲル、アルミナ、絹フィブロイン等のファイバー、ポリスチレンビーズ等の人口ポリマー等が挙げられる。これらの中でも特に好ましくは容易に入手可能な炭素の担持されたパラジウムである。これらの担体に担持された白金族元素触媒に用いる配位子は特に制限されないが、好ましくはホスフィン系リガンドである。具体的には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等のモノホスフィンリガンド、あるいは、１，２−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（以下ＤＰＰＦと略記する）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１‘−ビナフチル（以下ＢＩＮＡＰと略記する）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）ビフェニルエーテル（以下ＤＰＥＰｈｏｓと略記する）等のビスホスフィンリガンドが挙げられる。これらの中でより好ましくはビスホスフィンリガンドが挙げられ、さらに好ましくはＤＰＰＦ、ＢＩＮＡＰおよびＤＰＥＰｈｏｓが挙げられる。これらの不均一系白金族元素触媒の担体に用いられる配位子の使用量は、金属元素とこれに配位する原子比に換算して好ましくは１：０．００１〜１：１０であり、より好ましくは１：０．０１〜１：４であり、特に好ましくは１：０．１〜１：２である。
【００２７】
均一系パラジウム触媒として使用されるパラジウム化合物としては、特に限定されるものではないが、ＰｄＣｌ２、ＰｄＢｒ２、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２、Ｐｄ（ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＯＣＨ３）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（エチレン）パラジウム、ＰｄＣｌ２（ＮＨ３）２、ＰｄＣｌ２［Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３］２、Ｐｄ［Ｐ（ＣＨ３）３］４、Ｐｄ（Ｃ２Ｈ４）［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］２、ＰｄＢｒ２［Ｐ（ｎ−Ｃ４Ｈ９）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ＯＣＨ３）３］２、ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられ、より好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（エチレン）パラジウムまたはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）であり、特に好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである。これらの均一系パラジウム触媒と同時に使用されるホスフィン系配位子としては特に限定されないが、前述の不均一系パラジウム触媒に使用されるものを同様に使用することが出来る。
【００２８】
これらの均一系白金族元素触媒の担体に用いられる配位子の使用量は、金属元素とこれに配位する原子比に換算して好ましくは１：０．００１〜１：１０であり、より好ましくは１：０．０１〜１：４であり、特に好ましくは１：０．１〜１：２である。
【００２９】
本発明に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムヒドリド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられ、より好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
塩基の使用量は用いる塩基の種類や基質によって異なるが、５−イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類およびその塩に対し、通常０．５〜５当量、好ましくは０．８〜３当量、より好ましくは１〜２当量である。
【００３０】
本発明の反応に使用できる溶媒としては、トルエン、キシレン、アニソール等の芳香族系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジイソピロピルエーテル、イソプロピルメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒が挙げられる。これらは単独でも混合溶媒として使用してもよい。溶媒の使用量は特に限定されないが、５−イミノ−９−ジアルキルアミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類およびその塩に対して０．１〜１００倍質量であり、より好ましくは１〜５０倍質量、特に好ましくは２〜３０倍質量である。
【００３１】
本発明の反応温度は０℃〜２００℃が好ましく、より好ましくは１０℃〜１５０℃、特に好ましくは２０℃〜１２０℃である。反応時間は反応する基質や溶媒によって異なるが、１〜７２時間であり、より好ましくは２〜４８時間、特に好ましくは３〜２４時間である。また本発明は不活性ガス、例えば窒素、アルゴン雰囲気下で実施するのが好ましい。
【００３２】
反応終了後に残留する白金族元素を除去する手段として、反応溶液中に残留する白金族元素は、吸着剤に吸着させるか、あるいは沈殿化させた後、吸着剤および沈殿物をフイルターで物理的に分離することにより除去できる。吸着剤として具体的には、活性炭を使用することができる。本発明で使用する活性炭は、好ましくは粉末活性炭であって、さらには木質系の原料をベースにガス割賦法により製造された水蒸気炭がより好ましく。細径直径２０オングストローム付近にピークのある高度に発達した活性炭がさらに好ましく、純度の高い活性炭が好ましい。好ましくは強熱残分が２．０質量％以下、さらに好ましくは１．５質量％以下である。本発明に用いられる活性炭としては、例えばＮｏｒｉｔ Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｙｐｅ ＳＸ Ｐｌｕｓ、二村化学工業（株）の太閤などがあげられる。本発明において使用する活性炭の使用量は、５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン誘導体に対して０．１〜２００質量％の範囲であるが、好ましくは０．５〜５０質量％、さらに好ましくは１〜２０質量％である。
【００３３】
本発明においては、活性炭に併用して、水溶性のメルカプト化合物を用いることが好ましい。メルカプト化合物のメルカプト基（−ＳＨ）の水素原子は、金属原子により置換されていてもよい。メルカプト化合物は脂肪族化合物、芳香族化合物および複素環化合物のいずれでもよい。メルカプト化合物が水溶性であるとは、２５℃の水への溶解度が１．０質量％以上であることを意味する。メルカプト化合物が水溶性であるため、必要に応じて親水性基または親水性結合を有する比較的低分子の化合物であることが好ましい。親水性基の例には、カルボキシ、スルホ、アミノ、アルコール性水酸基、フェノール性水酸基、アルキル置換アミノ基が含まれる。カルボキシルまたはスルホが塩を形成する場合の対イオンとしては、アルカリ金属イオンが好ましい。アミノまたはアルキル置換アミノ基が塩（４級アンモニウム塩）を形成する場合の対イオンとしては、ハロゲンイオンが好ましい。親水性結合の例には、エーテル結合、アミド結合およびイミド結合が含まれる。以下に水溶性メルカプト化合物の例を示す。
【００３４】
【化８】
【００３５】
本発明において、特に好ましい水溶性メルカプト化合物として、システイン（２−アミノ−３−スルファニルプロピオン酸）が挙げられる。システインは、Ｄ，Ｌ−システイン、Ｄ（＋）システイン、及びＬ（−）システインのいずれでもよいが、特にＤ，Ｌ−システインが好ましい。
【００３６】
本発明において、活性炭および水溶性のメルカプト化合物が反応生成物中に含まれる白金族元素の残留量を除去する作用について明確ではないが、活性炭は白金族元素の錯体を吸着する作用、またメルカプト化合物は白金族元素の錯体と反応して白金族元素の硫化物を生成しその析出物がろ過により除去される作用に基づくと考えられる。
【００３７】
本発明においては、白金族元素の残留量を減少する別の方法として、メタルスカベンジャーによる吸着を利用することができる。メタルスカベンジャーとしては、Ｓｍｏｐｅｘ社のグラフト重合したポリオレフィンベースのファイバーに貴金属捕捉に関わる官能基を付けたＳｍｏｐｅｘ−１１０（Ｔｈｉｏｕｒｏｎｉｕｍ）、Ｓｍｏｐｅｘ−１１１（Ｔｈｉｏｌ）、Ｓｍｏｐｅｘ−２３４（Ｔｈｉｏｌ）、Ｓｍｏｐｅｘ−１０３（Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ａｍｉｎｅ）、Ｓｍｏｐｅｘ−１０５（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ）、およびＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社のポリスチレン樹脂担体メタルスカベンジャーとしてＱｕａｄｒａＰｕｒｅＴＭＴＵ（官能基はｔｈｉｏｕｒｅａ、以下官能基のみを括弧内に示す）、ＱｕａｄｒａＰｕｒｅＴＭＩＤＡ（ｉｍｉｎｏ ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、ＱｕａｄｒａＰｕｒｅＴＭＡＭＰＡ（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ）、ＱｕａｄｒａＰｕｒｅＴＭＢＺＡ（ｂｅｎｚｙｌ ａｍｉｎｅ）、ＱｕａｄｒａＰｕｒｅＴＭＢＤＺ（ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、ＱｕａｄｒａＰｕｒｅＴＭＥＤＡ（ａｍｉｎｅ）、ＱｕａｄｒａＰｕｒｅＴＭＤＥＴ（ｔｈｉｏｌ）、ＱｕａｄｒａＰｕｒｅＴＭＩＭＤＡＺ（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌｐｒｏｐｙｌ ａｍｉｎｏ）、ＱｕａｄｒａＰｕｒｅＴＭＭＰＡ（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｈｅｎｙｌ ａｍｉｎｏ）、及びＱｕａｄｒａＰｕｒｅＴＭＡＥＡ（ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ ａｍｉｎｏ）等がある。 また、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社の球形シリカ担体メタルスカベンジャーとしてＱｕａｄｒａＳｉｌＴＭＡＰ（官能基はａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ、以下官能基のみを括弧内に示す）、ＱｕａｄｒａＳｉｌＴＭＭＰ（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｒｏｐｙｌ）、ＱｕａｄｒａＳｉｌＴＭＭＴＵ（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｕｒｅａ）、及びＱｕａｄｒａＳｉｌＴＭＴＡ（ｔｒｉａｍｉｎｅ）等がある。さらに、マクロ多孔質ポリスチレン担持Ｔｒｉｍｅｒｃａｐｔｏｔｒｉａｚｉｎｅで、２，４，６−ｔｒｉｍｅｒｃａｐｔｏｔｒｉａｚｉｎｅ（ＴＭＴ）のレジン等価体であるＢｉｏｔａｇｅ社のＡｒｇｏｒｅｓｉｎ ＭＰ−ＴＭＴ等のメタルスカベンジャーを使用することができる。
【００３８】
次に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００３９】
（１）９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−（ピリジン−４−イルイミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサチン（１Ａ）の合成
９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン（Ｎｉｌｅ Ｂｌｕｅ Ａ［Ｆｒｅｅ］ １２．４ｇ）を５００ｍｌ二口フラスコに入れ、アルゴン雰囲気下、４−クロロピリジン塩酸塩（８．８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．７２ｇ）、ＢＩＮＡＰ（２．０ｇ）を加え、最後にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．３ｇ）を加えた。更にその混合物にトルエン１５０ｍｌを加え、窒素雰囲気下１００℃にて２４時間加熱攪拌した。フラスコ内の温度を室温に戻して濃縮した後、４ＮのＨＣｌａｑ．２５０ｍｌを摘下し、摘下終了後４５℃にて３０分攪拌してから室温に冷却しろ過した。室温にて、このろ液にａｑ．２５％ＮａＯＨ（１２５ｍｌ）を摘下し、摘下終了後室温にて１０分間攪拌した。次いで、フラスコ内の沈殿物をろ過し、水（５０ｍｌ）で洗浄した後、得られた固体を４０℃にて２日間乾燥した。乾燥後、得られた生成物をメタノールで洗浄し１０．８ｇの生成物を得た。この生成物のＰｄ含量は３２０ｐｐｍであった。
（２）９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−（ピリジン−４−イルイミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサチン（１Ａ）の精製
得られた生成物１０．８ｇを３００ｍｌ三口フラスコに入れ、蒸留水８０ｍＬを加え、室温にてメカニカルスターラーで１０分間攪拌した後、この三口フラスコを氷水にて冷却後、濃塩酸（２０ｍｌ）を１０分間で滴下して完全に溶解したＨＣｌ塩溶液を得た。このＨＣｌ溶液にＮｏｒｉｔ社のＮｏｒｉｔ Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｙｐｅ ＳＸ Ｐｌｕｓ活性炭（３．３ｇ）とＤ，Ｌ−Ｃｙｓｔｅｉｎｅ／ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１．６２ｇ）の混合物を加え、そのまま室温にて２０時間攪拌を続けた。桐山ロートを用いて活性炭を濾過、水洗し、ろ液を得た。このろ液を氷水で冷却しつつ４ＮのＮａＯＨａｑ．（６０ｍｌ）を１０分間で滴下した。析出した固体（粘土状）をろ過し、室温にて２０時間送風乾燥した。この室温乾燥した固体とメタノール（１００ｍｌ）を３００ｍｌ三口フラスコに入れ、６０℃にて１時間攪拌を続けた。濃青色の固体は細かく分散されてオレンジ色に変化した。室温冷却後、更に氷水で冷却、ろ過、約２時間室温にて送風乾燥し６．５ｇ（合成及び精製のトータル収率４２％）。このＰｄ含量は１０ｐｐｍであった。
【００４０】
比較例１ ９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−（ピリジン−４−イルイミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサチン（１Ａ）の合成と精製（“ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティー （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）”１９５２年 ７２巻 ５７４〜５７８頁）
９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ベンゾ［ａ］フェノキサチン硝酸塩（１４．８ｇ）および４−アミノピリジン（１１．０ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に加え、空気をバブリングしながら２４時間加熱還流した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１Ａを得た（下図参照、３．０８ｇ）。合成及び精製のトータル収率２０％、Ｐｄ含量は１０ｐｐｍであった。
【化９】
【００４１】
上記の比較例と比べ、本発明の方法は、従来知られている方法に比べて収率がよく、又シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を必要としない。本発明の方法により高品質の９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−（ピリジン−４−イルイミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサチン（１Ａ）を容易に得ることができる。
【実施例２】
【００４２】
９−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ−２−メトキシ−５−（ピリジン−４−イルイミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサチン（１Ｎ）の合成
９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−メトキシ−５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン（１３．６ｇ）を５００ｍｌ二口フラスコに入れ、アルゴン雰囲気下、４−クロロピリジン塩酸塩（８．８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．７２ｇ）、ＢＩＮＡＰ（２．０ｇ）を加え、最後にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．３ｇ）を加えた。更にその混合物にトルエン１５０ｍｌを加え、窒素雰囲気下１００℃にて２４時間加熱攪拌した。フラスコ内の温度を室温に戻して濃縮した後、４ＮのＨＣｌａｑ．２５０ｍｌを摘下し、摘下終了後４５℃にて３０分攪拌してから室温に冷却しろ過した。室温にて、このろ液にａｑ．２５％ＮａＯＨ（１２５ｍｌ）を摘下し、摘下終了後室温にて１０分間攪拌した。次いで、フラスコ内の沈殿物をろ過し、水（５０ｍｌ）で洗浄した後、得られた固体を４０℃にて２日間乾燥した。乾燥後、得られた生成物をメタノールで洗浄し１１．６ｇの生成物を得た。
（２）９−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−２−メトキシ−５−（ピリジン−４−イルイミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサチン（１Ｎ）の精製
得られた生成物１１．６ｇを３００ｍｌ三口フラスコに入れ、蒸留水８０ｍＬを加え、室温にてメカニカルスターラーで１０分間攪拌した後、この三口フラスコを氷水にて冷却後、濃塩酸（２０ｍｌ）を１０分間で滴下して完全に溶解したＨＣｌ塩溶液を得た。このＨＣｌ溶液にＳｍｏｐｅｘ社のＳｍｏｐｅｘ−１１０（０．２６ｇ）を加え、そのまま室温にて２４時間攪拌を続けた。桐山ロートを用いてＳｍｏｐｅｘ −１１０を濾過、水洗し、ろ液を得た。このろ液を氷水で冷却しつつ４ＮのＮａＯＨａｑ．（６０ｍｌ）を１分間で滴下した。析出した固体（粘土状）をろ過し、室温にて２０時間送風乾燥した。この室温乾燥した固体とメタノール（１００ｍｌ）３００ｍｌ三口フラスコに入れ、６０℃にて１時間攪拌を続けた。室温冷却後、更に氷水で冷却、ろ過、約２時間室温にて送風乾燥し８．０ｇの精製品を得た。精製品のＰｄ含量は５ｐｐｍであった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を白金族元素触媒、配位子および塩基の存在下、一般式（ＩＩ）で表される脱離基を有する含窒素不飽和ヘテロ環化合物と反応させ、反応終了後に残留する白金族元素を除去する手段を有することを特徴とする一般式（ＩＩＩ）で表される５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロ環基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を表す。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立に水素原子、又は置換基を表し、Ｒ１とＲ２，Ｒ１とＲ３，Ｒ２とＲ５は互いに結合して５員、６員又は７員の環を形成してもよい。ｎは０、１、または２を表し、２の場合Ｒ６は同じでも異なっていてもよい。）
【化２】
（式中、Ｚは５員又は６員の含窒素不飽和ヘテロ環残基を表し、Ｙ以外の置換基を有してもよい。Ｙは脱離基を表す。）
【化３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｚおよびｎは前記と同じ意味を有する。）
【請求項２】
反応終了後に残留する白金族元素を除去する手段として、活性炭を用いることを特徴とする請求項１に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法。
【請求項３】
反応終了後に残留する白金族元素を除去する手段として、活性炭および水溶性メルカプト化合物を用いることを特徴とする請求項１に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
【請求項４】
水溶性メルカプト化合物がシステインであることを特徴とする請求項３に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
【請求項５】
反応終了後に残留する白金族元素を除去する手段として、メタルスカベンジャーを含む担体を用いることを特徴とする請求項１に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
【請求項６】
一般式（ＩＩ）のＺで表される含窒素不飽和ヘテロ環残基が、置換していてもよいピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、またはイミダゾールである請求項１〜５のいずれか１項に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
【請求項７】
一般式（Ｉ）のＲ１およびＲ２がそれぞれエチル基またはプロピル基、Ｒ３が水素原子、Ｒ４が水素原子またはメチル基、Ｒ５が水素原子、Ｒ６がメチル基またはメトキシ基、ｎが０または１、一般式（ＩＩ）のＺがピリジンまたはピリミジン、Ｙがハロゲン原子である請求項１〜６のいずれか１項に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
【請求項８】
白金族元素触媒が均一系パラジウム触媒または担持されたパラジウム触媒、配位子がホスフィン系リガンドである請求項１〜７のいずれか１項に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される５−イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩を白金族元素触媒、配位子および塩基の存在下、一般式（ＩＩ）で表される脱離基を有する含窒素不飽和ヘテロ環化合物と反応させ、反応終了後に残留する白金族元素を除去する手段を有することを特徴とする一般式（ＩＩＩ）で表される５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロ環基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を表す。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立に水素原子、又は置換基を表し、Ｒ１とＲ２，Ｒ１とＲ３，Ｒ２とＲ５は互いに結合して５員、６員又は７員の環を形成してもよい。ｎは０、１、または２を表し、２の場合Ｒ６は同じでも異なっていてもよい。）
【化２】
（式中、Ｚは５員又は６員の含窒素不飽和ヘテロ環残基を表し、Ｙ以外の置換基を有してもよい。Ｙは脱離基を表す。）
【化３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｚおよびｎは前記と同じ意味を有する。）
【請求項２】
反応終了後に残留する白金族元素を除去する手段として、活性炭を用いることを特徴とする請求項１に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造方法。
【請求項３】
反応終了後に残留する白金族元素を除去する手段として、活性炭および水溶性メルカプト化合物を用いることを特徴とする請求項１に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
【請求項４】
水溶性メルカプト化合物がシステインであることを特徴とする請求項３に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
【請求項５】
反応終了後に残留する白金族元素を除去する手段として、メタルスカベンジャーを含む担体を用いることを特徴とする請求項１に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
【請求項６】
一般式（ＩＩ）のＺで表される含窒素不飽和ヘテロ環残基が、置換していてもよいピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、またはイミダゾールである請求項１〜５のいずれか１項に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
【請求項７】
一般式（Ｉ）のＲ１およびＲ２がそれぞれエチル基またはプロピル基、Ｒ３が水素原子、Ｒ４が水素原子またはメチル基、Ｒ５が水素原子、Ｒ６がメチル基またはメトキシ基、ｎが０または１、一般式（ＩＩ）のＺがピリジンまたはピリミジン、Ｙがハロゲン原子である請求項１〜６のいずれか１項に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
【請求項８】
白金族元素触媒が均一系パラジウム触媒または担持されたパラジウム触媒、配位子がホスフィン系リガンドである請求項１〜７のいずれか１項に記載の５−含窒素不飽和ヘテロ環置換イミノベンゾ［ａ］フェノキサチン類またはその塩の製造及び精製方法。
【公開番号】特開２０１２−１６７０７５（Ｐ２０１２−１６７０７５Ａ）
【公開日】平成２４年９月６日（２０１２．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−４３００１（Ｐ２０１１−４３００１）
【出願日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【出願人】（５０８０７５８３４）株式会社 シンスター・ジャパン (4)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年９月６日（２０１２．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【出願人】（５０８０７５８３４）株式会社 シンスター・ジャパン (4)
【Ｆターム（参考）】
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