６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン誘導体の製造方法
本発明は、化合物 4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の製造方法及び合成のための新しい中間体に関する。
【化１】
（Ｉ）
【化１】
（Ｉ）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物 4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の製造方法、及び合成のための新しい中間体に関する。
化合物 4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の化学式を、式1として以下に示す。
【化１】
【０００２】
（発明の背景）
多数の2-インドリノン誘導体が、先行技術により公知である。従って、例えば、国際特許出願WO01／27081号、WO04／009546号及びWO04／009547号は、薬理学的に有益な特性を有する2-インドリノン誘導体を開示している。
上述式1の化合物は、国際特許出願WO04／009546号及びWO04／009547号にて開示されている。国際特許出願WO 04／009547号では、実施例10.1として開示されているが、3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノンという別名が用いられている。
当該化合物の製造方法は、国際特許出願WO04／009547号、実施例10.1において実施例6.0, 5.1, 1.0に記載された方法によって開示され、出発物質VI.22を用いるものである。しかしながら、先行技術に開示された製造方法においては、当該化合物は複雑な手順により合成されている。さらに、国際特許出願WO04／009547号に記載された方法では、極度に有毒で爆発性の高い試薬が用いられており、製品を大量生産化しようとする上では適切でない。例えば、国際特許出願WO04／009547号に記載された方法では、試薬1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール(HOBt)及びO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート(TBTU)が用いられているが、いずれも爆発性のカップリング試薬である。他の公知の試薬にはトリフェニルホスフィンや四塩化炭素等があるが、これらは非常に有毒である。従って、製品を大量生産化する上で、国際特許出願WO04／009547号に開示された製造方法を採用することはさらに危険を伴うおそれがある。その上、国際特許出願WO04／009547号に記載されたヒドロキシメチル基のアルキル化に用いられるトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートは高価な試薬であり、製造方法において大量に使用することはできない。
【０００３】
先行技術に言及される2-インドリノン誘導体のように、上述式1の化合物は、種々のキナーゼ、特にVEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、FGFR3、EGFR、HER2、c-Kit、IGF1R、Flt-3及びHGFR等の受容体型チロシンキナーゼ、及び培養されたヒト細胞、特に、例えば血管新生における内皮細胞の増殖に対して抑制効果を発揮するが、他の細胞、特に腫瘍細胞の増殖に対しても同様の効果を発揮する。
先行技術に開示された、上述のインドリノン誘導体の薬理学的に有益な特性は、医薬組成物におけるこれらの化合物を効果的に使用する上での基礎的な前提条件となる。大規模に生産し、薬剤として使用を承認されるためには、活性物質はいかなる場合においてもさらなる要件を満たさなければならない。これらの要件とは、短時間で達成でき、安全で、コストのかかりすぎない製造方法である。
従って、本発明の基礎をなす課題は、高い薬理学的効力を特徴とするだけでなく、その製造において上述の要件をも満たす医薬上の活性物質を提供することである。
【発明の概要】
【０００４】
（発明の概要）
本課題は、本発明の製造方法及び新しい中間体により解決する。
本発明の第一の目的は、化合物 4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の製造方法であって、以下に記載され、下記合成スキームに示された方法である。
スキーム1
【化２】
スキーム2
【化３】
スキーム3
【化４】
【０００５】
従って、本発明の第一の目的は、以下に式1として示される化合物4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の調製方法であって、
【化５】
前記方法は、
(a)下記式の化合物を
【化６】
(i)下記式の化合物、
【化７】
または
(ii)下記式の化合物と反応させる工程、
【化８】
及び(b)続くプロパン酸、エチルエステル基の脱エステル化の工程を含み、
反応(ii)において、下記式の化合物におけるラクタム基に結合するアセチル基の除去を、工程(a)の後行い、
【化９】
反応(a)(i)または(a)(ii)を、
・トリエチルアミンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びp-トルエンスルホン酸一水和物;
・ピリジンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びp-トルエンスルホン酸一水和物;
・トリエチルアミンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びベンゼンスルホン酸；
・ピリジンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びベンゼンスルホン酸；
・ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルシリルクロリド；
・N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド及びピリジン；
・トリメチルシリルイミダゾリド及びピリジン
から選択される試薬及び溶媒の混合物の存在下で行う、該方法である。
従って、上述の方法(a)(i)または(a)(ii)に使用してもよい試薬は、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下でのヘキサメチルジシラザン、トリメチルシリルクロリド、p-トルエンスルホン酸一水和物またはベンゼンスルホン酸、N,O-ビス（トリメチルシリル）アセトアミド及びピリジン、及びトリメチルシリルイミダゾリド及びピリジンである。
【０００６】
方法(a)(i)または(a)(ii)に使用してよい溶媒は、ヘキサメチルジシラザン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチル-テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、1-メチル-2-ピロリジノン、トルエンである。
従って、ヘキサメチルジシラザンは試薬及び溶媒、もしくはそのどちらとしても使用してよい。
好ましい実施態様においては、試薬としてヘキサメチルジシラザン及びトリメチルシリルクロリドを使用してよい。
さらに好ましい実施態様においては、溶媒としてヘキサメチルジシラザンまたはジオキサンを使用してよい。
従って、以下の例証となる条件を用いてよい。
混合試薬／溶媒：ヘキサメチルジシラザン及びジオキサン
反応温度：80〜110℃
反応時間：60〜70時間
【０００７】
本発明のさらなる目的は、工程(a)(i)において下記式の化合物を、
【化１０】
下記式の化合物のラクタム基に結合するアセチル基を除去することにより得る上述の方法である。
【化１１】
本発明のさらなる実施態様においては、工程(a)(i)におけるラクタム基からのアセチル基の除去は、ナトリウムメトキシドの存在下で行われる。
【０００８】
以下の例証となる手順及び条件は、本目的のために用いてよい。
(1) 溶媒／試薬：1当量のナトリウムメトキシドを溶解させたメタノール
反応温度：30〜60℃、好ましくは60℃
反応時間：2時間
(2) 溶媒／試薬：0.17当量のヨウ素を溶解させたメタノール
反応温度：50〜60℃
反応時間：4時間
好ましい実施態様においては、メタノールとナトリウムメトキシドの混合物を使用してよい。
本発明のさらなる目的は、工程(a)(ii)の反応媒質に、メタノール及びナトリウムメトキシドを続けて加えることにより、下記式の化合物におけるラクタム基からのアセチル基の除去を行う上述の方法である。
【化１２】
【０００９】
本発明のさらなる実施態様においては、工程(a)(ii)の反応媒質において、ラクタム基からのアセチル基の除去を、ナトリウムメトキシドの存在下で行う。
以下の例証的手順及び条件は、この目的で使用してよい。
(1) 溶媒／試薬：1当量のナトリウムメトキシドを溶解させたメタノール
反応温度：30〜60℃、好ましくは60℃
反応時間：2時間
あるいは、この方法の工程は、エタノールに塩酸を溶解させた溶液を室温で工程(a)(ii)の反応媒質へ加える、以下の工程に従い行ってもよい。
好ましい実施態様においては、メタノールとナトリウムメトキシドの混合物を使用してもよい。
本発明のさらなる目的は、プロパン酸、エチルエステルの脱エステル化を、ラクタム基からのアセチル基の除去に使用する反応媒質と同一の反応媒質において行う、上述の方法である。
本発明のさらなる目的は、ラクタム基からのアセチル基の除去、及びプロパン酸、エチルエステルの脱エステル化を同一の反応媒質において行う、上述の方法である。
好ましい実施態様においては、メタノール／水及び水酸化ナトリウムの混合物を反応媒質として使用してもよい。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、下記式の化合物を、
【化１３】
下記式の化合物に、
【化１４】
下記式の化合物と
【化１５】
4-ジメチルアミノピリジン及びトリエチルアミンまたは4-ジメチルアミノピリジン及びエチルジイソプロピルアミンとの反応による生成物を反応させることにより得る、上述の方法である。本工程は、合成スキーム2及び3に示されている。
本方法の工程に使用してよい溶媒は、ジクロロメタン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたは1-メチル-2-ピロリジノンであり、ジクロロメタンが好ましい。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、合成スキーム1〜3の工程4に示すとおり、水酸化ナトリウムの存在下で、下記式の化合物のエステルを加水分解することにより、プロパン酸エチルエステルの脱エステル化を行う、上述の方法である。
【化１６】
本目的のために、以下の例証的手順及び条件を用いてよい。
(1) 溶媒：EtOH／水、MeOH／水またはテトラヒドロフラン／水、好ましくはエタノール／水の混合物
反応時間：還流させ1時間
【００１２】
本発明のさらなる目的は、化合物4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸、すなわち化合物4-[(E)-(6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)ヒドロキシメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステルの製造のための、新しい中間体である。本化合物の化学式を、式IIとして以下に示す。
【化１７】
式II
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
以下に、合成の実験の詳細を、実施例を介して記載する。
以下の出発化合物及び試薬は、すべて市販されている。
6-フルオロ-オキシインドール(6-フルオロ-2-インドリノン)、CAS56341-39-0は市販されている。
国際特許出願WO04／009547号実施例Ｉ〜IVに記載された合成経路のための2,5-ジフルオロニトロベンゼン、CAS 364-74-9は市販されている。
4-(2-エトキシカルボニルエチル)安息香酸（Tetrahedron1997、53、7335-7340に類似する調製）の合成に使用する4-カルボキシベンズアルデヒド、CAS619-66-9は市販されている。
4-アミノ-N,N-ジメチル-ベンゼンメタンアミン、CAS6406-74-2は市販されている。
【００１４】
実施例1
上述のスキーム1に示した化合物4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の合成方法
合成工程1
4-[(E)-(1-アセチル-6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)-ヒドロキシメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステルの合成
この合成工程は、国際特許出願WO04／009547号、実施例10.1に記載されており、実施例VI22の出発物質を用いる。
4-[(E)-(1-アセチル-6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)-ヒドロキシメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステルまたは1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノンを、1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン(国際特許出願WO04／009547号実施例Ｖに記載)及び4-(2-エトキシカルボニルエチル)安息香酸（Tetrahedron 1997、53、7335-7340に類似した調製)から調製した。
合成工程2
4-[(E)-(6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)-ヒドロキシメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステルの合成
4-[(E)-(1-アセチル-6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)ヒドロキシメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステル1.62kg (4.077mol)をメタノール14Lへ懸濁させ、ナトリウムメトキシド220g (3.873mol)を加えた。還流させ1時間攪拌した後、溶液を15℃まで冷却させた。水3.7L中37％の塩酸340ml (4.079mol) を15℃で加えた。得られた沈殿物を吸引濾過し、1対1の割合の水とメタノール8Lで洗浄し、60℃で乾燥させた。
収率: 1.29kg (理論の89％)
Tm.p. = 163℃(DSC 10K／分)
HPLCによる純度: 95.2% (カラム: Prontosil 120-3-C18, 3μm)
実験式: C20H18FNO4
ESIマススペクトル: m/z = 356[M+H]+
【００１５】
合成工程3
4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステルの合成
4-[(E)-(6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)ヒドロキシメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステル3.07kg（4.444mol）をジオキサン7.0Lへ懸濁させた。トリメチルシリルクロリド1100ml(8.639mol)及び4-アミノ-N,N-ジメチル-ベンゼンメタンアミン1.363kg（9.071）を加えた後、温度を約30℃まで上昇させた。ヘキサメチルジシラザン3.65 L (17.278mol) 及びジオキサン4.2Lを加えた。混合物を約100℃まで熱し、約60時間攪拌した。約60℃まで冷却したのち、エタノール12Lを注意深く加え、溶媒を真空状態で蒸発させた。残留物をエタノール10L中へ還流させ溶解させた。溶液を約8℃まで冷却し、得られた沈殿物を吸引濾過し、エタノール3.2Lで洗浄し、真空状態で45℃にて乾燥させた。
収率: 3.355kg (理論の79.7％)
Tm.p. = 159℃(DSC 10K／分)
HPLCによる純度:99.1％(カラム: Prontosil 120-3-C18、3μm)
実験式: C29H30FN3O3
ESIマススペクトル: m/z = 488[M+H]+
合成工程4
4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の合成
4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステル1055g（2.164mol）をメタノール8.9Lへ懸濁させた。1mol／lの水酸化ナトリウム溶液4330mlを加え、混合物を約70℃まで熱した。約70℃でさらに2時間攪拌したのち、溶液を約20℃まで冷却した。1mol／lの塩酸2200mlを加え、生成した黄色い沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄した。物質を真空状態で55℃にて乾燥させた。
収率: 939g(理論の94.4％)
Tm.p. = 176℃
実験式: C27H26FN3O3
ESIマススペクトル: m/z = 460[M+H]+
含水率: 乾燥後すぐ2.5％(KF)
大気と平衡後6〜10％(KF)
【００１６】
実施例2
上述のスキーム2に記載されている化合物4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の合成の別の方法
合成工程1
4-[(E)-(1-アセチル-6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)-ヒドロキシメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステルの合成
1-アセチル-6-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(または国際特許出願WO04／009547号実施例Ｖに記載されるとおり、1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン)2.127kg（11.01mol）、4-ジメチルアミノピリジン100g(0.819mol)及びトリエチルアミン3.368L (24.294mol)のジクロロメタン12Lの溶液を5℃まで冷却した。4-カルボキシ-ベンゼンプロパン酸から合成した（Tetrahedron 1997、53、7335-7340に類似した調製)、塩化チオニルとのα-エチルエステルである、3-(4-クロロカルボニル-フェニル) プロパン酸エチルエステル2.923kg(12.147mol)のトルエン溶液を2時間かけて加えた。さらに2時間攪拌した後、懸濁液を2mol／Lの塩酸15Lへ加え、黒っぽい有機相を分離し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をメタノール12Lに溶解し、0℃まで冷却し、得られた沈殿物を吸引濾過し、冷たいメタノール4Lで洗浄し40℃で乾燥させた。
収率: 3.175 kg (理論の72.6％)
Tm.p. = 64℃(DSC10K／分)
HPLCによる純度: 89.3% (カラム: Prontosil 120-3-C18、3 μm)
実験式: C22H20FNO5
ESIマススペクトル: m/z = 398 [M+H]+
合成工程2
4-[(E)-(6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)-ヒドロキシメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステルの合成
ベンゼンプロパン酸、4-[(E)-(1-アセチル-6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)ヒドロキシメチル]-エチルエステル1.62kg (4.077mol)をメタノール14Lへ懸濁させ、ナトリウムメトキシド220g（3.873mol）を加えた。還流下でさらに1時間攪拌した後、溶液を15℃まで冷却した。水3.7L中の37％の塩酸340ml (4.079mol) を15℃で加えた。得られた沈殿物を吸引濾過し、1対1の割合の水とメタノール8Lで洗浄し60℃で乾燥させた。
収率: 1.29 kg (理論の89％)
Tm.p. = 163℃ (DSC 10K／分)
HPLCによる純度: 95.2% (カラム: Prontosil 120-3-C18、3μm)
実験式: C20H18FNO4
ESIマススペクトル: m/z = 356 [M+H]+
【００１７】
合成工程3
4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステルの合成
4-[(E)-(6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)ヒドロキシメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステル3.07kg(4.444 mol)をジオキサン7.0Lへ懸濁させた。トリメチルシリルクロリド1100ml (8.639mol)及び4-アミノ-N,N-ジメチル-ベンゼンメタンアミン1.363kg(9.071)の添加後、温度を約30℃まで上昇させた。ヘキサメチルジシラザン(HMDS)3.65 L (17.278mol) 及びジオキサン4.2Lを加えた。混合物を約100℃まで熱し、約60時間攪拌した。約60℃まで冷却した後、エタノール12Lを注意深く加え、溶媒を真空状態で蒸発させた。残留物を、還流下でエタノール10Lへ溶解させた。溶液を約8℃まで冷却し、得られた沈殿物を吸引濾過し、エタノール3.2Lで洗浄し、真空状態で45℃にて乾燥させた。
収率: 3.355 kg (理論の79.7％)
Tm.p. = 159℃ (DSC10K／分)
HPLCによる純度: 99.1％(カラム: Prontosil 120-3-C18、3μm)
実験式: C29H30FN3O3
ESIマススペクトル: m/z = 488[M+H]+
合成工程4
4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の合成
4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステル1055g (2.164 mol)をメタノール8.9Lへ懸濁させる。1mol/lの水酸化ナトリウム溶液4330mlを加え、混合物を約70℃まで加熱した。約70℃でさらに2時間攪拌した後、溶液を約20℃まで冷却した。1mol/lの塩酸2200mlを加え、生成した黄色い沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄した。該物質を真空状態で55℃にて乾燥させた。
収率: 939g(理論の94.4％),
Tm.p. = 176℃
実験式: C27H26FN3O3
ESIマススペクトル: m/z = 460[M+H]+
含水率: 乾燥後すぐ2.5% (KF)
大気と平衡後6-10% (KF)
【００１８】
実施例3
上述のスキーム3に示した化合物4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の合成方法
合成工程1は、実施例2において記載されたとおりである。
合成工程2及び3 (1工程で行う)
4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステルの合成
4-[(E)-(1-アセチル-6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)ヒドロキシメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステル5.0g(12.58mmol)、4-アミノ-N,N-ジメチル-ベンゼンメタンアミン3.5g(18.87mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物0.1gをヘキサメチルジシラザン(HMDS)20mlへ懸濁させた。混合物を約120℃まで熱し、3時間攪拌した。約20℃まで冷却し、メタノール20mlを注意深く加えた後、ナトリウムメトキシド0.1gを加え、懸濁液を2時間攪拌した。沈殿物を吸引濾過し、メタノール5mlで洗浄し、真空状態で45℃にて乾燥させた。
収率: 2.7g (理論の44％)
実験式: C29H30FN3O3
ESIマススペクトル: m/z = 488[M+H]+
合成工程4は実施例1または2において記載されたとおりである。
【００１９】
実施例4
上述のスキーム3に示したとおりの、化合物4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の合成方法
合成工程1は、実施例2において記載されたとおりである。
合成工程2
4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](1-アセチル-6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステルの合成
4-[(E/Z)-(1-アセチル-6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)クロロメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステル27g (64.9mmol)、4-アミノ-N,N-ジメチル-ベンゼンメタンアミン塩酸塩14.6g (78.1mmol)及びトリエチルアミン18.9 ml (136.3 mmol)をテトラヒドロフラン540mLへ懸濁させ、2日間攪拌しながら還流させた。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル／水へ溶解させた。有機相を乾燥するまで蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテル／エタノール100mlへ加熱により溶解させ、溶液を15℃まで冷却し、得られた沈殿物を吸引濾過し、真空状態で40℃にて乾燥させた。
収率: 20.9g (理論の61％)
実験式: C31H32 FN3O4
ESIマススペクトル: m/z = 530[M+H]+
【００２０】
合成工程3及び4 (1工程で行う)
4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の合成
4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](1-アセチル-6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステル22.7g(42.86mmol)をメタノール227mlへ懸濁させた。1 mol/lの水酸化ナトリウム溶液90.8mlを加え、混合物を約70℃まで熱した。約70℃にて、さらに2時間攪拌した後、溶液を約20℃まで冷却した。1mol/lの塩酸52mlを加え、生成した黄色い沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄した。該物質を真空状態で45℃にて乾燥させた。
収率: 17.1g(理論の84％)、
HPLCによる純度: 99.8％
Tm.p.= 176℃
実験式: C27H26 FN3O3
ESIマススペクトル: m/z = 460[M+H]+
含水率: 3.2％(KF)
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物 4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の製造方法、及び合成のための新しい中間体に関する。
化合物 4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の化学式を、式1として以下に示す。
【化１】
【０００２】
（発明の背景）
多数の2-インドリノン誘導体が、先行技術により公知である。従って、例えば、国際特許出願WO01／27081号、WO04／009546号及びWO04／009547号は、薬理学的に有益な特性を有する2-インドリノン誘導体を開示している。
上述式1の化合物は、国際特許出願WO04／009546号及びWO04／009547号にて開示されている。国際特許出願WO 04／009547号では、実施例10.1として開示されているが、3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノンという別名が用いられている。
当該化合物の製造方法は、国際特許出願WO04／009547号、実施例10.1において実施例6.0, 5.1, 1.0に記載された方法によって開示され、出発物質VI.22を用いるものである。しかしながら、先行技術に開示された製造方法においては、当該化合物は複雑な手順により合成されている。さらに、国際特許出願WO04／009547号に記載された方法では、極度に有毒で爆発性の高い試薬が用いられており、製品を大量生産化しようとする上では適切でない。例えば、国際特許出願WO04／009547号に記載された方法では、試薬1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール(HOBt)及びO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート(TBTU)が用いられているが、いずれも爆発性のカップリング試薬である。他の公知の試薬にはトリフェニルホスフィンや四塩化炭素等があるが、これらは非常に有毒である。従って、製品を大量生産化する上で、国際特許出願WO04／009547号に開示された製造方法を採用することはさらに危険を伴うおそれがある。その上、国際特許出願WO04／009547号に記載されたヒドロキシメチル基のアルキル化に用いられるトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートは高価な試薬であり、製造方法において大量に使用することはできない。
【０００３】
先行技術に言及される2-インドリノン誘導体のように、上述式1の化合物は、種々のキナーゼ、特にVEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、FGFR3、EGFR、HER2、c-Kit、IGF1R、Flt-3及びHGFR等の受容体型チロシンキナーゼ、及び培養されたヒト細胞、特に、例えば血管新生における内皮細胞の増殖に対して抑制効果を発揮するが、他の細胞、特に腫瘍細胞の増殖に対しても同様の効果を発揮する。
先行技術に開示された、上述のインドリノン誘導体の薬理学的に有益な特性は、医薬組成物におけるこれらの化合物を効果的に使用する上での基礎的な前提条件となる。大規模に生産し、薬剤として使用を承認されるためには、活性物質はいかなる場合においてもさらなる要件を満たさなければならない。これらの要件とは、短時間で達成でき、安全で、コストのかかりすぎない製造方法である。
従って、本発明の基礎をなす課題は、高い薬理学的効力を特徴とするだけでなく、その製造において上述の要件をも満たす医薬上の活性物質を提供することである。
【発明の概要】
【０００４】
（発明の概要）
本課題は、本発明の製造方法及び新しい中間体により解決する。
本発明の第一の目的は、化合物 4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の製造方法であって、以下に記載され、下記合成スキームに示された方法である。
スキーム1
【化２】
スキーム2
【化３】
スキーム3
【化４】
【０００５】
従って、本発明の第一の目的は、以下に式1として示される化合物4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の調製方法であって、
【化５】
前記方法は、
(a)下記式の化合物を
【化６】
(i)下記式の化合物、
【化７】
または
(ii)下記式の化合物と反応させる工程、
【化８】
及び(b)続くプロパン酸、エチルエステル基の脱エステル化の工程を含み、
反応(ii)において、下記式の化合物におけるラクタム基に結合するアセチル基の除去を、工程(a)の後行い、
【化９】
反応(a)(i)または(a)(ii)を、
・トリエチルアミンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びp-トルエンスルホン酸一水和物;
・ピリジンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びp-トルエンスルホン酸一水和物;
・トリエチルアミンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びベンゼンスルホン酸；
・ピリジンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びベンゼンスルホン酸；
・ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルシリルクロリド；
・N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド及びピリジン；
・トリメチルシリルイミダゾリド及びピリジン
から選択される試薬及び溶媒の混合物の存在下で行う、該方法である。
従って、上述の方法(a)(i)または(a)(ii)に使用してもよい試薬は、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下でのヘキサメチルジシラザン、トリメチルシリルクロリド、p-トルエンスルホン酸一水和物またはベンゼンスルホン酸、N,O-ビス（トリメチルシリル）アセトアミド及びピリジン、及びトリメチルシリルイミダゾリド及びピリジンである。
【０００６】
方法(a)(i)または(a)(ii)に使用してよい溶媒は、ヘキサメチルジシラザン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチル-テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、1-メチル-2-ピロリジノン、トルエンである。
従って、ヘキサメチルジシラザンは試薬及び溶媒、もしくはそのどちらとしても使用してよい。
好ましい実施態様においては、試薬としてヘキサメチルジシラザン及びトリメチルシリルクロリドを使用してよい。
さらに好ましい実施態様においては、溶媒としてヘキサメチルジシラザンまたはジオキサンを使用してよい。
従って、以下の例証となる条件を用いてよい。
混合試薬／溶媒：ヘキサメチルジシラザン及びジオキサン
反応温度：80〜110℃
反応時間：60〜70時間
【０００７】
本発明のさらなる目的は、工程(a)(i)において下記式の化合物を、
【化１０】
下記式の化合物のラクタム基に結合するアセチル基を除去することにより得る上述の方法である。
【化１１】
本発明のさらなる実施態様においては、工程(a)(i)におけるラクタム基からのアセチル基の除去は、ナトリウムメトキシドの存在下で行われる。
【０００８】
以下の例証となる手順及び条件は、本目的のために用いてよい。
(1) 溶媒／試薬：1当量のナトリウムメトキシドを溶解させたメタノール
反応温度：30〜60℃、好ましくは60℃
反応時間：2時間
(2) 溶媒／試薬：0.17当量のヨウ素を溶解させたメタノール
反応温度：50〜60℃
反応時間：4時間
好ましい実施態様においては、メタノールとナトリウムメトキシドの混合物を使用してよい。
本発明のさらなる目的は、工程(a)(ii)の反応媒質に、メタノール及びナトリウムメトキシドを続けて加えることにより、下記式の化合物におけるラクタム基からのアセチル基の除去を行う上述の方法である。
【化１２】
【０００９】
本発明のさらなる実施態様においては、工程(a)(ii)の反応媒質において、ラクタム基からのアセチル基の除去を、ナトリウムメトキシドの存在下で行う。
以下の例証的手順及び条件は、この目的で使用してよい。
(1) 溶媒／試薬：1当量のナトリウムメトキシドを溶解させたメタノール
反応温度：30〜60℃、好ましくは60℃
反応時間：2時間
あるいは、この方法の工程は、エタノールに塩酸を溶解させた溶液を室温で工程(a)(ii)の反応媒質へ加える、以下の工程に従い行ってもよい。
好ましい実施態様においては、メタノールとナトリウムメトキシドの混合物を使用してもよい。
本発明のさらなる目的は、プロパン酸、エチルエステルの脱エステル化を、ラクタム基からのアセチル基の除去に使用する反応媒質と同一の反応媒質において行う、上述の方法である。
本発明のさらなる目的は、ラクタム基からのアセチル基の除去、及びプロパン酸、エチルエステルの脱エステル化を同一の反応媒質において行う、上述の方法である。
好ましい実施態様においては、メタノール／水及び水酸化ナトリウムの混合物を反応媒質として使用してもよい。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、下記式の化合物を、
【化１３】
下記式の化合物に、
【化１４】
下記式の化合物と
【化１５】
4-ジメチルアミノピリジン及びトリエチルアミンまたは4-ジメチルアミノピリジン及びエチルジイソプロピルアミンとの反応による生成物を反応させることにより得る、上述の方法である。本工程は、合成スキーム2及び3に示されている。
本方法の工程に使用してよい溶媒は、ジクロロメタン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたは1-メチル-2-ピロリジノンであり、ジクロロメタンが好ましい。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、合成スキーム1〜3の工程4に示すとおり、水酸化ナトリウムの存在下で、下記式の化合物のエステルを加水分解することにより、プロパン酸エチルエステルの脱エステル化を行う、上述の方法である。
【化１６】
本目的のために、以下の例証的手順及び条件を用いてよい。
(1) 溶媒：EtOH／水、MeOH／水またはテトラヒドロフラン／水、好ましくはエタノール／水の混合物
反応時間：還流させ1時間
【００１２】
本発明のさらなる目的は、化合物4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸、すなわち化合物4-[(E)-(6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)ヒドロキシメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステルの製造のための、新しい中間体である。本化合物の化学式を、式IIとして以下に示す。
【化１７】
式II
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
以下に、合成の実験の詳細を、実施例を介して記載する。
以下の出発化合物及び試薬は、すべて市販されている。
6-フルオロ-オキシインドール(6-フルオロ-2-インドリノン)、CAS56341-39-0は市販されている。
国際特許出願WO04／009547号実施例Ｉ〜IVに記載された合成経路のための2,5-ジフルオロニトロベンゼン、CAS 364-74-9は市販されている。
4-(2-エトキシカルボニルエチル)安息香酸（Tetrahedron1997、53、7335-7340に類似する調製）の合成に使用する4-カルボキシベンズアルデヒド、CAS619-66-9は市販されている。
4-アミノ-N,N-ジメチル-ベンゼンメタンアミン、CAS6406-74-2は市販されている。
【００１４】
実施例1
上述のスキーム1に示した化合物4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の合成方法
合成工程1
4-[(E)-(1-アセチル-6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)-ヒドロキシメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステルの合成
この合成工程は、国際特許出願WO04／009547号、実施例10.1に記載されており、実施例VI22の出発物質を用いる。
4-[(E)-(1-アセチル-6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)-ヒドロキシメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステルまたは1-アセチル-3-[1-ヒドロキシ-1-(4-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノンを、1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン(国際特許出願WO04／009547号実施例Ｖに記載)及び4-(2-エトキシカルボニルエチル)安息香酸（Tetrahedron 1997、53、7335-7340に類似した調製)から調製した。
合成工程2
4-[(E)-(6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)-ヒドロキシメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステルの合成
4-[(E)-(1-アセチル-6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)ヒドロキシメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステル1.62kg (4.077mol)をメタノール14Lへ懸濁させ、ナトリウムメトキシド220g (3.873mol)を加えた。還流させ1時間攪拌した後、溶液を15℃まで冷却させた。水3.7L中37％の塩酸340ml (4.079mol) を15℃で加えた。得られた沈殿物を吸引濾過し、1対1の割合の水とメタノール8Lで洗浄し、60℃で乾燥させた。
収率: 1.29kg (理論の89％)
Tm.p. = 163℃(DSC 10K／分)
HPLCによる純度: 95.2% (カラム: Prontosil 120-3-C18, 3μm)
実験式: C20H18FNO4
ESIマススペクトル: m/z = 356[M+H]+
【００１５】
合成工程3
4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステルの合成
4-[(E)-(6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)ヒドロキシメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステル3.07kg（4.444mol）をジオキサン7.0Lへ懸濁させた。トリメチルシリルクロリド1100ml(8.639mol)及び4-アミノ-N,N-ジメチル-ベンゼンメタンアミン1.363kg（9.071）を加えた後、温度を約30℃まで上昇させた。ヘキサメチルジシラザン3.65 L (17.278mol) 及びジオキサン4.2Lを加えた。混合物を約100℃まで熱し、約60時間攪拌した。約60℃まで冷却したのち、エタノール12Lを注意深く加え、溶媒を真空状態で蒸発させた。残留物をエタノール10L中へ還流させ溶解させた。溶液を約8℃まで冷却し、得られた沈殿物を吸引濾過し、エタノール3.2Lで洗浄し、真空状態で45℃にて乾燥させた。
収率: 3.355kg (理論の79.7％)
Tm.p. = 159℃(DSC 10K／分)
HPLCによる純度:99.1％(カラム: Prontosil 120-3-C18、3μm)
実験式: C29H30FN3O3
ESIマススペクトル: m/z = 488[M+H]+
合成工程4
4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の合成
4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステル1055g（2.164mol）をメタノール8.9Lへ懸濁させた。1mol／lの水酸化ナトリウム溶液4330mlを加え、混合物を約70℃まで熱した。約70℃でさらに2時間攪拌したのち、溶液を約20℃まで冷却した。1mol／lの塩酸2200mlを加え、生成した黄色い沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄した。物質を真空状態で55℃にて乾燥させた。
収率: 939g(理論の94.4％)
Tm.p. = 176℃
実験式: C27H26FN3O3
ESIマススペクトル: m/z = 460[M+H]+
含水率: 乾燥後すぐ2.5％(KF)
大気と平衡後6〜10％(KF)
【００１６】
実施例2
上述のスキーム2に記載されている化合物4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の合成の別の方法
合成工程1
4-[(E)-(1-アセチル-6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)-ヒドロキシメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステルの合成
1-アセチル-6-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(または国際特許出願WO04／009547号実施例Ｖに記載されるとおり、1-アセチル-6-フルオロ-2-インドリノン)2.127kg（11.01mol）、4-ジメチルアミノピリジン100g(0.819mol)及びトリエチルアミン3.368L (24.294mol)のジクロロメタン12Lの溶液を5℃まで冷却した。4-カルボキシ-ベンゼンプロパン酸から合成した（Tetrahedron 1997、53、7335-7340に類似した調製)、塩化チオニルとのα-エチルエステルである、3-(4-クロロカルボニル-フェニル) プロパン酸エチルエステル2.923kg(12.147mol)のトルエン溶液を2時間かけて加えた。さらに2時間攪拌した後、懸濁液を2mol／Lの塩酸15Lへ加え、黒っぽい有機相を分離し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をメタノール12Lに溶解し、0℃まで冷却し、得られた沈殿物を吸引濾過し、冷たいメタノール4Lで洗浄し40℃で乾燥させた。
収率: 3.175 kg (理論の72.6％)
Tm.p. = 64℃(DSC10K／分)
HPLCによる純度: 89.3% (カラム: Prontosil 120-3-C18、3 μm)
実験式: C22H20FNO5
ESIマススペクトル: m/z = 398 [M+H]+
合成工程2
4-[(E)-(6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)-ヒドロキシメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステルの合成
ベンゼンプロパン酸、4-[(E)-(1-アセチル-6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)ヒドロキシメチル]-エチルエステル1.62kg (4.077mol)をメタノール14Lへ懸濁させ、ナトリウムメトキシド220g（3.873mol）を加えた。還流下でさらに1時間攪拌した後、溶液を15℃まで冷却した。水3.7L中の37％の塩酸340ml (4.079mol) を15℃で加えた。得られた沈殿物を吸引濾過し、1対1の割合の水とメタノール8Lで洗浄し60℃で乾燥させた。
収率: 1.29 kg (理論の89％)
Tm.p. = 163℃ (DSC 10K／分)
HPLCによる純度: 95.2% (カラム: Prontosil 120-3-C18、3μm)
実験式: C20H18FNO4
ESIマススペクトル: m/z = 356 [M+H]+
【００１７】
合成工程3
4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステルの合成
4-[(E)-(6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)ヒドロキシメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステル3.07kg(4.444 mol)をジオキサン7.0Lへ懸濁させた。トリメチルシリルクロリド1100ml (8.639mol)及び4-アミノ-N,N-ジメチル-ベンゼンメタンアミン1.363kg(9.071)の添加後、温度を約30℃まで上昇させた。ヘキサメチルジシラザン(HMDS)3.65 L (17.278mol) 及びジオキサン4.2Lを加えた。混合物を約100℃まで熱し、約60時間攪拌した。約60℃まで冷却した後、エタノール12Lを注意深く加え、溶媒を真空状態で蒸発させた。残留物を、還流下でエタノール10Lへ溶解させた。溶液を約8℃まで冷却し、得られた沈殿物を吸引濾過し、エタノール3.2Lで洗浄し、真空状態で45℃にて乾燥させた。
収率: 3.355 kg (理論の79.7％)
Tm.p. = 159℃ (DSC10K／分)
HPLCによる純度: 99.1％(カラム: Prontosil 120-3-C18、3μm)
実験式: C29H30FN3O3
ESIマススペクトル: m/z = 488[M+H]+
合成工程4
4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の合成
4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステル1055g (2.164 mol)をメタノール8.9Lへ懸濁させる。1mol/lの水酸化ナトリウム溶液4330mlを加え、混合物を約70℃まで加熱した。約70℃でさらに2時間攪拌した後、溶液を約20℃まで冷却した。1mol/lの塩酸2200mlを加え、生成した黄色い沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄した。該物質を真空状態で55℃にて乾燥させた。
収率: 939g(理論の94.4％),
Tm.p. = 176℃
実験式: C27H26FN3O3
ESIマススペクトル: m/z = 460[M+H]+
含水率: 乾燥後すぐ2.5% (KF)
大気と平衡後6-10% (KF)
【００１８】
実施例3
上述のスキーム3に示した化合物4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の合成方法
合成工程1は、実施例2において記載されたとおりである。
合成工程2及び3 (1工程で行う)
4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステルの合成
4-[(E)-(1-アセチル-6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)ヒドロキシメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステル5.0g(12.58mmol)、4-アミノ-N,N-ジメチル-ベンゼンメタンアミン3.5g(18.87mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物0.1gをヘキサメチルジシラザン(HMDS)20mlへ懸濁させた。混合物を約120℃まで熱し、3時間攪拌した。約20℃まで冷却し、メタノール20mlを注意深く加えた後、ナトリウムメトキシド0.1gを加え、懸濁液を2時間攪拌した。沈殿物を吸引濾過し、メタノール5mlで洗浄し、真空状態で45℃にて乾燥させた。
収率: 2.7g (理論の44％)
実験式: C29H30FN3O3
ESIマススペクトル: m/z = 488[M+H]+
合成工程4は実施例1または2において記載されたとおりである。
【００１９】
実施例4
上述のスキーム3に示したとおりの、化合物4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の合成方法
合成工程1は、実施例2において記載されたとおりである。
合成工程2
4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](1-アセチル-6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステルの合成
4-[(E/Z)-(1-アセチル-6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)クロロメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステル27g (64.9mmol)、4-アミノ-N,N-ジメチル-ベンゼンメタンアミン塩酸塩14.6g (78.1mmol)及びトリエチルアミン18.9 ml (136.3 mmol)をテトラヒドロフラン540mLへ懸濁させ、2日間攪拌しながら還流させた。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル／水へ溶解させた。有機相を乾燥するまで蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテル／エタノール100mlへ加熱により溶解させ、溶液を15℃まで冷却し、得られた沈殿物を吸引濾過し、真空状態で40℃にて乾燥させた。
収率: 20.9g (理論の61％)
実験式: C31H32 FN3O4
ESIマススペクトル: m/z = 530[M+H]+
【００２０】
合成工程3及び4 (1工程で行う)
4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の合成
4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](1-アセチル-6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステル22.7g(42.86mmol)をメタノール227mlへ懸濁させた。1 mol/lの水酸化ナトリウム溶液90.8mlを加え、混合物を約70℃まで熱した。約70℃にて、さらに2時間攪拌した後、溶液を約20℃まで冷却した。1mol/lの塩酸52mlを加え、生成した黄色い沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄した。該物質を真空状態で45℃にて乾燥させた。
収率: 17.1g(理論の84％)、
HPLCによる純度: 99.8％
Tm.p.= 176℃
実験式: C27H26 FN3O3
ESIマススペクトル: m/z = 460[M+H]+
含水率: 3.2％(KF)
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式1により表される、化合物4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の調製方法であって、
式1
【化１】
前記方法は、
(a)下記式の化合物を
【化２】
(i)下記式の化合物、
【化３】
または
(ii)下記式の化合物と反応させる工程、
【化４】
及び(b)続くプロパン酸、エチルエステル基の脱エステル化の工程を含み、
反応(ii)において、下記式の化合物におけるラクタム基に結合するアセチル基の除去を、工程(a)の後行い、
【化５】
反応(a)(i)または(a)(ii)を、
・トリエチルアミンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びp-トルエンスルホン酸一水和物;
・ピリジンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びp-トルエンスルホン酸一水和物;
・トリエチルアミンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びベンゼンスルホン酸；
・ピリジンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びベンゼンスルホン酸；
・ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルシリルクロリド；
・N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド及びピリジン；
・トリメチルシリルイミダゾリド及びピリジン
から選択される試薬及び溶媒の混合物の存在下で行う調製方法。
【請求項２】
請求項1記載の化合物4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の調製方法であって、
(a) 下記式の化合物を
【化６】
下記式の化合物と反応させる工程、
【化７】
及び
(b)続くプロパン酸、エチルエステル基の脱エステル化の工程を含み、
下記式の化合物におけるラクタム基に結合するアセチル基の除去を、工程(a)の後行い、
【化８】
反応(a)を、
・トリエチルアミンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びp-トルエンスルホン酸一水和物;
・ピリジンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びp-トルエンスルホン酸一水和物;
・トリエチルアミンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びベンゼンスルホン酸；
・ピリジンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びベンゼンスルホン酸；
・ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルシリルクロリド；
・N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド及びピリジン；
・トリメチルシリルイミダゾリド及びピリジン
から選択される試薬及び溶媒の混合物の存在下で行う、前記調製方法。
【請求項３】
請求項1記載の化合物4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の調製方法であって、
(a)下記式の化合物を
【化９】
下記式の化合物と反応させる工程、
【化１０】
及び
(b)続くプロパン酸、エチルエステル基の脱エステル化の工程を含み、
反応(a)を、
・トリエチルアミンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びp-トルエンスルホン酸一水和物;
・ピリジンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びp-トルエンスルホン酸一水和物;
・トリエチルアミンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びベンゼンスルホン酸；
・ピリジンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びベンゼンスルホン酸；
・ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルシリルクロリド；
・N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド及びピリジン；
・トリメチルシリルイミダゾリド及びピリジン
から選択される試薬及び溶媒の混合物の存在下で行う、前記調製方法。
【請求項４】
請求項3記載の化合物 4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸であって、下記式の化合物を、
【化１１】
下記式の化合物におけるラクタム基に結合するアセチル基の除去により得る調製方法。
【化１２】
【請求項５】
請求項4に記載の化合物 4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の調製方法であって、ラクタム基からアセチル基の除去を、ナトリウムメトキシドの存在下で行う調製方法。
【請求項６】
請求項2に記載の化合物 4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の調製方法であって、下記式の化合物におけるラクタム基からのアセチル基の除去を、
【化１３】
工程(a)の反応媒質にメタノール及びナトリウムメトキシドを続けて加えることにより行う調製方法。
【請求項７】
請求項2に記載の4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の調製方法であって、下記式の化合物におけるラクタム基からのアセチル基の除去を、
【化１４】
工程(b)において行う調製方法。
【請求項８】
請求項7に記載の4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の調製方法であって、ラクタム基からアセチル基の除去を、プロパン酸、エチルエステルの脱エステル化に使用する反応媒質と同一の反応媒質において行う調製方法。
【請求項９】
請求項1、2及び4〜8のいずれか1項に記載の化合物 4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の調製方法であり、
下記式の化合物を、
【化１５】
下記式の化合物に、
【化１６】
下記式の化合物と
【化１７】
4-ジメチルアミノピリジン及びトリエチルアミンまたは4-ジメチルアミノピリジン及びエチルジイソプロピルアミンとの反応による生成物を反応させることにより得る調製方法。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の調製方法であって、プロパン酸、エチルエステルの脱エステル化を水酸化ナトリウムの存在下の加水分解により行う調製方法。
【請求項１１】
式IIにより表される化合物4-[(E)-(6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)ヒドロキシメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステル。
【化１８】
【請求項１】
式1により表される、化合物4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の調製方法であって、
式1
【化１】
前記方法は、
(a)下記式の化合物を
【化２】
(i)下記式の化合物、
【化３】
または
(ii)下記式の化合物と反応させる工程、
【化４】
及び(b)続くプロパン酸、エチルエステル基の脱エステル化の工程を含み、
反応(ii)において、下記式の化合物におけるラクタム基に結合するアセチル基の除去を、工程(a)の後行い、
【化５】
反応(a)(i)または(a)(ii)を、
・トリエチルアミンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びp-トルエンスルホン酸一水和物;
・ピリジンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びp-トルエンスルホン酸一水和物;
・トリエチルアミンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びベンゼンスルホン酸；
・ピリジンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びベンゼンスルホン酸；
・ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルシリルクロリド；
・N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド及びピリジン；
・トリメチルシリルイミダゾリド及びピリジン
から選択される試薬及び溶媒の混合物の存在下で行う調製方法。
【請求項２】
請求項1記載の化合物4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の調製方法であって、
(a) 下記式の化合物を
【化６】
下記式の化合物と反応させる工程、
【化７】
及び
(b)続くプロパン酸、エチルエステル基の脱エステル化の工程を含み、
下記式の化合物におけるラクタム基に結合するアセチル基の除去を、工程(a)の後行い、
【化８】
反応(a)を、
・トリエチルアミンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びp-トルエンスルホン酸一水和物;
・ピリジンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びp-トルエンスルホン酸一水和物;
・トリエチルアミンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びベンゼンスルホン酸；
・ピリジンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びベンゼンスルホン酸；
・ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルシリルクロリド；
・N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド及びピリジン；
・トリメチルシリルイミダゾリド及びピリジン
から選択される試薬及び溶媒の混合物の存在下で行う、前記調製方法。
【請求項３】
請求項1記載の化合物4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の調製方法であって、
(a)下記式の化合物を
【化９】
下記式の化合物と反応させる工程、
【化１０】
及び
(b)続くプロパン酸、エチルエステル基の脱エステル化の工程を含み、
反応(a)を、
・トリエチルアミンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びp-トルエンスルホン酸一水和物;
・ピリジンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びp-トルエンスルホン酸一水和物;
・トリエチルアミンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びベンゼンスルホン酸；
・ピリジンの存在下での、ヘキサメチルジシラザン及びベンゼンスルホン酸；
・ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルシリルクロリド；
・N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド及びピリジン；
・トリメチルシリルイミダゾリド及びピリジン
から選択される試薬及び溶媒の混合物の存在下で行う、前記調製方法。
【請求項４】
請求項3記載の化合物 4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸であって、下記式の化合物を、
【化１１】
下記式の化合物におけるラクタム基に結合するアセチル基の除去により得る調製方法。
【化１２】
【請求項５】
請求項4に記載の化合物 4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の調製方法であって、ラクタム基からアセチル基の除去を、ナトリウムメトキシドの存在下で行う調製方法。
【請求項６】
請求項2に記載の化合物 4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の調製方法であって、下記式の化合物におけるラクタム基からのアセチル基の除去を、
【化１３】
工程(a)の反応媒質にメタノール及びナトリウムメトキシドを続けて加えることにより行う調製方法。
【請求項７】
請求項2に記載の4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の調製方法であって、下記式の化合物におけるラクタム基からのアセチル基の除去を、
【化１４】
工程(b)において行う調製方法。
【請求項８】
請求項7に記載の4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の調製方法であって、ラクタム基からアセチル基の除去を、プロパン酸、エチルエステルの脱エステル化に使用する反応媒質と同一の反応媒質において行う調製方法。
【請求項９】
請求項1、2及び4〜8のいずれか1項に記載の化合物 4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の調製方法であり、
下記式の化合物を、
【化１５】
下記式の化合物に、
【化１６】
下記式の化合物と
【化１７】
4-ジメチルアミノピリジン及びトリエチルアミンまたは4-ジメチルアミノピリジン及びエチルジイソプロピルアミンとの反応による生成物を反応させることにより得る調製方法。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の4-[(Z)-[[4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]アミノ](6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-ベンゼンプロパン酸の調製方法であって、プロパン酸、エチルエステルの脱エステル化を水酸化ナトリウムの存在下の加水分解により行う調製方法。
【請求項１１】
式IIにより表される化合物4-[(E)-(6-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)ヒドロキシメチル]-ベンゼンプロパン酸エチルエステル。
【化１８】
【公表番号】特表２０１１−５１００３１（Ｐ２０１１−５１００３１Ａ）
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４３４２６（Ｐ２０１０−５４３４２６）
【出願日】平成２１年１月２２日（２００９．１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０００３７７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９２５８０
【国際公開日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月２２日（２００９．１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０００３７７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９２５８０
【国際公開日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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