６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを提供するのに有用な中間体調製のための脱塩化水素化プロセス
本発明は、化学式ＶａおよびＶｂのピロール化合物を調製するためのプロセスを提供する。本発明は、一様態において、化学式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物の混合物を提供するためのプロセスであって、（ａ）化学式ＩＶのピロリジン化合物を塩素化剤で処理して、化学式ＩＶａの化合物を形成すること、および（ｂ）ステップ「ａ」で得られたクロロアミンを脱塩化水素化して、化学式ＶＩａおよびＶＩｂの化合物を生成することを備えるプロセスを提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願との相互参照）
本出願は、２００７年１１月２８日に出願された、米国仮出願第６１／００４６０１号に基づき、そしてその優先権を主張する。この仮出願は、その全体が本明細書中で参照により、援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害薬として活性を有する化合物の調製において中間体として有用な、６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エンを調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
(発明の背景）
本節または本出願書のいずれかの節における任意の刊行物の確認は、かかる刊行物が本発明に対する先行技術であることを認めるものではない。
【０００４】
化学式Ｉの化合物、Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリル｝−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドは、Ｃ型肝炎および関連障害を治療するために有用である。特に、化学式Ｉの化合物は、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害薬である。
【０００５】
【化１】
化学式Ｉの化合物、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［（２Ｓ）−２−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−アミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドをつくるためのプロセスは、特許文献１（「’０６６特許」）のコラム４４８から始まる実施例ＸＸＩＶに記載されている。化学式Ｉの化合物を調製するためのさらなるプロセスは、特許文献２、２００５年１１月１０日公開；および特許文献３、２００５年３月１７日公開；並びに米国特許仮出願第６０／８７６，２９６号および第６０／８７６，４４７号、いずれも２００６年１２月２０日出願；に記載されており、これらの出願はそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００６】
一般に、スキームＩ：
【０００７】
【化２】
において、化学式Ｉの化合物を調製するためのプロセスが説明される。
【０００８】
上図からわかるように、６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸のエステル、またはその塩、例えば、上図のスキームＩに示される化学式Ｉｂの塩化合物は、ＨＣＶプロテアーゼを阻害する化合物の合成において中間体として有用である。参照により本明細書に組み込まれる特許文献４に開示された化学式Ｉｂ、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−２−カルボン酸の塩化合物、メチルエステル塩酸塩は、上述の化学式Ｉの以下の構造をもつＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ）」）プロテアーゼ阻害薬の調製において不可欠な中間体である。
【０００９】
６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸のエステルをつくるための様々な方法が当分野で知られており、例えば、特許文献４は、化合物１
【００１０】
【化３】
を、対応するアルコール２
【００１１】
【化４】
をジョーンズ酸化して次に保護基をメタノール性塩酸で切断することによって、調製することを開示する。この手順は、非特許文献１の開示を修正したものである。
【００１２】
参照により本明細書に組み込まれる特許文献５は、化合物Ｚの合成における中間体である、３−（アミノ）−３−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−プロピオンアミドまたはその塩をつくるためのプロセスを開示する。この出願公開も、該合成において調製されるいくつかの中間体を請求している。
【００１３】
参照により本明細書に組み込まれる特許文献３は、出発物質として６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルを用いることを含む、化学式Ｚの化合物を調製するための代替プロセスを請求する。
【００１４】
参照により本明細書に組み込まれる特許文献６は、スキームＩＩ
【００１５】
【化５】
に要約されるプロセスにおいて６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸のエステルを調製する。
【００１６】
特許文献７（’７９９出願公開）は、対応するイミンからニトリル中間体を経由して、化学式
【００１７】
【化６】
の酸化合物を調製するためのプロセスを開示し、ここでＲ１は水素またはアルキル、Ｒ２からＲ７は、例えば、アルキルである。従って、イミンがシアン化試薬と反応して対応するニトリルが形成され、続いて加水分解されて酸性誘導体が形成される。イミン誘導体は、化学式
【００１８】
【化７】
のビシクロピロリジン化合物の直接酸化、またはビシクロピロリジンの対応するハロ−ピロリジン誘導体の脱ハロゲン化水素化によって調製される。この文献は、ニトリルを形成するシアン化ステップが、一般にトランス幾何異性体の形成にもっぱら繋がり、この立体化学は加水分離ステップにおいて維持されることを示唆する。
【００１９】
特許文献８は、化学式
【００２０】
【化８】
の酸またはエステル誘導体を調製するためのプロセスを開示し、ここでＲは水素またはアルキルであり、Ｒ４およびＲ５は、例えば、対応するニトリルから、二環系を形成することができる。このプロセスは、酸化剤を銀塩の存在下で用いて、ピロリジン誘導体を対応するΔ１−ピロリジン誘導体に転換し、次に該ピロリジン誘導体と、好ましくは鉱酸の存在下で金属シアン化物を反応混合物に加えることによって発生する、ＨＣＮとを反応させて、ニトリルを形成することを備える。得られたニトリルを加溶媒分解することにより、生成物が調製される。これらの化合物の特定の異性体を、高い鏡像異性体過剰率でつくるプロセスをこの特許は開示していない。
【００２１】
これら前述のプロセスは、多くの労力を要する反応スキームを含み、しかも生成物であるビシクロピリロジン化合物に可能な全ての異性体の統計的な混合物が提供される。Ｃ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状の治療または予防もしくは改善に有用な化合物の合成に役立つ、中間体を提供するための商業規模のプロセスに適用できる方法が、依然として必要とされている。多くの労力を要する鏡像異性体分離技術、例えば、キラル・クロマトグラフィーを必要とせずに所望の鏡像異性体を豊富に供する、鏡像異性中間生成物を提供するためのプロセスが依然として必要である。
【００２２】
アメリカ仮特許出願第６０／８７６，４４７号（’４４７出願）および第６０／８７６，２９６号（’２９６出願）、それぞれ２００６年１２月２０日に出願；代理人整理番号ＣＤ０６５８２（’６５８２出願）およびＣＤ０６５８３（’６５８３出願）の下でこれらと共に出願された国際出願（これら４つは、すべて参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）は、スキームＩＩＩに従ってカロン酸無水物から調製された６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＩＶ）を経由する、６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エステル（ＶＩＩａおよびＶＩＩｂ）のエステルのラセミ混合物の調製について開示する。
【００２３】
【化９】
【００２４】
【化１０】
上述のスキーム２に要約された’４４７、’２９６、’６４８２および’６４８３特許出願においてそれぞれ記載されたプロセスでは、化学式ＶＩＩａの所望の中間体を、ラセミ化合物の溶液からキラル酸塩として沈殿させることによって、化学式ＶＩＩｂの異性化合物から分離可能なかたちで提供することができる。これらのプロセスはそれぞれ、イミン中間体、例えば、化学式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物を利用する。これらの各プロセスでは、対応するアミン、例えば、６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＩＶ）を、触媒量の硝酸銀の存在下で、ペルオキソ二硫酸カリウムを利用して酸化することによって、イミン中間体を提供する。このプロセスは、典型的に、イミンのラセミ混合物を約８０％未満の通算収率で提供するが、これは、ビシクロアミン、例えば、化学式（ＩＶ）の化合物から出発して、所望のイミン異性体の収率が約４０％未満であることを意味する。このプロセスにおいて、イミン生成物が、所望の収率で首尾一貫して確実に提供されるためには、様々なプロセス変数、例えば、温度および撹拌速度に対しても細心の注意が必要である。さらに、ペルオキソ二硫酸カリウムは、プロセスにおける基質の損失を最小限に抑えるためにこの酸化剤溶液に導入される酸化基質を溶液中で処理しなくてはならない強力な酸化剤である。加えて、酸化反応を周囲温度以下で行わなくてはならず、基質の酸化を完了するのに長時間を要する。さらに、このプロセスで生成物を得るためには、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで反応混合物を抽出し、分留することによって反応混合物を後処理する必要がある。
【００２５】
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害薬の合成において、化学式Ｖａのイミン中間体が重要であるとの観点から、これを提供する効率および安全面を改良するための新規な方法に関心が持たれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】米国特許第７，０１２，０６６号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０２４９７０２号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／００５９８００号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００３／０２１６３２５号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５／００２０６８９号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００５／００５９６８４号明細書
【特許文献７】欧州特許出願公開第０ ０１０ ７９９号明細書
【特許文献８】米国特許第４，６９１，０２２号明細書
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】Ｒ．Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｊ．Ｓ．Ｍａｄａｌｅｎｇｏｉｔｉａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，ｐｐ３３０−３１（１９９９）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明は、これらおよび他のニーズに応えるものであり、一様態において、化学式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物
【００２９】
【化１１】
の混合物を提供するためのプロセスであって、
（ａ）化学式ＩＶのピロリジン化合物
【００３０】
【化１２】
を塩素化剤で処理して、化学式ＩＶａの化合物
【００３１】
【化１３】
を形成すること、および
（ｂ）ステップ「ａ」で得られたクロロアミンを脱塩化水素化して、化学式ＶＩａおよびＶＩｂの化合物を生成することを備えるプロセスを提供する。
【００３２】
本発明のいくつかの実施形態において、カロン酸無水物ベンジルアミンを反応させて、化学式ＩＩＢのアザ−ビシクロヘキサンジオン化合物（ベンジルイミド）
【００３３】
【化１４】
を形成し、続いてベンジルイミドのカルボニル官能基を両方とも順次還元して、化学式ＩＩＩｃ
【００３４】
【化１５】
のＮ−ベンジルピロリジン化合物を生じさせ、次にはそれを（ベンジル部分が脱離した）ピロリジンに還元することによって、化学式ＩＶの化合物を提供することが好ましい。いくつかの実施形態では、該化合物を金属水素化物試薬、好ましくは水素化アルミニウムリチウムで処理することにより化学式ＩＩＢのベンジルイミド化合物のケトン官能基を還元して、化学式ＩＩＣの化合物を得ることが好ましい。いくつかの実施形態において、化学式ＩＩＩｃのベンジルピロリジン化合物を、第８族金属触媒および水素で還元することが好ましく、該触媒は、好ましくは炭素上のパラジウムである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、化学式ＩＶａのクロロアミンは、塩素化反応で形成することが好ましく、塩素化試薬は、適切な溶媒中の次亜塩素酸ナトリウムおよびＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ：Ｎ−ｃｈｌｏｒｏｓｕｃｃｉｎａｍｉｄｅ）から選択される。いくつかの実施形態において、塩素化反応は、塩素化溶媒としてメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中で行うことが好ましい。
【００３６】
いくつかの実施形態において、化学式ＩＶａのクロロアミン化合物のイミンへの転換は、化学式ＩＶａの化合物を、金属水酸化物、例えば、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムで処理することによって行うことが好ましい。いくつかの実施形態では、脱塩化水素化は、親油性相間移動触媒、例えば、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドおよびＮ−ベンジルシンコニジニウムクロリド（Ｎ−ｂｅｎｚｙｌ ｃｉｎｃｈｏｎｉｄｉｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を用いて行うことが好ましい。相間移動触媒を利用するいくつかの実施形態において、反応混合物に促進剤、例えば、短炭素鎖アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールを加えることが好ましい。
【００３７】
本発明の他の様態は、以下の詳細な記載から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
上述のように、および本明細書を通して、別の指示がなければ、次の用語は次の意味をもつと理解すべきである。
【００３９】
「アルキル」は、直鎖でも分岐していてもよく、以下に列挙される任意の部分の１つまたはそれ以上によって任意の位置で随意的に置換され、鎖中に約１から約２０炭素原子を備える脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１から約１２炭素原子を備える炭素鎖を含み、そこに付加された、上記に定義されるような１つまたはそれ以上の置換基をさらに備えてもよい。より好ましいアルキル基は、約１から約６炭素原子を備える炭素鎖を含み、それに付加された１つまたはそれ以上の置換基をさらに備えてもよい。分岐したは、メチル、エチルまたはプロピルのような１つまたはそれ以上の低級アルキル基が、置換基として直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、鎖中に約１から約６炭素原子をもつ基を意味し、鎖は、直鎖でも分岐していてもよく、それに付加された、以下に定義されるような１つまたはそれ以上の置換基をさらに備えてもよい。適切なアルキル基の非限定の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルを含む。
【００４０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んだ脂肪族炭化水素基を意味し、この炭化水素基は、直鎖でも分岐していてもよく、上記に定義されるような１つまたはそれ以上の置換基を随意的に備えてもよい。好ましくは、アルケニル部分は、約２から約１５炭素原子を備え、１つまたはそれ以上の置換基を随意的に含んでもよく、より好ましくは、アルケニル基は、約２から約１２炭素原子を備える鎖をもち、１つまたはそれ以上の置換基を随意的にさらに含んでもよく、より好ましくは、アルケニル基は、約２から約６炭素原子を備える鎖をもち、そこに付加された１つまたはそれ以上の置換基を随意的に有してもよい。
【００４１】
用語「置換されたアルケニル」は、本明細書に列挙される部分の１つまたはそれ以上が、アルケニル基に付加されたことを意味し、これら置換基のそれぞれは、このリストに定義される部分のいずれか、好ましくは、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択される。適切なアルケニル基の非限定の例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルを含む。
【００４２】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含んだ脂肪族炭化水素基を意味し、この結合は、直鎖でも分岐していてもよく、鎖中に約２から約１５炭素原子を備えてもよい。好ましくは、アルキニル基は、鎖中に約２から約１２炭素原子、より好ましくは、鎖中に約２から約４炭素原子をもつ。分岐したは、メチル、エチルまたはプロピルのような、１つまたはそれ以上の低級アルキル基が、直鎖アルキニル鎖に付着していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖でも分岐していてもよい鎖における約２から約６炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定の例は、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルを含む。用語「置換されたアルキニル」は、アルキニル基が、同じでも異なってもよい１つまたはそれ以上の置換基によって置換されうることを意味し、それぞれの置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
【００４３】
「アリール」は、約６から約１４炭素原子、好ましくは約６から約１０炭素原子を備える芳香族の単環系または多環系を意味する。アリール基は、同じでも異なってもよく本明細書に定義される１つまたはそれ以上の「環系置換基」によって随意的に置換されていてもよい。適切なアリール基の非限定の例は、フェニルおよびナフチルを含む。
【００４４】
「ヘテロアリール」は、約５から約１４環原子、好ましくは約５から約１０環原子を備え、環原子の１つまたはそれ以上が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、または硫黄のそれぞれまたは組み合わせである、芳香族の単環系または多環系を意味する。好ましいヘテロアリール類は、約５から約６環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じでも異なってもよく、本明細書に定義される１つまたはそれ以上の「環系置換基」によって随意的に置換されていてもよい。元来の名称ヘテロアリールの前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、環原子として少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに随意的に酸化されることができる。適切なヘテロアリール類の非限定の例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどを含む。
【００４５】
「アラルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、アリールおよびアルキルは、先述の通りである。好ましいアラルキル類は、低級アルキル基を備える。適切なアラルキル基の非限定の例は、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルを含む。親部分への接合は、アルキルを経由する。
【００４６】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、アルキルおよびアリールは、先述の通りである。好ましいアルキルアリール類は、低級アルキル基を備える。適切なアルキルアリール基の非限定の例は、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルを含む。親部分への結合は、アリール基を経由する。
【００４７】
「シクロアルキル」は、約３から約１０炭素原子、好ましくは約５から約１０炭素原子を備える、非芳香族の単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５から約７環原子を含む。シクロアルキルは、このリストに定義される部分の１つまたはそれ以上により随意的に置換することができ、それぞれの部分は独立に選択される。適切な単環式シクロアルキル類の非限定の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。適切な多環式シクロアルキル類の非限定の例は、１−デカリン、ノルボルニル、およびアダマンチル部分を含む。
【００４８】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード基を意味する。「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素または臭素であり、より好ましいのは、フッ素および塩素である。
【００４９】
「環系置換基」は、例えば、環系上で利用できる水素を置き換えて、芳香族または非芳香族の環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じでも異なってもよく、それぞれが、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｙｌ）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から独立に選択され、ここでＹ１およびＹ２は同じでも異なってもよく、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から独立に選択される。
【００５０】
「シクロアルケニル」は、約３から約１０炭素原子、好ましくは約５から約１０炭素原子を備え、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、非芳香族の単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５から約７環原子を含む。シクロアルケニルは、同じでも異なってもよい、上記に定義されたような１つまたはそれ以上の「環系置換基」によって随意的に置換されていてもよい。適切な単環式シクロアルケニル類の非限定の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどを含む。適切な多環式シクロアルケニル類の非限定の例は、ノルボルニレニルである。
【００５１】
「ヘテロシクレニル」は、約３から約１０環原子、好ましくは約５から約１０環原子を備え、該環系における原子の１つまたはそれ以上が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄原子のそれぞれまたはその組み合わせであり、該環系は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、非芳香族の単環系または多環系を意味する。該環系に、隣接した酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５から約６環原子を含む。元来の名称ヘテロシクレニルの前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、環原子として少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１つまたはそれ以上の環系置換基によって随意的に置換されていてもよく、ここで「環系置換基」は、上記に定義された通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに随意的に酸化されることができる。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定の例は、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル（ｐｙｒｒｏｌｉｎｙｌ）、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｎｙｌ）などを含む。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定の例は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどを含む。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定の例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定の例は、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどを含む。
【００５２】
「ヘテロシクリル」は、約３から約１０環原子、好ましくは約５から約１０環原子を備え、環系における原子の１つまたはそれ以上が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄のそれぞれまたは組み合わせである、非芳香族の飽和単環系または多環系を意味する。該環系に、隣接した酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル類は、約５から約６環原子を含む。元来の名称ヘテロシクリルの前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、環原子として少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ存在することを意味する。ヘテロシクリルは、同じでも異なってもよい、本明細書に定義されるような１つまたはそれ以上の「環系置換基」によって随意的に置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ、Ｓ−ジオキシドに随意的に酸化されることができる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定の例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを含む。
【００５３】
「アラルケニル」は、アリール−アルケニル基を意味し、アリールおよびアルケニルは先述の通りである。好ましいアラルケニル類は、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定の例は、２−フェネテニル（ｐｈｅｎｅｔｈｅｎｙｌ）、および２−ナフチルエテニルを含む。親部分への結合は、アルケニルを経由する。
【００５４】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ヘテロアリールおよびアルキルは先述の通りである。好ましいヘテロアラルキル類は、低級アルキル基を含む。
適切なアラルキル基の非限定の例は、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルを含む。親部分への結合は、アルキルを経由する。
【００５５】
「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ヘテロアリールおよびアルケニルは先述の通りである。好ましいヘテロアラルケニル類は、低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアラルケニル基の非限定の例は、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルを含む。親部分への結合は、アルケニルを経由する。
【００５６】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル基を意味し、アルキルは、先述の通りである。好ましいヒドロキシアルキル類は、低級アルキル基を含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定の例は、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルを含む。
【００５７】
「アシル」は、カルボキシル基の−ＯＨが、上記に定義されるようないくつかの他の置換基によって置換された有機酸基を意味する。適切な非限定の例は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を含み、ここで様々な基は先述の通りである。親部分への結合は、カルボニルを経由する。好ましいアシル類は、低級アルキルを含んでいる。適切なアシル基の非限定の例は、フォルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルを含む。アシル基のＣ＝Ｏ部分は、カルボキシル部分であり、本明細書において用語「カルボキシル基」は、より大きい分子フラグメントに取り込まれた−Ｃ（Ｏ）−部分を指す。
【００５８】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、アリール基は、先述の通りである。親部分への接合は、カルボニルを経由する。適切な基の非限定の例は、ベンゾイル、並びに１−および２−ナフトイルを含む。
【００５９】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、アルキル基は、先述の通りである。適切なアルコキシ基の非限定の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシを含む。親部分への結合は、エーテル酸素を経由する。
【００６０】
用語「随意的に置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分による随意的な置換を意味する。
【００６１】
鏡像体過剰率（「ｅ．ｅ．」）は、１つの鏡像異性体（例えば、Ｒ−鏡像異性体）が、他（例えば、Ｓ−鏡像異性体）を上回って生成される程度を表す百分率であり、それぞれの鏡像異性体の生成量の差を引き算し、それぞれの鏡像異性体の生成量の合計で除すことによって計算される。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、化学式ＶａおよびＶｂの化合物の混合物を調製するためのプロセスを提供する。本プロセスのいくつかの実施形態において、本化合物は、スキームＩＩに概略的に提示されるプロセスに従って生成されることが好ましく、カロン酸無水物（ＩＩ）を反応させてピロリジンジオン（ＩＩＢおよびＩＩＩ）を提供し、それを順次還元してピロリジン（ＩＶおよびＩＩＩＢ）を提供し、それからクロロアミンを調製し（ＩＶａ）、次にはそれを脱塩化水素化してイミン（ＶａおよびＶｂ）を提供する。
【００６３】
【化１６】
スキームＩＩでは、Ｒ１は、アラルキル、置換されたアラルキルまたはアルケニル（例えば、アリル）基、好ましくはベンジル基である。
【００６４】
スキームＩＩに示されたプロセスの各ステップ、および各ステップにおいて調製される中間体に関する詳細な議論が以下に続く。
【００６５】
ステップ１−イミド形成
いくつかの実施形態において、所望のイミンは、化学式ＩＩＢまたは化学式ＩＩＩのいずれかのイミド前駆体から得られ得る、化学式ＩＶのアザ−ビシクロ（３．１．０）ヘキサン化合物から提供されることが好ましい。化学式ＩＩＢまたはＩＩＩのいずれのイミドも、カロン酸無水酸（ＩＩ）の出発物質、およびスキームＩＩに概略的に提示され経路Ａおよび経路Ｂとして確認される２つの手順の１つを用いて、調製することができる。経路Ａのプロセスは、化学式ＩＩＩのイミドを形成し、このイミドは、金属水素化物、好ましくは水素化アルミニウムリチウムを用いた処理によって、ワンステップで化学式ＩＶの前駆体化合物に還元される。
【００６６】
経路Ｂのプロセスは、カロン酸無水物をベンジルアミンと反応させることによって化学式ＩＩＢのイミドを形成し、イミドベンジルピロリジンジオン（ＩＩＢ）を提供する。このように生成されたベンジルピロリジンジオンは、２ステップで化学式ＩＶの前駆体化合物に還元されることができる。ジオンのカルボニル基は、金属水素化物で還元することができる。ピロリジン環の窒素部分は、第８族金属水素化触媒の存在下で、ピロリジンを水素化処理することによってベンジル部分を除去し、水素化することができる。カルボニル基の還元は、窒素部分の水素化の前か、または後に行うことができる。従って、ベンジルピロリジンジオン（ＩＩＢ）からベンジルピロリジン（ＩＩＩＢ）を提供することができ、これを次に水素化して、化学式ＩＶのピロリジン化合物が提供される。代わりに、ベンジルピロリジンジオン（ＩＩＢ）を水素化して、ピロリジンジオン（ＩＩＩ）を提供することができ、これを次に金属水素化物で還元して、化学式（ＩＶ）のピロリジン化合物を提供する。これらの各プロセスが、以下に説明される。
【００６７】
経路Ａ：
カロン酸無水物（化学式ＩＩ）は、適切な溶媒中で触媒作用により転換することができ、化学式ＩＩＩのイミドを生じる。本発明のいくつかの実施形態では、水、テトラヒドロフラン、メタノール、イソプロパノール、メチルイソブチルケトン、キシレン、およびホルムアミドから選択される少なくとも１つの溶媒を用いることが好ましい。この転換を行うのに適した触媒は、例えば、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびルチジンを含む。この触媒は、窒素源の存在下で用いられる。適切な窒素源は、限定なしに、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨ４Ｏ２ＣＨ、およびＮＨ４Ｏ２ＣＣＨ３を含む。いくつかの実施形態において、この反応は、約１０℃から約２００℃までの温度で行うことが好ましい。化学式ＩＩＩのイミドが得られた後、ステップＡｉｉにおいてカルボニル官能基を、好ましくは、金属水素化物、例えばＬｉＡｌＨ４を用いて還元し、化学式ＩＶの化合物が得られる。好ましくは、エーテル溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中で還元が行われる。
【００６８】
経路Ｂ：
カロン酸無水物（化学式ＩＩ）から化学式ＩＶの化合物を提供するための第２の方法は、アルキル、アリル、またはアラルキルイミド（例えば、化学式ＩＩＢの６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンイミド化合物）の形成を含み、次にはジオンの還元およびピロリジン窒素の水素化を含む２ステップ・プロセスを経て、化学式（ＩＶ）の化合物が得られる。この第２の方法の２つのステップが、以下に記載される。
【００６９】
ステップ Ｂｉ：
化学式ＩＩＢの中間体イミドは、溶媒の存在下で、アラルキルアミン、置換されたアラルキルアミン、およびアルケニルアミンから選択される少なくとも１つの試薬と反応させることによって、カロン酸無水物から調製される。本発明のいくつかの実施形態において、アリールＣＨ２ＮＨ２（ベンジルアミン）およびアリルＮＨ２から選択されるアミンを用いることが好ましい。本発明のいくつかの実施形態において、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラヒドロフラン、メタノール、トルエン、キシレンおよびこれらの２つ以上の混合物から選択される溶媒を用いることが好ましい。本発明のいくつかの実施形態において、この反応は、約０℃から約２００℃までの温度で行うことが好ましい。
【００７０】
ステップ Ｂｉｉ：
ステップＢｉで調製された化学式ＩＩＢの中間体アルキルイミドは、好ましくは、イミド環のカルボニル基を、適切な溶媒中で金属水素化物を用いて還元することにより、化合物ＩＩＩＢに転換することができる。いくつかの実施形態において、水素化アルミニウムリチウム（「ＬｉＡｌＨ４」）、二水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（「Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）」）およびボランから選択される試薬を用いて、この還元を行うことが好ましい。本発明のいくつかの実施形態において、還元反応は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、トルエンおよびこれらの２つ以上の混合物から選択される溶媒中で行うことが好ましい。いくつかの実施形態において、蒸留により溶媒を除去し、生成物を単離することが好ましい。本発明のいくつかの実施形態において、還元反応は、約−２０℃から約８０℃までの温度で行うことが好ましい。
【００７１】
ステップＢｉｉｉ：
ステップＢｉｉにおけるイミド還元の前、或いは後でも、ピロリジン環の窒素が水素化され、それに伴ってベンジル部分が失われて、対応するピロリジン化合物が生じる。もしジオンのカルボニル部分が還元が実行されれば、水素化により化学式ＩＶのピロリジン（６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン）が生じる。もしジオン還元ステップが水素化ステップ後に行なわれば、水素化は化学式ＩＩＩのピロリジンジオン（イミド）を生じる。いくつかの実施形態において水素化ステップ（ステップＢｉｉｉ）は、金属が関与した水素化分解反応条件を用いて行うことが好ましい。いくつかの実施形態において、水素ガスの存在下で、カーボン上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）を含む触媒を用いることが好ましい。適切な反応条件の一例は、以下の参考文献に見出すことができる：Ｒ．Ｃ．Ｂｅｒｎｏｔａｓ および Ｒ．Ｖ．Ｃｕｂｅ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１９９０，２０，１２０９。
【００７２】
随意的に、化学式ＩＶの化合物を酸と反応させることにより、対応する塩（化学式ＩＶＢの化合物）に転換することができる。適切な酸は、限定なしに、鉱酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＮＯ３またはＨ２ＳＯ４を含む。いくつかの実施形態において、この処理に用いる鉱酸溶液を提供するために、適切な有機溶媒、例えば、アルコール溶媒、例えば、メタノールおよびイソプロパノールを用いることが好ましい。
【００７３】
カロン酸無水物を調製するための方法は、当分野で知られており、この化合物は、例えば、米国特許出願公開第２００５／００５９６４８ Ａ１号に開示された合成によりつくることができる。この出願公開に関し、該無水物をエチルクリサンテムマートから、公開された手順に従って調製するための方法が、実施例１に詳述されている。
【００７４】
スキームＩＶに示される代わりの手順は、化学式ＩＩＩの化合物
【００７５】
【化１７】
を形成するために単離するか、またはｉｎ ｓｉｔｕで使用することができる出発物質を提供するために用いることができる。
【００７６】
スキームＩＩＩに示されるように、ｃｉｓ−カロン酸無水物を選択的に形成するために（化学式ＩＩ）、ラセミの３，３ジメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（ＩＩａ）をトルエン中に溶解／懸濁し、硫酸の存在下において無水酢酸で処理する。ｃｉｓ−カロン酸無水物は、経路Ａか、経路Ｂのいずれかによるプロセスに用いてそれぞれ化学式ＩＩＩのイミドまたは化学式ＩＩＢを提供するために単離してもよく、或いはｉｎ ｓｉｔｕで水酸化アンモニウム処理して開環中間体を形成し、これをｉｎ ｓｉｔｕで加熱して、ワンポット反応で化学式ＩＩＩのイミドを形成してもよい。
【００７７】
ステップ２ 化学式ＩＶの化合物の塩素化：
化学式ＩＶのピロリジンを調製した後、塩素化剤との反応によって、それをクロロアミン誘導体（化学式ＩＶａの化合物）に転換する。いくつかの実施形態において、塩素化試薬としてＮ−クロロスクシンアミド（ＮＣＳ）を選択することが好ましい。いくつかの実施形態において、塩素化剤として次亜塩素酸ナトリウム水溶液、好ましくは１３ｗｔ％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液を選択することが好ましい。次亜塩素酸ナトリウムまたはＮＣＳを塩素化剤として用いるいくつかの実施形態において、反応は、低極性溶媒、好ましくはエーテル、好ましくはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中で行う。溶媒がＭＴＢＥであり塩素化剤がＮＣＳであるいくつかの実施形態では、反応後に濾過により反応混合物から固体スクシニンイミドを除去し、得られた溶液を濃縮した後に、脱塩化水素ステップを用いて所望のイミン生成物が得られる。随意的に、ステップ２で調製されたクロラミンを単離して後で脱塩化水素反応に用いてもよい。
【００７８】
当然のことながら、化学式ＩＶａのクロロアミンを提供する任意の手段を用いることができ、これらは依然として本発明の範囲内にある。
【００７９】
ステップ３ 化学式ＶａおよびＶｂのイミンを得るための脱塩化水素化：
ステップ２で調製された化学式ＩＶａのクロロアミンを、対応する化学式ＶａおよびＶｂのイミンを得るために脱塩化水素化する。ピロール環に導入される二重結合は、環上の２つの位置のいずれにも導入できるので、このステップでは、化学式ＶａおよびＶｂの異性体を両方とも含んだ生成混合物が得られる。一般に、脱塩化水素化は、化学式ＩＶａの化合物を塩基処理することによって行うことができる。適切な塩基の非限定の例は、金属水酸化物、例えば水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウム、金属アルコキシド、例えばナトリウムおよびカリウムアルコキシド、およびアミジン、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を含む。
【００８０】
いくつかの実施形態において、脱塩化水素化反応は、脱塩化水素基質（化学式ＩＶａの化合物）がその中で調製された反応混合物溶媒の濃縮液をと混合された、水溶液中の塩基を用いて行うことが好ましい。いくつかの実施形態において、塩基をメタノールに溶解させるか、或いは塩基溶媒にメチルアルコールを加えることが好ましい。
【００８１】
いくつかの実施形態において、脱塩化水素化反応は、親油性相間移動触媒の存在下で行い、かくして水相および有機相間の損失を最小限に抑えて、反応を準備して仕上げるまでに生じる溶媒の交換量を最小限に抑えることが好ましい。従って、いくつかの実施形態において、脱塩化水素化反応に、高親油性相間移動触媒（ＰＴＣ）、例えば、テトラオクチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、およびテトラブチルアンモニウムヒドロキシドを用いることが好ましい。相間移動触媒を用いるいくつかの実施形態において、反応速度および収率を改善するために、相間移動触媒とともに助触媒、例えば、短炭素鎖アルキルアルコール、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールを用いることが好ましい。
【００８２】
先述のように、脱塩化水素化反応は、イミン生成物の二重結合を２つの異なった位置に導入できるので、その結果として鏡像異性体混合物を含む生成物が提供される。いくつかの実施形態において、化学式Ｖａの１Ｓ，５Ｒピロール化合物を選択的に得るために、不斉相間移動触媒を反応混合物中で用いて脱塩化水素化反応を行い、ピロリジンを選択的に脱プロトン化することが好ましい。本発明者らは、理論により束縛されることは望まないが、不斉相間移動触媒の利用は、ある特定の異性体を過剰に提供することに繋がるであろうと信じる。不斉相間移動触媒の例は、（８Ｓ，９Ｒ）−（−）−Ｎ−ベンジルシンコニジニウムクロリドを含む。
【００８３】
当然のことながら、塩素化試薬の代わりに他のハロゲン化剤を用いて本発明のプロセスを行っても、同様の収率改善が可能であり、かくして、本発明のプロセスは、一般にハロゲン化／脱ハロゲン化プロセス、例えば、臭素化／脱臭化水素化またはよう素化／脱よう化水素化を用いて行うことができ、これらは、依然として本発明の範囲内でありうる。
【００８４】
本発明をさらに説明するために、以下の非限定の実施例が示される。本開示への多くの修正、バリエーションおよび変更を、材料、方法および反応条件の両方について行うことができることは、当業者に明らかであろう。すべてのかかる修正、バリエーションおよび変更が、本発明の精神および範囲のうちにあることが意図される。
【実施例】
【００８５】
別の記述がなければ、すべての溶媒および試薬は市販品であり、受け取ったままの状態で使われる。別の記述がなければ、次の略語は、実施例において以下に記述された意味をもつ：
ｍＬ＝ミリリットル
ｇ＝グラム
ｅｑ＝当量
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｍｅ＝メチル
ＴＢＭＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＡＣＮ＝アセトニトリル
Ｐｈ＝フェニル
実施例１−化学式ＩＶの化合物の調製
ステップ１：６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（ＩＩＩ）の調製
手順Ａ
【００８６】
【化１８】
実施例Ａ１
フラスコに３００ｇのＩＩ（２．１モル、１ｅｑ．）および３００ｍＬの水を入れた。撹拌しながら混合物を０〜１０℃に冷却した。撹拌しながら、２２５ｍＬのＮＨ４ＯＨ溶液（水中に１４．８Ｍ ＮＨ３）（３．３モル、１．５ｅｑ．）を反応混合物にゆっくりと加えた。添加する間、反応混合物の温度を４０℃未満に保った。添加が完了した後、バッチを１０５〜１１５℃まで暖めて、生成物の水蒸気蒸留を回避しながら、蒸留により水を収集した。蒸留が完了した時点で、環化を完了するために、反応混合物を１６５〜１８０℃の間まで次第に加熱した。反応混合物を次に６０〜７０℃の間の温度まで冷却して、２００ｍＬのＴＨＦを加えた。反応混合物を１３５〜１４０℃まで再加熱して、蒸留により溶媒を収集した。反応混合物を６０〜７０℃の間の温度まで再冷却して、２００ｍＬのＴＨＦ、および５００ｍＬのｎ−ヘプタンを加えた。反応混合物を０〜１０℃まで５時間にわたって冷却し、次に０．５から１時間撹拌して生成物を結晶化させた。結晶の収集、洗浄および乾燥を行い、化合物ＩＩＩを白色結晶粉末として得た（収率９０〜９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．５５（ｂｓ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１．１２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
【００８７】
実施例Ａ２
温度プローブ、蒸留装置および機械的撹拌器を装備した１２Ｌフラスコ中に、１５００．０ｇのカロン酸無水物（化学式ＩＩ、１０．７モル）を入れた。フラスコに水１５００ｍＬを加え、続いてＮＨ４ＯＨ（２７３．４ｇ、１６．１モル）を滴下して加えた。大気圧で２時間の蒸留により、水を収集した。混合物を次に１５５℃まで加熱して、さらに２２時間撹拌した。１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣによる分析は、生成物への転換が不完全なことを示した。次に、さらにＮＨ４ＯＨ（５０．４ｇ、３．０モル）を混合物に加えた。混合物を１５５℃まで１時間加熱した。反応混合物を１２０℃まで冷却し、フラスコに７５００ｍＬのｎ−ブチルアセテート（ｎ−ＢｕＯＡｃ）を滴下して加えた。混合物を加熱して、１２０℃〜１３０℃の間の温度に保った。大気圧での蒸留によって、ｎ−ＢｕＯＡｃ（６０００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を収集した。混合物を次に１００℃まで冷却して、ｎ−ヘプタン（６０００ｍＬ）を滴下して加え、内部温度を９０〜９８℃の間に保った。反応混合物を一晩かけて室温まで冷却した。白色懸濁液を濾過して、固形物をｎ−ヘプタン（４５００ｍＬ）で洗った。濡れた生成物を真空オーブン中において４０℃で乾燥させて、化学式ＩＩＩのアザ−ジオン化合物（１４１３．３ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。
【００８８】
実施例Ａ３
【００８９】
【化１９】
５０グラムのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−３，３−ジメチル−１，２−シクロプロパンジカルボン酸（ＩＩａ）をトルエン（７５ｍｌ）でスラリー化して、無水酢酸（６０ｍＬ）を加えることにより、カロン酸無水物ＩＩを経由して、３，３ジメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（ＩＩａ）からイミドＩＩＩを調製した。その後、濃硫酸（０．５ｍＬ）を入れてトルエンをゆっくり留去した。反応混合物を約１９０℃まで加熱し、残った揮発性化合物をその間に蒸留により収集した。反応を５０℃未満まで冷却して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。約０℃まで冷却した後、温度を１５℃未満に保ちながら水酸化アンモニウム（３２ｍＬ、約１４．８Ｎ）をゆっくり加えた。混合物を次に１１０℃までゆっくり加熱し、その間にＴＨＦを蒸留により除去した。反応を１８０℃まで段階的にさらに加熱した。冷却してＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた後、反応を１４０℃まで再加熱して、その間に溶媒を蒸留により収集した。混合物を冷却して、ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（３０ｍＬ）を加えた。溶媒の蒸留とそれに続く冷却により、結晶性イミドＩＩＩを得た（収率：８５％）。
【００９０】
実施例Ａ４
【００９１】
【化２０】
温度プローブ、冷却器、および機械的撹拌器を装備した三口丸底フラスコ中に、化学式ＩＩの化合物（カロン酸無水物）２５．０ｇを置いた。フラスコに９．３７ｍＬのホルムアミド（１０．６１ｇ、無水物の０．４２４当量）、続いて２．４３ｇの４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．１当量）を加えた。容器を窒素でパージして、反応混合物を撹拌するとともに１４５℃まで加熱して、加熱を２．５時間続けた。無水物が完全に消費されたことをプロトンＮＭＲ測定が示した後、溶液を９０℃まで冷却して、容器に５０ｍＬのキシレン（２容量）を入れた。次に、反応混合物を撹拌しながら１４５℃まで加熱した。加温を２．５時間続け、その間にディーン−スターク冷却器を動作させて、水／ホルムアミド共沸混合物を収集した。過剰なホルムアミドを反応混合物から除去し、すべての中間体を転換した後、反応混合物を８０℃まで冷却した。次に、反応フラスコに１８．７５ｍｌのヘプタン（０．７５容量）を入れて、反応混合物の温度を８０℃に保った。ヘプタンの添加が完了し後、反応混合物を２時間にわたって０℃まで冷却し、撹拌しながら３０分間、０℃〜５℃の温度に保った。反応の終わりに、混合物を３０分間撹拌しながらこの温度範囲に保ち、その間に沈殿物が形成された。濾過により固体を収集して、冷たいヘプタン５０ｍＬの２アリコットで洗い、真空オーブン中、５０℃で２４時間にわたって乾燥させた。
【００９２】
代わりの手順−ベンジルイミドの調製、およびそれに続くイミドへの還元：
【００９３】
【化２１】
フラスコに５１．３２ｇのＩＩ（０．３７モル、１ｅｑ．）、および５０ｍＬのＴＢＭＥを入れた。撹拌しながら混合物を０〜１０℃の間まで冷却した。４０．０ｍＬのベンジルアミン（３９．２４ｇ、０．３７モル、１ｅｑ．）をおよそ３０分にわたって滴下して加えた。添加が完了した後、ＴＢＭＥを６０〜７０℃の間の蒸留により除去して、混合物を１７０〜１８０℃の間の内部温度まで次第に加熱した。環化を完了するために、溶液を１７０〜１８０℃の間でおよそ３から５時間保った。得られた溶液を６０〜７０℃の間まで冷却し、水５％のイソプロパノール溶液１００ｍＬを加えて、混合物を室温まで冷却した。さらに０〜１０℃の間まで冷却した後、生成物を濾過により単離し、純粋な冷たいイソプロパノールですすいで、真空オーブン中で乾燥させ７０．９９ｇのベンジルイミド、ＩＩＢ、（８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｍ，３Ｈ）；４．５３（ｓ，２Ｈ）；２．３１（ｓ，２Ｈ）；１．２０（ｓ，３Ｈ）；１．０１（ｓ，３Ｈ）。従来の水素化分解条件（Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ）を用いてこの生成物を脱保護し、ＩＩＩを提供することができる。
【００９４】
実施例２：６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＩＶ）の調製
【００９５】
【化２２】
ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ、２．４Ｍ、１．２モル、１．６７ｅｑ．）を、Ｎ２注入口を装着した三口フラスコに入れた。窒素でパージしながら、フラスコの内容物を４０℃まで暖めた。１００ｇのＩＩＩ（０．７２モル、１ｅｑ．）、および４００ｍＬのＴＨＦを第２のフラスコに加えて、澄んだ溶液が形成されるまで撹拌した。次に、およそ０．５から１時間にわたって、およそ７０℃まで昇温しながら（還流）、第１の三口フラスコ中にＬｉＡｌＨ４を含んだ反応混合物に、含んでいる第２の三口フラスコ中にＩＩＩを含んだ溶液を加えた。第２のフラスコを１００ｍＬのＴＨＦですすぎ、ＩＩＩが確かにすべて移されるように、それを反応混合物に加えた。溶液の添加が完了した時点で、反応混合物を還流温度に保ち、反応が完了するまで（およそ３時間）撹拌した。
【００９６】
窒素流入口を装備した三口フラスコに６７４ｇの酒石酸カリウムナトリウム・４水和物（２．３９モル、３．３２ｅｑ．）、および１９１ｇの水酸化ナトリウム（４．７８モル、６．６４ｅｑ．）、８００ｍＬのＨ２Ｏおよび３００ｍＬのＴＢＭＥを入れた。混合物を１５〜２５℃の間でおよそ１時間、または固体がすべて溶解してしまうまで撹拌した。反応混合物を、およそ１０〜２０分にわたって、カニューレ経由で二相性クエンチ混合物に移した。反応フラスコを３０ｍＬのＴＢＭＥですすぎ、このＴＢＭＥもカニューレ経由でクエンチフラスコに移した。二相性混合物をさらに１５〜３０分間撹拌し、４０℃で層を分離させた。１００ｍＬのＴＢＭＥを用いて、水層を２回抽出した。次に、混合有機層を分留し、ＩＶを無色液体（６４．５ｇ、８８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），１．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）。
【００９７】
代わりに、上記ＴＢＭＥ溶液中の化合物ＩＶを、それに対応する塩酸塩に転換した。最初に、ＴＢＭＥを蒸留によって除去した。第２に、化合物ＩＶを含んだ濃縮溶液の１８．６ｇアリコットをとり、機械的撹拌器、Ｎ２ライン、２４−４０セプタムを介して固定されたガラス管、および３Ｎ ＮａＯＨバブラー用アダプターを装備した５００ｍＬの三口フラスコに加えた。溶液を−２０℃に冷却して−２０〜−２３℃の間に保ち、撹拌しながら１０分間、気体ＨＣｌを溶液全体にバブリングした。すぐに白色沈殿が見られた。ＮＭＲによって反応をモニターし、必要であればさらに気体ＨＣｌをバブリングした。沈殿物をＮ２ブランケット下で濾過し、冷却ヘプタン（−６０℃、４０ｍＬ）を用いてＮ２下で洗い、乾燥後に１３．９ｇ、（７０％）ＩＶ＊ＨＣｌ塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ７．９０（ＢＳ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１６．４，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１６．４，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）。
【００９８】
実施例３：クロロアミン（ＩＶａ）を経由してのアミン（ＩＶ）から６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン（Ｖ）の調製
【００９９】
【化２３】
撹拌器を装備した２Ｌ丸底フラスコ中に、１３％のＮａＯＣｌ（５９２ｇ、１．１５ｅｑ．）、および２５０ｍｌのＭＴＢＥを入れた。撹拌を開始して、反応混合物を１０℃〜３０℃の間の温度に維持しながら、上記の実施例２に従って調製された、化学式ＩＶの化合物１００ｇをゆっくり加えた。温度を保ちながら、バッチを１時間撹拌し、９９％以上が転換されたことをＧＣが示すまでサンプリングした。反応混合物にさらにＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を加え、温度を２０℃〜３０℃の間に保ちながら２０分間バッチを撹拌して、次に撹拌を停止し、バッチを放置して静置させた。水層が分離した。撹拌装置およびヒーターを装備した２Ｌ丸底フラスコ中に、５８ｍＬ（７２０ｇ）の２５ｗｔ％ ＮａＯＨ水溶液、２５ｇの４０ｗｔ％ Ｂｕ４ＮＯＨ水溶液、および５０ｍＬのＭｅＯＨを入れた。反応混合物を周囲温度、約２０〜２５℃に保ちつつ、先に得られたクロラミンＩＶａ含有有機層（５０ｍｌ）を撹拌しながらゆっくり第２の反応容器に入れた。バッチを２０〜３０分にわたって加熱し、反応時間中の反応混合物を５０℃〜５５℃の間の温度に保った。反応混合物を８時間撹拌し、その結果９９％超のクロロアミンがピロールに転換されたことをＧＣが示した。反応混合物を周囲温度、約２０℃〜２５℃まで冷却して、撹拌を停止し、バッチを静置させた。水層を除去し、Ｂｕ４ＮＯＨを除去するために（ＧＣによるモニター＜０．３％ Ｂｕ４ＮＯＨ）有機層を２０％塩水で２回（４００ｍｌ、次に２００ｍｌ）洗った。真空下の有機溶媒除去により、純粋な生成物（収率９０％、純度＞９８％）が提供された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ） δ ７．３７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１００】
実施例３Ａ：不斉ＰＴＣ（相間移動触媒）を用いたイミン（Ｖ）の調製
【０１０１】
【化２４】
撹拌器を装備した２Ｌ丸底フラスコに、１３％のＮａＯＣｌ（５９２ｇ、１．１５ｅｑ．）、および２５０ｍｌのＭＴＢＥを入れた。撹拌を開始し、反応混合物を１０℃〜３０℃の間の温度に保ちながら、上記の実施例２に従って調製された化学式ＩＶの化合物１００ｇをゆっくり加えた。温度を保ちながらバッチを１時間撹拌し、９９％超が転換されたことをＧＣが示すまでサンプリングした。反応混合物にさらにＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を加え、温度を２０℃〜３０℃の間に保ちながら２０分間バッチを撹拌して、次に撹拌を停止し、バッチを放置して静置させた。水層が分離した。撹拌装置およびヒーターを装備した第２の２Ｌ丸底フラスコ中に、５８ｍＬ（７２ｇ）の２５ｗｔ％ ＮａＯＨ水溶液、（８Ｓ，９Ｒ）−（−）−Ｎ−ベンジルシンコニジニウムクロリド（１９ｇ）、および５０ｍＬのＭｅＯＨを入れた。反応混合物を周囲温度、約２０℃〜２５℃に保ちつつ、先に得られたクロラミンＩＶａを含んだ有機層（５０ｍｌ）を、撹拌しながら第２の反応容器にゆっくり加えた。９２％超のクロロアミンがピロールに転換されたことをＧＣが示すまで、反応混合物を撹拌した。反応混合物を周囲温度、約２０℃〜２５℃まで冷却して、撹拌を停止し、バッチを静置させた。水層を除去し、不斉ＰＴＣ触媒を除去するために、有機層を２０％塩水で２回（４００ｍｌ、次に２００ｍｌ）洗った。真空下での有機溶媒除去により、純粋な生成物（収率８０％、純度＞９８％、２０％ ｅｅ）が提供された。かくして反応混合物が、約６０モル％の化学式Ｖａの化合物、および４０モル％の化学式Ｖｂの化合物を含むことがわかった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ） δ７．３７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１０２】
比較例：銀が関与する過硫酸酸化を用いたイミン（Ｖ）の調製
【０１０３】
【化２５】
フラスコに、３９．６ｇのＮａＯＨ（０．９９モル、２．２ｅｑ．）および１５８．１ｇのＫ２Ｓ２Ｏ８、７５０ｍＬの水および８０ｍＬのアセトニトリルを−５℃で入れた。５０ｇのＩＶ（０．４５モル、１．０ｅｑ．）を加えて、−５℃まで再冷却した。反応温度を−５〜０℃の間に保ちながら、２０ｍＬのＡｇＮＯ３水溶液（２．２９ｇ、０．０１３５モル、０．０３ｅｑ．）を１〜２時間にわたって加えた。反応混合物を０〜２℃まで温めて、反応を完了に向かわせた。完了した時点で、混合物を室温まで暖めて３６０ｍＬのＴＢＭＥで希釈した。層を分離して、水層をＴＢＭＥで抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。溶液を分留により精製し、無色油としてＶを得た。これを静置すると固化して、化学式ＶａおよびＶｂの化合物のラセミ混合物からなる白色結晶性固体が形成された（化学式ＩＶの出発化合物ベースの収率６５〜７５モル％、ＨＰＬＣによる純度９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，１．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０１０４】
本発明は、以上に提示された特定の実施形態により、かつそれらとともに記載されてきたが、当業者には、その多くの代替手段、修正および他のバリエーションが明らかであろう。すべてのかかる代替手段、修正およびバリエーションは、本発明の意図および範囲のうちにあることが意図される。
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願との相互参照）
本出願は、２００７年１１月２８日に出願された、米国仮出願第６１／００４６０１号に基づき、そしてその優先権を主張する。この仮出願は、その全体が本明細書中で参照により、援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害薬として活性を有する化合物の調製において中間体として有用な、６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エンを調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
(発明の背景）
本節または本出願書のいずれかの節における任意の刊行物の確認は、かかる刊行物が本発明に対する先行技術であることを認めるものではない。
【０００４】
化学式Ｉの化合物、Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリル｝−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドは、Ｃ型肝炎および関連障害を治療するために有用である。特に、化学式Ｉの化合物は、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害薬である。
【０００５】
【化１】
化学式Ｉの化合物、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［（２Ｓ）−２−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−アミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドをつくるためのプロセスは、特許文献１（「’０６６特許」）のコラム４４８から始まる実施例ＸＸＩＶに記載されている。化学式Ｉの化合物を調製するためのさらなるプロセスは、特許文献２、２００５年１１月１０日公開；および特許文献３、２００５年３月１７日公開；並びに米国特許仮出願第６０／８７６，２９６号および第６０／８７６，４４７号、いずれも２００６年１２月２０日出願；に記載されており、これらの出願はそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００６】
一般に、スキームＩ：
【０００７】
【化２】
において、化学式Ｉの化合物を調製するためのプロセスが説明される。
【０００８】
上図からわかるように、６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸のエステル、またはその塩、例えば、上図のスキームＩに示される化学式Ｉｂの塩化合物は、ＨＣＶプロテアーゼを阻害する化合物の合成において中間体として有用である。参照により本明細書に組み込まれる特許文献４に開示された化学式Ｉｂ、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−２−カルボン酸の塩化合物、メチルエステル塩酸塩は、上述の化学式Ｉの以下の構造をもつＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ）」）プロテアーゼ阻害薬の調製において不可欠な中間体である。
【０００９】
６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸のエステルをつくるための様々な方法が当分野で知られており、例えば、特許文献４は、化合物１
【００１０】
【化３】
を、対応するアルコール２
【００１１】
【化４】
をジョーンズ酸化して次に保護基をメタノール性塩酸で切断することによって、調製することを開示する。この手順は、非特許文献１の開示を修正したものである。
【００１２】
参照により本明細書に組み込まれる特許文献５は、化合物Ｚの合成における中間体である、３−（アミノ）−３−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−プロピオンアミドまたはその塩をつくるためのプロセスを開示する。この出願公開も、該合成において調製されるいくつかの中間体を請求している。
【００１３】
参照により本明細書に組み込まれる特許文献３は、出発物質として６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルを用いることを含む、化学式Ｚの化合物を調製するための代替プロセスを請求する。
【００１４】
参照により本明細書に組み込まれる特許文献６は、スキームＩＩ
【００１５】
【化５】
に要約されるプロセスにおいて６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸のエステルを調製する。
【００１６】
特許文献７（’７９９出願公開）は、対応するイミンからニトリル中間体を経由して、化学式
【００１７】
【化６】
の酸化合物を調製するためのプロセスを開示し、ここでＲ１は水素またはアルキル、Ｒ２からＲ７は、例えば、アルキルである。従って、イミンがシアン化試薬と反応して対応するニトリルが形成され、続いて加水分解されて酸性誘導体が形成される。イミン誘導体は、化学式
【００１８】
【化７】
のビシクロピロリジン化合物の直接酸化、またはビシクロピロリジンの対応するハロ−ピロリジン誘導体の脱ハロゲン化水素化によって調製される。この文献は、ニトリルを形成するシアン化ステップが、一般にトランス幾何異性体の形成にもっぱら繋がり、この立体化学は加水分離ステップにおいて維持されることを示唆する。
【００１９】
特許文献８は、化学式
【００２０】
【化８】
の酸またはエステル誘導体を調製するためのプロセスを開示し、ここでＲは水素またはアルキルであり、Ｒ４およびＲ５は、例えば、対応するニトリルから、二環系を形成することができる。このプロセスは、酸化剤を銀塩の存在下で用いて、ピロリジン誘導体を対応するΔ１−ピロリジン誘導体に転換し、次に該ピロリジン誘導体と、好ましくは鉱酸の存在下で金属シアン化物を反応混合物に加えることによって発生する、ＨＣＮとを反応させて、ニトリルを形成することを備える。得られたニトリルを加溶媒分解することにより、生成物が調製される。これらの化合物の特定の異性体を、高い鏡像異性体過剰率でつくるプロセスをこの特許は開示していない。
【００２１】
これら前述のプロセスは、多くの労力を要する反応スキームを含み、しかも生成物であるビシクロピリロジン化合物に可能な全ての異性体の統計的な混合物が提供される。Ｃ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状の治療または予防もしくは改善に有用な化合物の合成に役立つ、中間体を提供するための商業規模のプロセスに適用できる方法が、依然として必要とされている。多くの労力を要する鏡像異性体分離技術、例えば、キラル・クロマトグラフィーを必要とせずに所望の鏡像異性体を豊富に供する、鏡像異性中間生成物を提供するためのプロセスが依然として必要である。
【００２２】
アメリカ仮特許出願第６０／８７６，４４７号（’４４７出願）および第６０／８７６，２９６号（’２９６出願）、それぞれ２００６年１２月２０日に出願；代理人整理番号ＣＤ０６５８２（’６５８２出願）およびＣＤ０６５８３（’６５８３出願）の下でこれらと共に出願された国際出願（これら４つは、すべて参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）は、スキームＩＩＩに従ってカロン酸無水物から調製された６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＩＶ）を経由する、６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エステル（ＶＩＩａおよびＶＩＩｂ）のエステルのラセミ混合物の調製について開示する。
【００２３】
【化９】
【００２４】
【化１０】
上述のスキーム２に要約された’４４７、’２９６、’６４８２および’６４８３特許出願においてそれぞれ記載されたプロセスでは、化学式ＶＩＩａの所望の中間体を、ラセミ化合物の溶液からキラル酸塩として沈殿させることによって、化学式ＶＩＩｂの異性化合物から分離可能なかたちで提供することができる。これらのプロセスはそれぞれ、イミン中間体、例えば、化学式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物を利用する。これらの各プロセスでは、対応するアミン、例えば、６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＩＶ）を、触媒量の硝酸銀の存在下で、ペルオキソ二硫酸カリウムを利用して酸化することによって、イミン中間体を提供する。このプロセスは、典型的に、イミンのラセミ混合物を約８０％未満の通算収率で提供するが、これは、ビシクロアミン、例えば、化学式（ＩＶ）の化合物から出発して、所望のイミン異性体の収率が約４０％未満であることを意味する。このプロセスにおいて、イミン生成物が、所望の収率で首尾一貫して確実に提供されるためには、様々なプロセス変数、例えば、温度および撹拌速度に対しても細心の注意が必要である。さらに、ペルオキソ二硫酸カリウムは、プロセスにおける基質の損失を最小限に抑えるためにこの酸化剤溶液に導入される酸化基質を溶液中で処理しなくてはならない強力な酸化剤である。加えて、酸化反応を周囲温度以下で行わなくてはならず、基質の酸化を完了するのに長時間を要する。さらに、このプロセスで生成物を得るためには、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで反応混合物を抽出し、分留することによって反応混合物を後処理する必要がある。
【００２５】
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害薬の合成において、化学式Ｖａのイミン中間体が重要であるとの観点から、これを提供する効率および安全面を改良するための新規な方法に関心が持たれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】米国特許第７，０１２，０６６号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０２４９７０２号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／００５９８００号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００３／０２１６３２５号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５／００２０６８９号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００５／００５９６８４号明細書
【特許文献７】欧州特許出願公開第０ ０１０ ７９９号明細書
【特許文献８】米国特許第４，６９１，０２２号明細書
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】Ｒ．Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｊ．Ｓ．Ｍａｄａｌｅｎｇｏｉｔｉａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，ｐｐ３３０−３１（１９９９）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明は、これらおよび他のニーズに応えるものであり、一様態において、化学式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物
【００２９】
【化１１】
の混合物を提供するためのプロセスであって、
（ａ）化学式ＩＶのピロリジン化合物
【００３０】
【化１２】
を塩素化剤で処理して、化学式ＩＶａの化合物
【００３１】
【化１３】
を形成すること、および
（ｂ）ステップ「ａ」で得られたクロロアミンを脱塩化水素化して、化学式ＶＩａおよびＶＩｂの化合物を生成することを備えるプロセスを提供する。
【００３２】
本発明のいくつかの実施形態において、カロン酸無水物ベンジルアミンを反応させて、化学式ＩＩＢのアザ−ビシクロヘキサンジオン化合物（ベンジルイミド）
【００３３】
【化１４】
を形成し、続いてベンジルイミドのカルボニル官能基を両方とも順次還元して、化学式ＩＩＩｃ
【００３４】
【化１５】
のＮ−ベンジルピロリジン化合物を生じさせ、次にはそれを（ベンジル部分が脱離した）ピロリジンに還元することによって、化学式ＩＶの化合物を提供することが好ましい。いくつかの実施形態では、該化合物を金属水素化物試薬、好ましくは水素化アルミニウムリチウムで処理することにより化学式ＩＩＢのベンジルイミド化合物のケトン官能基を還元して、化学式ＩＩＣの化合物を得ることが好ましい。いくつかの実施形態において、化学式ＩＩＩｃのベンジルピロリジン化合物を、第８族金属触媒および水素で還元することが好ましく、該触媒は、好ましくは炭素上のパラジウムである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、化学式ＩＶａのクロロアミンは、塩素化反応で形成することが好ましく、塩素化試薬は、適切な溶媒中の次亜塩素酸ナトリウムおよびＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ：Ｎ−ｃｈｌｏｒｏｓｕｃｃｉｎａｍｉｄｅ）から選択される。いくつかの実施形態において、塩素化反応は、塩素化溶媒としてメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中で行うことが好ましい。
【００３６】
いくつかの実施形態において、化学式ＩＶａのクロロアミン化合物のイミンへの転換は、化学式ＩＶａの化合物を、金属水酸化物、例えば、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムで処理することによって行うことが好ましい。いくつかの実施形態では、脱塩化水素化は、親油性相間移動触媒、例えば、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドおよびＮ−ベンジルシンコニジニウムクロリド（Ｎ−ｂｅｎｚｙｌ ｃｉｎｃｈｏｎｉｄｉｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を用いて行うことが好ましい。相間移動触媒を利用するいくつかの実施形態において、反応混合物に促進剤、例えば、短炭素鎖アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールを加えることが好ましい。
【００３７】
本発明の他の様態は、以下の詳細な記載から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
上述のように、および本明細書を通して、別の指示がなければ、次の用語は次の意味をもつと理解すべきである。
【００３９】
「アルキル」は、直鎖でも分岐していてもよく、以下に列挙される任意の部分の１つまたはそれ以上によって任意の位置で随意的に置換され、鎖中に約１から約２０炭素原子を備える脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１から約１２炭素原子を備える炭素鎖を含み、そこに付加された、上記に定義されるような１つまたはそれ以上の置換基をさらに備えてもよい。より好ましいアルキル基は、約１から約６炭素原子を備える炭素鎖を含み、それに付加された１つまたはそれ以上の置換基をさらに備えてもよい。分岐したは、メチル、エチルまたはプロピルのような１つまたはそれ以上の低級アルキル基が、置換基として直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、鎖中に約１から約６炭素原子をもつ基を意味し、鎖は、直鎖でも分岐していてもよく、それに付加された、以下に定義されるような１つまたはそれ以上の置換基をさらに備えてもよい。適切なアルキル基の非限定の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルを含む。
【００４０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んだ脂肪族炭化水素基を意味し、この炭化水素基は、直鎖でも分岐していてもよく、上記に定義されるような１つまたはそれ以上の置換基を随意的に備えてもよい。好ましくは、アルケニル部分は、約２から約１５炭素原子を備え、１つまたはそれ以上の置換基を随意的に含んでもよく、より好ましくは、アルケニル基は、約２から約１２炭素原子を備える鎖をもち、１つまたはそれ以上の置換基を随意的にさらに含んでもよく、より好ましくは、アルケニル基は、約２から約６炭素原子を備える鎖をもち、そこに付加された１つまたはそれ以上の置換基を随意的に有してもよい。
【００４１】
用語「置換されたアルケニル」は、本明細書に列挙される部分の１つまたはそれ以上が、アルケニル基に付加されたことを意味し、これら置換基のそれぞれは、このリストに定義される部分のいずれか、好ましくは、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択される。適切なアルケニル基の非限定の例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルを含む。
【００４２】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含んだ脂肪族炭化水素基を意味し、この結合は、直鎖でも分岐していてもよく、鎖中に約２から約１５炭素原子を備えてもよい。好ましくは、アルキニル基は、鎖中に約２から約１２炭素原子、より好ましくは、鎖中に約２から約４炭素原子をもつ。分岐したは、メチル、エチルまたはプロピルのような、１つまたはそれ以上の低級アルキル基が、直鎖アルキニル鎖に付着していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖でも分岐していてもよい鎖における約２から約６炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定の例は、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルを含む。用語「置換されたアルキニル」は、アルキニル基が、同じでも異なってもよい１つまたはそれ以上の置換基によって置換されうることを意味し、それぞれの置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
【００４３】
「アリール」は、約６から約１４炭素原子、好ましくは約６から約１０炭素原子を備える芳香族の単環系または多環系を意味する。アリール基は、同じでも異なってもよく本明細書に定義される１つまたはそれ以上の「環系置換基」によって随意的に置換されていてもよい。適切なアリール基の非限定の例は、フェニルおよびナフチルを含む。
【００４４】
「ヘテロアリール」は、約５から約１４環原子、好ましくは約５から約１０環原子を備え、環原子の１つまたはそれ以上が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、または硫黄のそれぞれまたは組み合わせである、芳香族の単環系または多環系を意味する。好ましいヘテロアリール類は、約５から約６環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じでも異なってもよく、本明細書に定義される１つまたはそれ以上の「環系置換基」によって随意的に置換されていてもよい。元来の名称ヘテロアリールの前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、環原子として少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに随意的に酸化されることができる。適切なヘテロアリール類の非限定の例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどを含む。
【００４５】
「アラルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、アリールおよびアルキルは、先述の通りである。好ましいアラルキル類は、低級アルキル基を備える。適切なアラルキル基の非限定の例は、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルを含む。親部分への接合は、アルキルを経由する。
【００４６】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、アルキルおよびアリールは、先述の通りである。好ましいアルキルアリール類は、低級アルキル基を備える。適切なアルキルアリール基の非限定の例は、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルを含む。親部分への結合は、アリール基を経由する。
【００４７】
「シクロアルキル」は、約３から約１０炭素原子、好ましくは約５から約１０炭素原子を備える、非芳香族の単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５から約７環原子を含む。シクロアルキルは、このリストに定義される部分の１つまたはそれ以上により随意的に置換することができ、それぞれの部分は独立に選択される。適切な単環式シクロアルキル類の非限定の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。適切な多環式シクロアルキル類の非限定の例は、１−デカリン、ノルボルニル、およびアダマンチル部分を含む。
【００４８】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード基を意味する。「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素または臭素であり、より好ましいのは、フッ素および塩素である。
【００４９】
「環系置換基」は、例えば、環系上で利用できる水素を置き換えて、芳香族または非芳香族の環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じでも異なってもよく、それぞれが、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｙｌ）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から独立に選択され、ここでＹ１およびＹ２は同じでも異なってもよく、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から独立に選択される。
【００５０】
「シクロアルケニル」は、約３から約１０炭素原子、好ましくは約５から約１０炭素原子を備え、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、非芳香族の単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５から約７環原子を含む。シクロアルケニルは、同じでも異なってもよい、上記に定義されたような１つまたはそれ以上の「環系置換基」によって随意的に置換されていてもよい。適切な単環式シクロアルケニル類の非限定の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどを含む。適切な多環式シクロアルケニル類の非限定の例は、ノルボルニレニルである。
【００５１】
「ヘテロシクレニル」は、約３から約１０環原子、好ましくは約５から約１０環原子を備え、該環系における原子の１つまたはそれ以上が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄原子のそれぞれまたはその組み合わせであり、該環系は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、非芳香族の単環系または多環系を意味する。該環系に、隣接した酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５から約６環原子を含む。元来の名称ヘテロシクレニルの前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、環原子として少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１つまたはそれ以上の環系置換基によって随意的に置換されていてもよく、ここで「環系置換基」は、上記に定義された通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに随意的に酸化されることができる。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定の例は、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル（ｐｙｒｒｏｌｉｎｙｌ）、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｎｙｌ）などを含む。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定の例は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどを含む。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定の例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定の例は、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどを含む。
【００５２】
「ヘテロシクリル」は、約３から約１０環原子、好ましくは約５から約１０環原子を備え、環系における原子の１つまたはそれ以上が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄のそれぞれまたは組み合わせである、非芳香族の飽和単環系または多環系を意味する。該環系に、隣接した酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル類は、約５から約６環原子を含む。元来の名称ヘテロシクリルの前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、環原子として少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ存在することを意味する。ヘテロシクリルは、同じでも異なってもよい、本明細書に定義されるような１つまたはそれ以上の「環系置換基」によって随意的に置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ、Ｓ−ジオキシドに随意的に酸化されることができる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定の例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを含む。
【００５３】
「アラルケニル」は、アリール−アルケニル基を意味し、アリールおよびアルケニルは先述の通りである。好ましいアラルケニル類は、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定の例は、２−フェネテニル（ｐｈｅｎｅｔｈｅｎｙｌ）、および２−ナフチルエテニルを含む。親部分への結合は、アルケニルを経由する。
【００５４】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ヘテロアリールおよびアルキルは先述の通りである。好ましいヘテロアラルキル類は、低級アルキル基を含む。
適切なアラルキル基の非限定の例は、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルを含む。親部分への結合は、アルキルを経由する。
【００５５】
「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ヘテロアリールおよびアルケニルは先述の通りである。好ましいヘテロアラルケニル類は、低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアラルケニル基の非限定の例は、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルを含む。親部分への結合は、アルケニルを経由する。
【００５６】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル基を意味し、アルキルは、先述の通りである。好ましいヒドロキシアルキル類は、低級アルキル基を含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定の例は、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルを含む。
【００５７】
「アシル」は、カルボキシル基の−ＯＨが、上記に定義されるようないくつかの他の置換基によって置換された有機酸基を意味する。適切な非限定の例は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を含み、ここで様々な基は先述の通りである。親部分への結合は、カルボニルを経由する。好ましいアシル類は、低級アルキルを含んでいる。適切なアシル基の非限定の例は、フォルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルを含む。アシル基のＣ＝Ｏ部分は、カルボキシル部分であり、本明細書において用語「カルボキシル基」は、より大きい分子フラグメントに取り込まれた−Ｃ（Ｏ）−部分を指す。
【００５８】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、アリール基は、先述の通りである。親部分への接合は、カルボニルを経由する。適切な基の非限定の例は、ベンゾイル、並びに１−および２−ナフトイルを含む。
【００５９】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、アルキル基は、先述の通りである。適切なアルコキシ基の非限定の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシを含む。親部分への結合は、エーテル酸素を経由する。
【００６０】
用語「随意的に置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分による随意的な置換を意味する。
【００６１】
鏡像体過剰率（「ｅ．ｅ．」）は、１つの鏡像異性体（例えば、Ｒ−鏡像異性体）が、他（例えば、Ｓ−鏡像異性体）を上回って生成される程度を表す百分率であり、それぞれの鏡像異性体の生成量の差を引き算し、それぞれの鏡像異性体の生成量の合計で除すことによって計算される。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、化学式ＶａおよびＶｂの化合物の混合物を調製するためのプロセスを提供する。本プロセスのいくつかの実施形態において、本化合物は、スキームＩＩに概略的に提示されるプロセスに従って生成されることが好ましく、カロン酸無水物（ＩＩ）を反応させてピロリジンジオン（ＩＩＢおよびＩＩＩ）を提供し、それを順次還元してピロリジン（ＩＶおよびＩＩＩＢ）を提供し、それからクロロアミンを調製し（ＩＶａ）、次にはそれを脱塩化水素化してイミン（ＶａおよびＶｂ）を提供する。
【００６３】
【化１６】
スキームＩＩでは、Ｒ１は、アラルキル、置換されたアラルキルまたはアルケニル（例えば、アリル）基、好ましくはベンジル基である。
【００６４】
スキームＩＩに示されたプロセスの各ステップ、および各ステップにおいて調製される中間体に関する詳細な議論が以下に続く。
【００６５】
ステップ１−イミド形成
いくつかの実施形態において、所望のイミンは、化学式ＩＩＢまたは化学式ＩＩＩのいずれかのイミド前駆体から得られ得る、化学式ＩＶのアザ−ビシクロ（３．１．０）ヘキサン化合物から提供されることが好ましい。化学式ＩＩＢまたはＩＩＩのいずれのイミドも、カロン酸無水酸（ＩＩ）の出発物質、およびスキームＩＩに概略的に提示され経路Ａおよび経路Ｂとして確認される２つの手順の１つを用いて、調製することができる。経路Ａのプロセスは、化学式ＩＩＩのイミドを形成し、このイミドは、金属水素化物、好ましくは水素化アルミニウムリチウムを用いた処理によって、ワンステップで化学式ＩＶの前駆体化合物に還元される。
【００６６】
経路Ｂのプロセスは、カロン酸無水物をベンジルアミンと反応させることによって化学式ＩＩＢのイミドを形成し、イミドベンジルピロリジンジオン（ＩＩＢ）を提供する。このように生成されたベンジルピロリジンジオンは、２ステップで化学式ＩＶの前駆体化合物に還元されることができる。ジオンのカルボニル基は、金属水素化物で還元することができる。ピロリジン環の窒素部分は、第８族金属水素化触媒の存在下で、ピロリジンを水素化処理することによってベンジル部分を除去し、水素化することができる。カルボニル基の還元は、窒素部分の水素化の前か、または後に行うことができる。従って、ベンジルピロリジンジオン（ＩＩＢ）からベンジルピロリジン（ＩＩＩＢ）を提供することができ、これを次に水素化して、化学式ＩＶのピロリジン化合物が提供される。代わりに、ベンジルピロリジンジオン（ＩＩＢ）を水素化して、ピロリジンジオン（ＩＩＩ）を提供することができ、これを次に金属水素化物で還元して、化学式（ＩＶ）のピロリジン化合物を提供する。これらの各プロセスが、以下に説明される。
【００６７】
経路Ａ：
カロン酸無水物（化学式ＩＩ）は、適切な溶媒中で触媒作用により転換することができ、化学式ＩＩＩのイミドを生じる。本発明のいくつかの実施形態では、水、テトラヒドロフラン、メタノール、イソプロパノール、メチルイソブチルケトン、キシレン、およびホルムアミドから選択される少なくとも１つの溶媒を用いることが好ましい。この転換を行うのに適した触媒は、例えば、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびルチジンを含む。この触媒は、窒素源の存在下で用いられる。適切な窒素源は、限定なしに、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨ４Ｏ２ＣＨ、およびＮＨ４Ｏ２ＣＣＨ３を含む。いくつかの実施形態において、この反応は、約１０℃から約２００℃までの温度で行うことが好ましい。化学式ＩＩＩのイミドが得られた後、ステップＡｉｉにおいてカルボニル官能基を、好ましくは、金属水素化物、例えばＬｉＡｌＨ４を用いて還元し、化学式ＩＶの化合物が得られる。好ましくは、エーテル溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中で還元が行われる。
【００６８】
経路Ｂ：
カロン酸無水物（化学式ＩＩ）から化学式ＩＶの化合物を提供するための第２の方法は、アルキル、アリル、またはアラルキルイミド（例えば、化学式ＩＩＢの６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンイミド化合物）の形成を含み、次にはジオンの還元およびピロリジン窒素の水素化を含む２ステップ・プロセスを経て、化学式（ＩＶ）の化合物が得られる。この第２の方法の２つのステップが、以下に記載される。
【００６９】
ステップ Ｂｉ：
化学式ＩＩＢの中間体イミドは、溶媒の存在下で、アラルキルアミン、置換されたアラルキルアミン、およびアルケニルアミンから選択される少なくとも１つの試薬と反応させることによって、カロン酸無水物から調製される。本発明のいくつかの実施形態において、アリールＣＨ２ＮＨ２（ベンジルアミン）およびアリルＮＨ２から選択されるアミンを用いることが好ましい。本発明のいくつかの実施形態において、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラヒドロフラン、メタノール、トルエン、キシレンおよびこれらの２つ以上の混合物から選択される溶媒を用いることが好ましい。本発明のいくつかの実施形態において、この反応は、約０℃から約２００℃までの温度で行うことが好ましい。
【００７０】
ステップ Ｂｉｉ：
ステップＢｉで調製された化学式ＩＩＢの中間体アルキルイミドは、好ましくは、イミド環のカルボニル基を、適切な溶媒中で金属水素化物を用いて還元することにより、化合物ＩＩＩＢに転換することができる。いくつかの実施形態において、水素化アルミニウムリチウム（「ＬｉＡｌＨ４」）、二水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（「Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）」）およびボランから選択される試薬を用いて、この還元を行うことが好ましい。本発明のいくつかの実施形態において、還元反応は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、トルエンおよびこれらの２つ以上の混合物から選択される溶媒中で行うことが好ましい。いくつかの実施形態において、蒸留により溶媒を除去し、生成物を単離することが好ましい。本発明のいくつかの実施形態において、還元反応は、約−２０℃から約８０℃までの温度で行うことが好ましい。
【００７１】
ステップＢｉｉｉ：
ステップＢｉｉにおけるイミド還元の前、或いは後でも、ピロリジン環の窒素が水素化され、それに伴ってベンジル部分が失われて、対応するピロリジン化合物が生じる。もしジオンのカルボニル部分が還元が実行されれば、水素化により化学式ＩＶのピロリジン（６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン）が生じる。もしジオン還元ステップが水素化ステップ後に行なわれば、水素化は化学式ＩＩＩのピロリジンジオン（イミド）を生じる。いくつかの実施形態において水素化ステップ（ステップＢｉｉｉ）は、金属が関与した水素化分解反応条件を用いて行うことが好ましい。いくつかの実施形態において、水素ガスの存在下で、カーボン上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）を含む触媒を用いることが好ましい。適切な反応条件の一例は、以下の参考文献に見出すことができる：Ｒ．Ｃ．Ｂｅｒｎｏｔａｓ および Ｒ．Ｖ．Ｃｕｂｅ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１９９０，２０，１２０９。
【００７２】
随意的に、化学式ＩＶの化合物を酸と反応させることにより、対応する塩（化学式ＩＶＢの化合物）に転換することができる。適切な酸は、限定なしに、鉱酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＮＯ３またはＨ２ＳＯ４を含む。いくつかの実施形態において、この処理に用いる鉱酸溶液を提供するために、適切な有機溶媒、例えば、アルコール溶媒、例えば、メタノールおよびイソプロパノールを用いることが好ましい。
【００７３】
カロン酸無水物を調製するための方法は、当分野で知られており、この化合物は、例えば、米国特許出願公開第２００５／００５９６４８ Ａ１号に開示された合成によりつくることができる。この出願公開に関し、該無水物をエチルクリサンテムマートから、公開された手順に従って調製するための方法が、実施例１に詳述されている。
【００７４】
スキームＩＶに示される代わりの手順は、化学式ＩＩＩの化合物
【００７５】
【化１７】
を形成するために単離するか、またはｉｎ ｓｉｔｕで使用することができる出発物質を提供するために用いることができる。
【００７６】
スキームＩＩＩに示されるように、ｃｉｓ−カロン酸無水物を選択的に形成するために（化学式ＩＩ）、ラセミの３，３ジメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（ＩＩａ）をトルエン中に溶解／懸濁し、硫酸の存在下において無水酢酸で処理する。ｃｉｓ−カロン酸無水物は、経路Ａか、経路Ｂのいずれかによるプロセスに用いてそれぞれ化学式ＩＩＩのイミドまたは化学式ＩＩＢを提供するために単離してもよく、或いはｉｎ ｓｉｔｕで水酸化アンモニウム処理して開環中間体を形成し、これをｉｎ ｓｉｔｕで加熱して、ワンポット反応で化学式ＩＩＩのイミドを形成してもよい。
【００７７】
ステップ２ 化学式ＩＶの化合物の塩素化：
化学式ＩＶのピロリジンを調製した後、塩素化剤との反応によって、それをクロロアミン誘導体（化学式ＩＶａの化合物）に転換する。いくつかの実施形態において、塩素化試薬としてＮ−クロロスクシンアミド（ＮＣＳ）を選択することが好ましい。いくつかの実施形態において、塩素化剤として次亜塩素酸ナトリウム水溶液、好ましくは１３ｗｔ％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液を選択することが好ましい。次亜塩素酸ナトリウムまたはＮＣＳを塩素化剤として用いるいくつかの実施形態において、反応は、低極性溶媒、好ましくはエーテル、好ましくはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中で行う。溶媒がＭＴＢＥであり塩素化剤がＮＣＳであるいくつかの実施形態では、反応後に濾過により反応混合物から固体スクシニンイミドを除去し、得られた溶液を濃縮した後に、脱塩化水素ステップを用いて所望のイミン生成物が得られる。随意的に、ステップ２で調製されたクロラミンを単離して後で脱塩化水素反応に用いてもよい。
【００７８】
当然のことながら、化学式ＩＶａのクロロアミンを提供する任意の手段を用いることができ、これらは依然として本発明の範囲内にある。
【００７９】
ステップ３ 化学式ＶａおよびＶｂのイミンを得るための脱塩化水素化：
ステップ２で調製された化学式ＩＶａのクロロアミンを、対応する化学式ＶａおよびＶｂのイミンを得るために脱塩化水素化する。ピロール環に導入される二重結合は、環上の２つの位置のいずれにも導入できるので、このステップでは、化学式ＶａおよびＶｂの異性体を両方とも含んだ生成混合物が得られる。一般に、脱塩化水素化は、化学式ＩＶａの化合物を塩基処理することによって行うことができる。適切な塩基の非限定の例は、金属水酸化物、例えば水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウム、金属アルコキシド、例えばナトリウムおよびカリウムアルコキシド、およびアミジン、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を含む。
【００８０】
いくつかの実施形態において、脱塩化水素化反応は、脱塩化水素基質（化学式ＩＶａの化合物）がその中で調製された反応混合物溶媒の濃縮液をと混合された、水溶液中の塩基を用いて行うことが好ましい。いくつかの実施形態において、塩基をメタノールに溶解させるか、或いは塩基溶媒にメチルアルコールを加えることが好ましい。
【００８１】
いくつかの実施形態において、脱塩化水素化反応は、親油性相間移動触媒の存在下で行い、かくして水相および有機相間の損失を最小限に抑えて、反応を準備して仕上げるまでに生じる溶媒の交換量を最小限に抑えることが好ましい。従って、いくつかの実施形態において、脱塩化水素化反応に、高親油性相間移動触媒（ＰＴＣ）、例えば、テトラオクチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、およびテトラブチルアンモニウムヒドロキシドを用いることが好ましい。相間移動触媒を用いるいくつかの実施形態において、反応速度および収率を改善するために、相間移動触媒とともに助触媒、例えば、短炭素鎖アルキルアルコール、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールを用いることが好ましい。
【００８２】
先述のように、脱塩化水素化反応は、イミン生成物の二重結合を２つの異なった位置に導入できるので、その結果として鏡像異性体混合物を含む生成物が提供される。いくつかの実施形態において、化学式Ｖａの１Ｓ，５Ｒピロール化合物を選択的に得るために、不斉相間移動触媒を反応混合物中で用いて脱塩化水素化反応を行い、ピロリジンを選択的に脱プロトン化することが好ましい。本発明者らは、理論により束縛されることは望まないが、不斉相間移動触媒の利用は、ある特定の異性体を過剰に提供することに繋がるであろうと信じる。不斉相間移動触媒の例は、（８Ｓ，９Ｒ）−（−）−Ｎ−ベンジルシンコニジニウムクロリドを含む。
【００８３】
当然のことながら、塩素化試薬の代わりに他のハロゲン化剤を用いて本発明のプロセスを行っても、同様の収率改善が可能であり、かくして、本発明のプロセスは、一般にハロゲン化／脱ハロゲン化プロセス、例えば、臭素化／脱臭化水素化またはよう素化／脱よう化水素化を用いて行うことができ、これらは、依然として本発明の範囲内でありうる。
【００８４】
本発明をさらに説明するために、以下の非限定の実施例が示される。本開示への多くの修正、バリエーションおよび変更を、材料、方法および反応条件の両方について行うことができることは、当業者に明らかであろう。すべてのかかる修正、バリエーションおよび変更が、本発明の精神および範囲のうちにあることが意図される。
【実施例】
【００８５】
別の記述がなければ、すべての溶媒および試薬は市販品であり、受け取ったままの状態で使われる。別の記述がなければ、次の略語は、実施例において以下に記述された意味をもつ：
ｍＬ＝ミリリットル
ｇ＝グラム
ｅｑ＝当量
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｍｅ＝メチル
ＴＢＭＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＡＣＮ＝アセトニトリル
Ｐｈ＝フェニル
実施例１−化学式ＩＶの化合物の調製
ステップ１：６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（ＩＩＩ）の調製
手順Ａ
【００８６】
【化１８】
実施例Ａ１
フラスコに３００ｇのＩＩ（２．１モル、１ｅｑ．）および３００ｍＬの水を入れた。撹拌しながら混合物を０〜１０℃に冷却した。撹拌しながら、２２５ｍＬのＮＨ４ＯＨ溶液（水中に１４．８Ｍ ＮＨ３）（３．３モル、１．５ｅｑ．）を反応混合物にゆっくりと加えた。添加する間、反応混合物の温度を４０℃未満に保った。添加が完了した後、バッチを１０５〜１１５℃まで暖めて、生成物の水蒸気蒸留を回避しながら、蒸留により水を収集した。蒸留が完了した時点で、環化を完了するために、反応混合物を１６５〜１８０℃の間まで次第に加熱した。反応混合物を次に６０〜７０℃の間の温度まで冷却して、２００ｍＬのＴＨＦを加えた。反応混合物を１３５〜１４０℃まで再加熱して、蒸留により溶媒を収集した。反応混合物を６０〜７０℃の間の温度まで再冷却して、２００ｍＬのＴＨＦ、および５００ｍＬのｎ−ヘプタンを加えた。反応混合物を０〜１０℃まで５時間にわたって冷却し、次に０．５から１時間撹拌して生成物を結晶化させた。結晶の収集、洗浄および乾燥を行い、化合物ＩＩＩを白色結晶粉末として得た（収率９０〜９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．５５（ｂｓ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１．１２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
【００８７】
実施例Ａ２
温度プローブ、蒸留装置および機械的撹拌器を装備した１２Ｌフラスコ中に、１５００．０ｇのカロン酸無水物（化学式ＩＩ、１０．７モル）を入れた。フラスコに水１５００ｍＬを加え、続いてＮＨ４ＯＨ（２７３．４ｇ、１６．１モル）を滴下して加えた。大気圧で２時間の蒸留により、水を収集した。混合物を次に１５５℃まで加熱して、さらに２２時間撹拌した。１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣによる分析は、生成物への転換が不完全なことを示した。次に、さらにＮＨ４ＯＨ（５０．４ｇ、３．０モル）を混合物に加えた。混合物を１５５℃まで１時間加熱した。反応混合物を１２０℃まで冷却し、フラスコに７５００ｍＬのｎ−ブチルアセテート（ｎ−ＢｕＯＡｃ）を滴下して加えた。混合物を加熱して、１２０℃〜１３０℃の間の温度に保った。大気圧での蒸留によって、ｎ−ＢｕＯＡｃ（６０００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を収集した。混合物を次に１００℃まで冷却して、ｎ−ヘプタン（６０００ｍＬ）を滴下して加え、内部温度を９０〜９８℃の間に保った。反応混合物を一晩かけて室温まで冷却した。白色懸濁液を濾過して、固形物をｎ−ヘプタン（４５００ｍＬ）で洗った。濡れた生成物を真空オーブン中において４０℃で乾燥させて、化学式ＩＩＩのアザ−ジオン化合物（１４１３．３ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。
【００８８】
実施例Ａ３
【００８９】
【化１９】
５０グラムのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−３，３−ジメチル−１，２−シクロプロパンジカルボン酸（ＩＩａ）をトルエン（７５ｍｌ）でスラリー化して、無水酢酸（６０ｍＬ）を加えることにより、カロン酸無水物ＩＩを経由して、３，３ジメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（ＩＩａ）からイミドＩＩＩを調製した。その後、濃硫酸（０．５ｍＬ）を入れてトルエンをゆっくり留去した。反応混合物を約１９０℃まで加熱し、残った揮発性化合物をその間に蒸留により収集した。反応を５０℃未満まで冷却して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。約０℃まで冷却した後、温度を１５℃未満に保ちながら水酸化アンモニウム（３２ｍＬ、約１４．８Ｎ）をゆっくり加えた。混合物を次に１１０℃までゆっくり加熱し、その間にＴＨＦを蒸留により除去した。反応を１８０℃まで段階的にさらに加熱した。冷却してＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた後、反応を１４０℃まで再加熱して、その間に溶媒を蒸留により収集した。混合物を冷却して、ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（３０ｍＬ）を加えた。溶媒の蒸留とそれに続く冷却により、結晶性イミドＩＩＩを得た（収率：８５％）。
【００９０】
実施例Ａ４
【００９１】
【化２０】
温度プローブ、冷却器、および機械的撹拌器を装備した三口丸底フラスコ中に、化学式ＩＩの化合物（カロン酸無水物）２５．０ｇを置いた。フラスコに９．３７ｍＬのホルムアミド（１０．６１ｇ、無水物の０．４２４当量）、続いて２．４３ｇの４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．１当量）を加えた。容器を窒素でパージして、反応混合物を撹拌するとともに１４５℃まで加熱して、加熱を２．５時間続けた。無水物が完全に消費されたことをプロトンＮＭＲ測定が示した後、溶液を９０℃まで冷却して、容器に５０ｍＬのキシレン（２容量）を入れた。次に、反応混合物を撹拌しながら１４５℃まで加熱した。加温を２．５時間続け、その間にディーン−スターク冷却器を動作させて、水／ホルムアミド共沸混合物を収集した。過剰なホルムアミドを反応混合物から除去し、すべての中間体を転換した後、反応混合物を８０℃まで冷却した。次に、反応フラスコに１８．７５ｍｌのヘプタン（０．７５容量）を入れて、反応混合物の温度を８０℃に保った。ヘプタンの添加が完了し後、反応混合物を２時間にわたって０℃まで冷却し、撹拌しながら３０分間、０℃〜５℃の温度に保った。反応の終わりに、混合物を３０分間撹拌しながらこの温度範囲に保ち、その間に沈殿物が形成された。濾過により固体を収集して、冷たいヘプタン５０ｍＬの２アリコットで洗い、真空オーブン中、５０℃で２４時間にわたって乾燥させた。
【００９２】
代わりの手順−ベンジルイミドの調製、およびそれに続くイミドへの還元：
【００９３】
【化２１】
フラスコに５１．３２ｇのＩＩ（０．３７モル、１ｅｑ．）、および５０ｍＬのＴＢＭＥを入れた。撹拌しながら混合物を０〜１０℃の間まで冷却した。４０．０ｍＬのベンジルアミン（３９．２４ｇ、０．３７モル、１ｅｑ．）をおよそ３０分にわたって滴下して加えた。添加が完了した後、ＴＢＭＥを６０〜７０℃の間の蒸留により除去して、混合物を１７０〜１８０℃の間の内部温度まで次第に加熱した。環化を完了するために、溶液を１７０〜１８０℃の間でおよそ３から５時間保った。得られた溶液を６０〜７０℃の間まで冷却し、水５％のイソプロパノール溶液１００ｍＬを加えて、混合物を室温まで冷却した。さらに０〜１０℃の間まで冷却した後、生成物を濾過により単離し、純粋な冷たいイソプロパノールですすいで、真空オーブン中で乾燥させ７０．９９ｇのベンジルイミド、ＩＩＢ、（８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｍ，３Ｈ）；４．５３（ｓ，２Ｈ）；２．３１（ｓ，２Ｈ）；１．２０（ｓ，３Ｈ）；１．０１（ｓ，３Ｈ）。従来の水素化分解条件（Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ）を用いてこの生成物を脱保護し、ＩＩＩを提供することができる。
【００９４】
実施例２：６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＩＶ）の調製
【００９５】
【化２２】
ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ、２．４Ｍ、１．２モル、１．６７ｅｑ．）を、Ｎ２注入口を装着した三口フラスコに入れた。窒素でパージしながら、フラスコの内容物を４０℃まで暖めた。１００ｇのＩＩＩ（０．７２モル、１ｅｑ．）、および４００ｍＬのＴＨＦを第２のフラスコに加えて、澄んだ溶液が形成されるまで撹拌した。次に、およそ０．５から１時間にわたって、およそ７０℃まで昇温しながら（還流）、第１の三口フラスコ中にＬｉＡｌＨ４を含んだ反応混合物に、含んでいる第２の三口フラスコ中にＩＩＩを含んだ溶液を加えた。第２のフラスコを１００ｍＬのＴＨＦですすぎ、ＩＩＩが確かにすべて移されるように、それを反応混合物に加えた。溶液の添加が完了した時点で、反応混合物を還流温度に保ち、反応が完了するまで（およそ３時間）撹拌した。
【００９６】
窒素流入口を装備した三口フラスコに６７４ｇの酒石酸カリウムナトリウム・４水和物（２．３９モル、３．３２ｅｑ．）、および１９１ｇの水酸化ナトリウム（４．７８モル、６．６４ｅｑ．）、８００ｍＬのＨ２Ｏおよび３００ｍＬのＴＢＭＥを入れた。混合物を１５〜２５℃の間でおよそ１時間、または固体がすべて溶解してしまうまで撹拌した。反応混合物を、およそ１０〜２０分にわたって、カニューレ経由で二相性クエンチ混合物に移した。反応フラスコを３０ｍＬのＴＢＭＥですすぎ、このＴＢＭＥもカニューレ経由でクエンチフラスコに移した。二相性混合物をさらに１５〜３０分間撹拌し、４０℃で層を分離させた。１００ｍＬのＴＢＭＥを用いて、水層を２回抽出した。次に、混合有機層を分留し、ＩＶを無色液体（６４．５ｇ、８８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），１．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）。
【００９７】
代わりに、上記ＴＢＭＥ溶液中の化合物ＩＶを、それに対応する塩酸塩に転換した。最初に、ＴＢＭＥを蒸留によって除去した。第２に、化合物ＩＶを含んだ濃縮溶液の１８．６ｇアリコットをとり、機械的撹拌器、Ｎ２ライン、２４−４０セプタムを介して固定されたガラス管、および３Ｎ ＮａＯＨバブラー用アダプターを装備した５００ｍＬの三口フラスコに加えた。溶液を−２０℃に冷却して−２０〜−２３℃の間に保ち、撹拌しながら１０分間、気体ＨＣｌを溶液全体にバブリングした。すぐに白色沈殿が見られた。ＮＭＲによって反応をモニターし、必要であればさらに気体ＨＣｌをバブリングした。沈殿物をＮ２ブランケット下で濾過し、冷却ヘプタン（−６０℃、４０ｍＬ）を用いてＮ２下で洗い、乾燥後に１３．９ｇ、（７０％）ＩＶ＊ＨＣｌ塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ７．９０（ＢＳ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１６．４，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１６．４，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）。
【００９８】
実施例３：クロロアミン（ＩＶａ）を経由してのアミン（ＩＶ）から６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン（Ｖ）の調製
【００９９】
【化２３】
撹拌器を装備した２Ｌ丸底フラスコ中に、１３％のＮａＯＣｌ（５９２ｇ、１．１５ｅｑ．）、および２５０ｍｌのＭＴＢＥを入れた。撹拌を開始して、反応混合物を１０℃〜３０℃の間の温度に維持しながら、上記の実施例２に従って調製された、化学式ＩＶの化合物１００ｇをゆっくり加えた。温度を保ちながら、バッチを１時間撹拌し、９９％以上が転換されたことをＧＣが示すまでサンプリングした。反応混合物にさらにＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を加え、温度を２０℃〜３０℃の間に保ちながら２０分間バッチを撹拌して、次に撹拌を停止し、バッチを放置して静置させた。水層が分離した。撹拌装置およびヒーターを装備した２Ｌ丸底フラスコ中に、５８ｍＬ（７２０ｇ）の２５ｗｔ％ ＮａＯＨ水溶液、２５ｇの４０ｗｔ％ Ｂｕ４ＮＯＨ水溶液、および５０ｍＬのＭｅＯＨを入れた。反応混合物を周囲温度、約２０〜２５℃に保ちつつ、先に得られたクロラミンＩＶａ含有有機層（５０ｍｌ）を撹拌しながらゆっくり第２の反応容器に入れた。バッチを２０〜３０分にわたって加熱し、反応時間中の反応混合物を５０℃〜５５℃の間の温度に保った。反応混合物を８時間撹拌し、その結果９９％超のクロロアミンがピロールに転換されたことをＧＣが示した。反応混合物を周囲温度、約２０℃〜２５℃まで冷却して、撹拌を停止し、バッチを静置させた。水層を除去し、Ｂｕ４ＮＯＨを除去するために（ＧＣによるモニター＜０．３％ Ｂｕ４ＮＯＨ）有機層を２０％塩水で２回（４００ｍｌ、次に２００ｍｌ）洗った。真空下の有機溶媒除去により、純粋な生成物（収率９０％、純度＞９８％）が提供された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ） δ ７．３７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１００】
実施例３Ａ：不斉ＰＴＣ（相間移動触媒）を用いたイミン（Ｖ）の調製
【０１０１】
【化２４】
撹拌器を装備した２Ｌ丸底フラスコに、１３％のＮａＯＣｌ（５９２ｇ、１．１５ｅｑ．）、および２５０ｍｌのＭＴＢＥを入れた。撹拌を開始し、反応混合物を１０℃〜３０℃の間の温度に保ちながら、上記の実施例２に従って調製された化学式ＩＶの化合物１００ｇをゆっくり加えた。温度を保ちながらバッチを１時間撹拌し、９９％超が転換されたことをＧＣが示すまでサンプリングした。反応混合物にさらにＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を加え、温度を２０℃〜３０℃の間に保ちながら２０分間バッチを撹拌して、次に撹拌を停止し、バッチを放置して静置させた。水層が分離した。撹拌装置およびヒーターを装備した第２の２Ｌ丸底フラスコ中に、５８ｍＬ（７２ｇ）の２５ｗｔ％ ＮａＯＨ水溶液、（８Ｓ，９Ｒ）−（−）−Ｎ−ベンジルシンコニジニウムクロリド（１９ｇ）、および５０ｍＬのＭｅＯＨを入れた。反応混合物を周囲温度、約２０℃〜２５℃に保ちつつ、先に得られたクロラミンＩＶａを含んだ有機層（５０ｍｌ）を、撹拌しながら第２の反応容器にゆっくり加えた。９２％超のクロロアミンがピロールに転換されたことをＧＣが示すまで、反応混合物を撹拌した。反応混合物を周囲温度、約２０℃〜２５℃まで冷却して、撹拌を停止し、バッチを静置させた。水層を除去し、不斉ＰＴＣ触媒を除去するために、有機層を２０％塩水で２回（４００ｍｌ、次に２００ｍｌ）洗った。真空下での有機溶媒除去により、純粋な生成物（収率８０％、純度＞９８％、２０％ ｅｅ）が提供された。かくして反応混合物が、約６０モル％の化学式Ｖａの化合物、および４０モル％の化学式Ｖｂの化合物を含むことがわかった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ） δ７．３７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１０２】
比較例：銀が関与する過硫酸酸化を用いたイミン（Ｖ）の調製
【０１０３】
【化２５】
フラスコに、３９．６ｇのＮａＯＨ（０．９９モル、２．２ｅｑ．）および１５８．１ｇのＫ２Ｓ２Ｏ８、７５０ｍＬの水および８０ｍＬのアセトニトリルを−５℃で入れた。５０ｇのＩＶ（０．４５モル、１．０ｅｑ．）を加えて、−５℃まで再冷却した。反応温度を−５〜０℃の間に保ちながら、２０ｍＬのＡｇＮＯ３水溶液（２．２９ｇ、０．０１３５モル、０．０３ｅｑ．）を１〜２時間にわたって加えた。反応混合物を０〜２℃まで温めて、反応を完了に向かわせた。完了した時点で、混合物を室温まで暖めて３６０ｍＬのＴＢＭＥで希釈した。層を分離して、水層をＴＢＭＥで抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。溶液を分留により精製し、無色油としてＶを得た。これを静置すると固化して、化学式ＶａおよびＶｂの化合物のラセミ混合物からなる白色結晶性固体が形成された（化学式ＩＶの出発化合物ベースの収率６５〜７５モル％、ＨＰＬＣによる純度９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，１．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０１０４】
本発明は、以上に提示された特定の実施形態により、かつそれらとともに記載されてきたが、当業者には、その多くの代替手段、修正および他のバリエーションが明らかであろう。すべてのかかる代替手段、修正およびバリエーションは、本発明の意図および範囲のうちにあることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
前記化学式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物
【化２６】
の混合物を提供するためのプロセスであって、前記プロセスは、
（ａ）化学式ＩＶのピロリジン化合物
【化２７】
を塩素化剤で処理して、化学式ＩＶａの前記化合物
【化２８】
を形成するステップ、および
（ｂ）ステップ「ａ」で得られた前記クロロアミンを脱塩化水素化して、化学式ＶＩａおよびＶＩｂの前記化合物を生成するステップ
を備えるプロセス。
【請求項２】
前記塩素化剤は、次亜塩素酸ナトリウムおよびＮ−クロロスクシンイミドから選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記反応は、（８Ｓ，９Ｒ）−（−）−Ｎ−ベンジルシンコニジニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、およびテトラブチルアンモニウムヒドロキシドから選択される相間移動触媒を備える反応混合物中で行われる、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記反応混合物は、促進剤をさらに含有する、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記促進剤は、メタノールである、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
化学式ＩＶの前記ピロリジン化合物は、
（ａ）Ｒ１がアラルキル、置換されたアラルキル、またはアルケニルである化学式ＩＩＢの前記化合物
【化２９】
を提供すること；および
（ｂ）化学式ＩＶの前記化合物を提供するために、前記カルボニル基の還元、および前記ピロリジン窒素の水素化をいずれかの順序で行うこと
を包含するプロセスによって調製される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
Ｒ１は、ベンジルまたはアリルである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記塩素化試薬は、よう素化試薬および臭素化試薬から選択される試薬に置き換えられ、それによって、脱よう化水素化および脱臭化水素化によりそれぞれ、ステップ２における化学式ＶＩａおよびＶＩｂの化合物に転換される中間体ハロアミンを提供する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１】
前記化学式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物
【化２６】
の混合物を提供するためのプロセスであって、前記プロセスは、
（ａ）化学式ＩＶのピロリジン化合物
【化２７】
を塩素化剤で処理して、化学式ＩＶａの前記化合物
【化２８】
を形成するステップ、および
（ｂ）ステップ「ａ」で得られた前記クロロアミンを脱塩化水素化して、化学式ＶＩａおよびＶＩｂの前記化合物を生成するステップ
を備えるプロセス。
【請求項２】
前記塩素化剤は、次亜塩素酸ナトリウムおよびＮ−クロロスクシンイミドから選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記反応は、（８Ｓ，９Ｒ）−（−）−Ｎ−ベンジルシンコニジニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、およびテトラブチルアンモニウムヒドロキシドから選択される相間移動触媒を備える反応混合物中で行われる、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記反応混合物は、促進剤をさらに含有する、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記促進剤は、メタノールである、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
化学式ＩＶの前記ピロリジン化合物は、
（ａ）Ｒ１がアラルキル、置換されたアラルキル、またはアルケニルである化学式ＩＩＢの前記化合物
【化２９】
を提供すること；および
（ｂ）化学式ＩＶの前記化合物を提供するために、前記カルボニル基の還元、および前記ピロリジン窒素の水素化をいずれかの順序で行うこと
を包含するプロセスによって調製される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
Ｒ１は、ベンジルまたはアリルである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記塩素化試薬は、よう素化試薬および臭素化試薬から選択される試薬に置き換えられ、それによって、脱よう化水素化および脱臭化水素化によりそれぞれ、ステップ２における化学式ＶＩａおよびＶＩｂの化合物に転換される中間体ハロアミンを提供する、請求項１に記載のプロセス。
【公表番号】特表２０１１−５０４９２９（Ｐ２０１１−５０４９２９Ａ）
【公表日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３６０６９（Ｐ２０１０−５３６０６９）
【出願日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８４１７４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７３３８０
【国際公開日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８４１７４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７３３８０
【国際公開日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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