本開示は、高親和性でＣＤ１９に特異的に結合する単離モノクローナル抗体、特にヒトモノクローナル抗体を提供する。好ましくは、該抗体はヒトＣＤ１９に結合する。特定の態様において、該抗体はＣＤ１９発現細胞に内在化する能力があるかまたは抗原依存性細胞毒性を媒介する能力がある。本開示の抗体をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞、および本開示の抗体を発現するための方法も提供される。抗体−パートナー分子複合体、二重特異性分子、および本開示の抗体を含有する薬学的組成物も提供される。本開示はまた、ＣＤ１９を検出するための方法、ならびに癌、例えばＢ細胞悪性腫瘍、例えば非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞系のびまん性大細胞リンパ腫、および多発性骨髄腫を本開示の抗ＣＤ１９抗体を用いて治療するための方法を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＣＤ１９に結合し、かつ
（ａ）ヒトＣＤ１９に１×１０^−７Ｍ以下のＫ_Ｄで結合する特性、
（ｂ）Ｒａｊｉおよび／またはＤａｕｄｉ Ｂ細胞腫瘍細胞に結合する特性、
（ｃ）ＣＤ１９発現細胞により内在化されている特性、
（ｄ）ＣＤ１９発現細胞に対して抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）を示す特性、および
（ｅ）細胞毒素に複合される場合、インビボでＣＤ１９発現細胞の成長を阻害する特性、
のうちの少なくとも１つを示す単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分と、治療物質であるパートナー分子とを含む、抗体−パートナー分子複合体。
【請求項２】
抗体が特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）のうちの少なくとも２つを示す、請求項１記載の抗体−パートナー分子。
【請求項３】
抗体が特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）のうちの少なくとも３つを示す、請求項１記載の抗体−パートナー分子。
【請求項４】
抗体が特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）のうちの少なくとも４つを示す、請求項１記載の抗体−パートナー分子。
【請求項５】
抗体が特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）の５つすべてを示す、請求項１記載の抗体−パートナー分子。
【請求項６】
抗体がヒトＣＤ１９に５×１０^−８Ｍ以下のＫ_Ｄで結合する、請求項１記載の抗体−パートナー分子。
【請求項７】
抗体がヒトＣＤ１９に５×１０^−９Ｍ以下のＫ_Ｄで結合する、請求項１記載の抗体−パートナー分子。
【請求項８】
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
（ｈ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む参照抗体により認識されるヒトＣＤ１９上のエピトープに結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分と、治療物質であるパートナー分子とを含む、抗体−パートナー分子複合体。
【請求項９】
参照抗体が、
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項８記載の抗体−パートナー分子複合体。
【請求項１０】
参照抗体が、
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項８記載の抗体−パートナー分子複合体。
【請求項１１】
参照抗体が、
配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項８記載の抗体−パートナー分子複合体。
【請求項１２】
参照抗体が、
配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項８記載の抗体−パートナー分子複合体。
【請求項１３】
参照抗体が、
配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項８記載の抗体−パートナー分子複合体。
【請求項１４】
参照抗体が、
配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項８記載の抗体−パートナー分子複合体。
【請求項１５】
参照抗体が、
配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項８記載の抗体−パートナー分子複合体。
【請求項１６】
参照抗体が、
配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項８記載の抗体−パートナー分子複合体。
【請求項１７】
ヒトＶ_Ｈ５−５１遺伝子、ヒトＶ_Ｈ５−５１遺伝子、またはヒトＶ_Ｈ１−６９遺伝子の産物であるかまたはそれに由来する重鎖可変領域を含む抗体−パートナー分子複合体であって、該抗体がＣＤ１９に特異的に結合する、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分と治療物質であるパートナー分子とを含む抗体−パートナー分子複合体。
【請求項１８】
ヒトＶ_ＫＬ１８遺伝子、ヒトＶ_ＫＡ２７遺伝子、またはヒトＶ_ＫＬ１５遺伝子の産物であるかまたはそれに由来する軽鎖可変領域を含む抗体−パートナー分子複合体であって、該抗体がＣＤ１９に特異的に結合する、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分と治療物質であるパートナー分子とを含む抗体−パートナー分子複合体。
【請求項１９】
抗体が、
（ａ）配列番号１６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号５１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１記載の抗体−パートナー分子複合体。
【請求項２０】
抗体が、
（ａ）配列番号１６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号５２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１記載の抗体−パートナー分子複合体。
【請求項２１】
抗体が、
（ａ）配列番号１７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号５３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１記載の抗体−パートナー分子複合体。
【請求項２２】
抗体が、
（ａ）配列番号１８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号３９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号５４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１記載の抗体−パートナー分子複合体。
【請求項２３】
抗体が、
（ａ）配列番号１９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号５５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１記載の抗体−パートナー分子複合体。
【請求項２４】
抗体が、
（ａ）配列番号２０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号５６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１記載の抗体−パートナー分子複合体。
【請求項２５】
抗体が、
（ａ）配列番号２１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号４９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号５７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１記載の抗体−パートナー分子複合体。
【請求項２６】
抗体が、
（ａ）配列番号２２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号２９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号５８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１記載の抗体−パートナー分子複合体。
【請求項２７】
（ａ）配列番号１〜７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および
（ｂ）配列番号８〜１５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む抗体−パートナー分子複合体であって、該抗体がヒトＣＤ１９タンパク質に特異的に結合する、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分と治療物質であるパートナー分子とを含む抗体−パートナー分子複合体。
【請求項２８】
抗体が、
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項２７記載の抗体−パートナー分子。
【請求項２９】
抗体が、
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項２７記載の抗体−パートナー分子。
【請求項３０】
抗体が、
配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項２７記載の抗体−パートナー分子。
【請求項３１】
抗体が、
配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項２７記載の抗体−パートナー分子。
【請求項３２】
抗体が、
配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項２７記載の抗体−パートナー分子。
【請求項３３】
抗体が、
配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項２７記載の抗体−パートナー分子。
【請求項３４】
抗体が、
配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項２７記載の抗体−パートナー分子。
【請求項３５】
抗体が、
配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項２７記載の抗体−パートナー分子。
【請求項３６】
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｂ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｃ）配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｄ）配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｅ）配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｆ）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｇ）配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
（ｈ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む抗体により認識されるヒトＣＤ７０タンパク質上のエピトープに結合する単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分と、治療物質であるパートナー分子とを含む、抗体−パートナー分子複合体。
【請求項３７】
請求項１記載の抗体−パートナー分子複合体および薬学的に許容できる担体を含む、組成物。
【請求項３８】
治療物質が細胞毒素である、請求項１記載の抗体−パートナー分子複合体。
【請求項３９】
請求項３８記載の抗体−パートナー分子複合体および薬学的に許容できる担体を含む、組成物。
【請求項４０】
治療物質が放射性同位体である、請求項１記載の抗体−パートナー分子複合体。
【請求項４１】
請求項４０記載の抗体−パートナー分子複合体および薬学的に許容できる担体を含む、組成物。
【請求項４２】
ＣＤ１９発現腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、該ＣＤ１９発現腫瘍細胞と請求項１記載の抗体−パートナー分子複合体とを、該ＣＤ１９発現腫瘍細胞の成長が阻害されるように接触させる工程を含む、方法。
【請求項４３】
対象においてＢ細胞を枯渇させる方法であって、請求項１記載の抗体−パートナー分子複合体を、該対象からＢ細胞を枯渇させるのに有効な量で、該対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項４４】
ＣＤ１９発現腫瘍細胞がＢ細胞悪性腫瘍細胞である、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
Ｂ細胞悪性腫瘍が非ホジキンリンパ腫である、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
Ｂ細胞悪性腫瘍がマントル細胞リンパ腫である、請求項４４記載の方法。
【請求項４７】
対象における癌を治療する方法であって、癌が該対象において治療されるように、請求項１記載の抗体−パートナー分子複合体を該対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項４８】
癌が非ホジキンリンパ腫である、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
癌がマントル細胞リンパ腫である、請求項４７記載の方法。
【請求項５０】
パートナー分子が化学リンカーにより抗体に複合される、請求項１記載の抗体−パートナー分子複合体。
【請求項５１】
化学リンカーが、ペプチジルリンカー、ヒドラジンリンカー、およびジスルフィドリンカーからなる群から選択される、請求項５０記載の抗体−パートナー分子複合体。
【請求項５２】
抗体またはその抗原結合部分が非フコシル化される、請求項１記載の抗体−パートナー分子複合体。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図１Ｃ】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４Ａ】

【図２４Ｂ】

【図２５Ａ】

【図２５Ｂ】

【図２５Ｃ】

【図２５Ｄ】

【図２６Ａ】

【図２６Ｂ】

【図２７Ａ】

【図２７Ｂ】

【図２８】

【図２９Ａ】

【図２９Ｂ】

【図３０Ａ】

【図３０Ｂ】

【図３１】

【図３２Ａ】

【図３２Ｂ】

【図３３Ａ】

【図３３Ｂ】

【図３４】

【図３５】

【図３６Ａ】

【図３６Ｂ】

【図３６Ｃ】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０Ａ】

【図４０Ｂ】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【公表番号】特表２０１０−５１３３０３（Ｐ２０１０−５１３３０３Ａ）
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４１５８３（Ｐ２００９−５４１５８３）
【出願日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８７３９３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５４８６３
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（５０６１９９８７９）メダレックス　インコーポレーティッド (30)
【Ｆターム（参考）】