ＨＣＶおよびＨＩＶ感染の治療への使用におけるシクロスポリン誘導体
【課題】
本明細書に提供するものとしては、疾患、特にＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）感染を治療または予防することにおいて、ＳＣＹ−６３５を使用した具体的な投薬量および投薬処方である。
本明細書に提供するものとしては、疾患、特にＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）感染を治療または予防することにおいて、ＳＣＹ−６３５を使用した具体的な投薬量および投薬処方である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の説明
本願は２００９年１月７日に出願された米国出願第６１／１４３，０６２号、２００９年２月２７日に出願された米国出願第６１／１５６，０２６号に基づく優先権を主張するものであり、その内容のすべてを本明細書に参照して援用することで本願に取り込む。
【０００２】
本発明は疾患、特にＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）感染を治療または予防するためのＳＣＹ−６３５の具体的な投薬量および剤形を提供する。
【背景技術】
【０００３】
特定のウィルス感染の治療、予防または制御するための、３−置換エーテルシクロスポリンおよびチオエーテルシクロスポリン、ならびにこれらの使用については、文献によって公知である。これらの化合物の一つが、ＳＣＹ−６３５（３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン）がある。ＨＩＶまたはＡＩＤＳを治療するためのＳＣＹ−６３５の使用は、米国特許第５，９９４，２９９号に、ＨＣＶを治療するための使用は、米国特許第７，１９６，１６１号に記載されている。ＳＣＹ−６３５は、免疫抑制活性のない条件下で、ＨＣＶ特異的なＲＮＡ複製を、サブゲノムおよび全長の複製系の双方において、有効に、且つ選択的に阻害する(Li, K., et al. (2006) "Preclinical evaluation of SCY-635, a cyclophilin inhibitor with potent anti-HCV activity," Abstract number 934, American Association for the Study of Liver Disease)。全ての薬物と同様に、ＨＩＶおよびＨＣＶのような疾患有するヒトを対象とした治療において、適切な投薬量および投薬処方は、有害事象または望まれざる副作用を生じることなく、所望の、または最適な治療効果を達成するためには、必須である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５，９９４，２９９号
【特許文献２】米国特許第７，１９６，１６１号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Li, K., et al. (2006) "Preclinical evaluation of SCY-635, a cyclophilin inhibitor with potent anti-HCV activity," Abstract number 934, American Association for the Study of Liver Disease
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、あらゆる有害事象もしくは望まれざる作用を防止もしくは低減するか、最適な治療効果を提供するか、またはその両方、即ち、望ましい治療プロフィールを提供する、安全、効率的且つ無害な投薬量および投薬処方が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ここでは、投薬処方ＳＣＹ−６３５、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を一定の時間間隔で投与し、疾患、特にＨＩＶ等のウィルス性疾患、特にＨＣＶのような疾患を治療する投与計画を提供する。また本明細書は、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の一定の投薬量および剤形単位を提供する。
【０００８】
一つの実施形態にとして、ここでは、Ｃ型肝炎ウィルスに感染したか、その感染の危険性のあるヒトを対象にした、Ｃ型肝炎ウィルス感染症の治療、予防または制御の方法であり、対象のヒトにＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量を含有する医薬品組成物を、２４時間の一定期間のうちに少なくとも２回投与することを含む方法を提供する。また、本明細書は、薬剤投与の必要性を有する感染した対象のヒトに、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量を含有する医薬品組成物を、２４時間の一定期間のうちに少なくとも２回投与する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ＨＣＶ感染した対象のヒトに、ＳＣＹ−６３５（化合物１）を、以下の実施例４および５に示す異なる投薬濃度で、投与１日目に単回投与した後の、血漿濃度メジアンと時間の関係を示すグラフである。
【図２】ＨＣＶ感染した対象のヒトに、ＳＣＹ−６３５（化合物１）を、以下の実施例４および５に示す異なる投薬濃度で、１日当たり３回（ｔ．ｉ．ｄ）投与した後の、血漿濃度メジアンと時間の関係を示すグラフである。
【図３】以下の実施例４および６における、ＳＣＹ−６３５を３００ｍｇｔ．ｉ．ｄで投与した対象のヒト（ｎ＝６）、及びプラシーボを投与した対象のヒト（ｎ＝３）の、血漿ＨＣＶ ＲＮＡ量の平均値及びメジアンを、基準線をＬｏｇ１０として示すグラフである。
【図４】非感染の対象のヒトにＳＣＹ−６３５（化合物１）を、以下の実施例７に示す４００，５００および６００ｍｇの濃度で、投与１日目に単回投与した場合の血漿濃度メジアンと時間の関係を示すグラフである。
【図５】以下の実施例８における、非感染の対象のヒトに、ＳＣＹ−６３５（化合物１）を１４日間連続で５００ｍｇｂ．ｉ．ｄ．で投与した後の、平均血漿濃度と時間の関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ここでは、ＳＣＹ−６３５を供給するための、投与量および投薬処方を提供する。シクロスポリンは、サイクロフィリン阻害剤であり、ウィルス性ＮＳ５Ｂポリメラーゼ酵素の間接的な阻害剤とされている。シクロスポリンがＮＳ５Ｂポリメラーゼと、サイクロフィリンＡ及びサイクロフィリンＢのような、宿主のサイクロフィリンとの会合を防止することができると考えられている（例えばWatashi et al., Reviews in Medical Virology, (DOI: 10.1002/rmv) February 2007を参照のこと）。本明細書において、シクロスポリン誘導体は、必ずしも直接的なＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤である必要はないと解釈される。サイクロフィリンＡは、ＨＩＶ−１のカプシドタンパク質内（ｐ２４）のグリシン８９−プロリン９０間のペプチド結合を中心とした、ＨＩＶ−１のカプシドタンパク質領域に結合することができることと考えられている。ウィルスの侵入後の工程として、カプシドコアの脱穀が誘導され、ウィルスゲノムが感受性細胞のサイトソル内に導入されると考えられている。脱殻には、宿主のサイクロフィリンＡの使用が必要と考えられている。生体外（in vitro）での研究結果では、ＳＣＹ−６３５がサイクロフィリンＡに結合することができ、その内因性のペプチジルプロリルイソメラーゼ活性を阻害することが示されている(Li et al., (2006), "SCY-635 and Related Cyclophilin inhibitors as Antiretroviral Agents," Abstract number H- 0255, Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy)。これらの結果より、宿主のサイクロフィリンＡに結合することによって、ＳＣＹ−６３５がＨＩＶ−１の感染力を抑制することができ、このことによりウィルスコアの脱殻を防止することが示唆される。
【００１１】
シクロスポリンＡおよび一定の誘導体の薬物動態学については、文献内で検討されている（例えばFoxwell et al, Biophysica acta, Volume 938(3), pages 447-455 (1988)およびAwni W. and Sauchuk R, Drug Metabolism & Disposition, Volume 13(2), pages 133 - 135 (1985)を参照のこと）。シクロスポリン誘導体の投薬における具体的な課題は、全血細胞および血漿に化合物の分散が生じても、対象のヒトにおけるシクロスポリン誘導体の血漿濃度を維持することができるかである。実質的に飽和した全血細胞部分をシクロスポリン誘導体の供給する間、ずっと全血細胞部分を実質的に飽和した状態に維持することで、治療に関連する血漿中のシクロスポリン誘導体の濃度を維持することも可能であることが見出された。ここで提供する方法によると、具体的な分割投薬処方は、抗ウィルス活性を与えるのに十分なＳＣＹ−６３５血漿濃度の維持を可能とする一方、安全性を十分に確保することができる。
【００１２】
一つの実施形態として、ここでは、ＨＣＶと感染したか、その感染の危険性のある対象のヒトにおけるＨＣＶ感染の治療、予防または制御の方法であり、対象のヒトにＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量を含有する医薬品組成物を２４時間の一定期間のうちに分割投与量として投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態として、ここでは、ＨＩＶと感染したか、その感染の危険性のある対象のヒトにおけるＨＩＶ感染の治療、予防または制御の方法であり、ヒトの対象にＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量を含有する医薬品組成物を２４時間の一定期間のうちに２または３回投与することを含有する方法を提供する。またさらなる実施形態においては、対象のヒトが、ＨＣＶおよびＨＩＶとに重複感染している。投与は、一日あたり２または３回、連続して数日間、数週間または数月間の間実施することが好ましい。感染または感染の危険性は、当業者に適当であると考えられるあらゆる技術によって判定することができる。
【００１３】
ここで使用されるＳＣＹ−６３５の量は、遊離塩基（即ち、３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン）の量として表わされるものとする。
【００１４】
さらなる実施形態として、ここでは、ＨＣＶと感染したか、その感染の危険性のある対象のヒトにおけるＨＣＶ感染の治療、予防または制御のための方法であり、ヒトの対象にＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量を含有する医薬品組成物を２４時間の期間のうちに少なくとも２回投与することを含有する方法を提供する。またさらなる実施形態において、投与は、一日あたり２回または３回、継続して数日間、数週間または数月間の間実施する。
【００１５】
さらなる実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する方法であり、それを必要とする感染した対象のヒトに、２４時間の期間に少なくとも２回活性剤を投与し、好ましくは約４から約１４時間の投与間隔を設ける方法を提供する。
【００１６】
他の実施形態として、ここでは、継続的な治療方法であり、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を一定期間（例えば５、７、１０、１４、２０、２４、２８、６０、１２０、３６０日以上）、それを必要とする感染した対象のヒトに投与する方法を提供する。
【００１７】
他の実施形態として、ここでは、ＨＣＶと感染したか、その感染の危険性のある対象のヒトに約４ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ；約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ；約１０ｍｇ／ｋｇから約３４ｍｇ／ｋｇ；約１３ｍｇ／ｋｇから約２７ｍｇ／ｋｇ；約１４ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ；約１５ｍｇ／ｋｇから約１９ｍｇ／ｋｇ；または約１５ｍｇ／ｋｇから約１８ｍｇ／ｋｇの分割投与量（例えば１日２回または３回）で、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を投与する方法を提供する。具体的な実施形態において、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇまたは約１８ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与する。他の実施形態において、以下の実施形態に記載されたＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物のあらゆる投薬量を２４時間の一定期間に２または３回投与する。
【００１８】
他の実施形態として、ここでは、ＨＣＶに感染した対象のヒトへの治療方法であり、対象のヒトにＳＣＹ−６３５を（ａ）１回に約２００ｍｇの量で１日３回；（ｂ）１回に約２５０ｍｇの量で１日３回；（ｃ）１回に約２８０ｍｇの量で１日３回；（ｄ）１回に約３００ｍｇの量で１日３回；（ｅ）１回に約３３０ｍｇの量で１日３回；（ｆ）１回に約３５０ｍｇの量で１日３回；（ｇ）１回に約４００ｍｇの量で１日３回；（ｈ）１回に約５００ｍｇの量で１日３回；（ｉ）１回に約６００ｍｇの量で１日３回投与する工程を備えた方法を提供する。上記実施形態の１つの態様において、ＳＣＹ−６３５をヒトの対象に８時間おきに１回投与する。上記実施形態の１つの態様において、ＳＣＹ−６３５を１日に７，７および１０時間の間隔（例えば、午前７：００頃、午後２：００頃および午後９：００頃）で投与した。
【００１９】
他の実施形態において、ここでは、ＨＣＶと感染した対象のヒトへの治療方法であり、対象のヒトにＳＣＹ−６３５を（ａ）１回に約３００ｍｇの量で１日２回、１２時間おき；（ｂ）１回に約４００ｍｇの量で１日２回、１２時間おき；（ｃ）１回に約４２５ｍｇの量で１日２回、１１２時間おき；（ｄ）１回に約４５０ｍｇの量で１日２回、１２時間おき；（ｅ）１回に約５００ｍｇの量で１日２回、１２時間おき；（ｆ）１回に約５５０ｍｇの量で１日２回、１２時間おき；（ｇ）１回に約６００ｍｇの量で１日２回、１２時間おき；（ｈ）１回に約６２５ｍｇの量で１日２回、１２時間おき；（ｉ）１回に約６５０ｍｇの量で１日２回、１２時間おき；（ｊ）１回に約７００ｍｇの量で１日２回、１２時間おき；または（ｋ）１回に８００ｍｇの量で１日２回、１２時間おきに投与する方法を提供する。
【００２０】
２４時間の一定期間において、分割投与されるＳＣＹ量が約６００ｍｇを超える場合、効果として、血漿中のＳＣＹ−６３５のトラフ濃度が高くなる。ここで使用する「トラフ濃度」の用語は、体内に存在する最も低い薬物濃度を指すものとする。特にウィルス性疾患において、薬物濃度を一定の濃度を超えるように維持し、ウィルス複製の適度な阻害を維持するためにも重要である。特に、１回に約２００ｍｇを超えるＳＣＹ−６３５で、１日３回、８時間おきという投薬処方は、１日当たりの投薬量が低い場合にと比して、ＳＣＹ−６３５の顕著に高いトラフ濃度を見出した。
【００２１】
他の実施形態として、ここでは、ＨＣＶに感染した対象のヒトを治療する方法であり、２４時間の一定期間において、ＳＣＹ−６３５を（ａ）１日当たり８００から９９９ｍｇの量；（ｂ）１日当たり８１０から９９７ｍｇの量；（ｃ）１日当たり８２０から９９５ｍｇの量；（ｄ）１日当たり８５０から９５０ｍｇの量；（ｅ）１日当たり８７０から９３０ｍｇの量；（ｆ）１日当たり８８０から９２０ｍｇの量；（ｇ）１日当たり８９０から９１０ｍｇの量で対象のヒトに分割投与する方法を提供する。。これら実施形態の１つの態様において、ＳＣＹ−６３５を２４時間の一定期間において、２回の投薬量で与える。これら実施形態の他の態様において、ＳＣＹ−６３５を２４時間の期間において３回の投薬量で与える。
【００２２】
他の実施形態として、ここでは、ＨＣＶに感染した対象のヒトの治療方法であり、２４時間の一定期間において、ＳＣＹ−６３５を（ａ）１日当たり約６００から約１０５０ｍｇの量、（ｂ）１日当たり約６００から約１０００ｍｇの量、（ｃ）１日当たり約７５０から約１０００ｍｇの量、（ｄ）１日当たり約８００から約１０００ｍｇの量、（ｅ）１日当たり約９００から約１０００ｍｇの量で対象のヒトに分割投与する方法を提供する。これらの実施形態の１つの態様において、ＳＣＹ−６３５を２４時間の一定期間において２回分の投薬量で与える。これら実施形態の１つの態様において、ＳＣＹ−６３５を２４時間の期間において３回分の投薬量で与える。
【００２３】
他の実施形態として、ここでは、ＨＣＶに感染した対象のヒトを治療する方法であり、対象のヒトにＳＣＹ−６３５を分割投与として２４時間の期間において（ａ）１日当たり少なくとも１００１ｍｇの量；（ｂ）１日当たり少なくとも１００３ｍｇの量；（ｃ）１日当たり少なくとも１００５ｍｇの量；（ｄ）１日当たり１０１０から１２００ｍｇの量；（ｅ）１日当たり１０２０から１２００ｍｇの量；（ｅ）１日当たり１０４０から１１５０ｍｇの量；（ｆ）１日当たり１０５０から１１２０ｍｇの量；または（ｇ）１日当たり１０６０から１１００ｍｇの量で投与する方法を提供する。これら実施形態の１つの態様において、ＳＣＹ−６３５を２４時間の一定期間において２回分の投薬量で与える。これら実施形態の他の態様において、ＳＣＹ−６３５を２４時間の期間において３回の投薬量で与える。
【００２４】
１つの実施形態において、ＳＣＹ−６３５を２４時間において２回の投薬量として与え、投薬間隔を約８時間から約１６時間あける。他の実施形態において、ＳＣＹ−６３５を２４時間において２回の投薬量として与え、投薬の間隔を約10時間から約14時間の範囲であける。
【００２５】
１つの実施形態において、ＳＣＹ−６３５を２４時間に渡って３回の投薬量として与え、投薬間隔を約４時間から約１２時間あける。他の実施形態において、ＳＣＹ−６３５を２４時間に渡って３回分の投薬量として与え、投薬間隔を約６時間から約１０時間の範囲であける。
【００２６】
他の実施形態において、ＳＣＹ−６３５を治療に有効な血漿濃度とし、ＳＣＹ−６３５の一定のトラフ濃度で定常状態に維持した。これらの方法は、ＳＣＹ−６３５製剤を投与することによってＨＣＶに感染したヒトを治療するために特に実用的であり、ＳＣＹ−６３５の血漿トラフ濃度を定常状態で２４時間に渡って、最低約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ、約２１６ｎｇ／ｍＬまたは約４００ｎｇ／ｍＬに維持する。ある実施形態において、ＳＣＹ−６３５のトラフ血漿濃度を、定常状態で、２４時間の期間に渡って、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ以上で維持する投与方法は、ＨＣＶ感染に罹患しているヒトの治療のためのＳＣＹ−６３５製剤投与において特に有用である。ある実施形態において、定常状態で、約１１５ｎｇ／ｍＬを超える化合物の血漿トラフ濃度を維持するのに十分な化合物を投与する方法は、ＨＣＶに感染したか、その感染の危険性のある対象のヒトにおけるＨＣＶ感染症の治療、予防または処理において特に有用である。
【００２７】
対象のヒトに追加投与をすることで、血漿濃度を比較的速く増加させることができる。１つの実施形態において、追加投与はＳＣＹ−６３５約４００ｍｇである。他の実施形態において、追加投与量はＳＣＹ−６３５約６００ｍｇである。さらなる実施形態において、追加投与量はＳＣＹ−６３５約８００ｍｇである。他の実施形態において、追加投与量はＳＣＹ−６３５約９００ｍｇである。他の実施形態において、追加投与量はＳＣＹ−６３５約１０００ｍｇである。
【００２８】
１つの実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５約３００ｍｇを含有する剤形（追加投与に使用する剤形以外の）であり、１日当たり３回投与（例えばｔ．ｉ．ｄ．）することができる剤形を提供する。他の実施形態において、剤形はＳＣＹ−６３５を約３００ｍｇ含み、８時間に１回（即ちｑ８ｈ）投与される。
【００２９】
ある実施形態において、ＳＣＹ−６３５の剤形を８時間おきに１回、投与することができる。他の実施形態において、ＳＣＹ−６３５の剤形を７時間，７時間，１０時間の間隔で（例えば午前７：００頃、午後２：００頃および午後９：００頃）投与することができる。
【００３０】
ある実施形態において、ＳＣＹ−６３５による治療期間は、従来の標準的な治療期間より短い。
【００３１】
ある実施形態において、ＳＣＹ−６３５を約１８２日間未満の期間投与する。
【００３２】
ある実施形態において、ＳＣＹ−６３５を約９１日間未満の期間投与する。
【００３３】
ある実施形態において、ＳＣＹ−６３５を約２８日間未満の期間投与する。
【００３４】
他の実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を、約６００ｍｇから約２０００ｍｇ、約８００ｍｇから約１６００ｍｇ、約８５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約８５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約９００ｍｇから約１１００ｍｇ、または約９００ｍｇから約１０５０ｍｇ含有する単位投薬製剤を提供する。ある実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を約８００ｍｇから約１６００ｍｇ含有する単一投薬製剤を提供する。
【００３５】
他の実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５または薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物または水和物を約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１６００ｍｇまたは約２０００ｍｇ含有する単位投薬製剤を提供する。より好適な実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇまたは約５００ｍｇ含む単一投薬製剤を提供する。
【００３６】
他の実施形態として、ここでは、対象のヒトにおいて、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２７５ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約４７５ｎｇ／ｍＬまたは約９００ｎｇ／ｍＬを超えるＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の定常状態の平均血漿濃度を、約４，６，８，１２または２４時間以上を維持する方法であり、ＨＣＶに感染したか、その感染の危険性のある対象のヒトにＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量の投与を含有する方法を提供する。ある実施形態として、ここでは、対象のヒトにおいて約２５０ｎｇ／ｍＬを超えるＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の定常状態の平均血漿濃度を、約４，６，８，１２または２４時間以上を維持する方法であり、ＨＣＶに感染したか、その感染の危険性のある対象のヒトにＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量の投与を含有する方法を提供する。
【００３７】
いかなる規定に制限されることなく、本明細書の一部として、ＨＣＶまたはＨＩＶの治療のための、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の一定の投薬量および投薬計画を提供する。
【００３８】
ある実施形態において、ＨＣＶはジェノタイプ１型であり、あらゆるサブタイプとであってよい。例えば、ある実施形態において、ＨＣＶはサブタイプ１ａ型、１ｂ型または１ｃ型である。ジェノタイプ１型のＨＣＶ感染は、最近のインターフェロン療法に対して感受性が弱いと考えられる。本発明に提供する方法はジェノタイプ１型のＨＣＶ感染の療法に有利となり得る。
【００３９】
ある実施形態において、ＨＣＶはジェノタイプ１型以外のものである。ある実施形態において、ＨＣＶはジェノタイプ２型であり、あらゆるサブタイプであってよい。例えば、ある実施形態において、ＨＣＶはサブタイプ２ａ型、２ｂ型または２ｃ型である。ある実施形態において、ＨＣＶはジェノタイプ３型であり、あらゆるサブタイプであってよい。例えば、ある実施形態において、ＨＣＶはサブタイプ３ａ型、３ｂ型または１０ａ型である。ある実施形態において、ＨＣＶはジェノタイプ４型であり、あらゆるサブタイプであってよい。例えば、ある実施形態において、ＨＣＶはサブタイプ４ａ型である。ある実施形態において、ＨＣＶはジェノタイプ５型であり、あらゆるサブタイプであってよい。例えば、ある実施形態において、ＨＣＶはサブタイプ５ａ型である。ある実施形態において、ＨＣＶはジェノタイプ６型であり、あらゆるサブタイプであってよい。例えば、ある実施形態において、ＨＣＶはサブタイプ６ａ型、６ｂ型、７ｂ型、８ｂ型、９ａ型または１１ａ型である。例えばSimmonds, 2004, J Gen Virol. 85: 3173-88; Simmonds, 2001, J. Gen. Virol. 82: 693-712を参照し、その内容のすべてをここに取り込む。
【００４０】
ここで提供する方法として、例えば毒性または副作用を低減または回避する一方で、疾患の治療、予防および制御を含む方法を提供する。ＳＣＹ−６３５は、従来のあらゆる経路、特に経口、非経口、直腸または吸入（例えばエアロゾルの形態）によって投与することが可能である。ここでの投薬および投薬処方に好ましい投与経路は、経口経路である。
【００４１】
１つの実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する方法であり、処置を要する感染した対象のヒトに２４時間の一定期間に、活性薬剤を少なくとも２回投与し、投与間隔を好ましくは約４〜６から１４時間あけ、；ある実施形態では、好ましくは約１２時間あける、方法を提供する。これらの実施形態において、例えば朝食や夕食等の食事の際、活性薬剤を投与することができる。
【００４２】
他の実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する方法であり、活性薬剤を、処置を有する感染した対象のヒトに、１２または２４時間の一定期間に３回投与し、投与間隔を好ましくは約４から１４時間あける方法を提供する。ある実施形態において、活性薬剤を朝に１回、昼に１回、夜に１回投与する。投薬間隔は、４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３および１４時間が好ましい。
【００４３】
ある好ましい投薬処方において、対象のヒトに、活性薬剤を、食後３０分以内に７時間、７時間、１０時間の間隔（例えば朝食後ほぼ７：００ＡＭ、昼食後ほぼ２：００ＰＭおよび夕食後ほぼ９：００ＰＭ）で投与する。
【００４４】
また他の実施形態として、ここでは、ＨＣＶに感染した処置の必要な対象のヒトに、約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約３４ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇから約２７ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇから約１９ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約１９ｍｇ／ｋｇまたは約１５ｍｇ／ｋｇから約１７．５ｍｇ／ｋｇの分割投与量（例えば２４時間の一定期間において２回または３回）のＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を投与する方法を提供する。ある実施形態において、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を約１４〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１４〜１９ｍｇ／ｋｇ、約１５〜１９ｍｇ／ｋｇまたは約１５〜１７ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与する。ある実施形態において、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を約１０ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３３ｍｇ／ｋｇ、約３４ｍｇ／ｋｇまたは約５０ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与する。他の実施形態において、以下の実施形態に記載されたＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の投薬量にかかわらず、２４時間の一定期間に３回投与する。
【００４５】
他の実施形態として、ここでは、継続的な治療方法であり、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を一定期間（例えば５、７、１０、１４、２０、２４、２８、６０、１２０、３６０日以上）、処置を要する感染した対象のヒトに投与すること方法を提供する。１つの実施形態において、活性薬剤を２４時間につき３回、継続的に投与する。ある実施形態において、活性薬剤を約１０ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇまたは約１８ｍｇ／ｋｇの投薬量で２４時間の一定期間当たり３回、継続的に数日間、数週間、数ヶ月間または数年間、投与する。ある実施形態において、活性薬剤を約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇまたは約１９ｍｇ／ｋｇの投薬量で２４時間の一定期間当たり３回、継続的に数日間、数週間、数ヶ月間または数年間、投与する。ある実施形態において、活性薬剤を約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇまたは約１８ｍｇ／ｋｇの投薬量で２４時間の一定期間当たり３回、継続的に数日間、数週間または数ヶ月間投与する。
【００４６】
１つの実施形態において、血漿中のＨＣＶ ＲＮＡを少なくとも０．７ｌｏｇ１０低減できる量の、ＳＣＹ−６３５を投与する。他の実施形態において、血漿中のＨＣＶ ＲＮＡを少なくとも０．８ｌｏｇ１０低減できる量のＳＣＹ−６３５をする。さらなる実施形態において、血漿中のＨＣＶ ＲＮＡが少なくとも１．８ｌｏｇ１０低減できる量のＳＣＹ−６３５を投与する。
【００４７】
ある実施形態において、ここに記載する投薬量および投薬処方に従って、１つ以上の併用活性薬剤（例えば同時または順次）と組み合わせて、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を投与してもよい。ある実施形態において、本明細書に記載の投薬量および投薬処方に従って、１つ以上の併用活性薬剤と組み合わせて、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することが可能である。併用活性薬剤は、局所、腸内（例えば経口、十二指腸、直腸）、非経口（例えば静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、皮内または腹腔内）または髄膜下の投与としてもよい。
【００４８】
ＨＣＶを治療有効な併用活性薬剤としては、免疫抑制剤、ＨＣＶ ＮＳ３−ＮＳ４Ｂプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶタンパク質、ＨＣＶの侵入、ＨＣＶの構築、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、及びＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の阻害剤、ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤、ならびにその他の抗ＨＣＶ薬が挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。他の抗ＨＣＶ薬としては、レベトール、コペガスおよびビラミジン（タリバビリン）等のリバビリン誘導体、アマンタジン、およびテルビブジンといったＨＣＶ感染症の治療のためのヌクレオシド誘導体、またはニタゾキサニドが挙げられるが、特にこれらに制限されるものではない。
【００４９】
ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害剤の例は、国際公開第９９／０７７３３号、第９９／０７７３４号、第００／０９５５８号、第００／０９５４３号、第００／５９９２９号、第０３／０６４４１６号、第０３／０６４４５５号、第０３／０６４４５６号、第２００４／０３０６７０号、第２００４／０３７８５５号、第２００４／０３９８３３号、第２００４／１０１６０２号、第２００４／１０１６０５号、第２００４／１０３９９６号、第２００５／０２８５０１号、第２００５／０７０９５５号、第２００６／００００８５号、第２００６／００７７００号、第２００６／００７７０８号、第２００７／００９２２７号、第０２／０６０９２６号、第０３／０５３３４９号、第０３／０９９２７４号、第０３／０９９３１６号、第２００４／０３２８２７号、第２００４／０４３３３９号、第２００４／０９４４５２号、第２００５／０４６７１２号、第２００５／０５１４１０号、第２００５／０５４４３０号（全てＢＭＳによる）、国際公開第２００４／０７２２４３号、第２００４／０９３７９８号、第２００４／１１３３６５号、第２００５／０１００２９号、第２００５／０３７２１４号、第０１／７７１１３号、第０１／８１３２５号、第０２／０８１８７号、第０２／０８１９８号、第０２／０８２４４号、第０２／０８２５６号、第０２／４８１７２号、第０３／０６２２２８号、第０３／０６２２６５号、第２００５／０２１５８４号、第２００５／０３０７９６号、第２００５／０５８８２１号、第２００５／０５１９８０号、第２００５／０８５１９７号、第２００５／０８５２４２号、第２００５／０８５２７５号、第２００５／０８７７２１号、第２００５／０８７７２５号、第２００５／０８７７３０号、第２００５／０８７７３１号、第２００５／１０７７４５号、第２００５／１１３５８１号、第２００６／１１９０６１号、第２００７／０１６４４１号、第２００７／０１５８５５号、第２００７／０１５７８７および第２００６／０４３１４５号に記載されている。これら全てを引用文献として取り込み、候補薬剤としてテラプレビル（ＶＸ−９５０）、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＫ−７００９、ＰＦ−００８６８５５４、ＴＭＣ４３５３５０、ＳＣＨ９００５１８、ＭＫ７０００９、ＢＩＬＮ−２０６１、ＢＩＬＮ−２０６５またはＢＭＳ−６０５３３９を挙げるが、特にこれらに制限されるものではない。
【００５０】
ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤としては、ＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤（化合物および生物製剤）が挙げられる。該阻害剤としては、ＮＳ４Ａ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドおよびヌクレオシド阻害剤が挙げられるが、特にこれらに制限されるものではない。ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤の例は、国際公開第０２／０４４２５号、第０３／００７９４５号、第０３／０１０１４０号、第０３／０１０１４１号、第２００４／０６４９２５号、第２００４／０６５３６７号、第２００５／０８０３８８号、第２００６／００７６９３号、第２００７／０１９６７４号、第２００７／０８７７１７号、第０１／４７８８３号、第０３／０００２５４号、第２００７／０３３０３２号、第２００７／０３３１７５号、第２００６／０２００８２、米国特許第２００５／０１１９３１８号、国際公開第２００５／０３４８５０号、第０３／０２６５８７号、第２００７／０９２０００号、第２００７／１４３５２１号、第２００７／１３６９８２号、第２００７／１４０２５４号、第２００７／１４０２００号、第２００７／０９２８８８号、第２００７／０９５２６９号、第２００７／０５４７４１号、第０３／０６２２１１号、第９９／６４４４２号、第００／０６５２９号、第２００４／１１０４４２号、第２００５／０３４９４１号、第２００６／１１９９７５号、第２００６／０４６０３０号、第２００６／０４６０３９号、第２００５／０２３８１９号、第０２／０６２４６号、第２００７／０６５８８３号、第２００７／１２９１１９号、第２００７／０２９０２９号、第２００６／０２９９１２号、第２００６／０２７６２８号、第２００７／０２８７８９号、第２００６／００８５５６号、第２００４／０８７７１４号、第２００５／０１２２８８号、第２００５／０１４５４３号、第２００５／０４９６２２号（日本たばこ産業）、国際公開第２００５／１２１１３２号、第２００５／０８０３９９号、第２００６／０５２０１３号、第２００６／１１９６４６号、第２００７／０３９１４６号、第２００５／０２１５６８号、第２００６／０９４３４７号（Ｂｉｏｔａ）、国際公開第２００６／０９３８０１号、第２００５／０１９１９１号、第２００４／０４１８１８号、米国特許第２００４／０１６７１２３号、第２００５／０１０７３６４号、国際公開第２００７／０３４１２７号（これら全てを引用文献として本明細書に取り込む）に記載されている；また、候補薬剤としては、ＭＫ−０６０８，ＶＣＨ−７５９，ＶＣＨ−９１６，ＶＣＨ−２２２，ＰＦ−８６８５５４，ＧＳ９１９０，ＮＭ２８３（バロピシタビン），ＰＳＩ−６１３０，ＮＭ−１０７，Ｒ７１２８，ＧＳＫ６２５４３３，Ｒ８０３，Ｒ−１６２６，ＢＩＬＢ−１９４１，ＪＴＫ−１０９およびＪＴＫ−００３が挙げられるが、特にこれらに制限されるものではない。
【００５１】
さらに他の薬剤としては、ペグイントロン（登録商標）（シェリング社（ニュージャージー州ケニルワース）から入手可能なペグインターフェロンα−２ｂ）；イントロン−Ａ（登録商標）（ＶＩＲＡＦＥＲＯＮ（登録商標）、シェリング社（ニュージャージー州ケニルワース）から入手可能なインターフェロンα−２ｂ）；リバビリン（Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社から入手可能な１−βＤ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）；Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社から入手可能なＡｌｂｕｆｅｒｏｎ（登録商標）（アルブミン−インターフェロンα）；レベトール（登録商標）（シェリング社（ニュージャージー州ケニルワース））；コペガス（登録商標）（ホフマン−ラ−ロシュ社）；ペガシス（登録商標）（ホフマン−ラ−ロシュ社から入手可能なペグインターフェロンα−２ａ）；ロフェロン（登録商標）（ホフマン−ラ−ロシュ社から入手可能な組み換え個体インターフェロンα−２ａ）；ＢＥＲＥＦＯＲ（登録商標）（ベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカル社から入手可能なインターフェロンα２）；スミフェロン（登録商標）（精製された天然αインターフェロンの混合物、例えば住友製薬から入手可能なスミフェロン）；ＡＬＦＥＲＯＮ（登録商標）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓで製造され、Ｐｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ から入手可能な天然αインターフェロン混合物）；ＷＥＬＬＦＥＲＯＮ（登録商標）（グラクソ ウェルカムから入手可能なインターフェロンα）；［α］−インターフェロン；天然αインターフェロン２ａ；天然αインターフェロン２ｂ；ペグαインターフェロン２ａまたは２ｂ；コンセンサスαインターフェロン（アムジェン社）；レベトロン（登録商標）（シェリングプラウ社、インターフェロン−α２Ｂ＋リバビリン）；ペグインターフェロンα；リンパ芽球状または「天然」インターフェロン；インターフェロンτ；インターロイキン２；インターロイキン６；またはインターロイキン１２が挙げられるが、特にこれらに制限されるものではない。また、細胞中におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物として、二本鎖ＲＮＡが単独で、またはトブラマイシンおよびイミキモドと組み合わされて含まれるが、特にこれに制限されるものではない。
【００５２】
具体的な実施形態として、以下の（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、（ｂ）αインターフェロン、および（ｃ）リバビリンまたはそのプロドラッグの投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。
【００５３】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、（ｂ）αインターフェロンの投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。
【００５４】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、（ｂ）αインターフェロン（ｃ）リバビリンまたはそのプロドラッグ（ｄ）Ｃ型肝炎プロテアーゼ阻害剤の投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。この実施形態の一態様において、Ｃ型肝炎のプロテアーゼ阻害剤は、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤、例えばテラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＫ−７００９、ＰＦ−００８６８５５４またはＴＭＣ４３５３５０である。
【００５５】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、（ｂ）αインターフェロン（ｃ）Ｃ型肝炎プロテアーゼ阻害剤の投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。この実施形態の一態様において、Ｃ型肝炎のプロテアーゼ阻害剤は、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤（例えばテラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＫ−７００９、ＰＦ−００８６８５５４またはＴＭＣ４３５３５０）である。
【００５６】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物および（ｂ）ＮＳ３−ＮＳ４ＡＣ型肝炎プロテアーゼ阻害剤（例えばテラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＫ−７００９、ＰＦ−００８６８５５４またはＴＭＣ４３５３５０）の投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。
【００５７】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、（ｂ）αインターフェロン（ｃ）リバビリンおよび（ｄ）ポリメラーゼ阻害剤（例えばＲ−７１２８等のヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）の投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。
【００５８】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、（ｂ）αインターフェロンおよび（ｃ）ポリメラーゼ阻害剤（例えばＲ−７１２８等のヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）の投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。
【００５９】
さらなる実施形態として、ここでは、（a）ＳＣＹ−６３５または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、（ｂ）ポリメラーゼ阻害剤（例えばＲ−７１２８等のヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）を含有する対象のヒトにおいてＨＣＶ治療方法を提供する。
【００６０】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物および（ｂ）αインターフェロン、（ｃ）ＮＳ３−ＮＳ４ＡのＣ型肝炎プロテアーゼ阻害剤（例えばテラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＫ−７００９、ＰＦ−００８６８５５４またはＴＭＣ４３５３５０）、および（ｄ）ポリメラーゼ阻害剤（例えばＲ−７１２８等のヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）の投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。
【００６１】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物（ｂ）ＮＳ３−ＮＳ４ＡのＣ型肝炎プロテアーゼ阻害剤（例えばテラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＫ−７００９、ＰＦ−００８６８５５４またはＴＭＣ４３５３５０）、および（ｃ）ポリメラーゼ阻害剤（例えばＲ−７１２８等のヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）の投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。
【００６２】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物および（ｂ）リバビリンまたはそのプロドラッグの投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。
【００６３】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、（ｂ）リバビリンまたはそのプロドラッグおよび（ｃ）Ｃ型肝炎プロテアーゼ阻害剤の投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。この実施形態の一態様において、Ｃ型肝炎のプロテアーゼ阻害剤は、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤、例えばテラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＫ−７００９、ＰＦ−００８６８５５４またはＴＭＣ４３５３５０である。
【００６４】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、（ｂ）リバビリンまたはそのプロドラッグおよび（ｃ）ポリメラーゼ阻害剤（例えばＲ−７１２８等のヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）の投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。
【００６５】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、（ｂ）リバビリンまたはそのプロドラッグ、（ｃ）Ｃ型肝炎プロテアーゼ阻害剤および（ｄ）ポリメラーゼ阻害剤（例えばＲ−７１２８等のヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）の投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。この実施形態の一態様において、Ｃ型肝炎のプロテアーゼ阻害剤は、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤、例えばテラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＫ−７００９、ＰＦ−００８６８５５４またはＴＭＣ４３５３５０である。
【００６６】
いくつかの態様において、方法は、初期相および第２相の２相に渡った薬剤投与を含む。例えば、初期相は約１２または２４週間未満の一定期間とすることができ、第２相は約１２週間以上とすることができ、例えば、第２相は約１２〜３６週間とすることができる。ある実施形態において、第２相を１２週間とする。また他の実施形態において、第２相を３６週間とする。ある実施形態において、初期相および第２相の合計を約２４から４８週間（例えば２４，３６または４８週間）とする。いくつかの実施形態において、初期相および第２相を同じ長さとする。
【００６７】
ＳＣＹ−６３５は、初期相、第２相またはそれら双方の相のいずれかで投与することができる。いくつかの実施形態において、ＳＣＹ−６３５を初期相でのみ投与した。ＳＣＹ−６３５を初期相でのみ投与する場合、ＳＣＹ−６３５を単独で、または他の薬剤と組み合わせて投与してもよく、１つ以上の薬剤を第２相において投与してもよい。他の薬剤としては、１つ以上の抗ウィルス剤、本明細書に記載の１つ以上のほかの薬剤、またはそれらの組み合わせを使用ができる。いくつかの実施形態において、初期相および第２相に投与した具体的な薬剤は同一である。
【００６８】
また他の実施形態において、ペグインターフェロンα−２ｂ（Ｐｅｇ−ＩＦＮ）を併用させた、４から２６週間のＳＣＹ−６３５投与（初期相）後、２２週間ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与（第２相）を行う。他の実施形態において、ＳＣＹ−６３５とＰＥＧ−ＩＦＮの２６週間の併用投与（初期相）後、２２週間ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与（第２相）を行う。また他の実施形態において、ＳＣＹ−６３５を、ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンと併用して１２週間投与（初期相）した後、３６週間ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与（第２相）を行う。他の実施形態において、ＳＣＹ−６３５を、ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンと併用して１２週間投与（初期相）した後、１４週間ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与（第２相）を行う。
【００６９】
さらなる実施形態において、４から２６週間ＰＥＧ−ＩＦＮ、リバビリンおよびプロテアーゼ阻害剤を併用してＳＣＹ−６３５を投与（初期相）した後、２２週間ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与（第２相）を行う。他の実施形態において、１２週間ＰＥＧ−ＩＦＮを併用してＳＣＹ−６３５およびプロテアーゼ阻害剤を投与（初期相）した後、２２週間ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用の投与（第２相）を行う。また他の実施形態において、１２週間ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンを併用してＳＣＹ−６３５およびプロテアーゼ阻害剤を投与（初期相）した後、３６週間ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与（第２相）を行う。またさらなる実施形態において、１２週間ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンを併用してＳＣＹ−６３５およびプロテアーゼ阻害剤を投与（初期相）した後、１４週間ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与（第２相）を行う。またさらなる実施形態において、１２週間ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンを併用して、ＳＣＹ−６３５およびプロテアーゼ阻害剤を投与（初期相）した後、１４週間ＳＣＹ−６３５、ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与（第２相）を行う。またさらなる実施形態において、１２週間ＰＥＧ−ＩＦＮを併用して、ＳＣＹ−６３５およびプロテアーゼ阻害剤を投与（初期相）した後、１４週間ＳＣＹ−６３５およびＰＥＧ−ＩＦＮの併用投与（第２相）を行う。
【００７０】
医薬品組成物および単位投薬製剤
ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬品組成物、および単位投薬製剤を提供する。個々の剤形は経口、粘膜（舌下、口腔、直腸、鼻または膣を挙げる）または非経口（皮下、筋肉内、静脈内ボーラス、動脈内または静脈内）の投与に適切である。医薬品組成物および単位剤形は、好ましくは、経口投与に適した形態とする。
【００７１】
１つの実施形態において、医薬品組成物は固形状経口剤形である。１つの実施形態において、医薬品組成物を液状経口剤形とする。ある実施形態において、ここでは、服用量、単位投薬製剤および医薬品組成物であり、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物もしくは水和物は、経口的な生物的利用可能性を有する。経口投与の利点としては、投与の容易さ、対象のヒトへの投薬処方に関する高いコンプライアンス、臨床効果、少ない合併症、短い入院、および総体的なコスト削減が挙げられる。
【００７２】
他の実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を、約３０ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約２００ｍｇから約１０００ｍｇまたは約２５０ｍｇから約１０００ｍｇ含有する単位投薬製剤を提供する。１つの実施形態において、単位投薬製剤は、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、およびボトル中の薬学的に許容可能な溶媒（例えば水、牛乳、炭酸飲料、ジュース、アップルソース、離乳食または粉ミルク）への懸濁に適した１つ以上の担体もしくは賦形剤を含有する。
【００７３】
他の実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５６０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１０００ｍｇまたは約１４００ｍｇ含有する単位投薬製剤を提供する。単位投薬製剤は、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を、約１２５ｍｇ、約２５０、約３００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約１０００ｍｇ含有することが好ましい。１つの実施形態において、単位投薬製剤は、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物およびボトル中の薬学的に許容可能な溶媒（例えば水、牛乳、炭酸飲料、ジュース、アップルソース、離乳食または粉ミルク）への懸濁に適した１つ以上の担体もしくは賦形剤を含有する。好ましい単位投薬製剤としては、カプセル、粉末および小袋が挙げられる。特に好ましい単位投薬はカプセルである。
【００７４】
経口投与に適切な単独の単位剤形としては、小袋;カシェ剤;錠剤;カプレット;カプセル、例えば軟ゼラチンカプセル剤;トローチ剤;菱形剤;分散剤;粉末;溶液;懸濁液を含む液体剤形（例えば水溶性または非水溶性の懸濁液）;エマルジョン（例えば水中油滴エマルジョンまたは油中水滴液状エマルジョン）;およびエリキシルが挙げられるが、特にこれらに制限されるものではない。１つの実施形態にとして、ここでは、コロイド溶液、飽和濃度を超える併用活性薬剤を含む溶液を提供する。本発明に包含される特徴的な剤形が多様な形態を示す、これらの方法及び他の方法は、当業者にとって、明確に理解できるであろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)、またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (2005)を参照のこと。
【００７５】
他の実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を含有する無水医薬品組成物および剤形を提供する。本発明の無水性医薬品組成物および剤形は、無水の、または含水量の低い材料を用いて、低水分または低湿度条件下で製造することができる。
【００７６】
従来の薬学的合成技術に従って、活性薬剤を、少なくとも１つの担体または賦形剤と十分に混合して、本発明の特徴的な経口剤形を製造する。賦形剤は、投与に好ましい製造形態であれば、多種多様な形態とすることができる。例えば、経口液体またはエアロゾルの剤形としての使用に適切な賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香料（バニラ抽出物）、防腐剤および着色剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。固体経口剤形（例えば粉末、錠剤、小袋、カプセルおよびカプレット）における使用に適切な賦形剤の例として、澱粉、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤が挙げられるが、これらに制限されるものではない。
【００７７】
１つの実施形態において、単位投薬製剤は、薬学的に許容可能な溶媒（例えば水、ミルク、炭酸飲料、ジュース、アップルソース、ベビーフードまたは粉ミルク）中の再組成、およびその後の経口投与に適切な活性薬剤の有効量を含有する粉末製剤とする。ある実施形態において、粉末は任意に１つ以上の担体または賦形剤と活性薬剤との組み合わせを含有する。他の実施形態において、投与または再組成の前に、粉末を密封容器に保存することができる。さらに他の実施形態において、粉末をカプセル化（例えばゼラチンカプセル中に）することができる。
【００７８】
以下の実施例は本発明を例示する。これらの例は、本発明の範囲の限定を意図するものでも、そのように解釈されるべきものでもない。本明細書に具体的に記載された態様以外でも、本発明を実施することができることが明白である。本発明の多くの修正変更が本明細書の教示の観点から可能な、本発明の多くの修正・変更は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００７９】
＜実施例1＞
Ｃｏｎｌ（ジェノタイプＩｂ型）バイシストロニックのサブゲノムレプリコンを含有するヒト肝癌細胞株（Ｈｕｈ−７）について、ＳＣＹ−６３５の抗ＨＣＶ活性を評価した。レプリコンは。安定的なルシフェラーゼレポーター遺伝子、および３つの細胞培養に適した変異を有する。サブゲノムレプリコンはネオマイシンホスホトランスフェラーゼタンパク質の産生を促進する５’末端（ＨＣＶ配列内リボゾーム侵入部位およびのＨＣＶコアタンパク質のアミノ酸）を含む。ＥＭＣＶのＩＲＥＳ要素は、非構造的タンパク質ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂをコードする第２のシストロンユニットの翻訳を導く。比較のため、ＨＣＶレプリコン由来のルシフェラーゼ活性を定量化し、逆転写酵素リアルタイムＰＣＲを使用したＨＣＶ特異的なＲＮＡを定量化することによって、ＨＣＶのＲＮＡ複製を評価する。二連のプレートに、様々な濃度のＳＣＹ−６３５を加えてインキュベートし、薬物処理後、２４，４８，７２および１２０時間のルシフェラーゼ活性または全ＲＮＡ抽出物を求めるための処理を行った。ＳＣＹ−６３５を、０．０００１６から５０μＭの、１２サンプルの半対数希釈範囲で試験した。それぞれの被験物の原液を培地で希釈し、プレートに添加した。インキュベーションから７２時間後、細胞を処理し、抗ウィルス活性を求めるために、ルシフェラーゼ発光を測定した。３回繰り返して行い、その平均値を算出した。
【００８０】
直線回帰を使用して、ＳＣＹ−６３５に対するＩＣ５０、ＩＣ７５、ＩＣ９０およびＩＣ９５（それぞれ、５０％、７５％、９０％及び９５％のＨＣＶ複製を阻害するのに要する濃度）の平均値を算出したところ、それぞれ０．０９１，０．２００，０．３９７および０．４５５μＭであった。これはＥＣ５０、ＥＣ７５、ＥＣ９０およびＥＣ９５に対する平均有効濃度が、ＳＣＹ−６３５に対してそれぞれ１２１，２６４，５０１および６０１ｎｇ／ｍＬに相当することを示す。
【００８１】
曲線解析によって、ＳＣＹ−６３５に対して算出したＩＣ５０、ＩＣ７５、ＩＣ９０、ＩＣ９５およびＩＣ９８の平均値は、それぞれ０．０８１，０．１６５，０．３３３，０．４１０，０．５００および１．５８０μＭであった。これはＥＣ５０、ＥＣ７５、ＥＣ９０、ＥＣ９５、ＥＣ９８およびＥＣ９９に対する平均有効濃度が、ＳＣＹ−６３５に対してそれぞれ１０７，２１７，４４１，５４２，６６１および２０８８ｎｇ／ｍＬに相当することを示す。
【００８２】
細胞膜からの乳酸脱水素酵素の放出を測定し、全リボゾームＲＮＡを測定することによって、細胞毒性を評価した。５μＭ以下のＳＣＹ−６３５存在下で７２時間のインキュベーション後、レプリコン細胞またはバックグラウンドＨｕｈ−７細胞株上に著しい細胞障害性は観測されなかった。レプリコン細胞およびＨｕｈ−７細胞株の５０％細胞生存率、ＣＣ５０に係るＳＣＹ−６３５の濃度は、それぞれ１４．２および１３．７μＭであった。選択指数（ＣＣ５０／ＩＣ５０）を算出したところ、レプリコン細胞およびＨｕｈ−７細胞株に対してそれぞれ１２９．０および１２４．５の値が得られた。ＳＣＹ−６３５の、１次ヒト幹細胞における細胞毒性について評価した。４８時間のインキュベーション後、２０μＭまでの濃度では著しい細胞毒性は観測されなかった。ＳＣＹ−６３５の１次ヒト肝細胞における細胞生存率に対する５０％阻害濃度は、３３μＭであり、選択指数は約３００であった。ＳＣＹ−６３５の１次ヒト腎尿細管上皮細胞への細胞毒性についても評価した。シクロスポリンＡおよびＳＣＹ−６３５の、腎管状上皮細胞についての細胞生存率の５０％阻害濃度は、それぞれ１２．５μＭおよび６０．６μＭであった。
【００８３】
＜実施例２＞
ジェノタイプＩｂ型由来のレプリコンの全長を含有するヒト肝癌細胞株において、ＳＣＹ−６３５の抗ＨＣＶ活性についても評価した。３７℃、７２時間のインキュベーション後、細胞に処理を施した。それぞれのウェルからの細胞内ＲＮＡを抽出し、ＨＣＶ特異的なＲＮＡの濃度を、逆転写酵素リアルタイムＰＣＲによって測定した。全細胞数の指標として、リボゾームＲＮＡを評価することによって、細胞毒性効果を測定した。１０μＭまでの濃度で、著しい細胞障害性は見られない状態で、ＨＣＶ特異的な複製の用量依存的な抑制を観測した。０．１３，０．１６および０．２１μＭのＥＣ５０値、およびそれらに相応する、０．５７，０．７１および０．７９μＭのＥＣ９０の値を３つの独立した系験において観測した。これらの測定で、ＥＣ５０およびＥＣ９０の値の平均値は、それぞれ０．１７μＭおよび０．６９μＭであった。
【００８４】
＜実施例３＞
臨床試験のため、１つの活性薬剤であるＳＣＹ−６３５、および４つの不活性成分を含む硬いゼラチンカプセルとしてＳＣＹ−６３５を製剤した。ＳＣＹ−６３５、予備ゼラチン化澱粉（スターチ１５００）、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２）、コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ５Ｐ）、ステアリン酸マグネシウム（ウシ以外のＨｙｑｕａｌ（登録商標））を含む乾燥混合物として製剤した。１つの活性剤であるＳＣＹ−６３５、および５つの不活性成分を含む丸みを帯びた凹状の錠剤としても、ＳＣＹ−６３５を製剤した。予備ゼラチン化澱粉（Ｓｔａｒｃｈ１５００）、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２）、澱粉グリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）、コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）およびステアリン酸マグネシウムを含む乾燥混合物として錠剤製剤を調製した。
【００８５】
＜実施例４＞
ランダム化された、二重盲検の、プラシーボを対照とした、多種用量の試験において、慢性Ｃ型肝炎（サブタイプ１型）に罹患した成人の志願者でＳＣＹ−６３５（上記実施例３に記載の経口カプセルとして与えた）を検討した。３つの集団について、経口で１５日間連続して１００，２００または３００ｍｇのＳＣＹ−６３５を１日当たり３回（それぞれ１００ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇｔ．ｉ．ｄ．）を投与した。１００ｍｇｔ．ｉ．ｄ．集団は７人の対象のヒト（１プラシーボおよび６活性薬剤）であり、２００ｍｇｔ．ｉ．ｄ．集団は６人の対象のヒト（１プラシーボおよび５活性薬剤）であり、３００ｍｇｔ．ｉ．ｄ．集団は７人の対象のヒト（１プラシーボおよび６活性薬剤）とした。
【００８６】
患者について、ＨＩＶ−１感染症、ＨＢＶ感染症、非代償性肝機能障害、肝臓癌の併発、健常人の上限の２．５倍のＡＬＴ値、といった所見が明らかである場合、または、患者が臓器移植を受けている場合は、試験対象から除外した。全ての対象のヒトは男性（ｎ＝２０）とし；７５％はアフリカ系アメリカ人とした。平均年齢は５３歳であった。試験登録者におけるウィルス感染血漿の平均ＨＣＶ ＲＮＡ濃度は、ロシュ コバスＴａｑＭａｎによる定量では、５，６００，０００ＩＵ／ｍＬであった。対象のヒトの５５％は治療に感受性を有した。
【００８７】
１，２，３および１４日目、８時間の投与間隔の間に、最初の服用投与後直ちに、それぞれの試験日の対象のヒトから、血液および尿のサンプルを採取した。さらに、トラフ薬剤濃度測定のための血液サンプルを、４，５，８，１１，１２および１５日目の朝ならびに、１３日目の夕方のＳＣＹ−６３５投薬直前に、全てのヒトの対象から収集した。
【００８８】
ＳＣＹ−６３５はいずれの投薬濃度においても、十分に許容され、試験中に深刻な有害事象も報告されなかった。軽度および中程度の有害事象は報告されたが、服用量を限定すべき毒性も観測されなかった。
【００８９】
＜実施例５＞
全血に対して２０から２０００ｎｇ／ｍＬ、血漿に対して５から１０００ｎｇ／ｍＬの分析範囲のハイスループット液体クロマトグラフィ／タンデム質量分析（ＨＴＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって、上記実施例４の試験におけるヒトの血液および血漿検体におけるＳＣＹ−６３５の濃度を測定した。図１は試験１日目に得られたＳＣＹ−６３５（化合物１）の血漿濃度を示す。これらのデータは、１００ｍｇのｔ．ｉ．ｄ．投薬量と比較して、２００ｍｇのｔ．ｉ．ｄ．を超えるＳＣＹ−６３５の投薬により、血漿中のＳＣＹ−６３５が過剰濃度（ｓｕｐｅｒ−ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ）となることを示した。
【００９０】
図２は、３つの集団に対する、薬物投与８時間後および／または次の投薬直前の、ＳＣＹ−６３５の血漿濃度メジアンを示す。
【００９１】
＜実施例６＞
上記実施例４の試験におけるウィルス濃度データを定量化ロシュ コバスＴａｑＭａｎによって測定した。リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）技術を用いた試験は、ＨＣＶ ＲＮＡを１ｍＬ当たりの国際単位（ＩＵ）として算出する。それはＨＣＶ ＲＮＡを１０から１００，０００，０００ＩＵ／ｍＬの範囲で定量化する。全ての臨床ウィルス濃度検体をＬａｂＣｏｒｐで分析した。
【００９２】
図３はプラシーボを投与した対象のヒトと比較した、３００ｍｇのｔ．ｉ．ｄ．集団における平均およびメジアンのウィルス濃度の変動（基準線からのウィルス濃度をｌｏｇ１０減少として示す）を示す。これらの結果は本試験の血漿ウィルス血症において、ＳＣＹ−６３５が臨床的に著しい減少をもたらすことを示し、最低値は基準線から０．８から５．５ｌｏｇ１０未満の最低値の範囲にあり、集団の最低値の平均は、基準線から２．３３ｌｏｇ１０未満、集団の最低値のメジアンは、基準線から１．９ｌｏｇ１０未満であった。１００ｍｇのｔ．ｉ．ｄ．および２００ｍｇのｔ．ｉ．ｄ．の集団に対する、最低値の平均及びメジアンは、それぞれ基準線より半対数未満低下していた。
【００９３】
＜実施例７＞
健常な成人志願者におけるＳＣＹ−６３５（上記実施例３に記載の経口カプセル［４００ｍｇの投薬量］または錠剤［５００から６００ｍｇの投薬量］）を、ランダム化した二重盲検で、プラシーボを対照として、薬物動態試験にて観測した。３つの集団は、ＳＣＹ−６３５の４００，５００または６００ｍｇのいずれかの単一投薬を受けた。それぞれの集団は、８人の対象のヒトである（２プラシーボおよび６活性薬剤）。ＳＣＹ−６３５の単回投薬直後から７２時間、血液検体を対象のヒトから採取した。ＳＣＹ−６３５は全ての投薬濃度において十分に許容され、試験中に深刻な有害事象も報告されなかった。軽度および中程度の有害事象が報告されたが、服用量を限定すべき毒性は観測されなかった。
【００９４】
全血に対して５０から５０００ｎｇ／ｍＬおよび血漿に対して１５から２０００ｎｇ／ｍＬの分析範囲で、高圧液体クロマトグラフィ／タンデム質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて、この実施例に記載された試験におけるヒトの血液および血漿検体州のＳＣＹ−６３５濃度を測定した。以下の表は得られた結果の要約である（「ＢＬＯＱ」は定量限界未満を意味する）。
【００９５】
【表１】
【００９６】
図４は上記表に示すＳＣＹ−６３５（化合物１）の血漿濃度測定結果をグラフ表示したものである。これらのデータは、ＳＣＹ−６３５全ての投薬量濃度が良く吸収されることを示す。
【００９７】
＜実施例８＞
健常な成人志願者における二重盲検、プラシーボ対照の薬物動態試験においてＳＣＹ−６３５（上記実施例３の経口錠剤として与える）を観測した。２人を対象とした単独の集団に対して、１日２回５００ｍｇ（５００ｍｇｂ．ｉ．ｄ．）を経口で１４日間連続して、毎日１０００ｍｇのＳＣＹ−６３５の投与を続けた。第１日目及び第７日目、最初の投薬投与直後から１２時間の間に、それぞれ試験日の対象のヒトの血液検体を採取した。１４日目は朝のみ投薬し、最終投薬直後から７２時間で血液検体を採取した。さらにトラフ薬物濃度の測定のため、２〜６および８〜１３日目の朝、ＳＣＹ−６３５の投与直前に対象から血液検体を採取した。２人の対象から収集されたデータは、試験最中にＳＣＹ−６３５が十分に許容され、深刻な有害事象が報告されていないことを示した。軽度および中程度の有害事象が報告されたが、服用量を限定すべき毒性は観測されなかった。
【００９８】
全血に対して５０から５０００ｎｇ／ｍＬおよび血漿に対して１５から２０００ｎｇ／ｍＬの分析範囲で、高圧液体クロマトグラフィ／タンデム質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて、２人の対象のヒトの血液および血漿検体におけるＳＣＹ−６３５の濃度を測定した。以下の表は時間とともに測定したＳＣＹ−６３５の平均血漿濃度を示し、時間は、第１日目の試験薬の最初の投薬からの時間として示す。
【００９９】
【表２】
【０１００】
図５は、ＳＣＹ−６３５（化合物１）の上記表のデータを、平均血漿濃度を時間に基づいてグラフ表示したものである。前記データは、１日２回５００ｍｇずつ投与されたＳＣＹ−６３５が、定常状態で平均３７０ｎｇ／ｍＬを超えるトラフ濃度（即ち、朝の投薬前に採取された検体の濃度）の結果に至ることを示す。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の説明
本願は２００９年１月７日に出願された米国出願第６１／１４３，０６２号、２００９年２月２７日に出願された米国出願第６１／１５６，０２６号に基づく優先権を主張するものであり、その内容のすべてを本明細書に参照して援用することで本願に取り込む。
【０００２】
本発明は疾患、特にＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）感染を治療または予防するためのＳＣＹ−６３５の具体的な投薬量および剤形を提供する。
【背景技術】
【０００３】
特定のウィルス感染の治療、予防または制御するための、３−置換エーテルシクロスポリンおよびチオエーテルシクロスポリン、ならびにこれらの使用については、文献によって公知である。これらの化合物の一つが、ＳＣＹ−６３５（３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン）がある。ＨＩＶまたはＡＩＤＳを治療するためのＳＣＹ−６３５の使用は、米国特許第５，９９４，２９９号に、ＨＣＶを治療するための使用は、米国特許第７，１９６，１６１号に記載されている。ＳＣＹ−６３５は、免疫抑制活性のない条件下で、ＨＣＶ特異的なＲＮＡ複製を、サブゲノムおよび全長の複製系の双方において、有効に、且つ選択的に阻害する(Li, K., et al. (2006) "Preclinical evaluation of SCY-635, a cyclophilin inhibitor with potent anti-HCV activity," Abstract number 934, American Association for the Study of Liver Disease)。全ての薬物と同様に、ＨＩＶおよびＨＣＶのような疾患有するヒトを対象とした治療において、適切な投薬量および投薬処方は、有害事象または望まれざる副作用を生じることなく、所望の、または最適な治療効果を達成するためには、必須である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５，９９４，２９９号
【特許文献２】米国特許第７，１９６，１６１号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Li, K., et al. (2006) "Preclinical evaluation of SCY-635, a cyclophilin inhibitor with potent anti-HCV activity," Abstract number 934, American Association for the Study of Liver Disease
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、あらゆる有害事象もしくは望まれざる作用を防止もしくは低減するか、最適な治療効果を提供するか、またはその両方、即ち、望ましい治療プロフィールを提供する、安全、効率的且つ無害な投薬量および投薬処方が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ここでは、投薬処方ＳＣＹ−６３５、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を一定の時間間隔で投与し、疾患、特にＨＩＶ等のウィルス性疾患、特にＨＣＶのような疾患を治療する投与計画を提供する。また本明細書は、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の一定の投薬量および剤形単位を提供する。
【０００８】
一つの実施形態にとして、ここでは、Ｃ型肝炎ウィルスに感染したか、その感染の危険性のあるヒトを対象にした、Ｃ型肝炎ウィルス感染症の治療、予防または制御の方法であり、対象のヒトにＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量を含有する医薬品組成物を、２４時間の一定期間のうちに少なくとも２回投与することを含む方法を提供する。また、本明細書は、薬剤投与の必要性を有する感染した対象のヒトに、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量を含有する医薬品組成物を、２４時間の一定期間のうちに少なくとも２回投与する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ＨＣＶ感染した対象のヒトに、ＳＣＹ−６３５（化合物１）を、以下の実施例４および５に示す異なる投薬濃度で、投与１日目に単回投与した後の、血漿濃度メジアンと時間の関係を示すグラフである。
【図２】ＨＣＶ感染した対象のヒトに、ＳＣＹ−６３５（化合物１）を、以下の実施例４および５に示す異なる投薬濃度で、１日当たり３回（ｔ．ｉ．ｄ）投与した後の、血漿濃度メジアンと時間の関係を示すグラフである。
【図３】以下の実施例４および６における、ＳＣＹ−６３５を３００ｍｇｔ．ｉ．ｄで投与した対象のヒト（ｎ＝６）、及びプラシーボを投与した対象のヒト（ｎ＝３）の、血漿ＨＣＶ ＲＮＡ量の平均値及びメジアンを、基準線をＬｏｇ１０として示すグラフである。
【図４】非感染の対象のヒトにＳＣＹ−６３５（化合物１）を、以下の実施例７に示す４００，５００および６００ｍｇの濃度で、投与１日目に単回投与した場合の血漿濃度メジアンと時間の関係を示すグラフである。
【図５】以下の実施例８における、非感染の対象のヒトに、ＳＣＹ−６３５（化合物１）を１４日間連続で５００ｍｇｂ．ｉ．ｄ．で投与した後の、平均血漿濃度と時間の関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ここでは、ＳＣＹ−６３５を供給するための、投与量および投薬処方を提供する。シクロスポリンは、サイクロフィリン阻害剤であり、ウィルス性ＮＳ５Ｂポリメラーゼ酵素の間接的な阻害剤とされている。シクロスポリンがＮＳ５Ｂポリメラーゼと、サイクロフィリンＡ及びサイクロフィリンＢのような、宿主のサイクロフィリンとの会合を防止することができると考えられている（例えばWatashi et al., Reviews in Medical Virology, (DOI: 10.1002/rmv) February 2007を参照のこと）。本明細書において、シクロスポリン誘導体は、必ずしも直接的なＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤である必要はないと解釈される。サイクロフィリンＡは、ＨＩＶ−１のカプシドタンパク質内（ｐ２４）のグリシン８９−プロリン９０間のペプチド結合を中心とした、ＨＩＶ−１のカプシドタンパク質領域に結合することができることと考えられている。ウィルスの侵入後の工程として、カプシドコアの脱穀が誘導され、ウィルスゲノムが感受性細胞のサイトソル内に導入されると考えられている。脱殻には、宿主のサイクロフィリンＡの使用が必要と考えられている。生体外（in vitro）での研究結果では、ＳＣＹ−６３５がサイクロフィリンＡに結合することができ、その内因性のペプチジルプロリルイソメラーゼ活性を阻害することが示されている(Li et al., (2006), "SCY-635 and Related Cyclophilin inhibitors as Antiretroviral Agents," Abstract number H- 0255, Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy)。これらの結果より、宿主のサイクロフィリンＡに結合することによって、ＳＣＹ−６３５がＨＩＶ−１の感染力を抑制することができ、このことによりウィルスコアの脱殻を防止することが示唆される。
【００１１】
シクロスポリンＡおよび一定の誘導体の薬物動態学については、文献内で検討されている（例えばFoxwell et al, Biophysica acta, Volume 938(3), pages 447-455 (1988)およびAwni W. and Sauchuk R, Drug Metabolism & Disposition, Volume 13(2), pages 133 - 135 (1985)を参照のこと）。シクロスポリン誘導体の投薬における具体的な課題は、全血細胞および血漿に化合物の分散が生じても、対象のヒトにおけるシクロスポリン誘導体の血漿濃度を維持することができるかである。実質的に飽和した全血細胞部分をシクロスポリン誘導体の供給する間、ずっと全血細胞部分を実質的に飽和した状態に維持することで、治療に関連する血漿中のシクロスポリン誘導体の濃度を維持することも可能であることが見出された。ここで提供する方法によると、具体的な分割投薬処方は、抗ウィルス活性を与えるのに十分なＳＣＹ−６３５血漿濃度の維持を可能とする一方、安全性を十分に確保することができる。
【００１２】
一つの実施形態として、ここでは、ＨＣＶと感染したか、その感染の危険性のある対象のヒトにおけるＨＣＶ感染の治療、予防または制御の方法であり、対象のヒトにＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量を含有する医薬品組成物を２４時間の一定期間のうちに分割投与量として投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態として、ここでは、ＨＩＶと感染したか、その感染の危険性のある対象のヒトにおけるＨＩＶ感染の治療、予防または制御の方法であり、ヒトの対象にＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量を含有する医薬品組成物を２４時間の一定期間のうちに２または３回投与することを含有する方法を提供する。またさらなる実施形態においては、対象のヒトが、ＨＣＶおよびＨＩＶとに重複感染している。投与は、一日あたり２または３回、連続して数日間、数週間または数月間の間実施することが好ましい。感染または感染の危険性は、当業者に適当であると考えられるあらゆる技術によって判定することができる。
【００１３】
ここで使用されるＳＣＹ−６３５の量は、遊離塩基（即ち、３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン）の量として表わされるものとする。
【００１４】
さらなる実施形態として、ここでは、ＨＣＶと感染したか、その感染の危険性のある対象のヒトにおけるＨＣＶ感染の治療、予防または制御のための方法であり、ヒトの対象にＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量を含有する医薬品組成物を２４時間の期間のうちに少なくとも２回投与することを含有する方法を提供する。またさらなる実施形態において、投与は、一日あたり２回または３回、継続して数日間、数週間または数月間の間実施する。
【００１５】
さらなる実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する方法であり、それを必要とする感染した対象のヒトに、２４時間の期間に少なくとも２回活性剤を投与し、好ましくは約４から約１４時間の投与間隔を設ける方法を提供する。
【００１６】
他の実施形態として、ここでは、継続的な治療方法であり、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を一定期間（例えば５、７、１０、１４、２０、２４、２８、６０、１２０、３６０日以上）、それを必要とする感染した対象のヒトに投与する方法を提供する。
【００１７】
他の実施形態として、ここでは、ＨＣＶと感染したか、その感染の危険性のある対象のヒトに約４ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ；約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ；約１０ｍｇ／ｋｇから約３４ｍｇ／ｋｇ；約１３ｍｇ／ｋｇから約２７ｍｇ／ｋｇ；約１４ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ；約１５ｍｇ／ｋｇから約１９ｍｇ／ｋｇ；または約１５ｍｇ／ｋｇから約１８ｍｇ／ｋｇの分割投与量（例えば１日２回または３回）で、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を投与する方法を提供する。具体的な実施形態において、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇまたは約１８ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与する。他の実施形態において、以下の実施形態に記載されたＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物のあらゆる投薬量を２４時間の一定期間に２または３回投与する。
【００１８】
他の実施形態として、ここでは、ＨＣＶに感染した対象のヒトへの治療方法であり、対象のヒトにＳＣＹ−６３５を（ａ）１回に約２００ｍｇの量で１日３回；（ｂ）１回に約２５０ｍｇの量で１日３回；（ｃ）１回に約２８０ｍｇの量で１日３回；（ｄ）１回に約３００ｍｇの量で１日３回；（ｅ）１回に約３３０ｍｇの量で１日３回；（ｆ）１回に約３５０ｍｇの量で１日３回；（ｇ）１回に約４００ｍｇの量で１日３回；（ｈ）１回に約５００ｍｇの量で１日３回；（ｉ）１回に約６００ｍｇの量で１日３回投与する工程を備えた方法を提供する。上記実施形態の１つの態様において、ＳＣＹ−６３５をヒトの対象に８時間おきに１回投与する。上記実施形態の１つの態様において、ＳＣＹ−６３５を１日に７，７および１０時間の間隔（例えば、午前７：００頃、午後２：００頃および午後９：００頃）で投与した。
【００１９】
他の実施形態において、ここでは、ＨＣＶと感染した対象のヒトへの治療方法であり、対象のヒトにＳＣＹ−６３５を（ａ）１回に約３００ｍｇの量で１日２回、１２時間おき；（ｂ）１回に約４００ｍｇの量で１日２回、１２時間おき；（ｃ）１回に約４２５ｍｇの量で１日２回、１１２時間おき；（ｄ）１回に約４５０ｍｇの量で１日２回、１２時間おき；（ｅ）１回に約５００ｍｇの量で１日２回、１２時間おき；（ｆ）１回に約５５０ｍｇの量で１日２回、１２時間おき；（ｇ）１回に約６００ｍｇの量で１日２回、１２時間おき；（ｈ）１回に約６２５ｍｇの量で１日２回、１２時間おき；（ｉ）１回に約６５０ｍｇの量で１日２回、１２時間おき；（ｊ）１回に約７００ｍｇの量で１日２回、１２時間おき；または（ｋ）１回に８００ｍｇの量で１日２回、１２時間おきに投与する方法を提供する。
【００２０】
２４時間の一定期間において、分割投与されるＳＣＹ量が約６００ｍｇを超える場合、効果として、血漿中のＳＣＹ−６３５のトラフ濃度が高くなる。ここで使用する「トラフ濃度」の用語は、体内に存在する最も低い薬物濃度を指すものとする。特にウィルス性疾患において、薬物濃度を一定の濃度を超えるように維持し、ウィルス複製の適度な阻害を維持するためにも重要である。特に、１回に約２００ｍｇを超えるＳＣＹ−６３５で、１日３回、８時間おきという投薬処方は、１日当たりの投薬量が低い場合にと比して、ＳＣＹ−６３５の顕著に高いトラフ濃度を見出した。
【００２１】
他の実施形態として、ここでは、ＨＣＶに感染した対象のヒトを治療する方法であり、２４時間の一定期間において、ＳＣＹ−６３５を（ａ）１日当たり８００から９９９ｍｇの量；（ｂ）１日当たり８１０から９９７ｍｇの量；（ｃ）１日当たり８２０から９９５ｍｇの量；（ｄ）１日当たり８５０から９５０ｍｇの量；（ｅ）１日当たり８７０から９３０ｍｇの量；（ｆ）１日当たり８８０から９２０ｍｇの量；（ｇ）１日当たり８９０から９１０ｍｇの量で対象のヒトに分割投与する方法を提供する。。これら実施形態の１つの態様において、ＳＣＹ−６３５を２４時間の一定期間において、２回の投薬量で与える。これら実施形態の他の態様において、ＳＣＹ−６３５を２４時間の期間において３回の投薬量で与える。
【００２２】
他の実施形態として、ここでは、ＨＣＶに感染した対象のヒトの治療方法であり、２４時間の一定期間において、ＳＣＹ−６３５を（ａ）１日当たり約６００から約１０５０ｍｇの量、（ｂ）１日当たり約６００から約１０００ｍｇの量、（ｃ）１日当たり約７５０から約１０００ｍｇの量、（ｄ）１日当たり約８００から約１０００ｍｇの量、（ｅ）１日当たり約９００から約１０００ｍｇの量で対象のヒトに分割投与する方法を提供する。これらの実施形態の１つの態様において、ＳＣＹ−６３５を２４時間の一定期間において２回分の投薬量で与える。これら実施形態の１つの態様において、ＳＣＹ−６３５を２４時間の期間において３回分の投薬量で与える。
【００２３】
他の実施形態として、ここでは、ＨＣＶに感染した対象のヒトを治療する方法であり、対象のヒトにＳＣＹ−６３５を分割投与として２４時間の期間において（ａ）１日当たり少なくとも１００１ｍｇの量；（ｂ）１日当たり少なくとも１００３ｍｇの量；（ｃ）１日当たり少なくとも１００５ｍｇの量；（ｄ）１日当たり１０１０から１２００ｍｇの量；（ｅ）１日当たり１０２０から１２００ｍｇの量；（ｅ）１日当たり１０４０から１１５０ｍｇの量；（ｆ）１日当たり１０５０から１１２０ｍｇの量；または（ｇ）１日当たり１０６０から１１００ｍｇの量で投与する方法を提供する。これら実施形態の１つの態様において、ＳＣＹ−６３５を２４時間の一定期間において２回分の投薬量で与える。これら実施形態の他の態様において、ＳＣＹ−６３５を２４時間の期間において３回の投薬量で与える。
【００２４】
１つの実施形態において、ＳＣＹ−６３５を２４時間において２回の投薬量として与え、投薬間隔を約８時間から約１６時間あける。他の実施形態において、ＳＣＹ−６３５を２４時間において２回の投薬量として与え、投薬の間隔を約10時間から約14時間の範囲であける。
【００２５】
１つの実施形態において、ＳＣＹ−６３５を２４時間に渡って３回の投薬量として与え、投薬間隔を約４時間から約１２時間あける。他の実施形態において、ＳＣＹ−６３５を２４時間に渡って３回分の投薬量として与え、投薬間隔を約６時間から約１０時間の範囲であける。
【００２６】
他の実施形態において、ＳＣＹ−６３５を治療に有効な血漿濃度とし、ＳＣＹ−６３５の一定のトラフ濃度で定常状態に維持した。これらの方法は、ＳＣＹ−６３５製剤を投与することによってＨＣＶに感染したヒトを治療するために特に実用的であり、ＳＣＹ−６３５の血漿トラフ濃度を定常状態で２４時間に渡って、最低約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ、約２１６ｎｇ／ｍＬまたは約４００ｎｇ／ｍＬに維持する。ある実施形態において、ＳＣＹ−６３５のトラフ血漿濃度を、定常状態で、２４時間の期間に渡って、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ以上で維持する投与方法は、ＨＣＶ感染に罹患しているヒトの治療のためのＳＣＹ−６３５製剤投与において特に有用である。ある実施形態において、定常状態で、約１１５ｎｇ／ｍＬを超える化合物の血漿トラフ濃度を維持するのに十分な化合物を投与する方法は、ＨＣＶに感染したか、その感染の危険性のある対象のヒトにおけるＨＣＶ感染症の治療、予防または処理において特に有用である。
【００２７】
対象のヒトに追加投与をすることで、血漿濃度を比較的速く増加させることができる。１つの実施形態において、追加投与はＳＣＹ−６３５約４００ｍｇである。他の実施形態において、追加投与量はＳＣＹ−６３５約６００ｍｇである。さらなる実施形態において、追加投与量はＳＣＹ−６３５約８００ｍｇである。他の実施形態において、追加投与量はＳＣＹ−６３５約９００ｍｇである。他の実施形態において、追加投与量はＳＣＹ−６３５約１０００ｍｇである。
【００２８】
１つの実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５約３００ｍｇを含有する剤形（追加投与に使用する剤形以外の）であり、１日当たり３回投与（例えばｔ．ｉ．ｄ．）することができる剤形を提供する。他の実施形態において、剤形はＳＣＹ−６３５を約３００ｍｇ含み、８時間に１回（即ちｑ８ｈ）投与される。
【００２９】
ある実施形態において、ＳＣＹ−６３５の剤形を８時間おきに１回、投与することができる。他の実施形態において、ＳＣＹ−６３５の剤形を７時間，７時間，１０時間の間隔で（例えば午前７：００頃、午後２：００頃および午後９：００頃）投与することができる。
【００３０】
ある実施形態において、ＳＣＹ−６３５による治療期間は、従来の標準的な治療期間より短い。
【００３１】
ある実施形態において、ＳＣＹ−６３５を約１８２日間未満の期間投与する。
【００３２】
ある実施形態において、ＳＣＹ−６３５を約９１日間未満の期間投与する。
【００３３】
ある実施形態において、ＳＣＹ−６３５を約２８日間未満の期間投与する。
【００３４】
他の実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を、約６００ｍｇから約２０００ｍｇ、約８００ｍｇから約１６００ｍｇ、約８５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約８５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約９００ｍｇから約１１００ｍｇ、または約９００ｍｇから約１０５０ｍｇ含有する単位投薬製剤を提供する。ある実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を約８００ｍｇから約１６００ｍｇ含有する単一投薬製剤を提供する。
【００３５】
他の実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５または薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物または水和物を約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１６００ｍｇまたは約２０００ｍｇ含有する単位投薬製剤を提供する。より好適な実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇまたは約５００ｍｇ含む単一投薬製剤を提供する。
【００３６】
他の実施形態として、ここでは、対象のヒトにおいて、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２７５ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約４７５ｎｇ／ｍＬまたは約９００ｎｇ／ｍＬを超えるＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の定常状態の平均血漿濃度を、約４，６，８，１２または２４時間以上を維持する方法であり、ＨＣＶに感染したか、その感染の危険性のある対象のヒトにＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量の投与を含有する方法を提供する。ある実施形態として、ここでは、対象のヒトにおいて約２５０ｎｇ／ｍＬを超えるＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の定常状態の平均血漿濃度を、約４，６，８，１２または２４時間以上を維持する方法であり、ＨＣＶに感染したか、その感染の危険性のある対象のヒトにＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量の投与を含有する方法を提供する。
【００３７】
いかなる規定に制限されることなく、本明細書の一部として、ＨＣＶまたはＨＩＶの治療のための、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の一定の投薬量および投薬計画を提供する。
【００３８】
ある実施形態において、ＨＣＶはジェノタイプ１型であり、あらゆるサブタイプとであってよい。例えば、ある実施形態において、ＨＣＶはサブタイプ１ａ型、１ｂ型または１ｃ型である。ジェノタイプ１型のＨＣＶ感染は、最近のインターフェロン療法に対して感受性が弱いと考えられる。本発明に提供する方法はジェノタイプ１型のＨＣＶ感染の療法に有利となり得る。
【００３９】
ある実施形態において、ＨＣＶはジェノタイプ１型以外のものである。ある実施形態において、ＨＣＶはジェノタイプ２型であり、あらゆるサブタイプであってよい。例えば、ある実施形態において、ＨＣＶはサブタイプ２ａ型、２ｂ型または２ｃ型である。ある実施形態において、ＨＣＶはジェノタイプ３型であり、あらゆるサブタイプであってよい。例えば、ある実施形態において、ＨＣＶはサブタイプ３ａ型、３ｂ型または１０ａ型である。ある実施形態において、ＨＣＶはジェノタイプ４型であり、あらゆるサブタイプであってよい。例えば、ある実施形態において、ＨＣＶはサブタイプ４ａ型である。ある実施形態において、ＨＣＶはジェノタイプ５型であり、あらゆるサブタイプであってよい。例えば、ある実施形態において、ＨＣＶはサブタイプ５ａ型である。ある実施形態において、ＨＣＶはジェノタイプ６型であり、あらゆるサブタイプであってよい。例えば、ある実施形態において、ＨＣＶはサブタイプ６ａ型、６ｂ型、７ｂ型、８ｂ型、９ａ型または１１ａ型である。例えばSimmonds, 2004, J Gen Virol. 85: 3173-88; Simmonds, 2001, J. Gen. Virol. 82: 693-712を参照し、その内容のすべてをここに取り込む。
【００４０】
ここで提供する方法として、例えば毒性または副作用を低減または回避する一方で、疾患の治療、予防および制御を含む方法を提供する。ＳＣＹ−６３５は、従来のあらゆる経路、特に経口、非経口、直腸または吸入（例えばエアロゾルの形態）によって投与することが可能である。ここでの投薬および投薬処方に好ましい投与経路は、経口経路である。
【００４１】
１つの実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する方法であり、処置を要する感染した対象のヒトに２４時間の一定期間に、活性薬剤を少なくとも２回投与し、投与間隔を好ましくは約４〜６から１４時間あけ、；ある実施形態では、好ましくは約１２時間あける、方法を提供する。これらの実施形態において、例えば朝食や夕食等の食事の際、活性薬剤を投与することができる。
【００４２】
他の実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する方法であり、活性薬剤を、処置を有する感染した対象のヒトに、１２または２４時間の一定期間に３回投与し、投与間隔を好ましくは約４から１４時間あける方法を提供する。ある実施形態において、活性薬剤を朝に１回、昼に１回、夜に１回投与する。投薬間隔は、４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３および１４時間が好ましい。
【００４３】
ある好ましい投薬処方において、対象のヒトに、活性薬剤を、食後３０分以内に７時間、７時間、１０時間の間隔（例えば朝食後ほぼ７：００ＡＭ、昼食後ほぼ２：００ＰＭおよび夕食後ほぼ９：００ＰＭ）で投与する。
【００４４】
また他の実施形態として、ここでは、ＨＣＶに感染した処置の必要な対象のヒトに、約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約３４ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇから約２７ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇから約１９ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇから約１９ｍｇ／ｋｇまたは約１５ｍｇ／ｋｇから約１７．５ｍｇ／ｋｇの分割投与量（例えば２４時間の一定期間において２回または３回）のＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を投与する方法を提供する。ある実施形態において、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を約１４〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１４〜１９ｍｇ／ｋｇ、約１５〜１９ｍｇ／ｋｇまたは約１５〜１７ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与する。ある実施形態において、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を約１０ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３３ｍｇ／ｋｇ、約３４ｍｇ／ｋｇまたは約５０ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与する。他の実施形態において、以下の実施形態に記載されたＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の投薬量にかかわらず、２４時間の一定期間に３回投与する。
【００４５】
他の実施形態として、ここでは、継続的な治療方法であり、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を一定期間（例えば５、７、１０、１４、２０、２４、２８、６０、１２０、３６０日以上）、処置を要する感染した対象のヒトに投与すること方法を提供する。１つの実施形態において、活性薬剤を２４時間につき３回、継続的に投与する。ある実施形態において、活性薬剤を約１０ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇまたは約１８ｍｇ／ｋｇの投薬量で２４時間の一定期間当たり３回、継続的に数日間、数週間、数ヶ月間または数年間、投与する。ある実施形態において、活性薬剤を約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇまたは約１９ｍｇ／ｋｇの投薬量で２４時間の一定期間当たり３回、継続的に数日間、数週間、数ヶ月間または数年間、投与する。ある実施形態において、活性薬剤を約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇまたは約１８ｍｇ／ｋｇの投薬量で２４時間の一定期間当たり３回、継続的に数日間、数週間または数ヶ月間投与する。
【００４６】
１つの実施形態において、血漿中のＨＣＶ ＲＮＡを少なくとも０．７ｌｏｇ１０低減できる量の、ＳＣＹ−６３５を投与する。他の実施形態において、血漿中のＨＣＶ ＲＮＡを少なくとも０．８ｌｏｇ１０低減できる量のＳＣＹ−６３５をする。さらなる実施形態において、血漿中のＨＣＶ ＲＮＡが少なくとも１．８ｌｏｇ１０低減できる量のＳＣＹ−６３５を投与する。
【００４７】
ある実施形態において、ここに記載する投薬量および投薬処方に従って、１つ以上の併用活性薬剤（例えば同時または順次）と組み合わせて、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を投与してもよい。ある実施形態において、本明細書に記載の投薬量および投薬処方に従って、１つ以上の併用活性薬剤と組み合わせて、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することが可能である。併用活性薬剤は、局所、腸内（例えば経口、十二指腸、直腸）、非経口（例えば静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、皮内または腹腔内）または髄膜下の投与としてもよい。
【００４８】
ＨＣＶを治療有効な併用活性薬剤としては、免疫抑制剤、ＨＣＶ ＮＳ３−ＮＳ４Ｂプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶタンパク質、ＨＣＶの侵入、ＨＣＶの構築、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、及びＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の阻害剤、ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤、ならびにその他の抗ＨＣＶ薬が挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。他の抗ＨＣＶ薬としては、レベトール、コペガスおよびビラミジン（タリバビリン）等のリバビリン誘導体、アマンタジン、およびテルビブジンといったＨＣＶ感染症の治療のためのヌクレオシド誘導体、またはニタゾキサニドが挙げられるが、特にこれらに制限されるものではない。
【００４９】
ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害剤の例は、国際公開第９９／０７７３３号、第９９／０７７３４号、第００／０９５５８号、第００／０９５４３号、第００／５９９２９号、第０３／０６４４１６号、第０３／０６４４５５号、第０３／０６４４５６号、第２００４／０３０６７０号、第２００４／０３７８５５号、第２００４／０３９８３３号、第２００４／１０１６０２号、第２００４／１０１６０５号、第２００４／１０３９９６号、第２００５／０２８５０１号、第２００５／０７０９５５号、第２００６／００００８５号、第２００６／００７７００号、第２００６／００７７０８号、第２００７／００９２２７号、第０２／０６０９２６号、第０３／０５３３４９号、第０３／０９９２７４号、第０３／０９９３１６号、第２００４／０３２８２７号、第２００４／０４３３３９号、第２００４／０９４４５２号、第２００５／０４６７１２号、第２００５／０５１４１０号、第２００５／０５４４３０号（全てＢＭＳによる）、国際公開第２００４／０７２２４３号、第２００４／０９３７９８号、第２００４／１１３３６５号、第２００５／０１００２９号、第２００５／０３７２１４号、第０１／７７１１３号、第０１／８１３２５号、第０２／０８１８７号、第０２／０８１９８号、第０２／０８２４４号、第０２／０８２５６号、第０２／４８１７２号、第０３／０６２２２８号、第０３／０６２２６５号、第２００５／０２１５８４号、第２００５／０３０７９６号、第２００５／０５８８２１号、第２００５／０５１９８０号、第２００５／０８５１９７号、第２００５／０８５２４２号、第２００５／０８５２７５号、第２００５／０８７７２１号、第２００５／０８７７２５号、第２００５／０８７７３０号、第２００５／０８７７３１号、第２００５／１０７７４５号、第２００５／１１３５８１号、第２００６／１１９０６１号、第２００７／０１６４４１号、第２００７／０１５８５５号、第２００７／０１５７８７および第２００６／０４３１４５号に記載されている。これら全てを引用文献として取り込み、候補薬剤としてテラプレビル（ＶＸ−９５０）、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＫ−７００９、ＰＦ−００８６８５５４、ＴＭＣ４３５３５０、ＳＣＨ９００５１８、ＭＫ７０００９、ＢＩＬＮ−２０６１、ＢＩＬＮ−２０６５またはＢＭＳ−６０５３３９を挙げるが、特にこれらに制限されるものではない。
【００５０】
ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤としては、ＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤（化合物および生物製剤）が挙げられる。該阻害剤としては、ＮＳ４Ａ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドおよびヌクレオシド阻害剤が挙げられるが、特にこれらに制限されるものではない。ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤の例は、国際公開第０２／０４４２５号、第０３／００７９４５号、第０３／０１０１４０号、第０３／０１０１４１号、第２００４／０６４９２５号、第２００４／０６５３６７号、第２００５／０８０３８８号、第２００６／００７６９３号、第２００７／０１９６７４号、第２００７／０８７７１７号、第０１／４７８８３号、第０３／０００２５４号、第２００７／０３３０３２号、第２００７／０３３１７５号、第２００６／０２００８２、米国特許第２００５／０１１９３１８号、国際公開第２００５／０３４８５０号、第０３／０２６５８７号、第２００７／０９２０００号、第２００７／１４３５２１号、第２００７／１３６９８２号、第２００７／１４０２５４号、第２００７／１４０２００号、第２００７／０９２８８８号、第２００７／０９５２６９号、第２００７／０５４７４１号、第０３／０６２２１１号、第９９／６４４４２号、第００／０６５２９号、第２００４／１１０４４２号、第２００５／０３４９４１号、第２００６／１１９９７５号、第２００６／０４６０３０号、第２００６／０４６０３９号、第２００５／０２３８１９号、第０２／０６２４６号、第２００７／０６５８８３号、第２００７／１２９１１９号、第２００７／０２９０２９号、第２００６／０２９９１２号、第２００６／０２７６２８号、第２００７／０２８７８９号、第２００６／００８５５６号、第２００４／０８７７１４号、第２００５／０１２２８８号、第２００５／０１４５４３号、第２００５／０４９６２２号（日本たばこ産業）、国際公開第２００５／１２１１３２号、第２００５／０８０３９９号、第２００６／０５２０１３号、第２００６／１１９６４６号、第２００７／０３９１４６号、第２００５／０２１５６８号、第２００６／０９４３４７号（Ｂｉｏｔａ）、国際公開第２００６／０９３８０１号、第２００５／０１９１９１号、第２００４／０４１８１８号、米国特許第２００４／０１６７１２３号、第２００５／０１０７３６４号、国際公開第２００７／０３４１２７号（これら全てを引用文献として本明細書に取り込む）に記載されている；また、候補薬剤としては、ＭＫ−０６０８，ＶＣＨ−７５９，ＶＣＨ−９１６，ＶＣＨ−２２２，ＰＦ−８６８５５４，ＧＳ９１９０，ＮＭ２８３（バロピシタビン），ＰＳＩ−６１３０，ＮＭ−１０７，Ｒ７１２８，ＧＳＫ６２５４３３，Ｒ８０３，Ｒ−１６２６，ＢＩＬＢ−１９４１，ＪＴＫ−１０９およびＪＴＫ−００３が挙げられるが、特にこれらに制限されるものではない。
【００５１】
さらに他の薬剤としては、ペグイントロン（登録商標）（シェリング社（ニュージャージー州ケニルワース）から入手可能なペグインターフェロンα−２ｂ）；イントロン−Ａ（登録商標）（ＶＩＲＡＦＥＲＯＮ（登録商標）、シェリング社（ニュージャージー州ケニルワース）から入手可能なインターフェロンα−２ｂ）；リバビリン（Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社から入手可能な１−βＤ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）；Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社から入手可能なＡｌｂｕｆｅｒｏｎ（登録商標）（アルブミン−インターフェロンα）；レベトール（登録商標）（シェリング社（ニュージャージー州ケニルワース））；コペガス（登録商標）（ホフマン−ラ−ロシュ社）；ペガシス（登録商標）（ホフマン−ラ−ロシュ社から入手可能なペグインターフェロンα−２ａ）；ロフェロン（登録商標）（ホフマン−ラ−ロシュ社から入手可能な組み換え個体インターフェロンα−２ａ）；ＢＥＲＥＦＯＲ（登録商標）（ベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカル社から入手可能なインターフェロンα２）；スミフェロン（登録商標）（精製された天然αインターフェロンの混合物、例えば住友製薬から入手可能なスミフェロン）；ＡＬＦＥＲＯＮ（登録商標）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓで製造され、Ｐｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ から入手可能な天然αインターフェロン混合物）；ＷＥＬＬＦＥＲＯＮ（登録商標）（グラクソ ウェルカムから入手可能なインターフェロンα）；［α］−インターフェロン；天然αインターフェロン２ａ；天然αインターフェロン２ｂ；ペグαインターフェロン２ａまたは２ｂ；コンセンサスαインターフェロン（アムジェン社）；レベトロン（登録商標）（シェリングプラウ社、インターフェロン−α２Ｂ＋リバビリン）；ペグインターフェロンα；リンパ芽球状または「天然」インターフェロン；インターフェロンτ；インターロイキン２；インターロイキン６；またはインターロイキン１２が挙げられるが、特にこれらに制限されるものではない。また、細胞中におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物として、二本鎖ＲＮＡが単独で、またはトブラマイシンおよびイミキモドと組み合わされて含まれるが、特にこれに制限されるものではない。
【００５２】
具体的な実施形態として、以下の（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、（ｂ）αインターフェロン、および（ｃ）リバビリンまたはそのプロドラッグの投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。
【００５３】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、（ｂ）αインターフェロンの投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。
【００５４】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、（ｂ）αインターフェロン（ｃ）リバビリンまたはそのプロドラッグ（ｄ）Ｃ型肝炎プロテアーゼ阻害剤の投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。この実施形態の一態様において、Ｃ型肝炎のプロテアーゼ阻害剤は、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤、例えばテラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＫ−７００９、ＰＦ−００８６８５５４またはＴＭＣ４３５３５０である。
【００５５】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、（ｂ）αインターフェロン（ｃ）Ｃ型肝炎プロテアーゼ阻害剤の投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。この実施形態の一態様において、Ｃ型肝炎のプロテアーゼ阻害剤は、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤（例えばテラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＫ−７００９、ＰＦ−００８６８５５４またはＴＭＣ４３５３５０）である。
【００５６】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物および（ｂ）ＮＳ３−ＮＳ４ＡＣ型肝炎プロテアーゼ阻害剤（例えばテラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＫ−７００９、ＰＦ−００８６８５５４またはＴＭＣ４３５３５０）の投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。
【００５７】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、（ｂ）αインターフェロン（ｃ）リバビリンおよび（ｄ）ポリメラーゼ阻害剤（例えばＲ−７１２８等のヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）の投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。
【００５８】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、（ｂ）αインターフェロンおよび（ｃ）ポリメラーゼ阻害剤（例えばＲ−７１２８等のヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）の投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。
【００５９】
さらなる実施形態として、ここでは、（a）ＳＣＹ−６３５または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、（ｂ）ポリメラーゼ阻害剤（例えばＲ−７１２８等のヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）を含有する対象のヒトにおいてＨＣＶ治療方法を提供する。
【００６０】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物および（ｂ）αインターフェロン、（ｃ）ＮＳ３−ＮＳ４ＡのＣ型肝炎プロテアーゼ阻害剤（例えばテラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＫ−７００９、ＰＦ−００８６８５５４またはＴＭＣ４３５３５０）、および（ｄ）ポリメラーゼ阻害剤（例えばＲ−７１２８等のヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）の投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。
【００６１】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物（ｂ）ＮＳ３−ＮＳ４ＡのＣ型肝炎プロテアーゼ阻害剤（例えばテラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＫ−７００９、ＰＦ−００８６８５５４またはＴＭＣ４３５３５０）、および（ｃ）ポリメラーゼ阻害剤（例えばＲ−７１２８等のヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）の投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。
【００６２】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物および（ｂ）リバビリンまたはそのプロドラッグの投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。
【００６３】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、（ｂ）リバビリンまたはそのプロドラッグおよび（ｃ）Ｃ型肝炎プロテアーゼ阻害剤の投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。この実施形態の一態様において、Ｃ型肝炎のプロテアーゼ阻害剤は、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤、例えばテラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＫ−７００９、ＰＦ−００８６８５５４またはＴＭＣ４３５３５０である。
【００６４】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、（ｂ）リバビリンまたはそのプロドラッグおよび（ｃ）ポリメラーゼ阻害剤（例えばＲ−７１２８等のヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）の投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。
【００６５】
さらなる実施形態として、ここでは、（ａ）ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、（ｂ）リバビリンまたはそのプロドラッグ、（ｃ）Ｃ型肝炎プロテアーゼ阻害剤および（ｄ）ポリメラーゼ阻害剤（例えばＲ−７１２８等のヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）の投与を含有する対象のヒトにおけるＨＣＶの治療方法を提供する。この実施形態の一態様において、Ｃ型肝炎のプロテアーゼ阻害剤は、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤、例えばテラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＫ−７００９、ＰＦ−００８６８５５４またはＴＭＣ４３５３５０である。
【００６６】
いくつかの態様において、方法は、初期相および第２相の２相に渡った薬剤投与を含む。例えば、初期相は約１２または２４週間未満の一定期間とすることができ、第２相は約１２週間以上とすることができ、例えば、第２相は約１２〜３６週間とすることができる。ある実施形態において、第２相を１２週間とする。また他の実施形態において、第２相を３６週間とする。ある実施形態において、初期相および第２相の合計を約２４から４８週間（例えば２４，３６または４８週間）とする。いくつかの実施形態において、初期相および第２相を同じ長さとする。
【００６７】
ＳＣＹ−６３５は、初期相、第２相またはそれら双方の相のいずれかで投与することができる。いくつかの実施形態において、ＳＣＹ−６３５を初期相でのみ投与した。ＳＣＹ−６３５を初期相でのみ投与する場合、ＳＣＹ−６３５を単独で、または他の薬剤と組み合わせて投与してもよく、１つ以上の薬剤を第２相において投与してもよい。他の薬剤としては、１つ以上の抗ウィルス剤、本明細書に記載の１つ以上のほかの薬剤、またはそれらの組み合わせを使用ができる。いくつかの実施形態において、初期相および第２相に投与した具体的な薬剤は同一である。
【００６８】
また他の実施形態において、ペグインターフェロンα−２ｂ（Ｐｅｇ−ＩＦＮ）を併用させた、４から２６週間のＳＣＹ−６３５投与（初期相）後、２２週間ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与（第２相）を行う。他の実施形態において、ＳＣＹ−６３５とＰＥＧ−ＩＦＮの２６週間の併用投与（初期相）後、２２週間ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与（第２相）を行う。また他の実施形態において、ＳＣＹ−６３５を、ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンと併用して１２週間投与（初期相）した後、３６週間ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与（第２相）を行う。他の実施形態において、ＳＣＹ−６３５を、ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンと併用して１２週間投与（初期相）した後、１４週間ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与（第２相）を行う。
【００６９】
さらなる実施形態において、４から２６週間ＰＥＧ−ＩＦＮ、リバビリンおよびプロテアーゼ阻害剤を併用してＳＣＹ−６３５を投与（初期相）した後、２２週間ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与（第２相）を行う。他の実施形態において、１２週間ＰＥＧ−ＩＦＮを併用してＳＣＹ−６３５およびプロテアーゼ阻害剤を投与（初期相）した後、２２週間ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用の投与（第２相）を行う。また他の実施形態において、１２週間ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンを併用してＳＣＹ−６３５およびプロテアーゼ阻害剤を投与（初期相）した後、３６週間ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与（第２相）を行う。またさらなる実施形態において、１２週間ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンを併用してＳＣＹ−６３５およびプロテアーゼ阻害剤を投与（初期相）した後、１４週間ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与（第２相）を行う。またさらなる実施形態において、１２週間ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンを併用して、ＳＣＹ−６３５およびプロテアーゼ阻害剤を投与（初期相）した後、１４週間ＳＣＹ−６３５、ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンの併用投与（第２相）を行う。またさらなる実施形態において、１２週間ＰＥＧ−ＩＦＮを併用して、ＳＣＹ−６３５およびプロテアーゼ阻害剤を投与（初期相）した後、１４週間ＳＣＹ−６３５およびＰＥＧ−ＩＦＮの併用投与（第２相）を行う。
【００７０】
医薬品組成物および単位投薬製剤
ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬品組成物、および単位投薬製剤を提供する。個々の剤形は経口、粘膜（舌下、口腔、直腸、鼻または膣を挙げる）または非経口（皮下、筋肉内、静脈内ボーラス、動脈内または静脈内）の投与に適切である。医薬品組成物および単位剤形は、好ましくは、経口投与に適した形態とする。
【００７１】
１つの実施形態において、医薬品組成物は固形状経口剤形である。１つの実施形態において、医薬品組成物を液状経口剤形とする。ある実施形態において、ここでは、服用量、単位投薬製剤および医薬品組成物であり、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物もしくは水和物は、経口的な生物的利用可能性を有する。経口投与の利点としては、投与の容易さ、対象のヒトへの投薬処方に関する高いコンプライアンス、臨床効果、少ない合併症、短い入院、および総体的なコスト削減が挙げられる。
【００７２】
他の実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を、約３０ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約２００ｍｇから約１０００ｍｇまたは約２５０ｍｇから約１０００ｍｇ含有する単位投薬製剤を提供する。１つの実施形態において、単位投薬製剤は、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、およびボトル中の薬学的に許容可能な溶媒（例えば水、牛乳、炭酸飲料、ジュース、アップルソース、離乳食または粉ミルク）への懸濁に適した１つ以上の担体もしくは賦形剤を含有する。
【００７３】
他の実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５６０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１０００ｍｇまたは約１４００ｍｇ含有する単位投薬製剤を提供する。単位投薬製剤は、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を、約１２５ｍｇ、約２５０、約３００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約１０００ｍｇ含有することが好ましい。１つの実施形態において、単位投薬製剤は、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物およびボトル中の薬学的に許容可能な溶媒（例えば水、牛乳、炭酸飲料、ジュース、アップルソース、離乳食または粉ミルク）への懸濁に適した１つ以上の担体もしくは賦形剤を含有する。好ましい単位投薬製剤としては、カプセル、粉末および小袋が挙げられる。特に好ましい単位投薬はカプセルである。
【００７４】
経口投与に適切な単独の単位剤形としては、小袋;カシェ剤;錠剤;カプレット;カプセル、例えば軟ゼラチンカプセル剤;トローチ剤;菱形剤;分散剤;粉末;溶液;懸濁液を含む液体剤形（例えば水溶性または非水溶性の懸濁液）;エマルジョン（例えば水中油滴エマルジョンまたは油中水滴液状エマルジョン）;およびエリキシルが挙げられるが、特にこれらに制限されるものではない。１つの実施形態にとして、ここでは、コロイド溶液、飽和濃度を超える併用活性薬剤を含む溶液を提供する。本発明に包含される特徴的な剤形が多様な形態を示す、これらの方法及び他の方法は、当業者にとって、明確に理解できるであろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)、またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (2005)を参照のこと。
【００７５】
他の実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を含有する無水医薬品組成物および剤形を提供する。本発明の無水性医薬品組成物および剤形は、無水の、または含水量の低い材料を用いて、低水分または低湿度条件下で製造することができる。
【００７６】
従来の薬学的合成技術に従って、活性薬剤を、少なくとも１つの担体または賦形剤と十分に混合して、本発明の特徴的な経口剤形を製造する。賦形剤は、投与に好ましい製造形態であれば、多種多様な形態とすることができる。例えば、経口液体またはエアロゾルの剤形としての使用に適切な賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香料（バニラ抽出物）、防腐剤および着色剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。固体経口剤形（例えば粉末、錠剤、小袋、カプセルおよびカプレット）における使用に適切な賦形剤の例として、澱粉、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤が挙げられるが、これらに制限されるものではない。
【００７７】
１つの実施形態において、単位投薬製剤は、薬学的に許容可能な溶媒（例えば水、ミルク、炭酸飲料、ジュース、アップルソース、ベビーフードまたは粉ミルク）中の再組成、およびその後の経口投与に適切な活性薬剤の有効量を含有する粉末製剤とする。ある実施形態において、粉末は任意に１つ以上の担体または賦形剤と活性薬剤との組み合わせを含有する。他の実施形態において、投与または再組成の前に、粉末を密封容器に保存することができる。さらに他の実施形態において、粉末をカプセル化（例えばゼラチンカプセル中に）することができる。
【００７８】
以下の実施例は本発明を例示する。これらの例は、本発明の範囲の限定を意図するものでも、そのように解釈されるべきものでもない。本明細書に具体的に記載された態様以外でも、本発明を実施することができることが明白である。本発明の多くの修正変更が本明細書の教示の観点から可能な、本発明の多くの修正・変更は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００７９】
＜実施例1＞
Ｃｏｎｌ（ジェノタイプＩｂ型）バイシストロニックのサブゲノムレプリコンを含有するヒト肝癌細胞株（Ｈｕｈ−７）について、ＳＣＹ−６３５の抗ＨＣＶ活性を評価した。レプリコンは。安定的なルシフェラーゼレポーター遺伝子、および３つの細胞培養に適した変異を有する。サブゲノムレプリコンはネオマイシンホスホトランスフェラーゼタンパク質の産生を促進する５’末端（ＨＣＶ配列内リボゾーム侵入部位およびのＨＣＶコアタンパク質のアミノ酸）を含む。ＥＭＣＶのＩＲＥＳ要素は、非構造的タンパク質ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂをコードする第２のシストロンユニットの翻訳を導く。比較のため、ＨＣＶレプリコン由来のルシフェラーゼ活性を定量化し、逆転写酵素リアルタイムＰＣＲを使用したＨＣＶ特異的なＲＮＡを定量化することによって、ＨＣＶのＲＮＡ複製を評価する。二連のプレートに、様々な濃度のＳＣＹ−６３５を加えてインキュベートし、薬物処理後、２４，４８，７２および１２０時間のルシフェラーゼ活性または全ＲＮＡ抽出物を求めるための処理を行った。ＳＣＹ−６３５を、０．０００１６から５０μＭの、１２サンプルの半対数希釈範囲で試験した。それぞれの被験物の原液を培地で希釈し、プレートに添加した。インキュベーションから７２時間後、細胞を処理し、抗ウィルス活性を求めるために、ルシフェラーゼ発光を測定した。３回繰り返して行い、その平均値を算出した。
【００８０】
直線回帰を使用して、ＳＣＹ−６３５に対するＩＣ５０、ＩＣ７５、ＩＣ９０およびＩＣ９５（それぞれ、５０％、７５％、９０％及び９５％のＨＣＶ複製を阻害するのに要する濃度）の平均値を算出したところ、それぞれ０．０９１，０．２００，０．３９７および０．４５５μＭであった。これはＥＣ５０、ＥＣ７５、ＥＣ９０およびＥＣ９５に対する平均有効濃度が、ＳＣＹ−６３５に対してそれぞれ１２１，２６４，５０１および６０１ｎｇ／ｍＬに相当することを示す。
【００８１】
曲線解析によって、ＳＣＹ−６３５に対して算出したＩＣ５０、ＩＣ７５、ＩＣ９０、ＩＣ９５およびＩＣ９８の平均値は、それぞれ０．０８１，０．１６５，０．３３３，０．４１０，０．５００および１．５８０μＭであった。これはＥＣ５０、ＥＣ７５、ＥＣ９０、ＥＣ９５、ＥＣ９８およびＥＣ９９に対する平均有効濃度が、ＳＣＹ−６３５に対してそれぞれ１０７，２１７，４４１，５４２，６６１および２０８８ｎｇ／ｍＬに相当することを示す。
【００８２】
細胞膜からの乳酸脱水素酵素の放出を測定し、全リボゾームＲＮＡを測定することによって、細胞毒性を評価した。５μＭ以下のＳＣＹ−６３５存在下で７２時間のインキュベーション後、レプリコン細胞またはバックグラウンドＨｕｈ−７細胞株上に著しい細胞障害性は観測されなかった。レプリコン細胞およびＨｕｈ−７細胞株の５０％細胞生存率、ＣＣ５０に係るＳＣＹ−６３５の濃度は、それぞれ１４．２および１３．７μＭであった。選択指数（ＣＣ５０／ＩＣ５０）を算出したところ、レプリコン細胞およびＨｕｈ−７細胞株に対してそれぞれ１２９．０および１２４．５の値が得られた。ＳＣＹ−６３５の、１次ヒト幹細胞における細胞毒性について評価した。４８時間のインキュベーション後、２０μＭまでの濃度では著しい細胞毒性は観測されなかった。ＳＣＹ−６３５の１次ヒト肝細胞における細胞生存率に対する５０％阻害濃度は、３３μＭであり、選択指数は約３００であった。ＳＣＹ−６３５の１次ヒト腎尿細管上皮細胞への細胞毒性についても評価した。シクロスポリンＡおよびＳＣＹ−６３５の、腎管状上皮細胞についての細胞生存率の５０％阻害濃度は、それぞれ１２．５μＭおよび６０．６μＭであった。
【００８３】
＜実施例２＞
ジェノタイプＩｂ型由来のレプリコンの全長を含有するヒト肝癌細胞株において、ＳＣＹ−６３５の抗ＨＣＶ活性についても評価した。３７℃、７２時間のインキュベーション後、細胞に処理を施した。それぞれのウェルからの細胞内ＲＮＡを抽出し、ＨＣＶ特異的なＲＮＡの濃度を、逆転写酵素リアルタイムＰＣＲによって測定した。全細胞数の指標として、リボゾームＲＮＡを評価することによって、細胞毒性効果を測定した。１０μＭまでの濃度で、著しい細胞障害性は見られない状態で、ＨＣＶ特異的な複製の用量依存的な抑制を観測した。０．１３，０．１６および０．２１μＭのＥＣ５０値、およびそれらに相応する、０．５７，０．７１および０．７９μＭのＥＣ９０の値を３つの独立した系験において観測した。これらの測定で、ＥＣ５０およびＥＣ９０の値の平均値は、それぞれ０．１７μＭおよび０．６９μＭであった。
【００８４】
＜実施例３＞
臨床試験のため、１つの活性薬剤であるＳＣＹ−６３５、および４つの不活性成分を含む硬いゼラチンカプセルとしてＳＣＹ−６３５を製剤した。ＳＣＹ−６３５、予備ゼラチン化澱粉（スターチ１５００）、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２）、コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ５Ｐ）、ステアリン酸マグネシウム（ウシ以外のＨｙｑｕａｌ（登録商標））を含む乾燥混合物として製剤した。１つの活性剤であるＳＣＹ−６３５、および５つの不活性成分を含む丸みを帯びた凹状の錠剤としても、ＳＣＹ−６３５を製剤した。予備ゼラチン化澱粉（Ｓｔａｒｃｈ１５００）、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２）、澱粉グリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）、コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）およびステアリン酸マグネシウムを含む乾燥混合物として錠剤製剤を調製した。
【００８５】
＜実施例４＞
ランダム化された、二重盲検の、プラシーボを対照とした、多種用量の試験において、慢性Ｃ型肝炎（サブタイプ１型）に罹患した成人の志願者でＳＣＹ−６３５（上記実施例３に記載の経口カプセルとして与えた）を検討した。３つの集団について、経口で１５日間連続して１００，２００または３００ｍｇのＳＣＹ−６３５を１日当たり３回（それぞれ１００ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇｔ．ｉ．ｄ．）を投与した。１００ｍｇｔ．ｉ．ｄ．集団は７人の対象のヒト（１プラシーボおよび６活性薬剤）であり、２００ｍｇｔ．ｉ．ｄ．集団は６人の対象のヒト（１プラシーボおよび５活性薬剤）であり、３００ｍｇｔ．ｉ．ｄ．集団は７人の対象のヒト（１プラシーボおよび６活性薬剤）とした。
【００８６】
患者について、ＨＩＶ−１感染症、ＨＢＶ感染症、非代償性肝機能障害、肝臓癌の併発、健常人の上限の２．５倍のＡＬＴ値、といった所見が明らかである場合、または、患者が臓器移植を受けている場合は、試験対象から除外した。全ての対象のヒトは男性（ｎ＝２０）とし；７５％はアフリカ系アメリカ人とした。平均年齢は５３歳であった。試験登録者におけるウィルス感染血漿の平均ＨＣＶ ＲＮＡ濃度は、ロシュ コバスＴａｑＭａｎによる定量では、５，６００，０００ＩＵ／ｍＬであった。対象のヒトの５５％は治療に感受性を有した。
【００８７】
１，２，３および１４日目、８時間の投与間隔の間に、最初の服用投与後直ちに、それぞれの試験日の対象のヒトから、血液および尿のサンプルを採取した。さらに、トラフ薬剤濃度測定のための血液サンプルを、４，５，８，１１，１２および１５日目の朝ならびに、１３日目の夕方のＳＣＹ−６３５投薬直前に、全てのヒトの対象から収集した。
【００８８】
ＳＣＹ−６３５はいずれの投薬濃度においても、十分に許容され、試験中に深刻な有害事象も報告されなかった。軽度および中程度の有害事象は報告されたが、服用量を限定すべき毒性も観測されなかった。
【００８９】
＜実施例５＞
全血に対して２０から２０００ｎｇ／ｍＬ、血漿に対して５から１０００ｎｇ／ｍＬの分析範囲のハイスループット液体クロマトグラフィ／タンデム質量分析（ＨＴＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって、上記実施例４の試験におけるヒトの血液および血漿検体におけるＳＣＹ−６３５の濃度を測定した。図１は試験１日目に得られたＳＣＹ−６３５（化合物１）の血漿濃度を示す。これらのデータは、１００ｍｇのｔ．ｉ．ｄ．投薬量と比較して、２００ｍｇのｔ．ｉ．ｄ．を超えるＳＣＹ−６３５の投薬により、血漿中のＳＣＹ−６３５が過剰濃度（ｓｕｐｅｒ−ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ）となることを示した。
【００９０】
図２は、３つの集団に対する、薬物投与８時間後および／または次の投薬直前の、ＳＣＹ−６３５の血漿濃度メジアンを示す。
【００９１】
＜実施例６＞
上記実施例４の試験におけるウィルス濃度データを定量化ロシュ コバスＴａｑＭａｎによって測定した。リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）技術を用いた試験は、ＨＣＶ ＲＮＡを１ｍＬ当たりの国際単位（ＩＵ）として算出する。それはＨＣＶ ＲＮＡを１０から１００，０００，０００ＩＵ／ｍＬの範囲で定量化する。全ての臨床ウィルス濃度検体をＬａｂＣｏｒｐで分析した。
【００９２】
図３はプラシーボを投与した対象のヒトと比較した、３００ｍｇのｔ．ｉ．ｄ．集団における平均およびメジアンのウィルス濃度の変動（基準線からのウィルス濃度をｌｏｇ１０減少として示す）を示す。これらの結果は本試験の血漿ウィルス血症において、ＳＣＹ−６３５が臨床的に著しい減少をもたらすことを示し、最低値は基準線から０．８から５．５ｌｏｇ１０未満の最低値の範囲にあり、集団の最低値の平均は、基準線から２．３３ｌｏｇ１０未満、集団の最低値のメジアンは、基準線から１．９ｌｏｇ１０未満であった。１００ｍｇのｔ．ｉ．ｄ．および２００ｍｇのｔ．ｉ．ｄ．の集団に対する、最低値の平均及びメジアンは、それぞれ基準線より半対数未満低下していた。
【００９３】
＜実施例７＞
健常な成人志願者におけるＳＣＹ−６３５（上記実施例３に記載の経口カプセル［４００ｍｇの投薬量］または錠剤［５００から６００ｍｇの投薬量］）を、ランダム化した二重盲検で、プラシーボを対照として、薬物動態試験にて観測した。３つの集団は、ＳＣＹ−６３５の４００，５００または６００ｍｇのいずれかの単一投薬を受けた。それぞれの集団は、８人の対象のヒトである（２プラシーボおよび６活性薬剤）。ＳＣＹ−６３５の単回投薬直後から７２時間、血液検体を対象のヒトから採取した。ＳＣＹ−６３５は全ての投薬濃度において十分に許容され、試験中に深刻な有害事象も報告されなかった。軽度および中程度の有害事象が報告されたが、服用量を限定すべき毒性は観測されなかった。
【００９４】
全血に対して５０から５０００ｎｇ／ｍＬおよび血漿に対して１５から２０００ｎｇ／ｍＬの分析範囲で、高圧液体クロマトグラフィ／タンデム質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて、この実施例に記載された試験におけるヒトの血液および血漿検体州のＳＣＹ−６３５濃度を測定した。以下の表は得られた結果の要約である（「ＢＬＯＱ」は定量限界未満を意味する）。
【００９５】
【表１】
【００９６】
図４は上記表に示すＳＣＹ−６３５（化合物１）の血漿濃度測定結果をグラフ表示したものである。これらのデータは、ＳＣＹ−６３５全ての投薬量濃度が良く吸収されることを示す。
【００９７】
＜実施例８＞
健常な成人志願者における二重盲検、プラシーボ対照の薬物動態試験においてＳＣＹ−６３５（上記実施例３の経口錠剤として与える）を観測した。２人を対象とした単独の集団に対して、１日２回５００ｍｇ（５００ｍｇｂ．ｉ．ｄ．）を経口で１４日間連続して、毎日１０００ｍｇのＳＣＹ−６３５の投与を続けた。第１日目及び第７日目、最初の投薬投与直後から１２時間の間に、それぞれ試験日の対象のヒトの血液検体を採取した。１４日目は朝のみ投薬し、最終投薬直後から７２時間で血液検体を採取した。さらにトラフ薬物濃度の測定のため、２〜６および８〜１３日目の朝、ＳＣＹ−６３５の投与直前に対象から血液検体を採取した。２人の対象から収集されたデータは、試験最中にＳＣＹ−６３５が十分に許容され、深刻な有害事象が報告されていないことを示した。軽度および中程度の有害事象が報告されたが、服用量を限定すべき毒性は観測されなかった。
【００９８】
全血に対して５０から５０００ｎｇ／ｍＬおよび血漿に対して１５から２０００ｎｇ／ｍＬの分析範囲で、高圧液体クロマトグラフィ／タンデム質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて、２人の対象のヒトの血液および血漿検体におけるＳＣＹ−６３５の濃度を測定した。以下の表は時間とともに測定したＳＣＹ−６３５の平均血漿濃度を示し、時間は、第１日目の試験薬の最初の投薬からの時間として示す。
【００９９】
【表２】
【０１００】
図５は、ＳＣＹ−６３５（化合物１）の上記表のデータを、平均血漿濃度を時間に基づいてグラフ表示したものである。前記データは、１日２回５００ｍｇずつ投与されたＳＣＹ−６３５が、定常状態で平均３７０ｎｇ／ｍＬを超えるトラフ濃度（即ち、朝の投薬前に採取された検体の濃度）の結果に至ることを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ型肝炎ウィルスまたはヒト免疫不全ウィルスに感染したか、感染の危険性のある対象のヒトについて、Ｃ型肝炎ウィルス感染症またはヒト免疫不全ウィルス感染症を治療、予防または制御する方法であって、
対象のヒトに１日当たり約６００ｍｇを超える量の化合物 ３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を分割投与する工程を備える方法。
【請求項２】
Ｃ型肝炎ウィルスに感染したか、感染の危険性のある対象のヒトについて、Ｃ型肝炎ウィルス感染症を治療、予防または制御する方法であって、
対象のヒトに１日当たり約６００ｍｇを超える量の化合物 ３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を分割投与する工程を備える方法。
【請求項３】
前記化合物を１日当たり約８００ｍｇから約１６００ｍｇ投与する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記化合物を１日当たり約８００ｍｇから約１０００ｍｇ投与する、請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記化合物を１日当たり約９００ｍｇ投与する、請求項２記載の方法。
【請求項６】
前記化合物を１日当たり２回投与する、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物を１日当たり３回投与する、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
対象のヒトが、ＨＩＶに重感染している、請求項２〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物を経口投与する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
対象のヒトが、ＨＣＶジェノタイプ１型と感染している、請求項２〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
対象のヒトに、さらに１以上の抗ウィルス剤を投与する工程を備える、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｃ型肝炎ウィルスに感染したか、その危険性のある対象のヒトについて、Ｃ型肝炎ウィルス感染症を治療、予防または制御する方法であって、
ヒトの対象に化合物 ３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を投与する工程を備え、
定常状態で約１１５ｎｇ／ｍＬを超える前記化合物のトラフ血漿濃度を維持するのに十分な量の前記化合物を投与する方法。
【請求項１３】
Ｃ型肝炎ウィルスに感染したか、感染の危険性のある対象のヒトについて、Ｃ型肝炎ウィルス感染症を治療、予防または制御する方法であって、
対象のヒトに化合物 ３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を投与する工程を備え、
定常状態で約２５０ｎｇ／ｍＬを超える前記化合物の平均血漿濃度を維持するのに十分な量の前記化合物を投与する方法。
【請求項１４】
Ｃ型肝炎ウィルスに感染したか、感染の危険性のある対象のヒトについて、Ｃ型肝炎ウィルス感染症を治療、予防または制御する方法であって、
対象のヒトに１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの量の化合物 ３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を分割投与する工程を備える方法。
【請求項１５】
Ｃ型肝炎ウィルスおよび／またはヒト免疫不全ウィルスに感染したか、感染の危険性のある対象のヒトについて、Ｃ型肝炎ウィルス感染症および／またはヒト免疫不全ウィルス感染症の治療、予防もしくは制御のために使用され、１日当たり約６００ｍｇを超える量で分割投与される、３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリンまたは薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１６】
Ｃ型肝炎ウィルスに感染したか、感染の危険性のある対象のヒトについて、Ｃ型肝炎ウィルス感染症の治療、予防または制御のために使用され、定常状態で約１１５ｎｇ／ｍＬを超えるトラフ血漿濃度を維持するのに十分な量として投与される、３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリンまたは薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１７】
Ｃ型肝炎ウィルスに感染したか、感染の危険性のある対象のヒトについて、Ｃ型肝炎ウィルス感染症の治療、予防または制御のために使用され、定常状態で約２５０ｎｇ／ｍＬを超える平均血漿濃度を維持するのに十分な量として投与される、３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリンまたは薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１】
Ｃ型肝炎ウィルスまたはヒト免疫不全ウィルスに感染したか、感染の危険性のある対象のヒトについて、Ｃ型肝炎ウィルス感染症またはヒト免疫不全ウィルス感染症を治療、予防または制御する方法であって、
対象のヒトに１日当たり約６００ｍｇを超える量の化合物 ３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を分割投与する工程を備える方法。
【請求項２】
Ｃ型肝炎ウィルスに感染したか、感染の危険性のある対象のヒトについて、Ｃ型肝炎ウィルス感染症を治療、予防または制御する方法であって、
対象のヒトに１日当たり約６００ｍｇを超える量の化合物 ３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を分割投与する工程を備える方法。
【請求項３】
前記化合物を１日当たり約８００ｍｇから約１６００ｍｇ投与する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記化合物を１日当たり約８００ｍｇから約１０００ｍｇ投与する、請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記化合物を１日当たり約９００ｍｇ投与する、請求項２記載の方法。
【請求項６】
前記化合物を１日当たり２回投与する、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物を１日当たり３回投与する、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
対象のヒトが、ＨＩＶに重感染している、請求項２〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物を経口投与する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
対象のヒトが、ＨＣＶジェノタイプ１型と感染している、請求項２〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
対象のヒトに、さらに１以上の抗ウィルス剤を投与する工程を備える、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｃ型肝炎ウィルスに感染したか、その危険性のある対象のヒトについて、Ｃ型肝炎ウィルス感染症を治療、予防または制御する方法であって、
ヒトの対象に化合物 ３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を投与する工程を備え、
定常状態で約１１５ｎｇ／ｍＬを超える前記化合物のトラフ血漿濃度を維持するのに十分な量の前記化合物を投与する方法。
【請求項１３】
Ｃ型肝炎ウィルスに感染したか、感染の危険性のある対象のヒトについて、Ｃ型肝炎ウィルス感染症を治療、予防または制御する方法であって、
対象のヒトに化合物 ３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を投与する工程を備え、
定常状態で約２５０ｎｇ／ｍＬを超える前記化合物の平均血漿濃度を維持するのに十分な量の前記化合物を投与する方法。
【請求項１４】
Ｃ型肝炎ウィルスに感染したか、感染の危険性のある対象のヒトについて、Ｃ型肝炎ウィルス感染症を治療、予防または制御する方法であって、
対象のヒトに１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの量の化合物 ３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を分割投与する工程を備える方法。
【請求項１５】
Ｃ型肝炎ウィルスおよび／またはヒト免疫不全ウィルスに感染したか、感染の危険性のある対象のヒトについて、Ｃ型肝炎ウィルス感染症および／またはヒト免疫不全ウィルス感染症の治療、予防もしくは制御のために使用され、１日当たり約６００ｍｇを超える量で分割投与される、３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリンまたは薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１６】
Ｃ型肝炎ウィルスに感染したか、感染の危険性のある対象のヒトについて、Ｃ型肝炎ウィルス感染症の治療、予防または制御のために使用され、定常状態で約１１５ｎｇ／ｍＬを超えるトラフ血漿濃度を維持するのに十分な量として投与される、３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリンまたは薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１７】
Ｃ型肝炎ウィルスに感染したか、感染の危険性のある対象のヒトについて、Ｃ型肝炎ウィルス感染症の治療、予防または制御のために使用され、定常状態で約２５０ｎｇ／ｍＬを超える平均血漿濃度を維持するのに十分な量として投与される、３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリンまたは薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１２−５１４６０５（Ｐ２０１２−５１４６０５Ａ）
【公表日】平成２４年６月２８日（２０１２．６．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４４６８４（Ｐ２０１１−５４４６８４）
【出願日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２０３１６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８０８７４
【国際公開日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【出願人】（５０８２９６３７０）サイネクシス，インコーポレーテッド (9)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月２８日（２０１２．６．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２０３１６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８０８７４
【国際公開日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【出願人】（５０８２９６３７０）サイネクシス，インコーポレーテッド (9)
【Ｆターム（参考）】
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