Ｎ末端にポリエーテル置換基を有するＨＩＶプロテアーゼ抑制剤
【目的】 他の抗ウィルス剤、免疫モジュレータ、抗生物質またはワクチンと結合した、または結合していない医薬品組成物として、ＨＩＶプロテアーゼの抑制、ＨＩＶ感染の予防または治療およびＡＩＤＳの治療に有用な化合物を提供する。本発明は、ＡＩＤＳ治療法およびＨＩＶ感染の予防または治療法にも関する。
【構成】
【化１】
［式中、Ａはポリエーテルまたはエーテル置換基であり、Ｇはジペプチド同配体であり、Ｂはアミノ酸またはその類似体であり、Ｊは小さい末端基である。］の化合物あるいは薬剤的に許容されうる塩。
【構成】
【化１】
［式中、Ａはポリエーテルまたはエーテル置換基であり、Ｇはジペプチド同配体であり、Ｂはアミノ酸またはその類似体であり、Ｊは小さい末端基である。］の化合物あるいは薬剤的に許容されうる塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）でコードされるプロテアーゼを抑制する化合物に関する。その化合物または薬剤的に許容されうるその塩は、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療およびその結果の後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に重要である。
【０００２】本発明はまた、その化合物を含む医薬品組成物ならびに本発明化合物および他の薬品をＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の治療に使用する方法に関する。
【０００３】
【従来の技術】ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）というレトロウィルスは、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）および中枢・末梢神経系の損傷を含む複雑な病気の原因ウィルスである。このウィルスは、以前は、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−III またはＡＲＶとして知られていた。レトロウィルスの複製は、普通、ウィルスによりコードされたプロテアーゼにより、前駆体ポリタンパク質が広範な翻訳後プロセシングを受け、ウィルス形成および作用に必要な成熟ウィルスタンパク質を生じるという特徴を有する。この過程を抑制すれば、本来感染性のウィルスの産生が妨げられる。例えば、Kohl, N.E., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA85, 4686 (1988) は、ＨＩＶでコードされるプロテアーゼの遺伝子的不活性化の結果、未成熟で非感染性のウィルス粒子が産生することを示している。これらの結果は、ＨＩＶプロテアーゼの抑制がＡＩＤＳの治療およびＨＩＶ感染の予防または治療のための有用な方法であることを暗示している。
【０００４】ＨＩＶの塩基配列から、ｏｐｅｎ ｒｅａｄｉｎｇ ｆｒａｍｅの一つにｐｏｌ遺伝子があることがわかる [Ratner, L. et al., Nature, 313, 277(1985)]。アミノ酸配列の相同関係から、ｐｏｌの配列が逆転写酵素、エンドヌクレアーゼおよびＨＩＶプロテアーゼをコードすることは明らかである [Toh, H. etal., EMBO J. 4, 1267(1985); Power, M.D. et al., Science, 231, 1567(1986); Pearl, L.H. et al., Nature 329, 351(1987)]。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本出願人は、本発明化合物がＨＩＶプロテアーゼの抑制剤であることを示す。
【０００６】本発明化合物は特に、バイオアベイラビリティーが高く、毒性が低いという利点を有し、Ｎ末端のみにポリエーテル置換基を有するジペプチド同配体であることを特徴とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、本明細書で定義する式Ｉの化合物を開示する。これらの化合物は、化合物あるいは薬剤的に許容されうる塩、水和物またはエステル自体として、あるいは他の抗ウィルス剤、免疫モジュレータ、抗生物質またはワクチンと併用した、または併用していない医薬品組成物成分として、ＨＩＶプロテアーゼの抑制、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療およびＡＩＤＳの治療に有用である。ＡＩＤＳ治療法、ＨＩＶ感染予防法およびＨＩＶ感染治療法も開示する。
【０００８】
【表１】
【０００９】本発明は、ＨＩＶプロテアーゼの抑制、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療における式Ｉの化合物、それらの組み合わせ、または薬剤的に許容されうるその塩に関する。式Ｉの化合物は、次のように定義される。
【００１０】
【化１０】
【００１１】｛式中、Ａは−ＣＯ−Ｏ〔（ＣＨ2 ）m Ｏ〕n Ｒ（ｎは１〜６であり、ｍは各繰り返し単位ｎごとに１〜３であり、Ｒは水素またはＣ1-4 アルキルである。）であり、Ｇは
【００１２】
【化１１】
【００１３】［式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｒ1 は独立して１）水素；
２）
【００１４】
【化１２】
【００１５】３）−ＯＲ（ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである。）；
４）−ＮＲ2 ；
５）Ｃ1-4 アルキレン−Ｒ３（式中、ｑは０〜５であり、Ｒ２ は独立してａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；またはｃ）Ｃ1-4 アルキルであり、Ｒ3 はａ）水素；
ｂ）下記ｉ）〜xvii）の一個以上の置換基を有していてもよいアリール：ｉ）ハロゲン；
ii）ヒドロキシ；
iii）−ＮＨ2 、−ＮＯ2 、−ＮＨＲまたは−ＮＲ2 （ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである。）；
iv) Ｃ1-4 アルキル；
ｖ）Ｃ1-3 アルコキシ；
vi）−ＣＯＯＲ；
vii）−ＣＯＮＲ2 ；
viii）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；
ix）−ＣＨ2 ＮＨＣＯＲ；
ｘ）ＣＮ；
xi）ＣＦ3 ；
xii）−ＮＨＣＯＲ；
xiii）アリールＣ1-3 アルコキシ；
xiv）アリール；
xv）−ＮＲＳＯ2 Ｒ；
xvi）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨ、アリール、ベンジルまたは金属イオンである。）；
xvii）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキルであり、またＲ3 はｃ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含むヘテロ５または６員環（イミダゾリル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピペリジル、チアジアゾリル、ピペラジニル、ピリジルまたはピラジニルなど）であって、その環は下記ｉ）〜xv）の一個以上の置換基を有していてもよい：ｉ）ハロゲン；
ii）ヒドロキシ；
iii）−ＮＨ2 、−ＮＨＲまたは−ＮＲ2 ；
iv) Ｃ1-4 アルキル；
ｖ）Ｃ1-3 アルコキシ；
vi）−ＣＯＯＲ；
vii）−ＣＯＮＲ2 ；
viii）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；
ix）−ＮＨＣＯＲ；
ｘ）−ＣＮ；
xi）ＣＦ3 ；
xii）−ＮＨＳＯ2 Ｒ；
xiii）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨまたはアリールである。）；
xiv）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキル；
xv）ＳＲ、Ｓ（Ｏ）ＲおよびＳ（Ｏ2 ）Ｒｄ）下記ｉ）〜xv）の一個以上の置換基を有していてもよいＣ1-6 アルキルまたはＣ1-6 アルケニル：ｉ）ヒドロキシ；
ii）Ｃ1-4 アルキル；
iii）−ＮＨ2 、−ＮＨＲまたは−ＮＲ2 ；
iv) −ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ；
ｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2 ；
vi）−ＣＯＯＨ；
vii）−ＣＯＯＲ；
viii）−ＳＲ、Ｓ（Ｏ）ＲおよびＳ（Ｏ）2 Ｒ；
ix）−ＳＯ2 ＮＨＲ；
ｘ）Ｃ1-4 アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノ；
xi）−ＣＯＮＨＲ；
xii）−ＮＨＣＯＲ；
xiii）−ＯＲ；
xiv）アリールＣ1-3 アルコキシ；
xv）アリールｅ）下記ｉ）〜 xii）の一個以上の置換基を有していてもよいＣ3-7 シクロアルキルｉ）ヒドロキシ；
ii）Ｃ1-4 アルキル；
iii）−ＮＨ2 、−ＮＨＲまたは−ＮＲ2 ；
iv) −ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ；
ｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2 ；
vi）−ＣＯＯＨ；
vii）−ＣＯＯＲ；
viii）−ＳＲ、Ｓ（Ｏ）ＲおよびＳ（Ｏ2 ）Ｒ；
ix）−ＳＯ2 ＮＨ2 ；
ｘ）アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノ；
xi）−ＣＯＮＨＲ；
xii）−ＮＨＣＯＲｆ）飽和または不飽和の炭素５〜７員環または二環式炭素７〜１０員環（シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルネンまたはナフタレンなど）であって、炭素環は下記ｉ）〜 xii）の一個以上の置換基を有していてもよい：ｉ）ハロゲン；
ii）−ＯＲ（ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである。）；
iii）−ＣＯＯＲ；
iv) −ＣＯＮＲ2 ；
ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；ｖｉ）−ＳＯ2 ＮＲ2 または−Ｓ（Ｏ）y Ｒ（ｙは０、１または２である。）；
vii）−ＮＲ2 ；
viii）−ＮＨＣＯＲ；
ix）Ｃ1-4 アルキル；
ｘ）フェニル；
xi）−ＣＦ3 ；
xii）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2 Ｒであってもよい。）であり、Ｒ9 は−ＯＨまたは−ＮＨＲ10（Ｒ10は−Ｈ、−ＣＨＯ、Ｃ1-4 アルキルまたは−ＣＯＯＲである。）であり、Ｑは
【００１６】
【化１３】
【００１７】（式中、Ｒ1 およびＲ10は上記で定義した通りであり、Ｘ1 はＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｗは１）ＯＨ；
２）ＮＨ2 ；
３）ＯＲ；または４）ＮＨＲである。）である。］であり、Ｂは独立して、存在しないかまたは
【００１８】
【化１４】
【００１９】であり、Ｊは１）ＹＲ11（ＹはＯまたはＮＨであり、Ｒ11はａ）Ｈ；
ｂ）下記ｉ）〜 xviii）の一個以上の置換基を有していてもよいＣ1-6 アルキルｉ）−ＮＲ6 2 ；
ii）−ＯＲ；
iii）−ＮＨＳＯ2 Ｃ1-4 アルキル；
iv）−ＮＨＳＯ2 アリールまたは−ＮＨＳＯ2 （ジアルキルアミノアリール）；
ｖ）−ＣＨ2 ＯＲ；
vi）Ｃ1-4 アルキル；
vii）−ＣＯＯＲ；
vii）−ＣＯＮＲ2 ；ix）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ2 または−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ2 ；
ｘ）−ＮＨＣＯＲ；
xi）−Ｎ（ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ）ＳＯ2 ＣＨ3 ；
xii）−ＮＨＣＯＯ−ＣＨ2 Ｐｈ；
xiii）−ＮＲ3 + Ａ- （Ａ- は対イオンである。）；
xiv）−ＮＲ12Ｒ13（Ｒ12およびＲ13は同じでも異なってもよいＣ1-5 アルキルまたは一緒になってヘテロ５〜７員環を形成してもよい。）；
xv）アリール；
xvi）−ＣＨＯ；
xvii）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨまたはアリールである。）；
xviii）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキルｃ）−（ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ）n ＣＨ3 または−（ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ）n Ｈ；
２）−Ｎ（Ｒ11）2 ；
３）−ＮＲ12Ｒ13（Ｒ12およびＲ13は上記で定義した通りである。）；
４）
【００２０】
【化１５】
【００２１】［式中、Ｙ、Ｒ11およびｑは上記で定義した通りであり、Ｒ14はａ）水素；
ｂ）下記ｉ）〜xv）の一個以上の置換基を有していてもよいアリール：ｉ）ハロゲン；
ii）−ＯＲ（ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである。）；
iii）−ＣＯＯＲ；
iv) −ＣＯＮＲ2 ；
ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；
vi）−ＳＯ2 ＮＲ2vii）−ＮＲ2 ；
viii）−ＮＨＣＯＲ；
ix）Ｃ1-4 アルキル；
ｘ）フェニル；
xi）−ＣＦ3 ；
xii）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2 Ｒ；
xiii）−Ｃ1-4 アルキル−ＮＲ2 ；
xiv）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨまたはアリールである。）；
xv）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキルｃ）下記ｉ）〜 xvi）の一個以上の置換基を有していてもよいヘテロ環；
ｉ）ハロゲン；
ii）−ＯＲ（ＲはＨ、Ｃ1-4 アルキルまたはＣ1-4 アルケニルである。）；
iii）−ＣＯＯＲ；
iv) −ＣＯＮＲ2 ；
ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；
vi）−ＳＯ2 ＮＲ2vii）−ＮＲ2 ；
viii）−ＮＨＣＯＲ；
ix）Ｃ1-4 アルキル；
ｘ）フェニル；
xi）−ＣＦ3 ；
xii）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2 Ｒ；
xiii）フエニルＣ1-4 アルキル；
xiv）−ＯＣＯＲ；
xv）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨまたはアリールである。）；
xvi）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキルｄ）飽和または不飽和の炭素５〜７員環または二環式炭素７〜１０員環（シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルネンまたはナフタレンなど）であって、炭素環は下記ｉ）〜 xiv）の一個以上の置換基を有していてもよい：ｉ）ハロゲン；
ii）−ＯＲ（ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである。）；
iii）−ＣＯＯＲ；
iv) −ＣＯＮＲ2 ；
ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；
vi）−ＳＯ2 ＮＲ2 ；
vii）−ＮＲ2 ；
viii）−ＮＨＣＯＲ；
ix）Ｃ1-4 アルキル；
ｘ）フェニル；
xi）−ＣＦ3 ；
xii）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2 Ｒ；
xiii）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨまたはアリールである。）；
xiv）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキルである。］である。｝の化合物もしくは薬剤的に許容されうるその塩、水和物またはエステル。
【００２２】本発明化合物において、Ａ、Ｇ、ＢおよびＪ成分などは不斉中心を有することがあり、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして存在し得るが、全ての異性体形式が本発明に含まれるものとする。
【００２３】変化するもの（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ｎ、Ｚなど）が構成要素または式Ｉに２回以上現れる場合、その各定義は他のどの定義とも無関係である。また、置換基および／または変化するものの組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
【００２４】特に断らないかぎり、本明細書において、「アルキル」は特定した炭素原子数を有する、分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基（Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチルである。）を含み、「アルコキシ」は指示した炭素数のアルキル基に酸素架橋基が結合したものを表す。「アルケニル」は直鎖または分枝した炭化水素基であって、その鎖に沿って安定箇所に一個以上の炭素−炭素不飽和結合が存在するもの（エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルなど）を含む。「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、「対イオン」は小さい一価の負イオン種（塩素イオン、臭素イオン、水酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、過塩素酸イオン、亜硝酸イオン、安息香酸イオン、マレイン酸イオン、酒石酸イオン、ヘミ酒石酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオンなど）を表す。
【００２５】特に断らないかぎり、本明細書において、「アリール」はフェニル（Ｐｈ）またはナフチルを意味する。「炭素環」は飽和または部分的に不飽和の安定した炭素５〜７員環または二環式炭素７〜１０員環を意味する。
【００２６】特に断らないかぎり、本明細書において、「ヘテロ環」は単環式または二環式の安定したヘテロ５〜７員環もしくは二環式の安定したヘテロ７〜１０員環であって、飽和または不飽和のどちらでもよく、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とから成る。窒素および硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、窒素は所望により第四窒素原子であってもよい。上記ヘテロ環がベンゼン環と接合した二環式基も含む。ヘテロ環はヘテロ原子または炭素原子のところで結合して安定な構造をつくることができる。そのようなヘテロ環の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルが挙げられる。モルホリノはモルホリニルと同じである。
【００２７】式Ｉの化合物の薬剤的に許容されうる塩（水溶性、油溶性または分散型物質）としては、これらの化合物の通常の無毒塩または第四アンモニウム塩が挙げられ、例えば、無機・有機の酸または塩基から形成される。そのような酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。塩基塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）、有機塩基との塩（ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩など）およびアミノ酸（アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など）；ジアルキル硫酸塩（ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩など）；長鎖ハロゲン化物（デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など）；アラルキルハロゲン化物（臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなど）などの試薬で第四級化してもよい。エステルも本発明に含まれ、当業者であれば容易に得られるエステル（例えば、Ｃ1-4 アルキルエステル）が挙げられる。
【００２８】本発明の好ましい態様では、Ａが−ＣＯ−Ｏ〔（ＣＨ2 ）2 Ｏ〕n ＣＨ3 （ｎ＝１〜４）であり、Ｇが
【００２９】
【化１６】
【００３０】である。
【００３１】第二の態様では、さらに、Ｇが
【００３２】
【化１７】
【００３３】であり、Ｂは存在しないか、１個存在する化合物に限定される。
【００３４】第三の態様では、さらに、Ｂが存在しないで、ＪがＮＨＲ14（Ｒ14は置換した炭素またはヘテロ５〜７員環もしくは置換した二環式の炭素またはヘテロ７〜１０員環であって、飽和または不飽和のどちらでもよい。）である化合物に限定される。
【００３５】第四の態様では、さらに、ＪがＯＨ置換基を１個または２個有するインダンである化合物に限定される。
【００３６】本発明の新規化合物としては次のものが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００３７】Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６−ジオキサヘプチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３−オキサブチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６−ジオキサヘプチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３−オキサブチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルメチル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイル イソロイシルアミド；Ｎ−〔（シス）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−〔（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）〕ヘキサンアミド；Ｎ’−〔（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイル〕−Ｎ−イソロイシン−（２−ベンズイミダゾリルメチル）アミド；Ｎ−〔（シス）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル〕−５（Ｓ）−〔（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェニル）メチルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−〔（３−ヒドロキシ）プロポキシカルボニル〕アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔３−フェニルプロパニル〕ヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−〔（３−メトキシ）プロポキシカルボニル〕アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル〕ヘキサンアミド；またはＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１３，１３−ジメチル−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミドもしくは薬剤的に許容されうるその塩またはエステル。
【００３８】本発明の最も好ましい化合物は下記の化合物Ａである。
【００３９】
【化１８】
【００４０】Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド本発明化合物は、図式Ｉ〜III に従って製造する。一般に、まず置換基Ｇを形成し、残りの合成は、主として、液相または固相のペプチド合成のカップリング法によるアミド結合生成による。一個以上の保護基の付加および除去も、典型的である。
【００４１】本発明化合物を合成するためのアミドカップリングは、典型的には、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの試薬を用いて、カルボジイミド法により行う。アミド結合またはペプチド結合を生成する他の方法としては、酸クロライド、アジド、混合無水物または活性化エステルによる合成ルートが挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、液相アミド結合を行うが、古典的な Merrifield 法による固相合成も使用できる。
【００４２】式Ｉの化合物を製造するためのいくつかの図式を以下に示す。実施例では、以下の図式を特定の化合物に適用した例を特定的に示す。合成に関する他の情報は、欧州特許公開０３３７７１４に含まれている。
【００４３】本発明に包含される重要な中間体の合成に関する一つの図式は、次の通りである。
【００４４】
【化１９】
【００４５】［式中、Ｒ1 a およびＲ1 b は各々独立してＲ1 である。］本発明に含まれるカルバミン酸塩は、次の図式に従って製造する。
【００４６】
【化２０】
【００４７】カルバミン酸塩を生成するための試薬ＡおよびＢは、次の反応に従って、適当なアルコールをクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルと反応させるか、またはホスゲン（またはトリホスゲン）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミドと順次反応させることにより製造する。
【００４８】
【化２１】
【００４９】［式中、Ｒ15はＨＯ〔（ＣＨ 2）m Ｏ〕n Ｒ17（Ｒ17は水素、Ｃ1-4 アルキルまたはアルコール保護基（ベンジル、トリアルキルシリルなど）である。）である。］あるいは、本発明で開示した化合物の合成に重要ないくつかの中間体は、次の反応によって製造する。
【００５０】
【化２２】
【００５１】［式中、Ｒ16ＢｒはＲ1 の定義内のアルキル化剤の代表例である。］合成に関する他の図式および方法は、欧州特許公開０３３７７１４に示してある。他の関連する刊行物は、ＵＳＰ４，６６１，４７３； Evans, B.E. et al., J. Org. Chem. 50, 4615(1985)； Luly, J.R. et al., ibid., 52, 1487(1987)である。
【００５２】
【作用】本発明化合物は、ＨＩＶプロテアーゼの抑制、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染の予防または治療、および結果として生じるＡＩＤＳなどの病的状態の治療に有用である。ＡＩＤＳの治療もしくはＨＩＶ感染の予防または治療は、症候性および無症候性の広範囲にわたるＨＩＶ感染状態、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ＨＩＶに実際にまたは潜在的に接触することを含むとして定義されるが、これに限定されるものではない。例えば、本発明化合物は、輸血、過失による注射針の刺創または手術中に患者の血液に触れるなどによる、ＨＩＶ感染の疑いが生じた場合の治療に有用である。
【００５３】これらの目的に対して、本発明化合物は、通常の無毒で薬剤的に許容されうる担体、アジュバントおよびビヒクルを含む投与単位の配合組成で、経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または点滴など）、吸入噴霧または直腸投与することができる。
【００５４】すなわち、本発明はさらに、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療方法および治療用医薬品組成物を提供する。治療は、そのような治療を必要とする患者に、薬剤的担体および治療上有効量の本発明化合物または薬剤的に許容されうるその塩を含む医薬品組成物を投与することを含む。
【００５５】これらの医薬品組成物は、経口投与可能な懸濁物または錠剤、点鼻液、注射可能な無菌製剤（例えば、注射可能な無菌の水性または油性懸濁物）または座薬の形をとることができる。
【００５６】懸濁物として経口投与する場合、これらの組成物は、薬剤処方において周知の方法により調製し、増量効果をもたらす微晶質セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、この分野で知られている甘味料／香料を含むことができる。即時放出錠剤として経口投与する場合、これらの組成物は、微晶質セルロース、リン酸ジカルシウム、でん粉、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖、および／またはこの分野で知られている他の賦形剤、バインダ、増量剤、分解剤、希釈剤および潤滑剤を含むことができる。
【００５７】点鼻用エアロゾルまたは吸入による投与の場合、これらの組成物は、薬剤処方において周知の方法により調製し、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティーを高める吸収促進剤、フルオロカーボン、および／またはこの分野で知られている他の溶解剤または分散剤を用いて、食塩水溶液として調製してもよい。
【００５８】注射可能な溶液または懸濁物は、無毒で、非経口的に許容されうる適当な希釈剤または溶媒（マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液または等張性塩化ナトリウム溶液など）、もしくは分散剤または湿潤剤および懸濁剤（合成のモノ−またはジグリセリドなどの無菌で甘口の不揮発性油およびオレイン酸などの脂肪酸など）を使用して、公知技術により処方する。
【００５９】座薬の形で直腸投与する場合、これらの組成物は、薬を刺激性でない適当な賦形剤（ココアバター、合成のグリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなど−これらは常温で固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解して薬を放出する。）と混合することにより調製する。
【００６０】上記病状の治療または予防に有用な用量レベルは、一日に０．０２〜５．０または１０．０ｇであるが、経口投与の場合は２〜５倍高くなる。例えば、ＨＩＶ感染の効果的な治療では、体重１ｋｇにつき１０〜５０ｍｇの化合物を一日に１〜３回投与する。しかし、理解されるように、特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投与回数は変えてもよく、使用する特定化合物の活性、その化合物の代謝性および作用時間、患者の年齢、体重、全身の健康、性、食物、投与の様式および時間、排泄速度、薬の併用、特定病状の重症度ならびに治療を受ける受容体などの種々の要因による。
【００６１】本発明はまた、ＨＩＶプロテアーゼ抑制化合物とＡＩＤＳの治療に有用な一種以上の試薬との組み合わせに関する。
【００６２】例えば、本発明化合物は、下記表に挙げた抗ウィルス剤、免疫モジュレータ、抗生物質またはワクチンもしくはそれらの他の誘導体と組み合わせることができる（出典： Marketletter, Nov. 30. 1987, pp.26-27 ; Genetic Engineering News, Jan. 1988, Vol. 8, 23）。
【００６３】
【表２】
【００６４】
【表３】
【００６５】
【表４】
【００６６】
【表５】
【００６７】Ｄ．ワクチンＡＩＤＳおよびＨＩＶの種々のワクチンが現在、研究・開発中であるが、どれも本発明化合物もしくはその塩または誘導体と組み合わせて、ＡＩＤＳおよびＨＩＶによって引き起こされる類似の病気の治療および予防に使用できる。
【００６８】理解されるように、本発明化合物とＡＩＤＳ抗ウィルス剤、免疫モジュレータ、抗生物質またはワクチンとの組み合わせ範囲は、上記表に限定されるものではなく、一般原則として、ＡＩＤＳの治療に有用な医薬品組成物であればどれと組み合わせてもよい。
【００６９】
【実施例】
実施例１Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド工程Ａ：Ｎ−（１，３，６，９，１２，１５−ヘキサオキサ−２−オキソヘキサデシル）スクシンイミドホスゲンのトルエン溶液（１２．５％，８０ｍｌ）を攪拌しながら、これにテトラエチレングリコール モノメチルエーテル（４．１６ｇ）を添加した。４時間後、過剰のホスゲンを、アルゴンガスを使用して、反応混合物から水酸化ナトリウムのエタノール洗浄水溶液中に吹き出した。反応混合物は、真空中で濃縮した。得られた油状残渣をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、この溶液にＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２．８５ｇ）およびトリエチルアミン（３．４ｍｌ）を添加した。３０分攪拌した後、反応混合物を濾過して白色固体を除去し、濾液を真空中で濃縮した。得られた半固体残渣を、酢酸エチルおよび１０％クエン酸溶液に分配した。有機相を分離し、水、次いでブラインで洗浄して脱水（硫酸マグネシウム）し、真空中で濾過・濃縮すると５．６７ｇの標記化合物が油状物質として得られた。
【００７０】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ２．８４（ｓ，４Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，１０Ｈ）；３．８０（ｔ，２Ｈ）；４．４８（ｔ，２Ｈ）
工程Ｂ：３（Ｓ）−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕−２（ＲＳ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−トリメチルシリルブタンの製造マグネシウム片（９．７９ｇ，４０３ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル懸濁液（２００ｍｌ）を窒素雰囲気下で攪拌しながら、これにクロロメチルトリメチルシラン（５０ｍｌ，３５８ミリモル）を添加した。ゆっくり温めて反応を開始し、次いで氷浴中で冷却して、ゆっくり還流を行った。発熱反応完了後、室温で１時間攪拌し、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。そのグリニャール溶液に、Ｎ−２（Ｓ）−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕−３−フェニルプロピオンアルデヒド（１９．３ｇ，７７．４ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル溶液（２５０ｍｌ）を攪拌しながら滴下した。滴下は、反応温度を−５５℃に保って行った。得られた灰色の懸濁液を室温まで温めて３０分間攪拌した後、氷（５００ｇ）と１０％クエン酸（５００ｍｌ）との混合物に注入して反応を止めた。有機相を集め、水相はジエチルエーテル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相を１０％クエン酸（１ｘ３００ｍｌ）およびブライン（１ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮すると、粗製の３（Ｓ）−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕−２（ＲＳ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−トリメチルシリルブタン（２６．６ｇ，粗製物として定量的収量）が黄色の油状物として得られた。分析試料は、低圧クロマトグラフィ（シリカゲル ２３０〜４００メッシュ；ジエチルエーテル：ヘキサン ３０％：７０％）の後、ヘプタンから再結晶することにより得た。融点：９１〜９５℃元素分析：Ｃ18Ｈ31ＮＯ3 Ｓｉ（３３７．５３）に対する計算値：Ｃ，６４．０５；Ｈ，９．２６；Ｎ，４．１５実験値：Ｃ，６４．１５；Ｈ，９．１３；Ｎ，４．２２〔α〕D 20：−４０．０°工程Ｃ：３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−１−ブテンの製造工程Ｂの生成物（２２．８ｇ，６７．５ミリモル）の乾燥塩化メチレン溶液（４００ｍｌ）を窒素雰囲気下、氷浴中で冷却・攪拌しながら、三フッ化ホウ素エーテラート （４３ｍｌ，３４５ミリモル）を細流にして加えた。その溶液をそのままにして室温まで温め４日間攪拌した。反応溶液を氷浴で冷却し、１０％水酸化ナトリウム（４００ｍｌ）を滴下して添加することにより反応を停止した。有機相を集め、水性相は塩化メチレン（２ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。まとめた有機相をブライン（１ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過、濃縮すると、粗製の３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−１−ブテン（１４．２ｇ）が黄色の油状物として得られた。
【００７１】工程Ｄ：Ｎ−３（Ｓ）−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕−４−フェニル−１−ブテンの製造工程Ｃの生成物（１４．２ｇ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３１．０ｇ，１４２ミリモル）の乾燥塩化メチレン溶液（２００ｍｌ）を室温で１８時間攪拌し、１０％クエン酸（３ｘ１００ｍｌ）、水（１ｘ１００ｍｌ）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３ｘ１２５ｍｌ）およびブライン（１ｘ２５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮すると、粗製のＮ−３（Ｓ）−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕−４−フェニルブテン（３４．６ｇ）が黄色の油状物として得られた。粗生成物を低圧クロマトグラフィ（シリカゲル，２３０〜４００メッシュ，１０ｘ２０ｃｍカラム；ジエチルエーテル：ヘキサン ２０％：８０％）で精製すると、Ｎ−３（Ｓ）−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕−４−フェニル−１−ブテン（１６．３ｇ，収率９７．６％）が白色固体として得られた。分析試料は、ヘプタンから再結晶することにより得た。融点：６７．５〜６８．５℃元素分析：Ｃ15Ｈ21ＮＯ2 （２４７．３４）に対する計算値：Ｃ，７２．８４；Ｈ，８．５６；Ｎ，５．６６実験値：Ｃ，７２．７８；Ｈ，８．７６；Ｎ，５．６４工程Ｅ：１（Ｒ）−〔１’（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−２−フェニルエチル〕オキシランの製造工程Ｄの生成物（９．４ｇ，３８ミリモル）の乾燥塩化メチレン溶液（１００ｍｌ）を窒素雰囲気下、氷浴で冷却しながら、３−クロロ過安息香酸（工業的純度 ８０〜８５％；４１ｇ，約２００ミリモル）を添加した。その混合物を０℃で１８時間、２５℃で２３時間攪拌した後、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）で希釈し、氷冷した亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％，１ｌ）に注入した。有機相を集め、水性相はジエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。まとめた有機相を１０％の硫酸ナトリウム（３ｘ１００ｍｌ）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３ｘ１００ｍｌ）およびブライン（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水、濾過、濃縮すると、白色固体が得られた。粗生成物を低圧クロマトグラフィ（シリカゲル ２３０〜４００メッシュ，８ｘ１５ｃｍカラム；酢酸エチル：ヘキサン ２５％：７５％）で精製すると、１（Ｒ）−〔１’（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−２−フェニルエチル〕オキシラン（７．０ｇ，収率７０％）が透明な油状物として得られ、放置しておくと結晶化した。分析試料は、ヘプタンから再結晶することにより得た。融点：５１．５〜５２℃元素分析：Ｃ15Ｈ21ＮＯ3 （２６３．３４）に対する計算値：Ｃ，６８．４２；Ｈ，８．０４；Ｎ，５．３２実験値：Ｃ，６８．２２；Ｈ，８．２６；Ｎ，５．２９〔α〕D 20：−１．３４°工程Ｆ：（５Ｓ，１’Ｓ）−３−カルボエトキシ−５−（１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの製造工程Ｅの生成物９．９３ｇを１００ｍｌの無水エタノールに溶解し、ナトリウム２．６ｇおよびマロン酸ジエチル２０．１ｍｌの無水エタノール溶液１７０ｍｌに添加した。一夜攪拌後、反応溶液を１０％クエン酸でｐＨ約４まで酸性にし、エーテル（２ｘ５００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をまとめて、水（１ｘ５００ｍｌ）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１ｘ５００ｍｌ）およびブライン飽和溶液（１ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。溶媒を除去し、粗生成物を低圧クロマトグラフィ（シリカゲル、溶離液：５０％エーテル／ヘキサン（または酢酸エチル／ヘキサン））で精製した。半固体物質が１０．６ｇ得られた。後の画分は、不要の５Ｒ異性体（白色固体）を２．５ｇ含んでいた。
【００７２】工程Ｇ：（５Ｓ，１’Ｓ）−３−カルボエトキシ−３−フェニルメチル−５−（１−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの製造工程Ｆの生成物１０．６ｇを３．７ｍｌの臭化ベンジルを含む１００ｍｌの無水エタノールに溶解し、ナトリウム０．７１ｇの無水エタノール溶液１００ｍｌに添加した。その溶液を１．５時間５０℃に加熱した後、氷浴で冷却し、１０％クエン酸５００ｍｌで酸性にした。混合物をエーテル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出し、エーテル抽出物をまとめて水４００ｍｌ、ブライン４００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。溶媒を減圧除去すると、透明無色の油状物１３．６ｇが得られた。これは、ＴＬＣ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により、本質的に均一であった。
【００７３】工程Ｈ：（３Ｒ，５Ｓ，１’Ｓ）−３−ベンジル−５−（１−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの製造工程Ｇの生成物１３．６ｇを１，２−ジメトキシエタン２５０ｍｌに溶解し、それに、室温で、１Ｍの水酸化リチウム１１７ｍｌを添加した。１２時間攪拌後、溶媒を減圧除去し、残渣を１０％クエン酸２００ｍｌに懸濁し、ジエチルエーテル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物をまとめてブライン５００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水し、乾固した。残渣をトルエン２５０ｍｌに溶解し、１２時間加熱還流した後、減圧下で乾固した。中圧クロマトグラフィ（シリカゲル、溶離液：１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、３．２ｇの３Ｒ−ラクトンが透明な泡状物として得られた。さらにおなじ溶媒で溶離すると、６．１５ｇの３Ｓ−ラクトンが白色固体として得られた。
【００７４】工程Ｉ：Ｎ’−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−（１’，１’−ジメチルエチル−１，１−ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）−ヘキサン酸の製造（３Ｒ，５Ｓ，１’Ｓ）−３−ベンジル−５−（１−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン ０．５ｇをエチレングリコールジメチルエーテル／水の２：１混合物３０ｍｌに溶解し、それに、室温で、１Ｍ水酸化リチウム５ｍｌを添加した。１時間攪拌後、溶媒を真空除去し、残渣を２０ｍｌのクロロホルムおよび２０ｍｌの１０％クエン酸に分配した。層を分離し、水性相をクロロホルム（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相をまとめてＮａ2 ＳＯ4 で脱水し、溶媒を除去すると、０．４６ｇの粗ヒドロキシ酸が得られた。この残渣を５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド０．８４５ｇおよびイミダゾール０．７２５ｇを添加した。１８時間攪拌後、反応溶液を５０ｍｌの水に注入し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をまとめて、１０％クエン酸（３ｘ２０ｍｌ）、水（１ｘ２０ｍｌ）、炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３ｘ１０ｍｌ）およびブライン（１ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥後、溶媒を除去し、得られた残渣をＴＨＦ５ｍｌ、氷酢酸５ｍｌおよび水２ｍｌの混合物に溶解した。混合物を４時間攪拌した後、５０ｍｌの水に注入し、エーテル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物をまとめて、水（２ｘ２０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥して、溶媒を除去した。中圧クロマトグラフィ（シリカゲル、溶離液：メタノール／クロロホルム）で精製すると、０．５３ｇの物質が白色固体として得られた。
【００７５】工程Ｊ：１−アミノ−２−ヒドロキシインダンの分割標記化合物の公知ラセミ体を Rittle らの方法（Tetrahedron Letters 28, 521(1987) ）に従って、ジアステレオマーのフェニルアラニンアミドにより分割した。極性の小さいアミドを鹸化すると、１（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン（αD ＝−５８°，ｃ＝１．０，クロロホルム）が得られた。
【００７６】工程Ｋ：Ｎ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−４（Ｓ）−（１’，１’−ジメチルエチル−１，１−ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサンアミドの製造工程Ｉで製造した５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−４（Ｓ）−（１’，１’−ジメチルエチル−１，１−ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサン酸（７００ｍｇ，１．３３ミリモル）を２．５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、ＨＯＢＴ（１９７ｍｇ，１．４６ミリモル）およびＥＤＣ（２８０ｍｇ，１．４６ミリモル）を添加した。混合物を５分間攪拌し、２００ｍｇの１（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン（１．３４ミリモル）、次いで０．４１ｍｌのトリエチルアミン（２．９ミリモル）を添加した。２４時間後、生成物を酢酸エチルおよび１０％クエン酸に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水した。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（２％メタノール／クロロホルム）にかけると、０．８６ｇの所望の物質が油状物として得られた（収率９８％）。
【００７７】工程Ｌ：Ｎ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサンアミドの製造工程Ｋの生成物を１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム５ｍｌに溶解した。４８時間後、反応混合物を１０％クエン酸に注入し、析出物質を濾別した。その固体を、ＴＨＦと酢酸エチルとの混合物に溶解し、水およびブラインで洗浄し、蒸発させると０．６８ｇの標記化合物が得られた。
【００７８】工程Ｍ：Ｎ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサンアミドの製造工程Ｌの生成物を２００ｍｌの塩化メチレンと５０ｍｌのトリフルオロ酢酸との混合物に溶解した。３０分後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を１０％の重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾固した。その固体残渣をエーテルで摩砕すると、０．４２ｇの所望の化合物が白色固体として得られた。
【００７９】工程Ｎ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニル−ヘキサンアミドＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサンアミド（１．１４７ｇ，２．５８ミリモル）の塩化メチレン懸濁物に０．３６ｍｌのトリエチルアミン（２．６ミリモル）および９４６ｍｇのＮ−１，３，６，９，１２，１５−ヘキサオキサ−２−オキソヘキサデシルスクシンイミド（２．７ミリモル）を添加した。混合物を一夜攪拌し、塩化メチレンで希釈して、溶液を、１０％クエン酸、５％水酸化アンモニウムおよびブラインで順次洗浄した。溶液を乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１〜２％メタノール／クロロホルムで溶離）にかけた。エーテルで摩砕すると、０．９５ｇの固体生成物が得られた。融点：１４８〜１５０℃元素分析：Ｃ38Ｈ50Ｎ2 Ｏ9 に対する計算値：Ｃ，６７．２４；Ｈ，７．４２；Ｎ，４．１３実験値：Ｃ，６７．０７；Ｈ，７．２３；Ｎ，４．０７実施例２Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド工程Ａ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサンアミドの製造標記化合物を実施例１、工程Ｂ〜Ｍに記載した方法に従って製造したが、工程Ｇで使用した臭化ベンジルの代わりに臭化シンナミルを用いた。
【００８０】工程Ｂ：テトラエチレングリコールモノメチルエーテル（１４６ｍｇ，０．７０ミリモル）を１２１ｍｇのクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルを含む２ｍｌのＴＨＦに溶解し、０．８４ｍｌ（０．６０ミリモル）のトリエチルアミンを添加した。３０分後、２ｍｌの１：１ＴＨＦ／ＤＭＦに溶解した工程Ａの生成物１００ｍｇ（０．２１ミリモル）および０．５４ｍｌのトリエチルアミンを添加した。４８時間攪拌後、水１００ｍｌを加えた。２４時間後、その混合物を酢酸エチルおよび５％水酸化アンモニウムに分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させると、黄色固体が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィ（メタノール／クロロホルムで溶離）にかけた。エーテルで摩砕し、純粋な標記化合物（５８ｍｇ）を得た。
【００８１】元素分析：Ｃ40Ｈ52Ｎ2 Ｏ9 に対する計算値：Ｃ，６８．１６；Ｈ，７．４４；Ｎ，３．９７実験値：Ｃ，６８．０９；Ｈ，７．７６；Ｎ，４．０３実施例３〜８実施例１および２に記載した方法により、テトラエチレングリコールモノメチルエーテルの代わりに適当なアルコールを用いて下記化合物を製造した。
【００８２】Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−５−フェニルヘキサンアミド元素分析：Ｃ36Ｈ46Ｎ2 Ｏ8 に対する計算値：Ｃ，６８．１２；Ｈ，７．３０；Ｎ，４．４１実験値：Ｃ，６８．１７；Ｈ，７．２６；Ｎ，４．３９Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６−ジオキサヘプチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド元素分析：Ｃ34Ｈ42Ｎ2 Ｏ7 に対する計算値：Ｃ，６９．１３；Ｈ，７．１７；Ｎ，４．７４実験値：Ｃ，６９．０３；Ｈ，７．０７；Ｎ，４．７７Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３−オキサブチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド元素分析：Ｃ32Ｈ38Ｎ2 Ｏ6 に対する計算値：Ｃ，７０．３１；Ｈ，７．０１；Ｎ，５．１２実験値：Ｃ，７０．４２；Ｈ，６．８６；Ｎ，５．０８Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド元素分析：Ｃ38Ｈ48Ｎ2 Ｏ8 に対する計算値：Ｃ，６９．０７；Ｈ，７．３２；Ｎ，４．２４実験値：Ｃ，６９．２３；Ｈ，７．６６；Ｎ，４．３５Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６−ジオキサヘプチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド元素分析：Ｃ36Ｈ44Ｎ2 Ｏ7 に対する計算値：Ｃ，７０．１１；Ｈ，７．１９；Ｎ，４．５４実験値：Ｃ，７０．０２；Ｈ，７．２４；Ｎ，４．５８Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３−オキサブチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド元素分析：Ｃ34Ｈ40Ｎ2 Ｏ6 に対する計算値：Ｃ，７１．３１；Ｈ，７．０４；Ｎ，４．８９実験値：Ｃ，７１．５４；Ｈ，７．１４；Ｎ，４．９４実施例９Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルメチル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイルイソロイシルアミド工程Ａ：Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）イソロイシルスクシンイミドの製造１５ｇ（０．０６５モル）のＢｏｃ−イソロイシン、８．２ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび１３．７ｇのＥＤＣを８０ｍｌのＤＭＦに溶解した。２５℃で１８時間攪拌後、その溶液を水５００ｍｌに加え、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にして水（４ｘ２００ｍｌ）およびブライン（１ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水した。真空下で濾過・濃縮すると、工程Ａの生成物が２０．２ｇ（９５％）得られた。融点：６２〜６４℃工程Ｂ：Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルメチル−Ｎ’−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）イソロイシルアミドの製造工程Ａの生成物４．６ｇ（１４ミリモル）を７０ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに溶解し、それに５．９ｇ（２８ミリモル）の２−アミノメチルベンズイミダゾール ジヒドロクロライドおよび７．８ｍｌ（５６ミリモル）のトリエチルアミンを添加した。２５℃で１８時間攪拌後、溶媒を真空除去し、残渣を２５０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。この溶液を水（３ｘ１００ｍｌ）およびブライン（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水した。真空下で濾過・濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＣＨ3 ＯＨ，９５：５）にかけると、工程Ｂの生成物が４．４ｇ（８７％）得られた。
【００８３】工程Ｃ：Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルメチル）イソロイシルアミドの製造工程Ｂの生成物２ｇ（５．６ミリモル）を５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、−２５℃に冷却した。その溶液に塩化水素ガスを０．７５時間またはＴＬＣが反応終了を示すまで吹き込んだ。その反応溶液を室温に温めたまま、窒素ガスを吹き込んだ。真空下で濃縮すると、工程Ｃの生成物が１．６ｇ（８６％）得られた。
【００８４】工程Ｄ：Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルメチル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイルイソロイシルアミドの製造実施例２の中間体である５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサン酸を、実施例１、工程Ｋの条件を使用して工程Ｃの生成物と結合した。
【００８５】工程Ｅ：Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルメチル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイルイソロイシルアミドの製造工程Ｄの生成物を、実施例１、工程Ｍおよび実施例２、工程Ｂの方法により、標記化合物に変えた。融点：１６４〜１６６℃元素分析：Ｃ43Ｈ57Ｎ5 Ｏ8 ・０．５Ｈ2 Ｏに対する計算値：Ｃ，６６．１３；Ｈ，７．４９；Ｎ，８．９７実験値：Ｃ，６６．１２；Ｈ，７．４４；Ｎ，８．９０実施例１０Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−〔（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサンアミド工程Ａ：２−（１’，１’−ジメチルエチル−１，１−ジフェニルシリルオキシ）エトキシ ｐ−ニトロフェニルカーボネートの製造２−（１’，１’−ジメチルエチル−１，１−ジフェニルシリルオキシ）エタノール（５４４ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（２０２ｍｇ）の塩化メチレン溶液３０ｍｌに、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル４０３ｍｇを添加した。室温で１８時間放置後、その混合物を１０％クエン酸とともに振り、有機相を乾固した。得られた油状物をヘキサンで処理してｐ−ニトロフェノールを析出させ、濾液を蒸発させると３０％の未反応アルコールを含む所望の化合物が得られた。この化合物を、精製することなく次の工程で使用した。
【００８６】工程Ｂ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−〔２−（（１’，１’−ジメチルエチル−１，１−ジフェニルシリルオキシ）エトキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサンアミドの製造Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサンアミド９５ｍｇの塩化メチレン溶液６ｍｌに、０℃で２ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。３時間後、反応溶液を乾固し、粗残渣を３ｍｌのＤＭＦおよび０．２ｍｌのトリエチルアミンに溶解した。工程Ａの化合物１５０ｍｇのＤＭＦ溶液２ｍｌを添加し、室温で１８時間攪拌した後、乾固して精製（２ｍｍ ＳｉＯ2 ｐｒｅｐ ｐｌａｔｅ，５％メタノール／クロロホルム）すると標記化合物が得られた。
【００８７】工程Ｃ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−〔（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサンアミドの製造上記工程Ｂの生成物を４ｍｌのＴＨＦに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を１ｍｌ加えた。室温で２時間放置後、反応溶液を水２５ｍｌで希釈し、酢酸エチル、次いで塩化メチレンで抽出し、有機相をまとめて乾燥・濾過・濃縮すると黄色固体が得られた。その残渣をクロマトグラフィ（２ｍｍ ＳｉＯ2 ｐｒｅｐ ｐｌａｔｅ， ５％メタノール／クロロホルム）にかけると標記化合物が得られた。融点：１８１〜１８３℃実施例１１Ｎ’−〔（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイル〕−Ｎ−イソロイシン（２−ベンズイミダゾリルメチル）アミドの製造実施例１０と同様の方法により、実施例９で製造した５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイル−Ｎ−イソロイシン−（２−ベンズイミダゾリルメチル）アミドを〔２−（１’，１’−ジメチルエチル−１，１−ジフェニルシリルオキシ）エトキシ〕−ｐ−ニトロフェノキシカルバメートと反応させて、Ｎ’−５（Ｓ）−〔２−（（１’，１’−ジメチルエチル−１，１−ジフェニルシリルオキシ）エトキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイル−Ｎ−イソロイシン（２−ベンズイミダゾリルメチル）アミドを得た。この化合物を、実施例９、工程Ｃに記載したように脱シリル化すると、Ｎ’−〔（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイル〕−Ｎ−イソロイシン（２−ベンズイミダゾリルメチル）アミドが得られた。融点：２０２〜２０４℃実施例１２Ｎ−〔（シス）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル〕−５（Ｓ）−〔（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサンアミドの製造工程Ａ：２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチルスクシンイミド−１−イル カーボネートの製造２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタノール（１７．３ｇ）を２００ｍｌの塩化メチレンに溶解し、−４０℃に冷却して、トリホスゲン９．９ｇを添加した。ピリジン８．０ｍｌの塩化メチレン溶液５０ｍｌを滴下した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で２時間攪拌した。−５℃に冷却後、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１２．４ｇおよびトリエチルアミン１５ｍｌのアセトニトリル溶液１２０ｍｌを滴下した。冷却浴を取り除いて、混合物を室温まで温め、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび１０％クエン酸に分配した．有機相を乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにかけると、標記化合物が白色固体として得られた。
【００８８】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ４．３９（２Ｈ，ｔ）；３．９０（２Ｈ，ｔ）；２．８２（４Ｈ，ｓ）；０．９０（９Ｈ，ｓ）；０．１０（６Ｈ，ｓ）
工程Ｂ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−〔（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサンアミドの製造工程Ａの生成物（２７０ｍｇ）を、塩化メチレン中で、実施例２で製造したＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサンアミド（４００ｍｇ）と混合し、１２０μｌのトリエチルアミンを加えた。一夜攪拌した後、溶液を１０％クエン酸で洗浄し、乾固した。粗生成物を実施例１、工程Ｌに記載したように脱シリル化すると、標記化合物が得られた。融点：２１８．５〜２１９．２℃元素分析：Ｃ33Ｈ38Ｎ2 Ｏ6 に対する計算値：Ｃ，７０．９３；Ｈ，６．８６；Ｎ，５．０２実験値：Ｃ，７１．０９；Ｈ，７．００；Ｎ，４．９９実施例１３Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェニル）メチルヘキサンアミドの製造公知化合物（ＥＰＯ ０３３７７１４Ａ２を参照）であるＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェニル）メチルヘキサンアミドを、実施例１および２の方法を使用して標記化合物に変えた。
【００８９】
元素分析：Ｃ38Ｈ50Ｎ2 Ｏ10・０．３２Ｈ2 Ｏに対する計算値：Ｃ，６４．９５；Ｈ，７．３０；Ｎ，３．９９実験値：Ｃ，６４．９６；Ｈ，７．２２；Ｎ，３．９９実施例１４Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル〕−５（Ｓ）−〔（３−ヒドロキシ）プロポキシカルボニル〕アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロピル）ヘキサンアミドの製造工程Ａ：１−〔３−（ベンジルオキシ）プロポキシカルボニルオキシ〕ピロリジン−２，５−ジオンの製造ホスゲンのトルエン溶液（１２．５％の市販溶液１０ｍｌ）を０℃で攪拌しながら、それに１．０５ｇ（６．３ミリモル）の３−ベンジルオキシ−１−プロパノールを添加した。得られた溶液を０〜２３℃で２４時間攪拌した。その後、窒素を１５分間吹き込み、過剰のホスゲンを除去した。次いで、混合物を減圧下で乾固した。油状の残渣を無水アセトニトリル（２５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却して、９５０ｍｇ（８ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド、次いで１．５ｍｌのトリエチルアミンを添加した。次いで、得られた混合物を０℃〜室温で２時間攪拌した。反応を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液１０ｍｌを用いて停止し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、標記カーボネート２．０ｇが無色の油状物として得られた。
【００９０】工程Ｂ：Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル〕−５（Ｓ）−〔（３−ヒドロキシ）プロポキシカルボニル〕アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロパニル）ヘキサンアミドの製造１−〔（３−ベンジルオキシ）プロポキシカルボニルオキシ〕ピロリジン−２，５−ジオン０．３８８ｇを５ｍｌの乾燥塩化メチレンに溶解し、実施例２で得たＮ’−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）メチルヘキサンアミド０．４ｇを添加した。その攪拌溶液に、ｐＨが８．５になるまでトリエチルアミンを添加した。室温で１２時間攪拌後、反応溶液を水５ｍｌに注入し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、１０％クエン酸、水、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発して得た残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィ（５％メタノール／クロロホルム）にかけると、カルバメート誘導体０．４９ｇが白色固体として得られた。この物質（０．０３ｇ）を３：１の酢酸エチル／メタノール（５ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ（１５ｍｇ）を用いて、室温、自然圧で１２時間水素添加した。その後、溶液を濾過し、蒸発させて得た残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、標記化合物０．０２ｇが白色固体として得られた。融点：１７７〜１８０℃実施例１５Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル〕−５（Ｓ）−〔（３−メトキシ）プロポキシカルボニル〕アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル〕ヘキサンアミドの製造標記化合物（融点：１７３〜１７５℃）を、実施例１、工程ＡおよびＮの方法により、実施例２で製造された３−メトキシプロパン−１−オールおよびＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサンアミドを使用して製造した。
【００９１】実施例１６Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１３，１３−ジメチル−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド工程Ａ：１３，１３−ジメチル−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカノールの製造テトラエチレングリコール（１０ｇ）を８５ｍｌのｔ−ブタノールに溶解し、４．５ｍｌの硫酸を攪拌しながら滴下した。３日後、水酸化ナトリウム７．２ｇのメタノール溶液１５０ｍｌを加え、その懸濁液をセリットを用いてスラリー化し、濾過した。濾液を蒸発し、固体残渣をエーテルで抽出した。そのエーテル溶液を乾固した。ＴＬＣ（１０％メタノール／クロロホルム）により、３種類の物質を検出した（Ｒｆ：０．３３，出発物質；０．４８，標記化合物；０．６７，出発物質のビス−ｔ−ブチルエーテル）。所望の化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（１〜２％メタノール／クロロホルム）により単離した。
【００９２】工程Ｂ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１３，１３−ジメチル−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミドの製造工程Ａの生成物を、実施例１２、工程Ａに記載したようにスクシンイミジルカーボネートに変えた。この試薬を使用して、実施例１、工程Ｎに記載したように標記化合物を製造した。融点：１５０．３〜１５１．５℃元素分析：Ｃ41Ｈ56Ｎ2 Ｏ9 に対する計算値：Ｃ，６８．３１；Ｈ，７．８３；Ｎ，３．８９実験値：Ｃ，６８．３０；Ｈ，７．９９；Ｎ，３．９０実施例１７：微生物で発現するウィルス性プロテアーゼの抑制試験大腸菌で発現するプロテアーゼとペプチド基質〔Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−（ベータナフチル）Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ，反応開始時：０．５ｍｇ／ｍｌ〕との反応の抑制試験を５０ｍＭの酢酸ナトリウム中、ｐＨ５．５、３０℃で１時間行った。種々の濃度の抑制剤のＤＭＡＯ溶液１．０μｌをペプチド水溶液２５μｌに添加した。反応開始は、０．３３ｎＭプロテアーゼ（０．１１ｎｇ）の０．１３３Ｍ酢酸ナトリウム溶液（ｐＨ５．５）１５μｌおよび０．２６％ウシ血清アルブミンを添加することにより行った。反応停止には、５％リン酸１６０μｌを用いた。反応生成物を、ＨＰＬＣ（ＶＹＤＡＣ 広孔 ５ｃｍ Ｃ−１８ 逆相，アセトニトリル 勾配，０．１％リン酸）で分離した。反応抑制の程度は生成物のピーク高さから求めたが、別に合成した物質のＨＰＬＣを定量基準とし、生成組成物の確認をした。化合物ＡのＩＣ50値は約５ｎＭだった。
【００９３】本明細書により本発明の本質を開示し、説明のために実施例を記載したが、本発明は、特許請求の範囲内での通常のあらゆる変形、修正を含むものである。
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）でコードされるプロテアーゼを抑制する化合物に関する。その化合物または薬剤的に許容されうるその塩は、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療およびその結果の後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に重要である。
【０００２】本発明はまた、その化合物を含む医薬品組成物ならびに本発明化合物および他の薬品をＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の治療に使用する方法に関する。
【０００３】
【従来の技術】ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）というレトロウィルスは、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）および中枢・末梢神経系の損傷を含む複雑な病気の原因ウィルスである。このウィルスは、以前は、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−III またはＡＲＶとして知られていた。レトロウィルスの複製は、普通、ウィルスによりコードされたプロテアーゼにより、前駆体ポリタンパク質が広範な翻訳後プロセシングを受け、ウィルス形成および作用に必要な成熟ウィルスタンパク質を生じるという特徴を有する。この過程を抑制すれば、本来感染性のウィルスの産生が妨げられる。例えば、Kohl, N.E., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA85, 4686 (1988) は、ＨＩＶでコードされるプロテアーゼの遺伝子的不活性化の結果、未成熟で非感染性のウィルス粒子が産生することを示している。これらの結果は、ＨＩＶプロテアーゼの抑制がＡＩＤＳの治療およびＨＩＶ感染の予防または治療のための有用な方法であることを暗示している。
【０００４】ＨＩＶの塩基配列から、ｏｐｅｎ ｒｅａｄｉｎｇ ｆｒａｍｅの一つにｐｏｌ遺伝子があることがわかる [Ratner, L. et al., Nature, 313, 277(1985)]。アミノ酸配列の相同関係から、ｐｏｌの配列が逆転写酵素、エンドヌクレアーゼおよびＨＩＶプロテアーゼをコードすることは明らかである [Toh, H. etal., EMBO J. 4, 1267(1985); Power, M.D. et al., Science, 231, 1567(1986); Pearl, L.H. et al., Nature 329, 351(1987)]。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本出願人は、本発明化合物がＨＩＶプロテアーゼの抑制剤であることを示す。
【０００６】本発明化合物は特に、バイオアベイラビリティーが高く、毒性が低いという利点を有し、Ｎ末端のみにポリエーテル置換基を有するジペプチド同配体であることを特徴とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、本明細書で定義する式Ｉの化合物を開示する。これらの化合物は、化合物あるいは薬剤的に許容されうる塩、水和物またはエステル自体として、あるいは他の抗ウィルス剤、免疫モジュレータ、抗生物質またはワクチンと併用した、または併用していない医薬品組成物成分として、ＨＩＶプロテアーゼの抑制、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療およびＡＩＤＳの治療に有用である。ＡＩＤＳ治療法、ＨＩＶ感染予防法およびＨＩＶ感染治療法も開示する。
【０００８】
【表１】
【０００９】本発明は、ＨＩＶプロテアーゼの抑制、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療における式Ｉの化合物、それらの組み合わせ、または薬剤的に許容されうるその塩に関する。式Ｉの化合物は、次のように定義される。
【００１０】
【化１０】
【００１１】｛式中、Ａは−ＣＯ−Ｏ〔（ＣＨ2 ）m Ｏ〕n Ｒ（ｎは１〜６であり、ｍは各繰り返し単位ｎごとに１〜３であり、Ｒは水素またはＣ1-4 アルキルである。）であり、Ｇは
【００１２】
【化１１】
【００１３】［式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｒ1 は独立して１）水素；
２）
【００１４】
【化１２】
【００１５】３）−ＯＲ（ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである。）；
４）−ＮＲ2 ；
５）Ｃ1-4 アルキレン−Ｒ３（式中、ｑは０〜５であり、Ｒ２ は独立してａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；またはｃ）Ｃ1-4 アルキルであり、Ｒ3 はａ）水素；
ｂ）下記ｉ）〜xvii）の一個以上の置換基を有していてもよいアリール：ｉ）ハロゲン；
ii）ヒドロキシ；
iii）−ＮＨ2 、−ＮＯ2 、−ＮＨＲまたは−ＮＲ2 （ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである。）；
iv) Ｃ1-4 アルキル；
ｖ）Ｃ1-3 アルコキシ；
vi）−ＣＯＯＲ；
vii）−ＣＯＮＲ2 ；
viii）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；
ix）−ＣＨ2 ＮＨＣＯＲ；
ｘ）ＣＮ；
xi）ＣＦ3 ；
xii）−ＮＨＣＯＲ；
xiii）アリールＣ1-3 アルコキシ；
xiv）アリール；
xv）−ＮＲＳＯ2 Ｒ；
xvi）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨ、アリール、ベンジルまたは金属イオンである。）；
xvii）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキルであり、またＲ3 はｃ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含むヘテロ５または６員環（イミダゾリル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピペリジル、チアジアゾリル、ピペラジニル、ピリジルまたはピラジニルなど）であって、その環は下記ｉ）〜xv）の一個以上の置換基を有していてもよい：ｉ）ハロゲン；
ii）ヒドロキシ；
iii）−ＮＨ2 、−ＮＨＲまたは−ＮＲ2 ；
iv) Ｃ1-4 アルキル；
ｖ）Ｃ1-3 アルコキシ；
vi）−ＣＯＯＲ；
vii）−ＣＯＮＲ2 ；
viii）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；
ix）−ＮＨＣＯＲ；
ｘ）−ＣＮ；
xi）ＣＦ3 ；
xii）−ＮＨＳＯ2 Ｒ；
xiii）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨまたはアリールである。）；
xiv）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキル；
xv）ＳＲ、Ｓ（Ｏ）ＲおよびＳ（Ｏ2 ）Ｒｄ）下記ｉ）〜xv）の一個以上の置換基を有していてもよいＣ1-6 アルキルまたはＣ1-6 アルケニル：ｉ）ヒドロキシ；
ii）Ｃ1-4 アルキル；
iii）−ＮＨ2 、−ＮＨＲまたは−ＮＲ2 ；
iv) −ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ；
ｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2 ；
vi）−ＣＯＯＨ；
vii）−ＣＯＯＲ；
viii）−ＳＲ、Ｓ（Ｏ）ＲおよびＳ（Ｏ）2 Ｒ；
ix）−ＳＯ2 ＮＨＲ；
ｘ）Ｃ1-4 アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノ；
xi）−ＣＯＮＨＲ；
xii）−ＮＨＣＯＲ；
xiii）−ＯＲ；
xiv）アリールＣ1-3 アルコキシ；
xv）アリールｅ）下記ｉ）〜 xii）の一個以上の置換基を有していてもよいＣ3-7 シクロアルキルｉ）ヒドロキシ；
ii）Ｃ1-4 アルキル；
iii）−ＮＨ2 、−ＮＨＲまたは−ＮＲ2 ；
iv) −ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ；
ｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2 ；
vi）−ＣＯＯＨ；
vii）−ＣＯＯＲ；
viii）−ＳＲ、Ｓ（Ｏ）ＲおよびＳ（Ｏ2 ）Ｒ；
ix）−ＳＯ2 ＮＨ2 ；
ｘ）アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノ；
xi）−ＣＯＮＨＲ；
xii）−ＮＨＣＯＲｆ）飽和または不飽和の炭素５〜７員環または二環式炭素７〜１０員環（シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルネンまたはナフタレンなど）であって、炭素環は下記ｉ）〜 xii）の一個以上の置換基を有していてもよい：ｉ）ハロゲン；
ii）−ＯＲ（ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである。）；
iii）−ＣＯＯＲ；
iv) −ＣＯＮＲ2 ；
ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；ｖｉ）−ＳＯ2 ＮＲ2 または−Ｓ（Ｏ）y Ｒ（ｙは０、１または２である。）；
vii）−ＮＲ2 ；
viii）−ＮＨＣＯＲ；
ix）Ｃ1-4 アルキル；
ｘ）フェニル；
xi）−ＣＦ3 ；
xii）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2 Ｒであってもよい。）であり、Ｒ9 は−ＯＨまたは−ＮＨＲ10（Ｒ10は−Ｈ、−ＣＨＯ、Ｃ1-4 アルキルまたは−ＣＯＯＲである。）であり、Ｑは
【００１６】
【化１３】
【００１７】（式中、Ｒ1 およびＲ10は上記で定義した通りであり、Ｘ1 はＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｗは１）ＯＨ；
２）ＮＨ2 ；
３）ＯＲ；または４）ＮＨＲである。）である。］であり、Ｂは独立して、存在しないかまたは
【００１８】
【化１４】
【００１９】であり、Ｊは１）ＹＲ11（ＹはＯまたはＮＨであり、Ｒ11はａ）Ｈ；
ｂ）下記ｉ）〜 xviii）の一個以上の置換基を有していてもよいＣ1-6 アルキルｉ）−ＮＲ6 2 ；
ii）−ＯＲ；
iii）−ＮＨＳＯ2 Ｃ1-4 アルキル；
iv）−ＮＨＳＯ2 アリールまたは−ＮＨＳＯ2 （ジアルキルアミノアリール）；
ｖ）−ＣＨ2 ＯＲ；
vi）Ｃ1-4 アルキル；
vii）−ＣＯＯＲ；
vii）−ＣＯＮＲ2 ；ix）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ2 または−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ2 ；
ｘ）−ＮＨＣＯＲ；
xi）−Ｎ（ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ）ＳＯ2 ＣＨ3 ；
xii）−ＮＨＣＯＯ−ＣＨ2 Ｐｈ；
xiii）−ＮＲ3 + Ａ- （Ａ- は対イオンである。）；
xiv）−ＮＲ12Ｒ13（Ｒ12およびＲ13は同じでも異なってもよいＣ1-5 アルキルまたは一緒になってヘテロ５〜７員環を形成してもよい。）；
xv）アリール；
xvi）−ＣＨＯ；
xvii）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨまたはアリールである。）；
xviii）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキルｃ）−（ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ）n ＣＨ3 または−（ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ）n Ｈ；
２）−Ｎ（Ｒ11）2 ；
３）−ＮＲ12Ｒ13（Ｒ12およびＲ13は上記で定義した通りである。）；
４）
【００２０】
【化１５】
【００２１】［式中、Ｙ、Ｒ11およびｑは上記で定義した通りであり、Ｒ14はａ）水素；
ｂ）下記ｉ）〜xv）の一個以上の置換基を有していてもよいアリール：ｉ）ハロゲン；
ii）−ＯＲ（ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである。）；
iii）−ＣＯＯＲ；
iv) −ＣＯＮＲ2 ；
ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；
vi）−ＳＯ2 ＮＲ2vii）−ＮＲ2 ；
viii）−ＮＨＣＯＲ；
ix）Ｃ1-4 アルキル；
ｘ）フェニル；
xi）−ＣＦ3 ；
xii）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2 Ｒ；
xiii）−Ｃ1-4 アルキル−ＮＲ2 ；
xiv）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨまたはアリールである。）；
xv）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキルｃ）下記ｉ）〜 xvi）の一個以上の置換基を有していてもよいヘテロ環；
ｉ）ハロゲン；
ii）−ＯＲ（ＲはＨ、Ｃ1-4 アルキルまたはＣ1-4 アルケニルである。）；
iii）−ＣＯＯＲ；
iv) −ＣＯＮＲ2 ；
ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；
vi）−ＳＯ2 ＮＲ2vii）−ＮＲ2 ；
viii）−ＮＨＣＯＲ；
ix）Ｃ1-4 アルキル；
ｘ）フェニル；
xi）−ＣＦ3 ；
xii）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2 Ｒ；
xiii）フエニルＣ1-4 アルキル；
xiv）−ＯＣＯＲ；
xv）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨまたはアリールである。）；
xvi）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキルｄ）飽和または不飽和の炭素５〜７員環または二環式炭素７〜１０員環（シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルネンまたはナフタレンなど）であって、炭素環は下記ｉ）〜 xiv）の一個以上の置換基を有していてもよい：ｉ）ハロゲン；
ii）−ＯＲ（ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである。）；
iii）−ＣＯＯＲ；
iv) −ＣＯＮＲ2 ；
ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；
vi）−ＳＯ2 ＮＲ2 ；
vii）−ＮＲ2 ；
viii）−ＮＨＣＯＲ；
ix）Ｃ1-4 アルキル；
ｘ）フェニル；
xi）−ＣＦ3 ；
xii）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2 Ｒ；
xiii）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨまたはアリールである。）；
xiv）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキルである。］である。｝の化合物もしくは薬剤的に許容されうるその塩、水和物またはエステル。
【００２２】本発明化合物において、Ａ、Ｇ、ＢおよびＪ成分などは不斉中心を有することがあり、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして存在し得るが、全ての異性体形式が本発明に含まれるものとする。
【００２３】変化するもの（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ｎ、Ｚなど）が構成要素または式Ｉに２回以上現れる場合、その各定義は他のどの定義とも無関係である。また、置換基および／または変化するものの組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
【００２４】特に断らないかぎり、本明細書において、「アルキル」は特定した炭素原子数を有する、分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基（Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチルである。）を含み、「アルコキシ」は指示した炭素数のアルキル基に酸素架橋基が結合したものを表す。「アルケニル」は直鎖または分枝した炭化水素基であって、その鎖に沿って安定箇所に一個以上の炭素−炭素不飽和結合が存在するもの（エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルなど）を含む。「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、「対イオン」は小さい一価の負イオン種（塩素イオン、臭素イオン、水酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、過塩素酸イオン、亜硝酸イオン、安息香酸イオン、マレイン酸イオン、酒石酸イオン、ヘミ酒石酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオンなど）を表す。
【００２５】特に断らないかぎり、本明細書において、「アリール」はフェニル（Ｐｈ）またはナフチルを意味する。「炭素環」は飽和または部分的に不飽和の安定した炭素５〜７員環または二環式炭素７〜１０員環を意味する。
【００２６】特に断らないかぎり、本明細書において、「ヘテロ環」は単環式または二環式の安定したヘテロ５〜７員環もしくは二環式の安定したヘテロ７〜１０員環であって、飽和または不飽和のどちらでもよく、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とから成る。窒素および硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、窒素は所望により第四窒素原子であってもよい。上記ヘテロ環がベンゼン環と接合した二環式基も含む。ヘテロ環はヘテロ原子または炭素原子のところで結合して安定な構造をつくることができる。そのようなヘテロ環の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルが挙げられる。モルホリノはモルホリニルと同じである。
【００２７】式Ｉの化合物の薬剤的に許容されうる塩（水溶性、油溶性または分散型物質）としては、これらの化合物の通常の無毒塩または第四アンモニウム塩が挙げられ、例えば、無機・有機の酸または塩基から形成される。そのような酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。塩基塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）、有機塩基との塩（ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩など）およびアミノ酸（アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など）；ジアルキル硫酸塩（ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩など）；長鎖ハロゲン化物（デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など）；アラルキルハロゲン化物（臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなど）などの試薬で第四級化してもよい。エステルも本発明に含まれ、当業者であれば容易に得られるエステル（例えば、Ｃ1-4 アルキルエステル）が挙げられる。
【００２８】本発明の好ましい態様では、Ａが−ＣＯ−Ｏ〔（ＣＨ2 ）2 Ｏ〕n ＣＨ3 （ｎ＝１〜４）であり、Ｇが
【００２９】
【化１６】
【００３０】である。
【００３１】第二の態様では、さらに、Ｇが
【００３２】
【化１７】
【００３３】であり、Ｂは存在しないか、１個存在する化合物に限定される。
【００３４】第三の態様では、さらに、Ｂが存在しないで、ＪがＮＨＲ14（Ｒ14は置換した炭素またはヘテロ５〜７員環もしくは置換した二環式の炭素またはヘテロ７〜１０員環であって、飽和または不飽和のどちらでもよい。）である化合物に限定される。
【００３５】第四の態様では、さらに、ＪがＯＨ置換基を１個または２個有するインダンである化合物に限定される。
【００３６】本発明の新規化合物としては次のものが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００３７】Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６−ジオキサヘプチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３−オキサブチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６−ジオキサヘプチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３−オキサブチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルメチル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイル イソロイシルアミド；Ｎ−〔（シス）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−〔（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）〕ヘキサンアミド；Ｎ’−〔（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイル〕−Ｎ−イソロイシン−（２−ベンズイミダゾリルメチル）アミド；Ｎ−〔（シス）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル〕−５（Ｓ）−〔（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェニル）メチルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−〔（３−ヒドロキシ）プロポキシカルボニル〕アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔３−フェニルプロパニル〕ヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−〔（３−メトキシ）プロポキシカルボニル〕アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル〕ヘキサンアミド；またはＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１３，１３−ジメチル−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミドもしくは薬剤的に許容されうるその塩またはエステル。
【００３８】本発明の最も好ましい化合物は下記の化合物Ａである。
【００３９】
【化１８】
【００４０】Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド本発明化合物は、図式Ｉ〜III に従って製造する。一般に、まず置換基Ｇを形成し、残りの合成は、主として、液相または固相のペプチド合成のカップリング法によるアミド結合生成による。一個以上の保護基の付加および除去も、典型的である。
【００４１】本発明化合物を合成するためのアミドカップリングは、典型的には、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの試薬を用いて、カルボジイミド法により行う。アミド結合またはペプチド結合を生成する他の方法としては、酸クロライド、アジド、混合無水物または活性化エステルによる合成ルートが挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、液相アミド結合を行うが、古典的な Merrifield 法による固相合成も使用できる。
【００４２】式Ｉの化合物を製造するためのいくつかの図式を以下に示す。実施例では、以下の図式を特定の化合物に適用した例を特定的に示す。合成に関する他の情報は、欧州特許公開０３３７７１４に含まれている。
【００４３】本発明に包含される重要な中間体の合成に関する一つの図式は、次の通りである。
【００４４】
【化１９】
【００４５】［式中、Ｒ1 a およびＲ1 b は各々独立してＲ1 である。］本発明に含まれるカルバミン酸塩は、次の図式に従って製造する。
【００４６】
【化２０】
【００４７】カルバミン酸塩を生成するための試薬ＡおよびＢは、次の反応に従って、適当なアルコールをクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルと反応させるか、またはホスゲン（またはトリホスゲン）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミドと順次反応させることにより製造する。
【００４８】
【化２１】
【００４９】［式中、Ｒ15はＨＯ〔（ＣＨ 2）m Ｏ〕n Ｒ17（Ｒ17は水素、Ｃ1-4 アルキルまたはアルコール保護基（ベンジル、トリアルキルシリルなど）である。）である。］あるいは、本発明で開示した化合物の合成に重要ないくつかの中間体は、次の反応によって製造する。
【００５０】
【化２２】
【００５１】［式中、Ｒ16ＢｒはＲ1 の定義内のアルキル化剤の代表例である。］合成に関する他の図式および方法は、欧州特許公開０３３７７１４に示してある。他の関連する刊行物は、ＵＳＰ４，６６１，４７３； Evans, B.E. et al., J. Org. Chem. 50, 4615(1985)； Luly, J.R. et al., ibid., 52, 1487(1987)である。
【００５２】
【作用】本発明化合物は、ＨＩＶプロテアーゼの抑制、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染の予防または治療、および結果として生じるＡＩＤＳなどの病的状態の治療に有用である。ＡＩＤＳの治療もしくはＨＩＶ感染の予防または治療は、症候性および無症候性の広範囲にわたるＨＩＶ感染状態、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ＨＩＶに実際にまたは潜在的に接触することを含むとして定義されるが、これに限定されるものではない。例えば、本発明化合物は、輸血、過失による注射針の刺創または手術中に患者の血液に触れるなどによる、ＨＩＶ感染の疑いが生じた場合の治療に有用である。
【００５３】これらの目的に対して、本発明化合物は、通常の無毒で薬剤的に許容されうる担体、アジュバントおよびビヒクルを含む投与単位の配合組成で、経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または点滴など）、吸入噴霧または直腸投与することができる。
【００５４】すなわち、本発明はさらに、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療方法および治療用医薬品組成物を提供する。治療は、そのような治療を必要とする患者に、薬剤的担体および治療上有効量の本発明化合物または薬剤的に許容されうるその塩を含む医薬品組成物を投与することを含む。
【００５５】これらの医薬品組成物は、経口投与可能な懸濁物または錠剤、点鼻液、注射可能な無菌製剤（例えば、注射可能な無菌の水性または油性懸濁物）または座薬の形をとることができる。
【００５６】懸濁物として経口投与する場合、これらの組成物は、薬剤処方において周知の方法により調製し、増量効果をもたらす微晶質セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、この分野で知られている甘味料／香料を含むことができる。即時放出錠剤として経口投与する場合、これらの組成物は、微晶質セルロース、リン酸ジカルシウム、でん粉、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖、および／またはこの分野で知られている他の賦形剤、バインダ、増量剤、分解剤、希釈剤および潤滑剤を含むことができる。
【００５７】点鼻用エアロゾルまたは吸入による投与の場合、これらの組成物は、薬剤処方において周知の方法により調製し、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティーを高める吸収促進剤、フルオロカーボン、および／またはこの分野で知られている他の溶解剤または分散剤を用いて、食塩水溶液として調製してもよい。
【００５８】注射可能な溶液または懸濁物は、無毒で、非経口的に許容されうる適当な希釈剤または溶媒（マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液または等張性塩化ナトリウム溶液など）、もしくは分散剤または湿潤剤および懸濁剤（合成のモノ−またはジグリセリドなどの無菌で甘口の不揮発性油およびオレイン酸などの脂肪酸など）を使用して、公知技術により処方する。
【００５９】座薬の形で直腸投与する場合、これらの組成物は、薬を刺激性でない適当な賦形剤（ココアバター、合成のグリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなど−これらは常温で固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解して薬を放出する。）と混合することにより調製する。
【００６０】上記病状の治療または予防に有用な用量レベルは、一日に０．０２〜５．０または１０．０ｇであるが、経口投与の場合は２〜５倍高くなる。例えば、ＨＩＶ感染の効果的な治療では、体重１ｋｇにつき１０〜５０ｍｇの化合物を一日に１〜３回投与する。しかし、理解されるように、特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投与回数は変えてもよく、使用する特定化合物の活性、その化合物の代謝性および作用時間、患者の年齢、体重、全身の健康、性、食物、投与の様式および時間、排泄速度、薬の併用、特定病状の重症度ならびに治療を受ける受容体などの種々の要因による。
【００６１】本発明はまた、ＨＩＶプロテアーゼ抑制化合物とＡＩＤＳの治療に有用な一種以上の試薬との組み合わせに関する。
【００６２】例えば、本発明化合物は、下記表に挙げた抗ウィルス剤、免疫モジュレータ、抗生物質またはワクチンもしくはそれらの他の誘導体と組み合わせることができる（出典： Marketletter, Nov. 30. 1987, pp.26-27 ; Genetic Engineering News, Jan. 1988, Vol. 8, 23）。
【００６３】
【表２】
【００６４】
【表３】
【００６５】
【表４】
【００６６】
【表５】
【００６７】Ｄ．ワクチンＡＩＤＳおよびＨＩＶの種々のワクチンが現在、研究・開発中であるが、どれも本発明化合物もしくはその塩または誘導体と組み合わせて、ＡＩＤＳおよびＨＩＶによって引き起こされる類似の病気の治療および予防に使用できる。
【００６８】理解されるように、本発明化合物とＡＩＤＳ抗ウィルス剤、免疫モジュレータ、抗生物質またはワクチンとの組み合わせ範囲は、上記表に限定されるものではなく、一般原則として、ＡＩＤＳの治療に有用な医薬品組成物であればどれと組み合わせてもよい。
【００６９】
【実施例】
実施例１Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド工程Ａ：Ｎ−（１，３，６，９，１２，１５−ヘキサオキサ−２−オキソヘキサデシル）スクシンイミドホスゲンのトルエン溶液（１２．５％，８０ｍｌ）を攪拌しながら、これにテトラエチレングリコール モノメチルエーテル（４．１６ｇ）を添加した。４時間後、過剰のホスゲンを、アルゴンガスを使用して、反応混合物から水酸化ナトリウムのエタノール洗浄水溶液中に吹き出した。反応混合物は、真空中で濃縮した。得られた油状残渣をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、この溶液にＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２．８５ｇ）およびトリエチルアミン（３．４ｍｌ）を添加した。３０分攪拌した後、反応混合物を濾過して白色固体を除去し、濾液を真空中で濃縮した。得られた半固体残渣を、酢酸エチルおよび１０％クエン酸溶液に分配した。有機相を分離し、水、次いでブラインで洗浄して脱水（硫酸マグネシウム）し、真空中で濾過・濃縮すると５．６７ｇの標記化合物が油状物質として得られた。
【００７０】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ２．８４（ｓ，４Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，１０Ｈ）；３．８０（ｔ，２Ｈ）；４．４８（ｔ，２Ｈ）
工程Ｂ：３（Ｓ）−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕−２（ＲＳ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−トリメチルシリルブタンの製造マグネシウム片（９．７９ｇ，４０３ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル懸濁液（２００ｍｌ）を窒素雰囲気下で攪拌しながら、これにクロロメチルトリメチルシラン（５０ｍｌ，３５８ミリモル）を添加した。ゆっくり温めて反応を開始し、次いで氷浴中で冷却して、ゆっくり還流を行った。発熱反応完了後、室温で１時間攪拌し、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。そのグリニャール溶液に、Ｎ−２（Ｓ）−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕−３−フェニルプロピオンアルデヒド（１９．３ｇ，７７．４ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル溶液（２５０ｍｌ）を攪拌しながら滴下した。滴下は、反応温度を−５５℃に保って行った。得られた灰色の懸濁液を室温まで温めて３０分間攪拌した後、氷（５００ｇ）と１０％クエン酸（５００ｍｌ）との混合物に注入して反応を止めた。有機相を集め、水相はジエチルエーテル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相を１０％クエン酸（１ｘ３００ｍｌ）およびブライン（１ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮すると、粗製の３（Ｓ）−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕−２（ＲＳ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−トリメチルシリルブタン（２６．６ｇ，粗製物として定量的収量）が黄色の油状物として得られた。分析試料は、低圧クロマトグラフィ（シリカゲル ２３０〜４００メッシュ；ジエチルエーテル：ヘキサン ３０％：７０％）の後、ヘプタンから再結晶することにより得た。融点：９１〜９５℃元素分析：Ｃ18Ｈ31ＮＯ3 Ｓｉ（３３７．５３）に対する計算値：Ｃ，６４．０５；Ｈ，９．２６；Ｎ，４．１５実験値：Ｃ，６４．１５；Ｈ，９．１３；Ｎ，４．２２〔α〕D 20：−４０．０°工程Ｃ：３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−１−ブテンの製造工程Ｂの生成物（２２．８ｇ，６７．５ミリモル）の乾燥塩化メチレン溶液（４００ｍｌ）を窒素雰囲気下、氷浴中で冷却・攪拌しながら、三フッ化ホウ素エーテラート （４３ｍｌ，３４５ミリモル）を細流にして加えた。その溶液をそのままにして室温まで温め４日間攪拌した。反応溶液を氷浴で冷却し、１０％水酸化ナトリウム（４００ｍｌ）を滴下して添加することにより反応を停止した。有機相を集め、水性相は塩化メチレン（２ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。まとめた有機相をブライン（１ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過、濃縮すると、粗製の３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−１−ブテン（１４．２ｇ）が黄色の油状物として得られた。
【００７１】工程Ｄ：Ｎ−３（Ｓ）−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕−４−フェニル−１−ブテンの製造工程Ｃの生成物（１４．２ｇ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３１．０ｇ，１４２ミリモル）の乾燥塩化メチレン溶液（２００ｍｌ）を室温で１８時間攪拌し、１０％クエン酸（３ｘ１００ｍｌ）、水（１ｘ１００ｍｌ）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３ｘ１２５ｍｌ）およびブライン（１ｘ２５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮すると、粗製のＮ−３（Ｓ）−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕−４−フェニルブテン（３４．６ｇ）が黄色の油状物として得られた。粗生成物を低圧クロマトグラフィ（シリカゲル，２３０〜４００メッシュ，１０ｘ２０ｃｍカラム；ジエチルエーテル：ヘキサン ２０％：８０％）で精製すると、Ｎ−３（Ｓ）−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕−４−フェニル−１−ブテン（１６．３ｇ，収率９７．６％）が白色固体として得られた。分析試料は、ヘプタンから再結晶することにより得た。融点：６７．５〜６８．５℃元素分析：Ｃ15Ｈ21ＮＯ2 （２４７．３４）に対する計算値：Ｃ，７２．８４；Ｈ，８．５６；Ｎ，５．６６実験値：Ｃ，７２．７８；Ｈ，８．７６；Ｎ，５．６４工程Ｅ：１（Ｒ）−〔１’（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−２−フェニルエチル〕オキシランの製造工程Ｄの生成物（９．４ｇ，３８ミリモル）の乾燥塩化メチレン溶液（１００ｍｌ）を窒素雰囲気下、氷浴で冷却しながら、３−クロロ過安息香酸（工業的純度 ８０〜８５％；４１ｇ，約２００ミリモル）を添加した。その混合物を０℃で１８時間、２５℃で２３時間攪拌した後、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）で希釈し、氷冷した亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％，１ｌ）に注入した。有機相を集め、水性相はジエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。まとめた有機相を１０％の硫酸ナトリウム（３ｘ１００ｍｌ）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３ｘ１００ｍｌ）およびブライン（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水、濾過、濃縮すると、白色固体が得られた。粗生成物を低圧クロマトグラフィ（シリカゲル ２３０〜４００メッシュ，８ｘ１５ｃｍカラム；酢酸エチル：ヘキサン ２５％：７５％）で精製すると、１（Ｒ）−〔１’（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−２−フェニルエチル〕オキシラン（７．０ｇ，収率７０％）が透明な油状物として得られ、放置しておくと結晶化した。分析試料は、ヘプタンから再結晶することにより得た。融点：５１．５〜５２℃元素分析：Ｃ15Ｈ21ＮＯ3 （２６３．３４）に対する計算値：Ｃ，６８．４２；Ｈ，８．０４；Ｎ，５．３２実験値：Ｃ，６８．２２；Ｈ，８．２６；Ｎ，５．２９〔α〕D 20：−１．３４°工程Ｆ：（５Ｓ，１’Ｓ）−３−カルボエトキシ−５−（１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの製造工程Ｅの生成物９．９３ｇを１００ｍｌの無水エタノールに溶解し、ナトリウム２．６ｇおよびマロン酸ジエチル２０．１ｍｌの無水エタノール溶液１７０ｍｌに添加した。一夜攪拌後、反応溶液を１０％クエン酸でｐＨ約４まで酸性にし、エーテル（２ｘ５００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をまとめて、水（１ｘ５００ｍｌ）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１ｘ５００ｍｌ）およびブライン飽和溶液（１ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。溶媒を除去し、粗生成物を低圧クロマトグラフィ（シリカゲル、溶離液：５０％エーテル／ヘキサン（または酢酸エチル／ヘキサン））で精製した。半固体物質が１０．６ｇ得られた。後の画分は、不要の５Ｒ異性体（白色固体）を２．５ｇ含んでいた。
【００７２】工程Ｇ：（５Ｓ，１’Ｓ）−３−カルボエトキシ−３−フェニルメチル−５−（１−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの製造工程Ｆの生成物１０．６ｇを３．７ｍｌの臭化ベンジルを含む１００ｍｌの無水エタノールに溶解し、ナトリウム０．７１ｇの無水エタノール溶液１００ｍｌに添加した。その溶液を１．５時間５０℃に加熱した後、氷浴で冷却し、１０％クエン酸５００ｍｌで酸性にした。混合物をエーテル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出し、エーテル抽出物をまとめて水４００ｍｌ、ブライン４００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水した。溶媒を減圧除去すると、透明無色の油状物１３．６ｇが得られた。これは、ＴＬＣ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により、本質的に均一であった。
【００７３】工程Ｈ：（３Ｒ，５Ｓ，１’Ｓ）−３−ベンジル−５−（１−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの製造工程Ｇの生成物１３．６ｇを１，２−ジメトキシエタン２５０ｍｌに溶解し、それに、室温で、１Ｍの水酸化リチウム１１７ｍｌを添加した。１２時間攪拌後、溶媒を減圧除去し、残渣を１０％クエン酸２００ｍｌに懸濁し、ジエチルエーテル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物をまとめてブライン５００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水し、乾固した。残渣をトルエン２５０ｍｌに溶解し、１２時間加熱還流した後、減圧下で乾固した。中圧クロマトグラフィ（シリカゲル、溶離液：１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、３．２ｇの３Ｒ−ラクトンが透明な泡状物として得られた。さらにおなじ溶媒で溶離すると、６．１５ｇの３Ｓ−ラクトンが白色固体として得られた。
【００７４】工程Ｉ：Ｎ’−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−（１’，１’−ジメチルエチル−１，１−ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）−ヘキサン酸の製造（３Ｒ，５Ｓ，１’Ｓ）−３−ベンジル−５−（１−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン ０．５ｇをエチレングリコールジメチルエーテル／水の２：１混合物３０ｍｌに溶解し、それに、室温で、１Ｍ水酸化リチウム５ｍｌを添加した。１時間攪拌後、溶媒を真空除去し、残渣を２０ｍｌのクロロホルムおよび２０ｍｌの１０％クエン酸に分配した。層を分離し、水性相をクロロホルム（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相をまとめてＮａ2 ＳＯ4 で脱水し、溶媒を除去すると、０．４６ｇの粗ヒドロキシ酸が得られた。この残渣を５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド０．８４５ｇおよびイミダゾール０．７２５ｇを添加した。１８時間攪拌後、反応溶液を５０ｍｌの水に注入し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をまとめて、１０％クエン酸（３ｘ２０ｍｌ）、水（１ｘ２０ｍｌ）、炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３ｘ１０ｍｌ）およびブライン（１ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥後、溶媒を除去し、得られた残渣をＴＨＦ５ｍｌ、氷酢酸５ｍｌおよび水２ｍｌの混合物に溶解した。混合物を４時間攪拌した後、５０ｍｌの水に注入し、エーテル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物をまとめて、水（２ｘ２０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥して、溶媒を除去した。中圧クロマトグラフィ（シリカゲル、溶離液：メタノール／クロロホルム）で精製すると、０．５３ｇの物質が白色固体として得られた。
【００７５】工程Ｊ：１−アミノ−２−ヒドロキシインダンの分割標記化合物の公知ラセミ体を Rittle らの方法（Tetrahedron Letters 28, 521(1987) ）に従って、ジアステレオマーのフェニルアラニンアミドにより分割した。極性の小さいアミドを鹸化すると、１（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン（αD ＝−５８°，ｃ＝１．０，クロロホルム）が得られた。
【００７６】工程Ｋ：Ｎ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−４（Ｓ）−（１’，１’−ジメチルエチル−１，１−ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサンアミドの製造工程Ｉで製造した５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−４（Ｓ）−（１’，１’−ジメチルエチル−１，１−ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサン酸（７００ｍｇ，１．３３ミリモル）を２．５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、ＨＯＢＴ（１９７ｍｇ，１．４６ミリモル）およびＥＤＣ（２８０ｍｇ，１．４６ミリモル）を添加した。混合物を５分間攪拌し、２００ｍｇの１（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン（１．３４ミリモル）、次いで０．４１ｍｌのトリエチルアミン（２．９ミリモル）を添加した。２４時間後、生成物を酢酸エチルおよび１０％クエン酸に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水した。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（２％メタノール／クロロホルム）にかけると、０．８６ｇの所望の物質が油状物として得られた（収率９８％）。
【００７７】工程Ｌ：Ｎ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサンアミドの製造工程Ｋの生成物を１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム５ｍｌに溶解した。４８時間後、反応混合物を１０％クエン酸に注入し、析出物質を濾別した。その固体を、ＴＨＦと酢酸エチルとの混合物に溶解し、水およびブラインで洗浄し、蒸発させると０．６８ｇの標記化合物が得られた。
【００７８】工程Ｍ：Ｎ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサンアミドの製造工程Ｌの生成物を２００ｍｌの塩化メチレンと５０ｍｌのトリフルオロ酢酸との混合物に溶解した。３０分後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を１０％の重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾固した。その固体残渣をエーテルで摩砕すると、０．４２ｇの所望の化合物が白色固体として得られた。
【００７９】工程Ｎ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニル−ヘキサンアミドＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサンアミド（１．１４７ｇ，２．５８ミリモル）の塩化メチレン懸濁物に０．３６ｍｌのトリエチルアミン（２．６ミリモル）および９４６ｍｇのＮ−１，３，６，９，１２，１５−ヘキサオキサ−２−オキソヘキサデシルスクシンイミド（２．７ミリモル）を添加した。混合物を一夜攪拌し、塩化メチレンで希釈して、溶液を、１０％クエン酸、５％水酸化アンモニウムおよびブラインで順次洗浄した。溶液を乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１〜２％メタノール／クロロホルムで溶離）にかけた。エーテルで摩砕すると、０．９５ｇの固体生成物が得られた。融点：１４８〜１５０℃元素分析：Ｃ38Ｈ50Ｎ2 Ｏ9 に対する計算値：Ｃ，６７．２４；Ｈ，７．４２；Ｎ，４．１３実験値：Ｃ，６７．０７；Ｈ，７．２３；Ｎ，４．０７実施例２Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド工程Ａ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサンアミドの製造標記化合物を実施例１、工程Ｂ〜Ｍに記載した方法に従って製造したが、工程Ｇで使用した臭化ベンジルの代わりに臭化シンナミルを用いた。
【００８０】工程Ｂ：テトラエチレングリコールモノメチルエーテル（１４６ｍｇ，０．７０ミリモル）を１２１ｍｇのクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルを含む２ｍｌのＴＨＦに溶解し、０．８４ｍｌ（０．６０ミリモル）のトリエチルアミンを添加した。３０分後、２ｍｌの１：１ＴＨＦ／ＤＭＦに溶解した工程Ａの生成物１００ｍｇ（０．２１ミリモル）および０．５４ｍｌのトリエチルアミンを添加した。４８時間攪拌後、水１００ｍｌを加えた。２４時間後、その混合物を酢酸エチルおよび５％水酸化アンモニウムに分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させると、黄色固体が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィ（メタノール／クロロホルムで溶離）にかけた。エーテルで摩砕し、純粋な標記化合物（５８ｍｇ）を得た。
【００８１】元素分析：Ｃ40Ｈ52Ｎ2 Ｏ9 に対する計算値：Ｃ，６８．１６；Ｈ，７．４４；Ｎ，３．９７実験値：Ｃ，６８．０９；Ｈ，７．７６；Ｎ，４．０３実施例３〜８実施例１および２に記載した方法により、テトラエチレングリコールモノメチルエーテルの代わりに適当なアルコールを用いて下記化合物を製造した。
【００８２】Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−５−フェニルヘキサンアミド元素分析：Ｃ36Ｈ46Ｎ2 Ｏ8 に対する計算値：Ｃ，６８．１２；Ｈ，７．３０；Ｎ，４．４１実験値：Ｃ，６８．１７；Ｈ，７．２６；Ｎ，４．３９Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６−ジオキサヘプチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド元素分析：Ｃ34Ｈ42Ｎ2 Ｏ7 に対する計算値：Ｃ，６９．１３；Ｈ，７．１７；Ｎ，４．７４実験値：Ｃ，６９．０３；Ｈ，７．０７；Ｎ，４．７７Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３−オキサブチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド元素分析：Ｃ32Ｈ38Ｎ2 Ｏ6 に対する計算値：Ｃ，７０．３１；Ｈ，７．０１；Ｎ，５．１２実験値：Ｃ，７０．４２；Ｈ，６．８６；Ｎ，５．０８Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド元素分析：Ｃ38Ｈ48Ｎ2 Ｏ8 に対する計算値：Ｃ，６９．０７；Ｈ，７．３２；Ｎ，４．２４実験値：Ｃ，６９．２３；Ｈ，７．６６；Ｎ，４．３５Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６−ジオキサヘプチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド元素分析：Ｃ36Ｈ44Ｎ2 Ｏ7 に対する計算値：Ｃ，７０．１１；Ｈ，７．１９；Ｎ，４．５４実験値：Ｃ，７０．０２；Ｈ，７．２４；Ｎ，４．５８Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３−オキサブチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド元素分析：Ｃ34Ｈ40Ｎ2 Ｏ6 に対する計算値：Ｃ，７１．３１；Ｈ，７．０４；Ｎ，４．８９実験値：Ｃ，７１．５４；Ｈ，７．１４；Ｎ，４．９４実施例９Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルメチル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイルイソロイシルアミド工程Ａ：Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）イソロイシルスクシンイミドの製造１５ｇ（０．０６５モル）のＢｏｃ−イソロイシン、８．２ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび１３．７ｇのＥＤＣを８０ｍｌのＤＭＦに溶解した。２５℃で１８時間攪拌後、その溶液を水５００ｍｌに加え、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にして水（４ｘ２００ｍｌ）およびブライン（１ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水した。真空下で濾過・濃縮すると、工程Ａの生成物が２０．２ｇ（９５％）得られた。融点：６２〜６４℃工程Ｂ：Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルメチル−Ｎ’−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）イソロイシルアミドの製造工程Ａの生成物４．６ｇ（１４ミリモル）を７０ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに溶解し、それに５．９ｇ（２８ミリモル）の２−アミノメチルベンズイミダゾール ジヒドロクロライドおよび７．８ｍｌ（５６ミリモル）のトリエチルアミンを添加した。２５℃で１８時間攪拌後、溶媒を真空除去し、残渣を２５０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。この溶液を水（３ｘ１００ｍｌ）およびブライン（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で脱水した。真空下で濾過・濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＣＨ3 ＯＨ，９５：５）にかけると、工程Ｂの生成物が４．４ｇ（８７％）得られた。
【００８３】工程Ｃ：Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルメチル）イソロイシルアミドの製造工程Ｂの生成物２ｇ（５．６ミリモル）を５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、−２５℃に冷却した。その溶液に塩化水素ガスを０．７５時間またはＴＬＣが反応終了を示すまで吹き込んだ。その反応溶液を室温に温めたまま、窒素ガスを吹き込んだ。真空下で濃縮すると、工程Ｃの生成物が１．６ｇ（８６％）得られた。
【００８４】工程Ｄ：Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルメチル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイルイソロイシルアミドの製造実施例２の中間体である５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサン酸を、実施例１、工程Ｋの条件を使用して工程Ｃの生成物と結合した。
【００８５】工程Ｅ：Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルメチル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイルイソロイシルアミドの製造工程Ｄの生成物を、実施例１、工程Ｍおよび実施例２、工程Ｂの方法により、標記化合物に変えた。融点：１６４〜１６６℃元素分析：Ｃ43Ｈ57Ｎ5 Ｏ8 ・０．５Ｈ2 Ｏに対する計算値：Ｃ，６６．１３；Ｈ，７．４９；Ｎ，８．９７実験値：Ｃ，６６．１２；Ｈ，７．４４；Ｎ，８．９０実施例１０Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−〔（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサンアミド工程Ａ：２−（１’，１’−ジメチルエチル−１，１−ジフェニルシリルオキシ）エトキシ ｐ−ニトロフェニルカーボネートの製造２−（１’，１’−ジメチルエチル−１，１−ジフェニルシリルオキシ）エタノール（５４４ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（２０２ｍｇ）の塩化メチレン溶液３０ｍｌに、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル４０３ｍｇを添加した。室温で１８時間放置後、その混合物を１０％クエン酸とともに振り、有機相を乾固した。得られた油状物をヘキサンで処理してｐ−ニトロフェノールを析出させ、濾液を蒸発させると３０％の未反応アルコールを含む所望の化合物が得られた。この化合物を、精製することなく次の工程で使用した。
【００８６】工程Ｂ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−〔２−（（１’，１’−ジメチルエチル−１，１−ジフェニルシリルオキシ）エトキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサンアミドの製造Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサンアミド９５ｍｇの塩化メチレン溶液６ｍｌに、０℃で２ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。３時間後、反応溶液を乾固し、粗残渣を３ｍｌのＤＭＦおよび０．２ｍｌのトリエチルアミンに溶解した。工程Ａの化合物１５０ｍｇのＤＭＦ溶液２ｍｌを添加し、室温で１８時間攪拌した後、乾固して精製（２ｍｍ ＳｉＯ2 ｐｒｅｐ ｐｌａｔｅ，５％メタノール／クロロホルム）すると標記化合物が得られた。
【００８７】工程Ｃ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−〔（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサンアミドの製造上記工程Ｂの生成物を４ｍｌのＴＨＦに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を１ｍｌ加えた。室温で２時間放置後、反応溶液を水２５ｍｌで希釈し、酢酸エチル、次いで塩化メチレンで抽出し、有機相をまとめて乾燥・濾過・濃縮すると黄色固体が得られた。その残渣をクロマトグラフィ（２ｍｍ ＳｉＯ2 ｐｒｅｐ ｐｌａｔｅ， ５％メタノール／クロロホルム）にかけると標記化合物が得られた。融点：１８１〜１８３℃実施例１１Ｎ’−〔（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイル〕−Ｎ−イソロイシン（２−ベンズイミダゾリルメチル）アミドの製造実施例１０と同様の方法により、実施例９で製造した５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイル−Ｎ−イソロイシン−（２−ベンズイミダゾリルメチル）アミドを〔２−（１’，１’−ジメチルエチル−１，１−ジフェニルシリルオキシ）エトキシ〕−ｐ−ニトロフェノキシカルバメートと反応させて、Ｎ’−５（Ｓ）−〔２−（（１’，１’−ジメチルエチル−１，１−ジフェニルシリルオキシ）エトキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイル−Ｎ−イソロイシン（２−ベンズイミダゾリルメチル）アミドを得た。この化合物を、実施例９、工程Ｃに記載したように脱シリル化すると、Ｎ’−〔（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイル〕−Ｎ−イソロイシン（２−ベンズイミダゾリルメチル）アミドが得られた。融点：２０２〜２０４℃実施例１２Ｎ−〔（シス）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル〕−５（Ｓ）−〔（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサンアミドの製造工程Ａ：２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチルスクシンイミド−１−イル カーボネートの製造２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタノール（１７．３ｇ）を２００ｍｌの塩化メチレンに溶解し、−４０℃に冷却して、トリホスゲン９．９ｇを添加した。ピリジン８．０ｍｌの塩化メチレン溶液５０ｍｌを滴下した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で２時間攪拌した。−５℃に冷却後、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１２．４ｇおよびトリエチルアミン１５ｍｌのアセトニトリル溶液１２０ｍｌを滴下した。冷却浴を取り除いて、混合物を室温まで温め、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび１０％クエン酸に分配した．有機相を乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにかけると、標記化合物が白色固体として得られた。
【００８８】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ４．３９（２Ｈ，ｔ）；３．９０（２Ｈ，ｔ）；２．８２（４Ｈ，ｓ）；０．９０（９Ｈ，ｓ）；０．１０（６Ｈ，ｓ）
工程Ｂ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−〔（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサンアミドの製造工程Ａの生成物（２７０ｍｇ）を、塩化メチレン中で、実施例２で製造したＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサンアミド（４００ｍｇ）と混合し、１２０μｌのトリエチルアミンを加えた。一夜攪拌した後、溶液を１０％クエン酸で洗浄し、乾固した。粗生成物を実施例１、工程Ｌに記載したように脱シリル化すると、標記化合物が得られた。融点：２１８．５〜２１９．２℃元素分析：Ｃ33Ｈ38Ｎ2 Ｏ6 に対する計算値：Ｃ，７０．９３；Ｈ，６．８６；Ｎ，５．０２実験値：Ｃ，７１．０９；Ｈ，７．００；Ｎ，４．９９実施例１３Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェニル）メチルヘキサンアミドの製造公知化合物（ＥＰＯ ０３３７７１４Ａ２を参照）であるＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェニル）メチルヘキサンアミドを、実施例１および２の方法を使用して標記化合物に変えた。
【００８９】
元素分析：Ｃ38Ｈ50Ｎ2 Ｏ10・０．３２Ｈ2 Ｏに対する計算値：Ｃ，６４．９５；Ｈ，７．３０；Ｎ，３．９９実験値：Ｃ，６４．９６；Ｈ，７．２２；Ｎ，３．９９実施例１４Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル〕−５（Ｓ）−〔（３−ヒドロキシ）プロポキシカルボニル〕アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロピル）ヘキサンアミドの製造工程Ａ：１−〔３−（ベンジルオキシ）プロポキシカルボニルオキシ〕ピロリジン−２，５−ジオンの製造ホスゲンのトルエン溶液（１２．５％の市販溶液１０ｍｌ）を０℃で攪拌しながら、それに１．０５ｇ（６．３ミリモル）の３−ベンジルオキシ−１−プロパノールを添加した。得られた溶液を０〜２３℃で２４時間攪拌した。その後、窒素を１５分間吹き込み、過剰のホスゲンを除去した。次いで、混合物を減圧下で乾固した。油状の残渣を無水アセトニトリル（２５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却して、９５０ｍｇ（８ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド、次いで１．５ｍｌのトリエチルアミンを添加した。次いで、得られた混合物を０℃〜室温で２時間攪拌した。反応を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液１０ｍｌを用いて停止し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、標記カーボネート２．０ｇが無色の油状物として得られた。
【００９０】工程Ｂ：Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル〕−５（Ｓ）−〔（３−ヒドロキシ）プロポキシカルボニル〕アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロパニル）ヘキサンアミドの製造１−〔（３−ベンジルオキシ）プロポキシカルボニルオキシ〕ピロリジン−２，５−ジオン０．３８８ｇを５ｍｌの乾燥塩化メチレンに溶解し、実施例２で得たＮ’−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）メチルヘキサンアミド０．４ｇを添加した。その攪拌溶液に、ｐＨが８．５になるまでトリエチルアミンを添加した。室温で１２時間攪拌後、反応溶液を水５ｍｌに注入し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、１０％クエン酸、水、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発して得た残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィ（５％メタノール／クロロホルム）にかけると、カルバメート誘導体０．４９ｇが白色固体として得られた。この物質（０．０３ｇ）を３：１の酢酸エチル／メタノール（５ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ（１５ｍｇ）を用いて、室温、自然圧で１２時間水素添加した。その後、溶液を濾過し、蒸発させて得た残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、標記化合物０．０２ｇが白色固体として得られた。融点：１７７〜１８０℃実施例１５Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル〕−５（Ｓ）−〔（３−メトキシ）プロポキシカルボニル〕アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル〕ヘキサンアミドの製造標記化合物（融点：１７３〜１７５℃）を、実施例１、工程ＡおよびＮの方法により、実施例２で製造された３−メトキシプロパン−１−オールおよびＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサンアミドを使用して製造した。
【００９１】実施例１６Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１３，１３−ジメチル−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド工程Ａ：１３，１３−ジメチル−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカノールの製造テトラエチレングリコール（１０ｇ）を８５ｍｌのｔ−ブタノールに溶解し、４．５ｍｌの硫酸を攪拌しながら滴下した。３日後、水酸化ナトリウム７．２ｇのメタノール溶液１５０ｍｌを加え、その懸濁液をセリットを用いてスラリー化し、濾過した。濾液を蒸発し、固体残渣をエーテルで抽出した。そのエーテル溶液を乾固した。ＴＬＣ（１０％メタノール／クロロホルム）により、３種類の物質を検出した（Ｒｆ：０．３３，出発物質；０．４８，標記化合物；０．６７，出発物質のビス−ｔ−ブチルエーテル）。所望の化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（１〜２％メタノール／クロロホルム）により単離した。
【００９２】工程Ｂ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１３，１３−ジメチル−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミドの製造工程Ａの生成物を、実施例１２、工程Ａに記載したようにスクシンイミジルカーボネートに変えた。この試薬を使用して、実施例１、工程Ｎに記載したように標記化合物を製造した。融点：１５０．３〜１５１．５℃元素分析：Ｃ41Ｈ56Ｎ2 Ｏ9 に対する計算値：Ｃ，６８．３１；Ｈ，７．８３；Ｎ，３．８９実験値：Ｃ，６８．３０；Ｈ，７．９９；Ｎ，３．９０実施例１７：微生物で発現するウィルス性プロテアーゼの抑制試験大腸菌で発現するプロテアーゼとペプチド基質〔Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−（ベータナフチル）Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ，反応開始時：０．５ｍｇ／ｍｌ〕との反応の抑制試験を５０ｍＭの酢酸ナトリウム中、ｐＨ５．５、３０℃で１時間行った。種々の濃度の抑制剤のＤＭＡＯ溶液１．０μｌをペプチド水溶液２５μｌに添加した。反応開始は、０．３３ｎＭプロテアーゼ（０．１１ｎｇ）の０．１３３Ｍ酢酸ナトリウム溶液（ｐＨ５．５）１５μｌおよび０．２６％ウシ血清アルブミンを添加することにより行った。反応停止には、５％リン酸１６０μｌを用いた。反応生成物を、ＨＰＬＣ（ＶＹＤＡＣ 広孔 ５ｃｍ Ｃ−１８ 逆相，アセトニトリル 勾配，０．１％リン酸）で分離した。反応抑制の程度は生成物のピーク高さから求めたが、別に合成した物質のＨＰＬＣを定量基準とし、生成組成物の確認をした。化合物ＡのＩＣ50値は約５ｎＭだった。
【００９３】本明細書により本発明の本質を開示し、説明のために実施例を記載したが、本発明は、特許請求の範囲内での通常のあらゆる変形、修正を含むものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
｛式中、Ａは−ＣＯ−Ｏ〔（ＣＨ2 ）m Ｏ〕n Ｒ（ｎは１〜６であり、ｍは各繰り返し単位ｎごとに１〜３であり、Ｒは水素またはＣ1-4 アルキルである。）であり、Ｇは
【化２】
［式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｒ1 は独立して１）水素；
２）
【化３】
３）−ＯＲ（ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである。）；
４）−ＮＲ2 ；
５）Ｃ1-4 アルキレン−Ｒ3（式中、ｑは０〜５であり、Ｒ2 は独立してａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；またはｃ）Ｃ1-4 アルキルであり、Ｒ3 はａ）水素；
ｂ）下記ｉ）〜xvii）の一個以上の置換基を有していてもよいアリール：ｉ）ハロゲン；
ii）ヒドロキシ；
iii）−ＮＨ2 、−ＮＯ2 、−ＮＨＲまたは−ＮＲ2 （ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである。）；
iv) Ｃ1-4 アルキル；
ｖ）Ｃ1-3 アルコキシ；
vi）−ＣＯＯＲ；
vii）−ＣＯＮＲ2 ；
viii）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；
ix）−ＣＨ2 ＮＨＣＯＲ；
ｘ）ＣＮ；
xi）ＣＦ3 ；
xii）−ＮＨＣＯＲ；
xiii）アリールＣ1-3 アルコキシ；
xiv）アリール；
xv）−ＮＲＳＯ2 Ｒ；
xvi）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨ、アリール、ベンジルまたは金属イオンである。）；
xvii）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキルであり、またＲ3 はｃ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含むヘテロ５または６員環であって、その環は下記ｉ）〜xv）の一個以上の置換基を有していてもよい：ｉ）ハロゲン；
ii）ヒドロキシ；
iii）−ＮＨ2 、−ＮＨＲまたは−ＮＲ2 ；
iv) Ｃ1-4 アルキル；
ｖ）Ｃ1-3 アルコキシ；
vi）−ＣＯＯＲ；
vii）−ＣＯＮＲ2 ；
viii）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；
ix）−ＮＨＣＯＲ；
ｘ）−ＣＮ；
xi）ＣＦ3 ；
xii）−ＮＨＳＯ2 Ｒ；
xiii）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨまたはアリールである。）；
xiv）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキル；
xv）ＳＲ、Ｓ（Ｏ）ＲおよびＳ（Ｏ2 ）Ｒｄ）下記ｉ）〜xv）の一個以上の置換基を有していてもよいＣ1-6 アルキルまたはＣ1-6 アルケニル：ｉ）ヒドロキシ；
ii）Ｃ1-4 アルキル；
iii）−ＮＨ2 、−ＮＨＲまたは−ＮＲ2 ；
iv) −ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ；
ｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2 ；
vi）−ＣＯＯＨ；
vii）−ＣＯＯＲ；
viii）−ＳＲ、Ｓ（Ｏ）ＲおよびＳ（Ｏ）2 Ｒ；
ix）−ＳＯ2 ＮＨＲ；
ｘ）Ｃ1-4 アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノ；
xi）−ＣＯＮＨＲ；
xii）−ＮＨＣＯＲ；
xiii）−ＯＲ；
xiv）アリールＣ1-3 アルコキシ；
xv）アリールｅ）下記ｉ）〜 xii）の一個以上の置換基を有していてもよいＣ3-7 シクロアルキルｉ）ヒドロキシ；
ii）Ｃ1-4 アルキル；
iii）−ＮＨ2 、−ＮＨＲまたは−ＮＨＲ2 ；
iv) −ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ；
ｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2 ；
vi）−ＣＯＯＨ；
vii）−ＣＯＯＲ；
viii）−ＳＲ、Ｓ（Ｏ）ＲおよびＳ（Ｏ2 ）Ｒ；
ix）−ＳＯ2 ＮＨ2 ；
ｘ）アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノ；
xi）−ＣＯＮＨＲ；
xii）−ＮＨＣＯＲｆ）飽和または不飽和の炭素５〜７員環または二環式炭素７〜１０員環であって、炭素環は下記ｉ）〜 xii）の一個以上の置換基を有していてもよい：ｉ）ハロゲン；
ii）−ＯＲ（ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである。）；
iii）−ＣＯＯＲ；
iv) −ＣＯＮＲ2 ；
ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；
vi）−ＳＯ2 ＮＲ2 または−Ｓ（Ｏ）y Ｒ（ｙは０、１または２である。）；
vii）−ＮＲ2 ；
viii）−ＮＨＣＯＲ；
ix）Ｃ1-4 アルキル；
ｘ）フェニル；
xi）−ＣＦ3 ；
xii）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2 Ｒであってもよい。）であり、Ｒ9 は−ＯＨまたは−ＮＨＲ10（Ｒ10は−Ｈ、−ＣＨＯ、Ｃ1-4 アルキルまたは−ＣＯＯＲである。）であり、Ｑは
【化４】
（式中、Ｒ1 およびＲ10は上記で定義した通りであり、Ｘ1 はＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｗは１）ＯＨ；
２）ＮＨ2 ；
３）ＯＲ；または４）ＮＨＲである。）である。］であり、Ｂは独立して、存在しないかまたは
【化５】
であり、Ｊは１）ＹＲ11（ＹはＯまたはＮＨであり、Ｒ11はａ）Ｈ；
ｂ）下記ｉ）〜 xviii）の一個以上の置換基を有していてもよいＣ1-6 アルキルｉ）−ＮＲ6 2 ；
ii）−ＯＲ；
iii）−ＮＨＳＯ2 Ｃ1-4 アルキル；
iv）−ＮＨＳＯ2 アリールまたは−ＮＨＳＯ2 （ジアルキルアミノアリール）；
ｖ）−ＣＨ2 ＯＲ；
vi）Ｃ1-4 アルキル；
vii）−ＣＯＯＲ；
vii）−ＣＯＮＲ2 ；
ix）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ2 または−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ2 ；
ｘ）−ＮＨＣＯＲ；
xi）−Ｎ（ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ）ＳＯ2 ＣＨ3 ；
xii）−ＮＨＣＯＯ−ＣＨ2 Ｐｈ；
xiii）−ＮＲ3 + Ａ- （Ａ- は対イオンである。）；
xiv）−ＮＲ12Ｒ13（Ｒ12およびＲ13は同じでも異なってもよいＣ1-5 アルキルまたは一緒になってヘテロ５〜７員環を形成してもよい。）；
xv）アリール；
xvi）−ＣＨＯ；
xvii）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨまたはアリールである。）；
xviii）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキルｃ）−（ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ）n ＣＨ3 または−（ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ）n Ｈ；
２）−Ｎ（Ｒ11）2 ；
３）−ＮＲ12Ｒ13（Ｒ12およびＲ13は上記で定義した通りである。）；
４）
【化６】
［式中、Ｙ、Ｒ11およびｑは上記で定義した通りであり、Ｒ14はａ）水素；
ｂ）下記ｉ）〜xv）の一個以上の置換基を有していてもよいアリール：ｉ）ハロゲン；
ii）−ＯＲ（ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである。）；
iii）−ＣＯＯＲ；
iv) −ＣＯＮＲ2 ；
ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；
vi）−ＳＯ2 ＮＲ2vii）−ＮＲ2 ；
viii）−ＮＨＣＯＲ；
ix）Ｃ1-4 アルキル；
ｘ）フェニル；
xi）−ＣＦ3 ；
xii）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2 Ｒ；
xiii）−Ｃ1-4 アルキル−ＮＲ2 ；
xiv）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨまたはアリールである。）；
xv）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキルｃ）下記ｉ）〜 xvi）の一個以上の置換基を有していてもよいヘテロ環；
ｉ）ハロゲン；
ii）−ＯＲ（ＲはＨ、Ｃ1-4 アルキルまたはＣ1-4 アルケニルである。）；
iii）−ＣＯＯＲ；
iv) −ＣＯＮＲ2 ；
ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；
vi）−ＳＯ2 ＮＲ2vii）−ＮＲ2 ；
viii）−ＮＨＣＯＲ；
ix）Ｃ1-4 アルキル；
ｘ）フェニル；
xi）−ＣＦ3 ；
xii）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2 Ｒ；
xiii）フエニルＣ1-4 アルキル；
xiv）−ＯＣＯＲ；
xv）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨまたはアリールである。）；
xvi）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキルｄ）飽和または不飽和の炭素５〜７員環または二環式炭素７〜１０員環であって、炭素環は下記ｉ）〜 xiv）の一個以上の置換基を有していてもよい：ｉ）ハロゲン；
ii）−ＯＲ（ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである。）；
iii）−ＣＯＯＲ；
iv) −ＣＯＮＲ2 ；
ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；
vi）−ＳＯ2 ＮＲ2 ；
vii）−ＮＲ2 ；
viii）−ＮＨＣＯＲ；
ix）Ｃ1-4 アルキル；
ｘ）フェニル；
xi）−ＣＦ3 ；
xii）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2 Ｒ；
xiii）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨまたはアリールである。）；
xiv）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキルである。］である。｝の化合物もしくは薬剤的に許容されうるその塩、水和物またはエステル。
【請求項２】 Ａが−ＣＯ−Ｏ〔（ＣＨ2 ）2 Ｏ〕n ＣＨ3 （ｎ＝１〜４）であり、Ｇが
【化７】
であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】 Ａが−ＣＯ−Ｏ〔（ＣＨ2 ）2 Ｏ〕n ＣＨ3 （ｎ＝１〜４）であり、Ｇが
【化８】
であり、Ｂは存在しないか、１個存在することを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】 Ａが−ＣＯ−Ｏ〔（ＣＨ2 ）2 Ｏ〕n ＣＨ3 （ｎ＝１〜４）であり、Ｇが
【化９】
であり、Ｂは存在しないで、ＪがＮＨＲ14（Ｒ14は置換した炭素またはヘテロ５〜７員環もしくは置換した二環式の炭素またはヘテロ７〜１０員環であって、飽和または不飽和のどちらでもよい。）であることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】 ＪがＯＨ置換基を１個または２個有するインダンであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６−ジオキサヘプチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３−オキサブチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６−ジオキサヘプチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３−オキサブチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルメチル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイル イソロイシルアミド；Ｎ−〔（シス）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−〔（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）〕ヘキサンアミド；Ｎ’−〔（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイル〕−Ｎ−イソロイシン−（２−ベンズイミダゾリルメチル）アミド；Ｎ−〔（シス）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル〕−５（Ｓ）−〔（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェニル）メチルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−〔（３−ヒドロキシ）プロポキシカルボニル〕アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔３−フェニルプロパニル〕ヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−〔（３−メトキシ）プロポキシカルボニル〕アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル〕ヘキサンアミド；またはＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１３，１３−ジメチル−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミドの化合物もしくは薬剤的に許容されうるその塩またはエステル。
【請求項７】 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミドの化合物もしくは薬剤的に許容されうるその塩またはエステル。
【請求項８】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物および薬剤的に許容されうる担体を含む医薬品組成物。
【請求項９】 ＡＩＤＳの治療、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療またはＨＩＶプロテアーゼの抑制に使用するための請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１０】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を、前記治療を必要とする非ヒト哺乳動物に有効量投与することを含むＡＩＤＳの治療方法。
【請求項１１】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を、前記治療を必要とする非ヒト哺乳動物に有効量投与することを含むＨＩＶ感染の予防方法。
【請求項１２】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を、前記治療を必要とする非ヒト哺乳動物に有効量投与することを含むＨＩＶ感染の治療方法。
【請求項１３】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を、前記治療を必要とする非ヒト哺乳動物に有効量投与することを含むＨＩＶプロテアーゼの抑制方法。
【請求項１】
【化１】
｛式中、Ａは−ＣＯ−Ｏ〔（ＣＨ2 ）m Ｏ〕n Ｒ（ｎは１〜６であり、ｍは各繰り返し単位ｎごとに１〜３であり、Ｒは水素またはＣ1-4 アルキルである。）であり、Ｇは
【化２】
［式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｒ1 は独立して１）水素；
２）
【化３】
３）−ＯＲ（ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである。）；
４）−ＮＲ2 ；
５）Ｃ1-4 アルキレン−Ｒ3（式中、ｑは０〜５であり、Ｒ2 は独立してａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；またはｃ）Ｃ1-4 アルキルであり、Ｒ3 はａ）水素；
ｂ）下記ｉ）〜xvii）の一個以上の置換基を有していてもよいアリール：ｉ）ハロゲン；
ii）ヒドロキシ；
iii）−ＮＨ2 、−ＮＯ2 、−ＮＨＲまたは−ＮＲ2 （ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである。）；
iv) Ｃ1-4 アルキル；
ｖ）Ｃ1-3 アルコキシ；
vi）−ＣＯＯＲ；
vii）−ＣＯＮＲ2 ；
viii）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；
ix）−ＣＨ2 ＮＨＣＯＲ；
ｘ）ＣＮ；
xi）ＣＦ3 ；
xii）−ＮＨＣＯＲ；
xiii）アリールＣ1-3 アルコキシ；
xiv）アリール；
xv）−ＮＲＳＯ2 Ｒ；
xvi）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨ、アリール、ベンジルまたは金属イオンである。）；
xvii）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキルであり、またＲ3 はｃ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含むヘテロ５または６員環であって、その環は下記ｉ）〜xv）の一個以上の置換基を有していてもよい：ｉ）ハロゲン；
ii）ヒドロキシ；
iii）−ＮＨ2 、−ＮＨＲまたは−ＮＲ2 ；
iv) Ｃ1-4 アルキル；
ｖ）Ｃ1-3 アルコキシ；
vi）−ＣＯＯＲ；
vii）−ＣＯＮＲ2 ；
viii）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；
ix）−ＮＨＣＯＲ；
ｘ）−ＣＮ；
xi）ＣＦ3 ；
xii）−ＮＨＳＯ2 Ｒ；
xiii）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨまたはアリールである。）；
xiv）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキル；
xv）ＳＲ、Ｓ（Ｏ）ＲおよびＳ（Ｏ2 ）Ｒｄ）下記ｉ）〜xv）の一個以上の置換基を有していてもよいＣ1-6 アルキルまたはＣ1-6 アルケニル：ｉ）ヒドロキシ；
ii）Ｃ1-4 アルキル；
iii）−ＮＨ2 、−ＮＨＲまたは−ＮＲ2 ；
iv) −ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ；
ｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2 ；
vi）−ＣＯＯＨ；
vii）−ＣＯＯＲ；
viii）−ＳＲ、Ｓ（Ｏ）ＲおよびＳ（Ｏ）2 Ｒ；
ix）−ＳＯ2 ＮＨＲ；
ｘ）Ｃ1-4 アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノ；
xi）−ＣＯＮＨＲ；
xii）−ＮＨＣＯＲ；
xiii）−ＯＲ；
xiv）アリールＣ1-3 アルコキシ；
xv）アリールｅ）下記ｉ）〜 xii）の一個以上の置換基を有していてもよいＣ3-7 シクロアルキルｉ）ヒドロキシ；
ii）Ｃ1-4 アルキル；
iii）−ＮＨ2 、−ＮＨＲまたは−ＮＨＲ2 ；
iv) −ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ；
ｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2 ；
vi）−ＣＯＯＨ；
vii）−ＣＯＯＲ；
viii）−ＳＲ、Ｓ（Ｏ）ＲおよびＳ（Ｏ2 ）Ｒ；
ix）−ＳＯ2 ＮＨ2 ；
ｘ）アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノ；
xi）−ＣＯＮＨＲ；
xii）−ＮＨＣＯＲｆ）飽和または不飽和の炭素５〜７員環または二環式炭素７〜１０員環であって、炭素環は下記ｉ）〜 xii）の一個以上の置換基を有していてもよい：ｉ）ハロゲン；
ii）−ＯＲ（ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである。）；
iii）−ＣＯＯＲ；
iv) −ＣＯＮＲ2 ；
ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；
vi）−ＳＯ2 ＮＲ2 または−Ｓ（Ｏ）y Ｒ（ｙは０、１または２である。）；
vii）−ＮＲ2 ；
viii）−ＮＨＣＯＲ；
ix）Ｃ1-4 アルキル；
ｘ）フェニル；
xi）−ＣＦ3 ；
xii）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2 Ｒであってもよい。）であり、Ｒ9 は−ＯＨまたは−ＮＨＲ10（Ｒ10は−Ｈ、−ＣＨＯ、Ｃ1-4 アルキルまたは−ＣＯＯＲである。）であり、Ｑは
【化４】
（式中、Ｒ1 およびＲ10は上記で定義した通りであり、Ｘ1 はＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｗは１）ＯＨ；
２）ＮＨ2 ；
３）ＯＲ；または４）ＮＨＲである。）である。］であり、Ｂは独立して、存在しないかまたは
【化５】
であり、Ｊは１）ＹＲ11（ＹはＯまたはＮＨであり、Ｒ11はａ）Ｈ；
ｂ）下記ｉ）〜 xviii）の一個以上の置換基を有していてもよいＣ1-6 アルキルｉ）−ＮＲ6 2 ；
ii）−ＯＲ；
iii）−ＮＨＳＯ2 Ｃ1-4 アルキル；
iv）−ＮＨＳＯ2 アリールまたは−ＮＨＳＯ2 （ジアルキルアミノアリール）；
ｖ）−ＣＨ2 ＯＲ；
vi）Ｃ1-4 アルキル；
vii）−ＣＯＯＲ；
vii）−ＣＯＮＲ2 ；
ix）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ2 または−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ2 ；
ｘ）−ＮＨＣＯＲ；
xi）−Ｎ（ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ）ＳＯ2 ＣＨ3 ；
xii）−ＮＨＣＯＯ−ＣＨ2 Ｐｈ；
xiii）−ＮＲ3 + Ａ- （Ａ- は対イオンである。）；
xiv）−ＮＲ12Ｒ13（Ｒ12およびＲ13は同じでも異なってもよいＣ1-5 アルキルまたは一緒になってヘテロ５〜７員環を形成してもよい。）；
xv）アリール；
xvi）−ＣＨＯ；
xvii）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨまたはアリールである。）；
xviii）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキルｃ）−（ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ）n ＣＨ3 または−（ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ）n Ｈ；
２）−Ｎ（Ｒ11）2 ；
３）−ＮＲ12Ｒ13（Ｒ12およびＲ13は上記で定義した通りである。）；
４）
【化６】
［式中、Ｙ、Ｒ11およびｑは上記で定義した通りであり、Ｒ14はａ）水素；
ｂ）下記ｉ）〜xv）の一個以上の置換基を有していてもよいアリール：ｉ）ハロゲン；
ii）−ＯＲ（ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである。）；
iii）−ＣＯＯＲ；
iv) −ＣＯＮＲ2 ；
ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；
vi）−ＳＯ2 ＮＲ2vii）−ＮＲ2 ；
viii）−ＮＨＣＯＲ；
ix）Ｃ1-4 アルキル；
ｘ）フェニル；
xi）−ＣＦ3 ；
xii）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2 Ｒ；
xiii）−Ｃ1-4 アルキル−ＮＲ2 ；
xiv）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨまたはアリールである。）；
xv）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキルｃ）下記ｉ）〜 xvi）の一個以上の置換基を有していてもよいヘテロ環；
ｉ）ハロゲン；
ii）−ＯＲ（ＲはＨ、Ｃ1-4 アルキルまたはＣ1-4 アルケニルである。）；
iii）−ＣＯＯＲ；
iv) −ＣＯＮＲ2 ；
ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；
vi）−ＳＯ2 ＮＲ2vii）−ＮＲ2 ；
viii）−ＮＨＣＯＲ；
ix）Ｃ1-4 アルキル；
ｘ）フェニル；
xi）−ＣＦ3 ；
xii）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2 Ｒ；
xiii）フエニルＣ1-4 アルキル；
xiv）−ＯＣＯＲ；
xv）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨまたはアリールである。）；
xvi）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキルｄ）飽和または不飽和の炭素５〜７員環または二環式炭素７〜１０員環であって、炭素環は下記ｉ）〜 xiv）の一個以上の置換基を有していてもよい：ｉ）ハロゲン；
ii）−ＯＲ（ＲはＨまたはＣ1-4 アルキルである。）；
iii）−ＣＯＯＲ；
iv) −ＣＯＮＲ2 ；
ｖ）−ＣＨ2 ＮＲ2 ；
vi）−ＳＯ2 ＮＲ2 ；
vii）−ＮＲ2 ；
viii）−ＮＨＣＯＲ；
ix）Ｃ1-4 アルキル；
ｘ）フェニル；
xi）−ＣＦ3 ；
xii）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ2 Ｒ；
xiii）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx ）2 （Ｒx はＨまたはアリールである。）；
xiv）一個以上のアミンまたは第四アミンで置換された−ＯＣＯ−Ｃ1-4 アルキルである。］である。｝の化合物もしくは薬剤的に許容されうるその塩、水和物またはエステル。
【請求項２】 Ａが−ＣＯ−Ｏ〔（ＣＨ2 ）2 Ｏ〕n ＣＨ3 （ｎ＝１〜４）であり、Ｇが
【化７】
であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】 Ａが−ＣＯ−Ｏ〔（ＣＨ2 ）2 Ｏ〕n ＣＨ3 （ｎ＝１〜４）であり、Ｇが
【化８】
であり、Ｂは存在しないか、１個存在することを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】 Ａが−ＣＯ−Ｏ〔（ＣＨ2 ）2 Ｏ〕n ＣＨ3 （ｎ＝１〜４）であり、Ｇが
【化９】
であり、Ｂは存在しないで、ＪがＮＨＲ14（Ｒ14は置換した炭素またはヘテロ５〜７員環もしくは置換した二環式の炭素またはヘテロ７〜１０員環であって、飽和または不飽和のどちらでもよい。）であることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】 ＪがＯＨ置換基を１個または２個有するインダンであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６−ジオキサヘプチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３−オキサブチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６−ジオキサヘプチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３−オキサブチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド；Ｎ−（２−ベンズイミダゾリルメチル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイル イソロイシルアミド；Ｎ−〔（シス）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−〔（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）〕ヘキサンアミド；Ｎ’−〔（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサノイル〕−Ｎ−イソロイシン−（２−ベンズイミダゾリルメチル）アミド；Ｎ−〔（シス）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル〕−５（Ｓ）−〔（２−ヒドロキシエトキシカルボニル）アミノ〕−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）ヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェニル）メチルヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−〔（３−ヒドロキシ）プロポキシカルボニル〕アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔３−フェニルプロパニル〕ヘキサンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−〔（３−メトキシ）プロポキシカルボニル〕アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル〕ヘキサンアミド；またはＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１３，１３−ジメチル−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミドの化合物もしくは薬剤的に許容されうるその塩またはエステル。
【請求項７】 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミドの化合物もしくは薬剤的に許容されうるその塩またはエステル。
【請求項８】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物および薬剤的に許容されうる担体を含む医薬品組成物。
【請求項９】 ＡＩＤＳの治療、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療またはＨＩＶプロテアーゼの抑制に使用するための請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１０】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を、前記治療を必要とする非ヒト哺乳動物に有効量投与することを含むＡＩＤＳの治療方法。
【請求項１１】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を、前記治療を必要とする非ヒト哺乳動物に有効量投与することを含むＨＩＶ感染の予防方法。
【請求項１２】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を、前記治療を必要とする非ヒト哺乳動物に有効量投与することを含むＨＩＶ感染の治療方法。
【請求項１３】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を、前記治療を必要とする非ヒト哺乳動物に有効量投与することを含むＨＩＶプロテアーゼの抑制方法。
【公開番号】特開平５−２０８９４７
【公開日】平成５年（１９９３）８月２０日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平４−２１７０１２
【出願日】平成４年（１９９２）８月１４日
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【公開日】平成５年（１９９３）８月２０日
【国際特許分類】
【出願日】平成４年（１９９２）８月１４日
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
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