【課題】インデノイソキノリン化合物の合成プロセス及びその医薬製剤の提供。
【解決手段】下記インデノイソキノリン化合物を下の2化合物を反応させた後環化する製造法。




本化合物は哺乳動物の癌を治療する方法に有効である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載される発明は、Ｎ置換インデノイソキノリン化合物に関する。本明細書に記載される発明は、インデノイソキノリン化合物を使用して哺乳動物において癌を治療する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
癌を制御し治癒することは、最も困難な健康問題の一つを表す。癌の処置は、外科手術、放射線、化学療法又はこれらの処置のいずれかの組み合わせを含む幾つかの治療様式によって取り組むことができる。化学療法は、手術不能な又は転移形態の疾患において不可欠な治療であり続けている。したがって、癌細胞又は癌細胞の増殖に関わる細胞機構を特異的に標的にする化合物の発見は、癌の根絶又は制御における有意な進歩を提供することができる。
【０００３】
有効な抗癌作用を有する化合物の選択は、癌細胞の生物学及び生化学の知識が依然として限定されていることにより複雑である。したがって、新たな有効な抗癌剤の開発は、細胞毒性活性について新たな化合物をスクリーニングすることに大きく依存したままである。抗新生物薬の候補は、正常細胞よりも癌細胞に対して増強された細胞毒性を示す。抗癌活性のためにスクリーニングする方法は、幾つかの目標に焦点を当ており、それらは、（１）動物研究において腫瘍の増殖及び／又は進行を阻害する化合物の能力；（２）癌の起源の細胞株の細胞増殖／増殖の阻害；並びに（３）癌細胞の増殖又は伝播に必要な細胞内プロセスの阻害、である。
【０００４】
マウスＬ１２１０白血病細胞株が、抗癌活性のために化合物をスクリーニングするのに使用された最初の好ましいモデル系であった。しかし、Ｐ３３８ネズミ白血病系が、Ｌ１２１０白血病系よりも感受性があり、予測的であることが見出され、過去１０年間第一次スクリーニングとして使用されてきた。これらの２つの細胞株に毒性を示す化合物の系統的なスクリーニングは、多数の活性天然生成物の単離をもたらした。しかし、これらの化合物の抗癌活性は、主に白血病、リンパ腫及び少数の希な腫瘍に対してであった。ゆっくりと増殖する固形腫瘍に対する既知の化学療法の低い臨床効能又は臨床効能の欠如は、重大な問題である。
【０００５】
細胞型、形態学、増殖率及びその他の細胞特性に関する癌の多様性を考慮して、米国国立癌研究所（ＮＣＩ）は、抗癌活性スクリーニングについて疾患優先の手法を開発した（M.R. Boyd, in "Principle of Practice of Oncology" J.T. Devita, S. Hellman, S.A. Rosenberg (Eds.) Vol. 3, PPO Update, No. 10, 1989）。このインビトロプレスクリーニング系は、（白血病、及び肺、結腸、乳房、皮膚、腎臓などのようなゆっくりと増殖する腫瘍細胞を含む）およそ６０個の主要なヒト癌の細胞株からなるヒト癌細胞株パネルに対する抗癌細胞毒性の測定に基いており、本明細書では、以下「ＣＯＭＰＡＲＥ」スクリーニングと呼ぶ。新たなインビトロスクリーニングパネルの重要な利点は、特定の型の癌の細胞に対して選択的により細胞毒性がある化合物の同定を促進する機会であり、したがって、特定の疾患に関する更なる研究のために化合物を選択する能力を増大する。
【０００６】
抗癌剤は、癌細胞の増殖を破壊又は阻害する多様な機構を通して作用することが知られている。例えば、幾つかの作用物質は、癌細胞の生化学的プロセスにおいて偽基質として作用する代謝拮抗物質である。この作用機構を有する一つの化合物は、葉酸の類似体であるメトトレキセートであり、その作用の一部として、ジヒドロ葉酸レダクターゼに結合し、それによって、葉酸前駆体分子からのグアニン及びアデニンの形成を防止する。したがって、メトトレキセートは、葉酸の適正な代謝を阻害することによって、ＤＮＡを構築する癌細胞の能力を阻害する。
【０００７】
他の抗癌剤は、ＤＮＡ鎖をアルキル化することによって作用し、それによってＤＮＡ分子の正常な二重らせん構造に欠陥を生じる。このアルキル化は、ＤＮＡの鎖の間（又は内部）に切断又は不適当な結合を形成することができる。そのようなＤＮＡ構造の破損は、細胞内修復機構により修復されない場合、ＤＮＡを複製する細胞の能力を損なう。アルキル化抗癌剤の例は、シクロホスファミド及びクロラムブシルである。
【０００８】
幾つかの抗癌剤は、ＤＮＡ鎖それ自体の複製に関わる細胞内構造を標的にする。細胞の遺伝子物質の複製には、ＤＮＡ二重らせんを引っ張って２本の鎖に分ける手段が必要である。この分離は、典型的には、酵素であるトポイソメラーゼＩにより達成される。この酵素の機能の破損によって、分裂している細胞内でＤＮＡ鎖が切断し、それによって分裂細胞の死を引き起こす。癌細胞は正常な細胞よりはるかに速く増殖及び再生するので、正常な細胞よりもトポイソメラーゼＩ阻害に対して脆弱である。したがって、トポイソメラーゼＩを阻害する作用物質は、強力な抗癌剤であることが知られている。薬剤のカンプトテシンは、トポイソメラーゼＩの阻害剤及び強力な抗癌剤であることが示された。しかし、カンプトテシンは有毒な副作用を生じうることが観察されている。加えて、カンプトテシンの効果は、ラクトン環の開裂をもたらす、分子自体の不安定性と、影響を受けた細胞が回復するのを可能にする、阻害の可逆性の両方によって、妨げられる。したがって、トポイソメラーゼＩの強力な阻害剤についての探求が続いている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書に記載されているものは、Ｎ置換インデノイソキノリン化合物、より詳細には、置換１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン化合物であり、二価リンカーにより形成されるそのような置換１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン化合物の二量体を含む。本明細書に記載されている化合物は癌の治療に有用であることができる。また、そのような化合物の医薬組成物、Ｎ置換インデノイソキノリン化合物を調製するプロセス、及びそのような置換インデノイソキノリン化合物の治療有効量を単独で又は医薬組成物として投与することにより癌を治療する方法も、本明細書に記載されている。
【００１０】
一つの例示的実施態様において、式Ｉ：


〔式中、
ｍは、０〜約６の整数であり；
Ｒ^６は、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、場合により置換されているヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ及びヘテロアリールアミノ、アシルオキシ、ハロアシルオキシ、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、ヒドロキシアルキルアミノ、ビス（ヒドロキシアルキル）アミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、アシルオキシルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、アルキニル、アシル、ウレタニル、シアノ、ニトロ、アジド、チオ、アルキルスルホニル、スルホン酸及びその誘導体、カルボン酸及びその誘導体、並びにホスホン酸及びその誘導体から選択され；そして
Ｒ^ａ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、水素又は１つ以上の任意の独立して選択される一価及び二価置換基を表す〕
で示される新規化合物、並びに
薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物が記載される。
【００１１】
一つの態様において、Ｒ^ａは、１〜４つの置換基であって、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択される置換基を表すか；或いはＲ^ａは、２〜４つの置換基であって、前記置換基のうちの２つが隣接する置換基であり、結合する炭素と一緒になって、場合により置換されている複素環を形成する置換基を表し、Ｒ^ａが３〜４つの置換基を表す場合、残りの置換基は、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択される。
【００１２】
別の態様において、Ｒ^ｄは、１〜４つの置換基であって、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択される置換基を表すか；或いはＲ^ｄは、２〜４つの置換基であって、前記置換基のうちの２つが隣接する置換基であり、結合する炭素と一緒になって、場合により置換されている複素環を形成する置換基を表し、Ｒ^ｄが３〜４つの置換基を表す場合、残りの置換基は、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択される。
【００１３】
別の例示的実施態様において、ｍは整数の０である。別の実施態様において、ｍは、１〜約６の整数であり、そしてＲ^６は、ハロ、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、場合により置換されているヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ及びヘテロアリールアミノ、アシルオキシ、ハロアシルオキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、ビス（ヒドロキシアルキル）アミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、アシルオキシルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、アルキニル、アシル、ウレタニル、シアノ、ニトロ、アジド、チオ、アルキルスルホニル、スルホン酸及びその誘導体、カルボン酸及びその誘導体、並びにホスホン酸及びその誘導体から選択される。
【００１４】
別の例示的実施態様において、Ｒ^６は、水溶性又は親水性官能基を含む。一つの態様において、Ｒ^６は、場合により置換されているアミノアルキルを含む。別の態様において、Ｒ^６は、場合により置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ若しくはヘテロアリールアミノで置換されているアルキル基、アミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、ビス（ヒドロキシアルキル）アミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、アシルオキシアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ニトロ又はアジドを含む。
【００１５】
別の例示的実施態様において、Ｒ^ａは、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択される、１〜４つの置換基を表す。
【００１６】
別の例示的実施態様において、Ｒ^ａは、２〜４つの置換基であって、前記置換基のうちの２つが隣接する置換基であり、結合する炭素と一緒になって、場合により置換されている複素環を形成する置換基を表し、残りの置換基はいずれも、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択される。
【００１７】
別の例示的実施態様において、Ｒ^ｄは、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択される、１〜４つの置換基を表す。
【００１８】
別の例示的実施態様において、Ｒ^ｄは、２〜４つの置換基であって、前記置換基のうちの２つが隣接する置換基であり、結合する炭素と一緒になって、場合により置換されている複素環を形成する置換基を表し、残りの置換基はいずれも、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択される。
【００１９】
別の例示的実施態様において、ｍは、０〜約６の整数であり、そしてＲ^６は、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、場合により置換されているヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ及びヘテロアリールアミノ、アシルオキシ、ハロアシルオキシ、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、ビス（ヒドロキシアルキル）アミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、アシルオキシルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、アルキニル、アシル、ウレタニル、シアノ、ニトロ、アジド、チオ、アルキルスルホニル、スルホン酸及びその誘導体、カルボン酸及びその誘導体、並びにホスホン酸及びその誘導体からなる群より選択されるが、但し、Ｒ^６がヒドロキシ、アルキルアミノ又はヒドロキシアルキルアミノである場合、ｍは整数の０である。
【００２０】
別の例示的実施態様において、式ＩＩ：


〔式中、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ａ′及びＲ^ｄ′は、それぞれ独立した４つの置換基を表し、それらは全て、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体から独立して選択されるか、又は前記置換基のうちの２つが隣接する置換基であり、結合する炭素と一緒になって、場合により置換されている複素環を形成し；そして
Ｘは、−（ＣＲ^１Ｒ^２）−、−（ＮＲ^１）−及び−Ｏ−から選択される１つ以上の二価ラジカルを含む二価リンカーであり、ここでＲ^１及びＲ^２は、それぞれ現れるときに、水素、アルキル及びアシルから独立して選択されるが、但し、二価リンカーは−Ｏ−Ｏ−を含まない〕
で示される新規化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物が記載される。一つの態様において、存在する場合は、各二価−（ＮＲ^１）−及び−Ｏ−は、少なくとも１つの二価ラジカル（−ＣＲ^１Ｒ^２）−で離されている。別の態様において、各Ｒ^１及びＲ^２は水素である。
【００２１】
別の例示的実施態様において、Ｘは、一般構造：−（ＣＨ_２）_ｎ−〔（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｙ〕_ｚ−（ＮＲ^２）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−を有する基であり、ここで、ｎは、０又は１であり、ｘ及びｙは、独立して１〜約４の範囲の整数であり、ｚは、１〜約４の範囲の整数であり、ｐは、０又は１であり、ｑは、０又は１〜約２の範囲の整数であり、そしてＲ^１及びＲ^２は、それぞれの場合に、水素、メチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びフルオレニルメトキシカルボニルから独立して選択されるか、又はＲ^１及びＲ^２と、任意の隣接Ｒ^２は、結合している窒素と一緒になって複素環を形成する。
【００２２】
別の例示的実施態様において、本明細書に記載されている式Ｉ及びＩＩのインデノイソキノリン化合物は、癌又は腫瘍を治療するのに有用である。一つの態様において、本明細書に記載されている化合物は、ＤＮＡ切断部位への挿入によってＤＮＡ−トポイソメラーゼ１切断複合体を安定化し、再連結反応の阻害をもたらす活性を示す。例えば、Kohlhagen, G.; Paull, K.; Cushman, M.; Nagafuji, P.; Pommier, Y. Protein-Linked DNA Strand Breaks Induced by NSC 314622, a Novel Noncamptothecin Topoisomerase I Poison MoI. Pharmacol 1998, 54, 50-58; Pommier, Y.; Pourquier, P.; Fan, Y.; Strumberg, D. Mechanism of Action of Eukaryotic DNA Topoisomerases and Drugs Targeted to the Enzyme Biochem. Biophys. Acta. 1998, 7400, 83-105; Staker, B.L.; Hjerrild, K.; Feese, M.D.; Behnke, C.A.; Burgin Jr., A.B.; Stewart, L. The Mechanism of Topoisomerase I Poisoning by a Camptothecin Analog Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2002, 99, 15387-15392 を参照すること（それぞれの開示は参照として本明細書に組み込まれる）。本明細書に記載されている化合物は、トポイソメラーゼ１によるＤＮＡ切断の後で起こるＤＮＡ再連結反応の阻害剤として、「ｔｏｐ１毒物」に分類することができ、カンプトテシンで観察されるものと同様の生物学的及び薬理学的活性を示すことができる。別の態様において、本明細書に記載されている式Ｉ及びＩＩのインデノイソキノリン化合物は、多様な型のヒト癌に対して有効であることができる。別の態様において、本明細書に記載されている式Ｉ及びＩＩのインデノイソキノリン化合物は、カンプトテシンよりも化学的に安定していることができる。なお別の態様において、本明細書に記載されている式Ｉ及びＩＩのインデノイソキノリン化合物は、カンプトテシンと比べて特有のＤＮＡ結合部位選択性を有することができる。
【００２３】
別の例示的実施態様において、ヒト癌を治療する方法が記載される。本明細書に記載される方法の一つの態様において、癌は、異常に速い細胞増殖、再生産及び／又は増殖に起因する。別の態様において、式Ｉ及びＩＩの化合物で処置可能な癌は、トポイソメラーゼ１の阻害のような酵素阻害に反応性がある。
【００２４】
別の例示的実施態様において、式Ｉ及びＩＩのインデノイソキノリン化合物を調製するプロセスが記載される。一つの実施態様において、このプロセスは、式ＩＩＩ：


で示される中間体ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオンを調製することを含み、
ここで本プロセスは、２−カルボキシベンズアルデヒド化合物と、それぞれ下記式：


で示されるフタリドとを反応させること、および
続いて、環流下、ベンゼン中で酸性処理すること、又はジシクロヘキシルカルボジイミドのような適切なカップリング試薬により、ジメチルアミノピリジンを用いて処理すること
を含み、式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｄは、式Ｉ及びＩＩの化合物において本明細書で定義されたとおりである。
【００２５】
別の例示的実施態様において、本明細書に記載されている、式Ｉ及びＩＩの化合物を調製するためのプロセスは、（ｉ）Ｒ^ａ置換ヒドロキシフタリド化合物と、それぞれ下記式：


で示されるＲ^ｄ置換フタリド化合物とを、塩基の存在下で反応させる工程と、次に（ｉｉ）混合物を酸で処理して、上記に記載された中間体ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオンを調製する工程を含み、式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｄは、式Ｉ及びＩＩの化合物において本明細書で定義されたとおりである。
【００２６】
別の例示的実施態様において、本明細書に記載されている、式Ｉ及びＩＩの化合物を調製するためのプロセスは、下記式：


で示されるベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオンを、式：Ｒ^６−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ_２の第一級アミンと反応させる工程を含み、式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｄ、ｍ及びＲ^６は、式Ｉ及びＩＩの化合物において定義されたとおりである。一つの実施態様において、第一級アミンは、例示的に４−（２−アミノエチル）モルホリン、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、４−（ヒドロキシ）ブチルアミン、３−（ブロモ）プロピルアミン、モノ−Ｂｏｃ保護ジアミンなどである。室温でのクロロホルムが大部分の第一級アミンにとって溶媒として十分であるが、例えばモノ−Ｂｏｃ保護ジアミンのような第一級アミンが、ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオンからラクタムを形成するのに使用される場合、環流下でのクロロホルムを溶媒として使用することができることが理解される。整数ｍが０ではなく、Ｒ^６が、ハロ、アジド又はシアノであるインデノイソキノリン化合物は、例えば、ハロ、アジド又はシアノ官能基をそれぞれ多様な求核剤に置き換えることによって更に合成することができることが、更に理解される。
【００２７】
別の例示的実施態様において、本明細書に記載されている、式Ｉ及びＩＩの化合物を調製するためのプロセスは、場合により置換されているホモフタル酸無水物と、それぞれ下記式：


で示される場合により置換されているシッフ塩基とを反応させる工程と、
続いて、得られたカルボン酸を、塩化チオニル及び塩化アルミニウムを用いて、酸化フリーデル−クラフツ閉環に付す工程
を含み、式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｄ、ｍ及びＲ^６は、式Ｉ及びＩＩの化合物において定義されたとおりである。
【００２８】
別の例示的実施態様において、本明細書に記載されている、式Ｉ及びＩＩの化合物を調製するためのプロセスは、下記式：


で示されるベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオンを、式：ＮＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−〔（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｙ〕_ｚ−（ＮＲ^２）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨ_２のポリアミンと反応させる工程を含み、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎ、ｘ、ｙ、ｚ、ｐ、ｑ、Ｒ^ａ及びＲ^ｄは、式ＩＩの化合物において本明細書で定義されたとおりである。一つの実施態様において、ポリアミンは、例示的にＮ，Ｎ−ビス（２−アミノエチル）アミン、Ｎ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−アミン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミンなどである。
【００２９】
本明細書に記載されている多様な例示的実施態様のそれぞれの態様は、追加的な例示実施態様として変更及び／又は組み合わせることができることが理解される。例えば、式ＩＩの化合物の例示的実施態様は、Ｒ^ａ及びＲ^ｂがそれぞれ水素であるベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオンの使用を反映する、非置換の対称ビスインデノイソキノリンが存在する態様を含むことができる。更に、式ＩＩの化合物の例示的実施態様は、例えば、Ｒ^ａが２，３−ジメトキシであり、そしてＲ^ｄが水素であるか、又は例えば、Ｒ^ａが３−ニトロであり、そしてＲ^ｄが水素であるベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオンの使用を反映する、置換された対称ビスインデノイソキノリンが存在する態様を含むことができる。加えて、式ＩＩの化合物の例示的実施態様は、下記式：


〔式中、Ｒａ、Ｒｄ及びＸは、式ＩＩの化合物において本明細書で定義されたとおりであり、そしてＲａ≠Ｈである及び／又はＲｄ≠Ｈである〕
のような二量体を調製するための、２つの異なる置換ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオンの混合物の使用を反映する、置換された非対称ビスインデノイソキノリンが存在する態様を含むことができる。
【００３０】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００５年１１月１４日に出願の米国仮出願第６０／７３６，４７１号、及び２００６年５月２６日に出願の米国仮出願第６０／８０８，６９９号（それらの開示は参照とし参照として本明細書に組み込まれる）の米国特許法１１９条（ｅ）に基づく利益を請求する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
一つの例示的実施態様において、式Ｉ：


〔式中、
ｍは、０〜約６の整数であり；Ｒ^６は、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、場合により置換されているヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ及びヘテロアリールアミノ、アシルオキシ、ハロアシルオキシ、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、ヒドロキシアルキルアミノ、ビス（ヒドロキシアルキル）アミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、アシルオキシルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、アルキニル、アシル、ウレタニル、シアノ、ニトロ、アジド、チオ、アルキルスルホニル、スルホン酸及びその誘導体、カルボン酸及びその誘導体、並びにホスホン酸及びその誘導体から選択され；
Ｒ^ａは、１〜４つの置換基であって、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択される置換基を表すか；或いはＲ^ａは、２〜４つの置換基であって、前記置換基のうちの２つが隣接する置換基であり、結合する炭素と一緒になって、場合により置換されている複素環を形成する置換基を表し、Ｒ^ａが３〜４つの置換基を表す場合、残りの置換基は、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択され；そして
Ｒ^ｄは、１〜４つの置換基であって、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択される置換基を表すか；或いはＲ^ｄは、２〜４つの置換基であって、前記置換基のうちの２つが隣接する置換基であり、結合する炭素と一緒になって、場合により置換されている複素環を形成する置換基を表し、Ｒ^ａが３〜４つの置換基を表す場合、残りの置換基は、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択される〕
で示される新規化合物、並びに
薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物が記載される。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、場合により分岐鎖であることができる、炭素原子の飽和一価鎖を意味する。アルキルを含む実施態様において、これらの実施態様の例示的な変形は、Ｃ_１〜Ｃ_６、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、メチル、エチル、プロピル、３−メチルペンチルなどのような低級アルキルを含むことが理解される。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、その一部が環を形成する、炭素原子の一価鎖を意味する。シクロアルキルを含む実施態様において、これらの実施態様の例示的な変形は、Ｃ_３〜Ｃ_８、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、３−エチルシクロペンチルなどのような低級シクロアルキルを含むことが理解される。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、用語「アルケニル」は、場合により分岐鎖であることができる、少なくとも１つの二重結合を含む炭素原子の不飽和一価鎖を意味する。アルケニルを含む実施態様において、これらの実施態様の例示的な変形は、Ｃ_２〜Ｃ_６、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニルのような低級アルケニルを含むことが理解される。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルケニル」は、その一部が環を形成する、炭素原子の不飽和一価鎖を意味する。シクロアルケニルを含む実施態様において、これらの実施態様の例示的な変形は、Ｃ_３〜Ｃ_８、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルケニルのような低級シクロアルケニルを含むことが理解される。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキレン」は、場合により分岐鎖であることができる、炭素原子の飽和二価鎖を意味する。アルキレンを含む実施態様において、これらの実施態様の例示的な変形は、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキレン、メチレン、エチレン、プロピレン、３−メチルペンチレンなどのような低級アルキレンを含むことが理解される。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、用語「複素環」は、炭素及びヘテロ原子の一価鎖であって、ここでヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択され、少なくとも１つのヘテロ原子を含むその一部が環を形成する一価鎖を意味し、アジリジン、ピロリジン、オキサゾリジン、３−メトキシピロリジン、３−メチルピペラジンなどを含む。
【００３８】
アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキレン及びヘテロシクリルは、それぞれ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボン酸及びエステル、アミド及びニトリルを含むその誘導体、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、アシルアミノ、チオなど、並びにこれらの組み合わせのような基から独立して選択される置換基で場合により置換されていることができることが理解されるべきである。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、用語「場合により置換されているアリール」は、フェニル、ナフチルなどのような炭素原子の芳香族単環式又は多環式環を意味し、これらは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル又はジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、ニトロなどのような、独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていることができる。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、用語「場合により置換されているヘテロアリール」は、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾオキサゾリルなどのような、炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子の芳香族単又は多環式環を意味し、これらは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル又はジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、ニトロなどのような、独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていることができる。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、用語「アシル」は、ホルミル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、フェナセチルなどのような、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を介して置換基として結合している、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルを意味する。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、用語「ジアルキルアミノ」、「ジアルキルアンモニウム」及び「トリアルキルアンモニウム」は、アルキル基で置換されているアミノを意味し、ここでそれぞれのアルキル基は独立して選択され、例示的には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジイソプロピルエチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、ベンジルジイソプロピルアンモニウムなどを含む。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、用語「保護ヒドロキシ」及び「保護アミノ」は、保護基で保護されているヒドロキシ及びアミノ基をそれぞれ意味する。そのような保護基は、ヒドロキシ基又はアミノ基が、実施される合成又は化学変換を妨げないか又はそれにより変化しない方法で、合成又は化学変換を実施できるように慣例的及び日常的に選択されることが理解されるべきである。例示的ではあるが、排他的ではない、そのような保護基の例は、Greene & Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis," 2d Ed., John Wiley & Sons, New York, 1991において見出すことができ、この開示は参照として本明細書に組み込まれる。そのような保護基の更なる例示は、保護フェノール及びカテコール、並びにそれらの類似体及び誘導体を保護するのに特に適しているものである。
【００４４】
式Ｉの化合物の一つの例示的態様において、Ｒ^６は、ジメチルアミノ、アジド、ポリ（ヒドロキシアルキル）アミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノ、ポリヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル（アルキルアミノ）、ヘテロアリール又はこれらの組み合わせを含むジアルキルアミノである。別の態様において、Ｒ^６は、下記式：


から選択され、それぞれ場合により置換されていることができる。別の態様において、ｍは、２、３又は４である。
【００４５】
式Ｉの化合物の別の態様において、Ｒ^６は、アミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、ポリ（ヒドロキシアルキル）アミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノ、（ポリヒドロキシ）アルキルアミノアルキルアミノ、ヘテロアリール、アジド、ヒドロキシアルキル（アルキルアミノ）及びこれらの組み合わせにより置換されているアルキルである。別の態様において、Ｒ^６は置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。別の態様において、Ｒ^６は置換Ｃ_３アルキルである。
【００４６】
式Ｉの化合物の別の例示的態様において、Ｒ^ａは、場合により置換されているアルコキシから選択される１つ以上の置換基を表す。一つの態様において、Ｒ^ａは、一緒になってアルキレンジオキシを形成する少なくとも２つの隣接した置換基を表す。別の実施態様において、Ｒ^ａは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、ニトロソ、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ及びシアノから選択される、１つ以上の置換基を表す。式Ｉの化合物の別の実施態様において、Ｒ^ｄは、場合により置換されているアルコキシから選択される１つ以上の置換基を表す。一つの態様において、Ｒ^ｄは、一緒になってアルキレンジオキシを形成する少なくとも２つの隣接した置換基を表す。別の実施態様において、Ｒ^ｄは、ハロ、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、ニトロソ、ニトロ及びシアノから選択される、１つ以上の置換基を表す。
【００４７】
式Ｉの化合物の別の例示的実施態様において、Ｒ^６は、アミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、ポリ（ヒドロキシアルキル）アミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノ、（ポリヒドロキシ）アルキルアミノアルキルアミノ、ヘテロアリール、アジド、ヒドロキシアルキル（アルキルアミノ）及びこれらの組み合わせにより置換されているアルキルである。別の態様において、Ｒ^６は置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。別の態様において、Ｒ^６は置換Ｃ_３アルキルである。別の態様において、Ｒ^ａは、場合により置換されているアルコキシから選択される１つ以上の置換基を表す。別の態様において、Ｒ^ａは、一緒になってアルキレンジオキシを形成する少なくとも２つの隣接した置換基を表す。別の態様において、Ｒ^ａは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、ニトロソ、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ及びシアノから選択される、１つ以上の置換基を表す。別の態様において、Ｒ^ｄは、場合により置換されているアルコキシから選択される１つ以上の置換基を表す。別の態様において、Ｒ^ｄは、一緒になってアルキレンジオキシを形成する少なくとも２つの隣接した置換基を表す。別の態様において、Ｒ^ｄは、ハロ、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、ニトロソ、ニトロ及びシアノから選択される、１つ以上の置換基を表す。
【００４８】
別の例示的実施態様において、Ｒ^ａ及びＲ^ｄが式Ｉ及びＩＩの化合物において定義されたとおりである、式ＩＩＩのインデノベンゾピラン化合物が記載される。これらの化合物は、本明細書に記載されたプロセスに従って式Ｉ及びＩＩの化合物を調製するのに使用することができる。一つの実施態様において、以下の表に示されているように化合物４ａ〜４ｓが記載される。化合物４ａ〜４ｓは、本明細書に記載されているプロセスによって調製されたが、本プロセスは、場合により置換されている２−カルボキシベンズアルデヒド、及び、本明細書に記載されている、場合により置換されているフタリドの付加物を、調製及び環化する工程を含む。
【００４９】



【００５０】
別の例示的実施態様において、新規インデノイソキノリン化合物５ａ〜５ｚ、５ａａ〜５ａｚ及び５ｂａ〜５ｂｓが記載される。これらの化合物は、本明細書に記載されているプロセスにより調製されたが、本プロセスは、対応するベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオンを調製する工程、及び、適切な第一級アミンによりラクトンを対応するラクタムに変換する工程、又は本明細書に記載されている、場合により置換されているホモフタル酸無水物及び場合により置換されているシッフ塩基を縮合する工程を含む。
【００５１】





【００５２】
化合物５ａ〜５ｚ、５ａａ〜５ａｚ及び５ｂａ〜５ｂｓは、少なくとも部分的には、カンプトテシンにおいて見出されるようなラクトン環が不在なので、カンプトテシンよりも化学的安定しうることが理解される。（ａ）Jaxel, C; Kohn, K. W.; Wani, M. C; Pommier. Y. Structure-Activity Study of the Actions of Camptothecin Derivatives on Mammalian Topoisomerase 1 : Evidence for a Specific Receptor Site and a Relation to Antitumor Activity Cancer. Rev. 1989, 49, 1465-1469.（ｂ）Minanri, H.; Beijnen, J.H.; Verweij, J.; Ratain, M. J. Limited Sampling Model for the Area under the Concentration Time Curve of Total Topotecan Clin. Cancer Res. 1996, 2, 43.46.（ｃ）Danks, M.K.; Pawlik, C. A.; Whipple, D,O.; Wolverton, J.S. Intermittant Exposure of Medulloblastoma Cells to Topotecan Produces Growth Inhibition equivalent to Continuous Exposure Curr. Topics Med. Chem. 1997, 3, 1731-1738.（ｄ）Haas. N.B.; LaCreta, F.P.; Walczak, J.; Hudes, G.R.; Brennan, J.M.; Ozols, R.F.; O'Dwyer, PJ. Phasel/Pharmaco-kinetic Study of Topotecan by 24-Hour Continuous Infusion Weekly Cancer Res. 1994, 54, 1220-1226 を参照すること（これらの開示は参照として本明細書に組み込ま
れる）。化合物５ａ〜５ｚ、５ａａ〜５ａｚ及び５ｂａ〜５ｂｓは、多様な型のヒト癌に対して有効でありうることが更に理解される。化合物５ａ〜５ｚ、５ａａ〜５ａｚ及び５ｂａ〜５ｂｓは、カンプトテシンと比べて特有のＤＮＡ結合部位選択性を有することができることも理解される。
【００５３】
別の例示的実施態様において、非置換ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオンを調製するプロセスが記載される。一つの態様において、インデノベンゾピラン４ｄをスキーム１に示されているように調製することができ、ここでは、２−カルボキシベンズアルデヒド１ｄをフタリド２ｄとメタノール／酢酸エチル中でナトリウムメトキシドを用いて縮合すること（工程（ａ））によって、中間体３ｄを生成し、これを単離し、続いて、酸性化した環流しているベンゼンで環化して（工程（ｂ））、インデノベンゾピラン４ｄをもたらす。Shapiro, S.L.; Geiger, K.; Youlus, J.; Freedman, L. Indandiones A Modified Dieckman Reaction /. Org. Chem. 1961, 26, 3580-3582 を参照すること。別の態様において、インデノベンゾピラン４ｄは、中間体３ｄを単離することなく、新規の１ポット２工程法により調製し、これは、以前に報告された合成収率（３１％）と比較して改善された収率（８６％）をもたらした。Palior. M.; 15 Worther, H.; Meller, A. Some reactions of 2-aryl-1,3indandiones Monatsh Chem. 1961, 92, 1037-1047 を参照すること。
【００５４】

【００５５】
別の例示的実施態様において、置換ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオン４を、スキーム２に示されているように調製する。場合により置換されたフタリド２をＮ−ブロモスクシンイミドにより四塩化炭素／ベンゼン中、環流下で処理すること（工程（ａ））によって、臭素化フタリド２ｅを得る。臭素化フタリド２ｅを水性の酸性条件により、環流下で処理して（工程（ｂ））、ヒドロキシル化フタリド２ｆを得る。ヒドロキシル化フタリド２ｆを場合により置換されているフタリド２と、メタノールを含む溶液中にて、室温で、そしてナトリウムメトキシドのような有機塩基中で縮合すること（工程（ｃ））、続いて、酸性条件下で環流すること（工程（ｄ））によって、Ｒ^ａ及びＲ^ｄが本明細書において定義されたとおりである、場合により置換されているインデノベンゾピラン４を得る。
【００５６】

【００５７】
別の例示的実施態様において、置換ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオン４を調製する、新規の１ポット２工程プロセスが記載される。スキーム３に示されているように、場合により置換されている２−カルボキシベンズアルデヒド１を場合により置換されているフタリド２とメタノール／酢酸エチル中でナトリウムメトキシドを用いて縮合すること（工程（ａ））によって、中間体３を生成し、これを酸性化した環流しているベンゼンで単離することなく環化するか、又はジシクロヘキシルカルボジイミド及びジメチルアミノピリジンを介して（工程（ｂ））、Ｒ^ａ及びＲ^ｄが本明細書において定義されたとおりである、場合により置換されているインデノベンゾピラン４をもたらす。
【００５８】

【００５９】
別の例示的実施態様において、式Ｉのインデノイソキノリン化合物が、スキーム４に概説されているように調製される。インデノベンゾピラン化合物４を、クロロホルム中にて、Ｒ^６及びｍが本明細書において定義されたとおりである式：Ｒ^６−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ_２の第一級アミンで処理すること（工程（ａ））によって、Ｒ^ａ、Ｒ^ｄ、ｍ及びＲ^６が本明細書において定義されたとおりである対応するインデノイソキノリン５をもたらす。
【００６０】

【００６１】
室温でのクロロホルムが大部分の第一級アミンにとって溶媒として十分であるが、例えばモノ−Ｂｏｃ保護ジアミンのような第一級アミンが、ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオン４からラクタムを形成するのに使用される場合、環流下でのクロロホルムを溶媒として使用することができることが理解される。整数ｍが０ではなく、Ｒ^６が、ハロ、アジド又はシアノであるインデノイソキノリン化合物５は、例えば、ハロ、アジド又はシアノ官能基をそれぞれ多様な求核剤に置き換えることによって更に合成することができることが、更に理解される。例示的には、インデノベンゾピラン化合物４を、クロロホルム中３−（ブロモ）プロピルアミンで、すなわち、式：Ｒ^６−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ_２におけるＲ^６及びｍが、それぞれ、ブロモ及び３である第一級アミンで処理すること（工程（ａ））によって、対応するＮ−（３−ブロモ−１−プロピル）インデノイソキノリン５の形成をもたらし、この化合物を、ＤＭＳＯ中でアジ化ナトリウム若しくはシアン化ナトリウムにより、又は臭化物イオンの同時置き換えを伴って、環流ジオキサン中でエタノールアミン、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンモルホリン、ピペラジンなどのような第一級及び第二級アミンにより処理することができる。Ｎ−（３−シアノ−１−プロピル）インデノイソキノリン５を、例えばエステル、アミド、酸塩化物などを含む、多様なカルボン酸誘導体に変換することができる。
【００６２】
別の例示的実施態様において、式Ｉのインデノイソキノリン化合物が、スキーム５に概説されているように調製される。場合により置換されているホモフタル酸無水物６を、Ｒ^ａ、Ｒ^ｄ、ｍ及びＲ^６が本明細書において定義されたとおりである、場合により置換されているシッフ塩基７と縮合することによって、カルボン酸８を生成し（工程（ａ））、ここで、示されているシス立体化学関係は、２つのメチンプロトンで約６Hzの結合定数が観察されたことに基づいている。（トランス立体化学関係を有するカルボン酸９は、２つのメチンプロトンで約１０〜１２Hzのオーダーの結合定数を示すと予測される。）カルボン酸８を、塩化チオニル及び塩化アルミニウムを用いる酸化フリーデル−クラフツ閉環に付すこと（工程（ｂ））によって、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、ｍ及びＲ^６が本明細書において定義されたとおりであるインデノイソキノリン５をもたらす。
【００６３】

【００６４】
別の例示的実施態様において、インデノイソキノリン化合物１０ａ〜１０ｏが記載され、ここで、ｍ及びＲ^６の多様な態様及び実施態様は本明細書において記載されているとおりであり、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは以下の表に示されているとおりである。
【００６５】



【００６６】
別の例示的実施態様において、式ＩＩ：


〔式中、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ａ′及びＲ^ｄ′は、それぞれ独立した４つの置換基を表し、それらは全て、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体から独立して選択されるか、又は前記置換基のうちの２つが隣接する置換基であり、結合する炭素と一緒になって、場合により置換されている複素環を形成し；そして
Ｘは、−（ＣＲ^１Ｒ^２）−、−（ＮＲ^１）−及び−Ｏ−から選択される１つ以上の二価ラジカルを含む二価リンカーであり、ここでＲ^１及びＲ^２は、それぞれ現れるときに、水素、アルキル及びアシルから独立して選択されるが、但し、二価リンカーは−Ｏ−Ｏ−を含まない〕
で示される新規化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物が記載される。一つの態様において、存在する場合は、各二価−（ＮＲ^１）−及び−Ｏ−は、少なくとも１つの二価ラジカル（−ＣＲ^１Ｒ^２）−で離されている。別の態様において、各Ｒ^１及びＲ^２は水素である。
【００６７】
別の例示的実施態様において、Ｘは、一般構造：−（ＣＨ_２）_ｎ−〔（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｙ〕_ｚ−（ＮＲ^２）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−を有する基であり、ここで、ｎは、０又は１であり、ｘ及びｙは、独立して１〜約４の範囲の整数であり、ｚは、１〜約４の範囲の整数であり、ｐは、０又は１であり、ｑは、０又は１〜約２の範囲の整数であり、そしてＲ^１及びＲ^２は、それぞれの場合に、水素、メチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びフルオレニルメトキシカルボニルから独立して選択されるか、又はＲ^１及びＲ^２と、任意の隣接Ｒ^２は、結合している窒素と一緒になって複素環を形成する。
【００６８】
式ＩＩの化合物の一つの例示的態様において、Ｒ^ａ及びＲ^ａ′は、独立して、場合により置換されているアルコキシから選択される１つ以上の置換基を表す。一つの態様において、Ｒ^ａ及びＲ^ａ′は、独立して、一緒になってアルキレンジオキシを形成する少なくとも２つの隣接した置換基を表す。別の実施態様において、Ｒ^ａ及びＲ^ａ′は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、ニトロソ、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ及びシアノから選択される、１つ以上の置換基を表す。式ＩＩの化合物の別の実施態様において、Ｒ^ｄ及びＲ^ｄ′は、独立して、場合により置換されているアルコキシから選択される１つ以上の置換基を表す。一つの態様において、Ｒ^ｄ及びＲ^ｄ′は、独立して、一緒になってアルキレンジオキシを形成する少なくとも２つの隣接した置換基を表す。別の実施態様において、Ｒ^ｄ及びＲ^ｄ′は、独立して、ハロ、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、ニトロソ、ニトロ及びシアノから選択される、１つ以上の置換基を表す。
【００６９】
式ＩＩの化合物の別の例示的実施態様において、ｎ、ｐ及びｑは、０であり、そしてｚは、２、３又は４である。別の態様において、ｎ及びｐは１であり、ｚは１であり、そしてｑは２である。一つの態様において、Ｒ^ａ及びＲ^ａ′は、独立して、場合により置換されているアルコキシから選択される１つ以上の置換基を表す。別の態様において、Ｒ^ａ及びＲ^ａ′は、独立して、一緒になってアルキレンジオキシを形成する少なくとも２つの隣接した置換基を表す。別の態様において、Ｒ^ａ及びＲ^ａ′は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、ニトロソ、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ及びシアノから選択される、１つ以上の置換基を表す。別の態様において、Ｒ^ｄ及びＲ^ｄ′は、独立して、場合により置換されているアルコキシから選択される１つ以上の置換基を表す。別の態様において、Ｒ^ｄ及びＲ^ｄ′は、独立して、一緒になってアルキレンジオキシを形成する少なくとも２つの隣接した置換基を表す。別の態様において、Ｒ^ｄ及びＲ^ｄ′は、独立して、ハロ、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、ニトロソ、ニトロ及びシアノから選択される、１つ以上の置換基を表す。
【００７０】
別の例示的実施態様において、ビスインデノイソキノリン化合物１２〜１７が記載される。これらの化合物は、本明細書に記載されているプロセスによって調製されたが、本プロセスは、適切なポリアミンにより、本明細書に記載されている、ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオン４を調製しアミノ分解する工程を含む。
【００７１】



【００７２】
化合物１２〜１７は、少なくとも部分的に、ラクトン環の不在によってカンプトテシンよりも化学的に安定しうることが理解される。（ａ）Jaxel, C; Kohn, K. W.; Wani, M. C; Pommier. Y. Structure-Activity Study of the Actions of Camptothecin Derivatives on Mammalian Topoisomerase 1 : Evidence for a Specific Receptor Site and a Relation to Antitumor Activity Cancer. Rev. 1989, 49, 1465-1469.（ｂ）Minanri, H.; Beijnen, J.H.; Verweij, J.; Ratain, M. J. Limited Sampling Model for the Area under the Concentration Time Curve of Total Topotecan Clin. Cancer Res. 1996, 2, 43.46.（ｃ）Danks, M.K.; Pawlik, C. A.; Whipple, D,O.; Wolverton, J.S. Intermittant Exposure of Medulloblastoma Cells to Topotecan Produces Growth Inhibition equivalent to Continuous Exposure Curr. Topics Med. Chem. 1997, 3, 1731-1738.（ｄ）Haas. N.B.; LaCreta, F.P.; Walczak, J.; Hudes, G.R.; Brennan, J.M.; Ozols, R.F.; O'Dwyer, PJ. Phasel/Pharmaco-kinetic Study of Topotecan by 24-Hour Continuous Infusion Weekly Cancer Res. 1994, 54, 1220-1226 を参照すること（これらの開示は参照として本明細書に組み込まれる）。化合物１２〜１７は、多様な型のヒト癌に対して有効でありうることが
更に理解される。化合物１２〜１７は、カンプトテシンと比べて特有のＤＮＡ結合部位選択性を有することができることも理解される。
【００７３】
別の例示的実施態様において、式ＩＩの対称ビスインデノイソキノリン化合物が、スキーム６に概説されているように調製される。インデノベンゾピラン４を、環流しているクロロホルム中で、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎ、ｘ、ｙ、ｚ、ｐ、ｑ、Ｒ^ａ及びＲ^ｄが本明細書において定義されたとおりである式：ＮＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−〔（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｙ〕_ｚ−（ＮＲ^２）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨ_２ １１のポリアミンにより処理すること（工程（ａ））によって、Ｒ^ａ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ａ′、Ｒ^ｄ′及びＸが本明細書において定義されたとおりである対応するビスインデノイソキノリン１２がもたらされる。必要であるか又は望ましい場合、ビスインデノイソキノリン１２を、Ｂｏｃ無水物及びトリエチルアミンでの処理によって対応するｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ−）誘導体１３に変換し（工程（ｂ））、次に精製し、トリフルオロ酢酸又は塩酸で処理して（工程（ｃ））、対応するＴＦＡ又はＨＣｌ塩１４を生じる。
【００７４】

【００７５】
別の例示的実施態様において、式ＩＩの非対称ビスインデノイソキノリンが、スキーム７に概説されているように調製される。インデノベンゾピラン４を、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎ、ｘ、ｙ、ｚ、ｐ、ｑ、Ｒ^ａ及びＲ^ｄが本明細書において定義されたとおりである式：ＮＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−〔（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｙ〕_ｚ−（ＮＲ^２）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨ_２ １１のポリアミンにより処理すること（工程（ａ））によって、Ｒ^ａ、Ｒ^ｄ及びＸが本明細書において定義されたとおりである対応するポリインデノイソキノリンＡがもたらされる。続いて、ポリアミノインデノイソキノリンＡをインデノベンゾピラン４ｄと縮合すること（工程（ｂ））によって、対応する非対称ビスインデノイソキノリン１５の形成をもたらす。必要であるか又は望ましい場合、非対称ビスインデノイソキノリン１５を、Ｂｏｃ無水物及びトリエチルアミンでの処理によって対応するｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ−）誘導体１６に変換し（工程（ｃ））、次に精製し、トリフルオロ酢酸又は塩酸で処理して（工程（ｄ））、対応するＴＦＡ又はＨＣｌ塩１７を生じる。
【００７６】

【００７７】
ビスインデノイソキノリン１２及び１５を、例えばベンジルオキシカルボニル又はフルオレニルメトキシカルボニル誘導体のようなウレタン誘導体を含む他のアシル誘導体に変換し、次に、精製し、水素化分解又はピペリジンによる処理を介してそれぞれ脱保護することができることが理解される。
【００７８】
本明細書に記載されているインデノイソキノリン及びビスインデノイソキノリン化合物は、水和物及び溶媒和物を形成することもできる。水和物は、湿度が化合物を水和するのに十分である周囲条件に暴露されることによって、自発的に形成されてもよい。加えて、水和物は、より特異的には、本明細書に記載されている化合物を特定の湿度条件に暴露することによって形成することができる。水和物は、また、化合物を、所定量の水を含有する媒質に溶解又は懸濁し、蒸発させ、凍結乾燥するか、そうでなければ本明細書に記載されている化合物の水和物形態を与える方法でそのような溶液を濃縮することによって形成されてもよい。本明細書に記載されているインデノキノリニウム及びビスインデノキノリニウム化合物の溶媒和物は、化合物を、化合物と錯体を形成することができる溶媒に溶解又は懸濁し、続いて蒸発させるか、そうでなければ、本明細書に記載されている化合物の溶媒和物形態を与える方法でそのような溶液を濃縮することによって形成されてもよい。溶媒和物を形成することができる溶媒は、エタノール、ブタノールのようなアルコールを含むことができる。本明細書に記載されている化合物の水和物と溶媒和物の両方は、所定の化学量論を有することができる。そのような化学量論は、Ｘ線回析、融点分析などを含む従来の分析技術により評価することができる。
【００７９】
本明細書に記載されている化合物は、ＣＯＭＰＡＲＥスクリーニング方法論を使用すると抗新生物活性を示し、ヒト癌の治療に有用な抗新生物剤であることを実証する。本明細書に記載されている化合物は、トポイソメラーゼＩ（ｔｏｐ１）の阻害剤であり、特に、ｔｏｐ１触媒性のＤＮＡ再連結反応の阻害剤であることができる。そのような阻害は、本明細書に記載されている化合物がインビトロで示す、癌細胞に対する抗増殖活性の原因となりうる。本明細書に記載されている化合物は、化合物、ＤＮＡ及びｔｏｐ１酵素からなる三成分複合体を形成することができる。理論に束縛されることなく、本明細書に記載されている化合物は、ｔｏｐ１酵素触媒性のＤＮＡ切断反応を阻害する、ｔｏｐ１毒物として作動することができると考えられる。本明細書に記載されている化合物は、三成分複合体の形成が可逆的でないか、又は急速に可逆的ではない場合、従来の治療法よりも長期間のインビトロ及びインビボ活性を有することができることが、更に理解される。
【００８０】
したがって、ＣＯＭＰＡＲＥ試験によって実証された増殖阻害のうちの幾つかは、トポイソメラーゼＩの阻害である作用機構を介して起こることができる。しかし、驚くほど強力な細胞増殖阻害を示す化合物は、たとえトポイソメラーゼＩに対する阻害効果が、試験した他の作用物質と比較して相対的に小さくても、少なくとも部分的には、トポイソメラーゼＩの阻害に加えて又はその代わりに、別の作用機構を介して、細胞増殖の阻害を引き起こすことができることが理解される。
【００８１】
また、本明細書に記載されているものは、癌を有する患者を治療するための、１つ以上のインデノイソキノリン又はビスインデノイソキノリン化合物の治療有効量を含む医薬組成物及び製剤である。特定のインデノイソキノリン又はビスインデノイソキノリン化合物の混合物を投与してもよいことが理解される。そのような医薬組成物は、１つ以上の希釈剤、担体及び／又は賦形剤も含んでもよい。本明細書で使用されるとき、インデノイソキノリン又はビスインデノイソキノリン化合物の治療有効量は、患者に投与されると、癌細胞の増殖を阻害し、悪性細胞を死滅させ、腫瘍の容量又は大きさを低減し、並びに／又は治療を受けた患者から腫瘍を完全に取り除く化合物の量として定義される。治療を受けた患者は、ヒト及び他の哺乳動物を含むことが理解されるべきである。
【００８２】
本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、患者に投与される量を意味し、体表面積、患者の体重及び／又は患者の状態に基づくことができる。加えて、Freireich, E.J., et al., Cancer Chemother. Rep. 1966, 50 (4), 219（その開示は参照として本明細書に組み込まれる）により記載されているように、ヒトのために決定された投与量と、試験動物を含む動物のために決定された投与量には相関関係がある（例示的には、体表面の１立方メートルあたり１ミルグラムに基づく）。体表面積は、患者の身長と体重からほぼ決定することができる（例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, New York, pages 537-538 (1970) を参照すること）。本明細書に記載されているインデノイソキノリン及びビスインデノイソキノリン化合物の治療有効量は、癌又は悪性疾患からの緩和を必要とする患者で見出すことができるような悪性細胞又は癌細胞の集団の増殖を阻害する（又は集団を死滅させる）のに有用な任意の量として定義することができる。典型的には、そのような有効量は、患者の体重あたり約５mg/kg〜約５００mg/kg、約５mg/kg〜約２５０mg/kg、及び／又は約５mg/kg〜約１５０mg/kgのインデノイソキノリン化合物の範囲である。有効投与量は、投与経路、任意の賦形剤の使用、並びにインデノイソキノリン化合物と、他の抗腫瘍剤、放射線治療などを含む他の従来及び非従来の治療処置との併用の可能性に応じて変わってもよい。
【００８３】
インデノイソキノリン及びビスインデノイソキノリン化合物を、従来の医薬製剤を含む多様な医薬製剤で投与することができる。インデノイソキノリン化合物及びその製剤の変形を、従来の送達経路を含む多様な投与経路により送達することもできる。一つの実施態様において、インデノイソキノリン化合物及びその製剤の変形は、皮下、腹腔内、筋肉内及び静脈内を含む非経口経路により送達される。非経口投与形態及び製剤の例には、等張生理的食塩水、５％グルコース又は他の従来の薬学的に許容される液体担体中のインデノイソキノリン化合物の水性液剤が挙げられる。一つの態様において、１つ以上のインデノイソキノリン化合物が、５％ジメチルスルホキシド及び１０％ Cremphor EL（Sigma Chemical Company）を含有する生理的食塩水に溶解される。本明細書に記載されているインデノイソキノリン化合物と１つ以上の特定のより可溶性の複合体を形成することができるシクロデキストリンのような追加の可溶化剤、又は従来の可溶化剤を、化合物の送達のために医薬賦形剤として含めることができる。
【００８４】
別の実施態様において、インデノイソキノリン化合物、ビスインデノイソキノリン化合物、及びそれらの製剤の変形は、カプセル剤、ゲルシール剤、錠剤などで経口投与により送達される。カプセル剤は、ゼラチン及び／又はセルロース誘導体を含む任意の従来の薬学的に許容される物質を含むことができる。錠剤は、インデノイソキノリン化合物、固体担体、潤滑剤、崩壊剤、及びデンプン、糖、ベントナイなどのような固体投与形態のための他の従来の成分の混合物を圧縮することを含む、従来の手順により製剤することができる。本明細書に記載されている化合物は、例えば、結合剤としてラクトース又はマンニトール、並びに従来の充填剤及び錠剤成形剤を含有する、硬質シェル錠剤又はカプセル剤の形態で投与することもできる。本明細書に記載されており、インデノイソキノリン化合物を送達するのに有用な固体投与形態は、製剤が通過して腸管に達するまでインデノイソキノリン化合物を放出するのを遅延することができる腸溶剤皮を含む、錠剤、カプレット剤、丸剤、カプセル剤などのような持続放出製剤も含む。
【実施例】
【００８５】
以下の例示的実施態様は、本発明を更に説明するために本明細書に含まれる。これらの例示的実施態様は、本発明の範囲をいかようにも制限することを意図せず、そのように解釈されるべきではない。これらの例示的実施態様の多数の変形が本明細書において考慮されることが理解されるべきである。
【００８６】
＝＝＝ 化合物実施例 ＝＝＝
融点は、毛細管で決定されたが、未修正である。赤外線スペクトルは、特に指定のない限り、溶媒としてＣＨＣｌ_３を使用して得た。指示される場合を除いて、３００MHzの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてＣＨＣｌ_３及び内部標準として溶媒ピークを使用して得た。質量スペクトルは、エレクトロスプレー質量分析法によって決定した。微量分析は、Purdue University Microanalysis Laboratoryにおいて実施された。反応は、一般に、短波長ＵＶ光線により可視化したBakerフレックスシリカゲルIB2-Fプレートシートを使用する、分析薄層クロマトグラフィーによりモニタリングした。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーは、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを使用して実施した。
【００８７】
インデノベンゾピラン４の１ポット合成の代表的な手順が、ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオン４ｄについて本明細書に記載されている。化合物４ａ〜４ｓを含む他のインデノベンゾピランは、この代表的な例に従って調製することができることが理解される。加えて、インデノベンゾピラン４及び第一級アミンからのインデノイソキノリン５の合成のための代表的な手順が、５，６−ジヒドロ−６−（２−モルホリニル−１−エチル）−３−ニトロ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン５ｉについて本明細書に記載されている。化合物５ａ〜５ｋを含む他のインデノイソキノリンは、この代表的な例によって調製することができることが理解される。６−（３−ブロモ−１−プロピル）−５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン５ｙのアミノ分解によるインデノイソキノリン５の合成の代表的な手順も本明細書に記載際されており、その手順によってインデノイソキノリン５ｌ及び５ｏ〜５ｘが調製された。加えて、インデノベンゾピラン４ｄ及びモノ−Ｂｏｃ保護第一級アミンからのインデノイソキノリン５の合成のための代表的な手順が本明細書に記載されており、その手順によって、モノ−Ｂｏｃ保護インデノイソキノリン５ａａ〜５ａｃ及び５ａｆ〜５ａｋが、対応するＨＣｌ塩５ａｌ〜５ａｎ及び５ａｑ〜５ａｖを生成するために調製された。インデノベンゾピラン４ｄ及び一連のアミノピリジン誘導体からのインデノイソキノリン５ａｗ〜５ａｚの合成も本明細書に記載されている。加えて、インデノイソキノリン５の合成のための代表的な手順として、ｉ）置換ホモフタル酸無水物６をシッフ塩基７と縮合すること、及びｉｉ）得られたカルボン酸８を酸化フリーデル−クラフツ閉環に付すこと、が本明細書に記載されており、この手順によって、インデノイソキノリン５ｂｂ〜５ｂｃを調製した。化合物５ｂａ、５ｂｄ及び５ｂｅを含む他のインデノイソキノリンは、この代表的な例に従って調製することができることが理解される。インデノイソキノリン５ｂｆ〜５ｂｓを、本明細書に記載されているアミノ分解手順によりＮ−ハロアルキリデンイソキノリン５ｂｂ、５ｂｄ及び５ｂｅから調製した。また、インデノベンゾピラン４及び多様なポリアミン１１からのビスインデノイソキノリン１２〜１７の合成も本明細書に記載されている。
【００８８】
ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオン（４ｄ）。ナトリウムメトキシド（４０mLの４Mメタノール溶液）を、酢酸エチル（２０mL）中の２−カルボキシベンズアルデヒド１ｄ（１．０００ｇ、７．４５５mmol）及びフタリド２ｄ（１．１１９ｇ、７．４５５mmol）の溶液に加えた。溶液を６５℃で１８時間加熱し、濃縮し、濃ＨＣｌで酸性化した。得られた混合物を、ベンゼン（１２５mL）で希釈し、ＴｓＯＨ（１００mg）を加え、溶液を、Dean-Starkトラップを取り付けたフラスコ中で、環流下で７時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮し、ＣＨＣｌ_３（１５０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×５０mL）及び飽和ＮａＣｌ（５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、インデノベンゾピラン４ｄを橙色の固体（１．５８３ｇ、８６％）として得た：融点２５８〜２５９℃。（公表融点：２５７℃）。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.40 (d, J = 8.56 Hz. 1 H), 8.32 (d, J = 7.93 Hz, 1 H), 7.84-7.79 (m, 1 H), 7.61-7.39 (m, 5 H)。化合物８の合成に関する追加的な詳細は、Pailer et al., Monatsh Chern., 92:1037-47 (1961)において見出され、その合成の開示は、参照として本明細書に組み込まれる。
【００８９】
５，６−ジヒドロ−６−（２−モルホリニル−１−エチル）−３−ニトロ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（５ｉ）。４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．１３３ｇ、１．０２３mmol）を、ＣＨＣｌ_３（３０mL）中の３−ニトロベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオン４ｃ（０．１００ｇ、０．３４１mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し、ＣＨＣｌ_３（１１０mL）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３×３０mL）及び飽和ＮａＣｌ（３０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、インデノイソキノリン９ｉを粗固体として得た。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ＣＨＣｌ_３から７％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）により精製して、インデノイソキノリン５ｉを橙色の固体（０．１３８ｇ、１００％）として得た：融点２５７〜２５９℃。 IR (フィルム) 1670, 1613, 1505, 1330及び1078 cm^-1; 1H NMR (CDCl₃) δ 9.20 (s, 1 H), 8.89 (d, J = Hz, I H), 8.52 (d, J = Hz, 1 H), 7.80-7.72 (m, 2 H), 7.54 (m, 2 H), 4.73 (m, 2 H), 3.72 (bs, 4 H), 2.83 (m, 2 H), 2.62 (bs, 4 H); ESIMS m/z (相対強度) 406 (MH⁺, 100)。分析 C₂₂H₂₉N₃O₅での計算値: C, 65.18; H, 4.72; N, 10.37. 実測値: C, 65.27; H, 4.74; N, 10.20。
【００９０】
６−（３−ブロモ−１−プロピル）−５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（５ｙ）からのインデノイソキノリン ５ｌ及び５ｏ〜５ｘの合成の一般手順。無水１，４−ジオキサン（３０mL）中の６−（３−ブロモ−１−プロピル）−５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（５ｙ）（０．５００ｇ、１．０６mmol）、アミン（２．１１mmol）及び無水Ｋ_２ＣＯ_３（０．５８４ｇ、４．２３mmol）の混合物を、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、次に濃縮した。残渣を、水（５０mL）で希釈し、ＣＨＣｌ_３（２×５０mL）で抽出し、１％ＨＣｌ水溶液（５０mL）、水（５０mL）、飽和ＮａＣｌ（５０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）により０〜５％勾配のクロロホルム中メタノールで溶離して精製して、純粋なインデノイソキノリンを得た。
【００９１】
３−（イミダゾリル−１−プロピル）−５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン塩酸塩（５ｌ）。所望の類似体を、暗紫色の固体（２４５mg、６３％）として得た：融点３１６〜３１８℃。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.01 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.04 (s, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 6.07 (s, 2 H), 4.45 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 2.33 (t, J = 6.9 Hz, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 460 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₅H₂₁N₃O₆・0.2 H₂O) C, H, N。塩酸塩は、生成物をクロロホルム（５０mL）に溶解し、ジエチルエーテル（１５mL、３０．０mmol）中の２M ＨＣｌ無水溶液を０℃で加えることによって形成した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、沈殿した生成物を濾過し、クロロホルム（５０mL）、メタノール（２０mL）で洗浄し、Ｐ_２Ｏ_５で２４時間乾燥して、生成物を暗紫色の固体（１７０mg、７９％）として得た：融点２７０〜２７２℃。 ¹H NMR (DMSO-d₆-CD₃OD, 2:1) δ 9.07 (s, 1 H), 7.78 (s, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.13 (s, 2 H), 4.41 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.36 (t, J= 7.3 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 2.35 (t, J= 6.1 Hz, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 494 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₅H₂₂N₃O₆Cl) C, H, N。
【００９２】
６−〔３−ピラゾリル−１−プロピル〕−５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（５ｍ）。６−（３−ブロモ−１−プロピル）−５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（５ｙ）（０．２１１３ｇ、０．４４８mmol）を、ＤＭＦ（５０mL）中の水素化ナトリウム（８６．８mgの鉱油中６０％懸濁液、２．１７mmol）及びピラゾール（０．１７４９ｇ、２．５７mmol）に加え、反応混合物を６０℃で４時間加熱した。反応混合物を水（２００mL）で希釈し、クロロホルム（２００mL）で抽出した。有機層を水（７×２００mL）で洗浄し、濃縮した。ベンゼンを加え（２×３０mL）、混合物を再び濃縮した。残渣をクロロホルム（４mL）に溶解し、ジエチルエーテル（５０mL）を加えた。沈殿物をジエチルエーテル（１００mL）で洗浄して、暗赤色の固体（１１８．５mg、５７．６％）を得た：融点２６２〜２６４℃（分解）。 IR (フィルム) 3462, 3104, 2918, 1693, 1640, 1557, 1495, 1488, 1430, 1394, 1308, 1284, 1251, 1205, 868, 785, 769 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.97 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 6.05 (s, 2 H), 4.40 (m, 4 H), 4.01 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 2.45 (m, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 460 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₅H₂₁N₃O₆・0.75 H₂O) C, H, N。
【００９３】
６−｛３−〔２−（１，２，４−）〕−トリアゾリル−１−プロピル｝−５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン塩酸塩（５ｎ）。６−（３−ブロモ−１−プロピル）−５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（５ｙ）（０．２５３８ｇ、０．５３８mmol）を、ＤＭＦ（５０mL）中の水素化ナトリウム（１２４．８mgの鉱油中６０％懸濁液、３．１２mmol）及び１，２，４−トリアゾール（０．２６７３ｇ、０．５６６mol）に加え、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を水（２００mL）で希釈し、沈殿物を濾過により分離し、水（５０mL）で洗浄した。沈殿物をメタノール−クロロホルム１：１（２００mL）に部分的に溶解した。ジエチルエーテル（１００mL）を加え、沈殿物を濾過により分離し、追加のジエチルエーテル（１００mL）で洗浄して、生成物を遊離塩基として得た。残渣をトリフルオロ酢酸（２mL）に溶解し、塩酸（４mLのジエチルエーテル中２M溶液）を加え、続いて更なるジエチルエーテル（３０mL）を加えた。生成物を、暗赤色の固体（１５９．５mg、５７％）として収集した：融点＞２４０℃。 IR (KBr) 3429, 1694, 1647, 1553, 1500, 1487, 1431, 1394, 1311, 1254, 1207, 1032, 928, 873, 800, 786, 722, 617 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.56 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.19 (s, 2 H), 4.44-4.38 (m, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 2.25 (m, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 461 (MH⁺, 53), 392 (MH⁺ - C₂N₃H₃, 100)。 高解像度ESIMS m/z (相対強度) 461.1464 (100, MH⁺) (質量の計算値461.1461)。
【００９４】
６−（３−チアゾリルアミノ−１−プロピル）−５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン二塩酸塩（５ｏ）。生成物（２１３mg、４１％）をクロロホルム（５０mL）に溶解し、ジエチルエーテル（１５mL、３０．０mmol）中の２M ＨＣｌの無水溶液により０℃で処理した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、沈殿した生成物を濾過し、クロロホルム（５０mL）、メタノール（１０mL）で洗浄し、Ｐ_２Ｏ_５で乾燥して、所望の類似体を淡紫色の固体（１４０mg、６１％）として得た：融点２９８〜３００℃。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.82 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.18 (s, 2 H), 4.42 (bs, 2 H), 4.07 (bs, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.76 (bs, 4 H), 2.07 (bs, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 494 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₅H₂₅N₃O₆SCl₂・0.6 CHCl₃) C, H, N。
【００９５】
６−（３−ピペラジニル−１−プロピル）−５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン二塩酸塩（５ｐ）。生成物（３５０mg、７２％）をクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテル（９．０mL、１８．２mmol）中の２M ＨＣｌにより室温で処理して、所望の類似体を淡紫色の固体（２８０mg、８４％）として得た：融点２７６〜２７８℃（分解）。 ¹H NMR (D₂O) δ 6.63 (bs, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.47 (bs, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 3.90 (bs, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.46 (bs, 11 H), 3.20 (bs, 2 H), 2.02 (bs, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 478 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₆H₂₉Cl₂N₃O₆・2.3 H₂O) C, H, N。
【００９６】
３−〔（モルホリニル）−１−プロピル〕−５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（５ｑ）。生成物を、暗紫色の固体（０．２２０ｇ、８２％）として単離した：融点２９０〜２９２℃。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.98 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.07 (s, 2 H), 4.48 (t, J = 7.39 Hz, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 3.76 (bs, 4 H), 2.54 (bs, 6 H), 2.01 (bs, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 479 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₆H₂₅N₂O₇・0.2 H₂O) C, H, N。
【００９７】
３−〔（チオモルホリニル）−１−プロピル〕−５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（５ｒ）。生成物を、暗紫色の固体（２７５mg、５３％）として単離した：融点３０６〜３０８℃。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.80 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.08 (s, 2 H), 4.48 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 2.84-2.78 (bs, 8 H), 2.67 (bs, 2 H), 2.09 (bs, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 495 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₆H₂₆N₂O₆S・0.3 H₂O) C, H, N。
【００９８】
６−〔３−（３−ヒドロキシピペリジニル）−１−プロピル〕−５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン塩酸塩（５ｓ）。生成物（２２０mg、０．４５mmol、７０％）を、クロロホルム中のジエチルエーテル（４．０mL、６．６９mmol）中２M ＨＣｌにより室温で処理して、所望の類似体を紫色の固体（２１０mg、８９％）として得た：融点２８８〜２９０℃。 ¹H NMR (D₂O) δ 6.54 (bs, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.29 (bs, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 3.82 (bs, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.37 (bs, 7 H), 3.15 (bs, 3 H), 1.99 (bs, 4 H), 1.68 (bs, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 493 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₇H₂₉ClN₂O₇・1.4 H₂O) C, H, N。
【００９９】
３−〔（１−メチルピペラジニル）−１−プロピル〕−５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（５ｔ）。所望の類似体を、暗紫色の固体（１６０mg、５１％）として単離した：融点２５４〜２５６℃。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.99 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.08 (s, 2 H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 2.55 (bs, 10 H), 2.30 (s, 3 H), 1.99 (bs, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 492 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₇H₂₉N₃O₆・0.5 CHCl₃) C, H, N。
【０１００】
６−〔３−（４−アミノピペリジニル）−１−プロピル〕−５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン二塩酸塩（５ｕ）。生成物（２０５mg、６６％）をクロロホルム（３０mL）に溶解し、ジエチルエーテル（５．２mL、１０．４０mmol）中の２M ＨＣｌにより室温で８時間処理した。沈殿物を濾過し、クロロホルム（３０mL）で洗浄して、所望の類似体を暗紫色の固体（１６５mg、８５％）として得た：融点２６２〜２６４℃（分解）。 ¹H NMR (D₂O) δ 6.62 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 3.92 (bs, 2 H), 3.64 (bs, 2 H), 3.50 (s, 4 H), 3.45 (s, 3 H), 3.23 (bs, 2 H), 3.08 (bs, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 2.06 (bs, 2 H), 1.90 (m, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 492 (MH⁺, 70)。
【０１０１】
６−（３−ホモピペラジニル−１−プロピル）−５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン二塩酸塩（５ｖ）。得られた生成物（３９０mg、０．６６mmol、６９％）をクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテル（１０．０mL、１９．８mmol）中の２M ＨＣｌで処理して、所望の類似体を紫色の固体（３０５mg、８２％）として得た：融点２６４〜２６６℃（分解）。 ¹H NMR (D₂O) δ 6.71 (bs, 1 H), 6.56 (bs, 2 H), 6.21 (bs, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 3.98 (bs, 2 H), 3.63-3.57 (bs, 6 H), 3.55 (s, 3 H), 3.50 (s, 3 H), 3.36-3.25 (bs, 4 H), 2.19 (bs, 2 H) 2.09 (bs, 2 H); ESlMS m/z (相対強度) 492 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₇H₃₁Cl₂N₃O₆・0.7 H₂O) C, H, N。
【０１０２】
３−〔（１−ヒドロキシエチル−ピペラジニル）−１−プロピル〕−５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（５ｗ）。所望の類似体を、暗褐色の固体（２５８mg、４７％）として単離した：融点２６２〜２６４℃。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.00 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.06 (s5 2 H), 4.52 (bs, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 3.22 (bs, 4 H), 3.13 (bs, 6 H), 2.84 (bs, 2 H), 2.68 (bs, 2 H), 1.73 (bs, 4 H), 1.63 (bs, 4 H), 1.43 (s, 18 H), 1.41 (s, 9 H); ESIMS m/z (相対強度) 522 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₈H₃₁N₃O₇・0.8 H₂O) C, H, N。
【０１０３】
６−〔（３−モルホリルエチルアミノ）−１−プロピル〕−５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（５ｘ）。所望の類似体を、淡紫色の固体（２４５mg、５９％）として単離した：融点２１５〜２１７℃。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.01 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.06 (s, 2 H), 4.52 (bs, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 3.70 (bs, 4 H), 2.81 (bs, 2 H), 2.73 (bs, 2 H), 2.53 (bs, 2 H), 2.46 (bs, 4 H), 2.02 (bs, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 522 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₈H₃₁N₃O₇・1.0 H₂O) C, H, N。
【０１０４】
モノ−Ｂｏｃ保護ジアミンの調製の一般手順。Ｂｏｃ_２Ｏ（０．５００ｇ、２．２９１mmol）をＣＨＣｌ_３（１０mL）に溶解し、溶液を、ＣＨＣｌ_３（５０mL）中のジアミン（１１．４５mmol）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ_２）によりＣＨＣｌ_３中の１％Ｅｔ_３Ｎ／１０％ＭｅＯＨの溶液で溶離して精製して、モノ−Ｂｏｃ保護ジアミンを得た。（モノ−Ｂｏｃ−１，２−ジアミノエタン、モノ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノプロパン及びモノ−Ｂｏｃ−１，４−ジアミノブタンも、下記に記載されているようにして調製した。）
【０１０５】
モノ−Ｂｏｃ−１，７−ジアミノヘプタン。一般手順は、所望の化合物を無色の半固体（０．４７３ｇ、９０％）としてもたらした。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 4.52 (bs, 1 H), 3.12 (q, J= 6.2 Hz, 2 H), 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.43-1.23 (m, 19 H)。
【０１０６】
モノ−Ｂｏｃ−１，８−ジアミノオクタン。一般手順は、所望の化合物を無色の半固体（０．４９２ｇ、８８％）としてもたらした。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 4.51 (bs, 1 H), 3.12 (q, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.43-1.23 (m, 21 H)。
【０１０７】
モノ−Ｂｏｃ−１，９−ジアミノノナン。一般手順は、所望の化合物を無色の半固体（０．１２５ｇ、２１％）としてもたらした。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 4.50 (bs, 1 H), 3.12 (q, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.44-1.22 (m, 23 H)。
【０１０８】
モノ−Ｂｏｃ−１，１０−ジアミノデカン。一般手順は、所望の化合物を無色の半固体（０．１９２ｇ、３１％）としてもたらした。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 1H NMR (CDCl₃) δ 4.50 (bs, 1 H), 3.13 (q, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.44-1.18 (m, 27 H)。
【０１０９】
モノ−Ｂｏｃ−１，１１−ジアミノウンデカン。一般手順は、所望の化合物を無色の固体（０．５５５ｇ、８５％）としてもたらした：融点３０〜３４℃。 IR (フィルム) 3370, 2919, 2851, 1687及び1522 cm^-1; ¹H NMR (CDCl³) δ 4.49 (bs, 1 H), 3.11 (q, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.71 (t, J= 6.8 Hz, 2 H), 1.44-1.27 (m, 29 H); ESIMS m/z (相対強度) 287 (MH⁺, 100)。分析. (C₁₆H₃₄N₂O₂) C, H, N。
【０１１０】
モノ−Ｂｏｃ−１，１２−ジアミノドデカン。一般手順は、所望の化合物を無色の半固体（０．１９１ｇ、２８％）としてもたらした。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 4.48 (bs, 1 H), 3.11 (q, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.76 (t, J= 6.9 Hz, 2 H), 1.44-1.26 (m, 31 H)。
【０１１１】
６−アミノ−５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（５ｚ）。ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオン（４ｄ）（０．１５０ｇ、０．６０４mmol）を、ＣＨＣｌ_３（５０mL）中のヒドラジン（０．２５５ｇ、７．９６４mmol）で処理し、反応混合物を１６時間加熱環流した。反応混合物を室温に冷まし、ＣＨＣｌ_３（１５０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、赤橙色の固体（０．１２０ｇ、７６％）を得た：融点２７２〜２７４℃。 IR (フィルム) 3448, 3305, 1686, 1663, 1610, 1507, 1312, 762 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.60-7.45 (m, 4 H), 6.19 (s, 2 H); EIMS m/z (相対強度) 262 (M⁺, 100)。分析 (C₁₆H₁₀N₂O₂・0.25 H₂O) C, H, N。
【０１１２】
モノ−Ｂｏｃ保護インデノイソキノリンの調製の一般手順。モノ−Ｂｏｃ保護ジアミン（２．０５４mmol）を、ＣＨＣｌ_３（１００mL）中のベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオン（４ｄ）（０．２５５ｇ、１．０２７mmol）の溶液に加えた。反応混合物を２４時間加熱環流し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によりＣＨＣｌ_３で溶離して精製して、モノ−Ｂｏｃ保護インデノイソキノリンを得た。（モノ−ｂｏｃ保護インデノイソキノリン５ａａ、５ａｂ及び５ａｃも、下記に記載されているように調製した。）
【０１１３】
６−（７′−tert−ＢＯＣ−アミノヘプチル）−５，６−ジヒドロ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（５ａｆ）。一般手順は、所望の化合物を黄橙色の固体（０．４５１ｇ、９５％）としてもたらした：融点１１２〜１１６℃。 IR (フィルム) 3369, 1697, 1664, 1503及び1172 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.23 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 7.84-7.79 (m, 1 H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.63-7.50 (m, 4 H), 6.76 (m, 1 H), 4.50 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.90 (q, J = 6.2 Hz, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.46-1.28 (m, 17 H); ESIMS m/z (相対強度) 483 (MNa⁺, 100)。分析 (C₂₈H₃₂N₂O₄) C, H, N。
【０１１４】
６−（８′−tert−ＢＯＣ−アミノオクチル）−５，６−ジヒドロ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（５ａｇ）。一般手順は、所望の化合物を黄橙色の固体（０．４６６ｇ、９７％）としてもたらした：融点１４０〜１４３℃。 IR (フィルム 3368, 2929, 1698, 1665, 1504及び1172 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.58 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.84-7.78 (m, 1 H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.63-7.47 (m, 4 H), 6.75 (m, 1 H), 4.50 (t, J= 7.4 Hz, 2 H), 2.91 (q, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.46-1.26 (m, 19 H); ESIMS m/z (相対強度) 497 (MNa⁺, 100)。分析 (C₂₉H₃₄N₂O₄) C, H, N。
【０１１５】
６−（９′−tert−ＢＯＣ−アミノノニル）−５，６−ジヒドロ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（５ａｈ）。一般手順は、所望の化合物を橙色の固体（０．１４５ｇ、７７％）としてもたらした：融点９１〜９５℃。 IR (フィルム) 3371, 2928, 1698, 1666, 1504及び1172 cm^-1; ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.84-7.79 (m, 1 H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.63-7.50 (m, 4 H), 6.74 (m, 1 H), 4.50 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.91 (q, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.47-1.24 (m, 21 H); ESIMS m/z (相対強度) 511 (MNa⁺, 100)。分析 (C₃₀H₃₆N₂O₄) C, H, N。
【０１１６】
６−（１０′−tert−ＢＯＣ−アミノデシル）−５，６−ジヒドロ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（５ａｉ）。一般手順は、所望の化合物を黄橙色の固体（０．２２０ｇ、７８％）としてもたらした：融点１３５〜１３７℃。 IR (フィルム) 3368, 2927, 1698, 1666, 1504及び1172 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.58 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 8.1 Hz及び0.7 Hz, 1 H), 7.84 (dt, J= 7.2 Hz and 1.4 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.63-7.47 (m, 4 H), 6.76 (m, 1 H), 4.50 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.90 (q, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.46-1.23 (m, 23 H); ESIMS m/z (相対強度) 525 (MNa⁺, 100)。分析 (C₃₁H₃₈N₂O₄) C, H, N。
【０１１７】
６−（１１′−tert−ＢＯＣ−アミノウンデシル）−５，６−ジヒドロ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（５ａｊ）。一般手順は、所望の化合物を黄橙色の固体（０．４４５ｇ、８６％）としてもたらした：融点１１１〜１１４℃。 IR (KBr) 3364, 2918, 2850, 1678, 1660, 1534, 1505及び758 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.84-7.79 (m, 1 H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.62-7.50 (m, 4 H), 6.74 (m, 1 H), 4.50 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.90 (q, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.46-1.22 (m, 25 H); ESIMS m/z (相対強度) 539 (MNa⁺, 100)。分析 (C₃₂H₄₀N₂O₄) C, H, N。
【０１１８】
６−（１２′−tert−ＢＯＣ−アミノドデシル）−５，６−ジヒドロ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（５ａｋ）。一般手順は、所望の化合物を黄橙色の固体（０．１７７ｇ、６６％）としてもたらした：融点１２９〜１３４℃。 IR (フィルム) 3369, 2926, 1698, 1666, 1504及び1172 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.84-7.78 (m, 1 H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.62-7.50 (m, 4 H), 6.74 (m, 1 H), 4.50 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.90 (q, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.46-1.22 (m, 27 H); ESIMS m/z (相対強度) 553 (MNa⁺, 100)。分析 (C₃₃H₄₂N₂O₄) C, H, N。
【０１１９】
６−（５−アミノペンチル）−５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン塩酸塩（５ａｏ）。ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオン（４ｄ）（０．１００ｇ、０．４０３mmol）を、ＣＨＣｌ_３（４０mL）中の１，５−ジアミノペンタン（０．２０６ｇ、２．０１４mmol）で処理し、反応混合物を１６時間加熱環流した。反応混合物を室温に冷まし、水（３×１５mL）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、Ｅｔ_２Ｏ（５mL）中の２M ＨＣｌで処理した。３０分後、反応混合物を濾過し、フィルターパッドをＣＨＣｌ_３（５０mL）及びヘキサン（５０mL）で洗浄して、橙色の固体（０．１２２ｇ、８２％）を得た：融点２６５〜２６８℃。 IR (フィルム) 3432, 3077, 2856, 1707, 1635, 1611, 1549及び1504 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.59 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.85-7.80 (m, 3 H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.63-7.51 (m, 4 H), 4.52 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.81 (m, 2 H), 1.83 (m, 2 H)1.65-1.52 (m, 4 H); ESIMS m/z (相対強度) 333 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₁H₂₁CIN₂O₂・0.75 H₂O) C, H, N。
【０１２０】
６−（６−アミノヘキシル）−５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン塩酸塩（５ａｐ）。ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオン（４ｄ）（０．１００ｇ、０．４０３mmol）を、ＣＨＣｌ_３（４０mL）中の１，６−ジアミノヘキサン（０．２３４ｇ、２．０１４mmol）で処理し、反応混合物を１６時間加熱環流した。反応混合物を室温に冷まし、水（３×２５mL）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（５mL）中の２M ＨＣｌで処理した。３０分後、反応混合物を濾過し、フィルターパッドをＣＨＣｌ_３（５０mL）及びヘキサン（５０mL）で洗浄して、橙色の固体（０．１２５ｇ、８１％）を得た：融点１９５（分解）。 IR (フィルム 3435, 1660, 1630, 1610及び1504 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.59 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.85-7.71 (m, 4 H), 7.61-7.51 (m, 4 H), 4.52 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.78 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 1.59-1.39 (m, 6 H); ESIMS m/z (相対強度) 347 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₂H₂₃ClN₂O₂・0.5 H₂O) C, H, N。
【０１２１】
インデノイソキノリン塩酸塩の調製の一般手順。ＭｅＯＨ（１０mL）中の３M ＨＣｌを、ＣＨＣｌ_３（５０mL）中のモノ−Ｂｏｃ保護インデノイソキノリン（０．１００ｇ、０．１８８〜０．２１７mmol）の溶液に室温でゆっくりと加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔ_２Ｏで粉砕した。得られた固体の濾過によって、インデノイソキノリンを塩酸塩として得た。（インデノイソキノリン塩酸塩５ａｌ、５ａｍ及び５ａｎも、下記に記載されているように調製した。）
【０１２２】
６−（７−アミノヘプチル）−５，６−ジヒドロ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン塩酸塩（５ａｑ）。一般手順は、所望の化合物を黄橙色の固体（０．０８５ｇ、９９％）としてもたらした：融点２２８〜２３１℃。 IR (KBr) 3436, 2931, 1702, 1650, 1611, 1549, 1504及び759 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆) 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.85-7.80 (m, 1 H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.63-7.49 (m, 6 H), 4.53 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.78 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.80 (m, 2 H), 1.55-1.35 (m, 8 H); ESIMS m/z (相対強度) 361 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₃H₂₅ClN₂O₂・0.5 H₂O) C, H, N。
【０１２３】
６−（８−アミノオクチル）−５，６−ジヒドロ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン塩酸塩（５ａｒ）。一般手順は、所望の化合物を橙色の固体（０．０８３ｇ、９５％）としてもたらした：融点１８２〜１８５℃。 IR (KBr) 3436, 2930, 1661, 1505及び761 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.60 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.86-7.81 (m, 1 H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.63-7.52 (m, 6 H), 4.52 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.78 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 1.50 (m, 4 H), 1.31 (m, 6 H); ESIMS m/z (相対強度) 375 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₄H₂₇ClN₂O₂・0.75 H₂O) C, H, N。
【０１２４】
６−（９−アミノノニル）−５，６−ジヒドロ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン塩酸塩（５ａｓ）。一般手順は、所望の化合物を橙色の固体（０．０８２ｇ、９４％）としてもたらした：融点２０４〜２０７℃。 IR (KBr) 3435, 2927, 1702, 1662, 1610, 1549, 1504, 1427及び759 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.83-7.81 (m, 1 H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.63-7.51 (m, 6 H), 4.52 (t, J= 8.3 Hz, 2 H), 2.78 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 1.51 (m, 4 H), 1.28 (m, 8 H); ESIMS m/z (相対強度) 389 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₅H₂₉ClN₂O₂・0.75 H₂O) C, H, N。
【０１２５】
６−（１０−アミノデシル）−５，６−ジヒドロ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン塩酸塩（５ａｔ）。一般手順は、所望の化合物を橙色の固体（０．０８７ｇ、９１％）としてもたらした：融点１８９〜１９２℃。 IR (KBr) 3443, 2925, 2851, 1705, 1646, 1611, 1550, 1504, 1467及び759 cm^-1; ¹HNMR(DMSO-d₆) δ 8.60 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.73 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.63-7.51 (m, 6 H), 4.52 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.76 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 1.49 (m, 4 H), 1.27 (m, 10 H); ESIMS m/z (相対強度) 403 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₆H₃₁ClN₂O₂・0.5 H₂O) C, H, N。
【０１２６】
６−（１１−アミノウンデシル）−５，６−ジヒドロ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン塩酸塩（５ａｕ）。一般手順は、所望の化合物を橙色の固体（０．０８５ｇ、８８％）としてもたらした：融点１２５〜１２９℃。 IR (KBr) 3436, 2922, 2851, 1662, 1610, 1549, 1504, 1426及び758 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.23 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.72 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.63-7.51 (m, 6 H), 4.51 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.48 (m, 4 H), 1.25 (m, 12 H); ESIMS m/z (相対強度) 417 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₆H₃₁ClN₂O₂・1 H₂O) C, H, N。
【０１２７】
６−（１２−アミノドデシル）−５，６−ジヒドロ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン塩酸塩（５ａｖ）。一般手順は、所望の化合物を黄色の固体（０．０８７ｇ、９１％）としてもたらした：融点１７５〜１７８℃。 IR (KBr) 3435, 2927, 2850, 1704, 1644, 1506, 1466及び762 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.59 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.63-7.51 (m, 6 H), 4.51 (t, J= 7.5 Hz, 2 H), 2.76 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.51 (m, 4 H), 1.24 (m, 14 H); ESIMS m/z (相対強度) 431 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₈H₃₅CIN₂O₂・1.25 H₂O) C, H, N。
【０１２８】
５，６−ジヒドロ−５，１１−ジオキソ−６−（２−ピリジルメチル）−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（５ａｗ）。２−（アミノメチル）ピリジン（０．０５４ｇ、０．５０４mmol）を、ＣＨＣｌ_３（５０mL）中のベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオン（４ｄ）（０．１００ｇ、０．４０３mmol）の溶液に加え、反応混合物を１６時間加熱環流した。反応混合物を室温に冷まし、Ｈ_２Ｏ（３×２５mL）、飽和ＮａＣｌ（２５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、黄色の固体（０．１１０ｇ、８１％）を得た：融点２４０〜２４２℃。 IR (KBr) 1698, 1655, 1618, 1501, 1427及び755 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.97 (dt, J = 7.8 Hz and 1.7 Hz, 1 H), 7.89 (m, 1 H), 7.61-7.37 (m, 7 H), 5.91 (s, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 339 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₂H₁₄N₂O₂) C, H, N。
【０１２９】
５，６−ジヒドロ−５，１１−ジオキソ−６−（３−ピリジルメチル）−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン塩酸塩（５ａｘ）。３−（アミノメチル）ピリジン（０．０５４ｇ、０．５０４mmol）を、ＣＨＣｌ_３（５０mL）中のベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオン（４ｄ）（０．１００ｇ、０．４０３mmol）の溶液に加え、反応混合物を１６時間加熱環流した。反応混合物を室温に冷まし、Ｈ_２Ｏ（３×２５mL）、飽和ＮａＣｌ（２５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＣＨＣｌ_３（４０mL）で希釈し、ＭｅＯＨ（１０mL）中の３M ＨＣｌを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨＣｌ_３で洗浄して、ピンク色の固体（０．１４６ｇ、９７％）を得た：融点２７４℃（分解）。 IR (KBr) 2343, 2106, 1695, 1655, 1610, 1551, 1501及び754 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.98 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.64 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.90 (m, 2 H), 7.59- 7.39 (m, 5 H), 5.89 (s, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 339 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₂H₁₅ClN₂O₂) C, H, N。
【０１３０】
５，６−ジヒドロ−５，１１−ジオキソ−６−（２−ピリジルエチル）−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン塩酸塩（５ａｙ）。２−（２−アミノエチル）ピリジン（０．０９８ｇ、０．８０６mmol）を、ＣＨＣｌ_３（５０mL）中のベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオン（４ｄ）（０．１００ｇ、０．４０３mmol）の溶液に加え、反応混合物を１６時間加熱環流した。反応混合物を室温に冷まし、Ｈ_２Ｏ（３×２５mL）、飽和ＮａＣｌ（２５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＣＨＣｌ_３（４０mL）で希釈し、ＭｅＯＨ（１０mL）中の３M ＨＣｌを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨＣｌ_３で洗浄して、黄色の固体（０．１４６ｇ、９３％）を得た：融点２４０℃（分解）。 IR (KBr) 2307, 1698, 1659, 1610, 1548, 1504, 1429及び760 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.78 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.33 (m, 1 H), 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.97 (ds J= 8.0 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80 (m, 2 H), 7.61-7.44 (m, 4 H), 4.92 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.59 (t, J = 6.3 Hz, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 353 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₃H₁₇ClN₂O₂) C, H, N。
【０１３１】
５，６−ジヒドロ−５，１１−ジオキソ−６−（３−ピリジルエチル）−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（５ａｚ）。３−（２−アミノエチル）ピリジン（０．１７２ｇ、０．６０４mmol）を、ＣＨＣｌ_３（５０mL）中のベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオン（４ｄ）（０．１００ｇ、０．４０３mmol）の溶液に加えた。トリエチルアミン（０．２２４mL、１．６１２mmol）を加え、反応混合物を１６時間加熱環流した。反応混合物を室温に冷まし、Ｈ_２Ｏ（３×２５mL）、飽和ＮａＣｌ（２５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた沈殿物をＥｔＯＡｃ、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、橙色の固体（０．１４０ｇ、９９％）を得た：融点２２０℃（分解）。 IR (KBr) 1691, 1660, 1609, 1549, 1504, 1424及び765 cm^-1; ¹H NMR(DMSO-d₆) δ 8.90 (s, 1 H), 8.73 (d, J = 5.6 Hz,1 H), 8.59 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.44 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.88 (m, 3 H), 7.61-7.48 (m, 4 H), 4.87 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.37 (t, J = 6.3 Hz, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 353 (MH⁺, 100)。分析 (C₂₃H₁₆N₂O₂・0.55 H₂O) C, H, N。
【０１３２】
シス−４−カルボキシ−Ｎ−（３−クロロプロピル）−３，４−ジヒドロ−３−（４−メトキシフェニル）−１（２Ｈ）イソキノリン（８ａ）。ホモフタル酸無水物（６ａ）（３．０６５ｇ、１８．９０mmol）を、４−メトキシベンジリデン−（３−クロロ−１−プロピルアミン）（７ａ）（４．０００ｇ、１８．９０mmol）のクロロホルム（１２５mL）溶液に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、クロロホルム（１００mL）で洗浄し、乾燥して、オフホワイトの固体（４．７２３ｇ、６７％）を得た：融点１８０〜１８１℃。 IR (KBr) 3437, 2957, 1740, 1622, 1598, 1573, 1514, 1479, 1258及び1173 cm^-1; ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.10 (dd, J = 7.6 Hz及び1.4 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.55 (dt, J= 7.4 Hz及び1.5 Hz, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 6.97 (m, 2 H), 6.75 (m, 2 H), 5.13 (d, J= 6.3 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.61 (m, 2 H), 3.22 (m, 1 H), 2.13-2.01 (m, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 374/376 (MH⁺, 100/33)。分析 (C₂₀H₂₀CINO₄) C, H, N。
【０１３３】
ベンジリデン−（３−ブロモ−１−プロピルアミン）（７ｂ）。３−ブロモプロピルアミンの臭化水素酸塩（５．３６４ｇ、２４．５０mmol）を、ＣＨＣｌ_３（１００mL）中のトリエチルアミン（４mL）で処理し、室温で５分間撹拌した。ベンズアルデヒド（２．０００ｇ、１８．８５mmol）及び硫酸マグネシウム（６．０００ｇ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターパッドをＣＨＣｌ_３（５０mL）で洗浄した。濾液を、水（３×５０mL）、飽和ＮａＣｌ（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色の油状物（４．２６２ｇ、１００％）を得た。 IR (フィルム) 1645, 754及び693 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.34 (s, 1 H), 7.76 (m, 2 H), 7.44 (m, 3 H), 3.78 (dt, J = 6.3 Hz及び1.3 Hz, 2 H), 3.52 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.31 (pent, J = 6.4 Hz, 2 H); ESlMS m/z (相対強度) 226/228 (MH⁺, 100/91)。分析 (C₁₀H₁₂BrN) C, H, N。
【０１３４】
シス−４−カルボキシ−３，４−ジヒドロ−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−３−フェニル−７−ニトロ−１（２Ｈ）イソキノリン（８ｂ）。４−ニトロホモフタル酸無水物（６ｂ）（３．６６４ｇ、１７．６９mmol）を、ベンジリデン−（３−ブロモ−１−プロピルアミン）（７ｂ）（４．０００ｇ、１７．６９mmol）のクロロホルム（１２５mL）溶液に加え、反応混合物を室温で１．２５時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、クロロホルム（１５０mL）で洗浄し、乾燥して、黄色の固体（６．２７８ｇ、８２％）を得た：融点１５８〜１６０℃。 IR (KBr) 3435, 3061, 1743, 1638, 1520, 1349及び1191 cm^-1; ¹H NMR (CD-₃OD) δ 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.38 (dd, J = 8.7 Hz and 2.6 Hz, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.25-7.19 (m, 3 H), 7.07-7.03 (m, 2 H), 5.32 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.96 (d, J= 6.2 Hz, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 3.52 (m, 2 H), 3.26 (m, 1 H), 2.26-2.12 (m, 2 H); 陰イオンESIMS m/z (相対強度) 431/433 [(M-H⁺)^-, 12/9]。分析 (C₁₉H₁₇BrN₂O₅・1.0 H₂O) C, H, N。
【０１３５】
６−（３−クロロプロピル）−５，６−ジヒドロ−９−メトキシ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（５ｂｃ）。塩化チオニル（２mL）を、ベンゼン（４０mL）中のシス−４−カルボキシ−Ｎ−（３−クロロプロピル）−３，４−ジヒドロ−３−（４−メトキシフェニル）−１（２Ｈ）イソキノロン（８ａ）（０．５１０ｇ、１．３６４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を３０分間加熱還流し、室温に冷まし、濃縮した。残渣をニトロベンゼン（２０mL）で希釈し、氷浴で冷やし、塩化アルミニウム（０．３６４ｇ、２．７２８mmol）を加えた。反応混合物を浴から取り出し、１００℃で１．５時間加熱した。氷水（１００mL）を加え、溶液をＣＨＣｌ_３（３×５０mL）で抽出した。有機層をまとめて、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×５０mL）、飽和ＮａＣｌ（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、ヘキサン（２５０mL）を加え、液体をデカントした。得られた固体をヘキサン（１００mL）で洗浄し、液体を再びデカントした。固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によりクロロホルムで溶離して精製して、紫赤色の固体（０．０８２ｇ、１７％）を、ＥｔＯＡ／ヘキサンに沈殿させて得た：融点１９５〜１９８℃。 IR (KBr) 1662, 1611, 1505, 1481, 1432及び1299 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.67 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 8.2 Hz及び0.7 Hz, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.22 (d,J = 2.6 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 8.4 Hz及び2.6 Hz, 1 H), 4.67 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.83 (m, 2 H), 2.43 (m, 2 H); CIMS m/z (相対強度) 354/356 (MH⁺, 100/30)。分析 (C₂₀H₁₆CINO₃) C, H, N。
【０１３６】
６−（３−ブロモプロピル）−５，６−ジヒドロ−−５，１１−ジオキソ−３−ニトロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（５ｂｂ）。塩化チオニル（５mL）を、ベンゼン（５０mL）中のシス−４−カルボキシ−３，４−ジヒドロ−Ｎ−（３−ブロモプロピル）−３−フェニル−７−ニトロ−１（２Ｈ）イソキノロン（８ｂ）（１．０００ｇ、２．３０８mmol）の溶液に加えた。反応混合物を３０分間加熱還流し、室温に冷まし、濃縮した。残渣をニトロベンゼン（３０mL）で希釈し、氷浴で冷やし、塩化アルミニウム（０．６１６ｇ、４．６１６mmol）を加えた。反応混合物を浴から取り出し、１００℃で１時間加熱した。氷水（１００mL）を加え、溶液をＣＨＣｌ_３（３×１００mL）で抽出した。有機層をまとめて、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×５０mL）、飽和ＮａＣｌ（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、ヘキサン（９００mL）を加え、液体をデカントした。得られた固体をヘキサン（１００mL）で洗浄し、液体を再びデカントした。粗固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によりクロロホルムで溶離して精製して、橙色の固体（０．４３２ｇ、４５％）を得た：融点２５８〜２６０℃（分解）。 IR (フィルム) 1672, 1612, 1560, 1503, 1428及び1337 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 9.20 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.89 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J = 9.0 Hz及び2.4 Hz, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.57-7.52 (m, 2 H), 4.76 (m, 2 H), 3.70 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.54 (m, 2 H); CIMS m/z (相対強度) 413/415 (MH⁺, 100/82)。分析 (C₁₉H₁₃BrN₂O₄) C, H, N。
【０１３７】
ビス｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）−６−エチル｝アミン（１２ａ）。２，２′−ジアミノジエチルアミン（１１ａ）（０．３ｇ、２．９１mmol）を、ＣＨＣｌ_３（２００mL）中のインデノベンゾピラン４ｄ（２．１７ｇ、８．７２mmol）の撹拌溶液に加え、混合物を環流下で４８時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、得られた橙色の固体を焼結ガラス漏斗で濾過し、クロロホルム（３０mL）で洗浄して、純粋なビスインデノイソキノリン１２ａ（０．７５ｇ、４６％）を橙色の固体として得た：融点２４０〜２４２℃。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.51 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.76 (bs, 4 H), 7.47 (bs, 4 H), 7.36 (bs, 4 H), 4.51 (bs, 4 H), 3.03 (bs, 4 H); ESIMS m/z (相対強度) (MH⁺, 100). 分析 C₃₆H₂₅N₃O₄の計算値: C, 76.72; H, 4.47; N, 7.46. 実測値: C, 76.35; H, 4.45; N, 7.39。
【０１３８】
ビス｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）｝−６−エチル，６′−プロピル）アミン（１２ｂ）。２−アミノエチル−３−アミノプロピルアミン（１１ｂ）（０．２ｇ、１．７１mmol）を、ＣＨＣｌ_３（２００mL）中のインデノベンゾピラン４ｄ（１．０６ｇ、４．７２mmol）の撹拌溶液に加え、反応混合物を環流下で４８時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、得られた橙色の固体を焼結ガラス漏斗で濾過し、クロロホルム−メタノール混合物（２：８、５０mL）で洗浄して、純粋なビスインデノイソキノリン１２ｂ（０．７２ｇ、７３％）を橙色の固体として得た：融点２５０〜２５２℃。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.69 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.29 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.70 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.62 (m, 2 H), 7.46-7.37 (m, 8 H), 4.69 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.61 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.89 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.05 (m, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 578 (MH⁺, 100); HRESIMS (C₃₇H₂₇N₃O₄)H⁺の計算値: 578.2079. 実測値: 578.2087。
【０１３９】
ビス｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）−６−プロピル｝アミン（１２ｃ）。３，３′−ジアミノジプロピルアミン（１１ｃ）（０．３ｇ、２．２９mmol）を、ＣＨＣｌ_３（２００mL）中のインデノベンゾピラン４ｄ（１．７ｇ、６．８６mmol）の撹拌溶液に加え、混合物を環流下で４８時間撹拌した。明橙色の反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ＣＨＣｌ_３からＣＨＣｌ_３中３％ＭｅＯＨ）により精製して、純粋なビスインデノイソキノリン１２ｃ（０．５４ｇ）を暗橙色の固体として４０％の収率で得た：融点２２３〜２２５℃。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.65 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.27 (d, J= 8.1 Hz, 2 H), 7.67 (t, J= 7.1 Hz, 4 H), 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.41 (t, J= 7.1 Hz, 4 H), 7.33 (t, J= 7.1 Hz, 2 H), 4.62 (t, J = 7.3 Hz, 4 H) 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 2.08 (m, 4 H); ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.18 (d, J= 7.9 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.54 (t, J = 5.8 Hz, 4 H), 7.46 (m, 4 H), 4.53 (t, J = 6.9 Hz, 4 H), 2.80 (bs, 4 H), 1.99 (m, 4 H); ESIMS m/z (相対強度) 592 (MH⁺, 100). 分析 C₃₈H₂₉N₃O₄・1.6 H₂Oの計算値: C, 73.56; H, 5.23; N, 6.77. 実測値: C, 73.18; H, 4.93; N, 6.47。
【０１４０】
ビス｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）−６−プロピル｝メチルアミン（１２ｄ）。３，３′−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミン（１１ｄ）（０．１０ｇ、０．６９mmol）を、ＣＨＣｌ_３（１５０mL）中のインデノベンゾピラン４ｄ（０．３８ｇ、１．５２mmol）の撹拌溶液に加え、反応混合物を環流下で４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ＣＨＣｌ_３からＣＨＣｌ_３中５％ＭｅＯＨ）により精製して、ビスインデノイソキノリン１２ｄ（３４０mg、８２％）を赤色の固体として得た：融点２３０〜２３２℃。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.67 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.72-7.66 (dt, J = 8.3 and 2.8 Hz, 4 H), 7.59 (d, J= 7.1 Hz, 2 H), 7.48-7.40 (q, J = 7.5 Hz, 4 H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.63 (t, J = 8.0 Hz, 4 H), 2.66 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 2.37 (s, 3 H), 2.13-2.04 (m, 4 H); ESIMS m/z (相対強度) 606 (MH⁺, 100)。分析 C₃₉H₃₁N₃O₄・0.4 CHCl₃の計算値: C, 72.42; H, 4.84; N, 6.43. 実測値: C, 72.67; H, 5.05; N, 6.32。
【０１４１】
ビス｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）｝−６−プロピル，６′−ブチル）アミン（１２ｅ）。４−アミノブチル−３−アミノプロピルアミン（１１ｅ）（０．２ｇ、１．３８mmol）を、ＣＨＣｌ_３（２００mL）中のインデノベンゾピラン４ｄ（０．７５ｇ、３．０３mmol）の撹拌溶液に加え、反応混合物を環流下で４８時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、得られた橙色の固体を焼結ガラス漏斗で濾過し、クロロホルム−メタノール混合物（５：1、５０mL）で洗浄して、純粋なビスインデノイソキノリン１２ｅ（０．６３ｇ、７６％）を橙色の固体として得た：融点２２８〜２３０℃。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.67 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.28 (d, J= 8.1 Hz, 2 H), 7.70-7.65 (m, 2 H), 7.59 (d, J= 6.8 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.45-7.24 (m, 6 H), 4.61 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.84 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.15-2.10 (m, 2 H), 2.00-1.95 (m, 2 H), 1.84-1.77 (m, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 606 (MH⁺, 100); HRESIMS (C₃₉H₃₁N₃O₄)H⁺の計算値: 606.2393. 実測値: 606.2402。
【０１４２】
ビス−１，３−｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）−（６−エチル−tert−ＢＯＣアミノ）｝プロパン（１３ａ）。Ｎ，Ｎ′−ビス（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン（１１ｇ）（０．１０ｇ、０．６２mmol）を、ＣＨＣｌ_３（１５０mL）中のインデノベンゾピラン４ｄ（０．３４ｇ、１．３７mmol）の撹拌溶液に加え、反応混合物を環流下で７２時間撹拌し、ビスインデノイソキノリン１２ｇを粗中間体として得た。反応混合物を室温に冷ました後、Ｅｔ_３Ｎ（０．３５mL、２．５０mmol）及びＢｏｃ_２Ｏ（０．３４ｇ、１．５６mmol）を加え、反応混合物を室温で８時間撹拌した。粗反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ、次にＣＨＣｌ_３中１〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｂｏｃ保護ビスインデノイソキノリン１３ａ（３８０mg、７４％）を橙色の固体として得た：融点２３８〜２４０℃。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.16 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.65-7.58 (m, 5 H), 7.53-7.45 (m, 2 H), 7.38-7.29 (m, 5 H), 4.63 (bs, 4 H), 3.62 (bs, 4 H), 3.32 (bs, 4 H), 1.90 (bs, 2 H), 1.41 (s, 18 H); ESIMS m/z (相対強度) 821 (MH⁺, 10), 721 (MH⁺-Boc, 100)。分析 C₄₉H₄₈N₄O₈の計算値: C, 71.69; H, 5.89; N, 6.82. 実測値: C, 71.35; H, 5.99; N, 6.68。
【０１４３】
ビス−１，２−｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）−（６−プロピル−tert−ＢＯＣアミノ）｝エタン（１３ｂ）。Ｎ，Ｎ′−ビス（３−アミノプロピル）−１，２−エタンジアミン（１１ｈ）（０．１６ｇ、０．８５mmol）を、ＣＨＣｌ_３（１５０mL）中のインデノベンゾピラン４ｄ（０．４６ｇ、１．８７mmol）の撹拌溶液に加え、反応混合物を環流下で７２時間撹拌して、ビスインデノイソキノリン１２ｈを粗中間体として得た。反応混合物を室温に冷まし、Ｅｔ_３Ｎ（０．６mL、４．２４mmol）及びＢｏｃ_２Ｏ（０．５６ｇ、２．６０mmol）を反応混合物に加え、混合物を室温で８時間撹拌した。粗反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ、次にＣＨＣｌ_３中１〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｂｏｃ保護ビスインデノイソキノリン１３ｂ（５５０mg、７６％）を橙色の固体として得た：融点１０６〜１０８℃。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.60 (bs, 2 H), 8.23 (bs, 2 H), 7.65 (bs, 2 H), 7.55 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 7.40-7.32 (m, 8 H), 4.48 (bs, 4 H), 3.45 (bs, 8 H), 2.12 (bs, 4 H), 1.44 (s, 9 H), 1.39 (s, 9 H); ESIMS m/z (相対強度) 835 (MH⁺, 22), 735 (MH⁺-BoC, 100)。分析 C₅₀H₅₀N₄O₈・0.3 H₂Oの計算値: C, 71.46; H, 6.07; N, 6.67. 実測値: C, 71.15; H, 6.19; N, 6.61。
【０１４４】
ビス−１，３−｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）−（６−プロピル−tert−ＢＯＣアミノ）｝プロパン（１３ｃ）。Ｎ，Ｎ′−ビス（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン（１１ｊ）（０．１５ｇ、０．７４mmol）を、ＣＨＣｌ_３（１５０mL）中のインデノベンゾピラン４ｄ（０．４０ｇ、１．６３mmol）の撹拌溶液に加え、反応混合物を環流下で７２時間撹拌して、ビスインデノイソキノリン１２ｊを粗中間体として得た。反応混合物を室温に冷まし、Ｅｔ_３Ｎ（０．５３mL、３．７８mmol）及びＢｏｃ_２Ｏ（０．４９ｇ、２．２７mmol）を反応混合物に加え、混合物を室温で８時間撹拌した。粗反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ、次にＣＨＣｌ_３中１〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｂｏｃ保護ビスインデノイソキノリン１３ｃ（４５０mg、７０％）を橙色の固体として得た：融点８６〜８８℃。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.65 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.55 (d, J= 6.7 Hz, 2 H), 7.40-7.31 (m, 8 H), 4.49 (bs, 4 H), 3.44 (bs, 4 H), 3.27 (見掛け上t, J = 6.2 Hz, 4 H), 2.08 (bs, 4 H), 1.86 (bs, 2 H), 1.41 (bs, 18 H); ESIMS m/z (相対強度) 849 (MH⁺, 3), 749 (MH⁺- Boc, 37), 649 (MH⁺- 2 x Boc, 100)。分析 C₅₁H₅₂N₄O₈・0.5 H₂Oの計算値: C, 71.39; H, 6.23; N, 6.53. 実測値: C, 70.99; H, 6.20; N, 6.62。
【０１４５】
ビス−１，４−｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）−（６−プロピル−tert−ＢＯＣアミノ）｝ブタン（１３ｄ）。Ｎ，Ｎ′−ビス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン（１１ｋ）（０．１０ｇ、０．５０mmol）を、ＣＨＣｌ_３（１５０mL）中のインデノベンゾピラン４ｄ（０．２７ｇ、１．０９mmol）の撹拌溶液に加え、反応混合物を環流下で７２時間撹拌し、ビスインデノイソキノリン１２ｋを粗中間体として得た。反応混合物を室温に冷まし、Ｅｔ_３Ｎ（０．２８mL、２．００mmol）及びＢｏｃ_２Ｏ（０．２７ｇ、１．２５mmol）を反応混合物に加え、混合物を室温で８時間撹拌した。粗反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ、次にＣＨＣｌ_３中１〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｂｏｃ保護ビスインデノイソキノリン１３ｄ（３５０mg、８２％）を橙色の固体として得た：融点９２〜９４℃。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.68 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.43-7.34 (m, 8 H), 4.51 (t, J = 8.3 Hz, 4 H), 3.44 (bs, 4 H), 3.28 (bs, 4 H), 2.11 (m, 4 H), 1.50 (bs, 4 H), 1.41 (s, 18 H); ESIMS m/z (相対強度) 863 (MH⁺, 13), 763 (MH⁺- Boc, 100)。分析 C₅₂H₅₄N₄O₈・0.9 H₂Oの計算値: C, 71.04; H, 6.40; N, 6.37. 実測値: C, 70.77; H, 6.39; N, 6.26。
【０１４６】
ビス｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）｝−６−エチル，６′−プロピル）アンモニウムトリフルオロアセテート（１４ａ）。ビスインデノイソキノリン１２ｂ（０．５ｇ、０．８７mmol）を、無希釈のＣＦ_３ＣＯＯＨ（３０mL）に溶解し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロロホルム（５０mL）で希釈し、得られた固体を焼結ガラス漏斗で濾過し、メタノール（５０mL）で更に洗浄して、ビスインデノイソキノリン１４ａ（０．４８ｇ、８０％）を赤色の固体として得た：２４０〜２４２℃。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.71 (bs, 1 H, -NH-), 8.56 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.83-7.75 (m, 4 H), 7.57-7.50 (m, 8 H), 4.79 (bs, 2 H), 4.57 (bs, 2 H), 3.46 (bs, 2 H), 3.17 (bs, 2 H), 2.18 (bs, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 578 (MH⁺- CF₃COOH, 100)。分析 C₃₉H₂₈N₃O₆F₃・0.3 H₂Oの計算値: C, 67.20; H, 4.14; N, 6.03. 実測値: C, 66.85; H, 4.12; N, 5.93。
【０１４７】
ビス｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）｝−（６−プロピル，６′−ブチル）アミン塩酸塩（１４ｂ）。エーテル（６．２mL、２．４mmol）中の２M ＨＣｌを、クロロホルム（１００mL）中のビスインデノイソキノリン１２ｅ（０．５ｇ、０．８３mmol）の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を焼結ガラス漏斗で濾過し、固体を、クロロホルム（５０mL）及びメタノール（５０mL）で洗浄して、ビスインデノイソキノリン塩酸塩１４ｂ（０．４４ｇ、８３％）を橙色の固体として得た：融点２８０〜２８２℃（分解）。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.66 (bs, 1 H), 8.54 (d, J= 7.9 Hz, 2 H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.83-7.7 d 0 (m, 4 H), 7.58-7.40 (m, 8 H), 4.54-4.42 (m, 4 H), 3.06 (bs, 2 H), 2.96 (bs, 2 H), 2.16 (bs, 2 H), 1.84 (bs, 2 H), 1.76 (bs, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 606 (MH⁺, 100)。分析 C₃₉H₃₂N₃O₄Cl・1.1 H₂Oの計算値: C, 70.76; H, 5.21; N, 6.35. 実測値: C, 70.48; H, 5.12; N, 6.23。
【０１４８】
ビス−１，２−｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）−６−エチルアミノ｝エタンビス（トリフルオロアセテート）（１４ｃ）。Ｎ，Ｎ′−ビス（２−アミノエチル）−１，２−エタンジアミン（１１ｆ）（０．４ｇ、２．７４mmol）を、ＣＨＣｌ_３（２００mL）中のインデノベンゾピラン４ｄ（１．４９ｇ、６．０２mmol）の撹拌溶液に加え、反応混合物を環流下で４８時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、得られた橙色の固体を焼結ガラス漏斗で濾過し、クロロホルム（５０mL）で洗浄して、ビスインデノイソキノリン１２ｆ（０．５７ｇ、６９％）を不溶性の橙色固体として得た。中間体１２ｆ（０．５ｇ、０．８３mmol）を無希釈のＣＦ_３ＣＯＯＨ（３０mL）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロロホルム（５０mL）で希釈し、焼結ガラス漏斗で濾過して、ビスインデノイソキノリン１４ｃ（０．５７ｇ、８３％）を橙色の固体として得た：融点２３０〜２３２℃。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.97 (bs, 2 H), 8.59 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.89-7.83 (td, J = 1.2及び8.3 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.63-7.50 (m, 8 H), 4.83 (bs, 4 H), 3.52 (bs, 4 H), 3.32 (bs, 4 H); ESIMS m/z (相対強度) 607 (MH⁺, 100)。分析 C₄₂H₃₂N₄O₈F₆・0.4 H₂Oの計算値: C, 59.92; H, 3.93; N, 6.66. 実測値: C, 59.56; H, 4.04; N, 6.62。
【０１４９】
ビス−１，３−｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）−６−エチルアミノ｝プロパンビス（トリフルオロアセテート）（１４ｄ）。Ｂｏｃ保護ビスインデノイソキノリン１３ａ（０．３ｇ、０．３６mmol）を、無希釈のＣＦ_３ＣＯＯＨ（３０mL）に溶解し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体をクロロホルム（５０mL）で希釈し、焼結ガラス漏斗で濾過して、ビスインデノイソキノリン１４ｄ（０．２８ｇ、９２％）を橙色の固体として得た：融点２４４〜２４６℃。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.93 (bs, 2 H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.87 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.60-7.52 (m, 8 H), 4.82 (bs, 4 H), 3.47 (bs, 4 H), 3.07 (bs, 4 H), 1.95 (bs, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 621 (MH⁺, 100), 274 (7)。分析 C₄₃H₃₄F₆N₄O₈・1.7 H₂Oの計算値: C, 58.73; H, 4.29; N, 6.37. 実測値: C, 58.38; H, 4.32; N, 6.26。
【０１５０】
ビス−１，２−｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）−６−プロピルアミノ｝エタンビス（トリフルオロアセテート）（１４ｅ）。Ｂｏｃ保護ビスインデノイソキノリン１３ｂ（０．５ｇ、０．７９mmol）を、無希釈のＣＦ_３ＣＯＯＨ（３０mL）に溶解し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロロホルム（５０mL）で希釈し、得られた固体を焼結ガラス漏斗で濾過して、ビスインデノイソキノリン１４ｅ（０．６１ｇ、９０％）を淡赤色の固体として得た：融点２２０〜２２２℃。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.84 (bs, 2 H), 8.57 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.85-7.77 (m, 4 H), 7.60-7.48 (m, 8 H), 4.57 (t, J = 6.6 Hz, 4 H), 3.23 (bs, 4 H), 3.18 (bs, 4 H), 2.16 (m, 4 H); ESIMS m/z (相対強度) 635 (MH⁺, 61)。分析 C₄₄H₃₆N₄O₈F₆・1.4 H₂Oの予測値: C, 59.51; H, 4.40; N, 6.31. 実測値: C, 59.15; H, 4.06; N, 6.06。
【０１５１】
ビス−１，４−｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）−６−プロピル｝ピペラジンビス（トリフルオロアセテート）（１４ｆ）。１，４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジン１１ｉ（０．１０ｇ、０．５０mmol）を、ＣＨＣｌ_３（１５０mL）中のインデノベンゾピラン４ｄ（０．２７ｇ、１．１０mmol）の撹拌溶液に加え、反応混合物を環流下で６０時間撹拌した。次に反応混合物を冷却し、得られた赤色の固体を焼結ガラス漏斗で濾取し、クロロホルム（５０mL）で洗浄し、乾燥して、中間体１２ｉを得た。この化合物をＣＦ_３ＣＯＯＨ（４０mL）で更に処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロロホルム（５０mL）で希釈し、得られた固体を濾過し、メタノール−クロロホルム（１：９）で洗浄して、ビスインデノイソキノリン１４ｆ（４３０mg、８６％）を赤色の固体として得た：融点２５６〜２５８℃。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.21 (d, J= 8.1 Hz, 2 H), 7.85-7.77 (m, 4 H), 7.58-7.48 (m, 8 H), 4.55 (bs, 4 H), 3.34 (bs, 4 H), 3.02 (bs, 4 H), 2.72 (bs, 2 H), 2.47 (bs, 2 H, DMSO-d₆プロトンと融合), 2.09 (bs, 4 H); ESlMS m/z (相対強度) 661 (MH⁺, 100)。分析 C₄₆H₃₈F₆N₄O₈・0.4 H₂Oの計算値: C, 61.66; H, 4.37; N, 6.25. 実測値: C, 61.27; H, 4.61; N, 6.18。
【０１５２】
ビス−１，３−｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）−６−プロピルアミノ｝プロパンビス（トリフルオロアセテート）（１４ｇ）。Ｂｏｃ保護ビスインデノイソキノリン１３ｃ（０．３ｇ、０．３５mmol）を、無希釈のＣＦ_３ＣＯＯＨ（３０mL）に溶解し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体をクロロホルム（５０mL）で希釈し、焼結ガラス漏斗で濾過して、ビスインデノイソキノリン１４ｇ（０．２７ｇ、８９％）を橙色の固体として得た：融点２２５〜２２７℃。 ¹H NMR (OMSO-d₆) δ 8.66 (bs, 2 H), 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 4 H), 7.59-7.48 (m, 8 H), 4.57 (bs, 4 H), 3.09 (bs, 4 H), 2.96 (bs, 4 H), 2.15 (bs, 4 H), 1.87 (bs, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 649 (MH⁺, 100)。分析 C₄₅H₃₈F₆N₄O₈・1.3 H₂Oの計算値: C, 60.04; H, 4.55; N, 6.22. 実測値: C, 59.71; H, 4.41; N, 6.03。
【０１５３】
ビス−１，４−｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）−６−プロピルアミノ｝ブタンビス（トリフルオロアセテート）（１４ｈ）。Ｂｏｃ保護ビスインデノイソキノリン１３ｄ（０．３ｇ、０．３５mmol）を、無希釈のＣＦ_３ＣＯＯＨ（２０mL）に溶解し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体をクロロホルム（５０mL）で希釈し、焼結ガラス漏斗で濾過して、ビスインデノイソキノリン１４ｈ（０．２８ｇ、９０％）を橙色の固体として得た：融点２３６〜２３８℃。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.52 (bs, 2 H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.84-7.78 (m, 4 H), 7.60-7.49 (m, 8 H), 4.57 (t, J = 6.6 Hz, 4 H), 3.08 (bs, 4 H), 2.92 (bs, 4 H), 2.16 (m, 4 H), 1.59 (bs, 4 H); ESIMS m/z (相対強度) 663 (MH⁺, 100)。分析 C₄₆H₄₀F₆N₄O₈・0.4 H₂Oの計算値: C5 61.52; H, 4.58; N, 6.24. 実測値: C, 61.22; H, 4.62; N, 6.09。
【０１５４】
ビス｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）−６−エチルアミノ−エチル｝アミントリス（トリフルオロアセテート）（１４ｉ）。Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ′−〔（２−アミノエチル）アミノエチル〕−１，２−エタンジアミン（１１ｌ）（０．２０ｇ、１．０６mmol）を、ＣＨＣｌ_３（１５０mL）中のインデノベンゾピラン４ｄ（０．５８ｇ、２．３２mmol）の撹拌溶液に加え、反応混合物を環流下で４日間撹拌し、ビスインデノイソキノリン１２ｌを粗中間体として得た。反応混合物を室温に冷まして、Ｅｔ_３Ｎ（０．８６mL、６．１３mmol）及びＢｏｃ_２Ｏ（０．８９ｇ、４．０９mmol）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。粗反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ、次にＣＨＣｌ_３中１〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｂｏｃ保護ビスインデノイソキノリン１３ｅ（０．６１ｇ、６１％）を得て、それを無希釈のＣＦ_３ＣＯＯＨ（３０mL）で更に処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体をクロロホルム（５０mL）で希釈し、焼結ガラス漏斗で濾過して、ビスインデノイソキノリン１４ｉ（０．４２ｇ、６６％）を赤色の固体として得た：融点１９８〜２００℃（分解）。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.55 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.85-7.76 (m, 4 H), 7.59-7.48 (m, 8 H), 4.81 (bs, 4 H), 3.54 (bs, 4 H), 3.32 (bs, 8 H); ESIMS m/z (相対強度) 650 (MH⁺, 100)。分析 C₄₆H₃₈N₅O₁₀・0.6 CH₂Cl₂NH₃の計算値: C, 53.15; H, 3.93; N, 7.45. 実測値: C, 53.16; H, 4.27; N, 7.81。
【０１５５】
ビス−１，２−｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）−６−エチルアミノ−エチルアミノ｝エタンテトラ（トリフルオロアセテート）（１４ｊ）。Ｎ，Ｎ′−ビス〔（２−アミノエチル）アミノエチル〕−１，２−エタンジアミン（１１ｍ）（０．２０ｇ、０．８６mmol）を、ＣＨＣｌ_３（１５０mL）中のインデノベンゾピラン４ｄ（０．４７ｇ、１．８９mmol）の撹拌溶液に加え、反応混合物を環流下で４日間撹拌して、ビスインデノイソキノリン１２ｍを粗中間体として得た。反応混合物を室温に冷まし、Ｅｔ_３Ｎ（１．２１mL、８．６７mmol）及びＢｏｃ_２Ｏ（０．９５ｇ、４．３４mmol）を反応混合物に加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。粗反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ、次にＣＨＣｌ_３中１〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｂｏｃ保護ビスインデノイソキノリン１３ｆ（０．６２ｇ、６６％）を得て、それを無希釈のＣＦ_３ＣＯＯＨ（３０mL）で更に処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体をクロロホルム（５０mL）で希釈し、焼結ガラス漏斗で濾過して、ビスインデノイソキノリン１４ｊ（０．４８ｇ、４９％）を赤色の固体として得た：融点２０６〜２０８℃（分解）。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.55 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.19 ( t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.82-7.61 (m, 4 H), 7.59-7.51 (m, 8 H), 4.81 (bs, 4 H), 3.52 (bs, 4 H), 3.27 (bs, 4 H), 3.19-3.13 (bs, 8 H); ESIMS m/z (相対強度) 693 (MH⁺, 100)。分析 C₅₀H₄₄N₆O₁₂F₁₂・0.6 H₂Oの計算値: C, 51.78; H, 3.93; N, 7.25. 実測値: C, 51.41; H, 4.17; N, 7.53。
【０１５６】
ビス−１，３−｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−２，３−ジメトキシ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）−６−エチルアミノ｝プロパンビス（トリフルオロアセテート）（１４ｋ）。Ｎ，Ｎ′−ビス（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン（１１ｇ）（０．０５０ｇ、０．３０９mmol）を、ＣＨＣｌ_３（５０mL）中の２，３−ジメトキシベンゾ〔ｄ〕インデノ〔１，２−ｂ〕ピラン−５，１１−ジオン（４ａ）（０．２００ｇ、０．６４９mmol）の溶液に加えた。溶液を７２時間加熱環流し、室温に冷却した。トリエチルアミン（０．１７mL）及びＢｏｃ_２Ｏ（０．２７０ｇ、１．２３６mmol）を溶液に加え、撹拌を室温で１６時間続けた。溶液を水（２×２５mL）及び飽和ＮａＣｌ（２５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。赤色の粗固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ＣＨＣｌ_３からＣＨＣｌ_３中３％ＭｅＯＨ）により精製し、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘキサンに沈殿させて、ピンク色の固体を得た。得られたピンク色の固体をトリフルオロ酢酸（３０mL）で希釈し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＣＨＣｌ_３（５０mL）で希釈し、濾過して、赤色の固体（０．２５７ｇ、８６％）を得た：融点２２５〜２２８℃。 IR (KBr) 3437, 1652, 1553, 1513, 1429, 1268, 1204及び1021 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.96 (s, 2 H), 7.72-7.69 (bs, 2 H), 7.52-7.43 (m, 8 H), 4.71 (bs, 4 H), 3.92 (s, 6 H), 3.81 (s, 6 H), 3.06 (bs, 4 H), 1.99 (bs, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 741 (MH⁺, 100)。分析 C₄₇H₄₂F₆N₄O₁₂・4 H₂Oの計算値: C, 54.23; H, 54.83; N, 5.38. 実測値: C, 54.63; H, 4.49; N, 5.47。
【０１５７】
ビス−１，３−｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−２，３−ジメトキシ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）−６−プロピルアミノ｝プロパンビス（トリフルオロアセテート）（１４ｌ）。Ｎ，Ｎ′−ビス（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン（１１ｊ）（０．０５８ｇ、０．３０９mmol）を、ＣＨＣｌ_３（５０mL）中のインデノベンゾピラン４ａ（０．２００ｇ、０．６４９mmol）の溶液に加えた。溶液を７２時間加熱環流し、室温に冷却した。トリエチルアミン（０．１７mL）及びＢｏｃ_２Ｏ（０．２７０ｇ、１．２３６mmol）を溶液に加え、撹拌を室温で１６時間続けた。溶液を水（２×２５mL）及び飽和ＮａＣｌ（２５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。橙色の粗固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ＣＨＣｌ_３からＣＨＣｌ_３中３％ＭｅＯＨ）により精製し、続いてＥｔＯＡｃに沈殿させて、橙色の固体を得た。得られた橙色の固体をトリフルオロ酢酸（３０mL）で希釈し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＣＨＣｌ_３（５０mL）で希釈し、濾過して、赤色の固体（０．２２１ｇ、７２％）を得た：融点２７３〜２７６℃（分解）。 IR (KBr) 3436, 1639, 1553, 1512, 1478, 1429, 1267, 1184及び1022 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.43 (bs, 4 H), 8.00 (s, 2 H), 7,76 (d, J= 7.58 Hz, 2 H), 7.59-7.45 (m, 8 H), 4.56 (bs, 4 H), 3.93 (s, 6 H), 3.85 (s, 6 H), 3.09 (bs, 4 H), 2.98 (bs, 4 H), 2.15 (bs, 4 H), 1.86 (bs, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 769 (MH⁺, 100)。分析 C₄₉H₄₆F₆N₄O₁₂・6 H₂Oの計算値: C, 53.26; H, 5.29; N, 5.07. 実測値: C, 52.88; H, 4.96; N, 5.21。
【０１５８】
ビス−１，３−｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−３−ニトロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）−６−エチルアミノ｝プロパンビス（トリフルオロアセテート）（１４ｍ）。Ｎ，Ｎ′−ビス（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン（１１ｇ）（０．０５６ｇ、０．３４９mmol）を、ＣＨＣｌ_３（５０mL）中のインデノベンゾピラン４ｃ（０．２２５ｇ、０．７６７mmol）の溶液に加えた。溶液を７２時間加熱環流し、室温に冷却した。トリエチルアミン（０．１９mL）及びＢｏｃ_２Ｏ（０．３０５ｇ、１．３９６mmol）を溶液に加え、撹拌を室温で１６時間続けた。溶液を水（２×３０mL）及び飽和ＮａＣｌ（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。橙色の粗固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ＣＨＣｌ_３からＣＨＣｌ_３中３％ＭｅＯＨ）により精製して、橙色の固体を得た。橙色の固体をトリフルオロ酢酸（４０mL）で希釈し、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＣＨＣｌ_３（５０mL）で希釈し、濾過して、橙色の固体（０．２２１ｇ、６７％）を得た：融点２２７〜２３０℃（分解）。 IR (KBr) 3433, 3087, 3022, 2819, 1679, 1615, 1560, 1505, 1429, 1138及び1200 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.90 (bs, 4 H), 8.79 (d, J= 9.14 Hz, 2 H), 8.66 (d, J= 9.07 Hz, 2 H), 7.93 (d, J = 6.54 Hz, 2 H), 7.74 (d, J = 7.17 Hz, 2 H), 7.67 (m, 4 H), 4.87 (bs, 4 H), 3.49 (bs, 4 H), 3.09 (bs, 4 H), 1.91 (bs, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 711 (MH⁺, 100)。分析 C₄₃H₃₂F₆N₆O₁₂・0.5 H₂Oの計算値: C, 54.49; H, 3.51; N, 8.87. 実測値: C, 54.24; H, 3.80; N, 8.86。
【０１５９】
ビス−１，３−｛（５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−３−ニトロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン）−６−プロピルアミノ｝プロパンビス（トリフルオロアセテート）（１４ｎ）。Ｎ，Ｎ′−ビス（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン（１１ｊ）（０．０６４ｇ、０．３４１mmol）を、ＣＨＣｌ_３（７５mL）中のインデノベンゾピラン４ｃ（０．２００ｇ、０．６８２mmol）の溶液に加えた。溶液を７２時間加熱環流し、室温に冷却した。トリエチルアミン（０．１９mL）及びＢｏｃ_２Ｏ（０．２９８ｇ、１．３６４mmol）を溶液に加え、撹拌を室温で１６時間続けた。溶液を水（２×３０mL）及び飽和ＮａＣｌ（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。橙色の粗固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ＣＨＣｌ_３からＣＨＣｌ_３中３％ＭｅＯＨ）により精製して、橙色の固体を得た。得られた橙色の固体をトリフルオロ酢酸（４０mL）で希釈し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＣＨＣｌ_３（５０mL）で希釈し、濾過して、橙色の固体（０．２０６ｇ、６２％）を得た：融点２２０〜２２３℃。 IR (KBr) 1678, 1614, 1505, 1339, 1203及び1132 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.88 (d, J = 2.5 Hz, 2 H), 8.75 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.63 (bs, 2 H), 8.60 (dd, J = 9.0 Hz及び2.5 Hz, 2 H), 7.92 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.70-7.61 (m, 6 H), 4.64 (t, J = 5.9 Hz, 4 H), 3.15 (bs, 4 H), 2.98 (bs, 4 H), 2.19 (bs, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 739 (MH⁺, 100)。分析 C₄₅H₃₆F₆N₆O₁₂・3 H₂Oの計算値: C, 52.95; H, 4.15; N, 8.23. 実測値: C, 53.33; H, 4.32; N, 8.60。
【０１６０】
１，３−｛６−（３−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−プロピル）−５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン｝−｛５′，６′−ジヒドロ−６′−〔（３′−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１′−プロピル〕−５′，１１′−ジオキソ−１１′Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン｝プロパン（１６ａ）。５M ＮａＯＨ（水溶液）を、Nagarajan, M.; Xiao, X.; Antony, S.; Kohlhagen, G.; Pommier, Y.; Cushman, M., Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors Featuring Polyamine Side Chains on the Lactam Nitrogen. J. Med. Chem. 2003, 46, 5712-5724（その開示は参照として本明細書に組み込まれる）に従って調製した、水−クロロホルム溶液（２：１、２５０mL）中のインデノイソキノリン塩酸塩Ａ（１．０ｇ、１．５８mmol）の溶液にゆっくりと加えた。７〜８のｐＨで有機層を分離し、水層をクロロホルム（３×１００mL）で抽出した。有機層をまとめて、水（１００mL）、飽和ＮａＣｌ（１００mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。インデノベンゾピラン４ｄ（０．４３ｇ、１．７４mmol）を、クロロホルム（２００mL）中の粗インデノイソキノリントリアミンＡ（０．７０ｇ、１．３４mmol）の溶液に加え、反応混合物を４日間加熱環流した。粗非対称ビスインデノイソキノリン１５ａを含有する反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（０．９３mL、６．６４mmol）及びＢｏｃ_２Ｏ（０．８７ｇ、３．９８mmol）を加え、溶液を室温で１２時間撹拌した。粗反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ、次にＣＨＣｌ_３中１〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｂｏｃ保護ビスインデノイソキノリン１６ａ（０．７２ｇ、４８％）を紫色の固体として得た：融点１２０〜１２２℃。 ¹H NMR (CDCl
₃) δ 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.67 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.42-7.34 (m, 5 H), 6.99 (s, 1 H), 6.05 (s, 2 H), 4.49 (bs, 2 H), 4.40 (bs, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 3.45 (bs, 4 H), 3.29 (bs, 4 H), 2.10 (bs, 4 H), 1.87 (m, 2 H), 1.42 (s, 18 H); ESIMS m/z (相対強度) 953 (MH⁺, 30), 853 (MH⁺- Boc, 100)。分析 C₅₄H₅₆N₄O₁₂・0.9 CHCl₃の計算値: C, 62.18; H, 5.41; N, 5.28. 実測値: C, 62.08; H, 5.36; N, 5.15。
【０１６１】
１，３−｛６−（３−アミノ−１−プロピル）−５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン｝−｛５′，６′−ジヒドロ−６′−（３′−アミノ−１′−プロピル）−５′，１１′−ジオキソ−１１′Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン｝プロパンビス（トリフルオロアセテート）（１７ａ）。Ｂｏｃ保護ビスインデノイソキノリン１６ａ（０．５５ｇ、０．５８mmol）を、無希釈のＣＦ_３ＣＯＯＨ（３０mL）に溶解し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体をクロロホルム（５０mL）で希釈し、焼結ガラス漏斗で濾過して、ビスインデノイソキノリン１７ａ（０．４３ｇ、７６％）を紫色の固体として得た：融点２１８〜２２０℃。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.65 (bs, 2 H), 8.53 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.80-7.75 (m, 3 H), 7.55-7.50 (m, 4 H), 7.39 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.18 (s, 2 H), 4.55 (bs, 2 H), 4.45 (bs, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.07-2.98 (bs, 8 H)5 2.14 (bs, 4 H), 1.89 (bs, 2 H); ESIMS m/z (相対強度) 753 (MH⁺, 100)。分析 C₄₈H₄₂N₄O₁₂F₆・3.1 H₂Oの計算値: C, 55.61; H, 4.69; N, 5.40. 実測値: C, 55.24; H, 4.36; N, 5.36。
【０１６２】
＝＝＝ 方法実施例 ＝＝＝
ＣＯＭＰＡＲＥスクリーニング。本明細書に記載されている化合物を、国立癌センターのヒト癌細胞株に対する抗増殖活性について試験し（ＣＯＭＰＡＲＥスクリーニング）、それぞれの化合物の活性を、多様な腫瘍由来のおよそ５５個の異なる細胞株で評価した。選択された細胞株で得られたＧＩ５０値（すなわち、５０％の増殖阻害を引き起こす濃度）が、平均グラフ中央値（ＭＧＭ）と共に、表１及び２にまとめられているが、これらの値は、本明細書に記載されている化合物の抗増殖活性と、カンプトテシン（Ｓ−１）、オラシン（Ｓ−２）、及び／又は５，６−ジヒドロ−６−（３−アミノ−１−プロピル）−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（Ｓ−３）を含む、他の化合物の抗増殖活性とを比較する手段を提供する。ＭＧＭは、試験した細胞株（およそ５５個）全てにおける平均ＧＩ５０の計算に基づいており、試験範囲（１０^−８〜１０^−４mol）より低い又はそれを超えるＧＩ５０値は、スクリーニング試験に使用される最小（１０^−８mol）及び最大（１０^−４mol）薬剤濃度と考慮される。したがって、ＭＧＭ値は、多数の細胞株にわたる化合物の毒性の全体的な評価を表す。トポイソメラーゼＩのＤＮＡ切断実験の結果は、半定量的に表され、カンプトテシン（Ｓ−１）（＋＋＋＋）、オラシン（Ｓ−２）（＋）、及び／又は５，６−ジヒドロ−６−（３−アミノ−１−プロピル）−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン（Ｓ−３）を含む、他の化合物の生物学的活性と比較する手段を提供する。
【０１６３】
中空繊維活性。幾つかのより活性なインデノイソキノリン類似体（５ｐ、５ｑ、５ｓ、５ｖ及び５ｗ）と、幾つかの最も活性なビスインデノイソキノリン類似体（１４ｄ、１４ｇ、１４ｈ及び１４ｉ）の抗癌剤としての評価を、多様な癌細胞培養を含有するポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）「中空繊維」が、胸腺欠損ヌードマウスに腹腔内（ＩＰ）及び皮下（ＳＣ）移植され、化合物がＩＰ経路により投与された、インビボ動物モデルにおいて行った。生存癌細胞集団の低減に対する化合物の効果を対照と比較して決定した。各化合物を、以前に記載されたように（Hollingshead, M.; Plowman, J.; Alley, M.; Mayo, J.; Sausville, E., The Hollow Fiber Assay. Contrib. Oncol. 1999, 54, 109-120; and Plowman, J.; Camalier, R.; Alley, M.; Sausville, E.; Schepartz, S. Contrib. Oncol. 1999, 54, 121-135（その開示は参照として本明細書に組み込まれる）を参照すること）、１２個のヒト腫瘍細胞株のパネルに対する中空繊維アッセイにより試験した。化合物を、生理的食塩水／Tween-80（登録商標）中の１０％ＤＭＳで可溶化し、それぞれ２用量レベルで合計４用量を毎日１回、腹腔内投与した。２用量は、各誘導体についての単一用量毒性研究に基づいて選択した。化合物が、ビヒクル処置対照と比較して生存細胞集団に５０％以上の低減を生じる毎に、スコア２を割り当てた。各化合物のスコアを、表３及び表４に示されているように、腹腔内繊維及び皮下繊維について合計して、各誘導体の全スコアを求めた。比較のために、臨床的に使用された抗癌薬パクリタキセルのスコアを提供する。
【０１６４】
ＤＮＡ切断の誘導。本明細書に記載されている化合物は、ｔｏｐ１の存在下でpBluescript SK(-)ファージミドＤＮＡの３′末端標識PvuII/HindIIIフラグメントにおけるＤＮＡ切断の誘導について試験することができる（Kohlhagen et al. "Protein-Linked DNA Strand Breaks Induced by NSC 314622, a Novel Noncamptothecin Topoisomerase I Poison," MoI. Pharmacol. 1998, 54, 50-58 を参照すること）。本明細書に記載されている化合物の切断パターンを、比較化合物のＮＳＣ３１４６２２（Ａ）（Kohlhagen et al., "Protein- Linked DNA Strand Breaks Induced by NSC 314622, a Novel Noncamptothecin Topoisomerase I Poison," MoI. Pharmacol. 1998, 54, 50-58 を参照すること）、カンプトテシン（Ｂ、ＣＰＴ）及びＮＳＣ７０６７４４（Ｃ、ＭＪ−ＩＩＩ−６５）（Cushman et al., "Synthesis of New Indeno[1,2-c]isoquinolines: Cytotoxic Non-Camptothecin Topoisomerase I Inhibitors," J. Med. Chem. 2000, 43, 3688-3698、および Antony et al., "Differential Induction of Topoisomerase I-DNA Cleavage Complexes by the Indenoisoquinoline MJ-III-65 (NSC 706744) and Camptothecin: Base Sequence Analysis and Activity against Camptothecin-Resistant Topoisomerase I," Cancer Res. 2003, 63, 7428-7435 を参照すること）と共に、決定することができる。
【０１６５】
３′末端標識１６１ＢＰプラスミドＤＮＡを使用するトポイソメラーゼＩ仲介ＤＮＡ切断反応。pBluescript SK(-)ファージミドＤＮＡ（Stratagene, La Jolla, CA）の１６１ｂｐフラグメントを、供給されたＮＥ緩衝液２（１０μL反応）中で制限酵素Pvu II及びHind III（New England Biolabs, Beverly, MA）により３７℃で１時間切断し、１×ＴＢＥ緩衝液で作製された１％アガロースゲル中で電気泳動により分離する。１６１ｂｐフラグメントをゲル切片（Amiconのcentrilutor）から溶離し、centricon 50遠心分離濃縮器（Amicon, Beverly, MA）で濃縮する。およそ２００ngのフラグメントを、０．５単位のＤＮＡポリメラーゼＩ（Klenowフラグメント）を有するReact 2緩衝液（５０mMのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１００mMのＭｇＣｌ、５０mMのＮａＣｌ）中で、〔アルファ−^３２Ｐ〕−ｄＣＴＰ、並びに０．５mMのｄＡＴＰ、ｄＧＴＰ及びｄＴＴＰを用いるフィルイン反応によりHind III部位で３′末端標識する。標識化反応の後に、フェノール−クロロホルム抽出及びエタノール沈殿が続く。得られた１６１ｂｐ３′末端標識ＤＮＡフラグメントを水に再懸濁する。アリコート（およそ５０，０００dpm/反応）を本明細書に記載されている化合物の存在下、トポイソメラーゼＩと共に３０℃で１５分間インキュベートする。反応を、０．５％ＳＤＳの添加によって停止させる。エタノール沈殿の後、試料を、添加液（８０％ホルムアミド、１０mMの水酸化ナトリウム、１mMのナトリウムＥＤＴＡ、０．１％キシレンシアノール及び１％ブロモフェノールブルー、ｐＨ８．０）に再懸濁し、５１℃で実施する変性アガロースゲル（１６％ポリアクリルアミド、７Mの尿素）で分離する。ゲルを乾燥し、Phosphoimager and ImageQuantソフトウエア（Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA）を使用して可視化する。
【０１６６】
５′末端標識ヒトｃ−ｍｙｃＤＮＡを使用するトポイソメラーゼＩＩ仲介ＤＮＡ切断アッセイ。米国特許６，５０９，３４４号においてCushmanらにより記載されているように、第１イントロンと第１エクソンの間の接合部からのヒトｃ−ｍｃｙｃ遺伝子の４０３塩基対ＤＮＡフラグメントを、センスプライマーオリゴヌクレオチドとアンチセンスプライマーオリゴヌクレオチドを使用する、位置２６７１と３０７３の間でのＰＣＲにより調製する。これらのＤＮＡフラグメントの単一末端標識化は、適切なプライマーオリゴヌクレオチドの５′末端標識化により得る。ＸｈｏＩ及びＸｂＩにより切断しておいたおよそ０．１μｇのヒトｃ−ｍｙｃＤＮＡを、ＰＣＲのテンプレートとして使用する。５′末端標識ＤＮＡフラグメントを、１０μLの最終反応容量の精製ヒトトポイソメラーゼＩＩ（４０〜７０ng）の添加の前に、１％ジメチルスルホキシド、１０mMのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５０mMのＫＣｌ、５mMのＭｇＣｌ_２、２mMのジチオトレイトール、０．１mMのＮａ_２ＥＤＴＡ、１mMのＡＴＰ及び１５μg/mLのウシ血清アルブミン中で、薬剤とともに、又は薬剤なしで、５分間平衡させる。反応を３７℃で３０分間実施し、その後、１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）及び０．４mg/mLのプロテイナーゼＫ（最終濃度）を加えて停止させ、続いて５０℃で３０分間更にインキュベートする。試料をエタノール沈殿してから、変性ポリアクリルアミドゲルでトポイソメラーゼＩＩ切断フラグメントを分離する。配列決定ゲルは、１×ＴＢＥ緩衝液（９０mMのトリスホウ酸塩、２mMのＥＤＴＡ、ｐＨ８．３）中の７％ポリアクリルアミドで作製する。電気泳動を２５００V（６０W)で２〜５時間実施する。ゲルを乾燥し、Phosphoimager and ImageQuantソフトウエアを使用して可視化した。
【０１６７】
ＤＮＡ切断半定量分析。最も豊富な切断生成物（Antony et al., "Differential Induction of Topoisomerase I- DNA Cleavage Complexes by the Indenoisoquinoline MJ-III-65 (NSC 706744) and Camptothecin: Base Sequence Analysis and Activity against Camptothecin-Resistant Topoisomerase I," Cancer Res. 2003, 63, 7428-7435 を参照すること）のうちの一つを、ImageQuant TL v2003.3を使用する半定量のために選択する。ラバーバンドベースライン修正を、バンド検出感度を９０に設定して適用する。本明細書に記載されている化合物の場合、上記の生成物に対応するバンドの絶対濃度を、ＮＳＣ３１４６２２（Ａ）の値と比較する。本明細書に記載されている化合物で観察されるバンド濃度とＮＳＣ３１４６２２のバンドの比率に１００をかけて百分率を得る。割り当ては、次のように実施する：０〜２５％、０；２５〜７５％、＋；７５〜１７５％、＋＋；１７５〜３２５％、＋＋＋；カンプトテシン＋＋＋＋。
【０１６８】
ＳＶ４０ＤＮＡ巻き戻しアッセイ。反応混合物（１０μLの最終容量）は、反応緩衝液（１０mMのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５０mMのＫＣｌ、５mMのＭｇＣｌ_２、０．１mMのＥＤＴＡ、１５μg/mLのウシ血清アルブミン）中の０．３μgのスーパーコイルＳＶ４０ＤＮＡ及び１０単位の精製ウシ胸腺トポイソメラーゼＩを含有する。反応を３７℃で３０分間実施し、０．５％ＳＤＳの添加により停止させ、次に、１．１μLの１０×添加液（２０％Ficol400、０．１MのＮａ_２ＥＤＴＡ、ｐＨ８、１．０％ＳＤＳ、０．２５％ブロモフェノールブルー）を加え、反応混合物を、１×ＴＢＥ緩衝液で作製された１％アガロースゲルに装填する。電気泳動の後、ＤＮＡバンドを１０μg/mLの臭化エチジウムで染色し、ＵＶ光線（３００nm）の透視法により可視化する。
【０１６９】
本明細書に記載されている生物学的評価に関する追加の詳細を、同時係属ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００８４９１において見出すことができ、その開示は、参照として本明細書に組み込まれる。
【０１７０】
＜表１．インデノイソキノリン類似体の細胞毒性及びトポイソメラーゼＩ阻害活性＞






^ａ細胞毒性ＧＩ５０値は、５０％の増殖阻害に対応する濃度である。^ｂ成功裏に試験された全てのヒト癌細胞株の増殖阻害の平均グラフ中央値。^ｃ化合物は、１０μMまでの範囲の濃度で試験した。ｔｏｐ１仲介ＤＮＡ切断を生じる化合物の活性を、次のように半定量的に表した：＋：弱い活性；＋＋及び＋＋＋：中程度の活性；＋＋＋＋：１μMのカンプトテシンと同様の活性；＋＋＋＋＋：１μMのカンプトテシンを超える活性。ＮＴ：試験せず；ＮＡ：該当なし Ｓ−１＝カンプトテシン Ｓ−２＝オラシン。
【０１７１】
＜表２．ビスインデノイソキノリン類似体の細胞毒性及びトポイソメラーゼＩ阻害活性＞


^ａ細胞毒性ＧＩ５０値は、５０％の増殖阻害に対応する濃度である。^ｂ成功裏に試験された全てのヒト癌細胞株の増殖阻害の平均グラフ中央値。^ｃ化合物は、１０μMまでの範囲の濃度で試験した。ｔｏｐ１仲介ＤＮＡ切断を生じる化合物の活性を、次のように半定量的に表した：＋及び＋＋：弱い活性；＋＋＋：化合物Ｓ−３と同様の活性；＋＋＋＋：１μMのカンプトテシンと同様の活性；ＮＴ：試験せず。Ｓ−１＝カンプトテシン；Ｓ−３＝５，６−ジヒドロ−６−（３−アミノ−１−プロピル）−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２，ｃ〕イソキノリン（ＮＳＣ７２５６７１）。^ｄＡ＝５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−６−（３−アミノプロピルアミノプロピルアミノ−１−プロピル）−５，１１−ジオキソ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン。
【０１７２】
＜表３．インデノイソキノリン類似体の中空繊維活性＞


^ａ列記されているＩＰ及びＳＣスコアは、各化合物のＩＰ及びＳＣスコアの全ての合計である。^ｂ１つ以上の移植部位での正味の細胞死滅がＹで示されている。
【０１７３】
＜表４．ビスインデノイソキノリン類似体の中空繊維活性＞


^ａ列記されているＩＰ及びＳＣスコアは、各化合物のＩＰ及びＳＣスコアの全ての合計である。^ｂ１つ以上の移植部位での正味の細胞死滅がＹで示されている。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を治療するための医薬組成物であって、
（ａ）下記式：


で示される化合物、並びに薬学的に許容される、その塩、水和物及び溶媒和物と、
〔式中、
ｍは、０〜約６の整数であり；
Ｒ^６は、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、場合により置換されているヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ及びヘテロアリールアミノ、アシルオキシ、ハロアシルオキシ、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、ビス（ヒドロキシアルキル）アミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、アシルオキシルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、アルキニル、アシル、ウレタニル、シアノ、ニトロ、アジド、チオ、アルキルスルホニル、スルホン酸及びその誘導体、カルボン酸及びその誘導体、並びにホスホン酸及びその誘導体からなる群より選択されるが、但し、Ｒ^６がヒドロキシ、アルキルアミノ又はヒドロキシアルキルアミノである場合、ｍは整数の０であり；
Ｒ^ａは、１〜４つの置換基であって、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択される置換基を表すか；或いはＲ^ａは、２〜４つの置換基であって、前記置換基のうちの２つは隣接し、前記２つの置換基が結合する炭素と一緒になって、場合により置換されている複素環を形成する置換基を表し、残りの置換基はいずれも、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ^ｄは、１〜４つの置換基であって、それぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群より独立して選択される置換基を表すか；或いはＲ^ｄは、２〜４つの置換基であって、前記置換基のうちの２つが隣接し、前記２つの置換基が結合する炭素と一緒になって、場合により置換されている複素環を形成する置換基を表し、残りの置換基はいずれも、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択される〕
（ｂ）１つ以上の薬学的に許容される、その担体、希釈剤及び賦形剤と
を含み、
前記化合物が、緩和を必要とする患者において癌を治療するのに有効な量で存在する、医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ^６が、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているヘテロシクリルアミノである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ^６が、場合により置換されているジアルキルアミノである、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ^６が、場合により置換されているヘテロアリール又は場合により置換されているヘテロアリールアミノである、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ^６が、場合により置換されているアシルオキシである、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ^６が、ビス（ヒドロキシアルキル）アミノである、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ^ａが１つ以上のアルコキシ基を含む、請求項１、２、３又は４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ^ｄが１つ以上のアルコキシ基を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ^ａがアルキレンジオキシ基を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ^ｄがアルキレンジオキシ基を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
下記式：


で示される化合物、並びに薬学的に許容される、その塩、水和物及び溶媒和物。
〔式中、
ｍは、０〜約６の整数であり；
Ｒ^６は、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、場合により置換されているヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ及びヘテロアリールアミノ、アシルオキシ、ハロアシルオキシ、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、ビス（ヒドロキシアルキル）アミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、アシルオキシルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、アルキニル、アシル、ウレタニル、シアノ、ニトロ、アジド、チオ、アルキルスルホニル、スルホン酸及びその誘導体、カルボン酸及びその誘導体、並びにホスホン酸及びその誘導体からなる群より選択されるが、但し、Ｒ^６がヒドロキシ、アルキルアミノ又はヒドロキシアルキルアミノである場合、ｍは整数の０であり；
Ｒ^ａは、１〜４つの置換基であって、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択される置換基を表すか；或いはＲ^ａは、２〜４つの置換基であって、前記置換基のうちの２つは隣接し、前記２つの置換基が結合する炭素と一緒になって、場合により置換されている複素環を形成する置換基を表し、残りの置換基はいずれも、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択され；そして
Ｒ^ｄは、１〜４つの置換基であって、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択される置換基を表すか；或いはＲ^ｄは、２〜４つの置換基であって、前記置換基のうちの２つは隣接し、前記２つの置換基が結合する炭素と一緒になって、場合により置換されている複素環を形成する置換基を表し、残りの置換基はいずれも、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択される〕
【請求項１２】
Ｒ^６が、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているヘテロシクリルアミノである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ^６が、場合により置換されているジアルキルアミノである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ^６が、場合により置換されているヘテロアリール又は場合により置換されているヘテロアリールアミノである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ^６が、場合により置換されているアシルオキシである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ^６が、ビス（ヒドロキシアルキル）アミノである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ^ａが１つ以上のアルコキシ基を含む、請求項１１、１２、１３又は１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ^ｄが１つ以上のアルコキシ基を含む、請求項１１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ^ａがアルキレンジオキシ基を含む、請求項１１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ^ｄがアルキレンジオキシ基を含む、請求項１１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
癌を治療するための医薬組成物であって、
（ａ）下記式：


で示される化合物、並びに薬学的に許容される、その塩、水和物及び溶媒和物と、
〔式中、
Ｘは、−（ＣＲ^１Ｒ^２）−、−（ＮＲ^１）−及び−Ｏ−からなる群より選択される１つ以上の二価ラジカルを含む二価リンカーであり、ここでＲ^１及びＲ^２は、それぞれ現れるときに、水素、アルキル及びアシルから独立して選択されるが、但し、二価リンカーは二価ラジカル−Ｏ−Ｏ−を含まず；
Ｒ^ａ及びＲ^ａ′は、それぞれ、１〜４つの置換基であって、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択される置換基を表すか；或いはＲ^ａ及びＲ^ａ′は、それぞれ、２〜４つの置換基であって、前記置換基のうちの２つは隣接し、前記２つの置換基が結合する炭素と一緒になって、場合により置換されている複素環を形成する置換基を表し、残りの置換基はいずれも、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ^ｄ及びＲ^ｄ′は、それぞれ、１〜４つの置換基であって、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択される置換基を表すか；或いはＲ^ａ及びＲ^ｄ′は、それぞれ、２〜４つの置換基であって、前記置換基のうちの２つは隣接し、前記２つの置換基が結合する炭素と一緒になって、場合により置換されている複素環を形成する置換基を表し、残りの置換基はいずれも、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択される〕
（ｂ）１つ以上の薬学的に許容される、その担体、希釈剤及び賦形剤と
を含み、
前記化合物が、緩和を必要とする患者において癌を治療するのに有効な量で存在する、医薬組成物。
【請求項２２】
Ｘが、一般構造：−（ＣＨ_２）_ｎ−〔（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｙ〕_ｚ−（ＮＲ^２）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−を有する基であり、ここで、ｎが、０又は１であり、ｘ及びｙが、独立して１〜約４の範囲の整数であり、ｚが、１〜約４の範囲の整数であり、ｐが、０又は１であり、ｑが、０又は１〜約２の範囲の整数であり、そしてＲ^１及びＲ^２が、それぞれの場合に、水素、メチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びフルオレニルメトキシカルボニルから独立して選択されるか、又はＲ^１及びＲ^２と、任意の隣接Ｒ^２が、結合している窒素と一緒になって複素環を形成する、請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
各−Ｏ−二価ラジカル及び各−（ＮＲ^１）−二価ラジカルが、少なくとも１つの−（ＣＲ^１Ｒ^２）−二価ラジカルで離されている、請求項２１記載の組成物。
【請求項２４】
Ｒ^ａ、Ｒ^ａ′、Ｒ^ｄ及びＲ^ｄ′がそれぞれ水素である、請求項２１記載の組成物。
【請求項２５】
Ｒ^ａ及びＲ^ａ′が、それぞれ水素であり；Ｒ^ｄが、１つ以上のアルコキシ基又はアルキレンジオキシ基を含み；そしてＲ^ｄ′が、１つ以上のアルコキシ基又はアルキレンジオキシ基を含む、請求項２１記載の組成物。
【請求項２６】
Ｒ^ａが、１つ以上のアルコキシ基又はアルキレンジオキシ基を含み；Ｒ^ａ′が、１つ以上のアルコキシ基又はアルキレンジオキシ基を含み；そしてＲ^ｄ及びＲ^ｄ′がそれぞれ水素である、請求項２１記載の組成物。
【請求項２７】
Ｒ^ａ、Ｒ^ａ′、Ｒ^ｄ及びＲ^ｄ′が独立して選択され、それぞれ、１つ以上のアルコキシ基又はアルキレンジオキシ基を含む、請求項２１記載の組成物。
【請求項２８】
ＸがＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＨ_２・２ ＴＦＡである、請求項２２〜２７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２９】
ＸがＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２・２ ＴＦＡである、請求項２２〜２７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項３０】
ＸがＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_４ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２・２ ＴＦＡである、請求項２２〜２７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項３１】
ＸがＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＨ_２・３ ＴＦＡである、請求項２２〜２７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項３２】
下記式：


で示される化合物、並びに薬学的に許容される、その塩、水和物及び溶媒和物。
〔式中、
Ｘは、−（ＣＲ^１Ｒ^２）−、−（ＮＲ^１）−及び−Ｏ−からなる群より選択される１つ以上の二価ラジカルを含む二価リンカーであり、ここでＲ^１及びＲ^２は、それぞれ現れるときに、水素、アルキル及びアシルから独立して選択されるが、但し、二価リンカーは二価ラジカル−Ｏ−Ｏ−を含まず；
Ｒ^ａ及びＲ^ａ′は、それぞれ、１〜４つの置換基であって、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択される置換基を表すか；或いはＲ^ａ及びＲ^ａ′は、それぞれ、２〜４つの置換基であって、前記置換基のうちの２つは隣接し、前記２つの置換基が結合する炭素と一緒になって、場合により置換されている複素環を形成する置換基を表し、残りの置換基はいずれも、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択され；そして
Ｒ^ｄ及びＲ^ｄ′は、それぞれ、１〜４つの置換基であって、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択される置換基を表すか；或いはＲ^ｄ及びＲ^ｄ′は、それぞれ、２〜４つの置換基であって、前記置換基のうちの２つは隣接し、前記２つの置換基が結合する炭素と一緒になって、場合により置換されている複素環を形成する置換基を表し、残りの置換基はいずれも、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、ニトロ、場合により置換されているアルキルチオ、場合により置換されているアルキルスルホニル、カルボン酸及びその誘導体、並びにスルホン酸及びその誘導体からなる群よりそれぞれ独立して選択される〕
【請求項３３】
Ｘが、一般構造：−（ＣＨ_２）_ｎ−〔（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｙ〕_ｚ−（ＮＲ^２）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−を有する基であり、ここで、ｎが、０又は１であり、ｘ及びｙが、独立して１〜約４の範囲の整数であり、ｚが、１〜約４の範囲の整数であり、ｐが、０又は１であり、ｑが、０又は１〜約２の範囲の整数であり、そしてＲ^１及びＲ^２が、それぞれの場合に、水素、メチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びフルオレニルメトキシカルボニルから独立して選択されるか、又はＲ^１及びＲ^２と、任意の隣接Ｒ^２が、結合している窒素と一緒になって複素環を形成する、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
各−Ｏ−二価ラジカル及び各−（ＮＲ^１）−二価ラジカルが、少なくとも１つの−（ＣＲ^１Ｒ^２）−二価ラジカルで離されている、請求項３２記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ^ａ、Ｒ^ａ′、Ｒ^ｄ及びＲ^ｄ′がそれぞれ水素である、請求項３２記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ^ａ及びＲ^ａ′が、それぞれ水素であり；Ｒ^ｄが、１つ以上のアルコキシ基又はアルキレンジオキシ基を含み；そしてＲ^ｄ′が、１つ以上のアルコキシ基又はアルキレンジオキシ基を含む、請求項３２記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ^ａが、１つ以上のアルコキシ基又はアルキレンジオキシ基を含み；Ｒ^ａ′が、１つ以上のアルコキシ基又はアルキレンジオキシ基を含み；そしてＲ^ｄ及びＲ^ｄ′がそれぞれ水素である、請求項３２記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ^ａ、Ｒ^ａ′、Ｒ^ｄ及びＲ^ｄ′が独立して選択され、それぞれ、１つ以上のアルコキシ基又はアルキレンジオキシ基を含む、請求項３２記載の化合物。
【請求項３９】
ＸがＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＨ_２・２ ＴＦＡである、請求項３３〜３８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４０】
ＸがＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２・２ ＴＦＡである、請求項３３〜３８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４１】
ＸがＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_４ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２・２ ＴＦＡである、請求項３３〜３８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４２】
ＸがＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＨ_２・３ ＴＦＡである、請求項３３〜３８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４３】
癌を治療する方法であって、請求項１〜４２のいずれか１項記載の化合物又は組成物の治療有効量を、前記癌からの緩和を必要とする患者に投与する工程を含む方法。
【請求項４４】
下記式：


で示される化合物を、中間生成物を単離することなく調製するプロセスであって、
下記式：


で示される化合物を、下記式：


で示される化合物と反応させる工程と、
前記中間生成物を環化する工程を含み、
式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｄが、請求項１で定義されたとおりである、プロセス。
【請求項４５】
環化工程が１種以上の酸を含む、請求項４４記載のプロセス。
【請求項４６】
環化工程がジシクロヘキシルカルボジイミドを含む、請求項４４記載のプロセス。
【請求項４７】
請求項１１記載の化合物を調製するプロセスであって、
下記式：


で示される化合物を、式：Ｒ^６−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ_２のアミンと反応させる工程を含み、
式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｄ、ｍ及びＲ^６が請求項１１に記載されたとおりである、プロセス。
【請求項４８】
請求項３２記載の化合物を調製するプロセスであって、
下記式：


で示される化合物を、式：ＮＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−〔（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｙ〕_ｚ−（ＮＲ^２）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨ_２のポリアミンと反応させる工程を含み、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎ、ｘ、ｙ、ｚ、ｐ、ｑ、Ｒ^ａ及びＲ^ｄが、請求項３３に記載されたとおりである、プロセス。
【請求項４９】
Ｒ^ａ≠Ｒ^ａ′であり、そしてＲ^ｄ≠Ｒ^ｄ′である、請求項４８記載のプロセス。
【請求項５０】
Ｒ^ａ≠Ｒ^ａ′であり、Ｒ^ｄ≠Ｒ^ｄ′であり、そして前記プロセスが２工程で実施される、請求項４８記載のプロセス。
【請求項５１】
Ｒ^ａ＝Ｒ^ａ′であり、そしてＲ^ｄ＝Ｒ^ｄ′である、請求項４８記載のプロセス。
【請求項５２】
Ｒ^ａ＝Ｒ^ａ′であり、Ｒ^ｄ＝Ｒ^ｄ′であり、そして前記プロセスが１工程で実施される、請求項４８記載のプロセス。

【公開番号】特開２０１３−１００３１８（Ｐ２０１３−１００３１８Ａ）
【公開日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１３−２８４５（Ｐ２０１３−２８４５）
【出願日】平成２５年１月１０日（２０１３．１．１０）
【分割の表示】特願２００８−５４１２４４（Ｐ２００８−５４１２４４）の分割
【原出願日】平成１８年１１月１３日（２００６．１１．１３）
【出願人】（５９８０６３２０３）パーデュー・リサーチ・ファウンデーション (59)
【氏名又は名称原語表記】ＰＵＲＤＵＥ　ＲＥＳＥＡＲＣＨ　ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ
【出願人】（５０８１４４９９０）ザ　ガバメント　オブ　ザ　ユナイテッド　ステイツ　オブ　アメリカ　アズ　リプレゼンテッド　バイ　ザ　セクレタリー　オブ　ザ　デパートメント　オブ　ヘルス　アンド　ヒューマン　サービシズ (2)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ　ＧＯＶＥＲＮＭＥＮＴ　ＯＦ　ＴＨＥ　ＵＮＩＴＥＤ　ＳＴＡＴＥＳ　ＯＦ　ＡＭＥＲＩＣＡ　ＡＳ　ＲＥＰＲＥＳＥＮＴＥＤ　ＢＹ　ＴＨＥ　ＳＥＣＲＥＴＡＲＹ　ＯＦ　ＴＨＥ　ＤＥＰＡＲＴＭＥＮＴ　ＯＦ　ＨＥＡＬＴＨ　ＡＮＤ　ＨＵＭＡＮ　ＳＥＲＶＩＣＥＳ
【住所又は居所原語表記】ｃ／ｏ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ，６０１１　Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ　Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｓｕｉｔｅ　３２５，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ　２０８５２　Ｕ．Ｓ．Ａ
【Ｆターム（参考）】