ｍｉＲ−３１に関連する組成物および方法
マイクロＲＮＡ−３１（ｍｉＲ−３１）、ｍｉＲ−３１の標的、腫瘍の転移の阻害におけるｍｉＲ−３１の役割、および腫瘍の転移の促進におけるｍｉＲ−３１標的遺伝子の役割が開示される。一実施形態において、本発明は、腫瘍におけるｍｉＲ−３１の少なくとも１つの標的の発現または活性を阻害するステップを含む、被験体における腫瘍の転移を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、少なくとも１つのｍｉＲ−３１標的遺伝子の発現を阻害するステップを含む。いくつかの実施形態において、方法は、ｍｉＲ−３１標的遺伝子によりコードされる少なくとも１つのタンパク質の活性を阻害するステップを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における腫瘍の転移を阻害する方法であって、該腫瘍におけるｍｉＲ−３１の少なくとも１つの標的の発現または活性を阻害するステップを含む、方法。
【請求項２】
ＲＮＡｉ作用物質を前記被験体に投与するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｍｉＲＮＡまたはｓｉＲＮＡを前記被験体に投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ｍｉＲＮＡまたはｓｉＲＮＡの前駆体をコードする核酸構築物を前記被験体に投与するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ｍｉＲ−３１またはｍｉＲ−３１の前駆体をコードする核酸構築物を前記被験体に投与するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
成熟ｍｉＲ−３１またはｍｉＲ−３１の前駆体を前記被験体に投与するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
被験体における腫瘍細胞の転移を阻害する方法であって、該腫瘍細胞におけるｍｉＲ−３１の少なくとも１つの標的の発現または活性を阻害するステップを含む、方法。
【請求項８】
ＲＮＡｉ作用物質を前記被験体に投与するステップを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ｍｉＲＮＡまたはｓｉＲＮＡを前記被験体に投与するステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ｍｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを前記腫瘍細胞において発現させるステップを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
ｍｉＲ−３１を前記腫瘍細胞において発現させるステップを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
細胞におけるｍｉＲ−３１の少なくとも１つの標的の発現または活性を阻害する作用物質を含む、腫瘍の転移を阻害するための組成物。
【請求項１３】
ｓｉＲＮＡまたはｍｉＲＮＡを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
被験体における腫瘍が転移する可能性を評価するための方法であって、
（ａ）該腫瘍から得られた生物学的試料中のｍｉＲ−３１遺伝子産物のレベルを決定するステップと、
（ｂ）該レベルを対照レベルと比較するステップと
を含み、
（ａ）で決定された該レベルが該対照レベルより低い場合に、該腫瘍が転移する可能性が増加しているとみなされる、方法。
【請求項１５】
前記生物学的試料が腫瘍組織を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記腫瘍が乳癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記ｍｉＲ−３１遺伝子産物が、成熟ｍｉＲ−３１ ＲＮＡまたはｍｉＲ−３１前駆体ＲＮＡである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記生物学的試料中の前記ｍｉＲ−３１遺伝子産物のレベルを決定するステップが、ハイブリッド形成に基づくアッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイまたは配列決定を行うステップを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
被験体における腫瘍の転移の発生の可能性を評価する方法であって、
（ａ）被験体から得られた生物学的試料中のｍｉＲ−３１遺伝子産物のレベルを決定するステップと、
（ｂ）（ａ）で決定された該レベルを適切な対照と比較するステップと
を含み、
（ａ）で決定された該レベルが該ｍｉＲ−３１遺伝子産物の対照レベルより低い場合に、該被験体において転移が発生する可能性が増加している、方法。
【請求項２０】
前記生物学的試料が腫瘍組織を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記腫瘍が乳癌である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記ｍｉＲ−３１遺伝子産物が、成熟ｍｉＲ−３１ ＲＮＡまたはｍｉＲ−３１前駆体ＲＮＡである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記生物学的試料中の前記ｍｉＲ−３１遺伝子産物のレベルを決定するステップが、ハイブリッド形成に基づくアッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイまたは配列決定を行うステップを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
被験体における腫瘍が転移するかまたは転移した可能性を評価するための方法であって、
（ａ）該腫瘍から得られた生物学的試料中のｍｉＲ−３１標的遺伝子の発現産物のレベルを決定するステップと、
（ｂ）該レベルを対照レベルと比較するステップと
を含み、
（ａ）で決定された該レベルが該対照レベルより高い場合に、該腫瘍が転移するかまたは転移した可能性が増加しているとみなされる、方法。
【請求項２５】
前記生物学的試料が腫瘍組織を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記腫瘍が乳癌である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記発現産物が、ｍＲＮＡまたはポリペプチドである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記生物学的試料中の前記発現産物のレベルを決定するステップが、ハイブリッド形成に基づくアッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイ、配列決定、ＥＬＩＳＡアッセイ、ウェスタンブロット、質量分析法または免疫組織化学法を行うステップを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記生物学的試料中の少なくとも２つのｍｉＲ−３１標的遺伝子の発現産物のレベルを測定するステップを含み、少なくとも２つの遺伝子の産物の発現レベルが対照レベルと比べて増加している場合に、前記腫瘍が転移するかまたは転移した可能性が増加しているとみなされる、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
被験体における腫瘍が転移する可能性に関する予後情報を提供するための方法であって、
（ａ）該腫瘍から得られた生物学的試料中のｍｉＲ−３１遺伝子産物のレベルを決定するステップと、
（ｂ）該レベルを対照レベルと比較するステップと
を含み、
（ｉ）（ａ）で決定された該レベルが該対照レベルより低い場合に、該腫瘍が予後不良であるとみなされるか、または（ｉｉ）（ａ）で決定された該レベルが該対照レベルより高い場合に、該腫瘍が予後良好であるとみなされる、方法。
【請求項３１】
前記生物学的試料が腫瘍組織を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記腫瘍が乳癌である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記ｍｉＲ−３１遺伝子産物が、ｍｉＲ−３１ ＲＮＡまたはｍｉＲ−３１前駆体ＲＮＡである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記生物学的試料中の前記ｍｉＲ−３１遺伝子産物のレベルを決定するステップが、ハイブリッド形成に基づくアッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイまたは配列決定を行うステップを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
細胞の生存および／または増殖を阻害する化合物の能力を試験するための方法であって、（ａ）１または複数の試験細胞を化合物と接触させるステップであって、１または複数の該試験細胞が、対照細胞と比較してｍｉＲ−３１の発現もしくはｍｉＲ−３１の活性が低減しているかまたはそれらを欠く、ステップと、（ｂ）該化合物による１または複数の該試験細胞の生存および／または増殖の阻害のレベルを検出するステップとを含む、方法。
【請求項３６】
前記細胞が癌細胞である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記細胞が乳癌細胞である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
（ａ）１または複数の試験細胞および１または複数の対照細胞を前記化合物と接触させるステップであって、１または複数の該試験細胞が、１または複数の該対照細胞と比較してｍｉＲ−３１の発現もしくはｍｉＲ−３１の活性が低減しているかまたはそれらを欠く、ステップと、（ｂ）該化合物による１または複数の該試験細胞および該対照細胞の生存および／または増殖の阻害のレベルを検出するステップと、（ｃ）該化合物が、該対照細胞よりも該試験細胞の生存および／または増殖に対して大きい阻害効果を有する場合に、該化合物を、候補抗腫瘍薬剤として同定するステップとを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記試験細胞および前記対照細胞が、遺伝子的に一致する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記試験細胞が、ｍｉＲ−３１遺伝子の変異もしくは欠失を有するか、またはｍｉＲ−３１活性を抑制するｍｉＲＮＡスポンジを発現する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物を被験体に投与するステップをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
前記被験体が非ヒト動物であり、前記方法が、１または複数の癌細胞を該被験体に導入するかまたは該被験体において癌を誘導するステップを場合によってさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記被験体が、癌を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記被験体において腫瘍の発生または転移を阻害する前記化合物の能力を評価するステップをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項１】
被験体における腫瘍の転移を阻害する方法であって、該腫瘍におけるｍｉＲ−３１の少なくとも１つの標的の発現または活性を阻害するステップを含む、方法。
【請求項２】
ＲＮＡｉ作用物質を前記被験体に投与するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｍｉＲＮＡまたはｓｉＲＮＡを前記被験体に投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ｍｉＲＮＡまたはｓｉＲＮＡの前駆体をコードする核酸構築物を前記被験体に投与するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ｍｉＲ−３１またはｍｉＲ−３１の前駆体をコードする核酸構築物を前記被験体に投与するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
成熟ｍｉＲ−３１またはｍｉＲ−３１の前駆体を前記被験体に投与するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
被験体における腫瘍細胞の転移を阻害する方法であって、該腫瘍細胞におけるｍｉＲ−３１の少なくとも１つの標的の発現または活性を阻害するステップを含む、方法。
【請求項８】
ＲＮＡｉ作用物質を前記被験体に投与するステップを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ｍｉＲＮＡまたはｓｉＲＮＡを前記被験体に投与するステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ｍｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡを前記腫瘍細胞において発現させるステップを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
ｍｉＲ−３１を前記腫瘍細胞において発現させるステップを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
細胞におけるｍｉＲ−３１の少なくとも１つの標的の発現または活性を阻害する作用物質を含む、腫瘍の転移を阻害するための組成物。
【請求項１３】
ｓｉＲＮＡまたはｍｉＲＮＡを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
被験体における腫瘍が転移する可能性を評価するための方法であって、
（ａ）該腫瘍から得られた生物学的試料中のｍｉＲ−３１遺伝子産物のレベルを決定するステップと、
（ｂ）該レベルを対照レベルと比較するステップと
を含み、
（ａ）で決定された該レベルが該対照レベルより低い場合に、該腫瘍が転移する可能性が増加しているとみなされる、方法。
【請求項１５】
前記生物学的試料が腫瘍組織を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記腫瘍が乳癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記ｍｉＲ−３１遺伝子産物が、成熟ｍｉＲ−３１ ＲＮＡまたはｍｉＲ−３１前駆体ＲＮＡである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記生物学的試料中の前記ｍｉＲ−３１遺伝子産物のレベルを決定するステップが、ハイブリッド形成に基づくアッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイまたは配列決定を行うステップを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
被験体における腫瘍の転移の発生の可能性を評価する方法であって、
（ａ）被験体から得られた生物学的試料中のｍｉＲ−３１遺伝子産物のレベルを決定するステップと、
（ｂ）（ａ）で決定された該レベルを適切な対照と比較するステップと
を含み、
（ａ）で決定された該レベルが該ｍｉＲ−３１遺伝子産物の対照レベルより低い場合に、該被験体において転移が発生する可能性が増加している、方法。
【請求項２０】
前記生物学的試料が腫瘍組織を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記腫瘍が乳癌である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記ｍｉＲ−３１遺伝子産物が、成熟ｍｉＲ−３１ ＲＮＡまたはｍｉＲ−３１前駆体ＲＮＡである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記生物学的試料中の前記ｍｉＲ−３１遺伝子産物のレベルを決定するステップが、ハイブリッド形成に基づくアッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイまたは配列決定を行うステップを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
被験体における腫瘍が転移するかまたは転移した可能性を評価するための方法であって、
（ａ）該腫瘍から得られた生物学的試料中のｍｉＲ−３１標的遺伝子の発現産物のレベルを決定するステップと、
（ｂ）該レベルを対照レベルと比較するステップと
を含み、
（ａ）で決定された該レベルが該対照レベルより高い場合に、該腫瘍が転移するかまたは転移した可能性が増加しているとみなされる、方法。
【請求項２５】
前記生物学的試料が腫瘍組織を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記腫瘍が乳癌である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記発現産物が、ｍＲＮＡまたはポリペプチドである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記生物学的試料中の前記発現産物のレベルを決定するステップが、ハイブリッド形成に基づくアッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイ、配列決定、ＥＬＩＳＡアッセイ、ウェスタンブロット、質量分析法または免疫組織化学法を行うステップを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記生物学的試料中の少なくとも２つのｍｉＲ−３１標的遺伝子の発現産物のレベルを測定するステップを含み、少なくとも２つの遺伝子の産物の発現レベルが対照レベルと比べて増加している場合に、前記腫瘍が転移するかまたは転移した可能性が増加しているとみなされる、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
被験体における腫瘍が転移する可能性に関する予後情報を提供するための方法であって、
（ａ）該腫瘍から得られた生物学的試料中のｍｉＲ−３１遺伝子産物のレベルを決定するステップと、
（ｂ）該レベルを対照レベルと比較するステップと
を含み、
（ｉ）（ａ）で決定された該レベルが該対照レベルより低い場合に、該腫瘍が予後不良であるとみなされるか、または（ｉｉ）（ａ）で決定された該レベルが該対照レベルより高い場合に、該腫瘍が予後良好であるとみなされる、方法。
【請求項３１】
前記生物学的試料が腫瘍組織を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記腫瘍が乳癌である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記ｍｉＲ−３１遺伝子産物が、ｍｉＲ−３１ ＲＮＡまたはｍｉＲ−３１前駆体ＲＮＡである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記生物学的試料中の前記ｍｉＲ−３１遺伝子産物のレベルを決定するステップが、ハイブリッド形成に基づくアッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイまたは配列決定を行うステップを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
細胞の生存および／または増殖を阻害する化合物の能力を試験するための方法であって、（ａ）１または複数の試験細胞を化合物と接触させるステップであって、１または複数の該試験細胞が、対照細胞と比較してｍｉＲ−３１の発現もしくはｍｉＲ−３１の活性が低減しているかまたはそれらを欠く、ステップと、（ｂ）該化合物による１または複数の該試験細胞の生存および／または増殖の阻害のレベルを検出するステップとを含む、方法。
【請求項３６】
前記細胞が癌細胞である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記細胞が乳癌細胞である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
（ａ）１または複数の試験細胞および１または複数の対照細胞を前記化合物と接触させるステップであって、１または複数の該試験細胞が、１または複数の該対照細胞と比較してｍｉＲ−３１の発現もしくはｍｉＲ−３１の活性が低減しているかまたはそれらを欠く、ステップと、（ｂ）該化合物による１または複数の該試験細胞および該対照細胞の生存および／または増殖の阻害のレベルを検出するステップと、（ｃ）該化合物が、該対照細胞よりも該試験細胞の生存および／または増殖に対して大きい阻害効果を有する場合に、該化合物を、候補抗腫瘍薬剤として同定するステップとを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記試験細胞および前記対照細胞が、遺伝子的に一致する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記試験細胞が、ｍｉＲ−３１遺伝子の変異もしくは欠失を有するか、またはｍｉＲ−３１活性を抑制するｍｉＲＮＡスポンジを発現する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物を被験体に投与するステップをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
前記被験体が非ヒト動物であり、前記方法が、１または複数の癌細胞を該被験体に導入するかまたは該被験体において癌を誘導するステップを場合によってさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記被験体が、癌を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記被験体において腫瘍の発生または転移を阻害する前記化合物の能力を評価するステップをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【公表番号】特表２０１２−５１１０３１（Ｐ２０１２−５１１０３１Ａ）
【公表日】平成２４年５月１７日（２０１２．５．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３９７７７（Ｐ２０１１−５３９７７７）
【出願日】平成２１年１２月７日（２００９．１２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６７０１５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６５９６１
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（５００４８２８１０）ホワイトヘッド・インスティテュート・フォー・バイオメディカル・リサーチ (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月１７日（２０１２．５．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月７日（２００９．１２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６７０１５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６５９６１
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（５００４８２８１０）ホワイトヘッド・インスティテュート・フォー・バイオメディカル・リサーチ (7)
【Ｆターム（参考）】
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