ｐ−ニトロベンジルブロミドの製造の改良法
ｐ−ニトロトルエンからｐ−ニトロベンジルブロミドを製造するための改良した方法を開示する。この方法では、四塩化炭素中の過剰な反応物を２：１の臭化物−臭素酸塩試薬で処理し、その後のバッチで、いずれのさらなる後処理も伴うことなく母液を再利用することを可能にするように、選択的冷結晶化により反応物から生成物を効率的に高純度で単離する。所望量の生成物が適切な収率で得られる限り、このサイクルを続ける。その後、溶媒及びｐ−ニトロトルエンを母液から回収し、残渣を水素化ホウ素ナトリウムで処理して、不純物を反応物又は生成物に再び変換し、その後、プロセス中で再利用することにより、廃棄物処理の問題が回避されると同時に、所望の生成物がｐ−ニトロトルエンに対して９５％を超える収率及び８８％を超える臭素原子効率で得られる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ−ニトロベンジルブロミドを製造する改良方法に関する。この化合物は、カルボン酸のエステル化に広範に使用され、特に、β−ラクタム系抗生物質類縁体、セファロスポリン類縁体、ペニシリンエステル類縁体、フンジン酸類縁体及びチエナマイシン類縁体の合成等において脱保護が必要とされる場合に使用される。この化合物は、薬剤安息香酸リザトリプタンの製造における出発材料にも使用される。
【背景技術】
【０００２】
非特許文献１を参照すると、この反応は、昇温（ホットプレート上）で太陽光に曝しながら四塩化炭素中、ｐ−ニトロトルエンを液体臭素と反応させることによって行われた。ｐ−ニトロベンジルブロミドは総収率７１％で得られた。臭素原子効率は４０％であると算出された。
【０００３】
ｐ−ニトロトルエンの気相臭素化を開示している非特許文献２により報告される手法を参照することができる。反応は、液体臭素の存在下１４５℃〜１５０℃で行われた。単離生成物の収率は５３％〜５９％であった。ＨＢｒは副生成物として得られ、生成物の構成を基準とする総原子効率は２８％であると算出された。
【０００４】
上記で参照した非特許文献１の手法は便宜的に、太陽光の代わりに人工光を使用することによって適応させることができ、２つの３００ワットのタングステンランプからの光が３００ｇのｐ−ニトロトルエンの臭素化に十分であると述べている上記と同一論文を参照してもよい。ｐ−ニトロベンジルブロミドの単離収率は理論量の６０％〜７０％である。また、ｐ−ニトロベンジルブロミドは通常ｐ−ニトロトルエンを臭素化することによって製造されるが、ｐ−ニトロベンジルアルコールを臭化水素酸で処理することによって、かつ臭化ベンジルを硝化することによっても製造することができると報告している、上記と同一の論文を参照してもよい。
【０００５】
また、液体臭素及び三臭化アンチモンの存在下におけるｐ−ニトロトルエンの臭素化は、単離収率７６％でｐ−ニトロベンジルブロミドを得ることを報告している非特許文献３を参照することができる。反応は１２０℃〜１３０℃で９時間〜１０時間行われる。臭素原子効率は３８％であると算出される。
【０００６】
原子効率の良い臭素化剤としての２：１の臭素化ナトリウム−臭素酸ナトリウムの使用を開示している特許文献１を参照することができる。試薬は、「冷間プロセス」により海水（sea）のにがりから液体臭素を製造する方法において得られる５：１の臭素化ナトリウム−臭素酸ナトリウム中間体から、高い対費用効果で製造することができる。対費用効果の高い試薬であることに加えて、液体臭素の使用を回避して、より高い臭素原子効率を実現する。上記の臭素化剤は、ｐ−ニトロトルエンからのｐ−ニトロベンジルブロミドの製造に関して開示されている（非特許文献４）。この方法は、液体臭素を用いた上記の従来技術を超える幾つかの利点を有するがそれでも、ｐ−ニトロトルエンを基準にすると変換はわずか７８％であり、Ｂｒを基準にすると６６％である。その上、反応の後処理（work up）及び生成物の精製には時間がかかり、ジブロモ不純物を多く含有する有機廃棄物の管理の問題が存在している。大過剰のｐ−ニトロトルエンを利用することによって不純物の形成を減らすことができると述べている同一論文を参照してもよい。しかしながら、提示されるデータは粗反応混合物のものであり、論文に記載されている操作に従うとすると、反応の後処理については何も述べられておらず、明らかに重大な問題点を有すると考えられる。
【０００７】
本発明は、従来技術の臭化物／臭素酸塩の組み合わせを使用してｐ−ニトロトルエンからｐ−ニトロベンジルブロミドを製造する方法の上記の欠点を克服しようとするものである。本発明は詳細には、簡便に遂行でき、かつｐ−ニトロトルエン及び臭化物／臭素酸塩試薬の両方を基準として所望の生成物の高い収率を示すような改良方法を開示する。
【０００８】
また、ジメトキシエタン／水溶媒中におけるＮａＢＨ４を用いた各種臭化ベンジルから置換トルエン誘導体への変換に関する手法を開示している、Bell他による論文（非特許文献５）を参照してもよい。これは、過剰に臭素化された有機廃棄物残渣を再利用することを目的の一つとする本発明に照らし重要な従来技術である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６７４０２５３号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】“Bromination of p-nitrotoluene” by J. F. Brewster (J. Am. Chem. Soc.; 1918; 40(2); 406-407)
【非特許文献２】G. H. Coleman et. al. in Organic Syntheses, Coll. Vol. 2, p.443 (1943); Vol. 16, p.54 (1936)
【非特許文献３】“A note on Bromination of p-nitrotoluene” by G. W. K. Cavill (J. of the Soc. Of Chem. Industry, 1946, 40, 124)
【非特許文献４】S. Adimurthy et al. Green Chem., 2008, 10, 232
【非特許文献５】Bell, H. M.; Brown, H. C. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 1473 pg
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明の主な目的は、２：１の臭化物−臭素酸塩試薬を用いてｐ−ニトロトルエンからｐ−ニトロベンジルブロミドを製造する改良方法を提供し、これにより従来技術の欠点が取り除かれることである。
【００１２】
本発明の別の目的は、反応、生成物の単離及び精製に単一の溶媒を使用することで、溶媒に別の溶媒が混入するという問題を解決する方法を提供し、また、この方法を簡便なものとすることである。
【００１３】
本発明のさらに別の目的は、冷却プロセスにより反応物からｐ−ニトロベンジルブロミドを選択的に晶出する方法を提供し、これにより、過剰なｐ−ニトロトルエンを含有する母液及び溶媒の全てを直接再利用することを可能にすることである。
【００１４】
本発明のさらに別の目的は、再結晶化によらずに９８％以上の純度を有する生成物を得ることである。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、不純物の形成を最小限に抑える方法を提供し、その結果、より高い臭素原子効率をもたらすことである。
【００１６】
本発明のさらに別の目的は、蒸留後に残る残渣を水素化ホウ素ナトリウム／ジメトキシエタン（ＤＭＥ）で処理して、ジブロモ不純物をｐ−ニトロトルエン／ｐ−ニトロベンジルブロミドに再び変換し、塊をもう一度再利用することにより、廃棄物を生成物に変換し、それにより、有機廃棄物処理の問題を回避することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、ｐ−ニトロトルエンからｐ−ニトロベンジルブロミドを製造する改良方法を提供し、この方法では、四塩化炭素中の大過剰の反応物を２：１の臭化物−臭素酸塩試薬で処理し、その後のバッチで、いずれのさらなる後処理も伴うことなく母液を再利用することを可能にするように、選択的冷結晶化により反応物から生成物を効率的に高純度で単離する。所望の品質の生成物が適切な収率で得られる限り、このサイクルを続ける。その後、溶媒及びｐ−ニトロトルエンを母液から回収し、残渣を水素化ホウ素ナトリウムで処理して、不純物を反応物又は生成物に再び変換し、その後、プロセス中で再利用することにより、廃棄物処理の問題が回避されると同時に、所望の生成物がｐ−ニトロトルエンを基準にして９５％を超える収率及び８８％を超える臭素原子効率で得られる。
【００１８】
本発明の主な特徴は、
（ｉ）反応が容易に還流条件下で進行することを可能にし、また反応物の冷却により所望の生成物の容易な回収を促す、単一の有機溶媒としての四塩化炭素の選択、
（ｉｉ）２倍の過剰なｐ−ニトロトルエンを利用して、生成物の過剰な臭素化を最小限に抑えること、
（ｉｉｉ）同じ合計ｐ−ニトロトルエン等量（即ち、未処理のｐ−ニトロトルエン及びｐ−ニトロトルエンに基づく生成物／副生成物）を維持するように、先のバッチからの母液及び洗液を、その後のバッチにおいて再利用すること、
（ｉｖ）バッチ間の化学量論量比の一貫性を維持するように、先行するバッチにおいてｐ−ニトロベンジルブロミド生成物が単離したのと同程度で、その後のバッチにおいて臭素化剤を利用すること、
（ｖ）面倒な後処理を回避し、代わりに、過剰なｐ−ニトロトルエンとｐ−ニトロベンジルブロミドとを含有する母液を−１５℃〜−２０℃の温度で冷却して、ｐ−ニトロベンジルブロミドを選択的に晶出させた後、その塊が−４℃の温度に達するようにし、続いて、連続遠心分離機において母液を急速に分離し、その後、この遠心分離機内で固体生成物を、反応の終わり頃に収集される冷却した（−４℃）四塩化炭素（２：１ ｖ／ｗ）で洗浄し、９８％を超える純度を達成すること、
（ｖｉ）冷却条件下で連続的な遠心分離を行いながら後処理を行うことによって、四塩化炭素損失を最小限に抑えること、
（ｖｉｉ）通常の蒸留により四塩化炭素、及び減圧蒸留によりｐ−ニトロトルエンを、最後（８回目の）バッチの母液から回収すると共に、廃棄物残渣をＮａＢＨ４で処理して、ジブロモ不純物をｐ−ニトロトルエン及びｐ−ニトロベンジルブロミドに変換し、ジブロモ不純物を再利用して、廃棄物の問題を回避することができる一方、ｐ−ニトロトルエン及び試薬を基準とする総収率を増大させること、
を伴う。
【００１９】
したがって、本発明は、以下の工程を含むｐ−ニトロベンジルブロミドを製造する改良方法を提供する。
（ｉ）１．０９ｍｏｌ〜２．１８ｍｏｌの固体臭素化試薬を水に溶解して反応ベッセルに入れること、
（ｉｉ）ｐ−ニトロトルエンの四塩化炭素溶液を、工程（ｉ）の反応ベッセル内に添加し反応物を得ること、
（ｉｉｉ）連続照明の下で８０℃〜９０℃へと工程（ｉｉ）の反応物の温度を段階的に上げ、攪拌すること、
（ｉｖ）化学量論における所要量に従い、無機酸を工程（ｉｉｉ）の反応物に徐々に添加すること、
（ｖ）さらに１．０時間〜２．０時間、還流状態で撹拌を続け、最終的に反応物をほぼ無色とすること、
（ｖｉ）工程（ｖ）の還流モードを蒸留モードに切り替え、四塩化炭素の一部を留去し、その後、以下の工程（ｘｉ）で述べるように遠心分離した生成物の洗浄のために、−５℃〜−２０℃の範囲の温度に冷却すること、
（ｖｉｉ）工程（ｖｉ）の加熱を止め、反応物を３５℃〜４０℃の温度範囲に冷やすこと、
（ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）の冷却した反応物から有機相と水相を分離すること、
（ｉｘ）工程（ｖｉｉｉ）で得られる有機相を冷凍装置で冷却そ、選択的にｐ−ニトロベンジルブロミドを晶出すること、
（ｘ）工程（ｉｘ）の結晶化させたｐ−ニトロベンジルブロミドを０℃〜１０℃の範囲の温度に温めた後に、遠心分離によって、この結晶を母液から分離すること、
（ｘｉ）工程（ｘ）で得られる結晶を、工程（ｖｉ）で得られる前記冷却した四塩化炭素で洗浄することであって、精製されたｐ−ニトロベンジルブロミド（９７℃〜１００℃のｍｐ及び約９８％のＧＣ純度を有する）を得ること、
（ｘｉｉ）工程（ｘ）で得られる母液及び工程（ｘｉ）で得られる洗液を、次のサイクルのために反応ベッセル内に戻し、必要量のｐ−ニトロトルエン、臭素化試薬及び四塩化炭素を補給すること、
（ｘｉｉｉ）工程（ｉｉｉ）から工程（ｘｉｉ）のプロセスを数サイクルにわたって繰り返すこと、
（ｘｉｖ）母液から四塩化炭素及びｐ−ニトロトルエンを首尾よく回収し、残渣物を得ること、
（ｘｖ）ジメトキシエタン中に工程（ｘｉｖ）で得られる残渣物を溶解させ、水素化ホウ素ナトリウムと周囲条件下で反応させ、過剰に臭素化された生成物を、ｐ−ニトロトルエンとｐ−ニトロベンジルブロミドとの混合物へと変換すること、及び
（ｘｖｉ）工程（ｘｖ）で得られるｐ−ニトロトルエンとｐ−ニトロベンジルブロミドとの混合物を、工程（ｖｉｉｉ）の有機相中に添加すること。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の目標は、２：１のモル比のＢｒ−：ＢｒＯ３−臭素化試薬を利用して、ｐ−ニトロトルエンからのｐ−ニトロベンジルブロミドの合成を改善することである。このような臭素化試薬は、臭素の製造の冷間プロセスにおける中間体として得られる５：１のモル比のＢｒ−：ＢｒＯ３−から高い対費用効果で製造されると従来技術に開示されており、さらに、ｐ−ニトロベンジルブロミドを含む多数の有機臭素化合物の合成に有用であると従来技術に開示されている（式１）。より詳細には、強調される有用性は操作し易さ及びより高い臭素原子効率である。しかしながら、臭素化剤を基準にして１．２等量のｐ−ニトロトルエンによるｐ−ニトロベンジルブロミドの製造の場合、試薬を使用して報告される臭素原子効率はわずか６６％であり、廃棄が難しい有機廃棄物の発生を伴う。その上、この方法は、溶媒（塩化メチレン／二塩化メチレン）を揮散させた後に、時間のかかるヘキサンによる再結晶化を伴う。同じ従来技術には、臭素化剤を基準とするｐ−ニトロトルエンの比率が高いほど不純物の形成は減少すると示されているものの、後処理方法は開示されていない。
３Ｃ７Ｈ７ＮＯ２＋２ＮａＢｒ＋ＮａＢｒＯ３＋３／２Ｈ２ＳＯ４
→３Ｃ７Ｈ６ＮＯ２Ｂｒ＋３／２Ｎａ２ＳＯ４＋３Ｈ２Ｏ（式１）
【００２１】
本発明は、ｐ−ニトロベンジルブロミドを合成する改良方法を開示しており、この方法では：
（ａ）大過剰のｐ−ニトロトルエンによって反応を行い、所望の生成物の高い収率及び臭素原子効率が達成され、
（ｂ）この方法を通して単一の溶媒を使用し、
（ｃ）再結晶化によらずに、高純度で所望の生成物を単離し、
（ｄ）過剰なｐ−ニトロトルエンを回収及び再使用し、
（ｅ）有機廃棄物を排除する。
【００２２】
上述の改良方法は、以下の主な工程を含む。
（ｉ）固体の臭素化試薬を適切な量の水に溶解し、これを反応ベッセル内に入れる工程、
（ｉｉ）ｐ−ニトロトルエンの四塩化炭素溶液を必要量、反応ベッセルに添加する工程、
（ｉｉｉ）反応物の温度を段階的に上げると共に、照明の下で反応を行う工程、
（ｉｖ）式１の化学量論に従って無機酸を段階的な量で添加する工程、
（ｖ）還流状態でさらに１．０時間〜２．０時間撹拌を続け、最終的に反応物をほぼ無色にする工程、
（ｖｉ）還流モードから蒸留モードに切り替え、以下の工程（ｘｉ）で述べるように遠心分離した生成物を洗浄するために、四塩化炭素の一部を収集する工程、
（ｖｉｉ）加熱を止め、反応物が室温に達するようにする工程、
（ｖｉｉｉ）室温に冷却した後に有機相及び水相を分離する工程、
（ｉｘ）冷凍装置で有機相を冷却して、ｐ−ニトロベンジルブロミドを選択的に晶出させ、また回収した四塩化炭素を冷却する工程、
（ｘ）冷凍装置から取り出し、冷凍物を温めた後に、遠心分離して結晶を母液から分離する工程、
（ｘｉ）冷却した四塩化炭素で結晶を洗浄して、精製された生成物（９７℃〜１００℃のｍｐ及び約９８％のＧＣ純度を有する）を得る工程、
（ｘｉｉ）母液及び洗液を、次のサイクルのために反応ベッセル内に戻し、必要量のｐ−ニトロトルエン、臭素化試薬及び四塩化炭素を補給する工程、
（ｘｉｉｉ）工程（ｉｉｉ）から工程（ｘｉｉ）のプロセスを繰り返し、計７回の再利用、即ち、全部で８回のバッチを続ける工程、
（ｘｉｖ）通常の蒸留により母液から四塩化炭素を回収する工程、
（ｘｖ）減圧蒸留により残渣中のｐ−ニトロトルエンを回収する工程、
（ｘｖｉ）残渣物をジメトキシエタンに溶解すると共に、水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、過剰に臭素化された生成物を、ｐ−ニトロトルエンとｐ−ニトロベンジルブロミドとの混合物に変換する工程、
（ｘｖｉｉ）（ｘｖ）で得られる、ｐ−ニトロトルエンとｐ−ニトロベンジルブロミドとの混合物を、工程（ｖｉｉｉ）の有機相中に添加する工程、
（ｘｖｉｉｉ）蒸留によりＤＭＥを回収した後に、水溶性不純物を残渣から取り出し、得られた生成物を再利用工程において利用する工程。
【００２３】
本発明の実施形態において、上記の工程（ｉ）において使用される固体臭素化試薬（２：１のモル比のＢｒ−／ＢｒＯ３−）中の活性臭素含量は４２．０％（ｗ／ｗ）であるのに対し、水溶液中の活性Ｂｒ濃度は２．４Ｍである。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、商用グレードのｐ−ニトロトルエンを使用し、四塩化炭素中のその初期濃度は０．１５ｋｇ／Ｌ〜０．３５ｋｇ／Ｌの範囲である。
【００２５】
本発明のさらに別の実施形態では、２．１８９ｍｏｌの活性Ｂｒを含有する０．３８８ｋｇの臭素化試薬を０．９Ｌの水に溶解し、上記の工程（ｉ）において水性臭素化試薬の形態で使用する。
【００２６】
本発明のさらに別の実施形態では、活性臭素のモルを基準とするｐ−ニトロトルエンのモル等量が１．０〜５．０の範囲である。
【００２７】
本発明のさらに別の実施形態では、上記の工程（ｉ）において使用される反応ベッセルが、底部排出部を有し、還流アセンブリ兼蒸留アセンブリと、機械攪拌機と、枝付き液体添加機構と、外部に取り付けられた３つの１００Ｗタングステン電球とを備えるジャケット付き１０Ｌ容の３つ口丸底フラスコガラスリアクタである。
【００２８】
本発明のさらに別の実施形態では、６．５７ｍｏｌの商用グレードのｐ−ニトロトルエンを上記の工程（ｉｉ）において使用する。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、使用される臭素化試薬が、１．８：１〜２．１：１の範囲の臭化物イオン対臭素酸イオンモル比を有し、その濃度（総Ｂｒ）が水中で２ｍｏｌ〜３ｍｏｌの範囲である。
【００３０】
本発明のさらに別の実施形態では、４．８Ｌの商用グレードの四塩化炭素を上記の工程（ｉｉ）において使用する。
【００３１】
本発明のさらに別の実施形態では、４０Ｗ〜２５０Ｗの電力定格の１つ〜４つの電球を照明に使用する。
【００３２】
本発明のさらなる実施形態では、リアクタの内容物を、水コンデンサを伴って徐々に加熱し、上記の工程（ｉｉｉ）において９０±１℃の温度を維持する。
【００３３】
本発明のさらに別の実施形態では、１．０４等量の１５％（ｗ／ｖ）硫酸（利用したＢｒ等量を基準として）を、上記の工程（ｉｖ）において連続撹拌しながら熱い反応混合物に添加する。
【００３４】
本発明の別の実施形態では、０．５ｍｏｌ〜２．５ｍｏｌの硫酸を、工程（ｉｖ）において０．５時間〜３時間かけて添加する。
【００３５】
本発明のさらに別の実施形態では、上記の工程（ｖ）における還流条件を、絶えず撹拌しながらさらに２時間維持する。
【００３６】
本発明のさらに別の実施形態では、反応が上記の工程（ｖｉ）において無色になった後に、還流を蒸留モードに切り替え、上記の工程（ｘｉ）で述べるように遠心分離した生成物を洗浄するために、０．６Ｌの四塩化炭素を収集する。
【００３７】
本発明のさらに別の実施形態では、工程（ｖｉ）において留去される四塩化炭素の量が、利用される総量の１０％〜２０％の範囲であり、これを−５℃〜−２０℃、好ましくは−１０℃の温度に冷却する。
【００３８】
本発明のさらに別の実施形態では、上記の工程（ｖｉｉ）における加熱を中止し、反応混合物が室温に達するようにする。
【００３９】
本発明のさらに別の実施形態では、上記の工程（ｖｉｉｉ）において、水相及び有機相を分離する。
【００４０】
本発明のさらに別の実施形態では、上記の工程（ｉｘ）における有機相を−２０℃〜−１５℃で１２．０時間冷却するように維持する。
【００４１】
本発明のさらに別の実施形態では、上記の工程（ｖｉ）において蒸留される四塩化炭素も冷却するように維持する。
【００４２】
本発明のさらに別の実施形態では、上記の工程（ｘ）における冷却物が室温に達するようにした後、生成物を、連続遠心分離機において−４℃で遠心分離することにより単離する。
【００４３】
本発明のさらに別の実施形態では、上記の工程（ｘｉ）における遠心分離した結晶物を、上記の工程（ｖｉ）における蒸留により収集した冷却した０．６Ｌの四塩化炭素で二度洗浄する。
【００４４】
本発明の別の実施形態では、９７℃〜１００℃の範囲の融点及び約９８％のＧＣ純度を有する結晶を工程（ｘｉ）において収集する。
【００４５】
本発明のさらに別の実施形態では、上記の工程（ｘ）において得られる母液及び上記の工程（ｘｉ）において得られる洗液を、上記の工程（ｘｉｉ）における次のサイクルのために反応ベッセル内に戻す。
【００４６】
本発明のさらに別の実施形態では、上記の工程（ｘｉｉ）における反応ベッセルに、１．６８ｍｏｌの商用グレードのｐ−ニトロトルエンと、１．８７２ｍｏｌの活性Ｂｒを含有する０．３３２ｋｇの臭素化試薬と、６．１７ｍｏｌの四塩化炭素とを補給する。
【００４７】
本発明のさらに別の実施形態では、工程（ｉｉｉ）〜工程（ｘｉｉ）のプロセスを繰返し、計７回の再利用、即ち、全部で８回のバッチを続け、平均して９８．２％純度を有する２．９４７ｋｇのｐ−ニトロベンジルブロミドがもたらされる。
【００４８】
本発明のさらに別の実施形態では、累積するサイクル全てにわたる生成物の平均純度が９８％以上である限り、工程（ｘｉｉｉ）で述べたサイクルの反復を計７回のサイクルについて行うことが好ましい。
【００４９】
本発明のさらなる実施形態では、上記の工程（ｘｉｖ）における四塩化炭素を通常の蒸留により母液から回収する。
【００５０】
本発明の別の実施形態では、四塩化炭素を蒸留により、ｐ−ニトロトルエンを１０ｍｍＨｇ〜４０ｍｍＨｇ及び１３０℃〜１５５℃の範囲の蒸留温度における減圧蒸留により、使用済みの母液から回収する。
【００５１】
本発明のさらに別の実施形態では、３．７５ｍｏｌのｐ−ニトロトルエンを、上記の工程（ｘｖ）において減圧蒸留により残渣から回収する。
【００５２】
本発明のさらに別の実施形態では、工程（ｘｖｉ）におけるジメトキシエタンを基準にして残渣物の比率が、１：２ｗ／ｖ〜１：５ｗ／ｖの範囲である。
【００５３】
本発明のさらに別の実施形態では、ジブロモ不純物を多く含む０．３２３ｋｇの黒色残渣が上記の工程（ｘｖ）において得られ、これを工程（ｘｖｉ）において使用する。
【００５４】
本発明のさらに別の実施形態では、溶媒中、残渣物と一緒に０．５モル等量〜４．０モル等量の水素化ホウ素ナトリウムを利用した後に、ジメトキシエタン：水の２．５：１（ｖ／ｖ）溶液を撹拌しながら工程（ｘｖｉ）において段階的に添加する。
【００５５】
本発明の別の実施形態では、上記の工程（ｘｖｉ）において、ジブロモ不純物を多く含む０．０５２ｋｇの黒色残渣を０．０１２ＬのＤＭＥに溶解し、これに０．０２７ｋｇのＮａＢＨ４を室温で添加した後、０．０１２ＬのＤＭＥ＋０．００５ＬのＨ２Ｏの混合物を滴下し、２時間撹拌させる。
【００５６】
本発明のさらに別の実施形態では、上記の工程（ｘｖｉｉ）におけるＤＭＥを蒸留し、水溶性不純物を取り出す。さらに、得られた生成物を再利用工程に利用する。
【００５７】
本発明の別の実施形態では、工程（ｘｖｉｉ）において、ｐ−ニトロベンジルブロミドを基準とするｐ−ニトロトルエンのモル比が２：１〜１：３である。
【００５８】
本発明のさらに別の実施形態では、ｐ−ニトロベンジルブロミドの収率が、ｐ−ニトロトルエンに対して９０％〜９８％であり、臭素原子効率が８８％〜９２％である。
【００５９】
本発明のさらに別の実施形態では、ｐ−ニトロベンジルブロミドの平均純度が９８％（ＧＣ面積％）以上である。
【００６０】
本発明のさらに別の実施形態では、プロセスが有機廃棄物を含まない。
【００６１】
以下の実施例は例示の目的で示されるため、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【実施例】
【００６２】
（実施例１）
ｐ−ニトロトルエン６０ｇ（４３７．９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素３２４ｍＬに溶解し、これを滴下漏斗及び還流冷却器／蒸留アセンブリを取り付けた容積１．０Ｌのガラスリアクタに入れた。ｐ−ニトロトルエン対ｐ−ニトロベンジルブロミドの比率が反応全体を通じて２：１以上となるように、１４５．９ｍｍｏｌの活性Ｂｒを含有する９０ｍＬの臭素化剤を添加した。この内容物を還流温度にまで加熱し、１００Ｗのタングステン電球で外部から照らした。水３０ｍＬに９８％Ｈ２ＳＯ４（７２．５ｍｍｏｌ）７．３ｇを加え、これを滴下漏斗に入れて、この酸を２時間かけて添加した（注意：反応物（reaction mass）が褐色を呈したら、添加を停止し、色が消えてから酸の添加を続けるようにする）。還流状態をさらに１時間維持した。反応物を室温にまで冷やすと、有機相と水相に分離した。有機相をビーカーに注ぎ、冷却装置の冷凍室内に一晩放置した。結晶の形成が観測された。その塊を０℃〜４℃まで温め、真空下で濾過した。漏斗内で収集した結晶を、冷却した四塩化炭素で洗浄した。収集したｐ−ニトロベンジルブロミドを結晶化のために４．８ｗ／ｖの四塩化炭素中に放置した。収集したｐ−ニトロベンジルブロミドの収率は、１５．００ｇ（６９．４４ｍｍｏｌ）であった。洗液と共に母液をガラスリアクタに戻した。新たに１８．８ｇ（１３７．２）ｍｍｏｌのｐ−ニトロトルエンを添加し、臭素化試薬を、この新たに添加したｐ−ニトロトルエンに対して１．１〜１．２のモル比で使用した。追加量のｐ−ニトロベンジルブロミドを得るように反応を繰り返す一方で、母液及び洗液をもう一度再利用した。４つのこのような再利用バッチを、以下の表１に示すように行った。四塩化炭素（密度＝１．５８４２ｇ／ｃｍ３）は、再使用のために母液から回収した。
【００６３】
【表１】
【００６４】
上記の実施例は、ｐ−ニトロベンジルブロミドが、大過剰のｐ−ニトロトルエンの存在下であっても、氷点下温度で反応溶媒自体中において選択的に晶出し得ることを教示している。これにより、母液の容易な再利用が可能となり、およそ８３％の臭素原子効率が実現される。消費されるｐ−ニトロトルエンを基準にした生成物の収率もおおよそ定量的なものであるが、最終的な母液中に失われるｐ−ニトロトルエンの回収がなければわずか４５％である。
【００６５】
（実施例２）
ｐ−ニトロトルエン０．９ｋｇ（６．５７ｍｏｌ）を四塩化炭素４．８Ｌに溶解し、これを滴下漏斗及び還流冷却器／蒸留アセンブリを取り付けた容積１０Ｌのガラスリアクタに入れた。ｐ−ニトロトルエン対ｐ−ニトロベンジルブロミドの比率が反応全体を通じて２：１以上となるように、２．１８ｍｏｌの活性Ｂｒを含有する１．０９Ｌの臭素化剤を添加した。内容物を還流温度にまで加熱し、３個の１００Ｗのタングステン電球で外部から照らした。水０．６Ｌに９８％Ｈ２ＳＯ４（１．１２ｍｏｌ）１１２ｇを加え、これを滴下漏斗に入れ、この酸を２時間かけて添加した（注意：反応物が褐色を呈したら、添加を停止し、色が消えてから酸の添加を続けるようにする）。還流状態をさらに１時間維持した。反応物を約４０℃の温度に冷やし、内容物を分離カラムに排出した。有機相を好適な広口ガラスベッセルに注ぎ、結晶化を促進する３つの棒（broomsticks）を挿入した後、結晶化のために超低温槽内に放置した。有機相は−１７．５±２．５℃の温度に達し、１２時間後に取り出した。結晶形成が観察された。内容物を５±２．５℃に温め、ｐ−ニトロトルエンを再溶解させると、これにより生成物との共結晶化が起こった。結晶の塊を分解し、内容物を連続遠心分離機において遠心分離したが、この操作は数分を要すのみだった（留意すべきは、母液が遠心分離中に約７．５±２．５℃に温められることである）。収集されたｐ−ニトロベンジルブロミドの重さは０．２６４ｋｇ（１．２２ｍｏｌ）であり、９５％（ＧＣ面積％）純度を示した。母液をガラスリアクタに戻した。晶出するｐ−ニトロベンジルブロミドの量と等量の新たな０．１６７ｋｇ（１．２２ｍｏｌ）のｐ−ニトロトルエンを添加し、臭素化試薬を以下の表２に示すようなモル比で使用した。反応は上記と同様に繰り返したが、反応の終わり頃に、還流モードから蒸留モードに切り替えることにより０．６Ｌの四塩化炭素を収集して冷却を維持した。冷結晶化を繰り返して、反応物からｐ−ニトロベンジルブロミドを得た。粗製ｐ−ニトロベンジルブロミドを遠心分離機において、冷却した四塩化炭素で洗浄し、遠心分離した。母液及び洗液をもう一度再利用した。７つのこのような再利用バッチを実行し、各サイクルに関するｐ−ニトロベンジルブロミドの収率及び純度、また総収率及び平均純度のデータを以下の表２に示す。四塩化炭素は再使用のために最終的な母液から回収した。
【００６６】
【表２】
【００６７】
本実施例は、実験室でのプロセスが容易にスケールアップに適応できることを教示しており、より効率的に操作を実行すると共に、４回だけでなく７回母液を再利用することによって、ｐ−ニトロトルエンを基準にするとｐ−ニトロベンジルブロミドの収率は６８．２％に増大し、臭素原子効率は８４．８％であった。本実施例はさらに、高純度の生成物を得るには、冷却した四塩化炭素による結晶の洗浄のみで十分であることを教示している。
【００６８】
（実施例３）
実施例２の実験を繰り返し、生成物の収率及び純度とともに、各サイクルに関する試薬の化学量論組成を以下の表３に示す。８回目のサイクル後に、それまでと同様に母液から四塩化炭素を回収し、その後、残渣を減圧蒸留にかけた。この目的のために、初めに残渣を溶融し、窒素パージを行ってもよい。その後、温度を上げると共に、真空をかけると、ｐ−ニトロトルエンが減圧下（温度：１４０℃（初期）〜１５５℃（後期）、圧力：４０ｍｍＨｇ（初期）〜１０ｍｍＨｇ（後期））で蒸留により得られた。回収されたｐ−ニトロトルエンの量は、０．５１４ｋｇ（３．７５ｍｏｌ）であった。
【００６９】
注記：少量のｐ−ニトロベンジルブロミドも蒸留により得られることが見出された。ｐ−ニトロトルエンを基準とする変換を算出するために、回収されたｐ−ニトロトルエンの量を充填したｐ−ニトロトルエンの総量から減じた。以下の表３のデータに基づき算出した場合、ｐ−ニトロベンジルブロミドの収率は、消費されるｐ−ニトロトルエンに対して９１．７％であり、臭素原子効率は８７．３％であった。
【００７０】
【表３】
【００７１】
実施例３は、最終サイクルの残渣からｐ−ニトロトルエンを回収することが簡単であり、これによって、大過剰のｐ−ニトロトルエンとの反応を実行することが可能になり、不純物の形成がより少ないという利点を実現することを教示している。
【００７２】
（実施例４）
ｐ−ニトロトルエンの減圧蒸留後に実施例３において回収される３２３ｇの重量の暗色の残渣は、ＧＣ−ＭＳ及びＮＭＲによって分析し、７１．１％のジブロモ（ＮＯ２−Ａｒ−ＣＨＢｒ２）不純物及び２６．９％のｐ−ニトロベンジルブロミドを主な構成成分として含むことが分かった。この残渣の５．２３ｇを１２．５ｍｌのジメトキシエタン（ＤＭＥ）に溶解した。次に２．６９ｇのＮａＢＨ４を添加した。その後、１２．５ｍｌのＤＭＥ及び５ｍｌの水からなる溶液を、室温で撹拌しながら１時間かけて段階的に添加した。その後、ＤＭＥを減圧下で蒸留すると、固体が得られ、これを水で洗浄すると、２．１ｇの淡黄色の固体が得られた。このＧＣは、残渣中のジブロモ不純物がｐ−ニトロトルエン及びｐ−ニトロベンジルブロミドに変換され、ＧＣ面積％に基づき６０．５％のｐ−ニトロトルエン及び３９．５％のｐ−ニトロベンジルブロミドを含む組成物が得られたことを示した。およそ２：１の比率のｐ−ニトロトルエン：ｐ−ニトロベンジルブロミドを有する変換された残渣を再利用し得ることは明らかであろう。こうして、変換は、消費されるｐ−ニトロトルエンに対して９６％に増大し、臭素原子効率は９０％に増大した。
【００７３】
（実施例５）
実施例３の８回目のバッチからの水性廃水を収集して分析した。データを以下の表４に示す。水性廃水が低レベルの有機物及び未反応の臭化物を有することが分かる。
【００７４】
【表４】
【００７５】
本発明の主な利点は以下の通りである。
１．反応、生成物の単離及び精製に単一の溶媒を使用することによって、溶媒に別の溶媒が混入するという問題が解決され、プロセスが簡便なものとなる。
２．ｐ−ニトロベンジルブロミドを冷却プロセスにより反応物から選択的に晶出し、これにより、過剰なｐ−ニトロトルエンを含有する母液及び溶媒の全てを直接再利用することが可能である。
３．９８％を超える純度を有するｐ−ニトロベンジルブロミドが、冷却した四塩化炭素で生成物を洗浄するだけで得られる。
４．本プロセスは溶媒損失を最小限に抑える。
５．本プロセスは不純物の形成を最小限に抑え、その結果、より高い臭素原子効率をもたらす。
６．不純物の形成を最小限に抑えるのに必要とされる過剰なｐ−ニトロトルエンを容易に回収する。
７．ジブロモ不純物を多く含む有機残渣廃棄物をｐ−ニトロトルエン／ｐ−ニトロベンジルブロミドに再び変換し、ｐ−ニトロトルエンを基準とする収率を増大させるだけでなく、有機廃棄物処理の問題も回避する。
８．水性廃水は最小限の有機物（organic load）しか含有しない。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ−ニトロベンジルブロミドを製造する改良方法に関する。この化合物は、カルボン酸のエステル化に広範に使用され、特に、β−ラクタム系抗生物質類縁体、セファロスポリン類縁体、ペニシリンエステル類縁体、フンジン酸類縁体及びチエナマイシン類縁体の合成等において脱保護が必要とされる場合に使用される。この化合物は、薬剤安息香酸リザトリプタンの製造における出発材料にも使用される。
【背景技術】
【０００２】
非特許文献１を参照すると、この反応は、昇温（ホットプレート上）で太陽光に曝しながら四塩化炭素中、ｐ−ニトロトルエンを液体臭素と反応させることによって行われた。ｐ−ニトロベンジルブロミドは総収率７１％で得られた。臭素原子効率は４０％であると算出された。
【０００３】
ｐ−ニトロトルエンの気相臭素化を開示している非特許文献２により報告される手法を参照することができる。反応は、液体臭素の存在下１４５℃〜１５０℃で行われた。単離生成物の収率は５３％〜５９％であった。ＨＢｒは副生成物として得られ、生成物の構成を基準とする総原子効率は２８％であると算出された。
【０００４】
上記で参照した非特許文献１の手法は便宜的に、太陽光の代わりに人工光を使用することによって適応させることができ、２つの３００ワットのタングステンランプからの光が３００ｇのｐ−ニトロトルエンの臭素化に十分であると述べている上記と同一論文を参照してもよい。ｐ−ニトロベンジルブロミドの単離収率は理論量の６０％〜７０％である。また、ｐ−ニトロベンジルブロミドは通常ｐ−ニトロトルエンを臭素化することによって製造されるが、ｐ−ニトロベンジルアルコールを臭化水素酸で処理することによって、かつ臭化ベンジルを硝化することによっても製造することができると報告している、上記と同一の論文を参照してもよい。
【０００５】
また、液体臭素及び三臭化アンチモンの存在下におけるｐ−ニトロトルエンの臭素化は、単離収率７６％でｐ−ニトロベンジルブロミドを得ることを報告している非特許文献３を参照することができる。反応は１２０℃〜１３０℃で９時間〜１０時間行われる。臭素原子効率は３８％であると算出される。
【０００６】
原子効率の良い臭素化剤としての２：１の臭素化ナトリウム−臭素酸ナトリウムの使用を開示している特許文献１を参照することができる。試薬は、「冷間プロセス」により海水（sea）のにがりから液体臭素を製造する方法において得られる５：１の臭素化ナトリウム−臭素酸ナトリウム中間体から、高い対費用効果で製造することができる。対費用効果の高い試薬であることに加えて、液体臭素の使用を回避して、より高い臭素原子効率を実現する。上記の臭素化剤は、ｐ−ニトロトルエンからのｐ−ニトロベンジルブロミドの製造に関して開示されている（非特許文献４）。この方法は、液体臭素を用いた上記の従来技術を超える幾つかの利点を有するがそれでも、ｐ−ニトロトルエンを基準にすると変換はわずか７８％であり、Ｂｒを基準にすると６６％である。その上、反応の後処理（work up）及び生成物の精製には時間がかかり、ジブロモ不純物を多く含有する有機廃棄物の管理の問題が存在している。大過剰のｐ−ニトロトルエンを利用することによって不純物の形成を減らすことができると述べている同一論文を参照してもよい。しかしながら、提示されるデータは粗反応混合物のものであり、論文に記載されている操作に従うとすると、反応の後処理については何も述べられておらず、明らかに重大な問題点を有すると考えられる。
【０００７】
本発明は、従来技術の臭化物／臭素酸塩の組み合わせを使用してｐ−ニトロトルエンからｐ−ニトロベンジルブロミドを製造する方法の上記の欠点を克服しようとするものである。本発明は詳細には、簡便に遂行でき、かつｐ−ニトロトルエン及び臭化物／臭素酸塩試薬の両方を基準として所望の生成物の高い収率を示すような改良方法を開示する。
【０００８】
また、ジメトキシエタン／水溶媒中におけるＮａＢＨ４を用いた各種臭化ベンジルから置換トルエン誘導体への変換に関する手法を開示している、Bell他による論文（非特許文献５）を参照してもよい。これは、過剰に臭素化された有機廃棄物残渣を再利用することを目的の一つとする本発明に照らし重要な従来技術である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６７４０２５３号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】“Bromination of p-nitrotoluene” by J. F. Brewster (J. Am. Chem. Soc.; 1918; 40(2); 406-407)
【非特許文献２】G. H. Coleman et. al. in Organic Syntheses, Coll. Vol. 2, p.443 (1943); Vol. 16, p.54 (1936)
【非特許文献３】“A note on Bromination of p-nitrotoluene” by G. W. K. Cavill (J. of the Soc. Of Chem. Industry, 1946, 40, 124)
【非特許文献４】S. Adimurthy et al. Green Chem., 2008, 10, 232
【非特許文献５】Bell, H. M.; Brown, H. C. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 1473 pg
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明の主な目的は、２：１の臭化物−臭素酸塩試薬を用いてｐ−ニトロトルエンからｐ−ニトロベンジルブロミドを製造する改良方法を提供し、これにより従来技術の欠点が取り除かれることである。
【００１２】
本発明の別の目的は、反応、生成物の単離及び精製に単一の溶媒を使用することで、溶媒に別の溶媒が混入するという問題を解決する方法を提供し、また、この方法を簡便なものとすることである。
【００１３】
本発明のさらに別の目的は、冷却プロセスにより反応物からｐ−ニトロベンジルブロミドを選択的に晶出する方法を提供し、これにより、過剰なｐ−ニトロトルエンを含有する母液及び溶媒の全てを直接再利用することを可能にすることである。
【００１４】
本発明のさらに別の目的は、再結晶化によらずに９８％以上の純度を有する生成物を得ることである。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、不純物の形成を最小限に抑える方法を提供し、その結果、より高い臭素原子効率をもたらすことである。
【００１６】
本発明のさらに別の目的は、蒸留後に残る残渣を水素化ホウ素ナトリウム／ジメトキシエタン（ＤＭＥ）で処理して、ジブロモ不純物をｐ−ニトロトルエン／ｐ−ニトロベンジルブロミドに再び変換し、塊をもう一度再利用することにより、廃棄物を生成物に変換し、それにより、有機廃棄物処理の問題を回避することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、ｐ−ニトロトルエンからｐ−ニトロベンジルブロミドを製造する改良方法を提供し、この方法では、四塩化炭素中の大過剰の反応物を２：１の臭化物−臭素酸塩試薬で処理し、その後のバッチで、いずれのさらなる後処理も伴うことなく母液を再利用することを可能にするように、選択的冷結晶化により反応物から生成物を効率的に高純度で単離する。所望の品質の生成物が適切な収率で得られる限り、このサイクルを続ける。その後、溶媒及びｐ−ニトロトルエンを母液から回収し、残渣を水素化ホウ素ナトリウムで処理して、不純物を反応物又は生成物に再び変換し、その後、プロセス中で再利用することにより、廃棄物処理の問題が回避されると同時に、所望の生成物がｐ−ニトロトルエンを基準にして９５％を超える収率及び８８％を超える臭素原子効率で得られる。
【００１８】
本発明の主な特徴は、
（ｉ）反応が容易に還流条件下で進行することを可能にし、また反応物の冷却により所望の生成物の容易な回収を促す、単一の有機溶媒としての四塩化炭素の選択、
（ｉｉ）２倍の過剰なｐ−ニトロトルエンを利用して、生成物の過剰な臭素化を最小限に抑えること、
（ｉｉｉ）同じ合計ｐ−ニトロトルエン等量（即ち、未処理のｐ−ニトロトルエン及びｐ−ニトロトルエンに基づく生成物／副生成物）を維持するように、先のバッチからの母液及び洗液を、その後のバッチにおいて再利用すること、
（ｉｖ）バッチ間の化学量論量比の一貫性を維持するように、先行するバッチにおいてｐ−ニトロベンジルブロミド生成物が単離したのと同程度で、その後のバッチにおいて臭素化剤を利用すること、
（ｖ）面倒な後処理を回避し、代わりに、過剰なｐ−ニトロトルエンとｐ−ニトロベンジルブロミドとを含有する母液を−１５℃〜−２０℃の温度で冷却して、ｐ−ニトロベンジルブロミドを選択的に晶出させた後、その塊が−４℃の温度に達するようにし、続いて、連続遠心分離機において母液を急速に分離し、その後、この遠心分離機内で固体生成物を、反応の終わり頃に収集される冷却した（−４℃）四塩化炭素（２：１ ｖ／ｗ）で洗浄し、９８％を超える純度を達成すること、
（ｖｉ）冷却条件下で連続的な遠心分離を行いながら後処理を行うことによって、四塩化炭素損失を最小限に抑えること、
（ｖｉｉ）通常の蒸留により四塩化炭素、及び減圧蒸留によりｐ−ニトロトルエンを、最後（８回目の）バッチの母液から回収すると共に、廃棄物残渣をＮａＢＨ４で処理して、ジブロモ不純物をｐ−ニトロトルエン及びｐ−ニトロベンジルブロミドに変換し、ジブロモ不純物を再利用して、廃棄物の問題を回避することができる一方、ｐ−ニトロトルエン及び試薬を基準とする総収率を増大させること、
を伴う。
【００１９】
したがって、本発明は、以下の工程を含むｐ−ニトロベンジルブロミドを製造する改良方法を提供する。
（ｉ）１．０９ｍｏｌ〜２．１８ｍｏｌの固体臭素化試薬を水に溶解して反応ベッセルに入れること、
（ｉｉ）ｐ−ニトロトルエンの四塩化炭素溶液を、工程（ｉ）の反応ベッセル内に添加し反応物を得ること、
（ｉｉｉ）連続照明の下で８０℃〜９０℃へと工程（ｉｉ）の反応物の温度を段階的に上げ、攪拌すること、
（ｉｖ）化学量論における所要量に従い、無機酸を工程（ｉｉｉ）の反応物に徐々に添加すること、
（ｖ）さらに１．０時間〜２．０時間、還流状態で撹拌を続け、最終的に反応物をほぼ無色とすること、
（ｖｉ）工程（ｖ）の還流モードを蒸留モードに切り替え、四塩化炭素の一部を留去し、その後、以下の工程（ｘｉ）で述べるように遠心分離した生成物の洗浄のために、−５℃〜−２０℃の範囲の温度に冷却すること、
（ｖｉｉ）工程（ｖｉ）の加熱を止め、反応物を３５℃〜４０℃の温度範囲に冷やすこと、
（ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）の冷却した反応物から有機相と水相を分離すること、
（ｉｘ）工程（ｖｉｉｉ）で得られる有機相を冷凍装置で冷却そ、選択的にｐ−ニトロベンジルブロミドを晶出すること、
（ｘ）工程（ｉｘ）の結晶化させたｐ−ニトロベンジルブロミドを０℃〜１０℃の範囲の温度に温めた後に、遠心分離によって、この結晶を母液から分離すること、
（ｘｉ）工程（ｘ）で得られる結晶を、工程（ｖｉ）で得られる前記冷却した四塩化炭素で洗浄することであって、精製されたｐ−ニトロベンジルブロミド（９７℃〜１００℃のｍｐ及び約９８％のＧＣ純度を有する）を得ること、
（ｘｉｉ）工程（ｘ）で得られる母液及び工程（ｘｉ）で得られる洗液を、次のサイクルのために反応ベッセル内に戻し、必要量のｐ−ニトロトルエン、臭素化試薬及び四塩化炭素を補給すること、
（ｘｉｉｉ）工程（ｉｉｉ）から工程（ｘｉｉ）のプロセスを数サイクルにわたって繰り返すこと、
（ｘｉｖ）母液から四塩化炭素及びｐ−ニトロトルエンを首尾よく回収し、残渣物を得ること、
（ｘｖ）ジメトキシエタン中に工程（ｘｉｖ）で得られる残渣物を溶解させ、水素化ホウ素ナトリウムと周囲条件下で反応させ、過剰に臭素化された生成物を、ｐ−ニトロトルエンとｐ−ニトロベンジルブロミドとの混合物へと変換すること、及び
（ｘｖｉ）工程（ｘｖ）で得られるｐ−ニトロトルエンとｐ−ニトロベンジルブロミドとの混合物を、工程（ｖｉｉｉ）の有機相中に添加すること。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の目標は、２：１のモル比のＢｒ−：ＢｒＯ３−臭素化試薬を利用して、ｐ−ニトロトルエンからのｐ−ニトロベンジルブロミドの合成を改善することである。このような臭素化試薬は、臭素の製造の冷間プロセスにおける中間体として得られる５：１のモル比のＢｒ−：ＢｒＯ３−から高い対費用効果で製造されると従来技術に開示されており、さらに、ｐ−ニトロベンジルブロミドを含む多数の有機臭素化合物の合成に有用であると従来技術に開示されている（式１）。より詳細には、強調される有用性は操作し易さ及びより高い臭素原子効率である。しかしながら、臭素化剤を基準にして１．２等量のｐ−ニトロトルエンによるｐ−ニトロベンジルブロミドの製造の場合、試薬を使用して報告される臭素原子効率はわずか６６％であり、廃棄が難しい有機廃棄物の発生を伴う。その上、この方法は、溶媒（塩化メチレン／二塩化メチレン）を揮散させた後に、時間のかかるヘキサンによる再結晶化を伴う。同じ従来技術には、臭素化剤を基準とするｐ−ニトロトルエンの比率が高いほど不純物の形成は減少すると示されているものの、後処理方法は開示されていない。
３Ｃ７Ｈ７ＮＯ２＋２ＮａＢｒ＋ＮａＢｒＯ３＋３／２Ｈ２ＳＯ４
→３Ｃ７Ｈ６ＮＯ２Ｂｒ＋３／２Ｎａ２ＳＯ４＋３Ｈ２Ｏ（式１）
【００２１】
本発明は、ｐ−ニトロベンジルブロミドを合成する改良方法を開示しており、この方法では：
（ａ）大過剰のｐ−ニトロトルエンによって反応を行い、所望の生成物の高い収率及び臭素原子効率が達成され、
（ｂ）この方法を通して単一の溶媒を使用し、
（ｃ）再結晶化によらずに、高純度で所望の生成物を単離し、
（ｄ）過剰なｐ−ニトロトルエンを回収及び再使用し、
（ｅ）有機廃棄物を排除する。
【００２２】
上述の改良方法は、以下の主な工程を含む。
（ｉ）固体の臭素化試薬を適切な量の水に溶解し、これを反応ベッセル内に入れる工程、
（ｉｉ）ｐ−ニトロトルエンの四塩化炭素溶液を必要量、反応ベッセルに添加する工程、
（ｉｉｉ）反応物の温度を段階的に上げると共に、照明の下で反応を行う工程、
（ｉｖ）式１の化学量論に従って無機酸を段階的な量で添加する工程、
（ｖ）還流状態でさらに１．０時間〜２．０時間撹拌を続け、最終的に反応物をほぼ無色にする工程、
（ｖｉ）還流モードから蒸留モードに切り替え、以下の工程（ｘｉ）で述べるように遠心分離した生成物を洗浄するために、四塩化炭素の一部を収集する工程、
（ｖｉｉ）加熱を止め、反応物が室温に達するようにする工程、
（ｖｉｉｉ）室温に冷却した後に有機相及び水相を分離する工程、
（ｉｘ）冷凍装置で有機相を冷却して、ｐ−ニトロベンジルブロミドを選択的に晶出させ、また回収した四塩化炭素を冷却する工程、
（ｘ）冷凍装置から取り出し、冷凍物を温めた後に、遠心分離して結晶を母液から分離する工程、
（ｘｉ）冷却した四塩化炭素で結晶を洗浄して、精製された生成物（９７℃〜１００℃のｍｐ及び約９８％のＧＣ純度を有する）を得る工程、
（ｘｉｉ）母液及び洗液を、次のサイクルのために反応ベッセル内に戻し、必要量のｐ−ニトロトルエン、臭素化試薬及び四塩化炭素を補給する工程、
（ｘｉｉｉ）工程（ｉｉｉ）から工程（ｘｉｉ）のプロセスを繰り返し、計７回の再利用、即ち、全部で８回のバッチを続ける工程、
（ｘｉｖ）通常の蒸留により母液から四塩化炭素を回収する工程、
（ｘｖ）減圧蒸留により残渣中のｐ−ニトロトルエンを回収する工程、
（ｘｖｉ）残渣物をジメトキシエタンに溶解すると共に、水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、過剰に臭素化された生成物を、ｐ−ニトロトルエンとｐ−ニトロベンジルブロミドとの混合物に変換する工程、
（ｘｖｉｉ）（ｘｖ）で得られる、ｐ−ニトロトルエンとｐ−ニトロベンジルブロミドとの混合物を、工程（ｖｉｉｉ）の有機相中に添加する工程、
（ｘｖｉｉｉ）蒸留によりＤＭＥを回収した後に、水溶性不純物を残渣から取り出し、得られた生成物を再利用工程において利用する工程。
【００２３】
本発明の実施形態において、上記の工程（ｉ）において使用される固体臭素化試薬（２：１のモル比のＢｒ−／ＢｒＯ３−）中の活性臭素含量は４２．０％（ｗ／ｗ）であるのに対し、水溶液中の活性Ｂｒ濃度は２．４Ｍである。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、商用グレードのｐ−ニトロトルエンを使用し、四塩化炭素中のその初期濃度は０．１５ｋｇ／Ｌ〜０．３５ｋｇ／Ｌの範囲である。
【００２５】
本発明のさらに別の実施形態では、２．１８９ｍｏｌの活性Ｂｒを含有する０．３８８ｋｇの臭素化試薬を０．９Ｌの水に溶解し、上記の工程（ｉ）において水性臭素化試薬の形態で使用する。
【００２６】
本発明のさらに別の実施形態では、活性臭素のモルを基準とするｐ−ニトロトルエンのモル等量が１．０〜５．０の範囲である。
【００２７】
本発明のさらに別の実施形態では、上記の工程（ｉ）において使用される反応ベッセルが、底部排出部を有し、還流アセンブリ兼蒸留アセンブリと、機械攪拌機と、枝付き液体添加機構と、外部に取り付けられた３つの１００Ｗタングステン電球とを備えるジャケット付き１０Ｌ容の３つ口丸底フラスコガラスリアクタである。
【００２８】
本発明のさらに別の実施形態では、６．５７ｍｏｌの商用グレードのｐ−ニトロトルエンを上記の工程（ｉｉ）において使用する。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、使用される臭素化試薬が、１．８：１〜２．１：１の範囲の臭化物イオン対臭素酸イオンモル比を有し、その濃度（総Ｂｒ）が水中で２ｍｏｌ〜３ｍｏｌの範囲である。
【００３０】
本発明のさらに別の実施形態では、４．８Ｌの商用グレードの四塩化炭素を上記の工程（ｉｉ）において使用する。
【００３１】
本発明のさらに別の実施形態では、４０Ｗ〜２５０Ｗの電力定格の１つ〜４つの電球を照明に使用する。
【００３２】
本発明のさらなる実施形態では、リアクタの内容物を、水コンデンサを伴って徐々に加熱し、上記の工程（ｉｉｉ）において９０±１℃の温度を維持する。
【００３３】
本発明のさらに別の実施形態では、１．０４等量の１５％（ｗ／ｖ）硫酸（利用したＢｒ等量を基準として）を、上記の工程（ｉｖ）において連続撹拌しながら熱い反応混合物に添加する。
【００３４】
本発明の別の実施形態では、０．５ｍｏｌ〜２．５ｍｏｌの硫酸を、工程（ｉｖ）において０．５時間〜３時間かけて添加する。
【００３５】
本発明のさらに別の実施形態では、上記の工程（ｖ）における還流条件を、絶えず撹拌しながらさらに２時間維持する。
【００３６】
本発明のさらに別の実施形態では、反応が上記の工程（ｖｉ）において無色になった後に、還流を蒸留モードに切り替え、上記の工程（ｘｉ）で述べるように遠心分離した生成物を洗浄するために、０．６Ｌの四塩化炭素を収集する。
【００３７】
本発明のさらに別の実施形態では、工程（ｖｉ）において留去される四塩化炭素の量が、利用される総量の１０％〜２０％の範囲であり、これを−５℃〜−２０℃、好ましくは−１０℃の温度に冷却する。
【００３８】
本発明のさらに別の実施形態では、上記の工程（ｖｉｉ）における加熱を中止し、反応混合物が室温に達するようにする。
【００３９】
本発明のさらに別の実施形態では、上記の工程（ｖｉｉｉ）において、水相及び有機相を分離する。
【００４０】
本発明のさらに別の実施形態では、上記の工程（ｉｘ）における有機相を−２０℃〜−１５℃で１２．０時間冷却するように維持する。
【００４１】
本発明のさらに別の実施形態では、上記の工程（ｖｉ）において蒸留される四塩化炭素も冷却するように維持する。
【００４２】
本発明のさらに別の実施形態では、上記の工程（ｘ）における冷却物が室温に達するようにした後、生成物を、連続遠心分離機において−４℃で遠心分離することにより単離する。
【００４３】
本発明のさらに別の実施形態では、上記の工程（ｘｉ）における遠心分離した結晶物を、上記の工程（ｖｉ）における蒸留により収集した冷却した０．６Ｌの四塩化炭素で二度洗浄する。
【００４４】
本発明の別の実施形態では、９７℃〜１００℃の範囲の融点及び約９８％のＧＣ純度を有する結晶を工程（ｘｉ）において収集する。
【００４５】
本発明のさらに別の実施形態では、上記の工程（ｘ）において得られる母液及び上記の工程（ｘｉ）において得られる洗液を、上記の工程（ｘｉｉ）における次のサイクルのために反応ベッセル内に戻す。
【００４６】
本発明のさらに別の実施形態では、上記の工程（ｘｉｉ）における反応ベッセルに、１．６８ｍｏｌの商用グレードのｐ−ニトロトルエンと、１．８７２ｍｏｌの活性Ｂｒを含有する０．３３２ｋｇの臭素化試薬と、６．１７ｍｏｌの四塩化炭素とを補給する。
【００４７】
本発明のさらに別の実施形態では、工程（ｉｉｉ）〜工程（ｘｉｉ）のプロセスを繰返し、計７回の再利用、即ち、全部で８回のバッチを続け、平均して９８．２％純度を有する２．９４７ｋｇのｐ−ニトロベンジルブロミドがもたらされる。
【００４８】
本発明のさらに別の実施形態では、累積するサイクル全てにわたる生成物の平均純度が９８％以上である限り、工程（ｘｉｉｉ）で述べたサイクルの反復を計７回のサイクルについて行うことが好ましい。
【００４９】
本発明のさらなる実施形態では、上記の工程（ｘｉｖ）における四塩化炭素を通常の蒸留により母液から回収する。
【００５０】
本発明の別の実施形態では、四塩化炭素を蒸留により、ｐ−ニトロトルエンを１０ｍｍＨｇ〜４０ｍｍＨｇ及び１３０℃〜１５５℃の範囲の蒸留温度における減圧蒸留により、使用済みの母液から回収する。
【００５１】
本発明のさらに別の実施形態では、３．７５ｍｏｌのｐ−ニトロトルエンを、上記の工程（ｘｖ）において減圧蒸留により残渣から回収する。
【００５２】
本発明のさらに別の実施形態では、工程（ｘｖｉ）におけるジメトキシエタンを基準にして残渣物の比率が、１：２ｗ／ｖ〜１：５ｗ／ｖの範囲である。
【００５３】
本発明のさらに別の実施形態では、ジブロモ不純物を多く含む０．３２３ｋｇの黒色残渣が上記の工程（ｘｖ）において得られ、これを工程（ｘｖｉ）において使用する。
【００５４】
本発明のさらに別の実施形態では、溶媒中、残渣物と一緒に０．５モル等量〜４．０モル等量の水素化ホウ素ナトリウムを利用した後に、ジメトキシエタン：水の２．５：１（ｖ／ｖ）溶液を撹拌しながら工程（ｘｖｉ）において段階的に添加する。
【００５５】
本発明の別の実施形態では、上記の工程（ｘｖｉ）において、ジブロモ不純物を多く含む０．０５２ｋｇの黒色残渣を０．０１２ＬのＤＭＥに溶解し、これに０．０２７ｋｇのＮａＢＨ４を室温で添加した後、０．０１２ＬのＤＭＥ＋０．００５ＬのＨ２Ｏの混合物を滴下し、２時間撹拌させる。
【００５６】
本発明のさらに別の実施形態では、上記の工程（ｘｖｉｉ）におけるＤＭＥを蒸留し、水溶性不純物を取り出す。さらに、得られた生成物を再利用工程に利用する。
【００５７】
本発明の別の実施形態では、工程（ｘｖｉｉ）において、ｐ−ニトロベンジルブロミドを基準とするｐ−ニトロトルエンのモル比が２：１〜１：３である。
【００５８】
本発明のさらに別の実施形態では、ｐ−ニトロベンジルブロミドの収率が、ｐ−ニトロトルエンに対して９０％〜９８％であり、臭素原子効率が８８％〜９２％である。
【００５９】
本発明のさらに別の実施形態では、ｐ−ニトロベンジルブロミドの平均純度が９８％（ＧＣ面積％）以上である。
【００６０】
本発明のさらに別の実施形態では、プロセスが有機廃棄物を含まない。
【００６１】
以下の実施例は例示の目的で示されるため、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【実施例】
【００６２】
（実施例１）
ｐ−ニトロトルエン６０ｇ（４３７．９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素３２４ｍＬに溶解し、これを滴下漏斗及び還流冷却器／蒸留アセンブリを取り付けた容積１．０Ｌのガラスリアクタに入れた。ｐ−ニトロトルエン対ｐ−ニトロベンジルブロミドの比率が反応全体を通じて２：１以上となるように、１４５．９ｍｍｏｌの活性Ｂｒを含有する９０ｍＬの臭素化剤を添加した。この内容物を還流温度にまで加熱し、１００Ｗのタングステン電球で外部から照らした。水３０ｍＬに９８％Ｈ２ＳＯ４（７２．５ｍｍｏｌ）７．３ｇを加え、これを滴下漏斗に入れて、この酸を２時間かけて添加した（注意：反応物（reaction mass）が褐色を呈したら、添加を停止し、色が消えてから酸の添加を続けるようにする）。還流状態をさらに１時間維持した。反応物を室温にまで冷やすと、有機相と水相に分離した。有機相をビーカーに注ぎ、冷却装置の冷凍室内に一晩放置した。結晶の形成が観測された。その塊を０℃〜４℃まで温め、真空下で濾過した。漏斗内で収集した結晶を、冷却した四塩化炭素で洗浄した。収集したｐ−ニトロベンジルブロミドを結晶化のために４．８ｗ／ｖの四塩化炭素中に放置した。収集したｐ−ニトロベンジルブロミドの収率は、１５．００ｇ（６９．４４ｍｍｏｌ）であった。洗液と共に母液をガラスリアクタに戻した。新たに１８．８ｇ（１３７．２）ｍｍｏｌのｐ−ニトロトルエンを添加し、臭素化試薬を、この新たに添加したｐ−ニトロトルエンに対して１．１〜１．２のモル比で使用した。追加量のｐ−ニトロベンジルブロミドを得るように反応を繰り返す一方で、母液及び洗液をもう一度再利用した。４つのこのような再利用バッチを、以下の表１に示すように行った。四塩化炭素（密度＝１．５８４２ｇ／ｃｍ３）は、再使用のために母液から回収した。
【００６３】
【表１】
【００６４】
上記の実施例は、ｐ−ニトロベンジルブロミドが、大過剰のｐ−ニトロトルエンの存在下であっても、氷点下温度で反応溶媒自体中において選択的に晶出し得ることを教示している。これにより、母液の容易な再利用が可能となり、およそ８３％の臭素原子効率が実現される。消費されるｐ−ニトロトルエンを基準にした生成物の収率もおおよそ定量的なものであるが、最終的な母液中に失われるｐ−ニトロトルエンの回収がなければわずか４５％である。
【００６５】
（実施例２）
ｐ−ニトロトルエン０．９ｋｇ（６．５７ｍｏｌ）を四塩化炭素４．８Ｌに溶解し、これを滴下漏斗及び還流冷却器／蒸留アセンブリを取り付けた容積１０Ｌのガラスリアクタに入れた。ｐ−ニトロトルエン対ｐ−ニトロベンジルブロミドの比率が反応全体を通じて２：１以上となるように、２．１８ｍｏｌの活性Ｂｒを含有する１．０９Ｌの臭素化剤を添加した。内容物を還流温度にまで加熱し、３個の１００Ｗのタングステン電球で外部から照らした。水０．６Ｌに９８％Ｈ２ＳＯ４（１．１２ｍｏｌ）１１２ｇを加え、これを滴下漏斗に入れ、この酸を２時間かけて添加した（注意：反応物が褐色を呈したら、添加を停止し、色が消えてから酸の添加を続けるようにする）。還流状態をさらに１時間維持した。反応物を約４０℃の温度に冷やし、内容物を分離カラムに排出した。有機相を好適な広口ガラスベッセルに注ぎ、結晶化を促進する３つの棒（broomsticks）を挿入した後、結晶化のために超低温槽内に放置した。有機相は−１７．５±２．５℃の温度に達し、１２時間後に取り出した。結晶形成が観察された。内容物を５±２．５℃に温め、ｐ−ニトロトルエンを再溶解させると、これにより生成物との共結晶化が起こった。結晶の塊を分解し、内容物を連続遠心分離機において遠心分離したが、この操作は数分を要すのみだった（留意すべきは、母液が遠心分離中に約７．５±２．５℃に温められることである）。収集されたｐ−ニトロベンジルブロミドの重さは０．２６４ｋｇ（１．２２ｍｏｌ）であり、９５％（ＧＣ面積％）純度を示した。母液をガラスリアクタに戻した。晶出するｐ−ニトロベンジルブロミドの量と等量の新たな０．１６７ｋｇ（１．２２ｍｏｌ）のｐ−ニトロトルエンを添加し、臭素化試薬を以下の表２に示すようなモル比で使用した。反応は上記と同様に繰り返したが、反応の終わり頃に、還流モードから蒸留モードに切り替えることにより０．６Ｌの四塩化炭素を収集して冷却を維持した。冷結晶化を繰り返して、反応物からｐ−ニトロベンジルブロミドを得た。粗製ｐ−ニトロベンジルブロミドを遠心分離機において、冷却した四塩化炭素で洗浄し、遠心分離した。母液及び洗液をもう一度再利用した。７つのこのような再利用バッチを実行し、各サイクルに関するｐ−ニトロベンジルブロミドの収率及び純度、また総収率及び平均純度のデータを以下の表２に示す。四塩化炭素は再使用のために最終的な母液から回収した。
【００６６】
【表２】
【００６７】
本実施例は、実験室でのプロセスが容易にスケールアップに適応できることを教示しており、より効率的に操作を実行すると共に、４回だけでなく７回母液を再利用することによって、ｐ−ニトロトルエンを基準にするとｐ−ニトロベンジルブロミドの収率は６８．２％に増大し、臭素原子効率は８４．８％であった。本実施例はさらに、高純度の生成物を得るには、冷却した四塩化炭素による結晶の洗浄のみで十分であることを教示している。
【００６８】
（実施例３）
実施例２の実験を繰り返し、生成物の収率及び純度とともに、各サイクルに関する試薬の化学量論組成を以下の表３に示す。８回目のサイクル後に、それまでと同様に母液から四塩化炭素を回収し、その後、残渣を減圧蒸留にかけた。この目的のために、初めに残渣を溶融し、窒素パージを行ってもよい。その後、温度を上げると共に、真空をかけると、ｐ−ニトロトルエンが減圧下（温度：１４０℃（初期）〜１５５℃（後期）、圧力：４０ｍｍＨｇ（初期）〜１０ｍｍＨｇ（後期））で蒸留により得られた。回収されたｐ−ニトロトルエンの量は、０．５１４ｋｇ（３．７５ｍｏｌ）であった。
【００６９】
注記：少量のｐ−ニトロベンジルブロミドも蒸留により得られることが見出された。ｐ−ニトロトルエンを基準とする変換を算出するために、回収されたｐ−ニトロトルエンの量を充填したｐ−ニトロトルエンの総量から減じた。以下の表３のデータに基づき算出した場合、ｐ−ニトロベンジルブロミドの収率は、消費されるｐ−ニトロトルエンに対して９１．７％であり、臭素原子効率は８７．３％であった。
【００７０】
【表３】
【００７１】
実施例３は、最終サイクルの残渣からｐ−ニトロトルエンを回収することが簡単であり、これによって、大過剰のｐ−ニトロトルエンとの反応を実行することが可能になり、不純物の形成がより少ないという利点を実現することを教示している。
【００７２】
（実施例４）
ｐ−ニトロトルエンの減圧蒸留後に実施例３において回収される３２３ｇの重量の暗色の残渣は、ＧＣ−ＭＳ及びＮＭＲによって分析し、７１．１％のジブロモ（ＮＯ２−Ａｒ−ＣＨＢｒ２）不純物及び２６．９％のｐ−ニトロベンジルブロミドを主な構成成分として含むことが分かった。この残渣の５．２３ｇを１２．５ｍｌのジメトキシエタン（ＤＭＥ）に溶解した。次に２．６９ｇのＮａＢＨ４を添加した。その後、１２．５ｍｌのＤＭＥ及び５ｍｌの水からなる溶液を、室温で撹拌しながら１時間かけて段階的に添加した。その後、ＤＭＥを減圧下で蒸留すると、固体が得られ、これを水で洗浄すると、２．１ｇの淡黄色の固体が得られた。このＧＣは、残渣中のジブロモ不純物がｐ−ニトロトルエン及びｐ−ニトロベンジルブロミドに変換され、ＧＣ面積％に基づき６０．５％のｐ−ニトロトルエン及び３９．５％のｐ−ニトロベンジルブロミドを含む組成物が得られたことを示した。およそ２：１の比率のｐ−ニトロトルエン：ｐ−ニトロベンジルブロミドを有する変換された残渣を再利用し得ることは明らかであろう。こうして、変換は、消費されるｐ−ニトロトルエンに対して９６％に増大し、臭素原子効率は９０％に増大した。
【００７３】
（実施例５）
実施例３の８回目のバッチからの水性廃水を収集して分析した。データを以下の表４に示す。水性廃水が低レベルの有機物及び未反応の臭化物を有することが分かる。
【００７４】
【表４】
【００７５】
本発明の主な利点は以下の通りである。
１．反応、生成物の単離及び精製に単一の溶媒を使用することによって、溶媒に別の溶媒が混入するという問題が解決され、プロセスが簡便なものとなる。
２．ｐ−ニトロベンジルブロミドを冷却プロセスにより反応物から選択的に晶出し、これにより、過剰なｐ−ニトロトルエンを含有する母液及び溶媒の全てを直接再利用することが可能である。
３．９８％を超える純度を有するｐ−ニトロベンジルブロミドが、冷却した四塩化炭素で生成物を洗浄するだけで得られる。
４．本プロセスは溶媒損失を最小限に抑える。
５．本プロセスは不純物の形成を最小限に抑え、その結果、より高い臭素原子効率をもたらす。
６．不純物の形成を最小限に抑えるのに必要とされる過剰なｐ−ニトロトルエンを容易に回収する。
７．ジブロモ不純物を多く含む有機残渣廃棄物をｐ−ニトロトルエン／ｐ−ニトロベンジルブロミドに再び変換し、ｐ−ニトロトルエンを基準とする収率を増大させるだけでなく、有機廃棄物処理の問題も回避する。
８．水性廃水は最小限の有機物（organic load）しか含有しない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐ−ニトロベンジルブロミドを製造するための改良された方法であって、
（ｉ） ｐ−ニトロトルエンを０．１５ｋｇ／Ｌ〜０．３５ｋｇ／Ｌの範囲の濃度で有する四塩化炭素溶液を、反応ベッセル内に入れる工程と、
（ｉｉ） ２：１でアルカリ臭化物／アルカリ臭素酸塩固体臭素化試薬を水に溶解して２Ｍ〜３Ｍの活性Ｂｒ濃度にし、前記工程（ｉ）の反応ベッセルにこれを添加して、基質対活性臭素（試薬中）の比率を１：１〜５：１の範囲に維持する工程と、
（ｉｉｉ） 連続照明の下で周囲温度から５０℃〜６０℃へと前記工程（ｉｉ）の反応物の温度を徐々に上げる工程と、
（ｉｖ） 連続撹拌しながら、化学量論量が０．５Ｍ〜２．５Ｍの硫酸及び塩酸等の無機酸を前記工程（ｉｉｉ）の反応物に１〜３時間かけて添加する工程と、
（ｖ） さらに１．０〜２．０時間にわたり還流状態で前記撹拌を続け、最終的に前記反応物をほぼ無色にする工程と、
（ｖｉ） 前記工程（ｖ）の還流モードから蒸留モードに切り替え、前記使用した四塩化炭素の１０％〜１５％を留去し、この留去した四塩化炭素を、以下の工程（ｘｉ）において遠心分離した生成物の洗浄のために、−５℃〜−２０℃の範囲の温度にまで冷却する工程と、
（ｖｉｉ） 前記工程（ｖｉ）の蒸留後、前記加熱を止めて、前記反応物を３５℃〜４０℃にまで冷やす工程と、
（ｖｉｉｉ） 前記工程（ｖｉｉ）の冷却した反応物から、有機相と水相を分離する工程と、
（ｉｘ） 前記工程（ｖｉｉｉ）で得られる有機相を冷凍装置で冷却し、−５℃〜−２０℃の温度範囲で選択的にｐ−ニトロベンジルブロミドを晶出する工程と、
（ｘ） 前記工程（ｉｘ）で結晶化したｐ−ニトロベンジルブロミドを０℃〜１０℃の範囲の温度に温めた後、遠心分離により、この結晶を母液から分離する工程と、
（ｘｉ） 前記工程（ｘ）で得られる結晶を、前記工程（ｖｉ）で得られる冷却した四塩化炭素で洗浄し、９７℃〜１００℃のｍｐ及び約９８％のＧＣ純度を有する精製されたｐ−ニトロベンジルブロミドを得る工程と、
（ｘｉｉ） 前記工程（ｘ）の母液及び前記工程（ｘｉ）の洗液を、次のサイクルのために前記反応ベッセル内に戻し、必要量のｐ−ニトロトルエン、臭素化試薬及び四塩化炭素を補給する工程と、
（ｘｉｉｉ） 前記工程（ｉｉｉ）から前記工程（ｘｉｉ）までのプロセスを複数サイクルにわたって繰り返す工程と、
（ｘｉｖ） 前記再利用を終えた使用済みの有機相から、大気圧下で四塩化炭素を留去した後に、１０ｍｍＨｇ〜４０ｍｍＨｇの減圧下、１３０℃〜１５５℃の温度下でｐ−ニトロトルエンを留去する工程と、
（ｘｖ） 前記工程（ｘｉｖ）の残渣物（ＲＭ）をジメトキシエタン（ＤＭＥ）中に、ＲＭ：ＤＭＥの比率が１：２〜１：５（ｗ／ｖ）で溶解させた後に、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を用いて３：１〜１．５：１のＲＭ：ＮａＢＨ４重量比で室温において撹拌しながら前記残渣物を処理し、過剰に臭素化された生成物を、ｐ−ニトロトルエンとｐ−ニトロベンジルブロミドとの混合物へと変換する工程と、
（ｘｖｉ） 前記工程（ｉｘ）から前記工程（ｘｖ）の操作を続ける前に、前記工程（ｘｖ）で得られるｐ−ニトロトルエンとｐ−ニトロベンジルブロミドとの混合物を、前記工程（ｖｉｉｉ）の有機相中に添加し、有機廃棄物を排除する工程と
を含む方法。
【請求項２】
前記工程（ｉｉｉ）の反応温度を好ましくは５０℃に上げる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ガラスリアクタのベッセルサイズが１Ｌ〜１０Ｌである場合、４０Ｗ〜２５０Ｗの電力定格を有する１つ〜４つの電球を前記工程（ｉｉｉ）における照明に使用する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記工程（ｘ）における前記有機相を好ましくは−２℃〜５℃の範囲の温度に温める請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記使用済みの母液を、前記工程（ｘｉｉｉ）から前記工程（ｘｖｉ）の操作にかける前に、母液の再利用を７回〜１０回行う請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ジメトキシエタンを蒸留により回収し、この生成物を、前記工程（ｘｖ）の操作の一環として水で洗浄する請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記工程（ｘｖｉ）において、前記有機相の混合後のｐ−ニトロベンジルブロミドに対するｐ−ニトロトルエンのモル比が２：１〜１：３である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ｐ−ニトロベンジルブロミドの収率がｐ−ニトロトルエンに対して９０％〜９８％であり、臭素原子効率が８８％〜９２％である請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ｐ−ニトロベンジルブロミドの平均純度が９８％（ＧＣ面積％）以上である請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
ｐ−ニトロベンジルブロミドを製造するための改良された方法であって、
（ｉ） ｐ−ニトロトルエンを０．１５ｋｇ／Ｌ〜０．３５ｋｇ／Ｌの範囲の濃度で有する四塩化炭素溶液を、反応ベッセル内に入れる工程と、
（ｉｉ） ２：１でアルカリ臭化物／アルカリ臭素酸塩固体臭素化試薬を水に溶解して２Ｍ〜３Ｍの活性Ｂｒ濃度にし、前記工程（ｉ）の反応ベッセルにこれを添加して、基質対活性臭素（試薬中）の比率を１：１〜５：１の範囲に維持する工程と、
（ｉｉｉ） 連続照明の下で周囲温度から５０℃〜６０℃へと前記工程（ｉｉ）の反応物の温度を徐々に上げる工程と、
（ｉｖ） 連続撹拌しながら、化学量論量が０．５Ｍ〜２．５Ｍの硫酸及び塩酸等の無機酸を前記工程（ｉｉｉ）の反応物に１〜３時間かけて添加する工程と、
（ｖ） さらに１．０〜２．０時間にわたり還流状態で前記撹拌を続け、最終的に前記反応物をほぼ無色にする工程と、
（ｖｉ） 前記工程（ｖ）の還流モードから蒸留モードに切り替え、前記使用した四塩化炭素の１０％〜１５％を留去し、この留去した四塩化炭素を、以下の工程（ｘｉ）において遠心分離した生成物の洗浄のために、−５℃〜−２０℃の範囲の温度にまで冷却する工程と、
（ｖｉｉ） 前記工程（ｖｉ）の蒸留後、前記加熱を止めて、前記反応物を３５℃〜４０℃にまで冷やす工程と、
（ｖｉｉｉ） 前記工程（ｖｉｉ）の冷却した反応物から、有機相と水相を分離する工程と、
（ｉｘ） 前記工程（ｖｉｉｉ）で得られる有機相を冷凍装置で冷却し、−５℃〜−２０℃の温度範囲で選択的にｐ−ニトロベンジルブロミドを晶出する工程と、
（ｘ） 前記工程（ｉｘ）で結晶化したｐ−ニトロベンジルブロミドを０℃〜１０℃の範囲の温度に温めた後、遠心分離により、この結晶を母液から分離する工程と、
（ｘｉ） 前記工程（ｘ）で得られる結晶を、前記工程（ｖｉ）で得られる冷却した四塩化炭素で洗浄し、９７℃〜１００℃のｍｐ及び約９８％のＧＣ純度を有する精製されたｐ−ニトロベンジルブロミドを得る工程と、
（ｘｉｉ） 前記工程（ｘ）の母液及び前記工程（ｘｉ）の洗液を、次のサイクルのために前記反応ベッセル内に戻し、必要量のｐ−ニトロトルエン、臭素化試薬及び四塩化炭素を補給する工程と、
（ｘｉｉｉ） 前記工程（ｉｉｉ）から前記工程（ｘｉｉ）までのプロセスを複数サイクルにわたって繰り返す工程と、
（ｘｉｖ） 前記再利用を終えた使用済みの有機相から、大気圧下で四塩化炭素を留去した後に、１０ｍｍＨｇ〜４０ｍｍＨｇの減圧下、１３０℃〜１５５℃の温度下でｐ−ニトロトルエンを留去する工程と、
（ｘｖ） 前記工程（ｘｉｖ）の残渣物（ＲＭ）をジメトキシエタン（ＤＭＥ）中に、ＲＭ：ＤＭＥの比率が１：２〜１：５（ｗ／ｖ）で溶解させた後に、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を用いて３：１〜１．５：１のＲＭ：ＮａＢＨ４重量比で室温において撹拌しながら前記残渣物を処理し、過剰に臭素化された生成物を、ｐ−ニトロトルエンとｐ−ニトロベンジルブロミドとの混合物へと変換する工程と、
（ｘｖｉ） 前記工程（ｉｘ）から前記工程（ｘｖ）の操作を続ける前に、前記工程（ｘｖ）で得られるｐ−ニトロトルエンとｐ−ニトロベンジルブロミドとの混合物を、前記工程（ｖｉｉｉ）の有機相中に添加し、有機廃棄物を排除する工程と
を含む方法。
【請求項２】
前記工程（ｉｉｉ）の反応温度を好ましくは５０℃に上げる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ガラスリアクタのベッセルサイズが１Ｌ〜１０Ｌである場合、４０Ｗ〜２５０Ｗの電力定格を有する１つ〜４つの電球を前記工程（ｉｉｉ）における照明に使用する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記工程（ｘ）における前記有機相を好ましくは−２℃〜５℃の範囲の温度に温める請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記使用済みの母液を、前記工程（ｘｉｉｉ）から前記工程（ｘｖｉ）の操作にかける前に、母液の再利用を７回〜１０回行う請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ジメトキシエタンを蒸留により回収し、この生成物を、前記工程（ｘｖ）の操作の一環として水で洗浄する請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記工程（ｘｖｉ）において、前記有機相の混合後のｐ−ニトロベンジルブロミドに対するｐ−ニトロトルエンのモル比が２：１〜１：３である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ｐ−ニトロベンジルブロミドの収率がｐ−ニトロトルエンに対して９０％〜９８％であり、臭素原子効率が８８％〜９２％である請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ｐ−ニトロベンジルブロミドの平均純度が９８％（ＧＣ面積％）以上である請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５０７５７５（Ｐ２０１２−５０７５７５Ａ）
【公表日】平成２４年３月２９日（２０１２．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３５１７２（Ｐ２０１１−５３５１７２）
【出願日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／００７２６４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５２５３６
【国際公開日】平成２２年５月１４日（２０１０．５．１４）
【出願人】（５１１１１０７６２）カウンシル・オヴ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年３月２９日（２０１２．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／００７２６４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５２５３６
【国際公開日】平成２２年５月１４日（２０１０．５．１４）
【出願人】（５１１１１０７６２）カウンシル・オヴ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ (7)
【Ｆターム（参考）】
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