本発明は、メラノコルチン受容体、特にメラノコルチン−４受容体のペプチドリガンドに関し、そしてこうしたものとして、この受容体の活性化に応答性である障害、例えばインスリン耐性の治療に有用である。 （もっと読む）

７６アミノ酸分泌タンパク質（“Ｓｗｉｒ１”）候補の発現が、空腹時トリグリセリドおよびコレステロールレベルと負に相関することが見いだされた。組換えアデノウイルスを使用して２種のマウス肥満モデル、ＫＫ−ＡｙおよびＬｅｐｏｂ／ＬｅｐｏｂマウスにおけるＳｗｉｒ１の発現を増加させた。アデノウイルス注射によるＳｗｉｒ１の過剰発現は両モデルにおける空腹時トリグリセリドおよびコレステロールレベルを有意に、および再現可能に減少させた。その上、Ｓｗｉｒ１タンパク質を過剰発現するトランスジェニックマウスが作製された。脂肪生成に関係する主要遺伝子（脂肪酸シンターゼ）の発現およびＦＡＳタンパク質レベルは、Ｌｅｐｏｂ／ＬｅｐｏｂマウスにおけるＳＷＩＲ１アデノウイルス処理により低下した。経口摂取、注射、皮下パッチ、または鼻腔内経路によって送達される全長ＳＷＩＲ１ペプチド、またはそのペプチド誘導体、ホモログ、アナログ、もしくはミメティックは、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、肥満、糖尿病、および／またはエネルギー不均衡の治療または診断薬として使用可能であった。
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コア概日振動体を制御する転写因子をコードする遺伝子（ＢＭＡＬ、Ｃｌｏｃｋ、ＮＰＡＳ、Ｐｅｒ）及びその調節標的（Ｒｅｖ−ｅｒｂα、Ｒｅｖ−ｅｒｂβ）を脂肪組織中に見出した。これらの遺伝子の概日パターンは制限給餌を用いて同調された。概日遺伝子発現プロファイルは、核ホルモン受容体リガンド（デキサメタゾン又はチアゾリジンジオン）又は３０％ウシ胎仔血清にさらした後のマウス並びに、未分化の、及び脂肪細胞で分化したヒト脂肪幹細胞にて調べられた。３つの薬剤の全てがヒト脂肪幹細胞中にて代表的な概日遺伝子の周期的な発現プロファイルを誘導した。試験した概日遺伝子は振動発現プロファイルを示し、２４乃至２８時間の位相内にある頂点及び最低点により特徴づけられる。概日遺伝子パターンはグリコーゲンシンターゼキナーゼ３ベータ阻害剤を使用することにより延長された。概日パターンを延長及び短縮する調節は、それぞれ体重の増加又は減少に影響を与えるべく使用され得る。
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