アゼルニジピンの結晶
【課題】アゼルニジピンについて、新規な結晶多形による３種の結晶の提供。
【解決手段】粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．６８±０．１°、１０．０２±０．１°、１７．５２±０．１°、１８．８４±０．１°及び２０．７２±０．１°に特徴的回折ピークを有し示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１２０℃付近での吸収パターンを示すものであるＣ型結晶、ブラッグ角（２θ）においてそれぞれ特徴的回折ピークを有しＤＳＣにおいて、１０８℃付近並びに８１℃付近での吸収パターンを示すものであるＥ型結晶及びＦ型結晶であり、臨床的に使用されているアゼルニジピンは、Ｃ型、Ｅ型並びにＦ型結晶から結晶形変換されたＡ型結晶である。
【解決手段】粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．６８±０．１°、１０．０２±０．１°、１７．５２±０．１°、１８．８４±０．１°及び２０．７２±０．１°に特徴的回折ピークを有し示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１２０℃付近での吸収パターンを示すものであるＣ型結晶、ブラッグ角（２θ）においてそれぞれ特徴的回折ピークを有しＤＳＣにおいて、１０８℃付近並びに８１℃付近での吸収パターンを示すものであるＥ型結晶及びＦ型結晶であり、臨床的に使用されているアゼルニジピンは、Ｃ型、Ｅ型並びにＦ型結晶から結晶形変換されたＡ型結晶である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アゼルニジピンの結晶多形に基づく新規結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学名、２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル（ＩＵＰＡＣ）であるアゼルニジピン（Azelnidipine：JAN）は、Ｌ型Ｃａチャンネル拮抗作用に基づく血管拡張による降圧作用を発現する持続性Ｃａ拮抗剤として、高血圧症患者に臨床的に使用されている化合物「商品名：カルブロック（登録商標）」である。
【０００３】
臨床的に使用されているアゼルニジピンは、淡黄色〜黄色の結晶性の粉末として提供されており、「本薬の結晶形のうち、安定な結晶として得られるものには、α体とβ体の２種類があり（溶媒付加体は除く）、これらは融点や結晶形により識別し得る」とされ、アゼルニジピンには結晶多形が存在することは報告されているが、そのα体とβ体がいかなるものであるかは一切記載されていない。
なお、本化合物を開示する特許公報においては、かかる化合物についての結晶多形に関する記載は一切存在しない（特許文献１）。
【０００４】
本発明者等は本化合物について、その工業的製造方法を検討してきているなかで、かかる化合物に結晶多形、すなわちＡ型結晶〜Ｆ型結晶の多くの結晶多形が存在することを新規に見出した。また、その結晶多型について検討した結果、臨床的に使用されているアゼルニジピンはＡ型の結晶形であり、またＤ型結晶は特許文献１で開示する製法により得られるアゼルニジピンのメタノール付加体の結晶であることが判明した。
【０００５】
ところで、アゼルニジピンは、例えば、特開昭６３−２５３０８２号公報（特許文献２）の実施例１に記載された方法に準じて合成されているが、この化合物の特性として、極めて精製し難い化合物であることが判明している。
すなわち、特許文献２における方法では、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと、アミジノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル・酢酸塩とを反応させた後、得られた生成物（すなわち、アゼルニジピンの粗生成物）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離し、さらにベンゼン−ｎ−ヘキサンから再結晶して精製しているが、カラムクロマトグラフィー自体は工業的な製造方法とはいえない。
【０００６】
したがって、特許文献１においては、このような精製方法を回避した製造法を提供しており、その方法は、具体的には、上記した反応の後、得られた生成物（アゼルニジピンの粗結晶）をメタノール中で再結晶し、アゼルニジピン・メタノール付加体として得た後、このメタノール付加体からメタノールをシクロヘキサンとの共沸により除去し、精製アゼルニジピンを得る方法である。
なお、かくして製造されたアゼルニジピンについて、特許文献１中には、結晶多型が存在するとの記載は一切なされていない。
【０００７】
しかしながら、特許文献１におけるアゼルニジピンの製造方法においては、ＩＣＨ（日米欧医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議：International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）のクラス２にランクされる有害な溶媒（メタノール及びヘキサン）を使用する点で、工業的な製造方法としては好ましいものとはいえない。
また、特許文献２におけるアゼルニジピンの精製にあっては更に有害性の強いクラス１にランクされる溶媒（ベンゼン）を使用するものであり、残留溶媒との絡みからみて、かかる方法は極力回避しなければならない。
【０００８】
上記したように、臨床的に使用されているアゼルニジピンはＡ型結晶であることが判明した。したがって、工業的な製造法としては、如何にこのＡ型結晶を、有害性の低い溶媒（例えば、エタノール或いはイソプロパノールなど）を使用して効率的に得るかがポイントとなる。
本発明者等は、今回確認したアゼルニジピンのＡ〜Ｆ型結晶において、特許文献２に記載の方法に準じて得たアゼルニジピンの粗結晶はＥ型結晶であり、このＥ型結晶を有害性の低いエタノールで処理することによりアゼルニジピンのＣ型結晶、或いはＦ型結晶に変換され、また得られたＥ型結晶、Ｃ型結晶、或いはＦ型結晶は、比較的有害性の低いシクロヘキサンと処理することにより臨床的に使用されているアゼルニジピンのＡ型結晶に変換されることが判明した。
【０００９】
したがって、本発明が提供するアゼルニジピンの結晶多型を有効に活用することにより、有害性の低い溶媒により臨床的に使用し得るアゼルニジピンのＡ型結晶を製造することができることを確認し、本発明を完成させるに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特許第３４９１５０６号掲載公報
【特許文献２】特開昭６３−２５３０８２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって本発明の課題は、これまで多くの結晶多形が存在しないものであるとされていたアゼルニジピンについて、複数の結晶多形による新規な３種の結晶を提供するものであり、より詳細には、本発明はアゼルニジピンのＣ型結晶、アゼルニジピンのＥ型結晶、並びにアゼルニジピンのＦ型結晶を提供することを課題とする。
更に本発明の別の課題は、かかるアゼルニジピンのＣ型結晶、Ｅ型結晶及びＦ型結晶の製造方法、並びにアゼルニジピンのＥ型結晶からＣ型結晶並びにＦ型結晶への変換、また、アゼルニジピンのＥ型結晶、Ｃ型結晶及びＦ型結晶から臨床的に使用されているアゼルニジピンのＡ型結晶への変換方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
しかして、本発明の一つの基本的態様である請求項１に記載の発明は、アゼルニジピンのＣ型結晶であり、具体的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが図１に示すパターンを有することを特徴とするアゼルニジピンのＣ型結晶である。
【００１３】
かかるアゼルニジピンのＣ型結晶についての具体的な請求項２に記載の発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが図１に示すパターンを有し、ブラッグ角（２θ）９．６８±０．１°、１０．０２±０．１°、１７．５２±０．１°、１８．８４±０．１°及び２０．７２±０．１°に特徴的回折ピークを有し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１２０℃付近での吸収パターンを示すものであるアゼルニジピンのＣ型結晶である。
【００１４】
本発明の別の基本的態様である請求項３に記載の発明は、アゼルニジピンのＥ型結晶であり、具体的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが図２に示すパターンを有することを特徴とするアゼルニジピンのＥ型結晶である。
【００１５】
かかるアゼルニジピンのＥ型結晶についての具体的な請求項４に記載の発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが図２に示すパターンを有し、ブラッグ角（２θ）７．０６±０．１°、９．２２±０．１°、９．７２±０．１°、１６．９６±０．１°及び１８．２４±０．１°に特徴的回折ピークを有し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１０８℃付近での吸収パターンを示すものであるアゼルニジピンのＥ型結晶である。
【００１６】
また本発明の更に別の基本的態様である請求項５に記載の発明は、アゼルニジピンのＦ型結晶であり、粉末Ｘ線回折スペクトルが図３に示すパターンを有することを特徴とするアゼルニジピンのＦ型結晶である。
【００１７】
かかるアゼルニジピンのＦ型結晶についての具体的な請求項６に記載の発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが図３に示すパターンを有し、ブラッグ角（２θ）５．２８±０．１°、１０．０２±０．１°、１０．６２±０．１°、１１．１０±０．１°及び１２．２４±０．１°に特徴的回折ピークを有し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、８１℃付近での吸収パターンを示すものであるアゼルニジピンのＦ型結晶である。
【００１８】
さらに本発明は、別の態様として、アゼルニジピンのＥ型結晶、Ｃ型結晶、並びにＦ型結晶の製造方法であり、請求項７に記載の発明は、工業的に適した製造方法として、イソプロパノール中に、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を加え、室温下で攪拌し、次いで混合物中にナトリウムメトキシドを添加した後反応混合物を昇温し、イソプロパノール還流下に反応させ、反応終了後、反応溶液を冷却し、水を滴下し、内温１０〜１５℃にて攪拌を行い、析出した結晶を取得することからなる、請求項３及び４に記載のアゼルニジピンのＥ型結晶の製造方法である。
【００１９】
また、請求項８及び９に記載の発明は、上記で得られたアゼルニジピンのＥ型結晶をエタノール溶媒中に溶解させ、更に冷却することにより析出した結晶を取得することからなるアゼルニジピンのＣ型結晶及びＦ型結晶の製造方法である。
【００２０】
さらにまた、本発明は、臨床的に使用されるアゼルニジピンのＡ型結晶の製造方法であり、具体的には、各のアゼルニジピンのＥ型結晶、Ｃ型結晶またはＦ型結晶を、シクロヘキサン中で攪拌処理し、結晶形変換することからなることを特徴とするアゼルニジピンのＡ型結晶の製造方法である。
【００２１】
また本発明は、上記に記載した各製造方法で得られたアゼルニジピンのＡ型結晶を含有する医薬であり、より具体的には、持続性Ｃａ拮抗剤としての医薬である。
【発明の効果】
【００２２】
本発明により、これまで多くの結晶多形が存在しないものとされていたアゼルニジピンについて、新たな複数の結晶多形が提供される。
本発明等の検討によれば、アゼルニジピンの結晶多型についてはＡ型結晶〜Ｆ型結晶の多形があり、そのなかでも本発明により提供されるアゼルニジピンの結晶多形は、３種のＥ型結晶、Ｃ型結晶及びＦ型結晶である。
【００２３】
臨床的に使用されているアゼルニジピンは、本発明者らの検討によれば、Ａ型結晶であると思われ、本発明が提供するＥ型結晶、Ｃ型結晶またはＦ型結晶から、毒性の低い溶媒による結晶形変換で容易に得ることができる。
また、Ｅ型結晶は、本発明者等が提案する工業的な製造方法により得られたアゼルニジピンの粗結晶として存在し、このものは、毒性に低い溶媒中において、Ｃ型結晶或いはＦ型結晶へ結晶形変換され、極めて簡単に精製することができる。
【００２４】
したがって、かかるアゼルニジピンの複数の結晶多形を活用することにより、臨床的により純度の高いアゼルニジピンを簡便に提供することが可能となった。
また、これらの結晶多形の製造においては、有害性の高い溶媒の使用を極力回避したものであることから、地球に優しいアゼルニジピンの製造方法が提供され、特別な施設を必要としない工業的製造方法として優れたものである。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】アゼルニジピンのＣ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】アゼルニジピンのＥ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３】アゼルニジピンのＦ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図４】アゼルニジピンのＣ型結晶のＤＳＣを示す図である。
【図５】アゼルニジピンのＥ型結晶のＤＳＣを示す図である。
【図６】アゼルニジピンのＦ型結晶のＤＳＣを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、上記したように、その基本は、これまで複数にわたる結晶多形が存在しないものとされていたアゼルニジピンについて、新たな結晶多形であるＡ〜Ｆ型結晶の提供であり、なかでも特に、Ｃ型結晶、Ｅ型結晶及びＦ型結晶の提供である。
本発明が提供するＣ型結晶、Ｅ型結晶及びＦ型結晶は、下記化学式：
【００２７】
【化１】
【００２８】
で示される２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステルであるアゼルニジピンの結晶多形であり、これら３者は異なる物理化学的特徴を有する。
なお、結晶多形とは、同一化合物の複数の異なる結晶形態をいい、そのうちの一つの結晶形態を意味する。
【００２９】
本発明におけるアゼルニジピンのＣ型結晶は、Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．６８±０．１°、１０．０２±０．１°、１７．５２±０．１°、１８．８４±０．１°及び２０．７２±０．１°に特徴的回折ピークを有する。
さらに詳細には、本発明におけるアゼルニジピンのＣ型結晶は、図１に示すように、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．６８±０．１°、１０．０２±０．１°、１７．５２±０．１°、１８．８４±０．１°及び２０．７２±０．１°に特徴的回折ピークを有し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、図４に示す１２０℃付近での吸収パターンを示すものである。
【００３０】
また、本発明におけるアゼルニジピンのＥ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）７．０６±０．１°、９．２２±０．１°、９．７２±０．１°、１６．９６±０．１°及び１８．２４±０．１°に特徴的回折ピークを有する。
さらに詳細には、本発明におけるアゼルニジピンのＥ型結晶は、図２に示すように、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）７．０６±０．１°、９．２２±０．１°、９．７２±０．１°、１６．９６±０．１°及び１８．２４±０．１°に特徴的回折ピークを有し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、図５に示す１０８℃付近での吸収パターンを示すものである。
【００３１】
さらに、本発明におけるアゼルニジピンのＦ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）５．２８±０．１°、１０．０２±０．１°、１０．６２±０．１°、１１．１０±０．１°及び１２．２４±０．１°に特徴的回折ピークを有する。
さらに詳細には、本発明におけるアゼルニジピンのＦ型結晶は、図３に示すように、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）５．２８±０．１°、１０．０２±０．１°、１０．６２±０．１°、１１．１０±０．１°及び１２．２４±０．１°に特徴的回折ピークを有し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、図６に示す８１℃付近での吸収パターンを示すものである。
【００３２】
本発明にいう粉末Ｘ線回折スペクトルとは、ＲＡＤ−１Ｃ型粉末Ｘ線回折装置（理学電機社）を用いて以下の条件で測定されるスペクトルをいう。
Ｘ線光源：Ｃｕ Ｋ−ＡＬＰＨＡ１／４０ｋＶ／３０ｍＡ
モノクロメータ使用
発散スリット：１／２ｄｅｇ
散乱スリット：１／２ｄｅｇ
受光スリット：０．１５ｍｍ
走査範囲：３又は４〜４０°
走査軸：２θ
スキャンスピード：２°／ｍｉｎ．
スキャンステップ：０．０２°
【００３３】
また、ＩＲスペクトルとは、ＦＴ／ＩＲ−４３０（日本分光社）を用いて以下の条件で測定されるデータをいう。
測定方法：ＫＢｒ錠剤法
測定範囲：４０００〜４００ｃｍ−１
分解能：４．０ｃｍ−１
スキャン回数：１６
【００３４】
さらに、ＤＳＣにおける吸収ピークは、ＤＳＣ８２３０（理学電機社）を用いて以下の条件で測定される吸収ピークをいう。
昇温速度：２０℃／ｍｉｎ．
雰囲気：窒素
測定温度範囲：５０〜２３０℃
【００３５】
なお、これらの装置を用いて結晶を解析した場合において、それぞれのデータ及びスペクトルパターンが類似するものは、本発明の結晶に含まれるものであり、通常の測定方法では検出できない程度の量の他の結晶多形が含まれるものであっても、本発明の目的とする結晶多形に包含されるべきものである。
【００３６】
さらに、粉末Ｘ線回折スペクトルデータは、その性質上、結晶の同一性の認定においてはブラッグ角（２θ）や、全体的なパターンが重要であり、相対的強度は結晶成長の方向、結晶粒子の大きさ、測定条件によって多少変化し得るものである。また、ＤＳＣ、ＩＲスペクトルにおいても、結晶の同一性の認定においては、その全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変化し得るものである。
したがって、本願発明のアゼルニジピンのＥ型結晶、Ｃ型結晶及びＦ型結晶のそれぞれは、本明細書に記載の物理化学的性質によって特定されるべきものであるが、各スペクトルデータは、その性質上多少変化しうるものであり、厳密に解されるべきではなく、多少の変化はその許容の範囲内のものであると解釈され、本発明の権利範囲に包含されるべきものである。
【００３７】
本発明におけるこれらのアゼルニジピンの結晶多形は、以下のようにして得ることができる。
すなわち、Ｅ型結晶については、例えば、特許文献２の実施例に記載の方法に準じ、工業的製造方法として適用し得るイソプロパノール中に、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を加え、室温下で攪拌し、次いで混合物中にナトリウムメトキシドを添加した後反応混合物を昇温し、さらにイソプロパノール還流下に反応させ、反応終了後、反応溶液を例えば室温程度にまで冷却し、水を滴下し、内温１０〜１５℃にて攪拌を行い、析出した結晶を取得することにより製造することができる。
【００３８】
本発明者等の検討によれば、アゼルニジピンのＥ型結晶は、上記反応により得られたアゼルニジピンの粗結晶おけるイソプロパノールを溶媒和物として含有する結晶多形であった。
【００３９】
また、Ｃ型結晶については、上記で得られたＥ型結晶をエタノール溶媒中に溶解させ、更に冷却し、その状態で穏やかに攪拌し、析出した結晶を取得する、結晶形変換することにより得ることができる。
また、Ｆ型結晶は、上記で得られたＥ型結晶をエタノール溶媒中に溶解させ、更に冷却し、その状態で激しく攪拌し、析出した結晶を取得する、結晶形変換することにより得ることができる。
この攪拌条件によりＥ型結晶からＣ型結晶並びにＦ型結晶の２種類の結晶多形に結晶形変換し得る点は、極めて特異的なものである。
この段階において、粗製のアゼルニジピンは高度に精製されることが判明した。したがって、精製が困難であったアゼルニジピンを、有害性が低い溶媒により簡便な手段で精製することができる点で、本発明が提供する結晶多形は特異的なものといえる。
【００４０】
なお、上記した製造方法において、その反応条件の如何、精製条件の如何によっては、本発明で命名するＥ型結晶、Ｃ型結晶、或いはＦ型結晶以外の結晶多形が得られる可能性もある。しかしながら、かかる点は本発明において重要なものではない。本発明は、これまでアゼルニジピンには複数の結晶多形が存在しないとされていた技術的背景下で、アゼルニジピンに結晶多形が複数存在することを初めて見出したものであり、その新規な知見に基づいてアゼルニジピンのＥ型結晶、Ｃ型結晶及びＦ型結晶を提供する点が本発明の本質である。
【００４１】
本発明が提供するアゼルニジピンのＥ型結晶、Ｃ型結晶、及びＦ型結晶は、さらに結晶形変換させることにより臨床的に使用されているＡ型結晶に結晶形変換される。
この結晶形変換は、具体的には、これらの結晶多形をシクロヘキサン中で攪拌処理することにより結晶形変換させ、アゼルニジピンのＡ型結晶へ誘導することができる。
【００４２】
これらの製造法において使用する溶媒としては、有害性の低い溶媒であり、その点で、本発明の有用性が良く理解できるものである。
なお、かかる溶媒の使用量、溶解温度等は特に限定されないが、目的とする処理を行えるに十分な量、温度等であればよい。
【００４３】
本発明は、かくして製造されたアゼルニジピンのＡ型結晶を含有する医薬組成物をも提供する。
すなわち、本発明が提供する医薬組成物においては、上記したアゼルニジピンのＥ型結晶、Ｃ型結晶、或いはＦ型結晶から結晶形変換されたＡ型結晶を含有する医薬組成物が好ましい。
これまで臨床的に使用されているアゼルニジピンについては、多くの結晶多形は存在しないとされていたが、本発明者等の検討では、複数の結晶多形が存在し、その上、臨床的に使用されているアゼルニジピンは本発明にいうＡ型結晶であることが判明した。
本発明の医薬組成物におけるアゼルニジピンの含有量は、持続性Ｃａ拮抗剤としての有効量であればよく、具体的には、高血圧症への有効投与量、例えば、８ｍｇ、並びに１６ｍｇ含有錠剤として剤形化することができる。
【００４４】
かかる製剤の調製にあっては、汎用されている製剤添加物、製剤化技術を用いて行うことができ、臨床的に提供されているアゼルニジピンを含有する製剤、例えば錠剤の配合処方を参考にして、目的とする、アゼルニジピンのＡ型結晶の８ｍｇ、並びに１６ｍｇ含有錠剤を調製することができる。
【実施例】
【００４５】
以下に本発明を実施例により、より詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により何等限定されるものではない。
【００４６】
実施例１：アゼルニジピンのＥ型結晶の製造
イソプロパノール３８０ｍＬに、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸 イソプロピルエステル１０ｇと、３，３−ジアミノアクリル酸 （１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル・酢酸塩１３．８３ｇとを加え、室温下で攪拌を開始し、その後、ナトリウムメトキシド１．９５ｇをさらに加えた後、昇温し、イソプロパノール還流下、１．５時間攪拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を内温２５〜３５℃まで冷却し、水３８０ｍＬを約２０分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに内温１０〜１５℃まで冷却し、同温度にて約１８時間攪拌した。その後、析出した結晶を濾取することにより、アゼルニジピンのＥ型結晶を得た。
【００４７】
このアゼルニジピンのＥ型結晶の粉末X線回析スペクトルを、図２に示した。
アゼルニジピンのＥ型結晶は、図２に示すパターンを有するものであり、ブラッグ角（２θ）７．０６±０．１°、９．２２±０．１°、９．７２±０．１°、１６．９６±０．１°及び１８．２４±０．１°に特徴的回折ピークを有するものであった。
また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、図５に示すように、１０８℃付近での吸収パターンを示すものであった。
【００４８】
実施例２：アゼルニジピンのＣ型結晶の調製
上記実施例１で得たアゼルニジピンのＥ型結晶４ｇを、エタノール１２ｍＬに３５℃にて溶解させ、その後、０〜５℃まで冷却し、同温度にて１０分間、刺激を与えないように穏やかに攪拌した。析出した結晶を濾取し、エタノール４ｍＬで洗浄することにより、アゼルニジピンのＣ型結晶を得た。
【００４９】
このアゼルニジピンのＣ型結晶の粉末X線回析スペクトルを、図１に示した。
アゼルニジピンのＣ型結晶は、図１に示すパターンを有するものであり、ブラッグ角（２θ）９．６８±０．１°、１０．０２±０．１°、１７．５２±０．１°、１８．８４±０．１°及び２０．７２±０．１°に特徴的回折ピークを有するものであった。
また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、図４に示すように、１２０℃付近での吸収パターンを示すものであった。
【００５０】
実施例３：アゼルニジピンのＦ型結晶の調製
上記実施例１で得たアゼルニジピンＥ型結晶４ｇを、エタノール１２ｍＬに３５℃にて溶解させ、その後、０〜５℃まで冷却し、同温度にて１０分間、激しく攪拌した。析出した結晶を濾取し、エタノール４ｍＬで洗浄することにより、アゼルニジピンのＦ型結晶を得た。
このアゼルニジピンのＦ型結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルは図３に示すパターンを有するものであり、ブラッグ角（２θ）５．２８±０．１°、１０．０２±０．１°、１０．６２±０．１°、１１．１０±０．１°及び１２．２４±０．１°に特徴的回折ピークを有するものであった。
また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、図６に示すように、８１℃付近での吸収パターンを示すものであった。
【００５１】
実施例４：アゼルニジピンのＡ型結晶の調製（その１）
アゼルニジピンのＡ型結晶は、臨床的に使用されているアゼルニジピンである。このアゼルニジピンのＡ型結晶は、上記実施例１で製造されたアゼルニジピンのＥ型結晶より結晶形変換により製造される。
すなわち、上記実施例１で得たアゼルニジピンのＥ型結晶の０．５ｇを、シクロヘキサン１０ｍＬ中に懸濁させ、内温１０〜１５℃にて、攪拌子を用いて攪拌し、結晶形変換を行った。その後、結晶を濾取して、乾燥することにより、アゼルニジピンのＡ型結晶を得た。
【００５２】
このアゼルニジピンのＡ型結晶の粉末X線回析スペクトルは、ブラッグ角（２θ）４．６４±０．１°、７．０６±０．１°、１０．８２±０．１°、１３．４６±０．１°及び１６．６２±０．１°に特徴的回析ピークを有するものであった。
また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１３４℃付近での吸収パターンを示すものであった。
さらに、ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤法）において、臨床的に使用されているアゼルニジピンのそれと同一の吸収パターンを示した。
【００５３】
実施例５：アゼルニジピンのＡ型結晶の調製（その２）
上記したように、アゼルニジピンのＡ型結晶は、臨床的に使用されているアゼルニジピンである。このアゼルニジピンのＡ型結晶は、また、上記実施例２で製造されたアゼルニジピンのＣ型結晶より結晶形変換により製造される。
すなわち、上記実施例２で得たアゼルニジピンのＣ型結晶の２．８ｇを、シクロヘキサン２８ｍＬ中に懸濁させ、内温１０〜１５℃にて攪拌処理することにより結晶形変換を行った。その後、結晶を濾取して、乾燥することにより、目的とするアゼルニジピンのＡ型結晶を得た。
【００５４】
本実施例で得られたアゼルニジピンのＡ型結晶は、上記実施例４で得られたアゼルニジピンのＡ型結晶と粉末Ｘ線回析スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤法）において、全く同一のパターンを示した。
実施例６：アゼルニジピンのＡ型結晶の調製（その３）
上記したように、アゼルニジピンのＡ型結晶は、また、上記実施例３で製造されたアゼルニジピンのＦ型結晶より結晶形変換により製造される。
すなわち、上記実施例３で得たアゼルニジピンのＦ型結晶の２．５ｇを、シクロヘキサン２５ｍＬ中に懸濁させ、内温１０〜１５℃にて攪拌処理することにより結晶形変換を行った。その後、結晶を濾取して、乾燥することにより、目的とするアゼルニジピンのＡ型結晶を得た。
【００５５】
本実施例で得られたアゼルニジピンのＡ型結晶は、上記実施例４で得られたアゼルニジピンのＡ型結晶と粉末Ｘ線回析スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤法）において、全く同一のパターンを示した。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明によれば、アゼルニジピンについて結晶多形であるＥ型結晶、Ｃ型結晶並びにＦ型結晶が提供される。これまで臨床的に使用されてきたアゼルニジピンについて多くの結晶多形は存在しないものとされていたが、本発明によりＡ型〜Ｆ型の複数の結晶多形が存在することを明らかにしたものであり、臨床的に使用されているアゼルニジピンは、Ａ型結晶であることが判明した。
このＡ型結晶は、本発明の結晶多形であるＥ型結晶、Ｃ型結晶並びにＦ型結晶より、結晶形変換により容易に製造することができる。
そのうえ、これらの結晶多形の調製、並びに結晶形変換において使用する溶媒は有害性の低いものであり、安全な方法で、より純品のアゼルニジピンが提供される点で、産業上の利用性は多大なものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アゼルニジピンの結晶多形に基づく新規結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学名、２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル（ＩＵＰＡＣ）であるアゼルニジピン（Azelnidipine：JAN）は、Ｌ型Ｃａチャンネル拮抗作用に基づく血管拡張による降圧作用を発現する持続性Ｃａ拮抗剤として、高血圧症患者に臨床的に使用されている化合物「商品名：カルブロック（登録商標）」である。
【０００３】
臨床的に使用されているアゼルニジピンは、淡黄色〜黄色の結晶性の粉末として提供されており、「本薬の結晶形のうち、安定な結晶として得られるものには、α体とβ体の２種類があり（溶媒付加体は除く）、これらは融点や結晶形により識別し得る」とされ、アゼルニジピンには結晶多形が存在することは報告されているが、そのα体とβ体がいかなるものであるかは一切記載されていない。
なお、本化合物を開示する特許公報においては、かかる化合物についての結晶多形に関する記載は一切存在しない（特許文献１）。
【０００４】
本発明者等は本化合物について、その工業的製造方法を検討してきているなかで、かかる化合物に結晶多形、すなわちＡ型結晶〜Ｆ型結晶の多くの結晶多形が存在することを新規に見出した。また、その結晶多型について検討した結果、臨床的に使用されているアゼルニジピンはＡ型の結晶形であり、またＤ型結晶は特許文献１で開示する製法により得られるアゼルニジピンのメタノール付加体の結晶であることが判明した。
【０００５】
ところで、アゼルニジピンは、例えば、特開昭６３−２５３０８２号公報（特許文献２）の実施例１に記載された方法に準じて合成されているが、この化合物の特性として、極めて精製し難い化合物であることが判明している。
すなわち、特許文献２における方法では、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと、アミジノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル・酢酸塩とを反応させた後、得られた生成物（すなわち、アゼルニジピンの粗生成物）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離し、さらにベンゼン−ｎ−ヘキサンから再結晶して精製しているが、カラムクロマトグラフィー自体は工業的な製造方法とはいえない。
【０００６】
したがって、特許文献１においては、このような精製方法を回避した製造法を提供しており、その方法は、具体的には、上記した反応の後、得られた生成物（アゼルニジピンの粗結晶）をメタノール中で再結晶し、アゼルニジピン・メタノール付加体として得た後、このメタノール付加体からメタノールをシクロヘキサンとの共沸により除去し、精製アゼルニジピンを得る方法である。
なお、かくして製造されたアゼルニジピンについて、特許文献１中には、結晶多型が存在するとの記載は一切なされていない。
【０００７】
しかしながら、特許文献１におけるアゼルニジピンの製造方法においては、ＩＣＨ（日米欧医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議：International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）のクラス２にランクされる有害な溶媒（メタノール及びヘキサン）を使用する点で、工業的な製造方法としては好ましいものとはいえない。
また、特許文献２におけるアゼルニジピンの精製にあっては更に有害性の強いクラス１にランクされる溶媒（ベンゼン）を使用するものであり、残留溶媒との絡みからみて、かかる方法は極力回避しなければならない。
【０００８】
上記したように、臨床的に使用されているアゼルニジピンはＡ型結晶であることが判明した。したがって、工業的な製造法としては、如何にこのＡ型結晶を、有害性の低い溶媒（例えば、エタノール或いはイソプロパノールなど）を使用して効率的に得るかがポイントとなる。
本発明者等は、今回確認したアゼルニジピンのＡ〜Ｆ型結晶において、特許文献２に記載の方法に準じて得たアゼルニジピンの粗結晶はＥ型結晶であり、このＥ型結晶を有害性の低いエタノールで処理することによりアゼルニジピンのＣ型結晶、或いはＦ型結晶に変換され、また得られたＥ型結晶、Ｃ型結晶、或いはＦ型結晶は、比較的有害性の低いシクロヘキサンと処理することにより臨床的に使用されているアゼルニジピンのＡ型結晶に変換されることが判明した。
【０００９】
したがって、本発明が提供するアゼルニジピンの結晶多型を有効に活用することにより、有害性の低い溶媒により臨床的に使用し得るアゼルニジピンのＡ型結晶を製造することができることを確認し、本発明を完成させるに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特許第３４９１５０６号掲載公報
【特許文献２】特開昭６３−２５３０８２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって本発明の課題は、これまで多くの結晶多形が存在しないものであるとされていたアゼルニジピンについて、複数の結晶多形による新規な３種の結晶を提供するものであり、より詳細には、本発明はアゼルニジピンのＣ型結晶、アゼルニジピンのＥ型結晶、並びにアゼルニジピンのＦ型結晶を提供することを課題とする。
更に本発明の別の課題は、かかるアゼルニジピンのＣ型結晶、Ｅ型結晶及びＦ型結晶の製造方法、並びにアゼルニジピンのＥ型結晶からＣ型結晶並びにＦ型結晶への変換、また、アゼルニジピンのＥ型結晶、Ｃ型結晶及びＦ型結晶から臨床的に使用されているアゼルニジピンのＡ型結晶への変換方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
しかして、本発明の一つの基本的態様である請求項１に記載の発明は、アゼルニジピンのＣ型結晶であり、具体的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが図１に示すパターンを有することを特徴とするアゼルニジピンのＣ型結晶である。
【００１３】
かかるアゼルニジピンのＣ型結晶についての具体的な請求項２に記載の発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが図１に示すパターンを有し、ブラッグ角（２θ）９．６８±０．１°、１０．０２±０．１°、１７．５２±０．１°、１８．８４±０．１°及び２０．７２±０．１°に特徴的回折ピークを有し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１２０℃付近での吸収パターンを示すものであるアゼルニジピンのＣ型結晶である。
【００１４】
本発明の別の基本的態様である請求項３に記載の発明は、アゼルニジピンのＥ型結晶であり、具体的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが図２に示すパターンを有することを特徴とするアゼルニジピンのＥ型結晶である。
【００１５】
かかるアゼルニジピンのＥ型結晶についての具体的な請求項４に記載の発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが図２に示すパターンを有し、ブラッグ角（２θ）７．０６±０．１°、９．２２±０．１°、９．７２±０．１°、１６．９６±０．１°及び１８．２４±０．１°に特徴的回折ピークを有し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１０８℃付近での吸収パターンを示すものであるアゼルニジピンのＥ型結晶である。
【００１６】
また本発明の更に別の基本的態様である請求項５に記載の発明は、アゼルニジピンのＦ型結晶であり、粉末Ｘ線回折スペクトルが図３に示すパターンを有することを特徴とするアゼルニジピンのＦ型結晶である。
【００１７】
かかるアゼルニジピンのＦ型結晶についての具体的な請求項６に記載の発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが図３に示すパターンを有し、ブラッグ角（２θ）５．２８±０．１°、１０．０２±０．１°、１０．６２±０．１°、１１．１０±０．１°及び１２．２４±０．１°に特徴的回折ピークを有し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、８１℃付近での吸収パターンを示すものであるアゼルニジピンのＦ型結晶である。
【００１８】
さらに本発明は、別の態様として、アゼルニジピンのＥ型結晶、Ｃ型結晶、並びにＦ型結晶の製造方法であり、請求項７に記載の発明は、工業的に適した製造方法として、イソプロパノール中に、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を加え、室温下で攪拌し、次いで混合物中にナトリウムメトキシドを添加した後反応混合物を昇温し、イソプロパノール還流下に反応させ、反応終了後、反応溶液を冷却し、水を滴下し、内温１０〜１５℃にて攪拌を行い、析出した結晶を取得することからなる、請求項３及び４に記載のアゼルニジピンのＥ型結晶の製造方法である。
【００１９】
また、請求項８及び９に記載の発明は、上記で得られたアゼルニジピンのＥ型結晶をエタノール溶媒中に溶解させ、更に冷却することにより析出した結晶を取得することからなるアゼルニジピンのＣ型結晶及びＦ型結晶の製造方法である。
【００２０】
さらにまた、本発明は、臨床的に使用されるアゼルニジピンのＡ型結晶の製造方法であり、具体的には、各のアゼルニジピンのＥ型結晶、Ｃ型結晶またはＦ型結晶を、シクロヘキサン中で攪拌処理し、結晶形変換することからなることを特徴とするアゼルニジピンのＡ型結晶の製造方法である。
【００２１】
また本発明は、上記に記載した各製造方法で得られたアゼルニジピンのＡ型結晶を含有する医薬であり、より具体的には、持続性Ｃａ拮抗剤としての医薬である。
【発明の効果】
【００２２】
本発明により、これまで多くの結晶多形が存在しないものとされていたアゼルニジピンについて、新たな複数の結晶多形が提供される。
本発明等の検討によれば、アゼルニジピンの結晶多型についてはＡ型結晶〜Ｆ型結晶の多形があり、そのなかでも本発明により提供されるアゼルニジピンの結晶多形は、３種のＥ型結晶、Ｃ型結晶及びＦ型結晶である。
【００２３】
臨床的に使用されているアゼルニジピンは、本発明者らの検討によれば、Ａ型結晶であると思われ、本発明が提供するＥ型結晶、Ｃ型結晶またはＦ型結晶から、毒性の低い溶媒による結晶形変換で容易に得ることができる。
また、Ｅ型結晶は、本発明者等が提案する工業的な製造方法により得られたアゼルニジピンの粗結晶として存在し、このものは、毒性に低い溶媒中において、Ｃ型結晶或いはＦ型結晶へ結晶形変換され、極めて簡単に精製することができる。
【００２４】
したがって、かかるアゼルニジピンの複数の結晶多形を活用することにより、臨床的により純度の高いアゼルニジピンを簡便に提供することが可能となった。
また、これらの結晶多形の製造においては、有害性の高い溶媒の使用を極力回避したものであることから、地球に優しいアゼルニジピンの製造方法が提供され、特別な施設を必要としない工業的製造方法として優れたものである。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】アゼルニジピンのＣ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】アゼルニジピンのＥ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３】アゼルニジピンのＦ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図４】アゼルニジピンのＣ型結晶のＤＳＣを示す図である。
【図５】アゼルニジピンのＥ型結晶のＤＳＣを示す図である。
【図６】アゼルニジピンのＦ型結晶のＤＳＣを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、上記したように、その基本は、これまで複数にわたる結晶多形が存在しないものとされていたアゼルニジピンについて、新たな結晶多形であるＡ〜Ｆ型結晶の提供であり、なかでも特に、Ｃ型結晶、Ｅ型結晶及びＦ型結晶の提供である。
本発明が提供するＣ型結晶、Ｅ型結晶及びＦ型結晶は、下記化学式：
【００２７】
【化１】
【００２８】
で示される２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステルであるアゼルニジピンの結晶多形であり、これら３者は異なる物理化学的特徴を有する。
なお、結晶多形とは、同一化合物の複数の異なる結晶形態をいい、そのうちの一つの結晶形態を意味する。
【００２９】
本発明におけるアゼルニジピンのＣ型結晶は、Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．６８±０．１°、１０．０２±０．１°、１７．５２±０．１°、１８．８４±０．１°及び２０．７２±０．１°に特徴的回折ピークを有する。
さらに詳細には、本発明におけるアゼルニジピンのＣ型結晶は、図１に示すように、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．６８±０．１°、１０．０２±０．１°、１７．５２±０．１°、１８．８４±０．１°及び２０．７２±０．１°に特徴的回折ピークを有し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、図４に示す１２０℃付近での吸収パターンを示すものである。
【００３０】
また、本発明におけるアゼルニジピンのＥ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）７．０６±０．１°、９．２２±０．１°、９．７２±０．１°、１６．９６±０．１°及び１８．２４±０．１°に特徴的回折ピークを有する。
さらに詳細には、本発明におけるアゼルニジピンのＥ型結晶は、図２に示すように、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）７．０６±０．１°、９．２２±０．１°、９．７２±０．１°、１６．９６±０．１°及び１８．２４±０．１°に特徴的回折ピークを有し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、図５に示す１０８℃付近での吸収パターンを示すものである。
【００３１】
さらに、本発明におけるアゼルニジピンのＦ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）５．２８±０．１°、１０．０２±０．１°、１０．６２±０．１°、１１．１０±０．１°及び１２．２４±０．１°に特徴的回折ピークを有する。
さらに詳細には、本発明におけるアゼルニジピンのＦ型結晶は、図３に示すように、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）５．２８±０．１°、１０．０２±０．１°、１０．６２±０．１°、１１．１０±０．１°及び１２．２４±０．１°に特徴的回折ピークを有し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、図６に示す８１℃付近での吸収パターンを示すものである。
【００３２】
本発明にいう粉末Ｘ線回折スペクトルとは、ＲＡＤ−１Ｃ型粉末Ｘ線回折装置（理学電機社）を用いて以下の条件で測定されるスペクトルをいう。
Ｘ線光源：Ｃｕ Ｋ−ＡＬＰＨＡ１／４０ｋＶ／３０ｍＡ
モノクロメータ使用
発散スリット：１／２ｄｅｇ
散乱スリット：１／２ｄｅｇ
受光スリット：０．１５ｍｍ
走査範囲：３又は４〜４０°
走査軸：２θ
スキャンスピード：２°／ｍｉｎ．
スキャンステップ：０．０２°
【００３３】
また、ＩＲスペクトルとは、ＦＴ／ＩＲ−４３０（日本分光社）を用いて以下の条件で測定されるデータをいう。
測定方法：ＫＢｒ錠剤法
測定範囲：４０００〜４００ｃｍ−１
分解能：４．０ｃｍ−１
スキャン回数：１６
【００３４】
さらに、ＤＳＣにおける吸収ピークは、ＤＳＣ８２３０（理学電機社）を用いて以下の条件で測定される吸収ピークをいう。
昇温速度：２０℃／ｍｉｎ．
雰囲気：窒素
測定温度範囲：５０〜２３０℃
【００３５】
なお、これらの装置を用いて結晶を解析した場合において、それぞれのデータ及びスペクトルパターンが類似するものは、本発明の結晶に含まれるものであり、通常の測定方法では検出できない程度の量の他の結晶多形が含まれるものであっても、本発明の目的とする結晶多形に包含されるべきものである。
【００３６】
さらに、粉末Ｘ線回折スペクトルデータは、その性質上、結晶の同一性の認定においてはブラッグ角（２θ）や、全体的なパターンが重要であり、相対的強度は結晶成長の方向、結晶粒子の大きさ、測定条件によって多少変化し得るものである。また、ＤＳＣ、ＩＲスペクトルにおいても、結晶の同一性の認定においては、その全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変化し得るものである。
したがって、本願発明のアゼルニジピンのＥ型結晶、Ｃ型結晶及びＦ型結晶のそれぞれは、本明細書に記載の物理化学的性質によって特定されるべきものであるが、各スペクトルデータは、その性質上多少変化しうるものであり、厳密に解されるべきではなく、多少の変化はその許容の範囲内のものであると解釈され、本発明の権利範囲に包含されるべきものである。
【００３７】
本発明におけるこれらのアゼルニジピンの結晶多形は、以下のようにして得ることができる。
すなわち、Ｅ型結晶については、例えば、特許文献２の実施例に記載の方法に準じ、工業的製造方法として適用し得るイソプロパノール中に、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を加え、室温下で攪拌し、次いで混合物中にナトリウムメトキシドを添加した後反応混合物を昇温し、さらにイソプロパノール還流下に反応させ、反応終了後、反応溶液を例えば室温程度にまで冷却し、水を滴下し、内温１０〜１５℃にて攪拌を行い、析出した結晶を取得することにより製造することができる。
【００３８】
本発明者等の検討によれば、アゼルニジピンのＥ型結晶は、上記反応により得られたアゼルニジピンの粗結晶おけるイソプロパノールを溶媒和物として含有する結晶多形であった。
【００３９】
また、Ｃ型結晶については、上記で得られたＥ型結晶をエタノール溶媒中に溶解させ、更に冷却し、その状態で穏やかに攪拌し、析出した結晶を取得する、結晶形変換することにより得ることができる。
また、Ｆ型結晶は、上記で得られたＥ型結晶をエタノール溶媒中に溶解させ、更に冷却し、その状態で激しく攪拌し、析出した結晶を取得する、結晶形変換することにより得ることができる。
この攪拌条件によりＥ型結晶からＣ型結晶並びにＦ型結晶の２種類の結晶多形に結晶形変換し得る点は、極めて特異的なものである。
この段階において、粗製のアゼルニジピンは高度に精製されることが判明した。したがって、精製が困難であったアゼルニジピンを、有害性が低い溶媒により簡便な手段で精製することができる点で、本発明が提供する結晶多形は特異的なものといえる。
【００４０】
なお、上記した製造方法において、その反応条件の如何、精製条件の如何によっては、本発明で命名するＥ型結晶、Ｃ型結晶、或いはＦ型結晶以外の結晶多形が得られる可能性もある。しかしながら、かかる点は本発明において重要なものではない。本発明は、これまでアゼルニジピンには複数の結晶多形が存在しないとされていた技術的背景下で、アゼルニジピンに結晶多形が複数存在することを初めて見出したものであり、その新規な知見に基づいてアゼルニジピンのＥ型結晶、Ｃ型結晶及びＦ型結晶を提供する点が本発明の本質である。
【００４１】
本発明が提供するアゼルニジピンのＥ型結晶、Ｃ型結晶、及びＦ型結晶は、さらに結晶形変換させることにより臨床的に使用されているＡ型結晶に結晶形変換される。
この結晶形変換は、具体的には、これらの結晶多形をシクロヘキサン中で攪拌処理することにより結晶形変換させ、アゼルニジピンのＡ型結晶へ誘導することができる。
【００４２】
これらの製造法において使用する溶媒としては、有害性の低い溶媒であり、その点で、本発明の有用性が良く理解できるものである。
なお、かかる溶媒の使用量、溶解温度等は特に限定されないが、目的とする処理を行えるに十分な量、温度等であればよい。
【００４３】
本発明は、かくして製造されたアゼルニジピンのＡ型結晶を含有する医薬組成物をも提供する。
すなわち、本発明が提供する医薬組成物においては、上記したアゼルニジピンのＥ型結晶、Ｃ型結晶、或いはＦ型結晶から結晶形変換されたＡ型結晶を含有する医薬組成物が好ましい。
これまで臨床的に使用されているアゼルニジピンについては、多くの結晶多形は存在しないとされていたが、本発明者等の検討では、複数の結晶多形が存在し、その上、臨床的に使用されているアゼルニジピンは本発明にいうＡ型結晶であることが判明した。
本発明の医薬組成物におけるアゼルニジピンの含有量は、持続性Ｃａ拮抗剤としての有効量であればよく、具体的には、高血圧症への有効投与量、例えば、８ｍｇ、並びに１６ｍｇ含有錠剤として剤形化することができる。
【００４４】
かかる製剤の調製にあっては、汎用されている製剤添加物、製剤化技術を用いて行うことができ、臨床的に提供されているアゼルニジピンを含有する製剤、例えば錠剤の配合処方を参考にして、目的とする、アゼルニジピンのＡ型結晶の８ｍｇ、並びに１６ｍｇ含有錠剤を調製することができる。
【実施例】
【００４５】
以下に本発明を実施例により、より詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により何等限定されるものではない。
【００４６】
実施例１：アゼルニジピンのＥ型結晶の製造
イソプロパノール３８０ｍＬに、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸 イソプロピルエステル１０ｇと、３，３−ジアミノアクリル酸 （１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル・酢酸塩１３．８３ｇとを加え、室温下で攪拌を開始し、その後、ナトリウムメトキシド１．９５ｇをさらに加えた後、昇温し、イソプロパノール還流下、１．５時間攪拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を内温２５〜３５℃まで冷却し、水３８０ｍＬを約２０分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに内温１０〜１５℃まで冷却し、同温度にて約１８時間攪拌した。その後、析出した結晶を濾取することにより、アゼルニジピンのＥ型結晶を得た。
【００４７】
このアゼルニジピンのＥ型結晶の粉末X線回析スペクトルを、図２に示した。
アゼルニジピンのＥ型結晶は、図２に示すパターンを有するものであり、ブラッグ角（２θ）７．０６±０．１°、９．２２±０．１°、９．７２±０．１°、１６．９６±０．１°及び１８．２４±０．１°に特徴的回折ピークを有するものであった。
また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、図５に示すように、１０８℃付近での吸収パターンを示すものであった。
【００４８】
実施例２：アゼルニジピンのＣ型結晶の調製
上記実施例１で得たアゼルニジピンのＥ型結晶４ｇを、エタノール１２ｍＬに３５℃にて溶解させ、その後、０〜５℃まで冷却し、同温度にて１０分間、刺激を与えないように穏やかに攪拌した。析出した結晶を濾取し、エタノール４ｍＬで洗浄することにより、アゼルニジピンのＣ型結晶を得た。
【００４９】
このアゼルニジピンのＣ型結晶の粉末X線回析スペクトルを、図１に示した。
アゼルニジピンのＣ型結晶は、図１に示すパターンを有するものであり、ブラッグ角（２θ）９．６８±０．１°、１０．０２±０．１°、１７．５２±０．１°、１８．８４±０．１°及び２０．７２±０．１°に特徴的回折ピークを有するものであった。
また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、図４に示すように、１２０℃付近での吸収パターンを示すものであった。
【００５０】
実施例３：アゼルニジピンのＦ型結晶の調製
上記実施例１で得たアゼルニジピンＥ型結晶４ｇを、エタノール１２ｍＬに３５℃にて溶解させ、その後、０〜５℃まで冷却し、同温度にて１０分間、激しく攪拌した。析出した結晶を濾取し、エタノール４ｍＬで洗浄することにより、アゼルニジピンのＦ型結晶を得た。
このアゼルニジピンのＦ型結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルは図３に示すパターンを有するものであり、ブラッグ角（２θ）５．２８±０．１°、１０．０２±０．１°、１０．６２±０．１°、１１．１０±０．１°及び１２．２４±０．１°に特徴的回折ピークを有するものであった。
また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、図６に示すように、８１℃付近での吸収パターンを示すものであった。
【００５１】
実施例４：アゼルニジピンのＡ型結晶の調製（その１）
アゼルニジピンのＡ型結晶は、臨床的に使用されているアゼルニジピンである。このアゼルニジピンのＡ型結晶は、上記実施例１で製造されたアゼルニジピンのＥ型結晶より結晶形変換により製造される。
すなわち、上記実施例１で得たアゼルニジピンのＥ型結晶の０．５ｇを、シクロヘキサン１０ｍＬ中に懸濁させ、内温１０〜１５℃にて、攪拌子を用いて攪拌し、結晶形変換を行った。その後、結晶を濾取して、乾燥することにより、アゼルニジピンのＡ型結晶を得た。
【００５２】
このアゼルニジピンのＡ型結晶の粉末X線回析スペクトルは、ブラッグ角（２θ）４．６４±０．１°、７．０６±０．１°、１０．８２±０．１°、１３．４６±０．１°及び１６．６２±０．１°に特徴的回析ピークを有するものであった。
また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１３４℃付近での吸収パターンを示すものであった。
さらに、ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤法）において、臨床的に使用されているアゼルニジピンのそれと同一の吸収パターンを示した。
【００５３】
実施例５：アゼルニジピンのＡ型結晶の調製（その２）
上記したように、アゼルニジピンのＡ型結晶は、臨床的に使用されているアゼルニジピンである。このアゼルニジピンのＡ型結晶は、また、上記実施例２で製造されたアゼルニジピンのＣ型結晶より結晶形変換により製造される。
すなわち、上記実施例２で得たアゼルニジピンのＣ型結晶の２．８ｇを、シクロヘキサン２８ｍＬ中に懸濁させ、内温１０〜１５℃にて攪拌処理することにより結晶形変換を行った。その後、結晶を濾取して、乾燥することにより、目的とするアゼルニジピンのＡ型結晶を得た。
【００５４】
本実施例で得られたアゼルニジピンのＡ型結晶は、上記実施例４で得られたアゼルニジピンのＡ型結晶と粉末Ｘ線回析スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤法）において、全く同一のパターンを示した。
実施例６：アゼルニジピンのＡ型結晶の調製（その３）
上記したように、アゼルニジピンのＡ型結晶は、また、上記実施例３で製造されたアゼルニジピンのＦ型結晶より結晶形変換により製造される。
すなわち、上記実施例３で得たアゼルニジピンのＦ型結晶の２．５ｇを、シクロヘキサン２５ｍＬ中に懸濁させ、内温１０〜１５℃にて攪拌処理することにより結晶形変換を行った。その後、結晶を濾取して、乾燥することにより、目的とするアゼルニジピンのＡ型結晶を得た。
【００５５】
本実施例で得られたアゼルニジピンのＡ型結晶は、上記実施例４で得られたアゼルニジピンのＡ型結晶と粉末Ｘ線回析スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤法）において、全く同一のパターンを示した。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明によれば、アゼルニジピンについて結晶多形であるＥ型結晶、Ｃ型結晶並びにＦ型結晶が提供される。これまで臨床的に使用されてきたアゼルニジピンについて多くの結晶多形は存在しないものとされていたが、本発明によりＡ型〜Ｆ型の複数の結晶多形が存在することを明らかにしたものであり、臨床的に使用されているアゼルニジピンは、Ａ型結晶であることが判明した。
このＡ型結晶は、本発明の結晶多形であるＥ型結晶、Ｃ型結晶並びにＦ型結晶より、結晶形変換により容易に製造することができる。
そのうえ、これらの結晶多形の調製、並びに結晶形変換において使用する溶媒は有害性の低いものであり、安全な方法で、より純品のアゼルニジピンが提供される点で、産業上の利用性は多大なものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折スペクトルが図１に示すパターンを有することを特徴とする、アゼルニジピンのＣ型結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折スペクトルが図１に示すパターンを有し、ブラッグ角（２θ）９．６８±０．１°、１０．０２±０．１°、１７．５２±０．１°、１８．８４±０．１°及び２０．７２±０．１°に特徴的回折ピークを有し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１２０℃付近での吸収パターンを示すものであるアゼルニジピンのＣ型結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折スペクトルが図２に示すパターンを有することを特徴とする、アゼルニジピンのＥ型結晶。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折スペクトルが図２に示すパターンを有し、ブラッグ角（２θ）７．０６±０．１°、９．２２±０．１°、９．７２±０．１°、１６．９６±０．１°及び１８．２４±０．１°に特徴的回折ピークを有し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１０８℃付近での吸収パターンを示すものであるアゼルニジピンのＥ型結晶。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折スペクトルが図３に示すパターンを有することを特徴とする、アゼルニジピンのＦ型結晶。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折スペクトルが図３に示すパターンを有し、ブラッグ角（２θ）５．２８±０．１°、１０．０２±０．１°、１０．６２±０．１°、１１．１０±０．１°及び１２．２４±０．１°に特徴的回折ピークを有し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、８１℃付近での吸収パターンを示すものであるアゼルニジピンのＦ型結晶。
【請求項７】
イソプロパノール中に、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を加え、室温下で攪拌し、次いで混合物中にナトリウムメトキシドを添加した後反応混合物を昇温し、イソプロパノール還流下に反応させ、反応終了後、反応溶液を冷却し、水を滴下し、内温１０〜１５℃にて攪拌を行い、析出した結晶を取得することからなる、請求項３及び４に記載のアゼルニジピンのＥ型結晶の製造方法。
【請求項８】
アゼルニジピンのＥ型結晶をエタノール溶媒中に溶解させ、０〜５℃に冷却し、その状態で穏やかに攪拌し、析出した結晶を取得することからなる請求項１及び２に記載のアゼルニジピンのＣ型結晶の製造方法。
【請求項９】
アゼルニジピンのＥ型結晶をエタノール溶媒中に溶解させ、０〜５℃に冷却し、その状態で激しく攪拌し、析出した結晶を取得することからなる請求項５及び６に記載のアゼルニジピンのＦ型結晶の製造方法。
【請求項１０】
請求項３または４に記載のアゼルニジピンのＥ型結晶、請求項１または２に記載のアゼルニジピンのＣ型結晶、または請求項５または６に記載のアゼルニジピンのＦ型結晶をシクロヘキサン中で攪拌処理し、結晶形変換することからなることを特徴とするアゼルニジピンのＡ型結晶の製造方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載のアゼルニジピンのＡ型結晶を含有する医薬。
【請求項１】
粉末Ｘ線回折スペクトルが図１に示すパターンを有することを特徴とする、アゼルニジピンのＣ型結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折スペクトルが図１に示すパターンを有し、ブラッグ角（２θ）９．６８±０．１°、１０．０２±０．１°、１７．５２±０．１°、１８．８４±０．１°及び２０．７２±０．１°に特徴的回折ピークを有し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１２０℃付近での吸収パターンを示すものであるアゼルニジピンのＣ型結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折スペクトルが図２に示すパターンを有することを特徴とする、アゼルニジピンのＥ型結晶。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折スペクトルが図２に示すパターンを有し、ブラッグ角（２θ）７．０６±０．１°、９．２２±０．１°、９．７２±０．１°、１６．９６±０．１°及び１８．２４±０．１°に特徴的回折ピークを有し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１０８℃付近での吸収パターンを示すものであるアゼルニジピンのＥ型結晶。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折スペクトルが図３に示すパターンを有することを特徴とする、アゼルニジピンのＦ型結晶。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折スペクトルが図３に示すパターンを有し、ブラッグ角（２θ）５．２８±０．１°、１０．０２±０．１°、１０．６２±０．１°、１１．１０±０．１°及び１２．２４±０．１°に特徴的回折ピークを有し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、８１℃付近での吸収パターンを示すものであるアゼルニジピンのＦ型結晶。
【請求項７】
イソプロパノール中に、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を加え、室温下で攪拌し、次いで混合物中にナトリウムメトキシドを添加した後反応混合物を昇温し、イソプロパノール還流下に反応させ、反応終了後、反応溶液を冷却し、水を滴下し、内温１０〜１５℃にて攪拌を行い、析出した結晶を取得することからなる、請求項３及び４に記載のアゼルニジピンのＥ型結晶の製造方法。
【請求項８】
アゼルニジピンのＥ型結晶をエタノール溶媒中に溶解させ、０〜５℃に冷却し、その状態で穏やかに攪拌し、析出した結晶を取得することからなる請求項１及び２に記載のアゼルニジピンのＣ型結晶の製造方法。
【請求項９】
アゼルニジピンのＥ型結晶をエタノール溶媒中に溶解させ、０〜５℃に冷却し、その状態で激しく攪拌し、析出した結晶を取得することからなる請求項５及び６に記載のアゼルニジピンのＦ型結晶の製造方法。
【請求項１０】
請求項３または４に記載のアゼルニジピンのＥ型結晶、請求項１または２に記載のアゼルニジピンのＣ型結晶、または請求項５または６に記載のアゼルニジピンのＦ型結晶をシクロヘキサン中で攪拌処理し、結晶形変換することからなることを特徴とするアゼルニジピンのＡ型結晶の製造方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載のアゼルニジピンのＡ型結晶を含有する医薬。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２０１１−１０５６４９（Ｐ２０１１−１０５６４９Ａ）
【公開日】平成２３年６月２日（２０１１．６．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２６２７２３（Ｐ２００９−２６２７２３）
【出願日】平成２１年１１月１８日（２００９．１１．１８）
【出願人】（０００２０７２５２）ダイト株式会社 (8)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年６月２日（２０１１．６．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月１８日（２００９．１１．１８）
【出願人】（０００２０７２５２）ダイト株式会社 (8)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]