アムロジピン製造中間体の精製方法
【課題】アムロジピンの製造中間体である化合物について、工業的かつ簡便な方法で効率的な精製、製造する方法を提供すること。
【解決手段】アムロジピンの製造中間体である粗製の４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン（Ｉ）を、酢酸エステル溶媒に懸濁し、加温下に溶解させ、次いでこの溶液を冷却させることにより溶媒系から化合物（Ｉ）の酢酸エステル溶媒和物の結晶を析出させ、得られた溶媒和物の結晶を乾燥させ、脱溶媒和を行うことを特徴とする、精製された化合物（Ｉ）の製造方法である。
【解決手段】アムロジピンの製造中間体である粗製の４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン（Ｉ）を、酢酸エステル溶媒に懸濁し、加温下に溶解させ、次いでこの溶液を冷却させることにより溶媒系から化合物（Ｉ）の酢酸エステル溶媒和物の結晶を析出させ、得られた溶媒和物の結晶を乾燥させ、脱溶媒和を行うことを特徴とする、精製された化合物（Ｉ）の製造方法である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アムロジピンおよびその医薬的に許容される塩の製造中間体の精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
で示される、４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン（以下、１，４−ジヒドロピリジン誘導体と記す場合もある）は、高血圧症、狭心症に対して有効な治療薬であるベシル酸アムロジピンの重要な合成中間体として知られている化合物である。
【０００５】
上記の式（Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法は、例えば特許文献１に記載されており、その製造方法としては、４−クロロアセト酢酸エチルとＮ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミドをテトラヒドロフラン中で水素化ナトリウム（ＮａＨ）を塩基として用いて反応させ、４−［２−（フタルイミド）エトキシ］アセト酢酸エチルを製造し、次いで得られた４−［２−（フタルイミド）エトキシ］アセト酢酸エチルを２−プロパノール中で、２−クロロベンズアルデヒドおよび３−アミノクロトン酸メチルを加えて反応させ、酢酸を加えて式（Ｉ）の粗結晶を得る方法が記載されている。
【０００６】
かくして製造された式（Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、メチルアミンのエタノール溶液等により処理され、目的とするアムロジピンへ変換されているが、上記反応で得られた式（Ｉ）の化合物は種々の不純物を含んでいるため、高品位のアムロジピンを得るためには、得られた式（Ｉ）の化合物を精製する必要があるが、該特許文献にはこの精製方法に関する記載は無い。
【０００７】
式（Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の精製方法に関する文献としては、特許文献２が存在する。その方法は、式（Ｉ）の酢酸塩を形成して単離を行い、単離を行った（Ｉ）の酢酸塩に対してアルコール処理をすることで精製する方法が記載されているのみである。
しかもこの方法は、造塩工程、精製工程および脱塩工程という煩雑な工程を重ねる必要があり、工業的な方法としては好ましいものではない。
【０００８】
このように、公知の方法で製造されたアムロジピンの製造中間体である上記式（Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は種々の不純物を含有しており、アムロジピンの製造に使用する場合にはこれを精製する必要があるが、より工業的かつ簡便な方法で効率的に高品位の式（Ｉ）の化合物の精製方法が求められているのが現状である。
【特許文献１】特公昭６２−６７０３号公報
【特許文献２】特開２００１−２６７７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記の現状に鑑み、アムロジピンの製造中間体である式（Ｉ）の化合物について、工業的かつ簡便な方法により効率的に式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体を精製、製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
係る課題を解決するために、本発明者らは種々検討を加え、既知の方法により製造された式（Ｉ）の粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体を、酢酸エステル溶媒和物の結晶として単離し、得られた酢酸エステル溶媒和物の結晶を乾燥することで脱溶媒和を行うことにより、アムロジピンに誘導することが可能な精製された式（Ｉ）の化合物を効率よく得ることができることを見出した。
【００１１】
また、得られた式（Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、示差走査熱分析（ＤＳＣ分析）において、高融点である化合物（以下、高融点体と記す場合もある）として、或いは低融点である化合物（以下、低融点体と記す場合もある）として、または高融点体ならびに低融点体の任意の割合における混合物として得られること、およびこれらの化合物がいずれも高品位のアムロジピンへ誘導することができることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１２】
したがって本発明は、基本的態様として、式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体を酢酸エステル溶媒に懸濁し、加温下に溶解させ、次いでこの溶液を冷却させることにより溶媒系から式（Ｉ）の化合物の酢酸エステル溶媒和物の結晶を析出させ、得られた溶媒和物の結晶を単離し、乾燥させて、脱溶媒和を行うことを特徴とする、精製された式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【００１３】
具体的には、式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体を４−クロロアセト酢酸エチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミドと塩基の存在下に反応させて４−［２−（フタルイミド）エトキシ］アセト酢酸エチルを製造し、次いで得られた４−［２−（フタルイミド）エトキシ］アセト酢酸エチルを、２−クロロベンズアルデヒドおよび３−アミノクロトン酸メチルを加えて反応させて得られるものである、上記した精製された式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【００１４】
さらに具体的には、本発明は、使用する酢酸エステル溶媒が酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルであり、その酢酸エステル溶媒の溶媒量が式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体に対して、３〜５倍重量である精製された式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【００１５】
最も具体的には、冷却速度が１〜２時間、冷却温度が０〜５℃である精製された式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【００１６】
また本発明は、別の態様として式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の酢酸エステル溶媒和物を提供するものであり、具体的には酢酸エステル溶媒和物が酢酸メチルまたは酢酸エチル溶媒和物である式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の酢酸エステル溶媒和物である。すなわち、式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の酢酸メチル溶媒和物または酢酸エチル溶媒和物である。
【００１７】
またさらに本発明は、別の態様として、ＤＳＣ分析において１３８℃付近に熱吸収を認める低融点体である、精製された式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体である。
【００１８】
本発明は、さらに別の態様として、ＤＳＣ分析において１５３℃付近に熱吸収を認める高融点体である、精製された式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体である。
【００１９】
本発明は、またさらに別の態様として、高融点体ならびに低融点体の任意の混合物として精製された式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体である。
【発明の効果】
【００２０】
本発明により、アムロジピンの製造中間体である式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体を、簡単な操作により純品として高収率で製造することができる。
従来の方法により製造される式（Ｉ）で示される粗製の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、種々の不純物を含有しているものであり、その精製には例えば、再結晶操作を３回以上繰り返しても目的とする高純度に精製された式（Ｉ）の化合物を得ることができないものであり、再結晶の繰り返しは、製造コストの面、回収率の面から、工業的製造方法としては不向きである。
これに対して本発明の方法は、式（Ｉ）で示される化合物以外の不純物を、効果的に除去することが可能である。
したがって、１回の精製操作で充分に高品位のアムロジピンを得る工程に使用することが可能な高純度の式（Ｉ）の化合物を、高収率で得ることができる利点を有している。
【００２１】
また、本発明の製造方法は、高い精製効果を有する式（Ｉ）の溶媒和物を反応系内で生起させ、これを晶出することにより高い精製効果を得ることができるものであり、更にこの結晶溶媒を通常の乾燥操作で簡単に除去することができ、その結果、直接次工程のアムロジピンの製造工程に使用可能な式（Ｉ）の化合物を、煩雑な工程を組み合わせることなく得ることができるという極めて効率的な方法であり、冷却晶出により式（Ｉ）の溶媒和物を得るという点で、特異的なものである。
また、本発明方法における冷却速度、冷却温度も一般的な工業的実施が可能な範囲であり、その応用性は極めて高いものである。
【００２２】
また、本発明により式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体には、高融点体ならびに低融点体の２種類、さらにはこの高融点体ならび低融点体を任意の割合における混合物として精製された式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体が存在することが明らかにされ、それらはいずれも結晶多形に何等影響されることが無く、高品位のアムロジピンへ誘導される点で極めて特異的なものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明は上記したように、その基本は式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体を酢酸エステル溶媒に懸濁し、加温下に溶解させ、次いでこの溶液を冷却させることにより溶媒系から式（Ｉ）の化合物の酢酸エステル溶媒和物の結晶を析出させ、得られた溶媒和物の結晶を単離し、乾燥させ、脱溶媒和を行うことを特徴とする、精製された式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【００２４】
ここで使用される式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、公知の方法（例えば、特許文献１）により製造することができる。
具体的には、４−クロロアセト酢酸エチルとＮ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミドを塩基の存在下反応させ４−［２−（フタルイミド）エトキシ］アセト酢酸エチルを製造し、次いで得られた４−［２−（フタルイミド）エトキシ］アセト酢酸エチルを、２−クロロベンズアルデヒドおよび３−アミノクロトン酸メチルを加えて反応させて得る方法であり、本発明においても、係る方法により式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体が製造される。
【００２５】
より詳細には、４−クロロアセト酢酸エチルとＮ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミドをテトラヒドロフラン中で水素化ナトリウム（ＮａＨ）を塩基として用いて反応させ、４−［２−（フタルイミド）エトキシ］アセト酢酸エチルを製造し、次いで得られた４−［２−（フタルイミド）エトキシ］アセト酢酸エチルを２−プロパノール中で、２−クロロベンズアルデヒドおよび３−アミノクロトン酸メチルを加えて反応させ、酢酸を加えて式（Ｉ）の粗結晶を得る方法である。
したがって、特許文献１に記載される式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体の具体的製造方法は、本明細書の一部を構成する。
【００２６】
本発明が提供する式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体の精製方法は、具体的には以下のようにして行われる。
すなわち、上記で製造された式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体を酢酸エステル溶媒に懸濁させて、加温を行うことにより酢酸エステル溶媒中に溶解させる。用いる酢酸エステル溶媒としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等を挙げることができ、なかでも酢酸メチルを使用するのがよい。
【００２７】
酢酸エステル溶媒の使用量は一概に限定し得ないが、式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体に対して３〜５倍重量であり、好ましくは４倍重量程度がよい。
溶媒の量が多すぎると、目的とする式（Ｉ）の酢酸エステル溶媒和物の結晶の収率が低下し、また少なすぎると、目的とする精製が困難なものとなる。
【００２８】
式（Ｉ）の粗製化合物の溶解が確認されたのち、次いで冷却を行う。この冷却は、水冷および冷媒冷却により直ちに０〜５℃程度に冷却すると、係る冷却中に系内に結晶が析出してくる。
通常の再結晶操作では、結晶化を認める温度で内温を保持し、冷却勾配を低くすることによって精製効果を上げる方法を採用している。しかしながら本発明の場合においては、１時間から２時間以内の工業的に実施可能な短時間の内に０〜５℃に冷却することにより、結晶を効率よく析出・生成させる手段を採用した。次いで、析出した結晶を濾取する。
得られた湿結晶は、式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の酢酸エステル溶媒和物である。
【００２９】
かくして調製された式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の酢酸エステル溶媒和物の湿結晶は、通常の乾燥を行うことで脱溶媒和を認め、その結果、目的とする精製された式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体を得ることができる。
なお、乾燥は減圧下に行っても、さらに加温下に行ってもよい。
【００３０】
本発明により調製された式（Ｉ）で示される精製１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、例えば、特許文献１に記載の方法により処理され、高品位のアムロジピンへ誘導される。
【００３１】
上記した本発明方法で精製された式（Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、ＤＳＣ分析において高融点である高融点体として、あるいは低融点である低融点体として、それぞれ単品で得ることができると共に、また、高融点体ならびに低融点体の任意の割合における混合物として得られるものであった。
なおこれらの化合物は、いずれも高品位のアムロジピンへ誘導することができるものであった。
【実施例】
【００３２】
以下に本発明を実施例により、より詳細に説明するが、本発明はこの実施例により、なんら限定されるものではない。
【００３３】
実施例１：
１５００Ｌのグラスライニング反応缶に酢酸メチルの５４５Ｌを入れ、特許文献１に記載の方法で得た式（Ｉ）の化合物の粗結晶１４０ｋｇを入れた。この状態で加温を行い、６０℃付近で粗結晶を溶解させ、次いで冷却を行った。結晶析出の開始が観察される４０℃付近までは徐冷却を行い、大部分の結晶が析出する３０℃付近まで冷却した後、さらに冷却により、０〜５℃に冷却した。
１時間の熟成の後、析出した固液分離し、冷酢酸メチルで結晶を洗浄し、１２５ｋｇの式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の酢酸メチル和物を得た。
ここで得られた式（Ｉ）の化合物の酢酸メチル和物［すなわち、式（Ｉ）の化合物の酢酸メチル溶媒和物］の粉末Ｘ線回折データを図１に示した。
次いで、得られた式（Ｉ）の化合物の酢酸メチル和物（湿体）について減圧乾燥を行い、溶媒和物の溶媒が無くなった１１３ｋｇの精製された式（Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体を収率８０．７％で得た。
【００３４】
得られた式（Ｉ）で示される精製された１，４−ジヒドロピリジン誘導体をＨＰＬＣによる品質評価した結果、各不純物は０．１０％以下、総不純物量０．３０％以下であり、高品位なアムロジピンを得るために充分な品位であった。
【００３５】
比較例：
５００ｍＬの反応容器に酢酸メチルを４００ｍＬ入れ、さらに実施例１で使用した式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の粗結晶１００ｇを入れた。反応容器を加温し、６０℃付近で粗結晶の溶解を確認し、次いで冷却を開始した。結晶が析出し始める４０℃付近までは徐冷却を行い、更にその後３０℃まで３時間を掛けて徐冷却を行った。
更に冷却を行い、０〜５℃にし、１時間の熟成の後、固液分離し、冷酢酸メチルで結晶を洗浄し、式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の無溶媒和物を得た。次いで得られた無溶媒和物を減圧乾燥に付して、７６．６ｇ（収率：７６．６％）の式（Ｉ）で示される化合物の再結晶品を得た。
【００３６】
得られた再結晶品についてＨＰＬＣによる品質評価した結果、最も多い不純物は０．３２％であり、総不純物量に関しては０．５０％であった。
【００３７】
この再結晶品について同様の再結晶操作を行い、実施例１で得られた式（Ｉ）の化合物の品位になるよう試みた結果、再結晶操作を３回繰り返しても、実施例１で得られた式（Ｉ）の化合物の品位までにはならなかった。
本比較例の再結晶操作を３回繰り返した場合の再結晶収率は、５３．６％であった。
【００３８】
この実施例１および比較例で得られた式（Ｉ）の化合物のＨＰＬＣの分析結果を、まとめて下記表１に示した。
【００３９】
【表１】
【００４０】
実施例２：
２００ｍＬの反応容器に酢酸エチルを８０ｍＬ入れ、さらに式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の粗結晶２０ｇを入れた。反応容器の加温を行い、７６℃付近で結晶の溶解を確認し、次いで冷却を行った。３０℃付近で結晶の析出が開始されるまでは徐冷却を行い、大部分の結晶が析出する２５℃付近まで冷却後、さらに冷却を行い０〜５℃とした。１時間熟成の後、固液分離し、冷酢酸エチルで結晶を洗浄し、２０．３ｇの式（Ｉ）化合物の酢酸エチル和物を得た。
ここで得られた式（Ｉ）化合物の酢酸エチル和物［すなわち、式（Ｉ）化合物の酢酸エチル溶媒和物］の粉末Ｘ線回折データを図２に、また赤外線吸収スペクトルを図３に示した。
ついで、得られた式（Ｉ）化合物の酢酸メチル和物（湿体）について減圧乾燥を行い、１６．１ｇの精製された式（Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体を収率８０．５％で得た。
【００４１】
＜ＤＳＣ分析について＞
精製された式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体と、式（Ｉ）の酢酸メチル溶媒和物の結晶について、ＤＳＣによる熱分析を行った。
式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体と、式（Ｉ）の酢酸メチル溶媒和物は、ＤＳＣ分析において明確な差異を認めるものであった。
式（Ｉ）の酢酸メチル溶媒和物は、約１００℃付近にブロードの熱吸収を認めるものであった。
一方、式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、１３８℃付近に熱吸収を認める低融点体および１５３℃付近に熱吸収を認める高融点体があり、それらの単一物として得られる場合と、任意の割合の混合物として得られる場合があることが確認された。
【００４２】
図４に、式（Ｉ）化合物の酢酸メチル溶媒和物のＤＳＣ分析チャートを示し、図５に式（Ｉ）の低融点体のＤＳＣ分析チャートを示し、図６に式（Ｉ）の高融点体のＤＳＣ分析チャートを示し、図７に式（Ｉ）の低融点体と高融点体の混合物のＤＳＣ分析チャートを示した。
また、図８に式（Ｉ）の低融点体の粉末Ｘ線回折データを、図９に式（Ｉ）の高融点体の粉末Ｘ線回折データを示した。
【００４３】
これらの図から明らかなように、式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体と式（Ｉ）の酢酸メチル溶媒和物は、ＤＳＣ分析において明確な差異を示しており、また式（Ｉ）化合物は、低融点体と高融点体のそれぞれの単品、ならびにそれらの混合物として存在することが認められた。
【００４４】
なお、得られた式（Ｉ）化合物の低融点体、高融点体、およびその混合体のいずれにあっても、アムロジピンに誘導した場合、得られるアムロジピンの品位には影響しないものであった。
すなわち、本発明おいては、式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エステル溶媒和物を経由することのみがその品位に影響するものであって、本発明方法により式（Ｉ）化合物の低融点体、高融点体、および混合体のいずれが得られたとしても、その精製効果に差異はないものであった。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
以上記載のように、本発明方法により、アムロジピンの製造中間体である式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体を高品位で製造することができる。本発明方法によれば、式（Ｉ）で示される化合物以外の不純物を効果的に除去することが可能であり、その上、１回の精製操作で充分に高品位のアムロジピンを得る工程に使用することが可能な式（Ｉ）の化合物を高収率で得ることができることから、工業的製造方法としてその利用価値は多大なものである。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】式（Ｉ）化合物の酢酸メチル溶媒和物の粉末Ｘ線回折データである。
【図２】式（Ｉ）化合物の酢酸エチル溶媒和物の粉末Ｘ線回折データである。
【図３】式（Ｉ）化合物の酢酸エチル溶媒和物の赤外線吸収スペクトルである。
【図４】式（Ｉ）化合物の酢酸メチル溶媒和物のＤＳＣ分析チャートである。
【図５】式（Ｉ）化合物の低融点体のＤＳＣ分析チャートである。
【図６】式（Ｉ）化合物の高融点体のＤＳＣ分析チャートである。
【図７】式（Ｉ）化合物の低融点体と高融点体の混合物のＤＳＣ分析チャートである。
【図８】式（Ｉ）化合物の低融点体の粉末Ｘ線回折データである。
【図９】式（Ｉ）化合物の高融点体の粉末Ｘ線回折データである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アムロジピンおよびその医薬的に許容される塩の製造中間体の精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
で示される、４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン（以下、１，４−ジヒドロピリジン誘導体と記す場合もある）は、高血圧症、狭心症に対して有効な治療薬であるベシル酸アムロジピンの重要な合成中間体として知られている化合物である。
【０００５】
上記の式（Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法は、例えば特許文献１に記載されており、その製造方法としては、４−クロロアセト酢酸エチルとＮ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミドをテトラヒドロフラン中で水素化ナトリウム（ＮａＨ）を塩基として用いて反応させ、４−［２−（フタルイミド）エトキシ］アセト酢酸エチルを製造し、次いで得られた４−［２−（フタルイミド）エトキシ］アセト酢酸エチルを２−プロパノール中で、２−クロロベンズアルデヒドおよび３−アミノクロトン酸メチルを加えて反応させ、酢酸を加えて式（Ｉ）の粗結晶を得る方法が記載されている。
【０００６】
かくして製造された式（Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、メチルアミンのエタノール溶液等により処理され、目的とするアムロジピンへ変換されているが、上記反応で得られた式（Ｉ）の化合物は種々の不純物を含んでいるため、高品位のアムロジピンを得るためには、得られた式（Ｉ）の化合物を精製する必要があるが、該特許文献にはこの精製方法に関する記載は無い。
【０００７】
式（Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の精製方法に関する文献としては、特許文献２が存在する。その方法は、式（Ｉ）の酢酸塩を形成して単離を行い、単離を行った（Ｉ）の酢酸塩に対してアルコール処理をすることで精製する方法が記載されているのみである。
しかもこの方法は、造塩工程、精製工程および脱塩工程という煩雑な工程を重ねる必要があり、工業的な方法としては好ましいものではない。
【０００８】
このように、公知の方法で製造されたアムロジピンの製造中間体である上記式（Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は種々の不純物を含有しており、アムロジピンの製造に使用する場合にはこれを精製する必要があるが、より工業的かつ簡便な方法で効率的に高品位の式（Ｉ）の化合物の精製方法が求められているのが現状である。
【特許文献１】特公昭６２−６７０３号公報
【特許文献２】特開２００１−２６７７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記の現状に鑑み、アムロジピンの製造中間体である式（Ｉ）の化合物について、工業的かつ簡便な方法により効率的に式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体を精製、製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
係る課題を解決するために、本発明者らは種々検討を加え、既知の方法により製造された式（Ｉ）の粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体を、酢酸エステル溶媒和物の結晶として単離し、得られた酢酸エステル溶媒和物の結晶を乾燥することで脱溶媒和を行うことにより、アムロジピンに誘導することが可能な精製された式（Ｉ）の化合物を効率よく得ることができることを見出した。
【００１１】
また、得られた式（Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、示差走査熱分析（ＤＳＣ分析）において、高融点である化合物（以下、高融点体と記す場合もある）として、或いは低融点である化合物（以下、低融点体と記す場合もある）として、または高融点体ならびに低融点体の任意の割合における混合物として得られること、およびこれらの化合物がいずれも高品位のアムロジピンへ誘導することができることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１２】
したがって本発明は、基本的態様として、式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体を酢酸エステル溶媒に懸濁し、加温下に溶解させ、次いでこの溶液を冷却させることにより溶媒系から式（Ｉ）の化合物の酢酸エステル溶媒和物の結晶を析出させ、得られた溶媒和物の結晶を単離し、乾燥させて、脱溶媒和を行うことを特徴とする、精製された式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【００１３】
具体的には、式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体を４−クロロアセト酢酸エチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミドと塩基の存在下に反応させて４−［２−（フタルイミド）エトキシ］アセト酢酸エチルを製造し、次いで得られた４−［２−（フタルイミド）エトキシ］アセト酢酸エチルを、２−クロロベンズアルデヒドおよび３−アミノクロトン酸メチルを加えて反応させて得られるものである、上記した精製された式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【００１４】
さらに具体的には、本発明は、使用する酢酸エステル溶媒が酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルであり、その酢酸エステル溶媒の溶媒量が式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体に対して、３〜５倍重量である精製された式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【００１５】
最も具体的には、冷却速度が１〜２時間、冷却温度が０〜５℃である精製された式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【００１６】
また本発明は、別の態様として式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の酢酸エステル溶媒和物を提供するものであり、具体的には酢酸エステル溶媒和物が酢酸メチルまたは酢酸エチル溶媒和物である式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の酢酸エステル溶媒和物である。すなわち、式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の酢酸メチル溶媒和物または酢酸エチル溶媒和物である。
【００１７】
またさらに本発明は、別の態様として、ＤＳＣ分析において１３８℃付近に熱吸収を認める低融点体である、精製された式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体である。
【００１８】
本発明は、さらに別の態様として、ＤＳＣ分析において１５３℃付近に熱吸収を認める高融点体である、精製された式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体である。
【００１９】
本発明は、またさらに別の態様として、高融点体ならびに低融点体の任意の混合物として精製された式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体である。
【発明の効果】
【００２０】
本発明により、アムロジピンの製造中間体である式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体を、簡単な操作により純品として高収率で製造することができる。
従来の方法により製造される式（Ｉ）で示される粗製の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、種々の不純物を含有しているものであり、その精製には例えば、再結晶操作を３回以上繰り返しても目的とする高純度に精製された式（Ｉ）の化合物を得ることができないものであり、再結晶の繰り返しは、製造コストの面、回収率の面から、工業的製造方法としては不向きである。
これに対して本発明の方法は、式（Ｉ）で示される化合物以外の不純物を、効果的に除去することが可能である。
したがって、１回の精製操作で充分に高品位のアムロジピンを得る工程に使用することが可能な高純度の式（Ｉ）の化合物を、高収率で得ることができる利点を有している。
【００２１】
また、本発明の製造方法は、高い精製効果を有する式（Ｉ）の溶媒和物を反応系内で生起させ、これを晶出することにより高い精製効果を得ることができるものであり、更にこの結晶溶媒を通常の乾燥操作で簡単に除去することができ、その結果、直接次工程のアムロジピンの製造工程に使用可能な式（Ｉ）の化合物を、煩雑な工程を組み合わせることなく得ることができるという極めて効率的な方法であり、冷却晶出により式（Ｉ）の溶媒和物を得るという点で、特異的なものである。
また、本発明方法における冷却速度、冷却温度も一般的な工業的実施が可能な範囲であり、その応用性は極めて高いものである。
【００２２】
また、本発明により式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体には、高融点体ならびに低融点体の２種類、さらにはこの高融点体ならび低融点体を任意の割合における混合物として精製された式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体が存在することが明らかにされ、それらはいずれも結晶多形に何等影響されることが無く、高品位のアムロジピンへ誘導される点で極めて特異的なものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明は上記したように、その基本は式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体を酢酸エステル溶媒に懸濁し、加温下に溶解させ、次いでこの溶液を冷却させることにより溶媒系から式（Ｉ）の化合物の酢酸エステル溶媒和物の結晶を析出させ、得られた溶媒和物の結晶を単離し、乾燥させ、脱溶媒和を行うことを特徴とする、精製された式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【００２４】
ここで使用される式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、公知の方法（例えば、特許文献１）により製造することができる。
具体的には、４−クロロアセト酢酸エチルとＮ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミドを塩基の存在下反応させ４−［２−（フタルイミド）エトキシ］アセト酢酸エチルを製造し、次いで得られた４−［２−（フタルイミド）エトキシ］アセト酢酸エチルを、２−クロロベンズアルデヒドおよび３−アミノクロトン酸メチルを加えて反応させて得る方法であり、本発明においても、係る方法により式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体が製造される。
【００２５】
より詳細には、４−クロロアセト酢酸エチルとＮ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミドをテトラヒドロフラン中で水素化ナトリウム（ＮａＨ）を塩基として用いて反応させ、４−［２−（フタルイミド）エトキシ］アセト酢酸エチルを製造し、次いで得られた４−［２−（フタルイミド）エトキシ］アセト酢酸エチルを２−プロパノール中で、２−クロロベンズアルデヒドおよび３−アミノクロトン酸メチルを加えて反応させ、酢酸を加えて式（Ｉ）の粗結晶を得る方法である。
したがって、特許文献１に記載される式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体の具体的製造方法は、本明細書の一部を構成する。
【００２６】
本発明が提供する式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体の精製方法は、具体的には以下のようにして行われる。
すなわち、上記で製造された式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体を酢酸エステル溶媒に懸濁させて、加温を行うことにより酢酸エステル溶媒中に溶解させる。用いる酢酸エステル溶媒としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等を挙げることができ、なかでも酢酸メチルを使用するのがよい。
【００２７】
酢酸エステル溶媒の使用量は一概に限定し得ないが、式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体に対して３〜５倍重量であり、好ましくは４倍重量程度がよい。
溶媒の量が多すぎると、目的とする式（Ｉ）の酢酸エステル溶媒和物の結晶の収率が低下し、また少なすぎると、目的とする精製が困難なものとなる。
【００２８】
式（Ｉ）の粗製化合物の溶解が確認されたのち、次いで冷却を行う。この冷却は、水冷および冷媒冷却により直ちに０〜５℃程度に冷却すると、係る冷却中に系内に結晶が析出してくる。
通常の再結晶操作では、結晶化を認める温度で内温を保持し、冷却勾配を低くすることによって精製効果を上げる方法を採用している。しかしながら本発明の場合においては、１時間から２時間以内の工業的に実施可能な短時間の内に０〜５℃に冷却することにより、結晶を効率よく析出・生成させる手段を採用した。次いで、析出した結晶を濾取する。
得られた湿結晶は、式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の酢酸エステル溶媒和物である。
【００２９】
かくして調製された式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の酢酸エステル溶媒和物の湿結晶は、通常の乾燥を行うことで脱溶媒和を認め、その結果、目的とする精製された式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体を得ることができる。
なお、乾燥は減圧下に行っても、さらに加温下に行ってもよい。
【００３０】
本発明により調製された式（Ｉ）で示される精製１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、例えば、特許文献１に記載の方法により処理され、高品位のアムロジピンへ誘導される。
【００３１】
上記した本発明方法で精製された式（Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、ＤＳＣ分析において高融点である高融点体として、あるいは低融点である低融点体として、それぞれ単品で得ることができると共に、また、高融点体ならびに低融点体の任意の割合における混合物として得られるものであった。
なおこれらの化合物は、いずれも高品位のアムロジピンへ誘導することができるものであった。
【実施例】
【００３２】
以下に本発明を実施例により、より詳細に説明するが、本発明はこの実施例により、なんら限定されるものではない。
【００３３】
実施例１：
１５００Ｌのグラスライニング反応缶に酢酸メチルの５４５Ｌを入れ、特許文献１に記載の方法で得た式（Ｉ）の化合物の粗結晶１４０ｋｇを入れた。この状態で加温を行い、６０℃付近で粗結晶を溶解させ、次いで冷却を行った。結晶析出の開始が観察される４０℃付近までは徐冷却を行い、大部分の結晶が析出する３０℃付近まで冷却した後、さらに冷却により、０〜５℃に冷却した。
１時間の熟成の後、析出した固液分離し、冷酢酸メチルで結晶を洗浄し、１２５ｋｇの式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の酢酸メチル和物を得た。
ここで得られた式（Ｉ）の化合物の酢酸メチル和物［すなわち、式（Ｉ）の化合物の酢酸メチル溶媒和物］の粉末Ｘ線回折データを図１に示した。
次いで、得られた式（Ｉ）の化合物の酢酸メチル和物（湿体）について減圧乾燥を行い、溶媒和物の溶媒が無くなった１１３ｋｇの精製された式（Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体を収率８０．７％で得た。
【００３４】
得られた式（Ｉ）で示される精製された１，４−ジヒドロピリジン誘導体をＨＰＬＣによる品質評価した結果、各不純物は０．１０％以下、総不純物量０．３０％以下であり、高品位なアムロジピンを得るために充分な品位であった。
【００３５】
比較例：
５００ｍＬの反応容器に酢酸メチルを４００ｍＬ入れ、さらに実施例１で使用した式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の粗結晶１００ｇを入れた。反応容器を加温し、６０℃付近で粗結晶の溶解を確認し、次いで冷却を開始した。結晶が析出し始める４０℃付近までは徐冷却を行い、更にその後３０℃まで３時間を掛けて徐冷却を行った。
更に冷却を行い、０〜５℃にし、１時間の熟成の後、固液分離し、冷酢酸メチルで結晶を洗浄し、式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の無溶媒和物を得た。次いで得られた無溶媒和物を減圧乾燥に付して、７６．６ｇ（収率：７６．６％）の式（Ｉ）で示される化合物の再結晶品を得た。
【００３６】
得られた再結晶品についてＨＰＬＣによる品質評価した結果、最も多い不純物は０．３２％であり、総不純物量に関しては０．５０％であった。
【００３７】
この再結晶品について同様の再結晶操作を行い、実施例１で得られた式（Ｉ）の化合物の品位になるよう試みた結果、再結晶操作を３回繰り返しても、実施例１で得られた式（Ｉ）の化合物の品位までにはならなかった。
本比較例の再結晶操作を３回繰り返した場合の再結晶収率は、５３．６％であった。
【００３８】
この実施例１および比較例で得られた式（Ｉ）の化合物のＨＰＬＣの分析結果を、まとめて下記表１に示した。
【００３９】
【表１】
【００４０】
実施例２：
２００ｍＬの反応容器に酢酸エチルを８０ｍＬ入れ、さらに式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の粗結晶２０ｇを入れた。反応容器の加温を行い、７６℃付近で結晶の溶解を確認し、次いで冷却を行った。３０℃付近で結晶の析出が開始されるまでは徐冷却を行い、大部分の結晶が析出する２５℃付近まで冷却後、さらに冷却を行い０〜５℃とした。１時間熟成の後、固液分離し、冷酢酸エチルで結晶を洗浄し、２０．３ｇの式（Ｉ）化合物の酢酸エチル和物を得た。
ここで得られた式（Ｉ）化合物の酢酸エチル和物［すなわち、式（Ｉ）化合物の酢酸エチル溶媒和物］の粉末Ｘ線回折データを図２に、また赤外線吸収スペクトルを図３に示した。
ついで、得られた式（Ｉ）化合物の酢酸メチル和物（湿体）について減圧乾燥を行い、１６．１ｇの精製された式（Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体を収率８０．５％で得た。
【００４１】
＜ＤＳＣ分析について＞
精製された式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体と、式（Ｉ）の酢酸メチル溶媒和物の結晶について、ＤＳＣによる熱分析を行った。
式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体と、式（Ｉ）の酢酸メチル溶媒和物は、ＤＳＣ分析において明確な差異を認めるものであった。
式（Ｉ）の酢酸メチル溶媒和物は、約１００℃付近にブロードの熱吸収を認めるものであった。
一方、式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、１３８℃付近に熱吸収を認める低融点体および１５３℃付近に熱吸収を認める高融点体があり、それらの単一物として得られる場合と、任意の割合の混合物として得られる場合があることが確認された。
【００４２】
図４に、式（Ｉ）化合物の酢酸メチル溶媒和物のＤＳＣ分析チャートを示し、図５に式（Ｉ）の低融点体のＤＳＣ分析チャートを示し、図６に式（Ｉ）の高融点体のＤＳＣ分析チャートを示し、図７に式（Ｉ）の低融点体と高融点体の混合物のＤＳＣ分析チャートを示した。
また、図８に式（Ｉ）の低融点体の粉末Ｘ線回折データを、図９に式（Ｉ）の高融点体の粉末Ｘ線回折データを示した。
【００４３】
これらの図から明らかなように、式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体と式（Ｉ）の酢酸メチル溶媒和物は、ＤＳＣ分析において明確な差異を示しており、また式（Ｉ）化合物は、低融点体と高融点体のそれぞれの単品、ならびにそれらの混合物として存在することが認められた。
【００４４】
なお、得られた式（Ｉ）化合物の低融点体、高融点体、およびその混合体のいずれにあっても、アムロジピンに誘導した場合、得られるアムロジピンの品位には影響しないものであった。
すなわち、本発明おいては、式（Ｉ）で示される化合物の酢酸エステル溶媒和物を経由することのみがその品位に影響するものであって、本発明方法により式（Ｉ）化合物の低融点体、高融点体、および混合体のいずれが得られたとしても、その精製効果に差異はないものであった。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
以上記載のように、本発明方法により、アムロジピンの製造中間体である式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体を高品位で製造することができる。本発明方法によれば、式（Ｉ）で示される化合物以外の不純物を効果的に除去することが可能であり、その上、１回の精製操作で充分に高品位のアムロジピンを得る工程に使用することが可能な式（Ｉ）の化合物を高収率で得ることができることから、工業的製造方法としてその利用価値は多大なものである。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】式（Ｉ）化合物の酢酸メチル溶媒和物の粉末Ｘ線回折データである。
【図２】式（Ｉ）化合物の酢酸エチル溶媒和物の粉末Ｘ線回折データである。
【図３】式（Ｉ）化合物の酢酸エチル溶媒和物の赤外線吸収スペクトルである。
【図４】式（Ｉ）化合物の酢酸メチル溶媒和物のＤＳＣ分析チャートである。
【図５】式（Ｉ）化合物の低融点体のＤＳＣ分析チャートである。
【図６】式（Ｉ）化合物の高融点体のＤＳＣ分析チャートである。
【図７】式（Ｉ）化合物の低融点体と高融点体の混合物のＤＳＣ分析チャートである。
【図８】式（Ｉ）化合物の低融点体の粉末Ｘ線回折データである。
【図９】式（Ｉ）化合物の高融点体の粉末Ｘ線回折データである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体を酢酸エステル溶媒に懸濁し、加温下に溶解させ、次いでこの溶液を冷却させることにより溶媒系から式（Ｉ）化合物の酢酸エステル溶媒和物の結晶を析出させ、得られた溶媒和物の結晶を単離し、乾燥させて脱溶媒和を行うことを特徴とする、精製された式（Ｉ）化合物の製造方法。
【請求項２】
式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、４−クロロアセト酢酸エチルとＮ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミドを塩基の存在下げ反応させ、４−［２−（フタルイミド）エトキシ］アセト酢酸エチルを製造し、次いで、得られた４−［２−（フタルイミド）エトキシ］アセト酢酸エチルに２−クロロベンズアルデヒドおよび３−アミノクロトン酸メチルを加えて反応させて得られる請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
使用する酢酸エステル溶媒が酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルである請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
使用する酢酸エステル溶媒の溶媒量が式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体に対して３〜５倍重量である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項５】
冷却温度が０〜５℃である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項６】
式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の酢酸エステル溶媒和物。
【請求項７】
酢酸エステル溶媒和物が酢酸メチル溶媒和物または酢酸エチル溶媒和物である請求項６に記載の式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の酢酸エステル溶媒和物。
【請求項８】
ＤＳＣ分析において１３８℃付近に熱吸収を認める低融点体である請求項１〜５のいずれかの製造方法で得られた式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
【請求項９】
ＤＳＣ分析において１５３℃付近に熱吸収を認める高融点体である請求項１〜５のいずれかの製造方法で得られた式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
【請求項１０】
ＤＳＣ分析において１３８℃付近に熱吸収を認める低融点体および１５３℃付近に熱吸収を認める高融点体の混合物である請求項１〜５のいずれかの製造方法で得られた式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体を酢酸エステル溶媒に懸濁し、加温下に溶解させ、次いでこの溶液を冷却させることにより溶媒系から式（Ｉ）化合物の酢酸エステル溶媒和物の結晶を析出させ、得られた溶媒和物の結晶を単離し、乾燥させて脱溶媒和を行うことを特徴とする、精製された式（Ｉ）化合物の製造方法。
【請求項２】
式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、４−クロロアセト酢酸エチルとＮ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミドを塩基の存在下げ反応させ、４−［２−（フタルイミド）エトキシ］アセト酢酸エチルを製造し、次いで、得られた４−［２−（フタルイミド）エトキシ］アセト酢酸エチルに２−クロロベンズアルデヒドおよび３−アミノクロトン酸メチルを加えて反応させて得られる請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
使用する酢酸エステル溶媒が酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルである請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
使用する酢酸エステル溶媒の溶媒量が式（Ｉ）で示される粗製１，４−ジヒドロピリジン誘導体に対して３〜５倍重量である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項５】
冷却温度が０〜５℃である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項６】
式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の酢酸エステル溶媒和物。
【請求項７】
酢酸エステル溶媒和物が酢酸メチル溶媒和物または酢酸エチル溶媒和物である請求項６に記載の式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の酢酸エステル溶媒和物。
【請求項８】
ＤＳＣ分析において１３８℃付近に熱吸収を認める低融点体である請求項１〜５のいずれかの製造方法で得られた式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
【請求項９】
ＤＳＣ分析において１５３℃付近に熱吸収を認める高融点体である請求項１〜５のいずれかの製造方法で得られた式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
【請求項１０】
ＤＳＣ分析において１３８℃付近に熱吸収を認める低融点体および１５３℃付近に熱吸収を認める高融点体の混合物である請求項１〜５のいずれかの製造方法で得られた式（Ｉ）で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公開番号】特開２０１０−１００５６２（Ｐ２０１０−１００５６２Ａ）
【公開日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２７３３８６（Ｐ２００８−２７３３８６）
【出願日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【出願人】（０００２０７２５２）ダイト株式会社 (8)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【出願人】（０００２０７２５２）ダイト株式会社 (8)
【Ｆターム（参考）】
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