アモルファス非晶質ガラス形態のアジスロマイシンを含む組成物
本発明は、約３５００および１７２７ｃｍ−１における特徴的な比較的ブロードなピークならびに約２９７０および２９３８ｃｍ−１における特徴的なピークを示す赤外線パターンを有するアモルファス非晶質ガラス形態（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，６，８，１０，１２，１４−ヘプタメチル−１５−オキソ−１１−｛［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ｝−１−オキサ−６−アザシクロペンタデク−１３−イル２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシドまたはアジスロマイシンに関する。本発明はさらに、無水、一水和または二水和アジスロマイシンを選択する工程；前記アジスロマイシンの温度を、その融点を超えるように上昇させる工程；および前記溶融物の温度を、比較的増加した溶解度を有するアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンがその構造安定性を減少させることなく固化するように十分に低減させる工程を含む、アジスロマイシンの溶解度を増加させる調製方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マクロライド組成物に関する。さらに詳細には、本発明は、新規アモルファス形態の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，６，８，１０，１２，１４−ヘプタメチル−１５−オキソ−１１−｛［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ｝−１−オキサ−６−アザシクロペンタデク−１３−イル２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシドまたはアジスロマイシンに関する。本発明はさらに、薬剤の調製方法に関する。さらに詳細には、本発明は、アジスロマイシンの溶解度を増加させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アジスロマイシンは、アザライドであり、抗生物質のマクロライドファミリーのメンバーである。この１５員環のマクロライド抗生物質は、組成、化学構造（半合成）および作用機序がエリスロマイシンと極めて類似している。アジスロマイシンの多形は、一般にアジスロマイシン無水物（ＭＭ＝７４９．００ｇ／ｍｏｌ）、一水和物（ＭＭ＝７６７．０２ｇ／ｍｏｌ）または二水和物（ＭＭ＝７８５．０２ｇ／ｍｏｌ）として存在する。しかしながら、アジスロマイシンは０．１ＮのＨＣｌ中で酸安定であること、および二水和物が現在最も安定な多形形態であることに留意すべきである。
【０００３】
アジスロマイシン二水和物の化学式は、Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２．２Ｈ２Ｏであり、無水アジスロマイシンの化学構造は、ラクトン環中の窒素原子のメチル置換を介してエリスロマイシンとは異なる。
【０００４】
一部のアモルファス形態のアジスロマイシンの調製は、米国特許第６２４５９０３号明細書および同第６４５１９９０号明細書に既に記載されている。
【０００５】
米国特許第６２４５９０３号明細書は、無水形態のアジスロマイシンを記載し、さらにクロマトグラフィーを使用して、または溶媒蒸発法を使用することによりアモルファス無水アジスロマイシン形態を精製する方法を提供している。
【０００６】
米国特許第６４５１９９０号明細書は、アジスロマイシンおよび脂肪族アルコールまたは環式エーテルの溶液を形成し、前記溶液を凍結乾燥させる調製方法を含む、非晶質形態のアジスロマイシンを記載している。
【０００７】
上記の全ての非晶質形態のアジスロマイシンは、溶媒および／または凍結乾燥を使用して製造される。前記方法は、種々の形態の薬物の調製について、製薬産業において周知であるが、これらの公知の方法についてはいくつかの欠点が存在する。欠点の一部は、これらの方法が時間を要し、製造用試薬を必要とすることである。これらの方法に伴ういっそうさらなる欠点は、非晶質アジスロマイシンの構造中の溶媒がアジスロマイシンの物理化学的特性に影響し得ることである。
【０００８】
アジスロマイシンは、エリスロマイシンの抗菌スペクトルと同様の抗菌スペクトルを有する。しかしながら、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）および他のグラム陰性細菌、例としてスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）；ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）；ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）；ヘモフィルス・デュクレイ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）；モラキセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）；ナイセリア・ゴノレア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）；クラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；クラミジア・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）；マイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）；サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）；およびマイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）に対してより効果的である。
【０００９】
公知の市販のアジスロマイシン二水和物（原料）に伴う欠点は、水への溶解性が不十分であることである。
【００１０】
アジスロマイシンに伴うさらなる欠点は、この不十分な水への溶解度が他の薬物動態特性に影響し、活性薬物の不十分なバイオアベイラビリティ（経口投与用量の３８％のみが全身循環に達するにすぎない。）をもたらすことである。
【００１１】
さらに別のアジスロマイシンの欠点は、前記の不十分なバイオアベイラビリティにより、所望の治療効果を達成するために比較的大量のアジスロマイシンの投与を余儀なくされることである。
【００１２】
比較的大量のアジスロマイシンの使用に伴う欠点は、この活性成分に伴う副作用が潜在的に増加し、不十分な患者コンプライアンスにつながり、細菌薬物耐性を潜在的にもたらすことである。
【００１３】
比較的大量のアジスロマイシンの使用に伴ういっそうさらなる欠点は、生成物の生成および製造コストが増加し、この増加により治療のコストが増加することである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、安定な新規形態のアジスロマイシンを提供することである。本発明の別の目的は、アジスロマイシンの溶解度を増加させる方法を提供することである。本発明のさらに別の目的は、上記欠点を克服または少なくとも最小限に抑えることができるこのような方法により調製された薬剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の第１の態様によれば、安定なアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンを含む組成物が提供される。
【００１６】
アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、約３５００および１７２７ｃｍ−１における比較的ブロードなピークならびに約２９７０および２９３８ｃｍ−１における少なくとも１つの特徴的なピークを有する赤外線パターンを示すことができる。赤外線パターンは、実質的に図２のように示すことができる。
【００１７】
アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、実質的に図１２に示される示差走査熱量測定サーモグラムを示すことができ、１００〜１１５摂氏度の間でガラス転移を示す。
【００１８】
アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、無水、一水和または二水和アジスロマイシンに対して少なくとも５０％、好ましくは少なくとも１５０％増加した水への溶解度を有することができる。
【００１９】
アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、無水、一水和または二水和アジスロマイシンに対して少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％増加した０．１Ｎの塩酸（ｐＨ１）への溶解度を有することができる。
【００２０】
アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、無水、一水和または二水和アジスロマイシンに対して少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％増加したリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）への溶解度を有することができる。
【００２１】
本発明の第２の態様によれば、
無水、一水和または二水和アジスロマイシンからなる群から選択されるアジスロマイシンを提供する工程と；
前記アジスロマイシンの温度を、その融点を超えるように上昇させる工程と；および
前記溶融物の温度を、比較的増加した溶解度を有するアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンがその構造安定性を減少させることなく固化するように十分に低減させる工程と
を含む、アジスロマイシンの溶解度を増加させる方法が提供される。
【００２２】
アジスロマイシンの温度を、その融点を超えるように上昇させる工程は、溶媒の不存在下でその温度を１００〜１４０摂氏度の間、好ましくは１３０摂氏度に上昇させる工程を含む。
【００２３】
選択されたアジスロマイシンの温度は、溶媒の不存在下でその融点を超えるように上昇させる。
【００２４】
本発明の第３の態様によれば、本発明の第２の態様の方法により無水、一水和または二水和アジスロマイシンから調製された薬剤が提供される。
【００２５】
本発明の第４の態様によれば、細菌感染に罹患する患者を治療する方法における、本発明の第１の態様による、および本発明の第２の態様の方法により調製された、医薬的有効量のアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの使用が提供される。
【００２６】
本発明の第５の態様によれば、細菌感染に罹患する患者の治療において使用される薬剤を調製する方法における、本発明の第１の態様による、および本発明の第２の態様の方法により調製された、医薬的有効量のアモルファス非晶質ガラス形態の使用が提供される。
【００２７】
本発明の第６の態様によれば、本発明の第１の態様による、および本発明の第２の態様の方法により調製された、医薬的有効量のアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンを、細菌感染に罹患する患者に投与する工程を含む、細菌感染に罹患する患者を治療する方法が提供される。
【００２８】
本発明のさらに別の態様によれば、錠剤；カプセル剤；散剤；液剤；シロップ剤；懸濁剤；ボーラス注射剤；連続点滴剤；再構成用粉末；浣腸剤；膣洗浄剤；ペッサリー剤；経皮貼付剤；皮膚貼付剤；軟膏剤；クリーム剤；ゲル剤；ローション剤；噴霧剤およびトローチ剤からなる群から選択される剤形の、本発明の第２の態様の方法によるアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンから、少なくとも１種の不活性な医薬的に許容される担体または希釈剤と共に調製された薬剤が提供される。
【００２９】
以下、本発明をさらに、単に例として、添付の図面を参照して説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】従来技術のアジスロマイシン二水和物の赤外線（ＩＲ）パターンである（縦軸：透過率（百分率）；横軸：波数（ｃｍ−１））；（赤外線パターンは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＩＲＰｒｅｓｔｉｇｅ−２１（Ｊａｐａｎ）により、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＩＲｓｏｌｕｔｉｏｎバージョン１．４０ソフトウエアを用いてＰｉｋｅ Ｍｕｌｔｉ−Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ ＡＴＲアクセサリを使用して得た。パターンを、４００−４０００ｃｍ−１の範囲にわたり記録した。バックグラウンドとしてＫＢｒを使用した。試料を粉末化臭化カリウムのマトリックス中に分散させ、拡散反射フーリエ変換赤外分光法（ＤＲＩＦＴＳ）を介してＩＲスペクトルを反射セル中で計測した。）。
【図２】本発明によるアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンのＩＲパターンである（縦軸：透過率（百分率）；横軸：波数（ｃｍ−１））。
【図３】従来技術のアジスロマイシン二水和物原料の特徴的なＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折パターン）である（縦軸：強度（リニア（カウント数））；横軸：２シータ（度数））；（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘｐｅｒｔ−Ｐｒｏ、ゴニオメータ＝ＰＷ３０５０／６０（シータ／シータ）により得た。）；最小ステップサイズ２シータ：０．００１；計測温度［℃］：２５．００、アノード材料：Ｃｕ、Ｋ−アルファ１［Å］：１．５４０６０、Ｋ−アルファ２［Å］：１．５４４４３、Ｋ−ベータ［Å］：１．３９２２５、Ｋ−Ａ２／Ｋ−Ａ１比：０．５００００、発生器設定：４５ｍＡ、４０ｋＶ、回折計タイプ：００００００００１１０１８０２３、ゴニオメータ半径［ｍｍ］：２４０．００、焦点−発散スリット間の距離［ｍｍ］：９１．００、入射ビームモノクロメータ：無し、回転：有り）。
【図４】アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの特徴的なＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折パターン）である（縦軸：強度（リニア（カウント数））；横軸：２シータ（度））。
【図５】一定期間にわたり得られたアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの特徴的なＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折パターン）であり、０が調製時、１が１週目、２が２週目、３が３週目、４が４週目である（縦軸：強度（リニア（カウント数））；横軸：２シータ（度数））。
【図６】従来技術のアジスロマイシン二水和物原料およびアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの水への溶解度を比較する溶解度プロファイルである（縦軸：濃度（ｍｇ／ｍＬ）；横軸：アジスロマイシン形態）。
【図７】従来技術のアジスロマイシン二水和物原料およびアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの０．１ＮのＨＣｌへの溶解度を比較する溶解度プロファイルである（縦軸：濃度（ｍｇ／ｍＬ）；横軸：アジスロマイシン形態）。
【図８】従来技術のアジスロマイシン二水和物原料およびアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンのリン酸塩緩衝液への溶解度を比較する溶解度プロファイルである（縦軸：濃度（ｍｇ／ｍＬ）；横軸：アジスロマイシン形態）。
【図９】従来技術のアジスロマイシン二水和物原料の異なる媒体への溶解度を比較する溶解度プロファイルである（縦軸：濃度（ｍｇ／ｍＬ）；横軸：媒体）。
【図１０】アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの異なる媒体への溶解度を比較する溶解度プロファイルである（縦軸：濃度（ｍｇ／ｍＬ）；横軸：媒体）。
【図１１】一定期間にわたり得られた従来技術のアジスロマイシン二水和物原料のＤＳＣ（示差走査熱量測定）トレースであり、１が０週目、２が２週目、３が４週目である（縦軸：熱流量（ｍＷ）；横軸：温度（摂氏度））；（ＤＳＣトレースは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＤＳＣ−６０Ａ（Ｊａｐａｎ）により、ＴＡ６０バージョン２．１１ソフトウエアを用いて得た。各試料の約２から４ｍｇを秤量し、開放アルミニウムるつぼ中で加熱した。試料を不活性窒素雰囲気中で２℃／分において加熱した。）。
【図１２】一定期間にわたり得られた、本発明の一実施形態によるアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンのＤＳＣ（示差走査熱量測定）トレースであり、０が調製時、１が１週目、２が２週目、３が３週目、４が４週目である（縦軸：熱流量（ｍＷ）；横軸：温度（摂氏度））。
【図１３】本発明の一実施形態による調製後４週目に撮影されたアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの熱顕微鏡写真（２５摂氏度）である。
【図１４】安定性試験の間のアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの熱重量分析（ＴＧＡ）トレースオーバーレイである（縦軸：重量（ｍｇ）；横軸：温度（摂氏度））；（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＤＴＧ−６０（Ｊａｐａｎ）により、ＴＡ６０バージョン２．１１ソフトウエアを用いて得た。試料を開放アルミニウムるつぼ中で２℃／分において２５摂氏度から１５０摂氏度に加熱した。不活性雰囲気として窒素ガスを使用した。）。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明の好ましい実施形態によれば、安定なアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンを提供することによりアジスロマイシンの溶解度を増加させる方法が提供される。
【００３２】
本方法は、無水、一水和または二水和アジスロマイシンからなる群からアジスロマイシンを選択する工程と；前記アジスロマイシンの温度を、その融点を超えるように上昇させる工程と；および前記溶融物の温度を、比較的増加した溶解度を有するアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンが固化するように十分に低減させる工程とを含む。
【００３３】
本発明による方法の各工程のさらなる詳細：
本発明の好ましい実施形態による本方法の第１の工程は、公知の市販の無水、一水和または二水和形態からアジスロマイシン原料を選択することである。
【００３４】
本方法の後続の工程は、アジスロマイシン原料を好適な容器中にあらゆる溶媒の不存在下で装入し、該原料を乾燥加熱オーブン内で約１３０摂氏度に加熱し、次いで溶融物を室温（２５摂氏度）に冷却することである。
【００３５】
または、アジスロマイシン原料を、好適な容器中に装入し、任意の好適な環境内で約１３０摂氏度に加熱することができる。次いで、溶融物を室温（２５摂氏度）に冷却する。
【００３６】
さらなる分析および知見
驚くべきことに、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、構造的に安定であり、従来技術の方法により調製された慣用の無水、一水和または二水和アジスロマイシンと比較して水、リン酸塩緩衝液および０．１Ｎの塩酸中で顕著な溶解性を示すことが見出された。
【００３７】
アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンのさらなる分析において、５個の反復試験チューブのそれぞれに過剰のアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンおよび１０ｍｌの溶解媒体を充填した。この工程は、以下の媒体のそれぞれを用いて実施した：０．１Ｎの塩酸（ｐＨ１）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）および蒸留水。本方法は、従来技術のアジスロマイシン二水和物の試験にも使用した。
【００３８】
次いで、試験管を回転軸（５４ｒｐｍ）に固定し、３７摂氏度±２摂氏度において水浴中に２４時間沈めた。試験管の内容物を０．４５μｍのフィルターに通して濾過し、続いて各濾液を希釈した。
【００３９】
濾液の濃度をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）アッセイにより測定した。ＨＰＬＣアッセイは、８．７ｇ／Ｌのリン酸二水素カリウム緩衝液（ｐＨ４．５）およびアセトニトリルからなる移動相（６００：４００）を利用して実施した。Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍカラムを０．５ｍＬ／分の流速および２１０ｎｍの波長を用いて使用した。本方法のバリデーションは、０．９９９９の線形回帰ｒ２を提供した。
【００４０】
図６から１０を参照すると、アジスロマイシン原料（二水和物）の溶解度は、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）中で１７．９６６±０．１１３ｍｇ／ｍＬであり、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中で８．４４２±０．０６９ｍｇ／ｍＬであり、０．１ＮのＨＣｌ中で４０．８１４±０．３６８ｍｇ／ｍＬであり、蒸留水中で０．１４８±０．０２８ｍｇ／ｍＬであることが測定された。リン酸塩緩衝液は、リン酸二水素カリウム、水酸化ナトリウムおよび水からなり、酢酸塩緩衝液は、酢酸ナトリウム三水和物、氷酢酸および水からなる。さらに、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの溶解度は、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）中で１８．０４５±０．４８５ｍｇ／ｍＬであり、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中で１０．９６８±０．１８２ｍｇ／ｍＬであり、０．１ＮのＨＣｌ中で４５．７０３±０．９１７ｍｇ／ｍＬであり、蒸留水中で１．３５７±０．２３３ｍｇ／ｍＬであることが測定された。実際、原料と比較すると、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、媒体としての水への溶解度の９．１６倍（８１６％）の改善（図６）、ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液への溶解度の１．３倍（３０％）の改善および０．１ＮのＨＣｌへの溶解度の１．１２倍（１２％）の改善（図７）を有する。アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、無水、一水和または二水和アジスロマイシンよりも少なくとも５０％だけ、さらに詳細には少なくとも１５０％だけ水中においてより溶解性であることが見出された。さらに、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、二水和アジスロマイシンよりも少なくとも５％、さらに詳細には少なくとも１０％だけ０．１ＮのＨＣｌ媒体中においてより溶解性であることが見出された。アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、二水和アジスロマイシンよりも少なくとも１０％、さらに詳細には少なくとも２０％だけリン酸塩緩衝液媒体中においてより溶解性であることがいっそうさらに見出された。
【００４１】
図３は、原料アジスロマイシンの特徴的なＸＲＰＤパターンを示し、アジスロマイシンが結晶形態であることを裏付ける。このことは、一般にアモルファス形態を用いて得られる特徴的なアモルファスハロー（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｈａｌｏ）を示すアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシン（図４）とは対照的である。
【００４２】
図１および２を参照すると、原料（図１）およびアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシン（図２）の両方についてのピークに関連する赤外線（ＩＲ）パターン波数は、以下のとおりまとめることができる：
【００４３】
【表１】
【００４４】
アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンについて得られたＩＲパターン（図２）と比較して原料（図１）のＩＲパターンの最も特徴的な差異は、波数３５８０から１７２７ｃｍ−１の間に存在する。
【００４５】
アジスロマイシン二水和物のＩＲパターン（図１）は、波数３６００から３０００ｃｍ−１における興味深いピークを示す。これらのピークは、アジスロマイシン二水和物の構造中に見出される水和物（２個の水分子）を表す。対照的に、図２は、波数３５００ｃｍ−１において１つのブロードなピークのみを示し、３２５１ｃｍ−１においてはピークを示さず、このことは、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシン中の水和分子の欠如を示す。
【００４６】
原料のＩＲパターン（図１）は、３５６７、３４９６、３２５１、２９７１および１７２０ｃｍ−１において５個の別個の明確に区別可能なピークを示す。このことは、３５００（ブロードなピーク）、２９７０、２９３８および１７２７（ブロードなピーク）ｃｍ−１においてピークを示すアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンとは対照的である。
【００４７】
本出願人は、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンが一定期間にわたり構造的に安定であり（４０℃および７５％の相対湿度において）、ＸＲＰＤパターン（図５）に示されるとおりアモルファスのままであることを立証した。図５において、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、４週間の試験期間にわたり一般にアモルファス形態を用いて得られる特徴的なアモルファスハローを示した。図１３において、ＩＩ型はアジスロマイシンの結晶固体形態に変形することなく、非晶質のままであったことがアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの顕微鏡写真からさらに明らかである。
【００４８】
図１１を参照すると、従来技術のアジスロマイシン二水和物のＤＳＣ（示差走査熱量測定）トレースは、８０摂氏度から１００摂氏度の間の二水和物の２つの脱溶媒和ピークを説明し、１１９摂氏度から１２１摂氏度における融点をさらに説明する。図１１とは対照的に、図１２は、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンのサーモグラムを示し、８０摂氏度から１００摂氏度の間の２つの脱溶媒和ピークの不存在を示し、１００摂氏度から１１５摂氏度の間でガラス転移をさらに示す。
【００４９】
安定性試験は、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンがアモルファス非晶質形態として構造的に安定のままであったことを示す。
【００５０】
図１４の熱重量分析（ＴＧＡ）トレースは、一定期間にわたるアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの重量損失を説明する。カール・フィッシャー滴定を一緒に用いたＴＧＡ結果（平均３から４％）は、アモルファスアジスロマイシン中の水の存在を示す。しかしながら、水の存在はアモルファスアジスロマイシンの溶解度または構造安定性にまったく影響しなかったことが提示される。
【００５１】
アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、任意の慣用の手法において投与のために配合され、本発明は、この範囲内に、ヒトまたは獣医薬における使用に適合されたアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンを含む医薬組成物を含む。
【００５２】
医薬組成物は、医薬的に許容される担体または賦形剤を用いて慣用の様式における使用のために提供され、必要であれば、他の活性成分を含有することもできる。アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、典型的には、経口、バッカル、局所または非経口投与のために配合される。
【００５３】
経口投与は、特に錠剤およびカプセル剤の形態の好ましい剤形である。経口投与のための医薬組成物は、慣例的に、許容される賦形剤を用いて慣用の手段により調製された錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤の形態を取る。バッカル投与組成物は、慣用の様式において配合された錠剤またはトローチ剤の形態を取る。
【００５４】
アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、さらに、ボーラス注射剤または連続点滴剤による非経口投与のために配合される。注射用配合物は、保存剤が添加されたアンプル中または複数回用量容器中の単位剤形で提供される。組成物はさらに、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のような形態を取り、配合剤、例えば懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有する。または、活性成分は、好適なビヒクルを用いる再構成用粉末形態である。
【００５５】
アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、慣用の様式において調製された軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、散剤；経皮貼付剤、皮膚貼付剤または噴霧剤を含む局所用途においていっそうさらに配合される。
【００５６】
粒子状非溶媒和無水形態のネビラピン（Ｉ型）は、経直腸および経膣組成物、例えば、慣用の坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセリドを含有する坐剤または停留浣腸剤にいっそうさらに配合される。
【００５７】
経口投与のため、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの有用な１日投与レジーム（ｒｅｇｉｍｅ）は、患者の年齢および病態に応じて３日間、１日当たり合計２００ｍｇから５００ｍｇである。
【００５８】
本発明の方法により調製されたアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、薬剤に配合され、細菌感染に罹患する患者の年齢および病態に応じて３日間、１日当たり合計２００ｍｇから５００ｍｇのこの医薬的有効量を細菌感染に罹患する患者に投与することにより、細菌感染に罹患する患者を治療する方法において使用される。
【００５９】
従来技術の形態のアジスロマイシン、すなわち、無水、一水和または二水和形態に伴う欠点を本発明による方法を用いて軽減することが理解される。特に、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの溶解度の増加の結果としてアジスロマイシンのバイオアベイラビリティを増加させることができる。さらに、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの量の低減が細菌感染に罹患する患者の治療における使用において要求され、副作用へのリスクの低減だけでなく、治療コストの低減ももたらされる。いっそうさらに、ＩＩ型の調製に伴う利点は、あらゆる溶媒の不存在下でなされ、このことは、公知の従来技術の方法よりもコスト効率が高く、時間を要しない。
【００６０】
したがって、本出願人は、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンが慣用の生成および製造方法に対する比較的安価な代替物を提供するだけでなく、慣用の無水、一水和物または二水和物形態のアジスロマイシンよりも溶解度が優れた生成物も提供することを予見する。
【００６１】
本発明によれば、本開示の範囲から逸脱することなく、薬剤を調製する方法およびこのような方法を用いて調製された薬剤について細部にわたる変更が可能であることがさらに理解される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マクロライド組成物に関する。さらに詳細には、本発明は、新規アモルファス形態の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，６，８，１０，１２，１４−ヘプタメチル−１５−オキソ−１１−｛［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ｝−１−オキサ−６−アザシクロペンタデク−１３−イル２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシドまたはアジスロマイシンに関する。本発明はさらに、薬剤の調製方法に関する。さらに詳細には、本発明は、アジスロマイシンの溶解度を増加させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アジスロマイシンは、アザライドであり、抗生物質のマクロライドファミリーのメンバーである。この１５員環のマクロライド抗生物質は、組成、化学構造（半合成）および作用機序がエリスロマイシンと極めて類似している。アジスロマイシンの多形は、一般にアジスロマイシン無水物（ＭＭ＝７４９．００ｇ／ｍｏｌ）、一水和物（ＭＭ＝７６７．０２ｇ／ｍｏｌ）または二水和物（ＭＭ＝７８５．０２ｇ／ｍｏｌ）として存在する。しかしながら、アジスロマイシンは０．１ＮのＨＣｌ中で酸安定であること、および二水和物が現在最も安定な多形形態であることに留意すべきである。
【０００３】
アジスロマイシン二水和物の化学式は、Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２．２Ｈ２Ｏであり、無水アジスロマイシンの化学構造は、ラクトン環中の窒素原子のメチル置換を介してエリスロマイシンとは異なる。
【０００４】
一部のアモルファス形態のアジスロマイシンの調製は、米国特許第６２４５９０３号明細書および同第６４５１９９０号明細書に既に記載されている。
【０００５】
米国特許第６２４５９０３号明細書は、無水形態のアジスロマイシンを記載し、さらにクロマトグラフィーを使用して、または溶媒蒸発法を使用することによりアモルファス無水アジスロマイシン形態を精製する方法を提供している。
【０００６】
米国特許第６４５１９９０号明細書は、アジスロマイシンおよび脂肪族アルコールまたは環式エーテルの溶液を形成し、前記溶液を凍結乾燥させる調製方法を含む、非晶質形態のアジスロマイシンを記載している。
【０００７】
上記の全ての非晶質形態のアジスロマイシンは、溶媒および／または凍結乾燥を使用して製造される。前記方法は、種々の形態の薬物の調製について、製薬産業において周知であるが、これらの公知の方法についてはいくつかの欠点が存在する。欠点の一部は、これらの方法が時間を要し、製造用試薬を必要とすることである。これらの方法に伴ういっそうさらなる欠点は、非晶質アジスロマイシンの構造中の溶媒がアジスロマイシンの物理化学的特性に影響し得ることである。
【０００８】
アジスロマイシンは、エリスロマイシンの抗菌スペクトルと同様の抗菌スペクトルを有する。しかしながら、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）および他のグラム陰性細菌、例としてスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）；ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）；ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）；ヘモフィルス・デュクレイ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）；モラキセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）；ナイセリア・ゴノレア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）；クラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；クラミジア・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）；マイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）；サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）；およびマイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）に対してより効果的である。
【０００９】
公知の市販のアジスロマイシン二水和物（原料）に伴う欠点は、水への溶解性が不十分であることである。
【００１０】
アジスロマイシンに伴うさらなる欠点は、この不十分な水への溶解度が他の薬物動態特性に影響し、活性薬物の不十分なバイオアベイラビリティ（経口投与用量の３８％のみが全身循環に達するにすぎない。）をもたらすことである。
【００１１】
さらに別のアジスロマイシンの欠点は、前記の不十分なバイオアベイラビリティにより、所望の治療効果を達成するために比較的大量のアジスロマイシンの投与を余儀なくされることである。
【００１２】
比較的大量のアジスロマイシンの使用に伴う欠点は、この活性成分に伴う副作用が潜在的に増加し、不十分な患者コンプライアンスにつながり、細菌薬物耐性を潜在的にもたらすことである。
【００１３】
比較的大量のアジスロマイシンの使用に伴ういっそうさらなる欠点は、生成物の生成および製造コストが増加し、この増加により治療のコストが増加することである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、安定な新規形態のアジスロマイシンを提供することである。本発明の別の目的は、アジスロマイシンの溶解度を増加させる方法を提供することである。本発明のさらに別の目的は、上記欠点を克服または少なくとも最小限に抑えることができるこのような方法により調製された薬剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の第１の態様によれば、安定なアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンを含む組成物が提供される。
【００１６】
アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、約３５００および１７２７ｃｍ−１における比較的ブロードなピークならびに約２９７０および２９３８ｃｍ−１における少なくとも１つの特徴的なピークを有する赤外線パターンを示すことができる。赤外線パターンは、実質的に図２のように示すことができる。
【００１７】
アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、実質的に図１２に示される示差走査熱量測定サーモグラムを示すことができ、１００〜１１５摂氏度の間でガラス転移を示す。
【００１８】
アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、無水、一水和または二水和アジスロマイシンに対して少なくとも５０％、好ましくは少なくとも１５０％増加した水への溶解度を有することができる。
【００１９】
アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、無水、一水和または二水和アジスロマイシンに対して少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％増加した０．１Ｎの塩酸（ｐＨ１）への溶解度を有することができる。
【００２０】
アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、無水、一水和または二水和アジスロマイシンに対して少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％増加したリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）への溶解度を有することができる。
【００２１】
本発明の第２の態様によれば、
無水、一水和または二水和アジスロマイシンからなる群から選択されるアジスロマイシンを提供する工程と；
前記アジスロマイシンの温度を、その融点を超えるように上昇させる工程と；および
前記溶融物の温度を、比較的増加した溶解度を有するアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンがその構造安定性を減少させることなく固化するように十分に低減させる工程と
を含む、アジスロマイシンの溶解度を増加させる方法が提供される。
【００２２】
アジスロマイシンの温度を、その融点を超えるように上昇させる工程は、溶媒の不存在下でその温度を１００〜１４０摂氏度の間、好ましくは１３０摂氏度に上昇させる工程を含む。
【００２３】
選択されたアジスロマイシンの温度は、溶媒の不存在下でその融点を超えるように上昇させる。
【００２４】
本発明の第３の態様によれば、本発明の第２の態様の方法により無水、一水和または二水和アジスロマイシンから調製された薬剤が提供される。
【００２５】
本発明の第４の態様によれば、細菌感染に罹患する患者を治療する方法における、本発明の第１の態様による、および本発明の第２の態様の方法により調製された、医薬的有効量のアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの使用が提供される。
【００２６】
本発明の第５の態様によれば、細菌感染に罹患する患者の治療において使用される薬剤を調製する方法における、本発明の第１の態様による、および本発明の第２の態様の方法により調製された、医薬的有効量のアモルファス非晶質ガラス形態の使用が提供される。
【００２７】
本発明の第６の態様によれば、本発明の第１の態様による、および本発明の第２の態様の方法により調製された、医薬的有効量のアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンを、細菌感染に罹患する患者に投与する工程を含む、細菌感染に罹患する患者を治療する方法が提供される。
【００２８】
本発明のさらに別の態様によれば、錠剤；カプセル剤；散剤；液剤；シロップ剤；懸濁剤；ボーラス注射剤；連続点滴剤；再構成用粉末；浣腸剤；膣洗浄剤；ペッサリー剤；経皮貼付剤；皮膚貼付剤；軟膏剤；クリーム剤；ゲル剤；ローション剤；噴霧剤およびトローチ剤からなる群から選択される剤形の、本発明の第２の態様の方法によるアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンから、少なくとも１種の不活性な医薬的に許容される担体または希釈剤と共に調製された薬剤が提供される。
【００２９】
以下、本発明をさらに、単に例として、添付の図面を参照して説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】従来技術のアジスロマイシン二水和物の赤外線（ＩＲ）パターンである（縦軸：透過率（百分率）；横軸：波数（ｃｍ−１））；（赤外線パターンは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＩＲＰｒｅｓｔｉｇｅ−２１（Ｊａｐａｎ）により、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＩＲｓｏｌｕｔｉｏｎバージョン１．４０ソフトウエアを用いてＰｉｋｅ Ｍｕｌｔｉ−Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ ＡＴＲアクセサリを使用して得た。パターンを、４００−４０００ｃｍ−１の範囲にわたり記録した。バックグラウンドとしてＫＢｒを使用した。試料を粉末化臭化カリウムのマトリックス中に分散させ、拡散反射フーリエ変換赤外分光法（ＤＲＩＦＴＳ）を介してＩＲスペクトルを反射セル中で計測した。）。
【図２】本発明によるアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンのＩＲパターンである（縦軸：透過率（百分率）；横軸：波数（ｃｍ−１））。
【図３】従来技術のアジスロマイシン二水和物原料の特徴的なＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折パターン）である（縦軸：強度（リニア（カウント数））；横軸：２シータ（度数））；（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘｐｅｒｔ−Ｐｒｏ、ゴニオメータ＝ＰＷ３０５０／６０（シータ／シータ）により得た。）；最小ステップサイズ２シータ：０．００１；計測温度［℃］：２５．００、アノード材料：Ｃｕ、Ｋ−アルファ１［Å］：１．５４０６０、Ｋ−アルファ２［Å］：１．５４４４３、Ｋ−ベータ［Å］：１．３９２２５、Ｋ−Ａ２／Ｋ−Ａ１比：０．５００００、発生器設定：４５ｍＡ、４０ｋＶ、回折計タイプ：００００００００１１０１８０２３、ゴニオメータ半径［ｍｍ］：２４０．００、焦点−発散スリット間の距離［ｍｍ］：９１．００、入射ビームモノクロメータ：無し、回転：有り）。
【図４】アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの特徴的なＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折パターン）である（縦軸：強度（リニア（カウント数））；横軸：２シータ（度））。
【図５】一定期間にわたり得られたアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの特徴的なＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折パターン）であり、０が調製時、１が１週目、２が２週目、３が３週目、４が４週目である（縦軸：強度（リニア（カウント数））；横軸：２シータ（度数））。
【図６】従来技術のアジスロマイシン二水和物原料およびアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの水への溶解度を比較する溶解度プロファイルである（縦軸：濃度（ｍｇ／ｍＬ）；横軸：アジスロマイシン形態）。
【図７】従来技術のアジスロマイシン二水和物原料およびアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの０．１ＮのＨＣｌへの溶解度を比較する溶解度プロファイルである（縦軸：濃度（ｍｇ／ｍＬ）；横軸：アジスロマイシン形態）。
【図８】従来技術のアジスロマイシン二水和物原料およびアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンのリン酸塩緩衝液への溶解度を比較する溶解度プロファイルである（縦軸：濃度（ｍｇ／ｍＬ）；横軸：アジスロマイシン形態）。
【図９】従来技術のアジスロマイシン二水和物原料の異なる媒体への溶解度を比較する溶解度プロファイルである（縦軸：濃度（ｍｇ／ｍＬ）；横軸：媒体）。
【図１０】アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの異なる媒体への溶解度を比較する溶解度プロファイルである（縦軸：濃度（ｍｇ／ｍＬ）；横軸：媒体）。
【図１１】一定期間にわたり得られた従来技術のアジスロマイシン二水和物原料のＤＳＣ（示差走査熱量測定）トレースであり、１が０週目、２が２週目、３が４週目である（縦軸：熱流量（ｍＷ）；横軸：温度（摂氏度））；（ＤＳＣトレースは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＤＳＣ−６０Ａ（Ｊａｐａｎ）により、ＴＡ６０バージョン２．１１ソフトウエアを用いて得た。各試料の約２から４ｍｇを秤量し、開放アルミニウムるつぼ中で加熱した。試料を不活性窒素雰囲気中で２℃／分において加熱した。）。
【図１２】一定期間にわたり得られた、本発明の一実施形態によるアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンのＤＳＣ（示差走査熱量測定）トレースであり、０が調製時、１が１週目、２が２週目、３が３週目、４が４週目である（縦軸：熱流量（ｍＷ）；横軸：温度（摂氏度））。
【図１３】本発明の一実施形態による調製後４週目に撮影されたアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの熱顕微鏡写真（２５摂氏度）である。
【図１４】安定性試験の間のアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの熱重量分析（ＴＧＡ）トレースオーバーレイである（縦軸：重量（ｍｇ）；横軸：温度（摂氏度））；（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＤＴＧ−６０（Ｊａｐａｎ）により、ＴＡ６０バージョン２．１１ソフトウエアを用いて得た。試料を開放アルミニウムるつぼ中で２℃／分において２５摂氏度から１５０摂氏度に加熱した。不活性雰囲気として窒素ガスを使用した。）。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明の好ましい実施形態によれば、安定なアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンを提供することによりアジスロマイシンの溶解度を増加させる方法が提供される。
【００３２】
本方法は、無水、一水和または二水和アジスロマイシンからなる群からアジスロマイシンを選択する工程と；前記アジスロマイシンの温度を、その融点を超えるように上昇させる工程と；および前記溶融物の温度を、比較的増加した溶解度を有するアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンが固化するように十分に低減させる工程とを含む。
【００３３】
本発明による方法の各工程のさらなる詳細：
本発明の好ましい実施形態による本方法の第１の工程は、公知の市販の無水、一水和または二水和形態からアジスロマイシン原料を選択することである。
【００３４】
本方法の後続の工程は、アジスロマイシン原料を好適な容器中にあらゆる溶媒の不存在下で装入し、該原料を乾燥加熱オーブン内で約１３０摂氏度に加熱し、次いで溶融物を室温（２５摂氏度）に冷却することである。
【００３５】
または、アジスロマイシン原料を、好適な容器中に装入し、任意の好適な環境内で約１３０摂氏度に加熱することができる。次いで、溶融物を室温（２５摂氏度）に冷却する。
【００３６】
さらなる分析および知見
驚くべきことに、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、構造的に安定であり、従来技術の方法により調製された慣用の無水、一水和または二水和アジスロマイシンと比較して水、リン酸塩緩衝液および０．１Ｎの塩酸中で顕著な溶解性を示すことが見出された。
【００３７】
アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンのさらなる分析において、５個の反復試験チューブのそれぞれに過剰のアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンおよび１０ｍｌの溶解媒体を充填した。この工程は、以下の媒体のそれぞれを用いて実施した：０．１Ｎの塩酸（ｐＨ１）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）および蒸留水。本方法は、従来技術のアジスロマイシン二水和物の試験にも使用した。
【００３８】
次いで、試験管を回転軸（５４ｒｐｍ）に固定し、３７摂氏度±２摂氏度において水浴中に２４時間沈めた。試験管の内容物を０．４５μｍのフィルターに通して濾過し、続いて各濾液を希釈した。
【００３９】
濾液の濃度をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）アッセイにより測定した。ＨＰＬＣアッセイは、８．７ｇ／Ｌのリン酸二水素カリウム緩衝液（ｐＨ４．５）およびアセトニトリルからなる移動相（６００：４００）を利用して実施した。Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍカラムを０．５ｍＬ／分の流速および２１０ｎｍの波長を用いて使用した。本方法のバリデーションは、０．９９９９の線形回帰ｒ２を提供した。
【００４０】
図６から１０を参照すると、アジスロマイシン原料（二水和物）の溶解度は、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）中で１７．９６６±０．１１３ｍｇ／ｍＬであり、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中で８．４４２±０．０６９ｍｇ／ｍＬであり、０．１ＮのＨＣｌ中で４０．８１４±０．３６８ｍｇ／ｍＬであり、蒸留水中で０．１４８±０．０２８ｍｇ／ｍＬであることが測定された。リン酸塩緩衝液は、リン酸二水素カリウム、水酸化ナトリウムおよび水からなり、酢酸塩緩衝液は、酢酸ナトリウム三水和物、氷酢酸および水からなる。さらに、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの溶解度は、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）中で１８．０４５±０．４８５ｍｇ／ｍＬであり、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中で１０．９６８±０．１８２ｍｇ／ｍＬであり、０．１ＮのＨＣｌ中で４５．７０３±０．９１７ｍｇ／ｍＬであり、蒸留水中で１．３５７±０．２３３ｍｇ／ｍＬであることが測定された。実際、原料と比較すると、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、媒体としての水への溶解度の９．１６倍（８１６％）の改善（図６）、ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液への溶解度の１．３倍（３０％）の改善および０．１ＮのＨＣｌへの溶解度の１．１２倍（１２％）の改善（図７）を有する。アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、無水、一水和または二水和アジスロマイシンよりも少なくとも５０％だけ、さらに詳細には少なくとも１５０％だけ水中においてより溶解性であることが見出された。さらに、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、二水和アジスロマイシンよりも少なくとも５％、さらに詳細には少なくとも１０％だけ０．１ＮのＨＣｌ媒体中においてより溶解性であることが見出された。アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、二水和アジスロマイシンよりも少なくとも１０％、さらに詳細には少なくとも２０％だけリン酸塩緩衝液媒体中においてより溶解性であることがいっそうさらに見出された。
【００４１】
図３は、原料アジスロマイシンの特徴的なＸＲＰＤパターンを示し、アジスロマイシンが結晶形態であることを裏付ける。このことは、一般にアモルファス形態を用いて得られる特徴的なアモルファスハロー（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｈａｌｏ）を示すアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシン（図４）とは対照的である。
【００４２】
図１および２を参照すると、原料（図１）およびアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシン（図２）の両方についてのピークに関連する赤外線（ＩＲ）パターン波数は、以下のとおりまとめることができる：
【００４３】
【表１】
【００４４】
アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンについて得られたＩＲパターン（図２）と比較して原料（図１）のＩＲパターンの最も特徴的な差異は、波数３５８０から１７２７ｃｍ−１の間に存在する。
【００４５】
アジスロマイシン二水和物のＩＲパターン（図１）は、波数３６００から３０００ｃｍ−１における興味深いピークを示す。これらのピークは、アジスロマイシン二水和物の構造中に見出される水和物（２個の水分子）を表す。対照的に、図２は、波数３５００ｃｍ−１において１つのブロードなピークのみを示し、３２５１ｃｍ−１においてはピークを示さず、このことは、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシン中の水和分子の欠如を示す。
【００４６】
原料のＩＲパターン（図１）は、３５６７、３４９６、３２５１、２９７１および１７２０ｃｍ−１において５個の別個の明確に区別可能なピークを示す。このことは、３５００（ブロードなピーク）、２９７０、２９３８および１７２７（ブロードなピーク）ｃｍ−１においてピークを示すアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンとは対照的である。
【００４７】
本出願人は、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンが一定期間にわたり構造的に安定であり（４０℃および７５％の相対湿度において）、ＸＲＰＤパターン（図５）に示されるとおりアモルファスのままであることを立証した。図５において、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、４週間の試験期間にわたり一般にアモルファス形態を用いて得られる特徴的なアモルファスハローを示した。図１３において、ＩＩ型はアジスロマイシンの結晶固体形態に変形することなく、非晶質のままであったことがアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの顕微鏡写真からさらに明らかである。
【００４８】
図１１を参照すると、従来技術のアジスロマイシン二水和物のＤＳＣ（示差走査熱量測定）トレースは、８０摂氏度から１００摂氏度の間の二水和物の２つの脱溶媒和ピークを説明し、１１９摂氏度から１２１摂氏度における融点をさらに説明する。図１１とは対照的に、図１２は、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンのサーモグラムを示し、８０摂氏度から１００摂氏度の間の２つの脱溶媒和ピークの不存在を示し、１００摂氏度から１１５摂氏度の間でガラス転移をさらに示す。
【００４９】
安定性試験は、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンがアモルファス非晶質形態として構造的に安定のままであったことを示す。
【００５０】
図１４の熱重量分析（ＴＧＡ）トレースは、一定期間にわたるアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの重量損失を説明する。カール・フィッシャー滴定を一緒に用いたＴＧＡ結果（平均３から４％）は、アモルファスアジスロマイシン中の水の存在を示す。しかしながら、水の存在はアモルファスアジスロマイシンの溶解度または構造安定性にまったく影響しなかったことが提示される。
【００５１】
アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、任意の慣用の手法において投与のために配合され、本発明は、この範囲内に、ヒトまたは獣医薬における使用に適合されたアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンを含む医薬組成物を含む。
【００５２】
医薬組成物は、医薬的に許容される担体または賦形剤を用いて慣用の様式における使用のために提供され、必要であれば、他の活性成分を含有することもできる。アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、典型的には、経口、バッカル、局所または非経口投与のために配合される。
【００５３】
経口投与は、特に錠剤およびカプセル剤の形態の好ましい剤形である。経口投与のための医薬組成物は、慣例的に、許容される賦形剤を用いて慣用の手段により調製された錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤の形態を取る。バッカル投与組成物は、慣用の様式において配合された錠剤またはトローチ剤の形態を取る。
【００５４】
アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、さらに、ボーラス注射剤または連続点滴剤による非経口投与のために配合される。注射用配合物は、保存剤が添加されたアンプル中または複数回用量容器中の単位剤形で提供される。組成物はさらに、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のような形態を取り、配合剤、例えば懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有する。または、活性成分は、好適なビヒクルを用いる再構成用粉末形態である。
【００５５】
アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、慣用の様式において調製された軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、散剤；経皮貼付剤、皮膚貼付剤または噴霧剤を含む局所用途においていっそうさらに配合される。
【００５６】
粒子状非溶媒和無水形態のネビラピン（Ｉ型）は、経直腸および経膣組成物、例えば、慣用の坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセリドを含有する坐剤または停留浣腸剤にいっそうさらに配合される。
【００５７】
経口投与のため、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの有用な１日投与レジーム（ｒｅｇｉｍｅ）は、患者の年齢および病態に応じて３日間、１日当たり合計２００ｍｇから５００ｍｇである。
【００５８】
本発明の方法により調製されたアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンは、薬剤に配合され、細菌感染に罹患する患者の年齢および病態に応じて３日間、１日当たり合計２００ｍｇから５００ｍｇのこの医薬的有効量を細菌感染に罹患する患者に投与することにより、細菌感染に罹患する患者を治療する方法において使用される。
【００５９】
従来技術の形態のアジスロマイシン、すなわち、無水、一水和または二水和形態に伴う欠点を本発明による方法を用いて軽減することが理解される。特に、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの溶解度の増加の結果としてアジスロマイシンのバイオアベイラビリティを増加させることができる。さらに、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの量の低減が細菌感染に罹患する患者の治療における使用において要求され、副作用へのリスクの低減だけでなく、治療コストの低減ももたらされる。いっそうさらに、ＩＩ型の調製に伴う利点は、あらゆる溶媒の不存在下でなされ、このことは、公知の従来技術の方法よりもコスト効率が高く、時間を要しない。
【００６０】
したがって、本出願人は、アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンが慣用の生成および製造方法に対する比較的安価な代替物を提供するだけでなく、慣用の無水、一水和物または二水和物形態のアジスロマイシンよりも溶解度が優れた生成物も提供することを予見する。
【００６１】
本発明によれば、本開示の範囲から逸脱することなく、薬剤を調製する方法およびこのような方法を用いて調製された薬剤について細部にわたる変更が可能であることがさらに理解される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンを含む組成物。
【請求項２】
前記アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンが、約３５００および１７２７ｃｍ−１における特徴的な比較的ブロードなピークならびに２９７０および２９３８ｃｍ−１における特徴的なピークを有する赤外線パターンを示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンが、実質的に図２に示される赤外線パターンを示す、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
実質的に図１２に示される示差走査熱量測定サーモグラムを示し、１００〜１１５摂氏度の間でガラス転移を示す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
無水、一水和または二水和アジスロマイシンと比べて少なくとも５０％増加した水への溶解度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
無水、一水和または二水和アジスロマイシンと比べて少なくとも１５０％増加した水への溶解度を有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
無水、一水和または二水和アジスロマイシンと比べて少なくとも５％増加した０．１ＮのＨＣｌへの溶解度を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
無水、一水和または二水和アジスロマイシンと比べて少なくとも１０％増加した０．１ＮのＨＣｌへの溶解度を有する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
無水、一水和または二水和アジスロマイシンと比べて少なくとも１０％増加したリン酸塩媒体への溶解度を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
無水、一水和または二水和アジスロマイシンと比べて少なくとも２０％増加したリン酸塩媒体への溶解度を有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
無水、一水和または二水和アジスロマイシンからなる群から選択されるアジスロマイシンを提供する工程と；前記アジスロマイシンの温度を、その融点を超えるように上昇させる工程と；および前記溶融物の温度を、比較的増加した溶解度を有するアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンがその構造安定性を減少させることなく固化するように十分に低減させる工程とを含む、アジスロマイシンの溶解度を増加させる方法。
【請求項１２】
前記アジスロマイシンの温度を、その融点を超えるように上昇させる工程が、その温度を１００〜１４０摂氏度の間、好ましくは１３０摂氏度に上昇させる工程をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記選択されたアジスロマイシンの温度を、溶媒の不存在下でその融点を超えるように上昇させる、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法により、無水、一水和または二水和アジスロマイシンから調製された薬剤。
【請求項１５】
錠剤；カプセル剤；散剤；液剤；シロップ剤；懸濁剤；ボーラス注射剤；連続点滴液；再構成用粉末；軟膏剤；クリーム剤；ゲル剤；ローション剤；噴霧剤、浣腸剤；膣洗浄剤；ペッサリー剤；経皮貼付剤；皮膚貼付剤およびトローチ剤からなる群から選択される剤形の、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法によりアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンから、少なくとも１種の不活性な医薬的に許容される担体または希釈剤と共に調製された薬剤。
【請求項１６】
細菌感染に罹患する患者を治療する方法における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の、ならびに請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法により調製された、医薬的有効量のアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの使用。
【請求項１７】
細菌感染に罹患する患者の治療において使用される薬剤を調製する方法における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の、ならびに請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法により調製された、医薬的有効量のアモルファス非晶質ガラス形態の使用。
【請求項１８】
請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法により調製された、医薬的有効量のアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンを、細菌感染に罹患する患者に投与する工程を含む、細菌感染に罹患する患者を治療する方法。
【請求項１９】
実質的に本明細書に記載され、および添付の図面を参照して例示されたアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンを含む組成物。
【請求項２０】
実質的に本明細書に記載され、および添付の図面を参照して例示されたアジスロマイシンの溶解度を増加させる方法。
【請求項１】
アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンを含む組成物。
【請求項２】
前記アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンが、約３５００および１７２７ｃｍ−１における特徴的な比較的ブロードなピークならびに２９７０および２９３８ｃｍ−１における特徴的なピークを有する赤外線パターンを示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記アモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンが、実質的に図２に示される赤外線パターンを示す、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
実質的に図１２に示される示差走査熱量測定サーモグラムを示し、１００〜１１５摂氏度の間でガラス転移を示す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
無水、一水和または二水和アジスロマイシンと比べて少なくとも５０％増加した水への溶解度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
無水、一水和または二水和アジスロマイシンと比べて少なくとも１５０％増加した水への溶解度を有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
無水、一水和または二水和アジスロマイシンと比べて少なくとも５％増加した０．１ＮのＨＣｌへの溶解度を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
無水、一水和または二水和アジスロマイシンと比べて少なくとも１０％増加した０．１ＮのＨＣｌへの溶解度を有する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
無水、一水和または二水和アジスロマイシンと比べて少なくとも１０％増加したリン酸塩媒体への溶解度を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
無水、一水和または二水和アジスロマイシンと比べて少なくとも２０％増加したリン酸塩媒体への溶解度を有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
無水、一水和または二水和アジスロマイシンからなる群から選択されるアジスロマイシンを提供する工程と；前記アジスロマイシンの温度を、その融点を超えるように上昇させる工程と；および前記溶融物の温度を、比較的増加した溶解度を有するアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンがその構造安定性を減少させることなく固化するように十分に低減させる工程とを含む、アジスロマイシンの溶解度を増加させる方法。
【請求項１２】
前記アジスロマイシンの温度を、その融点を超えるように上昇させる工程が、その温度を１００〜１４０摂氏度の間、好ましくは１３０摂氏度に上昇させる工程をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記選択されたアジスロマイシンの温度を、溶媒の不存在下でその融点を超えるように上昇させる、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法により、無水、一水和または二水和アジスロマイシンから調製された薬剤。
【請求項１５】
錠剤；カプセル剤；散剤；液剤；シロップ剤；懸濁剤；ボーラス注射剤；連続点滴液；再構成用粉末；軟膏剤；クリーム剤；ゲル剤；ローション剤；噴霧剤、浣腸剤；膣洗浄剤；ペッサリー剤；経皮貼付剤；皮膚貼付剤およびトローチ剤からなる群から選択される剤形の、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法によりアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンから、少なくとも１種の不活性な医薬的に許容される担体または希釈剤と共に調製された薬剤。
【請求項１６】
細菌感染に罹患する患者を治療する方法における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の、ならびに請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法により調製された、医薬的有効量のアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンの使用。
【請求項１７】
細菌感染に罹患する患者の治療において使用される薬剤を調製する方法における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の、ならびに請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法により調製された、医薬的有効量のアモルファス非晶質ガラス形態の使用。
【請求項１８】
請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法により調製された、医薬的有効量のアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンを、細菌感染に罹患する患者に投与する工程を含む、細菌感染に罹患する患者を治療する方法。
【請求項１９】
実質的に本明細書に記載され、および添付の図面を参照して例示されたアモルファス非晶質ガラス形態（ＩＩ型）のアジスロマイシンを含む組成物。
【請求項２０】
実質的に本明細書に記載され、および添付の図面を参照して例示されたアジスロマイシンの溶解度を増加させる方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１４】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１４】
【図１３】
【公表番号】特表２０１３−５１４３４６（Ｐ２０１３−５１４３４６Ａ）
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４３９７８（Ｐ２０１２−５４３９７８）
【出願日】平成２２年１２月１５日（２０１０．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５５８４２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７３９２７
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５０６０６１７９４）ノース−ウエスト ユニヴァーシティ (9)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月１５日（２０１０．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５５８４２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７３９２７
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５０６０６１７９４）ノース−ウエスト ユニヴァーシティ (9)
【Ｆターム（参考）】
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