Ａｂのモノマー形態に対するよりも高い親和性でＡｂのダイマー形態に結合し、そしてＡβ（２１−３７）を含んでなるＡβポリペプチドに結合する場合、タンパク質分解消化からＡβ（２１−３７）を遮蔽する単離されたモノクローナルヒト抗／３アミロイド抗体を提供する。抗体は、線維形成を阻害し、そしてインビボでプラークサイズを減少し、そして脳血管壁には結合しないことを示した。従って、抗体は、ヒトおよび獣医学において、アルツハイマー病および他の神経性認知症疾患の処置および予防に有用である。神経性認知症疾患の進行を検出または測定する方法も提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０および配列番号１１からなる群の少なくとも２つのコンセンサスアミノ酸配列から選択される１を超えるアミノ酸配列を含んでなる単離されたモノクローナルヒト抗βアミロイド抗体であって、ここで、前記１を超えるアミノ酸配列のそれぞれは異なる配列番号由来であり、ここで、前記抗体は、Ａβのモノマー形態に対するよりも高い親和性でＡβのダイマー形態に結合する、単離されたモノクローナルヒト抗βアミロイド抗体。
【請求項２】
前記抗体は、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０および配列番号１１からなる群の少なくとも３つのコンセンサスアミノ酸配列から選択される２を超えるアミノ酸配列を含んでなり、ここで、前記２を超えるアミノ酸配列のそれぞれは異なる配列番号由来である、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記抗体は、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０および配列番号１１からなる群の少なくとも４つのコンセンサスアミノ酸配列から選択される３を超えるアミノ酸配列を含んでなり、ここで、前記３を超えるアミノ酸配列のそれぞれは異なる配列番号由来である、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
前記抗体は、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０および配列番号１１からなる群の少なくとも５つのコンセンサスアミノ酸配列から選択される４を超えるアミノ酸配列を含んでなり、ここで、前記４を超えるアミノ酸配列のそれぞれは異なる配列番号由来である、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
前記抗体は、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０および配列番号１１のコンセンサスアミノ酸配列のそれぞれに由来するアミノ酸配列を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
前記抗体は、特異的軽鎖ＣＤＲであるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３としてそれぞれ配列番号３３、配列番号４１；配列番号４５ならびに特異的重鎖ＣＤＲであるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３として配列番号１５；配列番号２３および配列番号２９のアミノ酸配列を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
前記抗体は、配列番号５３および配列番号６０のアミノ酸配列を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
前記抗体は、配列番号１４５および配列番号６０、配列番号５１および配列番号６０、配列番号５２および配列番号６０、配列番号１４６および配列番号６０、配列番号５３および配列番号１４８、配列番号５５および配列番号６１、または配列番号１４５および配列番号６２のアミノ酸配列を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
前記抗体は、配列番号１４５および配列番号６０、配列番号５１および配列番号６０、配列番号５２および配列番号６０、配列番号１４６および配列番号６０、配列番号５３および配列番号１４８、配列番号５５および配列番号６１、または配列番号１４５および配列番号６２のアミノ酸配列由来のＣＤＲを含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項１０】
前記抗体はＡβ（２１−３７）を含んでなるペプチドに結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項１１】
前記抗体は、Ａβ（２１−３７）を含んでなるＡβポリペプチドに結合する場合、タンパク質分解消化からＡβ（２１−３７）を遮蔽する、請求項１に記載の抗体。
【請求項１２】
前記抗体がＮＨＳ−活性化６−アミノヘキサン酸−結合セファロースに結合する場合、前記抗体は、Ａβ部分ポリペプチドＡβ（１２−４０）またはＡβ（２０−３７）に特異的に結合するが、Ａβ（１７−２８）、Ａβ（２５−３５）またはＡβ（３１−４０）に特異的には結合しない、請求項１に記載の抗体。
【請求項１３】
前記抗体は、Ａβ（２１−３７）を含んでなるＡβポリペプチドに結合する場合、タンパク質分解消化からＡβ（２１−３７）を遮蔽する、請求項１２に記載の抗体。
【請求項１４】
請求項１に記載の抗体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
患者における神経性認知症疾患（neurodementing disease）を予防または処置する方法であって、治療上許容可能な量の請求項１に記載の抗体を前記患者に投与する工程を含んでなる、方法。
【請求項１６】
前記神経性認知症疾患は、アルツハイマー病、ダウン症候群、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、脳アミロイド血管症およびアミロイドーシスからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記神経性認知症疾患はアルツハイマー病である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
神経性認知症疾患を処置するか、または神経性認知症疾患の進行を緩慢にするかもしくは防止するための医薬品の製造のための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の抗体の使用。
【請求項１９】
前記神経性認知症疾患は、アルツハイマー病、ダウン症候群、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、脳アミロイド血管症およびアミロイドーシスからなる群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記神経性認知症疾患はアルツハイマー病である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
患者における神経性認知症疾患の進行を検出または測定する方法であって、
（Ａ）前記患者由来のサンプルにおいて、第１のＡβペプチドに対する抗体価を測定する工程であって、ここで、前記第１のＡβペプチドは、少なくともＡβ（３０−３７）に従う配列および多くともＡβ（１２−４０）に従う配列を含んでなる工程と；
（Ｂ）前記患者由来のサンプルにおいて、第２のＡβペプチドに対する抗体価を測定する工程であって、ここで、前記第２のＡβペプチドは、少なくともＡβ（４−１０）に従う配列および多くともＡβ（１−２０）に従う配列を含んでなる工程と；
（Ｃ）工程（Ａ）および（Ｂ）由来の力価を比較する工程と、
を含んでなる、方法。
【請求項２２】
前記神経性認知症疾患は、アルツハイマー病、ダウン症候群、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、脳アミロイド血管症およびアミロイドーシスからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記神経性認知症疾患はアルツハイマー病である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
第１のＡβペプチドは、少なくともＡβ（２１−３７）に従う配列を含んでなる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者の力価と、正常およびＡＤ患者について決定された力価とを比較する工程をさらに含んでなり、ここで、前記第１のＡβペプチドに対してのより高い力価が、アルツハイマー病の発症および／または進行のより低いリスクに相関する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者の力価と、正常およびＡＤ患者について決定された力価とを比較する工程をさらに含んでなり、ここで、前記第２のＡβペプチドに対する力価と比べて、前記第１のＡβペプチドに対してのより高い力価が、アルツハイマー病の発症および／または進行のより低いリスクに相関する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記患者の力価と、正常およびＡＤ患者について決定された力価とを比較する工程をさらに含んでなり、ここで、前記第２のＡβペプチドに対してのより高い力価が、アルツハイマー病の発症および／または進行のより高いリスクに相関する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者の力価と、正常およびＡＤ患者について決定された力価とを比較する工程をさらに含んでなり、ここで、前記第１のＡβペプチドに対する力価と比べて、前記第２のＡβペプチドに対してのより高い力価が、アルツハイマー病の発症および／または進行のより高いリスクに相関する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
患者における神経性認知症疾患の進行を検出または測定する方法であって、
Ａ）所定の時点において前記患者から第１のサンプルを入手する工程と；
Ｂ）より後の時点において前記患者から第２のサンプルを入手する工程と；
Ｃ）前記第１および第２のサンプルにおいて、少なくともＡβ（３０−３７）および多くともＡβ（１２−４０）を含んでなるエピトープに対する抗体価を測定する工程と；
Ｄ）前記第１および第２のサンプルの力価を比較する工程と、
を含んでなる、方法。
【請求項３０】
患者における神経性認知症疾患の進行を検出または測定する方法であって、
Ａ）所定の時点において前記患者から第１のサンプルを入手する工程と；
Ｂ）より後の時点において前記患者から第２のサンプルを入手する工程と；
Ｃ）前記第１および第２のサンプルにおいて、少なくともＡβ（４−１０）および多くともＡβ（１−２０）を含んでなるエピトープに対する抗体価を測定する工程と；
Ｄ）前記第１および第２のサンプルの力価を比較する工程と、
を含んでなる、方法。
【請求項３１】
患者における神経性認知症疾患の進行を検出または測定する方法であって、
Ａ）所定の時点において前記患者から第１のサンプルを入手する工程と；
Ｂ）より後の時点において前記患者から第２のサンプルを入手する工程と；
Ｃ）前記第１および第２のサンプルにおいて、Ａβ（３０−３７）を含んでなるエピトープに対する抗体価を測定する工程と；
Ｄ）前記第１および第２のサンプルの力価を比較する工程と、
を含んでなる、方法。
【請求項３２】
（Ａ）少なくともＡβ（３０−３７）に従う配列および多くともＡβ（１２−４０）に従う配列を含んでなる第１のＡβペプチドと、
（Ｂ）少なくともＡβ（４−１０）に従う配列および多くともＡβ（１−２０）に従う配列を含んでなる第２のＡβペプチドと、
を含んでなるキット。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８ａ】

【図１８ｂ】

【図１８ｃ】

【図１８ｄ】

【図１９ａ】

【図１９ｂ】

【図１９ｃ】

【図２０ａ】

【図２０ｂ】

【図２１ａ】

【図２１ｂ】

【図２１ｃ】

【図２２ａ】

【図２２ｂ】

【図２２ｃ】

【図２３ａ】

【図２３ｂ】

【図２３ｃ】

【図２４ａ】

【図２４ｂ】

【図２４ｃ】

【図２４ｄ】

【図２４ｅ】

【図２４ｆ】

【図２４ｇ】

【図２４ｈ】

【図２４ｉ】

【図２４ｊ】

【図２４ｋ】

【図２４ｌ】

【図２４ｍ】

【図２４ｎ】

【図２４ｏ】

【図２４ｐ】

【図２４ｑ】

【図２５ａ】

【図２５ｂ】

【図２５ｃ】

【図２５ｄ】

【図２５ｅ】

【図２５ｆ】

【図２５ｇ】

【図２５ｈ】

【図２５ｉ】

【図２５ｊ】

【図２５ｋ】

【図２５ｌ】

【図２６ａ】

【図２６ｂ】

【図２６ｃ】

【図２６ｄ】

【図２６ｅ】

【図２６ｆ】

【図２６ｇ】

【図２６ｈ】

【図２６ｉ】

【図２６ｊ】

【図２６ｋ】

【図２６ｌ】

【図２６ｍ】

【図２６ｎ】

【図２６ｏ】

【図２６ｐ】

【図２６ｑ】

【図２７ａ】

【図２７ｂ】

【図２７ｃ】

【図２８ａ】

【図２８ｂ】

【図２８ｃ】

【図２９ａ】

【図２９ｂ】

【図２９ｃ】

【図２９ｄ】

【図２９ｅ】

【図２９ｆ】

【図２９ｇ】

【図２９ｈ】

【図２９ｉ】

【図２９ｊ】

【図２９ｋ】

【図２９ｌ】

【図２９ｍ】

【図２９ｎ】

【図２９ｏ】

【図２９ｐ】

【図３０−１】

【図３０−２】

【図３０−３】

【図３０−４】

【図３０−５】

【図３０−６】

【図３０−７】

【図３０−８】

【図３０−９】

【図３０−１０】

【図３０−１１】

【図３０−１２】

【図３０−１３】

【図３０−１４】

【図３０−１５】

【図３０−１６】

【図３０−１７】

【図３０−１８】

【図３０−１９】

【図３０−２０】

【図３０−２１】

【図３０−２２】

【図３０−２３】

【図３０−２４】

【図３０−２５】

【図３０−２６】

【図３０−２７】

【図３０−２８】

【図３０−２９】

【図３０−３０】

【図３０−３１】

【図３０−３２】

【図３０−３３】

【図３０−３４】

【図３０−３５】

【図３０−３６】

【図３０−３７】

【図３０−３８】

【図３０−３９】

【図３０−４０】

【図３０−４１】

【図３０−４２】

【図３０−４３】

【図３０−４４】

【図３１】

【図３２ａ】

【図３２ｂ】

【図３３】

【図３４ａ】

【図３４ｂ】

【図３４ｃ】

【図３４ｄ】

【図３４ｅ】

【図３４ｆ】

【図３４ｇ】

【図３４ｈ】

【図３４ｉ】

【図３４ｊ】

【図３４ｋ】

【図３４ｌ】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７】

【図４８ａ】

【図４８ｂ】

【図４８ｃ】

【図４８ｄ】

【図４８ｅ】

【図４８ｆ】

【図４９】

【公表番号】特表２０１０−５１５７１７（Ｐ２０１０−５１５７１７Ａ）
【公表日】平成２２年５月１３日（２０１０．５．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４５２５２（Ｐ２００９−５４５２５２）
【出願日】平成２０年１月１１日（２００８．１．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０００４５６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８４４０２
【国際公開日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＥＦＬＯＮ
【出願人】（５０６１１０６９０）フィリップス−ウニベルジテート・マールブルク (8)
【Ｆターム（参考）】