アルブミンバインダーＡ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−を有するＦＧＦ２１誘導体及びそれらの使用
本発明は、線維芽細胞増殖因子21 (FGF21)、より特には、式A-B-C-D-E-のアルブミンバインダーが共有結合しているFGF21化合物の誘導体に関する。本発明は、また、特に、糖尿病、脂質異常症、肥満、循環器疾患、メタボリック・シンドローム、及び／または非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD)の治療のための、新規FGF21類似体、並びにこれらのFGF21誘導体及び類似体の製薬学的用途に関する。本発明の誘導体は、例えば、より長期間、低血中グルコース濃度を維持することができ、FGF21のin vivoでの半減期を増加することができ、及び／またはFGF21のより低いクリアランスをもたらすなどによって、長引かせられる。本発明の誘導体は、好ましくは、さらに改良された酸化安定性を有する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 A-B-C-D-E-のアルブミンバインダーが共有結合しているFGF21化合物の誘導体であって、ここで、A-は式I, IIまたはIII:
【化１】
の要素であり、nは8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18または19であり、*は-B-との結合点であり;
-B-は存在しないか、結合を表すか、または-B1-, -B2-もしくはそれらの組み合わせから選択され、ここで、-B1- は式 IV, V, VIまたはVII：
【化２】
の要素であり、ここで、*は-B2-または-C-との結合点であり、かつ#はA-または‐B2-との結合点であり;及び-B2-は式 IIX, IXまたはXXVIIIの要素、あるいは、式 IIX 及び/または式 IX 及び/または式 XXVIIIの最大4つの要素の組み合わせであり：
【化３】
ここで、bは0, 1または2であり、cは0, 1または2であり、ただしcが0であるときbは1または2であり、cが1または2であるときbは0であり、*は-C-, -B1-または別の-B2-との結合点であり、かつ#はA-, -B1-または別の-B2-との結合点であり；または
【化４】
ここで、dは1または2であり、eは0, 1または2であり、*は-C-または-B1-との結合点であり、かつ#はA-または-B1-との結合点であり;または
#-NH-SO2-(CH2)u-CO-* (式 XXVIII)
ここで、uは2, 3または4であり、*は-C-または-B1-との結合点であり、#はA-または-B1-との結合点であり;
-C-は存在しないか、結合を表すか、または式 XもしくはXIの要素であり:
【化５】
ここで、pは0, 1, 2, 3, 4, 5または6であり、qは0, 1, 2, 3, 4, 5または6であり、*は-D-、-E-またはFGF21化合物との結合点であり、かつ#は-B-との結合点であり;または
【化６】
ここで、kは0, 1, 2, 3, 4, 5, 11または23であり、mは0, 1, 2, 3, 4, 5または6であり、*は-D-, -E-またはFGF21化合物との結合点であり;かつ#は-B-との結合点であり;
-D-は存在しないか、結合を表すか、または式 XIIもしくはXIIIの要素であり:
#-NH-(CH2)r-NH-CO-(CH2)s-* (式 XII)または
#-NH-(CH2)t-* (式 XIII)
ここで、rは2, 3, 4または5であり、sは1, 2, 3または4であり、tは1, 2, 3, 4, 5または6であり、*は-E-またはFGF21化合物との結合点であり、かつ#は-C-との結合点であり;
-E-は存在しないか、結合を表すか、あるいは式 XXII, XXIII, XXIIIa, XXIV, XXIVa, XXV, XXVIまたはXXVIIの要素であり:
【化７】
ここで、*はFGF21化合物との結合点であり、かつ#は-D-または-C-との結合点である
誘導体、あるいはそれらの医薬に許容できる塩。
【請求項２】
Aが式(III）の要素であるなら、-B-, -C-, -D-及び-E-の少なくとも1つが存在する、及び／または結合を表さない、請求項1に記載の誘導体。
【請求項３】
-B-及び-C-は存在し、かつ結合を表さない、請求項1または2に記載の誘導体。
【請求項４】
式 A-B-C-D-E-のアルブミンバインダーが共有結合している、請求項1から3のいずれか一項に記載のFGF21化合物の誘導体であって、ここで、A-B-C-D-E-は以下の式(1)-(14)：
【化８Ａ】
【化８Ｂ】
から選択される、誘導体；または対応する誘導体のいずれか1つの医薬に許容できる塩。
【請求項５】
アルブミンバインダーの結合がシステイン残基のチオール基を介して生じる、請求項1から4のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項６】
好ましくは：S-122-[1-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エチルカルバモイル}-エチル)-2,5-ジオキソ-ピロリジン-3-イル] [Cys122]-Met-FGF21 (化合物F); S-71-[1-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エチルカルバモイル}-エチル)-2,5-ジオキソ-ピロリジン-3-イル] [Cys71]Met-FGF21 (化合物H); S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エチルカルバモイル}-メチル) [Cys71]Met-FGF21 (化合物O); N-アルファ1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタ-デカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] [Arg56, Arg59, Arg69, Arg122]-Met-FGF21 (化合物V); S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エチル-カルバモイル}-メチル) [71C, 121Q, 166F, 167G, 168L, 169aT, 171L, 172E, 173A, 174V, 179F, 180E, des181K] Ala-FGF21; S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタ-デカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エチル-カルバモイル}-メチル) [28R, 56R, 59R, 69R, S71C, 102T, 121Q, 122R, 166F, 167G, 168L, 170T] Ala-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] [Q28R, K56R, K59R, K69R, D102T, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T] Ala-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] [K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des S181] Ala-FGF21; N-アルファ-1-[4-(16-1H-テトラゾール-5-イル-ヘキサデカノイルスルファモイル)-ブチリル] [K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des S181] Ala-FGF21; N-アルファ-1-[4-(16-1H-テトラゾール-5-イル-ヘキサデカノイル-スルファモイル)-ブチリル] [Q28R, K56R, K59R, K69R, D102T, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T] Ala-FGF21; S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタ-デカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)
-アセチルアミノ]-エチル-カルバモイル}-メチル) (Q28R, K56R, K59R, K69R, S71C, D102T, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T) Ala-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R) Gly-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R) Ala-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R) Ser-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R) FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T) Gly-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T) Ala-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T) Ser-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T) FGF21; S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタ-デカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エチル-カルバモイル}-メチル) (S71C, 121Q, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) Ala-FGF21; S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタ-デカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エチル-カルバモイル}-メチル)
(S71C, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) Ala-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) Ala-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, K122R, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) Ala-FGF21; S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エチル-カルバモイル}-メチル) (S71C, 121Q, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) Ser-FGF21; S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エチルカルバモイル}-メチル) (S71C, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) Ser-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) Ser-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, K122R, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) Ser-FGF21; S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタ-デカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エチル-カルバモイル}-メチル) (S71C, 121Q, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) FGF21; S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エチルカルバモイル}-メチル) (S71C, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) FGF21; 及び N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, K122R, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) FGF21である、上記実施例4-7及び112-55に具体的に記載される誘導体のいずれか1つである、可能な限度で請求項1から5のいずれか一項に記載の誘導体；あるいはこれらの化合物のいずれか1つの医薬に許容できる塩。
【請求項７】
好ましくは請求項1から3のいずれか一項に記載の誘導体である、式A-B-C-のアルブミンバインダーが共有結合している、請求項1から6のいずれか一項に記載のFGF21化合物の誘導体であって、ここで、A-B-C-は以下の式(15)-(21)：
【化９】
から選択される、誘導体;または対応する誘導体の医薬に許容できる塩。
【請求項８】
アルブミンバインダーの結合がN末端アミノ酸残基のアミノ基を介して生じる、請求項1から3及び7のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項９】
アルブミンバインダーの結合がリジン残基のイプシロンアミノ基を介して生じる、請求項1から3及び7のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１０】
FGF21化合物が配列番号1に対して少なくとも80%, 好ましくは少なくとも85%, より好ましくは少なくとも90%, より一層好ましくは少なくとも95%の同一性を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１１】
(a) 配列番号1と比較して、少なくとも1つの以下の修飾： -1G, -1C, -1A, -1S, Q27E, Q28R, A31E, K56R, K59R, K69R, S71C, D102E, D102N, D102T, N121Q, des121N, N121D, K122R, D159E, L166F, S167G, M168L, V169aT, G170T, P171L, S172E, Q173A, G174A, G174V, Y179F, A180E, S181K 及び/またはS181R; 場合により独立してN末端Mを有する(例えば-1M)、修飾;及び/または
(b) 配列番号1と比較して、最大で25アミノ酸残基, 好ましくは最大で20アミノ酸残基, より好ましくは最大で15アミノ酸残基, より一層好ましくは最大で10アミノ酸残基, または非常に好ましくは最大で6アミノ酸残基のN末端伸長であって、ここで、少なくとも50%, 好ましくは少なくとも60%, より好ましくは少なくとも70%, より一層好ましくは少なくとも80%, または非常に好ましくは少なくとも90%のN末端伸長アミノ酸残基はGまたはSである、N末端伸長
を含む、FGF21類似体であって、ただし、前記FGF21類似体は最大で210アミノ酸残基、好ましくは最大で209アミノ酸残基、より好ましくは最大で206アミノ酸残基を含むことを条件とし、さらに、N末端伸長が単一アミノ酸からなる場合に前記アミノ酸はMetではないことを条件とする、FGF21類似体。
【請求項１２】
請求項11に記載の類似体もしくは請求項1から10のいずれか一項に記載の誘導体、及び医薬に許容できる担体を含む、組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項11に記載の類似体、請求項1から10のいずれか一項に記載の誘導体、または請求項13に記載の組成物。
【請求項１４】
糖尿病、脂質異常症、肥満、循環器疾患、メタボリック・シンドローム、及び／または非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD)の治療または予防における医薬として使用するための、請求項11に記載の類似体、請求項1から10のいずれか一項に記載の誘導体、または請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
治療的に有効量の、請求項11に記載のFGF21類似体、請求項1から10のいずれか一項に記載の誘導体、または請求項12に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、糖尿病、脂質異常症、肥満、循環器疾患、メタボリック・シンドローム、及び／または非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD)を示す患者の治療方法。
【請求項１】
式 A-B-C-D-E-のアルブミンバインダーが共有結合しているFGF21化合物の誘導体であって、ここで、A-は式I, IIまたはIII:
【化１】
の要素であり、nは8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18または19であり、*は-B-との結合点であり;
-B-は存在しないか、結合を表すか、または-B1-, -B2-もしくはそれらの組み合わせから選択され、ここで、-B1- は式 IV, V, VIまたはVII：
【化２】
の要素であり、ここで、*は-B2-または-C-との結合点であり、かつ#はA-または‐B2-との結合点であり;及び-B2-は式 IIX, IXまたはXXVIIIの要素、あるいは、式 IIX 及び/または式 IX 及び/または式 XXVIIIの最大4つの要素の組み合わせであり：
【化３】
ここで、bは0, 1または2であり、cは0, 1または2であり、ただしcが0であるときbは1または2であり、cが1または2であるときbは0であり、*は-C-, -B1-または別の-B2-との結合点であり、かつ#はA-, -B1-または別の-B2-との結合点であり；または
【化４】
ここで、dは1または2であり、eは0, 1または2であり、*は-C-または-B1-との結合点であり、かつ#はA-または-B1-との結合点であり;または
#-NH-SO2-(CH2)u-CO-* (式 XXVIII)
ここで、uは2, 3または4であり、*は-C-または-B1-との結合点であり、#はA-または-B1-との結合点であり;
-C-は存在しないか、結合を表すか、または式 XもしくはXIの要素であり:
【化５】
ここで、pは0, 1, 2, 3, 4, 5または6であり、qは0, 1, 2, 3, 4, 5または6であり、*は-D-、-E-またはFGF21化合物との結合点であり、かつ#は-B-との結合点であり;または
【化６】
ここで、kは0, 1, 2, 3, 4, 5, 11または23であり、mは0, 1, 2, 3, 4, 5または6であり、*は-D-, -E-またはFGF21化合物との結合点であり;かつ#は-B-との結合点であり;
-D-は存在しないか、結合を表すか、または式 XIIもしくはXIIIの要素であり:
#-NH-(CH2)r-NH-CO-(CH2)s-* (式 XII)または
#-NH-(CH2)t-* (式 XIII)
ここで、rは2, 3, 4または5であり、sは1, 2, 3または4であり、tは1, 2, 3, 4, 5または6であり、*は-E-またはFGF21化合物との結合点であり、かつ#は-C-との結合点であり;
-E-は存在しないか、結合を表すか、あるいは式 XXII, XXIII, XXIIIa, XXIV, XXIVa, XXV, XXVIまたはXXVIIの要素であり:
【化７】
ここで、*はFGF21化合物との結合点であり、かつ#は-D-または-C-との結合点である
誘導体、あるいはそれらの医薬に許容できる塩。
【請求項２】
Aが式(III）の要素であるなら、-B-, -C-, -D-及び-E-の少なくとも1つが存在する、及び／または結合を表さない、請求項1に記載の誘導体。
【請求項３】
-B-及び-C-は存在し、かつ結合を表さない、請求項1または2に記載の誘導体。
【請求項４】
式 A-B-C-D-E-のアルブミンバインダーが共有結合している、請求項1から3のいずれか一項に記載のFGF21化合物の誘導体であって、ここで、A-B-C-D-E-は以下の式(1)-(14)：
【化８Ａ】
【化８Ｂ】
から選択される、誘導体；または対応する誘導体のいずれか1つの医薬に許容できる塩。
【請求項５】
アルブミンバインダーの結合がシステイン残基のチオール基を介して生じる、請求項1から4のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項６】
好ましくは：S-122-[1-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エチルカルバモイル}-エチル)-2,5-ジオキソ-ピロリジン-3-イル] [Cys122]-Met-FGF21 (化合物F); S-71-[1-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エチルカルバモイル}-エチル)-2,5-ジオキソ-ピロリジン-3-イル] [Cys71]Met-FGF21 (化合物H); S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エチルカルバモイル}-メチル) [Cys71]Met-FGF21 (化合物O); N-アルファ1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタ-デカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] [Arg56, Arg59, Arg69, Arg122]-Met-FGF21 (化合物V); S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エチル-カルバモイル}-メチル) [71C, 121Q, 166F, 167G, 168L, 169aT, 171L, 172E, 173A, 174V, 179F, 180E, des181K] Ala-FGF21; S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタ-デカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エチル-カルバモイル}-メチル) [28R, 56R, 59R, 69R, S71C, 102T, 121Q, 122R, 166F, 167G, 168L, 170T] Ala-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] [Q28R, K56R, K59R, K69R, D102T, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T] Ala-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] [K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des S181] Ala-FGF21; N-アルファ-1-[4-(16-1H-テトラゾール-5-イル-ヘキサデカノイルスルファモイル)-ブチリル] [K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des S181] Ala-FGF21; N-アルファ-1-[4-(16-1H-テトラゾール-5-イル-ヘキサデカノイル-スルファモイル)-ブチリル] [Q28R, K56R, K59R, K69R, D102T, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T] Ala-FGF21; S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタ-デカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)
-アセチルアミノ]-エチル-カルバモイル}-メチル) (Q28R, K56R, K59R, K69R, S71C, D102T, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T) Ala-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R) Gly-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R) Ala-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R) Ser-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R) FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T) Gly-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T) Ala-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T) Ser-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T) FGF21; S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタ-デカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エチル-カルバモイル}-メチル) (S71C, 121Q, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) Ala-FGF21; S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタ-デカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エチル-カルバモイル}-メチル)
(S71C, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) Ala-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) Ala-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, K122R, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) Ala-FGF21; S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エチル-カルバモイル}-メチル) (S71C, 121Q, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) Ser-FGF21; S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エチルカルバモイル}-メチル) (S71C, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) Ser-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) Ser-FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル-アミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, K122R, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) Ser-FGF21; S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタ-デカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エチル-カルバモイル}-メチル) (S71C, 121Q, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) FGF21; S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル-アミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エチルカルバモイル}-メチル) (S71C, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) FGF21; N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) FGF21; 及び N-アルファ-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル] (K56R, K59R, K69R, K122R, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des181) FGF21である、上記実施例4-7及び112-55に具体的に記載される誘導体のいずれか1つである、可能な限度で請求項1から5のいずれか一項に記載の誘導体；あるいはこれらの化合物のいずれか1つの医薬に許容できる塩。
【請求項７】
好ましくは請求項1から3のいずれか一項に記載の誘導体である、式A-B-C-のアルブミンバインダーが共有結合している、請求項1から6のいずれか一項に記載のFGF21化合物の誘導体であって、ここで、A-B-C-は以下の式(15)-(21)：
【化９】
から選択される、誘導体;または対応する誘導体の医薬に許容できる塩。
【請求項８】
アルブミンバインダーの結合がN末端アミノ酸残基のアミノ基を介して生じる、請求項1から3及び7のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項９】
アルブミンバインダーの結合がリジン残基のイプシロンアミノ基を介して生じる、請求項1から3及び7のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１０】
FGF21化合物が配列番号1に対して少なくとも80%, 好ましくは少なくとも85%, より好ましくは少なくとも90%, より一層好ましくは少なくとも95%の同一性を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１１】
(a) 配列番号1と比較して、少なくとも1つの以下の修飾： -1G, -1C, -1A, -1S, Q27E, Q28R, A31E, K56R, K59R, K69R, S71C, D102E, D102N, D102T, N121Q, des121N, N121D, K122R, D159E, L166F, S167G, M168L, V169aT, G170T, P171L, S172E, Q173A, G174A, G174V, Y179F, A180E, S181K 及び/またはS181R; 場合により独立してN末端Mを有する(例えば-1M)、修飾;及び/または
(b) 配列番号1と比較して、最大で25アミノ酸残基, 好ましくは最大で20アミノ酸残基, より好ましくは最大で15アミノ酸残基, より一層好ましくは最大で10アミノ酸残基, または非常に好ましくは最大で6アミノ酸残基のN末端伸長であって、ここで、少なくとも50%, 好ましくは少なくとも60%, より好ましくは少なくとも70%, より一層好ましくは少なくとも80%, または非常に好ましくは少なくとも90%のN末端伸長アミノ酸残基はGまたはSである、N末端伸長
を含む、FGF21類似体であって、ただし、前記FGF21類似体は最大で210アミノ酸残基、好ましくは最大で209アミノ酸残基、より好ましくは最大で206アミノ酸残基を含むことを条件とし、さらに、N末端伸長が単一アミノ酸からなる場合に前記アミノ酸はMetではないことを条件とする、FGF21類似体。
【請求項１２】
請求項11に記載の類似体もしくは請求項1から10のいずれか一項に記載の誘導体、及び医薬に許容できる担体を含む、組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項11に記載の類似体、請求項1から10のいずれか一項に記載の誘導体、または請求項13に記載の組成物。
【請求項１４】
糖尿病、脂質異常症、肥満、循環器疾患、メタボリック・シンドローム、及び／または非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD)の治療または予防における医薬として使用するための、請求項11に記載の類似体、請求項1から10のいずれか一項に記載の誘導体、または請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
治療的に有効量の、請求項11に記載のFGF21類似体、請求項1から10のいずれか一項に記載の誘導体、または請求項12に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、糖尿病、脂質異常症、肥満、循環器疾患、メタボリック・シンドローム、及び／または非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD)を示す患者の治療方法。
【公表番号】特表２０１２−５１５７４７（Ｐ２０１２−５１５７４７Ａ）
【公表日】平成２４年７月１２日（２０１２．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４６７９６（Ｐ２０１１−５４６７９６）
【出願日】平成２２年１月２２日（２０１０．１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５０７２０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８４１６９
【国際公開日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【出願人】（５１１０９９６８５）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年７月１２日（２０１２．７．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月２２日（２０１０．１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５０７２０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８４１６９
【国際公開日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【出願人】（５１１０９９６８５）
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]