インターフェロン−βを送達するための方法
【課題】インターフェロン−βの溶液へ放出される凝集性金属の量を低減させる方法を提供すること。
【解決手段】本発明は、インターフェロン−βの溶液を保存および送達するための方法に関し、この保存溶液中で、凝集性金属の濃度は十億分の５００である。凝集性金属としては、鉄、銅、ニッケル、モリブデンおよびタングステンが挙げられる。インターフェロン−βを保存するために有用な装置としては、シリンジ、バイアル、ボトルおよびバッグなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【解決手段】本発明は、インターフェロン−βの溶液を保存および送達するための方法に関し、この保存溶液中で、凝集性金属の濃度は十億分の５００である。凝集性金属としては、鉄、銅、ニッケル、モリブデンおよびタングステンが挙げられる。インターフェロン−βを保存するために有用な装置としては、シリンジ、バイアル、ボトルおよびバッグなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００５年１月１２日に出願された米国第６０／６４３，２７３号の優先権を主張する。上記出願の全体の内容は本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、インターフェロン−βを保存および送達するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
インターフェロンは、種々の誘導因子（ウイルス、マイトジェンおよびポリヌクレオチドが挙げられる）に応答して、大半の動物細胞により分泌される、一本鎖ポリペプチドである。インターフェロンは、細胞機能の制御に関与し、抗ウイルス特性、抗増殖特性および免疫調節特性を有する。天然のヒトインターフェロンは、以下の３つの主要なクラスに分類される：インターフェロン−α（白血球）、インターフェロン−β（線維芽細胞）およびインターフェロン−γ（免疫性）。天然のインターフェロン−βは、二倍体の線維芽細胞により主に産生され、リンパ芽球様細胞により少量のインターフェロン−βが産生される。
【０００４】
インターフェロン−βは、糖タンパク質である。その遺伝子の核酸配列およびアミノ酸配列は決定されている（非特許文献１；非特許文献２）。組換えインターフェロン−βは製造され、特徴付けられている。
【０００５】
インターフェロン−βは、抗ウイルス、抗腫瘍および抗癌のような種々の生物学的活性および免疫学的活性を示す。インターフェロン−β−１ａは、商標名Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）の下で多発性硬化症の処置に関して米国内での販売が認可されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｈｏｕｇｈｔｏｎら、「Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｓ Ｄｅｄｕｃｅｄ Ｕｓｉｎｇ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｒｉｍｅｒｓ ｏｆ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ，」Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９８０）８，ｐｐ．２８８５−９４
【非特許文献２】Ｔ．Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら、「Ｔｈｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ＤＮＡ，」Ｇｅｎｅ（１９８０）１０，ｐｐ．１１−１５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
一般的に、本発明は、インターフェロン−βの溶液を保存および送達するための方法に関し、この保存溶液中で、凝集性金属（ａｇｇｒｅｇａｔｉｎｇ ｍｅｔａｌ）の濃度は十億分の５００である。凝集性金属としては、鉄、銅、ニッケル、モリブデンおよびタングステンが挙げられる。インターフェロン−βを保存するために有用な装置としては、シリンジ、バイアル、ボトルおよびバッグなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０００８】
一局面において、本発明は、インターフェロン−βの溶液を保存および送達するための方法を提供し、この方法は、この溶液を保持するためのハウジングを有する装置を提供する工程、および、このハウジングにインターフェロン−βの溶液を充填する工程を包含する。この溶液を充填した後、このハウジングは、十億分の５００未満の濃度で、凝集性金属をこの溶液に放出する。
【０００９】
別の局面において、このハウジングは、十億分の５００未満、十億分の２５０未満、約十億分の１００未満、約十億分の７５未満、約十億分の５０未満、または約十億分の２５未満の総濃度で、凝集性金属をこの溶液に放出する。
【００１０】
なお別の局面において、本発明は、インターフェロン−βの溶液を保存および送達するための方法を特徴とし、この方法は、この溶液を保持するためのハウジングを有する装置を提供する工程、およびインターフェロン−βの溶液をこのハウジングに充填する工程を包含する。この溶液を充填した後、この溶液中の凝集性金属によって生じるインターフェロン−βの凝集は、保存後１５％未満、保存後１０％未満、保存後５％未満、保存後２％未満である。
【００１１】
なお別の局面において、本発明は、インターフェロン−βの溶液を保存および送達するための装置を特徴とし、この装置は、インターフェロン−β溶液およびインターフェロン−βの溶液を保持するためのハウジングを含む。このハウジングは、十億分の５００未満、十億分の２５０未満、約十億分の１００未満、約十億分の７５未満、約十億分の５０未満、または約十億分の２５未満の総濃度で、凝集性金属をこの溶液に放出する。
【００１２】
この局面の一実施形態において、ハウジング中に含まれるインターフェロン−βの溶液中の凝集性金属によって生じるインターフェロン−βの凝集は、保存後１５％未満、保存後１０％未満、保存後５％未満、保存後２％未満である。
【００１３】
これらの局面の実施形態としては、一つ以上の以下のものが挙げられる。溶液をハウジング中に約１０分間より長く、約１２０分間より長く、約３６０分間より長く、約４８０分間より長く保持した後に、このハウジングは、十億分の５００未満の濃度または総濃度で、一種類の凝集性金属または複数の凝集性金属を放出する。溶液をハウジング中に約１２０分間〜約４８０分間の間、または約３００分間〜約４２０分間の間、保持した後に、このハウジングは、約十億分の５００未満の濃度または総濃度で、一種類の凝集性金属または複数の凝集性金属を放出する。ハウジングは、約十億分の２５０未満、約十億分の１００未満、約十億分の７５未満、約十億分の５０未満、約十億分の２５未満の濃度または総濃度で、一種類の凝集性金属または複数の凝集性金属を放出する。この凝集性金属は、鉄、銅、ニッケル、モリブデンまたはタングステンである。この装置は、シリンジ、ボトル、バイアルまたはバッグである。この装置のハウジングは、ガラス、金属またはプラスチックから構築される。このインターフェロン−βはインターフェロン−β−１ａである。
例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）
インターフェロン−βの溶液を保存および送達するための方法であって、
インターフェロン−βの溶液を保持するためのハウジングを備える装置を提供する工程、
該インターフェロン−βの溶液を該ハウジングに充填する工程を包含し、
ここで、該溶液を充填した後、該ハウジングは、十億分の５００未満の濃度で、一種類の凝集性金属を該溶液に放出する、方法。
（項目２）
前記溶液を前記ハウジング内で約１０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、十億分の５００未満の濃度で、一種類の凝集性金属を該溶液に放出する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記溶液を前記ハウジング内で約１２０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００未満の濃度で、一種類の凝集性金属を該溶液に放出する、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記溶液を前記ハウジング内で約３６０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００未満の濃度で、一種類の凝集性金属を該溶液に放出する、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記溶液を前記ハウジング内で約４８０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００未満の濃度で、一種類の凝集性金属を該溶液に放出する、項目２に記載の方法。
（項目６）
前記溶液を前記ハウジング内で約１２０分間〜約４８０分間保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００未満の濃度で、一種類の凝集性金属を該溶液に放出する、項目２に記載の方法。
（項目７）
前記溶液を前記ハウジング内で約３００分間〜約４２０分間保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００未満の濃度で、一種類の凝集性金属を該溶液に放出する、項目２に記載の方法。
（項目８）
前記ハウジングが、約十億分の２５０未満の濃度の一種類の凝集性金属を放出する、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記ハウジングが、約十億分の１００未満の濃度の一種類の凝集性金属を放出する、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記ハウジングが、約十億分の７５未満の濃度の一種類の凝集性金属を放出する、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記ハウジングが、約十億分の５０未満の濃度の一種類の凝集性金属を放出する、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記凝集性金属が、鉄、銅、ニッケル、モリブデンおよびタングステンからなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記凝集性金属がタングステンである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記装置が、シリンジ、ボトル、バイアルまたはバッグである、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記装置がシリンジである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記装置のハウジングが、ガラス、金属またはプラスチックから構築される、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記ハウジングがガラスから構築される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
インターフェロン−βの溶液を保存および送達するための方法であって、
インターフェロン−βの溶液を保持するためのハウジングを備える装置を提供する工程、
該インターフェロン−βの溶液を該ハウジングに充填する工程を包含し、
ここで、該溶液を充填した後、該ハウジングは、十億分の５００未満の総濃度で、複数の凝集性金属を該溶液に放出する、方法。
（項目１９）
前記溶液を前記ハウジング内で約１０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記溶液を前記ハウジング内で約１２０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記溶液を前記ハウジング内で約３６０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
前記溶液を前記ハウジング内で約４８０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
前記溶液を前記ハウジング内で約１２０分間〜約４８０分間保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目１８に記載の方法。
（項目２４）
前記溶液を前記ハウジング内で約３００分間〜約４２０分間保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目１８に記載の方法。
（項目２５）
前記ハウジングが、約十億分の２５０未満の総濃度の複数の凝集性金属を放出する、項目１８に記載の方法。
（項目２６）
前記ハウジングが、約十億分の１００未満の総濃度の複数の凝集性金属を放出する、項目１８に記載の方法。
（項目２７）
前記ハウジングが、約十億分の７５未満の総濃度の複数の凝集性金属を放出する、項目１８に記載の方法。
（項目２８）
前記ハウジングが、約十億分の５０未満の総濃度の複数の凝集性金属を放出する、項目１８に記載の方法。
（項目２９）
インターフェロン−βの溶液を保存および送達するための方法であって、
インターフェロン−βの溶液を保持するためのハウジングを備える装置を提供する工程、
該インターフェロン−βの溶液を該ハウジングに充填する工程を包含し、
ここで、該溶液を充填した後、該溶液中の凝集性金属によって生じるインターフェロン−βの凝集は、保存後１５％未満である、方法。
（項目３０）
前記溶液中の凝集性金属によって生じるインターフェロン−βの凝集が、保存後１０％未満である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記溶液中の凝集性金属によって生じるインターフェロン−βの凝集が、保存後５％未満である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記溶液中の凝集性金属によって生じるインターフェロン−βの凝集が、保存後２％未満である、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記インターフェロン−βがインターフェロン−β−１ａである、項目１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
溶液を保持するためのハウジング、
該ハウジング中に保持されるインターフェロン−βの溶液
を備える装置であって、該ハウジングは、十億分の５００未満の総濃度で、複数の凝集性金属を該インターフェロン−β溶液に放出する、装置。
（項目３５）
前記ハウジングが、約十億分の２５０未満の総濃度の複数の凝集性金属を放出する、項目３４に記載の装置。
（項目３６）
前記ハウジングが、約十億分の１００未満の総濃度の複数の凝集性金属を放出する、項目３４に記載の装置。
（項目３７）
前記ハウジングが、約十億分の７５未満の総濃度の複数の凝集性金属を放出する、項目３４に記載の装置。
（項目３８）
前記ハウジングが、約十億分の５０未満の総濃度の複数の凝集性金属を放出する、項目３４に記載の装置。
（項目３９）
前記溶液を前記ハウジング内で約１０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００未満の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目３４に記載の装置。
（項目４０）
前記溶液を前記ハウジング内で約１２０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００未満の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目３４に記載の装置。
（項目４１）
前記溶液を前記ハウジング内で約３６０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００未満の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目３４に記載の装置。
（項目４２）
前記溶液を前記ハウジング内で約４８０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００未満の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目３４に記載の装置。
（項目４３）
前記溶液を前記ハウジング内で約１２０分間〜約４８０分間保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００未満の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目３４に記載の装置。
（項目４４）
前記溶液を前記ハウジング内で約３００分間〜約４２０分間保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００未満の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目３４に記載の装置。
（項目４５）
前記溶液中の凝集性金属によって生じるインターフェロン−βの凝集が、保存後１５％未満である、項目３４に記載の装置。
（項目４６）
前記溶液中の凝集性金属によって生じるインターフェロン−βの凝集が、保存後１０％未満である、項目３４に記載の装置。
（項目４７）
前記溶液中の凝集性金属によって生じるインターフェロン−βの凝集が、保存後５％未満である、項目３４に記載の装置。
（項目４８）
前記溶液中の凝集性金属によって生じるインターフェロン−βの凝集が、保存後２％未満である、項目３４に記載の装置。
（項目４９）
シリンジ、ボトル、バイアルまたはバッグである、項目３４に記載の装置。
（項目５０）
シリンジである、項目３４に記載の装置。
（項目５１）
前記装置のハウジングが、ガラス、金属またはプラスチックから構築される、項目３４に記載の装置。
（項目５２）
前記ハウジングがガラスから構築される、項目３４に記載の装置。
（項目５３）
前記インターフェロン−βがインターフェロン−β−１ａである、項目３４〜５２に記載の装置。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、２５℃、６０％の相対湿度における、凝集性金属であるタングステンを含む市販のシリンジ内で４週間保存した後の、時間と凝集性金属の濃度との関数としてのインターフェロン−β−１ａの凝集％のプロットである。
【図２】図２は、インターフェロン−βを保存するための装置を図示する。
【図３】図３は、図２に示される装置をセグメントＡに沿って取った末端図（ｅｎｄ−ｏｎ ｖｉｅｗ）である。
【図４】図４は、インターフェロン−βを保存するために有用な代替的装置を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書で使用される場合、用語「インターフェロン−β」とは、インターフェロン−βの全ての形態（例えば、インターフェロン−β−１ａ）をいう。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「凝集」とは、インターフェロン分子間の相互作用の増大をいい。これは、乳光、微粒子の形成または溶液からのインターフェロン−βの沈殿の増大を引き起こす。
【００１７】
本明細書で使用される場合、用語「十億分の「特定の数」未満の量の凝集性金属」とは、装置のハウジングからＡｖｏｎｅｘ（登録商標）液体処方物の洗浄溶液に移される凝集性金属の量をいい、ここで、この洗浄溶液は、約２４０分間〜約４８０分間、約３００分間〜約４２０分間、または約３４５分間〜約３７５分間、装置のハウジングと接触して配置される。
【００１８】
本明細書で使用される場合、用語「十億分の「特定の数」未満のタングステン」とは、装置のハウジングからＡｖｏｎｅｘ（登録商標）液体処方物の洗浄溶液へ移される凝集性金属の量をいい、ここで、この洗浄溶液は、約２４０分間〜約４８０分間、約３００分間〜約４２０分間、または約３４５分間〜約３７５分間、装置のハウジングに適用される。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「装置」とは、インターフェロン−βを保存または送達するための任意の手段をいう。
【００２０】
本明細書で使用される場合、、用語「ハウジング」とは、約１０分間より長く、インターフェロン−βと直接接触する装置の構成要素をいう。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「洗浄溶液」とは、装置から溶液へ放出された凝集性金属の量を決定するために使用される、プラシーボ処方物のような溶液をいう。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「プラシーボ処方物」とは、薬物を含まない薬物組成物の成分を含む溶液をいう。
【００２３】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により通常理解される意味と同一の意味を有する。本明細書で言及される、全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全体が参考として援用される。さらに、材料、方法および実施例は、例示のみであり、限定的であるとは意図されない。
【００２４】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および上述の特許請求の範囲から明らかとなる。
【００２５】
（発明の説明）
一般的に、本発明は、インターフェロン−β溶液を保存および送達するための方法を提供し、ここでは、例えば、１０分間、１２０分間、３６０分間、４８０分間の保存後、凝集性金属（各々の金属または全ての凝集性金属の総量）の濃度が溶液の十億分の５００未満である。特定の金属は、インターフェロン−βの凝集を引き起こす。例えば、図１に示されるように、凝集性金属（例えば、タングステン）の濃度の増大は、インターフェロン−β−１ａの凝集の程度を増大させる。
【００２６】
凝集は望ましくない。なぜなら、それは、乳光、微粒子の形成および薬物の沈殿を生じるからである。さらに、凝集は、薬物のより低いバイオアベイラビリティおよびインターフェロン−βを送達する際の困難さを導き得る。本明細書に記載される方法は、インターフェロン−βの保存溶液へ放出される凝集性金属の量を低下させ、サイズ除去クロマトグラフィにより測定される約１５％未満、約１０％未満、約５％未満または約２％未満の凝集を提供する。
【００２７】
本発明はまた、インターフェロン−βの溶液を保持するための装置を提供し、１０分間、１２０分間、３６０分間、または４８０分間より長く、この溶液をこの装置内で保持した後で、凝集性金属（各々金属または全ての凝集性金属の総量）の濃度は、溶液の十億分の５００未満である。さらに、本明細書に記載される装置は、このハウジング内に保持されるインターフェロン−β溶液へ放出される凝集性金属の量を低下させ、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満または約２％未満の凝集を提供する。
【００２８】
図２および３を参照して、インターフェロン−β送達用のガラスシリンジ１０は、インターフェロン−β−１ａを保持するためのハウジング２０と、ハウジング２０からインターフェロン−β−１を分配するための針３０とを備える（図２）。このハウジング２０は、中央ボア２４を規定する円柱状の壁２２を備える（図３）。このハウジングの一端２６は、針３０に接続し、このハウジングの他方の端２８は、プランジャー３２を受容する。プランジャー３２は、中央ボア２４に配置され、円柱状の壁２２と摩擦によって係合する。送達の間、プランジャー３２を押し下げて、インターフェロン−βを分配する。シリンジ１０内での保存の間、インターフェロン−β溶液は、ハウジング２０の中央ボア２４内に配置され、プランジャー３２の端部と物理的に接触する。
【００２９】
インターフェロン−βの溶液と接触する、シリンジの表面上の凝集性金属の量を除去するか、または低減させるために、シリンジ１０は、使用前に構築されるか、または洗浄される。一般的に、凝集性金属（例えば、鉄、銅、ニッケル、モリブデンまたはタングステン）の量を除去するか、または低減させるために、シリンジ１０は、使用前に構築されるか、または洗浄される。この凝集性金属は、保存（例えば、２℃〜３０℃の間の温度での約１０分間、約１２０分間、約３６０分間もしくは約４８０分間、約１００時間、約２００時間、約４００時間、約７００時間もしくは約１０００時間より長いか、約１２０分間〜約４８０分間の間、もしくは約３００分間〜約４２０分間の間の保存）の間に、シリンジの表面から放出され、インターフェロン−β溶液と接触する。
【００３０】
十億分の５００未満、十億分の２５０未満、十億分の１００未満、十億分の７５未満、十億分の５０未満または十億分の２５未満の凝集性金属（個々または総量で）が保存後にシリンジからインターフェロン−βの溶液へ放出されるように、シリンジ１０が構築されるか、または洗浄される。シリンジの構築または洗浄はまた、このシリンジ内での溶液の保存後に、インターフェロン−β溶液中で１５％未満、１０％未満、５％未満または２％未満の凝集を提供する。インターフェロン−βの溶液またはプラシーボ処方物へ放出される凝集性金属の量は、インターフェロン−β溶液またはプラシーボ処方物について誘導結合プラズマ質量分析法または原子吸光分光を実行することによって、測定することができる。
【００３１】
上記のレベルまで凝集％および凝集性金属の量を低減する保存条件を提供することができる適切なシリンジ保存装置は、Ｂｅｃｔｏｎ ＤｉｃｋｉｎｓｏｎおよびＢｕｎｄｅｒ Ｇｌａｓ ＧｍｂＨから入手できる。他のシリンジ保存装置は、当該分野において公知である。例えば、米国特許第６，３５２，５２２号、同第６，２６３，６４１号、同第４，８９５，７１６号および同第４，２６６，５５７号を参照のこと。これらの装置は、濃硫酸（例えば、９８％）で洗浄して凝集性金属を除去し得、次に、１回以上塩基での洗浄を行い、あらゆる残留する硫酸を中和し、その後、この装置をインターフェロン−βで満たす。酸溶液および塩基溶液で洗浄した後、シリンジ内に残留する凝集性金属の量は、シリンジをゆすぎ、そして、約１０分間より長くシリンジ内に保存したプラシーボ処方物について誘導結合プラズマ質量分析法または原子吸光分光を実行することによって決定され得る。
【００３２】
上記において、保存装置はシリンジとして記載されるが、以下の条件で、インターフェロン−βを保存または送達するための他の装置は本発明の範囲内である：各々の装置の構成要素が約１０分間より長くインターフェロン−βと接触して、インターフェロン−βの溶液へ十億分の５００未満の凝集性金属を放出する。各々これらの装置は、保存溶液へ放出され得る凝集性金属の量を低減するように製造され得るか、またはこの装置が酸および塩基での洗浄によりきれいすることができるように製造され得る。他の保存装置の例としては、アンプル（４０、図４）、バイアル（４５、図４）およびバッグ（５０、図４）が挙げられる。
【００３３】
本発明は、以下の実施例にさらに説明されるが、これらの実施例は、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定しない。
【実施例】
【００３４】
（実施例１−凝集性金属の放出を決定するための一般的な手順）
以下の手順は、保存後に溶液中に放出される凝集性金属の量を決定するために使用することができる。
【００３５】
インターフェロン−βを保存する容器についての任意選択を、製造ロットから選ぶ。任意に選択された各々の容器を、インターフェロン−βを除く処方物の全成分を含むプラシーボ処方物で満たす。満たした容器を、約３６０分間より長い期間、周囲温度で保存する。プラシーボ処方物を任意の適切な手段により分析し、凝集性金属の濃度を決定する。適切な分析法としては、誘導結合質量分析法および原子吸光分光が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
（実施例２−Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）からの凝集性金属放出の決定）
Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）液体処方物は、注射用蒸留水（ＷＦＩ）中に、インターフェロン−β−１ａ、酢酸ナトリウム三水和物、氷酢酸、アルギニン塩酸塩およびポリソルベート−２０を含有する。詳細には、事前に満たしたガラスシリンジ内の各々０．５ｍＬ（３０ｍｃｇ用量）のＡｖｏｎｅｘ（登録商標）は、ＷＦＩ中、約４．８のｐＨで、３０ｍｃｇのインターフェロン−β−１ａ、０．７９ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、０．２５ｍｇの氷酢酸、１５．８ｍｇのアルギニン塩酸塩および０．０２５ｍｇのポリソルベート−２０を含有する。プラシーボ処方物を、インターフェロン−β−１ａを含まないＡｖｏｎｅｘ（登録商標）処方物の各成分を合わせることにより調製する。インターフェロン−βの処方物の例は、国際公開第９８／２８００７号に記載され、この全体の内容は、参考として本明細書に援用される。製造ロットからのシリンジの無作為サンプル（例えば、６０）を選択し、保存溶液に放出された凝集性金属の量を評価する。シリンジをプラシーボ処方物で満たし、３６０分間〜４８０分間の間保存し、必要に応じて、室温で約５分間、超音波処理を行う。プラシーボ処方物のサンプルを誘導結合質量分析法によって分析し、凝集性金属の量を決定する。
【００３７】
（他の実施形態）
本発明が、その詳細な説明と合わせて記載されたが、上記の説明は例示を意図したものであって本発明の範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。他の局面、利点および改変は、上記の特許請求の範囲内である。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００５年１月１２日に出願された米国第６０／６４３，２７３号の優先権を主張する。上記出願の全体の内容は本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、インターフェロン−βを保存および送達するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
インターフェロンは、種々の誘導因子（ウイルス、マイトジェンおよびポリヌクレオチドが挙げられる）に応答して、大半の動物細胞により分泌される、一本鎖ポリペプチドである。インターフェロンは、細胞機能の制御に関与し、抗ウイルス特性、抗増殖特性および免疫調節特性を有する。天然のヒトインターフェロンは、以下の３つの主要なクラスに分類される：インターフェロン−α（白血球）、インターフェロン−β（線維芽細胞）およびインターフェロン−γ（免疫性）。天然のインターフェロン−βは、二倍体の線維芽細胞により主に産生され、リンパ芽球様細胞により少量のインターフェロン−βが産生される。
【０００４】
インターフェロン−βは、糖タンパク質である。その遺伝子の核酸配列およびアミノ酸配列は決定されている（非特許文献１；非特許文献２）。組換えインターフェロン−βは製造され、特徴付けられている。
【０００５】
インターフェロン−βは、抗ウイルス、抗腫瘍および抗癌のような種々の生物学的活性および免疫学的活性を示す。インターフェロン−β−１ａは、商標名Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）の下で多発性硬化症の処置に関して米国内での販売が認可されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｈｏｕｇｈｔｏｎら、「Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｓ Ｄｅｄｕｃｅｄ Ｕｓｉｎｇ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｒｉｍｅｒｓ ｏｆ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ，」Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９８０）８，ｐｐ．２８８５−９４
【非特許文献２】Ｔ．Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら、「Ｔｈｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ＤＮＡ，」Ｇｅｎｅ（１９８０）１０，ｐｐ．１１−１５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
一般的に、本発明は、インターフェロン−βの溶液を保存および送達するための方法に関し、この保存溶液中で、凝集性金属（ａｇｇｒｅｇａｔｉｎｇ ｍｅｔａｌ）の濃度は十億分の５００である。凝集性金属としては、鉄、銅、ニッケル、モリブデンおよびタングステンが挙げられる。インターフェロン−βを保存するために有用な装置としては、シリンジ、バイアル、ボトルおよびバッグなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０００８】
一局面において、本発明は、インターフェロン−βの溶液を保存および送達するための方法を提供し、この方法は、この溶液を保持するためのハウジングを有する装置を提供する工程、および、このハウジングにインターフェロン−βの溶液を充填する工程を包含する。この溶液を充填した後、このハウジングは、十億分の５００未満の濃度で、凝集性金属をこの溶液に放出する。
【０００９】
別の局面において、このハウジングは、十億分の５００未満、十億分の２５０未満、約十億分の１００未満、約十億分の７５未満、約十億分の５０未満、または約十億分の２５未満の総濃度で、凝集性金属をこの溶液に放出する。
【００１０】
なお別の局面において、本発明は、インターフェロン−βの溶液を保存および送達するための方法を特徴とし、この方法は、この溶液を保持するためのハウジングを有する装置を提供する工程、およびインターフェロン−βの溶液をこのハウジングに充填する工程を包含する。この溶液を充填した後、この溶液中の凝集性金属によって生じるインターフェロン−βの凝集は、保存後１５％未満、保存後１０％未満、保存後５％未満、保存後２％未満である。
【００１１】
なお別の局面において、本発明は、インターフェロン−βの溶液を保存および送達するための装置を特徴とし、この装置は、インターフェロン−β溶液およびインターフェロン−βの溶液を保持するためのハウジングを含む。このハウジングは、十億分の５００未満、十億分の２５０未満、約十億分の１００未満、約十億分の７５未満、約十億分の５０未満、または約十億分の２５未満の総濃度で、凝集性金属をこの溶液に放出する。
【００１２】
この局面の一実施形態において、ハウジング中に含まれるインターフェロン−βの溶液中の凝集性金属によって生じるインターフェロン−βの凝集は、保存後１５％未満、保存後１０％未満、保存後５％未満、保存後２％未満である。
【００１３】
これらの局面の実施形態としては、一つ以上の以下のものが挙げられる。溶液をハウジング中に約１０分間より長く、約１２０分間より長く、約３６０分間より長く、約４８０分間より長く保持した後に、このハウジングは、十億分の５００未満の濃度または総濃度で、一種類の凝集性金属または複数の凝集性金属を放出する。溶液をハウジング中に約１２０分間〜約４８０分間の間、または約３００分間〜約４２０分間の間、保持した後に、このハウジングは、約十億分の５００未満の濃度または総濃度で、一種類の凝集性金属または複数の凝集性金属を放出する。ハウジングは、約十億分の２５０未満、約十億分の１００未満、約十億分の７５未満、約十億分の５０未満、約十億分の２５未満の濃度または総濃度で、一種類の凝集性金属または複数の凝集性金属を放出する。この凝集性金属は、鉄、銅、ニッケル、モリブデンまたはタングステンである。この装置は、シリンジ、ボトル、バイアルまたはバッグである。この装置のハウジングは、ガラス、金属またはプラスチックから構築される。このインターフェロン−βはインターフェロン−β−１ａである。
例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）
インターフェロン−βの溶液を保存および送達するための方法であって、
インターフェロン−βの溶液を保持するためのハウジングを備える装置を提供する工程、
該インターフェロン−βの溶液を該ハウジングに充填する工程を包含し、
ここで、該溶液を充填した後、該ハウジングは、十億分の５００未満の濃度で、一種類の凝集性金属を該溶液に放出する、方法。
（項目２）
前記溶液を前記ハウジング内で約１０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、十億分の５００未満の濃度で、一種類の凝集性金属を該溶液に放出する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記溶液を前記ハウジング内で約１２０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００未満の濃度で、一種類の凝集性金属を該溶液に放出する、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記溶液を前記ハウジング内で約３６０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００未満の濃度で、一種類の凝集性金属を該溶液に放出する、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記溶液を前記ハウジング内で約４８０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００未満の濃度で、一種類の凝集性金属を該溶液に放出する、項目２に記載の方法。
（項目６）
前記溶液を前記ハウジング内で約１２０分間〜約４８０分間保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００未満の濃度で、一種類の凝集性金属を該溶液に放出する、項目２に記載の方法。
（項目７）
前記溶液を前記ハウジング内で約３００分間〜約４２０分間保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００未満の濃度で、一種類の凝集性金属を該溶液に放出する、項目２に記載の方法。
（項目８）
前記ハウジングが、約十億分の２５０未満の濃度の一種類の凝集性金属を放出する、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記ハウジングが、約十億分の１００未満の濃度の一種類の凝集性金属を放出する、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記ハウジングが、約十億分の７５未満の濃度の一種類の凝集性金属を放出する、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記ハウジングが、約十億分の５０未満の濃度の一種類の凝集性金属を放出する、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記凝集性金属が、鉄、銅、ニッケル、モリブデンおよびタングステンからなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記凝集性金属がタングステンである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記装置が、シリンジ、ボトル、バイアルまたはバッグである、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記装置がシリンジである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記装置のハウジングが、ガラス、金属またはプラスチックから構築される、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記ハウジングがガラスから構築される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
インターフェロン−βの溶液を保存および送達するための方法であって、
インターフェロン−βの溶液を保持するためのハウジングを備える装置を提供する工程、
該インターフェロン−βの溶液を該ハウジングに充填する工程を包含し、
ここで、該溶液を充填した後、該ハウジングは、十億分の５００未満の総濃度で、複数の凝集性金属を該溶液に放出する、方法。
（項目１９）
前記溶液を前記ハウジング内で約１０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記溶液を前記ハウジング内で約１２０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記溶液を前記ハウジング内で約３６０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
前記溶液を前記ハウジング内で約４８０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
前記溶液を前記ハウジング内で約１２０分間〜約４８０分間保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目１８に記載の方法。
（項目２４）
前記溶液を前記ハウジング内で約３００分間〜約４２０分間保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目１８に記載の方法。
（項目２５）
前記ハウジングが、約十億分の２５０未満の総濃度の複数の凝集性金属を放出する、項目１８に記載の方法。
（項目２６）
前記ハウジングが、約十億分の１００未満の総濃度の複数の凝集性金属を放出する、項目１８に記載の方法。
（項目２７）
前記ハウジングが、約十億分の７５未満の総濃度の複数の凝集性金属を放出する、項目１８に記載の方法。
（項目２８）
前記ハウジングが、約十億分の５０未満の総濃度の複数の凝集性金属を放出する、項目１８に記載の方法。
（項目２９）
インターフェロン−βの溶液を保存および送達するための方法であって、
インターフェロン−βの溶液を保持するためのハウジングを備える装置を提供する工程、
該インターフェロン−βの溶液を該ハウジングに充填する工程を包含し、
ここで、該溶液を充填した後、該溶液中の凝集性金属によって生じるインターフェロン−βの凝集は、保存後１５％未満である、方法。
（項目３０）
前記溶液中の凝集性金属によって生じるインターフェロン−βの凝集が、保存後１０％未満である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記溶液中の凝集性金属によって生じるインターフェロン−βの凝集が、保存後５％未満である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記溶液中の凝集性金属によって生じるインターフェロン−βの凝集が、保存後２％未満である、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記インターフェロン−βがインターフェロン−β−１ａである、項目１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
溶液を保持するためのハウジング、
該ハウジング中に保持されるインターフェロン−βの溶液
を備える装置であって、該ハウジングは、十億分の５００未満の総濃度で、複数の凝集性金属を該インターフェロン−β溶液に放出する、装置。
（項目３５）
前記ハウジングが、約十億分の２５０未満の総濃度の複数の凝集性金属を放出する、項目３４に記載の装置。
（項目３６）
前記ハウジングが、約十億分の１００未満の総濃度の複数の凝集性金属を放出する、項目３４に記載の装置。
（項目３７）
前記ハウジングが、約十億分の７５未満の総濃度の複数の凝集性金属を放出する、項目３４に記載の装置。
（項目３８）
前記ハウジングが、約十億分の５０未満の総濃度の複数の凝集性金属を放出する、項目３４に記載の装置。
（項目３９）
前記溶液を前記ハウジング内で約１０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００未満の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目３４に記載の装置。
（項目４０）
前記溶液を前記ハウジング内で約１２０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００未満の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目３４に記載の装置。
（項目４１）
前記溶液を前記ハウジング内で約３６０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００未満の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目３４に記載の装置。
（項目４２）
前記溶液を前記ハウジング内で約４８０分間より長く保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００未満の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目３４に記載の装置。
（項目４３）
前記溶液を前記ハウジング内で約１２０分間〜約４８０分間保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００未満の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目３４に記載の装置。
（項目４４）
前記溶液を前記ハウジング内で約３００分間〜約４２０分間保持した後に、該ハウジングが、約十億分の５００未満の総濃度で、複数の凝集性金属を放出する、項目３４に記載の装置。
（項目４５）
前記溶液中の凝集性金属によって生じるインターフェロン−βの凝集が、保存後１５％未満である、項目３４に記載の装置。
（項目４６）
前記溶液中の凝集性金属によって生じるインターフェロン−βの凝集が、保存後１０％未満である、項目３４に記載の装置。
（項目４７）
前記溶液中の凝集性金属によって生じるインターフェロン−βの凝集が、保存後５％未満である、項目３４に記載の装置。
（項目４８）
前記溶液中の凝集性金属によって生じるインターフェロン−βの凝集が、保存後２％未満である、項目３４に記載の装置。
（項目４９）
シリンジ、ボトル、バイアルまたはバッグである、項目３４に記載の装置。
（項目５０）
シリンジである、項目３４に記載の装置。
（項目５１）
前記装置のハウジングが、ガラス、金属またはプラスチックから構築される、項目３４に記載の装置。
（項目５２）
前記ハウジングがガラスから構築される、項目３４に記載の装置。
（項目５３）
前記インターフェロン−βがインターフェロン−β−１ａである、項目３４〜５２に記載の装置。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、２５℃、６０％の相対湿度における、凝集性金属であるタングステンを含む市販のシリンジ内で４週間保存した後の、時間と凝集性金属の濃度との関数としてのインターフェロン−β−１ａの凝集％のプロットである。
【図２】図２は、インターフェロン−βを保存するための装置を図示する。
【図３】図３は、図２に示される装置をセグメントＡに沿って取った末端図（ｅｎｄ−ｏｎ ｖｉｅｗ）である。
【図４】図４は、インターフェロン−βを保存するために有用な代替的装置を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書で使用される場合、用語「インターフェロン−β」とは、インターフェロン−βの全ての形態（例えば、インターフェロン−β−１ａ）をいう。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「凝集」とは、インターフェロン分子間の相互作用の増大をいい。これは、乳光、微粒子の形成または溶液からのインターフェロン−βの沈殿の増大を引き起こす。
【００１７】
本明細書で使用される場合、用語「十億分の「特定の数」未満の量の凝集性金属」とは、装置のハウジングからＡｖｏｎｅｘ（登録商標）液体処方物の洗浄溶液に移される凝集性金属の量をいい、ここで、この洗浄溶液は、約２４０分間〜約４８０分間、約３００分間〜約４２０分間、または約３４５分間〜約３７５分間、装置のハウジングと接触して配置される。
【００１８】
本明細書で使用される場合、用語「十億分の「特定の数」未満のタングステン」とは、装置のハウジングからＡｖｏｎｅｘ（登録商標）液体処方物の洗浄溶液へ移される凝集性金属の量をいい、ここで、この洗浄溶液は、約２４０分間〜約４８０分間、約３００分間〜約４２０分間、または約３４５分間〜約３７５分間、装置のハウジングに適用される。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「装置」とは、インターフェロン−βを保存または送達するための任意の手段をいう。
【００２０】
本明細書で使用される場合、、用語「ハウジング」とは、約１０分間より長く、インターフェロン−βと直接接触する装置の構成要素をいう。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「洗浄溶液」とは、装置から溶液へ放出された凝集性金属の量を決定するために使用される、プラシーボ処方物のような溶液をいう。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「プラシーボ処方物」とは、薬物を含まない薬物組成物の成分を含む溶液をいう。
【００２３】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により通常理解される意味と同一の意味を有する。本明細書で言及される、全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全体が参考として援用される。さらに、材料、方法および実施例は、例示のみであり、限定的であるとは意図されない。
【００２４】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および上述の特許請求の範囲から明らかとなる。
【００２５】
（発明の説明）
一般的に、本発明は、インターフェロン−β溶液を保存および送達するための方法を提供し、ここでは、例えば、１０分間、１２０分間、３６０分間、４８０分間の保存後、凝集性金属（各々の金属または全ての凝集性金属の総量）の濃度が溶液の十億分の５００未満である。特定の金属は、インターフェロン−βの凝集を引き起こす。例えば、図１に示されるように、凝集性金属（例えば、タングステン）の濃度の増大は、インターフェロン−β−１ａの凝集の程度を増大させる。
【００２６】
凝集は望ましくない。なぜなら、それは、乳光、微粒子の形成および薬物の沈殿を生じるからである。さらに、凝集は、薬物のより低いバイオアベイラビリティおよびインターフェロン−βを送達する際の困難さを導き得る。本明細書に記載される方法は、インターフェロン−βの保存溶液へ放出される凝集性金属の量を低下させ、サイズ除去クロマトグラフィにより測定される約１５％未満、約１０％未満、約５％未満または約２％未満の凝集を提供する。
【００２７】
本発明はまた、インターフェロン−βの溶液を保持するための装置を提供し、１０分間、１２０分間、３６０分間、または４８０分間より長く、この溶液をこの装置内で保持した後で、凝集性金属（各々金属または全ての凝集性金属の総量）の濃度は、溶液の十億分の５００未満である。さらに、本明細書に記載される装置は、このハウジング内に保持されるインターフェロン−β溶液へ放出される凝集性金属の量を低下させ、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満または約２％未満の凝集を提供する。
【００２８】
図２および３を参照して、インターフェロン−β送達用のガラスシリンジ１０は、インターフェロン−β−１ａを保持するためのハウジング２０と、ハウジング２０からインターフェロン−β−１を分配するための針３０とを備える（図２）。このハウジング２０は、中央ボア２４を規定する円柱状の壁２２を備える（図３）。このハウジングの一端２６は、針３０に接続し、このハウジングの他方の端２８は、プランジャー３２を受容する。プランジャー３２は、中央ボア２４に配置され、円柱状の壁２２と摩擦によって係合する。送達の間、プランジャー３２を押し下げて、インターフェロン−βを分配する。シリンジ１０内での保存の間、インターフェロン−β溶液は、ハウジング２０の中央ボア２４内に配置され、プランジャー３２の端部と物理的に接触する。
【００２９】
インターフェロン−βの溶液と接触する、シリンジの表面上の凝集性金属の量を除去するか、または低減させるために、シリンジ１０は、使用前に構築されるか、または洗浄される。一般的に、凝集性金属（例えば、鉄、銅、ニッケル、モリブデンまたはタングステン）の量を除去するか、または低減させるために、シリンジ１０は、使用前に構築されるか、または洗浄される。この凝集性金属は、保存（例えば、２℃〜３０℃の間の温度での約１０分間、約１２０分間、約３６０分間もしくは約４８０分間、約１００時間、約２００時間、約４００時間、約７００時間もしくは約１０００時間より長いか、約１２０分間〜約４８０分間の間、もしくは約３００分間〜約４２０分間の間の保存）の間に、シリンジの表面から放出され、インターフェロン−β溶液と接触する。
【００３０】
十億分の５００未満、十億分の２５０未満、十億分の１００未満、十億分の７５未満、十億分の５０未満または十億分の２５未満の凝集性金属（個々または総量で）が保存後にシリンジからインターフェロン−βの溶液へ放出されるように、シリンジ１０が構築されるか、または洗浄される。シリンジの構築または洗浄はまた、このシリンジ内での溶液の保存後に、インターフェロン−β溶液中で１５％未満、１０％未満、５％未満または２％未満の凝集を提供する。インターフェロン−βの溶液またはプラシーボ処方物へ放出される凝集性金属の量は、インターフェロン−β溶液またはプラシーボ処方物について誘導結合プラズマ質量分析法または原子吸光分光を実行することによって、測定することができる。
【００３１】
上記のレベルまで凝集％および凝集性金属の量を低減する保存条件を提供することができる適切なシリンジ保存装置は、Ｂｅｃｔｏｎ ＤｉｃｋｉｎｓｏｎおよびＢｕｎｄｅｒ Ｇｌａｓ ＧｍｂＨから入手できる。他のシリンジ保存装置は、当該分野において公知である。例えば、米国特許第６，３５２，５２２号、同第６，２６３，６４１号、同第４，８９５，７１６号および同第４，２６６，５５７号を参照のこと。これらの装置は、濃硫酸（例えば、９８％）で洗浄して凝集性金属を除去し得、次に、１回以上塩基での洗浄を行い、あらゆる残留する硫酸を中和し、その後、この装置をインターフェロン−βで満たす。酸溶液および塩基溶液で洗浄した後、シリンジ内に残留する凝集性金属の量は、シリンジをゆすぎ、そして、約１０分間より長くシリンジ内に保存したプラシーボ処方物について誘導結合プラズマ質量分析法または原子吸光分光を実行することによって決定され得る。
【００３２】
上記において、保存装置はシリンジとして記載されるが、以下の条件で、インターフェロン−βを保存または送達するための他の装置は本発明の範囲内である：各々の装置の構成要素が約１０分間より長くインターフェロン−βと接触して、インターフェロン−βの溶液へ十億分の５００未満の凝集性金属を放出する。各々これらの装置は、保存溶液へ放出され得る凝集性金属の量を低減するように製造され得るか、またはこの装置が酸および塩基での洗浄によりきれいすることができるように製造され得る。他の保存装置の例としては、アンプル（４０、図４）、バイアル（４５、図４）およびバッグ（５０、図４）が挙げられる。
【００３３】
本発明は、以下の実施例にさらに説明されるが、これらの実施例は、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定しない。
【実施例】
【００３４】
（実施例１−凝集性金属の放出を決定するための一般的な手順）
以下の手順は、保存後に溶液中に放出される凝集性金属の量を決定するために使用することができる。
【００３５】
インターフェロン−βを保存する容器についての任意選択を、製造ロットから選ぶ。任意に選択された各々の容器を、インターフェロン−βを除く処方物の全成分を含むプラシーボ処方物で満たす。満たした容器を、約３６０分間より長い期間、周囲温度で保存する。プラシーボ処方物を任意の適切な手段により分析し、凝集性金属の濃度を決定する。適切な分析法としては、誘導結合質量分析法および原子吸光分光が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
（実施例２−Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）からの凝集性金属放出の決定）
Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）液体処方物は、注射用蒸留水（ＷＦＩ）中に、インターフェロン−β−１ａ、酢酸ナトリウム三水和物、氷酢酸、アルギニン塩酸塩およびポリソルベート−２０を含有する。詳細には、事前に満たしたガラスシリンジ内の各々０．５ｍＬ（３０ｍｃｇ用量）のＡｖｏｎｅｘ（登録商標）は、ＷＦＩ中、約４．８のｐＨで、３０ｍｃｇのインターフェロン−β−１ａ、０．７９ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、０．２５ｍｇの氷酢酸、１５．８ｍｇのアルギニン塩酸塩および０．０２５ｍｇのポリソルベート−２０を含有する。プラシーボ処方物を、インターフェロン−β−１ａを含まないＡｖｏｎｅｘ（登録商標）処方物の各成分を合わせることにより調製する。インターフェロン−βの処方物の例は、国際公開第９８／２８００７号に記載され、この全体の内容は、参考として本明細書に援用される。製造ロットからのシリンジの無作為サンプル（例えば、６０）を選択し、保存溶液に放出された凝集性金属の量を評価する。シリンジをプラシーボ処方物で満たし、３６０分間〜４８０分間の間保存し、必要に応じて、室温で約５分間、超音波処理を行う。プラシーボ処方物のサンプルを誘導結合質量分析法によって分析し、凝集性金属の量を決定する。
【００３７】
（他の実施形態）
本発明が、その詳細な説明と合わせて記載されたが、上記の説明は例示を意図したものであって本発明の範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。他の局面、利点および改変は、上記の特許請求の範囲内である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載される発明。
【請求項１】
本明細書に記載される発明。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１１−２５２０２６（Ｐ２０１１−２５２０２６Ａ）
【公開日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−１９９９９６（Ｐ２０１１−１９９９９６）
【出願日】平成２３年９月１３日（２０１１．９．１３）
【分割の表示】特願２００７−５５１３６２（Ｐ２００７−５５１３６２）の分割
【原出願日】平成１８年１月１１日（２００６．１．１１）
【出願人】（５９２２２１５２８）バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１９９９９６（Ｐ２０１１−１９９９９６）
【出願日】平成２３年９月１３日（２０１１．９．１３）
【分割の表示】特願２００７−５５１３６２（Ｐ２００７−５５１３６２）の分割
【原出願日】平成１８年１月１１日（２００６．１．１１）
【出願人】（５９２２２１５２８）バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Ｆターム（参考）】
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