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ウイルス抗原に対する中和分子
説明

ウイルス抗原に対する中和分子

本発明は、インフルエンザA型ウイルスに対する中和分子を同定、産生、および操作するための方法および手段、ならびに産生された中和分子に関する。特に、本発明は、種々のインフルエンザA型ウイルス亜型に対する中和分子(H5および/またはH3および/またはH1(例えば、H1、H3、およびH5亜型の全てなど)に対する中和抗体が含まれる)およびかかる分子の作製方法および手段に関する。1つの態様では、本発明は、インフルエンザウイルスの少なくとも1つの亜型および/またはインフルエンザウイルスの少なくとも1つの分離株を中和することができる分子に関する。1つの実施形態では、分子は、(i)インフルエンザA型ウイルスの1つを超える亜型および/または1つを超える分離株を中和し、(ii)ウイルスの血球凝集素(HA)抗原に結合し、かつ(iii)血球凝集を阻害しない、抗体または抗体様分子である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
抗体または抗体様分子である分子であって、該分子は、(i)インフルエンザA型ウイルスの1つを超える亜型および/または1つを超える分離株を中和し、(ii)該ウイルスの血球凝集素(HA)抗原に結合し、かつ(iii)血球凝集を阻害しない、分子。
【請求項2】
VpreB配列および/またはλ5配列を含むポリペプチドである、請求項1に記載の分子。
【請求項3】
λ5配列に融合したVpreB配列を含むポリペプチドである、請求項1に記載の分子。
【請求項4】
Vκ様配列および/またはJCκ配列を含むκ様代替軽鎖(SLC)構築物である、請求項1に記載の分子。
【請求項5】
抗体である、請求項1に記載の分子。
【請求項6】
H1、H2、H3、H5、H6、H7、H8、およびH9からなる群より選択される少なくとも2つのHA抗原と交差反応する、請求項1に記載の分子。
【請求項7】
H1、H2、H3、H5、およびH9からなる群より選択される少なくとも2つのHA抗原と交差反応する、請求項1に記載の分子。
【請求項8】
前記HA抗原のH1亜型のエピトープに結合する、請求項1に記載の分子。
【請求項9】
前記HA抗原のH5亜型のエピトープに結合する、請求項1に記載の分子。
【請求項10】
前記HA抗原のH3亜型のエピトープに結合する、請求項1に記載の分子。
【請求項11】
前記エピトープはインフルエンザA型ウイルスの表面上に提示されている、請求項8、9、または10に記載の分子。
【請求項12】
インフルエンザA型ウイルスH5、H3、およびH1亜型の少なくとも1つを中和する、請求項8、9、または10に記載の分子。
【請求項13】
インフルエンザA型ウイルスH5および/またはH3および/またはH1亜型の1つを超える分離株を中和する、請求項8、9、または10に記載の分子。
【請求項14】
前記インフルエンザA型ウイルスの球状頭部が細胞表面に結合するのを阻止しない、請求項1に記載の分子。
【請求項15】
前記ウイルスの少なくとも1つがヒトに感染する能力を有する、請求項1に記載の分子。
【請求項16】
前記分離株の少なくとも1つがヒト被験体から得たものである、請求項1に記載の分子。
【請求項17】
前記分離株の少なくとも1つが非ヒト動物から得たものである、請求項1に記載の分子。
【請求項18】
前記非ヒト動物がトリである、請求項17に記載の分子。
【請求項19】
前記トリが野鳥またはニワトリである、請求項18に記載の分子。
【請求項20】
H1 HA抗原に結合する、請求項1に記載の分子。
【請求項21】
少なくとも1つのさらなるHA抗原に結合する、請求項20に記載の分子。
【請求項22】
前記さらなるHA抗原が、H2、H3、H5、H6、H7、H8、およびH9からなる群より選択される、請求項21に記載の分子。
【請求項23】
HA抗原のH5にさらに結合する、請求項21に記載の分子。
【請求項24】
HA抗原のH3およびH9にさらに結合する、請求項21に記載の分子。
【請求項25】
HA抗原のH3、H5、およびH9にさらに結合する、請求項21に記載の分子。
【請求項26】
配列番号4、配列番号45、配列番号9、および配列番号61からなる群より選択されるアミノ酸配列、または該アミノ酸配列に基づいたコンセンサス配列もしくは改変体配列を含む重鎖ポリペプチドを含む抗体または抗体様分子のエピトープと本質的に同一のエピトープに結合する、抗体または抗体様分子。
【請求項27】
配列番号71、配列番号140、配列番号81、配列番号158、配列番号159、および配列番号160からなる群より選択されるアミノ酸配列、または該アミノ酸配列に基づいたコンセンサス配列もしくは改変体配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む抗体または抗体様分子のエピトープと本質的に同一のエピトープに結合する、請求項26に記載の抗体または抗体様分子。
【請求項28】
式:X−X−Q−L−V−Q−S−G−X−E−V−X−K−P−G−X−S−V−X−X−S−C−K−X−S−G−G−X−F−S−S−Y−A−X10−X11−W−V−R−Q−A−P−G−Q−G−L−E−W−M−G−X12−G−I−I−X13−X14−F−G−T−T−X15−N−Y−A−Q−K−F−Q−G−R−X16−T−X17−T−A−D−X18−X19−T−S−T−A−Y−M−E−L−S−S−L−R−S−X20−D−T−A−V−Y−Y−C−A−R−G−S−Y−Y−Y−E−X21−X22−L−D−Y−W−G−X23−G−T−X24を有するアミノ酸配列、または該アミノ酸配列に基づいたコンセンサス配列もしくは改変体配列またはそのフラグメントを含む重鎖ポリペプチドを含む抗体または抗体様分子のエピトープと本質的に同一のエピトープに結合する、抗体または抗体様分子であって、式中、XはQまたはEであり、XはVまたはMであり、XはAまたはTであり、XはKまたはQであり、XはSまたはAであり、XはKまたはRであり、XはVまたはLであり、XはA、T、またはVであり、XはT、S、またはAであり、X10はIまたはVであり、X11はSまたはTであり、X12はGまたはAであり、X13はPまたはGであり、X14はIまたはMであり、X15はAまたはTであり、X16はVまたはLであり、X17はI、L、またはMであり、X18はKまたはEであり、X19はS、L、またはMであり、X20はEまたはDであり、X21はS、T、またはNであり、X22はSまたはTであり、X23はQ、K、G、またはRであり、X24はL、T、またはMである、抗体または抗体様分子。
【請求項29】
配列番号71、配列番号140、配列番号81、配列番号158、配列番号159、および配列番号160からなる群より選択されるアミノ酸配列、または該アミノ酸配列に基づいたコンセンサス配列もしくは改変体配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む抗体または抗体様分子のエピトープと本質的に同一のエピトープに結合する、請求項28に記載の抗体または抗体様分子。
【請求項30】
配列番号4、配列番号45、配列番号9、および配列番号61からなる群より選択されるアミノ酸配列、または該アミノ酸配列に基づいたコンセンサス配列もしくは改変体配列を含む重鎖ポリペプチドを含む、抗体または抗体様分子。
【請求項31】
配列番号71、配列番号140、配列番号81、配列番号158、配列番号159、および配列番号160からなる群より選択されるアミノ酸配列、または該アミノ酸配列に基づいたコンセンサス配列もしくは改変体配列を含む軽鎖ポリペプチドをさらに含む、請求項30に記載の抗体または抗体様分子。
【請求項32】
式:X−X−Q−L−V−Q−S−G−X−E−V−X−K−P−G−X−S−V−X−X−S−C−K−X−S−G−G−X−F−S−S−Y−A−X10−X11−W−V−R−Q−A−P−G−Q−G−L−E−W−M−G−X12−G−I−I−X13−X14−F−G−T−T−X15−N−Y−A−Q−K−F−Q−G−R−X16−T−X17−T−A−D−X18−X19−T−S−T−A−Y−M−E−L−S−S−L−R−S−X20−D−T−A−V−Y−Y−C−A−R−G−S−Y−Y−Y−E−X21−X22−L−D−Y−W−G−X23−G−T−X24を有するアミノ酸配列、または該アミノ酸配列に基づいたコンセンサス配列もしくは改変体配列またはそのフラグメントを含む重鎖ポリペプチドを含む、抗体または抗体様分子であって、式中、XはQまたはEであり、XはVまたはMであり、XはAまたはTであり、XはKまたはQであり、XはSまたはAであり、XはKまたはRであり、XはVまたはLであり、XはA、T、またはVであり、XはT、S、またはAであり、X10はIまたはVであり、X11はSまたはTであり、X12はGまたはAであり、X13はPまたはGであり、X14はIまたはMであり、X15はAまたはTであり、X16はVまたはLであり、X17はI、L、またはMであり、X18はKまたはEであり、X19はS、L、またはMであり、X20はEまたはDであり、X21はS、T、またはNであり、X22はSまたはTであり、X23はQ、K、G、またはRであり、X24はL、T、またはMである、抗体または抗体様分子。
【請求項33】
配列番号71、配列番号140、配列番号81、配列番号158、配列番号159、および配列番号160からなる群より選択されるアミノ酸配列、または該アミノ酸配列に基づいたコンセンサス配列もしくは改変体配列を含む軽鎖ポリペプチドをさらに含む、請求項32に記載の抗体または抗体様分子。
【請求項34】
(i)インフルエンザA型ウイルスの1つを超える亜型および/または1つを超える分離株を中和し、(ii)該ウイルスの血球凝集素(HA)抗原に結合し、かつ(iii)血球凝集を阻害しない、請求項26から33のいずれか1項に記載の抗体または抗体様分子。
【請求項35】
請求項1から25のいずれか1項に記載の分子を含む組成物。
【請求項36】
請求項26から34のいずれか1項に記載の抗体または抗体様分子を含む組成物。
【請求項37】
Kabatアミノ酸ナンバリングに従ってアミノ酸52A位、53位、73位、および74位と決定される、表面に露出したクラスター中に少なくとも1つの置換を含む抗体重鎖可変ドメインを含む分子であって、該分子がウイルス抗原に結合してそれを中和することができる、分子。
【請求項38】
アミノ酸52A位、53位、73位、および74位の少なくとも1つに置換を含む、請求項37に記載の分子。
【請求項39】
アミノ酸52A位、53位、73位、および74位の全てに置換を含む、請求項37に記載の分子。
【請求項40】
アミノ酸57位に置換をさらに含む、請求項39に記載の分子。
【請求項41】
P52G置換、I53M置換、L73E置換、およびS74L/M置換を含む、請求項39に記載の分子。
【請求項42】
A57T置換をさらに含む、請求項41に記載の分子。
【請求項43】
アミノ酸24位、34位、35位、および50位の少なくとも1つに置換をさらに含む、請求項42に記載の分子。
【請求項44】
アミノ酸24位、34位、35位、および50位の全てに置換を含む、請求項43に記載の分子。
【請求項45】
V24T置換、W34V置換、G35T置換、およびS50A置換を含む、請求項44に記載の分子。
【請求項46】
前記重鎖可変ドメイン配列が、V1e生殖系列重鎖に由来する、請求項37から45のいずれか1項に記載の分子。
【請求項47】
前記重鎖可変ドメイン配列の残部が、V1e生殖系列重鎖の配列を保持している、請求項46に記載の分子。
【請求項48】
前記V1e生殖系列の重鎖可変ドメインが、少なくとも1つのさらなる保存的置換を含む、請求項46に記載の分子。
【請求項49】
軽鎖配列をさらに含む、請求項38から48のいずれか1項に記載の分子。
【請求項50】
前記軽鎖配列が抗体のλまたはκ軽鎖配列である、請求項49に記載の分子。
【請求項51】
前記軽鎖配列が代替軽鎖配列である、請求項49に記載の分子。
【請求項52】
前記代替軽鎖配列が、VpreB配列および/またはλ5配列を含む、請求項51に記載の分子。
【請求項53】
前記代替軽鎖配列が、λ5配列に融合したVpreB配列を含む、請求項52に記載の分子。
【請求項54】
前記代替軽鎖配列が、Vκ様配列および/またはJCκ配列を含むκ様代替軽鎖(SLC)構築物である、請求項51に記載の分子。
【請求項55】
前記ウイルス抗原が、インフルエンザウイルス、HIV−1、HIV−2、HTLV−Iおよび−IIウイルス、SARSコロナウイルス、単純ヘルペスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、HCV、HAV、HBV、HDV、HEV、トキソプラスマウイルス、梅毒トレポネーマウイルス、ヒトTリンパ球向性ウイルス、脳炎ウイルス、ウエストナイルウイルス、デングウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、麻疹、ムンプス、および風疹由来のウイルス抗原からなる群より選択される、請求項37から54のいずれか1項に記載の分子。
【請求項56】
前記ウイルス抗原が、インフルエンザウイルスまたはHIV−1もしくはHIV−2ウイルスに由来する、請求項55に記載の分子。
【請求項57】
請求項1から36のいずれか1項に記載の分子の中和エピトープを機能的に模倣するペプチドまたはポリペプチドを含む、インフルエンザA型ウイルスに有効なワクチン。
【請求項58】
請求項37から57のいずれか1項に記載の分子の中和エピトープを機能的に模倣するペプチドまたはポリペプチドを含む、ウイルス抗原に有効なワクチン。
【請求項59】
インフルエンザA型ウイルスH5分離株および/もしくはインフルエンザA型ウイルスH1分離株、またはインフルエンザA型ウイルスH5亜型および/もしくはインフルエンザA型ウイルスH1亜型を中和することができる抗体を同定する方法であって、抗体ライブラリー中のH5分離株および/もしくはH1分離株またはH5亜型および/もしくはH1亜型の両方と反応する抗体を同定する工程、ならびに該H5および/もしくはH1分離株またはHAタンパク質または該H5および/もしくはH1亜型またはHAタンパク質に結合するそれらの能力に基づいて、同定された該抗体を連続的な交互の選択ラウンドに供する工程を包含する、方法。
【請求項60】
請求項59に記載の方法によって同定された中和抗体によって共有される、配列のコレクション。
【請求項61】
1つまたは複数の表2に示す固有の重鎖および/もしくは軽鎖配列または該配列に基づいたコンセンサス配列もしくは改変体配列を含む配列のコレクション。
【請求項62】
請求項59に記載の方法によって同定され得る中和抗体またはそのフラグメント。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【公表番号】特表2011−516423(P2011−516423A)
【公表日】平成23年5月26日(2011.5.26)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−502108(P2011−502108)
【出願日】平成21年3月27日(2009.3.27)
【国際出願番号】PCT/US2009/038636
【国際公開番号】WO2009/121004
【国際公開日】平成21年10月1日(2009.10.1)
【出願人】(508339161)シー レーン バイオテクノロジーズ, エルエルシー (10)
【Fターム(参考)】