エナンチオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸の改良された製造方法
【課題】 エナンチオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸を効率的に得る。
【解決手段】 （ａ）アゼチジン−２−カルボン酸、光学活性を有する酒石酸、有機酸およびアルデヒドの均質溶液からジアステレオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸−酒石酸塩を選択的に結晶化し、次いで（ｂ）遊離アミノ酸を遊離させて、エナンチオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸を得る。
【解決手段】 （ａ）アゼチジン−２−カルボン酸、光学活性を有する酒石酸、有機酸およびアルデヒドの均質溶液からジアステレオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸−酒石酸塩を選択的に結晶化し、次いで（ｂ）遊離アミノ酸を遊離させて、エナンチオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸を得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はエナンチオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸(Ｌ−AzeOH）は、高分子量ポリペプチドの合成に特に有用であり、また周知のアミノ酸プロリンの類縁体として特に知られている。
【０００３】
ラセミ体（DL−AzeOH）からエナンチオマーとして純粋なAzeOH（つまりＤ−AzeOHおよび（または）Ｌ−AzeOH）を製造する方法に関するすでに報告されているものには、長々しくそして比較的複雑な多段階方法が含まれている。
【０００４】
J. Heterocyclic Chem. (1969年）第６巻、993頁には、DL−AzeOHの保護、分割および引続いての脱保護を包含する４段階の製造が開示されている。この方法では分割剤としてＬ−チロシンヒドラジドを使用してＮ−カルボベンゾキシ保護DL−AzeOHが分割され、次いで最終的な脱保護段階に先立って単離される。この方法はＬ−チロシンヒドラジドが高価であるという欠点をさらに有している,
【０００５】
Ｌ−AzeOHの製造について別に報告されているものに、Ｎ−トシル保護Ｌ−メチオニンから出発してホモセリンラクトンを経由する五段階の製造（例えば日本特許出願第14457／54およびBull. Chem. Soc. Jpn.（1973年)第46巻、669頁参照）およびＬ−2,4−ジアミノ酪酸から出発してＬ−４−アミノ−２−クロロ酪酸を経由する五段階の製造（Biochem.
J.（1956年)、第64巻、323頁参照）がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
酒石酸が三つの立体化学的形態、Ｌ−型、Ｄ−型およびメソ−型で存在することは多年にわたって知られている。これらのジアステレオ異性体の二つ、Ｌ−酒石酸とＤ−酒石酸とはエナンチオマーである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは驚くべきことに、AzeOH、光学活性を有する酒石酸、有機酸およびアルデヒドの混合物からジアステレオマーとして純粋なAzeOH−酒石酸塩を選択的に結晶化し、次いで遊離のアミノ酸を遊離化することからなる新規で効率的な方法によって、AzeOHの一つのエナンチオマーをエナンチオマーとして純粋な形態の他のエナンチオマーに、しかも著しく高い収率で変換しうることを見出した。
【０００８】
特に、本発明者らは有機酸およびアルデヒドの存在下でAzeOHを無水条件下でＤ−酒石酸により選択的に結晶化するとジアステレオマーとして純粋な結晶状のＬ−AzeOH−Ｄ−酒石酸塩が著しく高い収率で生成され、これから光学的に純粋なＬ−AzeOHが遊離化されることができることを見出した。同様にＬ−酒石酸を使用して結晶化するとジアステレオマーとして純粋なＤ−AzeOH−Ｌ−酒石酸塩が著しく高い収率で生成され、これから光学的に純粋なＤ−AzeOHを遊離化することができる。
【０００９】
本発明によると、
(ａ) AzeOH、光学活性を有する酒石酸、有機酸およびアルデヒドの均質溶液からジアステレオマーとして純粋なAzeOH−酒石酸塩を選択的に結晶化し、次いで
(ｂ) 遊離のアミノ酸を遊離化する
ことからなる、以下で「本発明の方法」と称するエナンチオマーとして純粋なAzeOHを製造する方法が提供される。
「光学活性を有する」酒石酸とはＤ−酒石酸またはＬ−酒石酸、またはその混合物を意味する。しかしながら、本発明の方法で使用されるＤ−酒石酸またはＬ−酒石酸がエナンチオマーとして純粋であり、例えば光学純度（エナンチオマー過剰率；e.e.）が95％よりより高いのが好ましい。
【００１０】
本発明の方法は、ラセミAzeOHまたはエナンチオマー富化AzeOHを含むAzeOHの混合物からジアステレオマーとして純粋なAzeOH−酒石酸塩を製造するために用いることができる。
【００１１】
「エナンチオマー富化」とは、一つの異性体が他の異性体より大きな割合で存在するAzeOHの異性体の任意の混合物を意味する。
【００１２】
さらに本発明の方法はAzeOHの一つのエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換するのに用いることができる。
【００１３】
本発明の第２の局面によると、
(ａ) Ｄ−AzeOHをＬ−AzeOHに変換する場合、Ｄ−AzeOH、Ｄ−酒石酸、有機酸およびアルデヒドの均質溶液からジアステレオマーとして純粋なＬ−AzeOH−Ｄ−酒石酸塩を選択的に結晶化し、次いで遊離アミノ酸を遊離化するか；あるいは
(ｂ) Ｌ−AzeOHをＤ−AzeOHに変換する場合、Ｌ−AzeOH、Ｌ−酒石酸、有機酸およびアルデヒドの均質溶液からジアステレオマーとして純粋なＤ−AzeOH−Ｌ−酒石酸塩を選択的に結晶化し、次いで遊離アミノ酸を遊離化する、
ことからなるAzeOHの一つのエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換するための方法が提供される。
【００１４】
本発明の方法はジアステレオマー余剰（d.e.）が90％より大きいＬ−AzeOH−Ｄ−酒石酸塩またはＤ−AzeOH−Ｌ−酒石酸塩のいずれかを生成するのに用いることができるが、本発明の場合、「ジアステレオマーとして純粋なAzeOH−酒石酸塩」とはd.e.が40％より大きいAzeOH−酒石酸塩を意味する。
【００１５】
本発明の方法は光学純度（エナンチオマー過剰率；e.e.）が90％より高いＬ−AzeOHまたはＤ−AzeOHのいずれかを生成するのに用いることができるが、本発明の場合、「エナンチオマーとして純粋なAzeOH」とはe.e.が50％より大きいAzeOHエナンチオマーを意味する。
【００１６】
本発明の方法で使用するのに好適な有機酸には、線状または分枝状であってよく、また別な官能基（例えばヒドロキシ、ハロ、ニトロ基または、フェニル基のような芳香環）を有していてよいC1〜C8の単官能性または二官能性のカルボン酸が包含される。好適な有機酸の例には蟻酸および酢酸がある。有機酸はAzeOH、酒石酸およびアルデヒドを溶解する溶媒系として使用することができる。
【００１７】
本発明の方法で使用するのに好適なアルデヒドには、線状または分枝状であってよくまた別な官能基（例えばヒドロキシ、ハロ、ニトロ基または、フェニル基のような芳香環）を含んでいてよいC3〜C8の単官能性または二官能性のアルデヒドが包含される。好適なアルデヒドの例には酪酸アルデヒドおよびカプロン酸アルデヒドがある。
アルデヒドとエナンチオマー富化AzeOHとの好適なモル比は0.01：1.0〜1.0：1.0、好ましくは0.01：1.0〜0.2：1.0そして特に好ましくは0.05：1.0〜0.1：1.0の範囲である。
【００１８】
Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸と、使用されてよいAzeOHとの好適なモル比は0.5：1.0〜2.0：1.0、好ましくは0.6：1.0〜1.1：1.0そして特に好ましくは0.8：1.0〜1.0：1.0の範囲である。
【００１９】
AzeOHとＬ−酒石酸またはＤ−酒石酸とを溶媒系に溶解させた後、混合物は必要なら、適当な方法、例えば高められた温度に加熱（例えば還流加熱）することにより均質な溶液となるように調整してもよい。
【００２０】
ジアステレオマーとして純粋なAzeOH−酒石酸塩の結晶化はAzeOHと酒石酸との溶液を過飽和温度まで冷却することにより達せられる。上述した溶媒系に関する最終的な結晶化温度は典型的には−10〜30℃、例えば−５〜10℃そして好ましくは０〜５℃の範囲にある。
【００２１】
結晶化はジアステレオマーとして純粋な適当なAzeOH−酒石酸塩の結晶で種付けするか種付けしないで実施することができる。しかしながら種付けによる結晶化が好ましい。
【００２２】
結晶性の塩は当業者にとって周知の技法例えばデカント、濾過または遠心分離を用いて単離することができる。
【００２３】
結晶性塩からのエナンチオマーとして純粋な遊離アミノ酸の遊離化、それに続く選択的結晶化は、酒石酸と塩を生成することで知られた金属（例えばカルシウムまたはカリウム）の炭酸塩、酸化物、水酸化物または塩化物と反応させてAzeOH−酒石酸塩から酒石酸を置換することにより行うことができる。特に好ましいカルシウム塩には塩化カルシウムがある。特に好ましいカリウム塩には水酸化カリウムがある。置換反応は、AzeOHが可溶性であり、金属−酒石酸塩が微溶性である適当な溶媒（例えば水）の存在下で室温より高い温度（例えば30〜60℃）で実施することができる。光学的に純粋な遊離のアミノ酸は沈殿した金属酒石酸塩（または水素酒石酸塩）から慣用の技術（例えば濾過、遠心分離またはデカント）によって分離することができる。
【００２４】
エナンチオマーとして純粋なＤ−AzeOHまたはＬ−AzeOHは慣用の技術(例えば、アセトンもしくは水またはこれらの組み合わせのような適当な溶媒からの再結晶）を用いてさらに精製することができる。
【００２５】
本発明の方法は光学的に純粋でないAzeOH−酒石酸塩を光学的に富化するために用いるとができる。
【００２６】
本発明の方法は、エナンチオマーとして純粋なAzeOHがこれを製造するのに従来から用いられている方法に比べて、より高い収率、より高い光学純度で、より少ない段階を有する方法で(そして保護基を必要とせずに）、より短い時間で、一層簡便にまた比較的安価に製造されうるという利点を有する。そのうえ、酒石酸は本方法でさらに使用する（すなわち、追加的な精製をする必要なく酒石酸が再循環されうる）のに十分な純度を有する形態で本発明の方法から回収することができる。
【００２７】
本発明を以下の実施例で説明するが、これらによって決して限定されるものではない。結晶性生成物については、過塩素酸での非水性滴定によってAzeOH含量を分析した。光学純度はキラルカラム上のHPLCを用いて測定した。
【実施例】
【００２８】
ジアステレオマーとして純粋なAzeOH−酒石酸塩の製造
［実施例１］
Ｌ−AzeOH(e.e.：99％；1.01ｇ；10ミリモル)を80℃の蟻酸(４ml）中に溶解した。酪酸アルデヒド（0.072ｇ；1.0ミリモル）を添加しそして混合物を90℃で３時間加熱した。引続いて溶媒を蒸留し(45℃；４ミリバール)そして残留物を真空下に乾燥した。次いで残留物を76℃のエタノール：水(35.6：29.1)の混合物に溶解した。Ｌ−酒石酸(1.5ｇ；10ミリモル）を添加し、不溶性化合物を濾去しそして溶液を０℃に冷却した。結晶性生成物を濾過し、洗浄しそして真空乾燥してd.e.が75％であるＤ−AzeOH−Ｌ−酒石酸塩0.45ｇを得た。
【００２９】
［実施例２］
16ｇのＤ−AzeOH（実施例１によって得たもの）（e.e.：68％）を含む、エナンチオマー富化AzeOHを含有する50ｇの母液を真空下に濃縮して粘稠な油状物を得、これをイソプロパノールによる共沸蒸留によってさらに脱水した。酢酸（72ml）を濃縮した残留物に添加した。混合物を95℃に加熱しそしてＤ−酒石酸(25ｇ）とカプロン酸アルデヒド（2.8ｇ）とを添加した。混合物をＬ−AzeOH−Ｄ−酒石酸塩で種付けし、95〜100℃で３時間維持し、次いで０℃に徐々に冷却した。結晶性生成物を濾過し、洗浄しそして60℃で真空下に乾燥し、d.e.が94.6％であるＬ−AzeOH−Ｄ−酒石酸を29.3ｇ得た。エタノール：水（140ml；1.25：1.0）から28ｇのジアステレオマー塩を再結晶し、d.e.が100％であるＬ−AzeOH−Ｄ−酒石酸塩21.4ｇ得た。
【００３０】
［実施例３］
DL−AzeOH(6.14ｇ；60.8ミリモル）を85℃の酢酸（36.5ml）に溶解した。酪酸アルデヒド(0.49ｇ；6.8ミリモル）とＤ−酒石酸（9.12ｇ；60.8ミリモル）とを添加しそして混合物を85℃に６時間保った。次に反応混合物を徐々に０℃に冷却した。結晶性生成物を濾去し、酢酸で洗浄しそして乾燥して、d.e.が89％であるＬ−AzeOH−Ｄ−酒石酸塩13.78ｇ(90％）を得た。溶解された酢酸：水(９：１；124ml)からジアステレオマー塩を13.78ｇ再結晶して、d.e.が99.8％であるＬ−AzeOH−Ｄ−酒石酸塩11.08ｇを得た。
【００３１】
［実施例４］
Ｄ−酒石酸の代りにＬ−酒石酸を使用してＤ−AzeOH−Ｌ−酒石酸塩を製造するのに実施例３に記載の方法を用いることができる。
【００３２】
Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（Ｌ−AzeOH）の製造
［実施例５］
Ｌ−AzeOH−Ｄ−酒石酸塩(7.2ｇ；28ミリモル；d.e.：99％）を熱水(16ml）に溶解した。約45℃で水性の水酸化カリウム(６ml；６Ｍ；24ミリモル）を15分かけて添加した。溶液を５℃に冷却し、この温度でカリウム水素酒石酸塩を生成させ、これを濾過しそして冷水（３ml）で洗浄した。合した濾液を真空下に濃縮して粗生成物を得、これを水（１ml）およびアセトン（30ml）とともに60℃で１時間撹拌した。生成物を濾去しそして乾燥してe.e.が99％であるＬ−AzeOH 2.5ｇ（89％）を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明はエナンチオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸(Ｌ−AzeOH）は、高分子量ポリペプチドの合成に特に有用であり、また周知のアミノ酸プロリンの類縁体として特に知られている。
【０００３】
ラセミ体（DL−AzeOH）からエナンチオマーとして純粋なAzeOH（つまりＤ−AzeOHおよび（または）Ｌ−AzeOH）を製造する方法に関するすでに報告されているものには、長々しくそして比較的複雑な多段階方法が含まれている。
【０００４】
J. Heterocyclic Chem. (1969年）第６巻、993頁には、DL−AzeOHの保護、分割および引続いての脱保護を包含する４段階の製造が開示されている。この方法では分割剤としてＬ−チロシンヒドラジドを使用してＮ−カルボベンゾキシ保護DL−AzeOHが分割され、次いで最終的な脱保護段階に先立って単離される。この方法はＬ−チロシンヒドラジドが高価であるという欠点をさらに有している,
【０００５】
Ｌ−AzeOHの製造について別に報告されているものに、Ｎ−トシル保護Ｌ−メチオニンから出発してホモセリンラクトンを経由する五段階の製造（例えば日本特許出願第14457／54およびBull. Chem. Soc. Jpn.（1973年)第46巻、669頁参照）およびＬ−2,4−ジアミノ酪酸から出発してＬ−４−アミノ−２−クロロ酪酸を経由する五段階の製造（Biochem.
J.（1956年)、第64巻、323頁参照）がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
酒石酸が三つの立体化学的形態、Ｌ−型、Ｄ−型およびメソ−型で存在することは多年にわたって知られている。これらのジアステレオ異性体の二つ、Ｌ−酒石酸とＤ−酒石酸とはエナンチオマーである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは驚くべきことに、AzeOH、光学活性を有する酒石酸、有機酸およびアルデヒドの混合物からジアステレオマーとして純粋なAzeOH−酒石酸塩を選択的に結晶化し、次いで遊離のアミノ酸を遊離化することからなる新規で効率的な方法によって、AzeOHの一つのエナンチオマーをエナンチオマーとして純粋な形態の他のエナンチオマーに、しかも著しく高い収率で変換しうることを見出した。
【０００８】
特に、本発明者らは有機酸およびアルデヒドの存在下でAzeOHを無水条件下でＤ−酒石酸により選択的に結晶化するとジアステレオマーとして純粋な結晶状のＬ−AzeOH−Ｄ−酒石酸塩が著しく高い収率で生成され、これから光学的に純粋なＬ−AzeOHが遊離化されることができることを見出した。同様にＬ−酒石酸を使用して結晶化するとジアステレオマーとして純粋なＤ−AzeOH−Ｌ−酒石酸塩が著しく高い収率で生成され、これから光学的に純粋なＤ−AzeOHを遊離化することができる。
【０００９】
本発明によると、
(ａ) AzeOH、光学活性を有する酒石酸、有機酸およびアルデヒドの均質溶液からジアステレオマーとして純粋なAzeOH−酒石酸塩を選択的に結晶化し、次いで
(ｂ) 遊離のアミノ酸を遊離化する
ことからなる、以下で「本発明の方法」と称するエナンチオマーとして純粋なAzeOHを製造する方法が提供される。
「光学活性を有する」酒石酸とはＤ−酒石酸またはＬ−酒石酸、またはその混合物を意味する。しかしながら、本発明の方法で使用されるＤ−酒石酸またはＬ−酒石酸がエナンチオマーとして純粋であり、例えば光学純度（エナンチオマー過剰率；e.e.）が95％よりより高いのが好ましい。
【００１０】
本発明の方法は、ラセミAzeOHまたはエナンチオマー富化AzeOHを含むAzeOHの混合物からジアステレオマーとして純粋なAzeOH−酒石酸塩を製造するために用いることができる。
【００１１】
「エナンチオマー富化」とは、一つの異性体が他の異性体より大きな割合で存在するAzeOHの異性体の任意の混合物を意味する。
【００１２】
さらに本発明の方法はAzeOHの一つのエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換するのに用いることができる。
【００１３】
本発明の第２の局面によると、
(ａ) Ｄ−AzeOHをＬ−AzeOHに変換する場合、Ｄ−AzeOH、Ｄ−酒石酸、有機酸およびアルデヒドの均質溶液からジアステレオマーとして純粋なＬ−AzeOH−Ｄ−酒石酸塩を選択的に結晶化し、次いで遊離アミノ酸を遊離化するか；あるいは
(ｂ) Ｌ−AzeOHをＤ−AzeOHに変換する場合、Ｌ−AzeOH、Ｌ−酒石酸、有機酸およびアルデヒドの均質溶液からジアステレオマーとして純粋なＤ−AzeOH−Ｌ−酒石酸塩を選択的に結晶化し、次いで遊離アミノ酸を遊離化する、
ことからなるAzeOHの一つのエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換するための方法が提供される。
【００１４】
本発明の方法はジアステレオマー余剰（d.e.）が90％より大きいＬ−AzeOH−Ｄ−酒石酸塩またはＤ−AzeOH−Ｌ−酒石酸塩のいずれかを生成するのに用いることができるが、本発明の場合、「ジアステレオマーとして純粋なAzeOH−酒石酸塩」とはd.e.が40％より大きいAzeOH−酒石酸塩を意味する。
【００１５】
本発明の方法は光学純度（エナンチオマー過剰率；e.e.）が90％より高いＬ−AzeOHまたはＤ−AzeOHのいずれかを生成するのに用いることができるが、本発明の場合、「エナンチオマーとして純粋なAzeOH」とはe.e.が50％より大きいAzeOHエナンチオマーを意味する。
【００１６】
本発明の方法で使用するのに好適な有機酸には、線状または分枝状であってよく、また別な官能基（例えばヒドロキシ、ハロ、ニトロ基または、フェニル基のような芳香環）を有していてよいC1〜C8の単官能性または二官能性のカルボン酸が包含される。好適な有機酸の例には蟻酸および酢酸がある。有機酸はAzeOH、酒石酸およびアルデヒドを溶解する溶媒系として使用することができる。
【００１７】
本発明の方法で使用するのに好適なアルデヒドには、線状または分枝状であってよくまた別な官能基（例えばヒドロキシ、ハロ、ニトロ基または、フェニル基のような芳香環）を含んでいてよいC3〜C8の単官能性または二官能性のアルデヒドが包含される。好適なアルデヒドの例には酪酸アルデヒドおよびカプロン酸アルデヒドがある。
アルデヒドとエナンチオマー富化AzeOHとの好適なモル比は0.01：1.0〜1.0：1.0、好ましくは0.01：1.0〜0.2：1.0そして特に好ましくは0.05：1.0〜0.1：1.0の範囲である。
【００１８】
Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸と、使用されてよいAzeOHとの好適なモル比は0.5：1.0〜2.0：1.0、好ましくは0.6：1.0〜1.1：1.0そして特に好ましくは0.8：1.0〜1.0：1.0の範囲である。
【００１９】
AzeOHとＬ−酒石酸またはＤ−酒石酸とを溶媒系に溶解させた後、混合物は必要なら、適当な方法、例えば高められた温度に加熱（例えば還流加熱）することにより均質な溶液となるように調整してもよい。
【００２０】
ジアステレオマーとして純粋なAzeOH−酒石酸塩の結晶化はAzeOHと酒石酸との溶液を過飽和温度まで冷却することにより達せられる。上述した溶媒系に関する最終的な結晶化温度は典型的には−10〜30℃、例えば−５〜10℃そして好ましくは０〜５℃の範囲にある。
【００２１】
結晶化はジアステレオマーとして純粋な適当なAzeOH−酒石酸塩の結晶で種付けするか種付けしないで実施することができる。しかしながら種付けによる結晶化が好ましい。
【００２２】
結晶性の塩は当業者にとって周知の技法例えばデカント、濾過または遠心分離を用いて単離することができる。
【００２３】
結晶性塩からのエナンチオマーとして純粋な遊離アミノ酸の遊離化、それに続く選択的結晶化は、酒石酸と塩を生成することで知られた金属（例えばカルシウムまたはカリウム）の炭酸塩、酸化物、水酸化物または塩化物と反応させてAzeOH−酒石酸塩から酒石酸を置換することにより行うことができる。特に好ましいカルシウム塩には塩化カルシウムがある。特に好ましいカリウム塩には水酸化カリウムがある。置換反応は、AzeOHが可溶性であり、金属−酒石酸塩が微溶性である適当な溶媒（例えば水）の存在下で室温より高い温度（例えば30〜60℃）で実施することができる。光学的に純粋な遊離のアミノ酸は沈殿した金属酒石酸塩（または水素酒石酸塩）から慣用の技術（例えば濾過、遠心分離またはデカント）によって分離することができる。
【００２４】
エナンチオマーとして純粋なＤ−AzeOHまたはＬ−AzeOHは慣用の技術(例えば、アセトンもしくは水またはこれらの組み合わせのような適当な溶媒からの再結晶）を用いてさらに精製することができる。
【００２５】
本発明の方法は光学的に純粋でないAzeOH−酒石酸塩を光学的に富化するために用いるとができる。
【００２６】
本発明の方法は、エナンチオマーとして純粋なAzeOHがこれを製造するのに従来から用いられている方法に比べて、より高い収率、より高い光学純度で、より少ない段階を有する方法で(そして保護基を必要とせずに）、より短い時間で、一層簡便にまた比較的安価に製造されうるという利点を有する。そのうえ、酒石酸は本方法でさらに使用する（すなわち、追加的な精製をする必要なく酒石酸が再循環されうる）のに十分な純度を有する形態で本発明の方法から回収することができる。
【００２７】
本発明を以下の実施例で説明するが、これらによって決して限定されるものではない。結晶性生成物については、過塩素酸での非水性滴定によってAzeOH含量を分析した。光学純度はキラルカラム上のHPLCを用いて測定した。
【実施例】
【００２８】
ジアステレオマーとして純粋なAzeOH−酒石酸塩の製造
［実施例１］
Ｌ−AzeOH(e.e.：99％；1.01ｇ；10ミリモル)を80℃の蟻酸(４ml）中に溶解した。酪酸アルデヒド（0.072ｇ；1.0ミリモル）を添加しそして混合物を90℃で３時間加熱した。引続いて溶媒を蒸留し(45℃；４ミリバール)そして残留物を真空下に乾燥した。次いで残留物を76℃のエタノール：水(35.6：29.1)の混合物に溶解した。Ｌ−酒石酸(1.5ｇ；10ミリモル）を添加し、不溶性化合物を濾去しそして溶液を０℃に冷却した。結晶性生成物を濾過し、洗浄しそして真空乾燥してd.e.が75％であるＤ−AzeOH−Ｌ−酒石酸塩0.45ｇを得た。
【００２９】
［実施例２］
16ｇのＤ−AzeOH（実施例１によって得たもの）（e.e.：68％）を含む、エナンチオマー富化AzeOHを含有する50ｇの母液を真空下に濃縮して粘稠な油状物を得、これをイソプロパノールによる共沸蒸留によってさらに脱水した。酢酸（72ml）を濃縮した残留物に添加した。混合物を95℃に加熱しそしてＤ−酒石酸(25ｇ）とカプロン酸アルデヒド（2.8ｇ）とを添加した。混合物をＬ−AzeOH−Ｄ−酒石酸塩で種付けし、95〜100℃で３時間維持し、次いで０℃に徐々に冷却した。結晶性生成物を濾過し、洗浄しそして60℃で真空下に乾燥し、d.e.が94.6％であるＬ−AzeOH−Ｄ−酒石酸を29.3ｇ得た。エタノール：水（140ml；1.25：1.0）から28ｇのジアステレオマー塩を再結晶し、d.e.が100％であるＬ−AzeOH−Ｄ−酒石酸塩21.4ｇ得た。
【００３０】
［実施例３］
DL−AzeOH(6.14ｇ；60.8ミリモル）を85℃の酢酸（36.5ml）に溶解した。酪酸アルデヒド(0.49ｇ；6.8ミリモル）とＤ−酒石酸（9.12ｇ；60.8ミリモル）とを添加しそして混合物を85℃に６時間保った。次に反応混合物を徐々に０℃に冷却した。結晶性生成物を濾去し、酢酸で洗浄しそして乾燥して、d.e.が89％であるＬ−AzeOH−Ｄ−酒石酸塩13.78ｇ(90％）を得た。溶解された酢酸：水(９：１；124ml)からジアステレオマー塩を13.78ｇ再結晶して、d.e.が99.8％であるＬ−AzeOH−Ｄ−酒石酸塩11.08ｇを得た。
【００３１】
［実施例４］
Ｄ−酒石酸の代りにＬ−酒石酸を使用してＤ−AzeOH−Ｌ−酒石酸塩を製造するのに実施例３に記載の方法を用いることができる。
【００３２】
Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（Ｌ−AzeOH）の製造
［実施例５］
Ｌ−AzeOH−Ｄ−酒石酸塩(7.2ｇ；28ミリモル；d.e.：99％）を熱水(16ml）に溶解した。約45℃で水性の水酸化カリウム(６ml；６Ｍ；24ミリモル）を15分かけて添加した。溶液を５℃に冷却し、この温度でカリウム水素酒石酸塩を生成させ、これを濾過しそして冷水（３ml）で洗浄した。合した濾液を真空下に濃縮して粗生成物を得、これを水（１ml）およびアセトン（30ml）とともに60℃で１時間撹拌した。生成物を濾去しそして乾燥してe.e.が99％であるＬ−AzeOH 2.5ｇ（89％）を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)アゼチジン−２−カルボン酸、光学活性を有する酒石酸、有機酸およびアルデヒドの均質溶液からジアステレオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸−酒石酸塩を選択的に結晶化し、次いで
(ｂ)遊離アミノ酸を遊離させる
ことからなる、エナンチオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項１】
(ａ)アゼチジン−２−カルボン酸、光学活性を有する酒石酸、有機酸およびアルデヒドの均質溶液からジアステレオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸−酒石酸塩を選択的に結晶化し、次いで
(ｂ)遊離アミノ酸を遊離させる
ことからなる、エナンチオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法。
【公開番号】特開２００９−１２０６１１（Ｐ２００９−１２０６１１Ａ）
【公開日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２９０４３６（Ｐ２００８−２９０４３６）
【出願日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【分割の表示】特願平９−５３８７９７の分割
【原出願日】平成９年４月２２日（１９９７．４．２２）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【分割の表示】特願平９−５３８７９７の分割
【原出願日】平成９年４月２２日（１９９７．４．２２）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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