エンドセリン拮抗性化合物
【構成】構造式
【化１】
で表される化合物及びその類縁化合物並びにその用途。
【効果】上記構造式［Ｉ］で表される化合物及びその類縁化合物は、内在性の生理活性ペプチドであるエンドセリンに対して、ＥＴA及び／又はＥＴB受容体を介して強い拮抗作用を示すことから、エンドセリンが関与する種々の病態に対しての治療剤として有用である。
【化１】
で表される化合物及びその類縁化合物並びにその用途。
【効果】上記構造式［Ｉ］で表される化合物及びその類縁化合物は、内在性の生理活性ペプチドであるエンドセリンに対して、ＥＴA及び／又はＥＴB受容体を介して強い拮抗作用を示すことから、エンドセリンが関与する種々の病態に対しての治療剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、内在性の強力な生理活性ペプチドである３種のエンドセリン（エンドセリン−１、エンドセリン−２及びエンドセリン−３）に対する拮抗作用を有する新規化合物、その製造法及びその用途に関するものである。
【０００２】本発明の化合物は、エンドセリン受容体サブタイプＥＴA及び／又はＥＴB受容体に対して高い親和性を有し、エンドセリンの作用を阻害することにより、血管拡張作用及び気管支拡張作用を有し、医薬の分野、特に高血圧、肺高血圧、レイノー病、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管攣縮、動脈硬化症、気管支喘息、胃潰瘍、糖尿病、エンドトキシンショック、エンドトキシンを起因とする多臓器不全や播種性血管内凝固及び／又はシクロスポリン誘発の腎障害や高血圧等の治療剤として利用できる。
【０００３】
【従来の技術】エンドセリンは２１個のアミノ酸から成るポリペプチドであり、ヒト、ブタの内皮細胞より産生され、強力な血管収縮作用及び持続的で強い昇圧作用を有する［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第３３２巻、第４１１頁−第４１５頁（１９８８年）参照］。また、エンドセリンには、構造の類似したファミリーペプチドとして、３種のエンドセリン（エンドセリン−１，エンドセリン−２，エンドセリン−３）が人を含む動物で存在していることが知られ、これらのペプチドは、いずれも血管収縮作用及び昇圧作用を有することが知られている［プロシーディング・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ），８６，２８６３−２８６７（１９８９）参照］。
【０００４】エンドセリンは、臨床上、本態性高血圧患者、急性心筋梗塞患者、肺高血圧患者、レイノー病患者、糖尿病患者、アテローム性動脈硬化症患者の血中及び喘息患者の血中或は気道洗浄液中において正常人に比べ明らかに増加していることが報告されている［日本高血圧学会誌（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ），第１２巻，第７９頁（１９８９年）、ジャーナル・オブ・バスキュラー・メディシン・アンド・バイオロジー（Ｊ．Ｖａｓｃｕｌａｒ ＭｅｄｉｃｉｎｅＢｉｏｌｏｇｙ），第２巻，第２０７頁（１９９０年）、ダイアベトロジア（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ），第３３巻，第３０６頁−第３１０頁（１９９０年）、ジャーナル・オブ・アメリカン・メディカル・アソシエーション（Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ），第２６４巻，第２８６８頁（１９９０年）及びザ・ランセット（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ），第２巻，第７４７頁−第７４８頁（１９８９年）及び第２巻，第１１４４頁−第１１４７頁（１９９０年）参照］。
【０００５】また、実験的脳血管攣縮モデルにおいて、脳血管のエンドセリンに対する感受性の増加［日本脳循環代謝学会（Ｊａｐａｎ．Ｓｏｃ．Ｃｅｒｅｂ．ＢｌｏｏｄＦｌｏｗ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌ．）、第１巻、第７３頁（１９８９年）］、急性腎不全モデルにおけるエンドセリン抗体による腎機能の改善［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）、第８３巻、第１７６２頁−第１７６７頁（１９８９年）］、及び胃潰瘍モデルにおけるエンドセリン抗体による胃潰瘍発生の抑制［第１９回 日本実験潰瘍研究会抄録，第５０頁（１９９１年）］等が報告されていることより、エンドセリンはクモ膜下出血後の脳血管攣縮及び急性腎不全の原因物質のひとつとして考えられている。
【０００６】更にエンドセリンは血管内皮細胞のみならず、気管上皮細胞、或は腎実質細胞からも遊離されることが明らかとなっている［フェブス・レターズ（ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ）、第２５５巻、第１２９頁−第１３２頁（１９８９年）及びフェブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第２４９巻、第４２頁−第４６頁（１９８９年）］。
【０００７】エンドセリンは、内因性生理活性ペプチドであるレニン及び心房性ナトリウム利尿ホルモン、更には内皮細胞由来の血管弛緩因子（ＥＤＲＦ）、トロンボキサンＡ2、プロスタサイクリン、ノルアドレナリン、アンジオテンシンＩＩ及びサブスタンスＰ等の生理活性物質の遊離を調節していることも見出された［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、第１５７巻、第１１６４頁−第１１６８頁（１９８８年）、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、第１５５巻、第１６７頁−第１７２頁（１９８９年）、プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、第８５巻、第９７９７頁−第９８００頁（１９８９年）、ジャーナル・オブ・カルジオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第１３巻、第Ｓ８９頁−第Ｓ９２頁（１９８９年）、日本高血圧学会誌（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、第１２巻、第７６頁（１９８９年）及びニューロサイエンス・レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第１０２巻、第１７９頁−第１８４頁（１９８９年）］。その他、消化管平滑筋及び子宮平滑筋をも収縮する作用を有する［フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第２４７巻、第３３７頁−第３４０頁（１９８９年）、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第１５４巻、第２２７頁−第２２８頁（１９８８年）及びバイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、第１５９巻、第３１７頁−第３２３頁（１９８９年）参照］。
【０００８】またエンドセリンは、ラット血管平滑筋細胞の増殖を促進することが見出され、動脈肥厚との関連性が示唆されている［アテロスクレローシス（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、第７８巻、第２２５頁−第２２８頁（１９８９年）参照］。更に、エンドセリンの受容体は末梢組織ばかりではなく中枢組織にも高濃度に存在することが知られており、脳内に投与したエンドセリンが動物行動の変化をもたらすことから、エンドセリンは神経機能の調節に対しても重要な役割を持っていると考えられている［ニューロサイエンス・レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第９７巻、第２７６頁−第２７９頁（１９８９年）参照］。特に、エンドセリンは、痛覚のメディエーターの一種であることが示唆されている［ライフ・サイエンシズ（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第４９巻、第ＰＬ−６１頁−第ＰＬ−６５頁（１９９１年）］。
【０００９】一方、エンドトキシンは内因性エンドセリン遊離を促す有力な候補物質の一つである。エンドトキシンを外因的に動物に投与した際、或は培養血管内皮細胞に添加した際に、血中或は培養上清中のエンドセリン濃度が顕著に上昇することが見出されており、エンドセリンがエンドトキシンを起因とする疾患に関与する重要なメディエーターのひとつであると考えられている［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、第１６１巻、第１２２０頁（１９８９年）及びアクタ・フィジオロジカ・スカンジナビカ（Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．）、第１３７巻、第３１７頁（１９８９年）］。
【００１０】更に、シクロスポリンを培養腎細胞（ＬＬＣ−ＰＫ１細胞）に添加した際に、エンドセリンの分泌が著明に亢進されることが報告されている［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第１８０巻、第１９１頁−第１９２頁（１９９０年）］。また、シクロスポリンをラットに投与すると、糸球体濾過量の減少及び血圧の上昇が観察され、この時、循環中のエンドセリン量は顕著な上昇を示していた。このシクロスポリン誘発の腎障害はエンドセリンの抗体を投与することにより抑制される［キドニー・インターナショナル（Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．）、第３７巻、第１４８７頁−第１４９１頁（１９９０年）］。このように、エンドセリンがシクロスポリン誘発のこれら疾患に重要な役割を果たしていることが示唆されている。
【００１１】これらのエンドセリンによるさまざまな作用は、生体内に広く分布するエンドセリン受容体とエンドセリンとの結合により生じることが知られている［アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．）、第２５６巻、第Ｒ８５６頁−第Ｒ８６６頁（１９８９年）参照］。
【００１２】エンドセリン受容体は今までの研究から少なくとも２種類のサブタイプが存在し、エンドセリンによる血管収縮作用もこれら２種のエンドセリン受容体サブタイプを介して引き起こされることが知られている［ジャーナル・オブ・カルジオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第１７（Ｓｕｐｐｌ．７）巻、第Ｓ１１９頁−第Ｓ１２１頁（１９９１年）参照］。これらエンドセリン受容体サブタイプの一方は、エンドセリンファミリーペプチドのＥＴ−３に比べＥＴ−１に選択性を有しているエンドセリン受容体（ＥＴA）であり、他方はＥＴ−１とＥＴ−３でほぼ同等の活性を有するエンドセリン受容体（ＥＴB）であり、これらそれぞれの受容体蛋白はそれぞれ異なることが示されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第３４８巻、第７３０頁−第７３５頁（１９９０年）参照］。
【００１３】また、これらエンドセリンファミリーペプチド間の選択性の異なる２種のエンドセリン受容体サブタイプの組織内分布は異なっており、ＥＴA受容体は心血管系に多いのに対して、ＥＴB受容体は脳、腎臓、肺、心臓、血管など広範囲の組織に分布していることが知られている。
【００１４】これらエンドセリン受容体ＥＴA及び／又はＥＴBへのエンドセリンの結合を特異的に阻害する物質は、上に述べたエンドセリンの種々の生理作用に拮抗し広範な分野で医薬品として有用であると考えられる。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】エンドセリンは直接的又は間接的（種々の内因性物質の遊離を調節）に血管性及び非血管性の平滑筋を持続的に収縮させる内在性の生理活性物質であり、その過剰生産や過剰分泌は高血圧症、肺高血圧症、レイノー病、気管支喘息、胃潰瘍、糖尿病、動脈硬化症、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳血管攣縮及び脳梗塞の病因のひとつであると考えられる。また、エンドトキシンショック或はエンドトキシン起因の多臓器不全、播種性血管内凝固等の疾患及びシクロスポリン誘発の腎障害や高血圧に対してエンドセリンが重要なメディエーターとして働いていることが示唆されている。エンドセリンの受容体としては、ＥＴA受容体及びＥＴB受容体が知られており、ＥＴA受容体拮抗物質及び／又はＥＴB受容体拮抗物質は、医薬として有用である。本発明は、ＥＴA及び／又はＥＴB受容体で強く拮抗活性を有する物質の発明により、上記の種々の病態に対して従来にない新規な治療法を提供しようとするものである。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課題を解決するために、種々の化合物を合成し、そのエンドセリン拮抗活性を調べた結果、一般式
【００１７】
【化４】
｛式中、Ｒ1は低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、アラルキル基、アリール基、５〜１０員の複素環基又は５〜１０員の複素環低級アルキル基（該低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、アラルキル基、アリール基、５〜１０員の複素環基及び５〜１０員の複素環低級アルキル基は、それぞれ独立に、それらの鎖上及び／又は環上に低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ホルミル基、低級アルカノイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基又は低級アルカノイルチオ基を有していてもよい）を示し；ｐは０〜２の整数を示し；Ａ1は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよい２価の低級アルキレン基を示し；Ｒ2は低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、アラルキル基、アリール基、５〜１０員の複素環基又は５〜１０員の複素環低級アルキル基を示し；Ｘ1は酸素原子又は式：−ＮＲ3−［式中、Ｒ3は水素原子又は低級アルキル基を示す］で表される基を示し；Ｒ4は５〜１０員の複素環低級アルキル基［該５〜１０員の複素環低級アルキル基は、その環上に低級アルキル又は式：Ｒ41−ＣＯ−（ＣＨ2）q−（式中、Ｒ41は水素原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を示し；ｑは０〜６の整数を示す）で表される基を有していてもよい］又はアリール低級アルキル基［該アリール低級アルキル基は、その環上にニトロ基、式：Ｒ42−ＣＯ−（ＣＨ2）r−（式中、Ｒ42は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を示し、ｒは０〜６の整数を示す）で表される基、式：Ｒ42−ＣＯ−Ｘ2−（式中、Ｒ42は前記の意味を有し、Ｘ2は酸素原子又は式：−ＮＲ43−（式中、Ｒ43は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される基又は式：Ｒ44Ｏ−（ＣＨ2）s−（式中、Ｒ44は水素原子又は低級アルキル基を示し、ｓは０〜６の整数を示す）で表される基を有していてもよい］を示し；Ｘ3は酸素原子又は硫黄原子を示し；Ａ2は下記一般式［ＩＩ］〜［ＶＩＩ］で表される基よりなる群から選ばれる任意の基を示す。
【００１８】
【化５】
［式中、Ｙはヒドロキシ低級アルキル基、スルホ基、ホスホノ基、式：−ＣＯ2Ｒ81（式中、Ｒ81は水素原子又はカルボキシ保護基を示す）で表される基又は式：−ＣＯＮＲ82Ｒ83（式中、Ｒ82及びＲ83はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、ベンゼン環上の任意の１〜５個の水素原子がそれぞれ独立に低級アルキル基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニル基又はカルボキシ低級アルキル基を示す）で表される基を示し；Ｒ51は水素原子又は低級アルキル基を示すか、或は下記Ｒ61と一緒になってメチレン基を示し；Ｒ53、Ｒ61及びＲ62はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリール低級アルキル基、５〜１０員の複素環基又は５〜１０員の複素環低級アルキル基（該低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリール低級アルキル基、５〜１０員の複素環基及び複素環低級アルキル基は、それぞれ独立にそれらの鎖上及び／又は環上に水酸基、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、カルボキシル基、保護されたカルボキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基又はアリールオキシカルボニルアミノ基を有していてもよい）を示し、更にＲ61はＲ51と一緒になってメチレン基を示すこともでき、Ｒ62は下記Ｒ52と一緒になってメチレン基を示すことができ（但し、Ｒ51が低級アルキル基を示す場合、Ｒ61は水素原子以外の基を示し、Ｒ52が水素原子以外の基を示す場合、Ｒ62は水素原子又は低級アルキル基を示す）；Ｒ52は水素原子、アリール基、アラルキル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基又はＮ−アリールカルバモイル基を示すか、或はＲ7と一緒になって単結合を示し；Ｒ7は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は水酸基を示すか、或はＲ52と一緒になって単結合を示し、ｔは２〜６の整数を示し；ＺはＣＨ又はＮを示し；ｖは１〜３の整数を示す］｝で表される化合物又はその製薬上許容される塩が強いＥＴA及び／又はＥＴB受容体拮抗活性を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１９】次に、この明細書に記載されている各種略号の意味を以下に示す。
【００２０】
略号 略号の意味 ＤＮｌｅ Ｄ−ノルロイシン ＤＴｒｐ Ｄ−トリプトファン ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ） Ｄ−（Ｎin−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル）トリプトファン ＤＴｒｐ（ＣＨＯ） Ｄ−（Ｎin−ホルミル）トリプトファン ＤＴｒｐ（ＣＯＯＭｅ） Ｄ−（Ｎin−メトキシカルボニル）トリプ トファン Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｍｅ メチル tＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ ド ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン ＥＤＣＩ・ＨＣｌ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ ロピル）カルボジイミド・塩酸塩 ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾー ル・一水和物 ＨＯＳｕ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ｍＣＰＢＡ メタクロロ過安息香酸 ＴＢＡＨＳ 硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム ＴＥＡ トリエチルアミン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴｓＣｌ ｐ−トルエンスルホニル クロリド Ｔｓ ｐ−トルエンスルホニル Ｚ ベンジルオキシカルボニル ＭＯＰＳ ３−モルホリノプロパンスルホン酸 ＨＥＰＥＳ ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１ −ピペラジニル］エタンスルホン酸 Ｔｒｉｓ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン ＰＭＳＦ フェニルメタンスルホニル＝フルオライド次に、この明細書において用いられる各種用語の定義を説明する。
【００２１】本明細書において、低級アルキル基とは、炭素数が１〜６個の直鎖又は分枝状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。
【００２２】シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基等を意味する。
【００２３】シクロアルキル低級アルキル基とは、３〜９員のシクロアルキル基で置換されている低級アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基、シクロノニルメチル基、シクロプロピルブチル基、シクロプロピルペンチル基、シクロプロピルヘキシル基、シクロプロピルヘプチル基、シクロプロピルオクチル基、シクロプロピルノニル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロペンチルプロピル基、シクロヘキシルプロピル基等を挙げることができる。
【００２４】アリール基の具体例としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００２５】アラルキル基とは、アリール基で置換されている低級アルキル基を意味し、具体的には、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナルチルエチル基等が挙げられる。
【００２６】５〜１０員の複素環基とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を少なくとも１個以上含む５〜１０員の単環若しくは縮合環の飽和若しくは不飽和環状基を意味し、具体的には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピロリジル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロインドリル基、ピリジル基、ピリミジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基等が挙げられる。
【００２７】５〜１０員の複素環低級アルキル基とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を少なくとも１個以上含む５〜１０員の単環若しくは縮合環の飽和若しくは不飽和の環状基を有する低級アルキル基を意味し、例えば、ピロリルメチル基、フリルメチル基、チエニルメチル基、チアゾリルメチル基、オキサゾリルメチル基、イミダゾリルメチル基、ピロリニルメチル基、イミダゾリニルメチル基、ピロリジルメチル基、テトラヒドロフリルメチル基、テトラヒドロチエニルメチル基、インドリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリミジルメチル基、キノリルメチル基、イソキノリルメチル基、ピペリジルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基、ピペラジニルメチル基、ピロリルエチル基、フリルエチル基、チエニルプロピル基、イミダゾリルブチル基、ピペリジルメチル基、ピペリジルプロピル基等を挙げることができる。
【００２８】低級アルカノル基とは、炭素数２〜６個の低級アルキルカルボニル基を意味し、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
【００２９】低級アルコキシカルボニル基とは、炭素数が１〜６個の直鎖又は分枝状のアルキル基を有するアルキルオキシカルボニル基を意味し、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３０】モノ低級アルキルアミノ基とは、炭素数１〜６個のアルキル基を１個有するアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソプロピルアミノ基等を挙げることができる。
【００３１】ジ低級アルキルアミノ基とは、炭素数１〜６個のアルキル基を２個有するアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、ブチルメチルアミノ基、ブチルエチルアミノ基、ヘキシルメチルアミノ基、エチルヘキシルアミノ基等を挙げることができる。
【００３２】低級アルコキシカルボニルアミノ基とは、、炭素数１〜６個のアルキル基を有するアルキルオキシカルボニル基を有するアミノ基を意味し、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基、イソペンチルオキシカルボニルアミノ基、ネオペンチルオキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基等を挙げることができる。
【００３３】アリールオキシカルボニルアミノ基とは、フェニルオキシカルボニルアミノ基、ナフチルオキシカルボニルアミノ基等を意味する。
【００３４】低級アルカノイルアミノ基とは、炭素数２〜６個の低級アルキルカルボニル基を有するアミノ基を意味し、例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブタノイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ基を挙げることができる。
【００３５】アロイルアミノ基とは、ベンゾイルアミノ基、ナフトイルアミノ基等を意味する。
【００３６】Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基とは、炭素数 １〜６個のアルキル基を１個有するＮ−モノアルキルカルバモイル基を意味し、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ−ブチルカルバモイル基、Ｎ−ペンチルカルバモイル基、Ｎ−ヘキシルカルバモイル基、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル基、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル基、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル基等を挙げることができる。
【００３７】Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基とは、炭素数１〜６個のアルキル基を２個有するＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基を意味し、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル基等を挙げることができる。
【００３８】Ｎ−アリールカルバモイル基とは、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−ナフチルカルバモイル基等を意味する。
【００３９】アロイル基とは、アリールカルボニル基を意味し、具体的には、ベンゾイル基等が挙げられる。
【００４０】低級アルケニル基とは、炭素数が３〜６個の直鎖又は分枝状のアルケニル基を意味し、具体的には、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、１，１−ジメチル−２−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等が挙げられる。
【００４１】ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００４２】また、低級アルコキシ基とは、炭素数が１〜６個の直鎖又は分枝状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００４３】アリールオキシ基とは、フェノキシ基、ナフチルオキシ基等を意味する。
【００４４】低級アルキルチオ基とは、炭素数１〜６個のアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等を挙げることができる。
【００４５】低級アルカノイルチオ基とは、炭素数２〜６個のアルカノイルチオ基を意味し、例えば、アセチルチオ基、プロピオニルチオ基、ブタノイルチオ基、ペンタノイルチオ基、ヘキサノイルチオ基等を挙げることができる。
【００４６】低級アルキルスルホニル基とは、炭素数１〜６個のアルキルスルホニル基を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基等を挙げることができる。
【００４７】低級アシルオキシ基とは、炭素数２〜６個のアシルオキシ基を意味し、例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等を挙げることができる。
【００４８】保護されたカルボキシル基における保護基とは、メチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基、ベンジル基を意味する。
【００４９】低級アルキル基で置換されていてもよい２価の低級アルキレン基とは、炭素数１〜６個のアルキル基で置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子が直鎖上に連結している２価のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、エチルエチレン基、メチルエチレン基等を挙げることができる。
【００５０】次に、一般式［Ｉ］において用いられている符号の意味を具体例を挙げて説明することにより本発明を更に詳細に説明する。
【００５１】Ｒ1で示される基は低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、アラルキル基、アリール基、５〜１０員の複素環基又は５〜１０員の複素環低級アルキル基（該低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、アラルキル基、アリール基、５〜１０員の複素環基及び５〜１０員の複素環低級アルキル基は、それぞれ独立に、それらの鎖上及び／又は環上に低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ホルミル基、低級アルカノイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、カルバノイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基又は低級アルカノイルチオ基を有していてもよい）を意味する。鎖上に上記置換基を有していてもよい低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。環上に上記置換基を有していてもよいシクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基等が挙げられる。鎖上及び／又は環上に上記置換基を有していてもよいシクロアルキル基低級アルキル基の具体例としては、シクロプロピルメチル基、１−シクロプロピルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、１−シクロプロピルプロピル基、２−シクロプロピルプロピル基、３−シクロプロピルプロピル基、シクロペンチルメチル基、１−シクロペンチルエチル基、２−シクロペンチルエチル基、１−シクロペンチルプロピル基、２−シクロペンチルプロピル基、３−シクロペンチルプロピル基、シクロヘキシルメチル基、１−シクロヘキシルエチル基、２−シクロヘキシルエチル基、１−シクロヘキシルプロピル基、２−シクロヘキシルプロピル基、３−シクロヘキシルプロピル基、シクロヘプチルメチル基、１−シクロヘプチルエチル基、１−シクロヘプチルプロピル基、１−シクロプロピル−１−メチルエチル基、１−シクロブチル−１−メチルエチル基、１−シクロペンチル−１−メチルエチル基、１−シクロヘキシル−１−メチルエチル基等が挙げられる。鎖上及び／又は環上に上記置換基を有していてもよいアラルキル基の具体例としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。環上に上記置換基を有していてもよいアリール基の具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。環上に上記置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環基の具体例としては、２−ピロリル基、３−ピロリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピロリジノ基、ピペラジノ基、テトラヒドロイソキノリル基等が挙げられる。鎖上及び／又は環上に上記置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環低級アルキル基の具体例としては、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−フェニルエチル基、２−（２−フリル）エチル基、２−（３−フリル）エチル基、２−（２−チエニル）エチル基、２−（３−チエニル）エチル基等が挙げられる。
【００５２】Ａ1は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよい２価の低級アルキレン基を意味し、２価の低級アルキレン基の具体例としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基等が挙げられる。
【００５３】Ｒ2で示される基は低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、アラルキル基、アリール基、５〜１０員の複素環基又は５〜１０員の複素環低級アルキル基を意味する。低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基等が挙げられる。シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基等が挙げられる。シクロアルキル低級アルキル基の具体例としては、シクロプロピルメチル基、１−シクロプロピルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、１−シクロプロピル−１−メチルエチル基、シクロブチルメチル基、１−シクロブチルエチル基、２−シクロブチルエチル基、１−シクロブチル−１−メチルエチル基、シクロペンチルメチル基、１−シクロペンチルエチル基、２−シクロペンチルエチル基、１−シクロペンチル−１−メチルエチル基、１−シクロヘキシルメチル基、１−シクロヘキシルエチル基、１−シクロヘキシル−１−メチルエチル基、１−シクロヘプチルメチル基、１−シクロヘプチルエチル基、１−シクロオクチルメチル基、１−シクロオクチルエチル基等が挙げられる。アラルキル基の具体例としては、フェニルメチル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。アリール基の具体例としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。５〜１０員の複素環基の具体例としては、２−チエニル基、３−チエニル基、２−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基等が挙げられ、５〜１０員の複素環低級アルキル具体例としては、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−チエニルエチル基、２−チアゾリルメチル基、２−フリルメチル基等が挙げられる。
【００５４】Ｒ4で示される５〜１０員の複素環低級アルキル基［該５〜１０員の複素環低級アルキル基は、その環上に低級アルキル又は式：Ｒ41−ＣＯ−（ＣＨ2）q−（式中、Ｒ41は水素原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を示し；ｑは０〜 ６の整数を示す）で表される基を有していてもよい］又はアリール低級アルキル基［該アリール低級アルキル基は、その環上にニトロ基、式：Ｒ42−ＣＯ−（ＣＨ2）r−（式中、Ｒ42は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を示し、ｒは０〜６の整数を示す）で表される基、式：Ｒ42−ＣＯ−Ｘ2−（式中、Ｒ42は前記の意味を有し、Ｘ2は酸素原子又は式：−ＮＲ43−（式中、Ｒ43は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される基又は式：Ｒ44Ｏ−（ＣＨ2）s−（式中、Ｒ44は水素原子又は低級アルキル基を示し、ｓは０〜６の整数を示す）で表される基］の具体例としては、３−インドリルメチル基、３−ベンゾチエニルメチル基、（１−オキソ−３−ベンゾチエニル）メチル基、（１，１−ジオキソ−３−ベンゾチエニル）メチル基、（１−メチル−３−インドリル）メチル基、（１−エチル−３−インドリル）メチル基、（１−プロピル−３−インドリル）メチル基、（１−ブチル−３−インドリル）メチル基、（１−ホルミル−３−インドリル）メチル基、（１−アセチル−３−インドリル）メチル基、（１−メトキシカルボニル−３−インドリル）メチル基、（１−エトキシカルボニル−３−インドリル）メチル基、（１−プロポキシカルボニル−３−インドリル）メチル基、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−インドリル）メチル基、（１−ベンジルオキシカルボニル−３−インドリル）メチル基、（１−カルバモイル−３−インドリル）メチル基、（１−メチルカルバモイル−３−インドリル）メチル基、（１−エチルカルバモイル−３−インドリル）メチル基、（１−ホルミルメチル−３−インドリル）メチル基、［１−（２−オキソプロピル）−３−インドリル］メチル基、（１−カルボキシメチル−３−インドリル）メチル基、（１−メトキシカルボニルメチル−３−インドリル）メチル基、（１−エトキシカルボニルメチル−３−インドリル）メチル基、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−インドリル）メチル基、（１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３−インドリル）メチル基、（１−カルバモイルメチル−３−インドリル）メチル基、（１−メチルカルバモイルメチル−３−インドリル）メチル基、（１−エチルカルバモイルメチル−３−インドリル）メチル基、［１−（２−ホルミルエチル）−３−インドリル］メチル基、［１−（２−カルボキシエチル）−３−インドリル］メチル基、ベンジル基、２−ニトロフェニルメチル基、３−ニトロフェニルメチル基、４−ニトロフェニルメチル基、２−アセチルフェニルメチル基、３−アセチルフェニルメチル基、４−アセチルフェニルメチル基、２−アセチルメチルフェニルメチル基、３−アセチルメチルフェニルメチル基、４−アセチルメチルフェニルメチル基、２−メトキシカルボニルフェニルメチル基、３−メトキシカルボニルフェニルメチル基、４−メトキシカルボニルフェニルメチル基、２−エトキシカルボキシフェニルメチル基、３−エトキシカルボニルフェニルメチル基、４−エトキシカルボニルフェニルメチル基、２−カルバモイルフェニルメチル基、３−カルバモイルフェニルメチル基、４−カルバモイルフェニルメチル基、２−メチルカルバモイルフェニルメチル基、３−メチルカルバモイルフェニルメチル基、４−メチルカルバモイルフェニルメチル基、２−ジメチルカルバモイルフェニルメチル基、３−ジメチルカルバモイルフェニルメチル基、４−ジメチルカルバモイルフェニルメチル基、２−メトキシカルボニルフェニルエチル基、３−メトキシカルボニルフェニルエチル基、４−メトキシカルボニルフェニルエチル基、２−アセトキシフェニルメチル基、３−アセトキシフェニルメチル基、４−アセトキシフェニルメチル基、２−メトキシカルボニルオキシフェニルメチル基、３−メトキシカルボニルオキシフェニルメチル基、４−メトキシカルボニルオキシフェニルメチル基、２−アセチルアミノフェニルメチル基、３−アセチルアミノフェニルメチル基、４−アセチルアミノフェニルメチル基、２−メトキシカルボニルアミノフェニルメチル基、３−メトキシカルボニルアミノフェニルメチル基、４−メトキシカルボニルアミノフェニルメチル基、２−ヒドロキシフェニルメチル基、３−ヒドロキシフェニルメチル基、４−ヒドロキシフェニルメチル基、２−メトキシフェニルメチル基、３−メトキシフェニルメチル基、４−メトキシフェニルメチル基、２−メトキシフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基等が挙げられる。
【００５５】Ｒ51で示される基は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、又はＲ61と一緒になってメチレン基を意味し、低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基等が挙げられる。
【００５６】Ｒ61で示される基は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリール低級アルキル基、５〜１０員の複素環基又は５〜１０員の複素環低級アルキル基（該低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリール低級アルキル基、５〜１０員の複素環基及び複素環低級アルキル基は、それぞれ独立にそれらの鎖上及び／又は環上に水酸基、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、カルボキシル基、保護されたカルボキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基又はアリールオキシカルボニルアミノ基を有していてもよい）を意味するか、又はＲ61と一緒になってメチレン基を意味する。鎖上に上記置換基を有していてもよい低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基等が挙げられる。鎖上に上記置換基を有していてもよい低級アルケニル基の具体例としては、ビニル基、アリル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、４−ペンテニル基、５−ペンテニル基等が挙げられる。環状に上記置換基を有していてもよいアリール基の具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。環状に上記置換基を有していてもよいアリール低級アルキル基の具体例としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、１−メチル−２−フェニルエチル基、１−フェニルブチル基、２−フェニルブチル基、３−フェニルブチル基、４−フェニルブチル基、１−フェニル−２−メチルプロピル基、２−フェニル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。環状に上記置換基を有していてもよい複素環基の具体例としては、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−イミダゾリル基等が挙げられる。環状に上記置換基を有していてもよい複素環低級アルキル基の具体例としては、２−チアゾリルメチル基、４−チアゾリルメチル基、５−チアゾリルメチル基、２−（２−チアゾリル）エチル基、２−（４−チアゾリル）エチル基、２−（５−チアゾリル）エチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−（２−チエニル）エチル基、２−（３−チエニル）エチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−インドリルメチル基、３−インドリルメチル基、４−イミダゾリルメチル基等が挙げられる。
【００５７】Ｒ52で示される基は水素原子、アリール基、アラルキル基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基又はＮ−アリールカルバモイル基を意味するか或はＲ7と一緒になって単結合を形成する。
【００５８】Ｒ62で示される基は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリール低級アルキル基、５〜１０員の複素環基又は５〜１０員の複素環低級アルキル基（該低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリール低級アルキル基、５〜１０員の複素環基及び複素環低級アルキル基は、それぞれ独立にそれらの鎖上及び／又は環上に水酸基、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、カルボキシル基、保護されたカルボキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基又はアリールオキシカルボニルアミノ基を有していてもよい）を意味する。鎖上に上記置換基を有していてもよい低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基等が挙げられる。鎖上に上記置換基を有していてもよい低級アルケニル基の具体例としては、ビニル基、アリル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、４−ペンテニル基、５−ペンテニル基等が挙げられる。環状に上記置換基を有していてもよいアリール基の具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。環状に上記置換基を有していてもよいアリール低級アルキル基の具体例としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、１−メチル−２−フェニルエチル基、１−フェニルブチル基、２−フェニルブチル基、３−フェニルブチル基、４−フェニルブチル基、１−フェニル−２−メチルプロピル基、２−フェニル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。環状に上記置換基を有していてもよい複素環基の具体例としては、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−イミダゾリル基等が挙げられる。環状に上記置換基を有していてもよい複素環低級アルキル基の具体例としては、２−チアゾリルメチル基、４−チアゾリルメチル基、５−チアゾリルメチル基、２−（２−チアゾリル）エチル基、２−（４−チアゾリル）エチル基、２−（５−チアゾリル）エチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−（２−チエニル）エチル基、２−（３−チエニル）エチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−インドリルメチル基、３−インドリルメチル基、４−イミダゾリルメチル基等が挙げられる。
【００５９】Ｒ7で示される基は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は水酸基を意味するか或はＲ52と一緒になって単結合を形成する。低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基等が挙げられ、低級アルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。
【００６０】Ｒ82で示される基は水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、ベンゼン環上の任意の１〜５個の水素原子がそれぞれ独立して低級アルキル基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニル基又はカルボキシメチル基を意味し、低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等が挙げられ、低級アルキルスルホニル基の具体例としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基等が挙げられ、ベンゼン環上の任意の１〜５個の水素原子がそれぞれ独立して低級アルキル基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニル基の具体例としては、フェニルスルホニル基、ｐ−トリルスルホニル基、２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル基、２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルスルホニル基等が挙げられる。
【００６１】Ｒ83で示される基は水素原子又は低級アルキル基を意味し、低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等が挙げられる。
【００６２】Ｒ53で示される基は水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、式：Ａｒ−（ＣＨ2）u−（式中、Ａｒ及びｕは前記の意味を有する）で表される基を意味する。低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基等が挙げられ、カルボキシ低級アルキル基の具体例としては、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基等が挙げられ、式：Ａｒ−（ＣＨ2）u−で表される基の具体例としては、ベンジル基、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基等が挙げられる。
【００６３】次に本発明の新規化合物の製造法について説明する。
【００６４】本発明化合物は一般的には、一般式［ＶＩＩＩ］（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1及びｐは前記の意味を有する）で表されるカルボン酸、一般式［ＩＸ］（式中、Ｒ4、Ｘ1及びＸ3は前記の意味を有する）で表されるα−アミノ酸若しくはα−ヒドロキシカルボン酸及び一般式［Ｘ］（式中、Ａ2は前記の意味を有する）
【００６５】
【化６】
で表される化合物を逐次的に縮合させることにより製造することができ、更には、必要に応じて、側鎖及び末端の保護基を除去することにより製造することができる。更にまた場合により、これら新規化合物を、その製薬上許容される塩に変換することにより製造することができる。
【００６６】以下具体的に説明する。
【００６７】本発明化合物中、一般式［Ｉ］においてＸ3が酸素原子であることを特徴とする化合物は、一般式［ＶＩＩＩ］で表されるカルボン酸を、一般式
【００６８】
【化７】
（式中、Ｐ1はカルボキシル保護基を示し、Ｘ1及びＲ4は前記の意味を有する）で表されるα−アミノ酸誘導体又はα−ヒドロキシカルボン酸誘導体と縮合させ、一般式
【００６９】
【化８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ａ1、ｐ及びＰ1は前記の意味を有する）で表される化合物を製造し、次いで該化合物のカルボキシル保護基Ｐ1を脱保護するか又は−ＯＰ1部分を適当なカルボキシル活性化基に変換した後、一般式［Ｘ］で表される化合物と縮合させることにより製造することができる。一般式［ＸＩＩ］及び［Ｉ］で表される化合物を得るための縮合反応は、ＤＣＣ法、アジド法、活性エステル法、混合酸無水物法等の公知の方法［例えばエム・ボダンスキー（Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ）及びエム・エイ・オンデッティ（Ｍ．Ａ．Ｏｎｄｅｔｔｉ）著、ペプチド・シンセシス、インターサイエンス、ニューヨーク（ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）１９６６年； エフ・エム・フィン（Ｆ．Ｍ．Ｆｉｎｎ）及びケイ・ホフマン（Ｋ．Ｈｏｆｍａｎｎ）著、ザ・プロテインズ（Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）， 第２巻， エイチ・ネンラス（Ｈ．Ｎｅｎｒａｔｈ）及びアール・エル・ヒル（Ｒ．Ｌ．Ｈｉｌｌ）編集、アカデミック・プレス・インコーポレイテッド、ニューヨーク（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）１９７６年；泉屋信夫他著、ペプチド合成、丸善（株）１９７５年等に記載されている］により行うことができる。
【００７０】例えばＤＣＣ法による縮合を行う場合、一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物を約−４０℃〜室温にて、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、例えばＤＣＣ（又はＥＤＣＩ・ＨＣｌ）−ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ等の縮合剤の作用により、一般式［ＸＩ］で表される化合物と縮合させ、一般式［ＸＩＩ］で表される化合物を製造する。カルボキシル保護基としてはメチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチルエステル等から選択されるが、縮合後の保護基の選択的除去が可能であるように側鎖の官能基又は保護基に応じて選択すべきである。例えば側鎖に酸性条件下で不安定であるが塩基性条件下では安定な官能基や保護基が存在する場合、カルボキシル基はメチル又はエチルエステルとして保護することが好ましい。一方、側鎖に酸性条件下では安定であるが塩基性条件下では不安定な官能基や保護基が存在する場合、カルボキシル基はｔｅｒｔ−ブチルエステルとして保護することが好ましい。ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ギ酸、ＴｓＯＨ又はＴＦＡ等の作用により、容易に除去することができる。
【００７１】このようにして製造された誘導体［ＸＩＩ］のカルボキシル保護基Ｐ1を除去して得られる化合物に、上記と同様に縮合剤（例えばＥＤＣＩ・ＨＣｌ−ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ等）の存在下、一般式［Ｘ］で表される化合物を作用させ、目的とする化合物を製造することができる。
【００７２】一方、Ｘ1が−ＮＲ4−（式中、Ｒ4は前記の意味を有する）である上記化合物［ＸＩＩ］に、メタノール又はＤＭＦ等の溶媒中、室温にて過剰のヒドラジンを作用させてヒドラジドとした後、アジド法により目的とする化合物を得ることもできる。即ち、該ヒドラジドを塩酸、硫酸等の強酸存在下、亜硝酸低級アルキルエステル（例えば亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸イソアミル）又は亜硝酸アルカリ金属塩（例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム）等の試薬と反応させ、対応する酸アジドに変換し（この反応は、約−６０℃〜−１５℃の温度で水及び／又はＤＭＦ、ＴＨＦ若しくは１，４−ジオキサン等の溶媒存在下に行うことができる）、引き続き−７０℃〜−６０℃の温度でＴＥＡ等の三級アミンを加えた後、化合物［Ｘ］を加え、−２０℃〜室温にて反応させることにより目的とする化合物［Ｉ］を得ることができる。使用する［Ｘ］がカルボキシル基を含む場合、該カルボキシル基は保護されていてもよいし、テトラブチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ナトリウム、カリウム等の塩として用いることもできる。
【００７３】以上の製造法では、化合物［ＶＩＩＩ］、［ＩＸ］及び［Ｘ］の縮合において化合物［Ｘ］の縮合を最後に行い目的とする誘導体を製造しているが、一方、化合物［ＶＩＩＩ］の縮合を最後に行っても目的とする誘導体を製造することができる。
【００７４】即ち、一般式
【００７５】
【化９】
［式中、Ｐ2は水素原子又はα−アミノ保護基を示し、Ｒ4及びＸ1は前記の意味を有する］で表される化合物と一般式［Ｘ］で表される化合物とをＤＣＣ法又はアジド法等により縮合し、一般式
【００７６】
【化１０】
（式中、Ｒ4、Ｘ1、Ａ2及びＰ2は前記の意味を有する）で表される化合物を得る。適当なα−アミノ保護基はＺ基、Ｂｏｃ基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基及びｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のウレタン型保護基から選択され、また、［Ｘ］の末端にカルボキシル基が存在する場合、該カルボキシル基はエステルとして保護することができる。例えば末端カルボキシル基がｔｅｒｔ−ブチルエステルとして保護された場合、α−アミノ保護基としてはＺ基又はＢｏｃ基が好ましい。Ｚ基は接触水素化分解により、またＢｏｃ基は、ギ酸、ＴＦＡ等の緩和な酸を氷冷下で作用させることにより、容易に除去することができるが、この条件下での末端カルボキシル保護基は安定である。
【００７７】このようにして製造された誘導体［ＸＩＶ］のアミノ保護基Ｐ2を除去して得られる化合物に、上記と同様に縮合剤（例えばＥＤＣＩ・ＨＣｌ−ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ等）存在下、カルボン酸［ＶＩＩＩ］との縮合を行い、目的とする化合物誘導体を製造することができる。
【００７８】以上の方法により製造された本発明化合物は、必要に応じて末端の保護基を適切な方法により除去することができる。例えば、カルボキシル基がｔｅｒｔ−ブチルエステルとして保護されている場合、酸分解により容易に除去できる。即ち、ギ酸、ＴＦＡ等の緩和な酸を作用させることで除去できる。またメチル又はエチルエステルの場合、アルカリ性での加水分解により保護基を除去できる。即ち、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を作用させることにより除去できる。
【００７９】本発明化合物［Ｉ］中のＸ3が硫黄原子であることを特徴とする化合物を得るには、化合物［ＸＩＩＩ］と化合物［Ｘ］とを縮合させた後、ローエッソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬等と反応させて一般式
【００８０】
【化１１】
［式中、Ｒ4、Ｘ1、Ａ2及びＰ2は前記の意味を有する］で表される化合物に変換し、その後前記と同様にＰ2を脱保護して化合物［ＶＩＩＩ］と縮合すればよい。ローエッソン試薬との反応は、溶媒として、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン等を用い、室温〜溶媒の沸点温度にて行うことができる。
【００８１】本発明化合物のうち、一般式［Ｉ］において、ｐが１又は２であることを特徴とする化合物は、前記合成法の適当な段階において、ｐが０であることを特徴とする化合物を、適当な酸化剤を用いて酸化することにより製造することもできる。この酸化反応に用いられる酸化剤としては、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過ギ酸、過酢酸、ｍＣＰＢＡ又は過ヨウ素酸等が挙げられ、その使用する当量及び反応条件を適当に調節することにより、一般式［Ｉ］においてｐが１又は２であるものを選択的に製造することができる。また酸化反応は、前記化合物［ＸＩＩ］又は［Ｉ］に対して行えばよいが、この際、［ＸＩＩ］又は［Ｉ］中に酸化反応に対して不安定な基が存在する場合には、それらの官能基は、適当な保護基で保護しておく必要がある。例えば、カルボキシル基は低級アルキルエステルとして保護することが好ましく、インドール環はホルミル基や低級アルコキシカルボニル基等で保護しておくことが好ましい。反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸、ギ酸等の溶媒中、−５０℃〜溶媒の沸点温度にて行うことができる。次に、本発明化合物を製造するために重要な化合物［ＶＩＩＩ］について、その製造法を述べる。
【００８２】化合物［ＶＩＩＩ］は、一般的に不斉合成又はラセミ体の光学分割により、所望の立体化学を持ったものとして製造することができる。不斉合成で［ＶＩＩＩ］を得る場合には、相当するカルボン酸を、例えばエバンス（Ｅｖａｎｓ）らの方法［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）第１１２巻、第８２１５−８２１６頁（１９９０年）］により一般式
【００８３】
【化１２】
（式中、Ｒ2は前記の意味を有する）で表されるＮ−アルカノイルオキサゾリドンに変換後、ジクロロメタン等の溶媒中、該オキサゾリドン誘導体を当量の四塩化チタン等のルイス酸及びジイソプロピルエチルアミン若しくはナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基と処理し、引き続き一般式
【００８４】
【化１３】
（式中、Ｅ1は保護された水酸基又は適当な脱離基を示し、Ｅ2は脱離基を示し、Ａ1は前記の意味を有する）で表される化合物と反応させることで、望みの立体化学を有する化合物［ＶＩＩＩ］の前駆体となる一般式
【００８５】
【化１４】
（式中、Ｅ3は水酸基又はＥ1を示し、Ｒ2、Ａ1及びＥ1は前記の意味を有する）で表される化合物を製造する。更に、化合物［ＸＶＩＩＩ］を一般式
【００８６】
【化１５】
（式中、Ｒ1及びｐは前記の意味を有する）で表される化合物と反応させることにより、所望の立体化学を有する化合物［ＶＩＩＩ］を製造することができる。
【００８７】次に、ラセミ体の光学分割により望みの立体化学を有する化合物を得る方法について述べる。適当な方法により合成した一般式
【００８８】
【化１６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1及びｐは前記の意味を有する）で表されるカルボン酸を、光学活性なアミンとの塩とし、このジアステレオメリックな塩を、再結晶等の公知の手法を用いて光学分割するか、或は該カルボン酸を、光学活性なアルコール又はアミンと縮合させ、生じるジアステレオメリックなエステルまたはアミドをクロマトグラフィー等の公知の手段を用いて分離し、該エステル又はアミドを加水分解することにより、所望の立体化学を有するカルボン酸［ＸＸ］を製造することができる。この際、光学活性アルコール又はアミンとして、一般式［ＸＩ］又は一般式［ＸＩＶ］の脱保護体を用いれば、その後縮合体をジアステレオマー分解することによりそのまま望みの立体化学を有する化合物［ＸＩＩ］又は［Ｉ］を得ることができる。
【００８９】上記製法における反応中間体及び目的物はそれ自体は公知の精製方法（例えば再結晶、再沈澱、分配操作、順相若しくは逆相クロマトグラフィー又はイオン交換クロマトグラフィー等）により精製することができる。
【００９０】上記の製造法中に用いられる原料化合物としては市販の化合物を使用することができるが、以下の原料化合物はそれぞれ公知の方法で製造したものを使用した。
【００９１】ＤＬ−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）アラニン及びＤＬ−３−（４−メトキシカルボニルフェニル）アラニン［シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），５３（１９８４）］
Ｄ−３−（３−ベンゾチエニル）アラニン［ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレタン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．），２４，３１４９（１９７６）］
Ｄ−Ｓ−メチルシステイン、Ｄ−Ｓ−エチルシステイン、Ｄ−Ｓ−ｎ−プロピルシステイン［泉屋 信夫他著、ペプチド合成、丸善 １９７５］
Ｄ−ノルロイシノール［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），１０７，７９７４（１９８５）に準じて合成した。］
尚、実施例により製造された化合物の構造と対応する実施例Ｎｏ．及び化合物Ｎｏ．を以下の第１表に示す。
【００９２】
【表１】
【００９３】
【表２】
次に、本発明のペプチド誘導体のエンドセリン拮抗作用について述べる。
ＥＴA受容体へのエンドセリン結合阻害試験ブタ大動脈平滑筋組織を４℃にて１０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．４緩衝液中でポリトロンによりホモジェナイズした。ホモジネートにショ糖を２０％になるように加え、１０００Ｘｇにて１５分間遠心し、更に上澄を１００００Ｘｇにて１５分間遠心した。この上澄を更に、９００００Ｘｇにて４０分間遠心し、得られた沈澱を５ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４緩衝液中に懸濁させ２５ｍｇ／ｍｌになるように膜分画を調製した。
【００９４】この膜分画１６μｌを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４緩衝液Ａ（１０μＭ 塩化カルシウム、１０μＭ 塩化マグネシウム、０．１ｍＭ ＰＭＳＦ、１μＭ ペプスタチンＡ、２μＭ ロイペプチン、１ｍＭ １，１０−フェナンスロリン、０．１％ 牛血清アルブミンを含む）３４０μｌ中に懸濁させた。この懸濁液に、（Ａ）最終濃度が０．２μＭとなる非標識エンドセリン−１（非特異的結合用）、（Ｂ）緩衝液Ａ（全結合用）、又は（Ｃ）最終濃度が１．１μＭとなる試験化合物各々４μｌを加え、更にそれぞれに 125Ｉ−エンドセリン−１（１２０００〜１８０００ｃｐｍ）４０μｌを加えた。これらの混合物を２５℃にて４時間インキュベーションし、グラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過を行い、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４（０．３％牛血清アルブミンを含む）にて洗浄後グラスフィルター上の放射能量の測定より本発明化合物１．１μＭにおける１２５Ｉ−エンドセリン−１結合阻害率Ｄ（％）を次式により求めた。
【００９５】
【数１】
これらの検定はすべて３重に行った。
【００９６】第２表に示すように、本発明化合物はＥＴA受容体へのエンドセリン結合に対して極めて強い阻害活性を有することがわかった。尚、試験化合物は化合物Ｎｏ．で示した。
【００９７】
【表３】
ＥＴB受容体へのエンドセリン結合阻害試験ブタ小脳を４℃にて１０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．４緩衝液中でポリトロンによりホモジェナイズした。ホモジネートにショ糖を２０％になるように加え、１０００Ｘｇにて１５分間遠心し、更に上澄を１００００Ｘｇにて１５分間遠心した。この上澄を更に、９００００Ｘｇにて４０分間遠心し、得られた沈澱を５ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４緩衝液中に懸濁させ３．３ｍｇ／ｍｌになるように膜分画を調製した。
【００９８】この膜分画１６μｌを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４緩衝液Ａ（１０μＭ 塩化カルシウム、１０μＭ 塩化マグネシウム、０．１ｍＭ ＰＭＳＦ、１μＭ ペプスタチンＡ、２μＭ ロイペプチン、１ｍＭ １，１０−フェナンスロリン、０．１％ 牛血清アルブミンを含む）３４０μｌ中に懸濁させた。この懸濁液に、（Ａ）最終濃度が０．２μＭとなる非標識エンドセリン−１（非特異的結合用）、（Ｂ）緩衝液Ａ（全結合用）、又は（Ｃ）最終濃度が１．１μＭとなる試験化合物各々４μｌを加え、更にそれぞれに 125Ｉ−エンドセリン−１（１２０００〜１８０００ｃｐｍ）４０μｌを加えた。これらの混合物を２５℃にて４時間インキュベーションし、グラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過を行い、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４（０．３％牛血清アルブミンを含む）にて洗浄後グラスフィルター上の放射能量の測定より本発明化合物１．１μＭにおける１２５Ｉ−エンドセリン−１結合阻害率Ｄ（％）を次式により求めた。
【００９９】
【数２】
これらの検定はすべて３重に行った。
【０１００】
【表４】
第３表に示すように、本発明化合物はＥＴB受容体へのエンドセリン結合に対して極めて強い阻害活性を有することがわかった。尚、試験化合物は化合物Ｎｏ．で示した。
【０１０１】このように本発明化合物は優れたエンドセリン拮抗作用を有し、医薬品の分野で血管拡張剤及び気管支拡張剤として有用であり、高血圧症、肺高血圧症、レイノ−病、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管攣縮、動脈硬化症、気管支喘息、胃潰瘍、糖尿病、エンドトキシンショック、エンドトキシンを起因とする多臓器不全や播種性血管内凝固及び／又はシクロスポリン誘発の腎障害や高血圧等の治療薬となり得る。このような疾患の治療剤として使用する場合、本発明化合物は単独或は他の治療薬と組み合わせて使用することもできる。
【０１０２】本発明化合物は、当分野で公知の固体又は液体の賦形剤担体と混合し、非経口投与、経口投与又は外部投与に適した医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤としては、例えば注射剤、吸入剤、シロップ剤若しくは乳剤等の液剤、例えば錠剤、カプセル剤若しくは粒剤等の固形剤又は例えば軟膏、座剤等の外用剤等が挙げられる。また、これらの製剤には必要に応じて助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤又は界面活性剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。添加剤としては注射用蒸留水、リンゲル液、グルコース、ショ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂、エチレングリコール、ショ糖、とうもろこし澱粉、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等が挙げられる。
【０１０３】エンドセリン拮抗物質としての本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、及び治療する患者の容態等に応じて異なるが、成人に対する代表的な投与方法は経口投与又は非経口投与であり、成人患者に対して経口投与の場合１日あたり０．１〜１００ｍｇ／Ｋｇ体重であり、非経口投与の場合１日あたり０．０１〜１０ｍｇ／Ｋｇ体重である。
【０１０４】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
実施例１化合物１Ａ，１Ｂ，２Ａ，２Ｂの合成（１）２−シクロヘキシルチオメチル−４−メチルペンタン酸の合成氷冷したエタノール１５ｍｌ中に、アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム５６．５ｍｇ、シクロヘキサンチオール０．８６ｍｌと２−イソブチル−２−プロペン酸エチル１．６０ｍｌを加えた。混合物を室温まで昇温し、終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を加え反応を停止し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をドライカラムフラッシュクロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０／ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、２−シクロヘキシルチオメチル−４−メチルペンタン酸エチル２．０ｇを無色油状物として得た。このもの１．９７ｇのエタノール（３０ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化カリウム水溶液１１．６ｍｌを加え、５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣を水（３０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチルにて洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を加えｐＨ２とした後、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物１．６６ｇを淡黄色油状物として得た。
【０１０５】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ13Ｈ24Ｏ2Ｓ＋Ｈ）+として）：２４５（２）ＤＴｒｐ（ＣＨＯ）−ＯＭｅ・ＴＦＡの合成Ｂｏｃ−ＤＴｒｐ（ＣＨＯ）−ＯＨ ２．０５ｇ、ＤＭＡＰ ７５．３ｍｇとメタノール０．３０ｍｌのジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下ＥＤＣＩ・ＨＣｌ １．４２ｇを加え、そのまま１時間、更に室温にて１時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈後、１０％クエン酸水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、Ｂｏｃ−ＤＴｒｐ（ＣＨＯ）−ＯＭｅ １．９７ｇを得た。このもの１．９７ｇを氷冷下ＴＦＡ１５ｍｌに溶解し、そのまま１０分間撹拌後、減圧下ＴＦＡを留去した。残渣にエーテルを加え析出した固体を濾取し、目的物１．９２ｇを得た。
【０１０６】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ3＋Ｈ）+として）：２４７（３）（２Ｓ）−２−シクロヘキシルチオメチル−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ（ＣＨＯ）−ＯＭｅの合成（１）で得られた２−シクロヘキシルチオメチル−４−メチルペンタン酸１．３１ｇ、（２）で得られたＤＴｒｐ（ＣＨＯ）−ＯＭｅ・ＴＦＡ １．９２ｇ及びＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ １．０３ｇのジクロロメタン溶液（４０ｍｌ）に、氷冷下ＴＥＡ ０．７４ｍｌ及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ １．３０ｇを加えた。混合物を室温で２時間撹拌後、水（５０ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００／クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）にて分離精製し、目的物０．１４４ｇを無色油状物として得た。
【０１０７】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ）+として）：４７３1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．００−２．００（１３Ｈ，ｍ），２．２８−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６．１Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１６−７．７７（４Ｈ，ｍ），８．３４−８．４８（１Ｈ，ｍ），９．０５＋９．４０（１Ｈ，ｂｒｓ×２）
（４）（２Ｓ）−２−［（ＲＳ）−シクロヘキシルスルフィニルメチル］−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ−ＯＨの合成（３）で得られた（２Ｓ）−２−シクロヘキシルチオメチル−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ（ＣＨＯ）−ＯＭｅ ８８．５ｍｇのジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、氷冷下ｍＣＰＢＡ ３２．９ｍｇのジクロロメタン（０．８ｍｌ）溶液を加え、そのまま１時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得た残渣を、中圧液体クロマトグラフィー（メルク社製 ローバーカラム リクロプレップＳＩ６０／ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）、引き続き分取薄層クロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ254／ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）にて精製し、（２Ｓ）−２−［（ＲＳ）−シクロヘキシルスルフィニルメチル］−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ（ＣＨＯ）−ＯＭｅ ４８．８ｍｇを得た。このもの全量をメタノール０．５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍｌを加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えｐＨ２とした後、減圧濃縮乾固して得た固体をクロロホルムに溶解し、不溶物を濾去した。クロロホルム層を減圧濃縮乾固し、目的物３５．６ｍｇを、淡黄色固体として得た。
【０１０８】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ24Ｈ34Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ）+として）：４４７（５）化合物１Ａ及び１Ｂの合成（４）で得られた（２Ｓ）−２−［（ＲＳ）−シクロヘキシルスルフィニルメチル］−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ−ＯＨ ３４．４ｍｇ、ＤＴｒｐ−ＯＭｅ・ＨＣｌ １９．８ｍｇ及びＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ １１．９ｍｇのジクロロメタン（０．７ｍｌ）懸濁液に、氷冷下ＴＥＡ １０．７μｌ及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ １７．７ｍｇを加え、室温にて３時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（２０ｍｌ）にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％クエン酸水溶液及び水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、分取薄層クロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ254／ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）により分離精製した。スルホキシドの不斉に由来するジアステレオマーのうち、極性の低いものを化合物１Ａ、極性の高いものを化合物１Ｂとし、化合物１Ａを１５．７ｍｇ、化合物１Ｂを３３．８ｍｇ得た。
化合物１ＡＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ36Ｈ46Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ）+として）：６４７Ｒｆ値：０．４９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）
化合物１ＢＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ36Ｈ46Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ）+として）：６４７Ｒｆ値：０．４３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）
（６）化合物２Ａの合成（５）で得られた化合物１Ａ １４．４ｍｇのメタノール（０．２ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４４μｌを加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えｐＨ２とした後、減圧濃縮乾固して得られた残渣を、分取薄層クロマトグラフィー（３Ｍ社製 エムポアシリカゲルシート／クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：１）にて精製し、目的物９．７ｍｇを得た。
【０１０９】融点：１３７−１４１℃ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４１２，３０６４，２９３８，２８６０，１７３４，１６６５，１５２４，１４５８，１３４１，１２３３，１０１１，７４１高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ35Ｈ44Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ）+として）：計算値 ６３３．３１１１測定値 ６３３．３１４０1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，δｐｐｍ）：０．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．００−２．２０（１４Ｈ，ｍ），２．５０−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．３０（３Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．０８（４Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１０．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
（７）化合物２Ｂの合成（５）で得られた化合物１Ｂを用い、（６）と同様な反応を行って目的物を得た。
【０１１０】融点：１３８−１４２℃ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４１８，２９３２，２８６０，１６６５，１５８１，１５３０，１４５８，１３９２，１３４１，１２３６，１２１２，１１３１，１１０４，１００８，７４１高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ35Ｈ44Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ）+として）：計算値 ６３３．３１１１測定値 ６３３．３１２４1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，δｐｐｍ）：０．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．７９−１．３７（７Ｈ，ｍ），１．４７−１．９１（６Ｈ，ｍ），２．７０−２．９１（４Ｈ，ｍ），３．０４−３．２５（４Ｈ，ｍ），４．４０−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．６７（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１０．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
実施例２化合物３，４の合成（１）（２Ｓ）−２−シクロヘキシルスルホニルメチル−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ−ＯＨの合成実施例１−（３）で得られた（２Ｓ）−２−シクロヘキシルチオメチル−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ（ＣＨＯ）−ＯＭｅ ４８．２ｍｇのジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液にｍＣＰＢＡ ４３．９ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。以下、実施例１−（４）と同様な操作を行うことにより、目的物４１．２ｍｇを得た。
【０１１１】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ24Ｈ34Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ）+として）：４６３（２）化合物３の合成（１）で得られた（２Ｓ）−２−シクロヘキシルスルホニルメチル−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ−ＯＨを用い、実施例１−（５）と同様な操作を行い、目的物を得た。
【０１１２】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ36Ｈ46Ｎ4Ｏ6Ｓ＋Ｈ）+として）：６６３（３）化合物４の合成（２）で得られた化合物３を用い、実施例１−（６）と同様な操作を行い、目的物を得た。
【０１１３】融点：１２８−１３７℃ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３８２，３０６４，２９３８，２８６６，１７３４，１６６２，１５８１，１５２７，１４６１，１３９２，１３４４，１２９６，１２６９，１２３３，１１２８，７４４，６１２高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ35Ｈ44Ｎ4Ｏ6Ｓ＋Ｈ）+として）：計算値 ６４９．３０６０測定値 ６４９．３０４０1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，δｐｐｍ）：０．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．９０−２．００（１３Ｈ，ｍ），２．７０−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．００−３．２７（４Ｈ，ｍ），４．３９−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．６９（１Ｈ，ｍ），６．９１−７．０９（４Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１２−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
実施例３化合物５Ａ，５Ｂ，６Ａ，６Ｂの合成（１）（２Ｓ）−２−ベンジルオキシメチル−４−メチルペンタン酸の合成（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン９００ｍｇのＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６４Ｍ）３．１６ｍｌを−７８℃にて加え、次いで４−メチルペンタン酸クロリド０．７１ｍｌを加えた。反応液を氷冷温度まで昇温し、３０分間撹拌した。反応液に１Ｍ炭酸カリウム水溶液５ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌後、揮発成分を減圧留去した。有機物をジクロロメタンで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。この溶液を減圧濃縮して、無色油状物１．３１ｇを得た。この油状物１．２７ｇのジクロロメタン（１２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下四塩化チタンのジクロロメタン溶液（１．０Ｍ）４．８５ｍｌを氷冷下にて滴下し、５分間撹拌した。次いで氷冷下ジイソプロピルエチルアミン０．８４ｍｌを滴下し、３０分間撹拌した。この溶液にベンジル クロロメチル エーテル１．２９ｍｌを氷冷下滴下し、更に１．５時間撹拌した。反応液に水を加えた後、有機層を酢酸エチルで希釈し、分離した。この溶液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０／酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）にて精製し、無色油状物１．４５ｇを得た。この油状物１５６ｍｇのＴＨＦ−Ｈ2Ｏ（３：１，ｖ／ｖ）７．５ｍｌ溶液に、氷冷下３０％過酸化水素水０．２ｍｌ及び水酸化リチウム・一水和物３３．２ｍｇを加え、１時間撹拌した。反応液に、氷冷下１．５Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液０．５８ｍｌを加えることにより過剰の過酸化物を除去した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨを９〜１０に調整した。ＴＨＦを減圧留去した水層をジクロロメタンにて洗浄後、１Ｎ塩酸により酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、減圧濃縮することにより目的物８７．５ｍｇを得た。
【０１１４】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０５−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．４０（５Ｈ，ｍ）
（２）［（２Ｓ）−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−４−メチルペンタノイル］−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅの合成（１）で得た化合物８７．５ｍｇのジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ・ＨＣｌ １３３ｍｇ、ＮＭＭ ４３μｌ及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ ７８．２ｍｇを氷冷下順次加え、２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ254／酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、縮合体１４８ｍｇを得た。これをメタノール１．５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素２０ｍｇと共に常圧水素雰囲気下室温にて２０時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、対応するアルコール体１１７ｍｇを得た。このアルコール体１１７ｍｇのジクロロメタン（１．２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、ピリジン２４μｌ、ＴｓＣｌ ５７ｍｇ及びＤＭＡＰ触媒量を室温下加え、そのまま２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ254／酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、目的物８５ｍｇを得た。
【０１１５】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：０．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．０４−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．３４−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．６６（９Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４７−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１４．５Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１４．５Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，９．４Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１４．０Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，５．９Ｈｚ，８．１Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
（３）［（２Ｓ）−２−シクロヘプチルスルフィニルメチル−４−メチルペンタノイル］−ＤＴｒｐ−ＯＨの合成水素化ナトリウム４．１ｍｇのＤＭＦ（０．５ｍｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下シクロヘプタンチオール２３ｍｇを氷冷下加え、５分間撹拌した。このチオレート溶液に、（２）で得られた化合物８４．７ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液を氷冷下加え、更に２０分間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルにて希釈し、有機層を分離した。この溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ254／酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、無色油状物７３．２ｍｇを得た。この油状物７２ｍｇのジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、氷冷下、ｍＣＰＢＡ ２３ｍｇを加え３０分間撹拌した。この反応液を濃縮し、残渣を加え３０分間撹拌した。この反応液を濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ254／酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、得られた淡黄色油状物６９ｍｇに、氷冷下ギ酸（１ｍｌ）を加え室温で７時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮し、メタノール０．５ｍｌに溶解し、氷冷下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１４５μｌを加え、室温にて２４時間撹拌した。メタノールを減圧留去し、水を加え１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（３Ｍ社製エムポアシリカゲルシート／クロロホルム：メタノール：酢酸＝３０：１：１）にて精製することにより目的物２３ｍｇを得た。
【０１１６】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ）+として）：４６１（４）化合物５Ａ、５Ｂの合成（３）で得られた化合物２０ｍｇとＤＴｒｐ−ＯＭｅ・ＨＣｌ １２ｍｇをジクロロメタン０．５ｍｌに溶解し、ＮＭＭ ５．３μｌを室温にて加え、更に氷冷下ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ ６．５ｍｇ及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ ９．２ｍｇを加え、室温にて２時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ254／酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）にて分離精製することにより、目的とするスルホキシド体をジアステレオ異性体として、それぞれ３．６ｍｇ（化合物５Ａ、低極性）、１３ｍｇ（化合物５Ｂ、高極性）得た。
化合物５ＡＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ37Ｈ48Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ）+として）：６６１Ｒｆ値：０．２７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）
化合物５ＢＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ37Ｈ48Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ）+として）：６６１Ｒｆ値：０．２１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）
（５）化合物６Ａ、６Ｂの合成（４）で得られた化合物５Ａ及び５Ｂを用い、実施例１−（６）と同様の反応を行うことにより、目的物を得た。
化合物６Ａ融点：１０３−１０８℃ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３２２，３０５８，２９２６，２８６０，１７３４，１６５９，１５３３，１４６４，１３４４，１２３３，１１０１，１０１１，７４１高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ36Ｈ46Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ）+として）：計算値 ６４７．３２６７測定値 ６４７．３２３４1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ6，δｐｐｍ）：０．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８２−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．２４−２．００（１２Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１２．８Ｈｚ），２．６５−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１４．５Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１２．８Ｈｚ），３．２６−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．６６−４．８０（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），１０．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）
化合物６Ｂ融点：１２３−１２８℃ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４１２，３０５８，２９２６，２８６０，１７１３，１６６２，１５２４，１４６４，１４４３，１３５９，１３４４，１２３０，１１０１，１０１１，７４１高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ36Ｈ46Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ）+として）：計算値 ６４７．３２６７測定値 ６４７．３１７６1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ6，δｐｐｍ）：０．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８０−０．９３（１Ｈ，ｍ），１．０５−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．２５−２．００（１２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），２．６５−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１４．９Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），３．２０−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．８７（２Ｈ，ｍ），６．９３−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），１０．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）
実施例４化合物７Ａ，７Ｂ，８Ａ，８Ｂの合成（１）２−アセチルチオメチル−４−メチルペンタン酸の合成２−イソブチル−２−ペンテン酸４．９８ｇをチオ酢酸５ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下８５℃にて２時間加熱撹拌した。過剰のチオ酢酸を減圧下留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０／クロロホルム→酢酸エチル）にて精製し、目的物６．４６ｇを無色固体として得た。
【０１１７】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ9Ｈ16Ｏ3Ｓ＋Ｈ）+として）：２０５（２）（２Ｓ）−２−アセチルチオメチル−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ−ＯＭｅの合成（１）で得られた２−アセチルチオメチル−４−メチルペンタン酸４．００ｇ、ＤＴｒｐ−ＯＭｅ ４．９９ｇ、ＮＭＭ ２．１５ｍｌ及びＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３．０４ｇのジクロロメタン（６５ｍｌ）−ＤＭＦ（４０ｍｌ）混合溶液に、氷冷下、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ ３．７５ｇを加え、そのまま３０分間、更に室温にて２．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を、水、７．５％炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０／ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→３：２）にて精製し、目的物を２．２８ｇ得た。
【０１１８】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ）+として）：４０５（３）（２Ｓ）−２−シクロペンチルメチルチオメチル−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ−ＯＭｅの合成（２）で得られたアミノ酸誘導体２４０ｍｇのメタノール（２ｍｌ）溶液を−３０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下ナトリウムメトキシド３７．６ｍｇのメタノール（２ｍｌ）溶液を滴下し、０〜１０℃にて２．５時間撹拌した。反応溶液を再び−１０℃に冷却し、シクロペンチルメチルブロミド２２０ｍｇのメタノール（２ｍｌ）溶液を加え、室温にて１３．５時間撹拌し、更に、４０℃にて１．５時間加熱撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後得らえた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００／ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、目的物１７５ｍｇを無色油状物として得た。
【０１１９】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｓ＋Ｈ）+として）：４４５（４）（２Ｓ）−２−シクロペンチルメチルチオメチル−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ（ＣＯＯＭｅ）−ＯＭｅの合成（３）で得られたアミノ酸誘導体１６１ｍｇ、粉末の水酸化ナトリウム３８．５ｍｇ及びＴＢＡＨＳ １３．６ｍｇのジクロロメタン（１．５ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、クロロギ酸メチル７０μｌのジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を室温にて終夜撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、エーテルにて抽出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得らえた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００／ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、目的物１６６ｍｇを無色粉末として得た。
【０１２０】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ）+として）：５０３（５）（２Ｓ）−２−［（ＲＳ）−シクロペンチルメチルチオスルフィニルメチル］−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ（ＣＯＯＭｅ）−ＯＭｅの合成（４）で得られたアミノ酸誘導体を、実施例１−（４）と同様な方法によりｍＣＰＢＡと反応させ、目的物を得た。
【０１２１】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ6Ｓ＋Ｈ）+として）：５１９（６）化合物７Ａ、７Ｂの合成（５）で得られたアミノ酸誘導体２９．７ｍｇのメタノール（１．０ｍｌ）溶液に、氷冷下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６９μｌ及び水６０μｌを加え、そのまま１．５時間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０μｌを追加し、氷冷下更に１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、エーテルにて洗浄し、１０％クエン酸水溶液で液性を酸性とした。有機物を酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮乾固して白色粉末２６．１ｍｇを得た。この粉末２６．１ｍｇ、ＤＮｌｅ−ＯtＢｕ・ＨＣｌ １５．７ｍｇ及びＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ １１．６ｍｇのＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、氷冷下ＮＭＭ ８．０μｌ及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ １４．２ｍｇを加え、そのまま３０分間、更に室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得た残渣を、分取薄層クロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ254／ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）にて分離精製した。スルホキシドの不斉に由来するジアステレオマーのうち、極性の低いものを化合物７Ａ、極性の高いものを化合物７Ｂとし、化合物７Ａを７．６ｍｇ、１化合物７Ｂを１７．３ｍｇ得た。
化合物７ＡＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ36Ｈ55Ｎ3Ｏ7Ｓ＋Ｈ）+として）：６７４Ｒｆ値：０．４６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）
化合物７ＢＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ36Ｈ55Ｎ3Ｏ7Ｓ＋Ｈ）+として）：６７４Ｒｆ値：０．４０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）
（７）化合物８Ａの合成（６）で得られた化合物７Ａ ７．５ｍｇを、氷冷下ＴＦＡ ２．２ｍｌに溶解し、そのまま１５分間、更に室温にて１．５時間撹拌した。ＴＦＡを減圧留去後、残渣をジクロロメタン−メタノール−ヘキサンより再沈し、化合物８Ａ ５．１ｍｇを得た。
【０１２２】融点：１９３−１９４℃1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：０．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０８−１．３３（８Ｈ，ｍ），１．５２−１．７２（６Ｈ，ｍ），１．７８−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．１２−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１２．９Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），２．６６−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１２．９Ｈｚ），３．１６−３．３９（３Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．５Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６．４Ｈｚ，７．０Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
（８）化合物８Ｂの合成（６）で得られた化合物７Ｂを用い、（７）と同様の操作を行うことにより、目的物を得た。
【０１２３】融点：１９４−１９５℃1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：０．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１４−１．２９（８Ｈ，ｍ），１．５２−１．７０（６Ｈ，ｍ），１．７０−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５４−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），２．９１−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．２１−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，７．４Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６．０Ｈｚ，７．１Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
実施例５化合物９の合成ＤＴｒｐ−ＯＭｅ・ＨＣｌを用いて、実施例４−（６）と同様な反応を行い目的物を得た（スルホキシドの不斉に由来するジアステレオマー比＝１：３）。
【０１２４】融点：１７４−１７９℃ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２９８，２９５６，１７４３，１６６２，１５３９，１４６１，１３８６，１２６０，１２２４，１０９２，１０２０，７４４高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ38Ｈ48Ｎ4Ｏ7Ｓ＋Ｈ）+として）：計算値 ７０５．３３２２測定値 ７０５．３３３６1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：０．６４＋０．７３（３Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４．９Ｈｚ），０．６８＋０．７５（３Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝６．４Ｈｚ，５．４Ｈｚ），０．８５−１．３１（４Ｈ，ｍ），１．４３−１．９２（７Ｈ，ｍ），２．１２−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．７０−３．０１（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．３４（３Ｈ，ｍ），３．６３＋３．６７（３Ｈ，ｓ×２），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，５．４Ｈｚ），５．９０−６．０８＋６．２６−６．４１（１Ｈ，ｍ×２），６．７３−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．６１（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７１−８．７６＋８．７８−８．８５（１Ｈ，ｂｒｓ×２）
実施例６化合物１０の合成実施例４−（５）で得られた（２Ｓ）−２−［（ＲＳ）−シクロペンチルメチルチオスルフィニルメチル］−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ（ＣＯＯＭｅ）−ＯＭｅ ５０ｍｇのジオキサン（０．８ｍｌ）溶液に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３９ｍｌを加え、そのまま２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテルにて洗浄後、水層を１０％クエン酸水溶液にて酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。この溶液を減圧濃縮乾固することにより、（２Ｓ）−２−［（ＲＳ）−シクロペンチルメチルチオスルフィニルメチル］−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ−ＯＨ ４５．９ｍｇを得た。このものに、実施例１−（５）、（６）と同様の反応を行い目的物を得た（スルホキシドの不斉に由来するジアステレオマー比＝１：３）。
【０１２５】融点：１３３−１３９℃ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４１２，３０５８，２９５６，２８７２，１７３１，１６６２，１５２１，１４６１，１３４１，１２３３，１０１４，７４１高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ35Ｈ44Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ）+として）：計算値 ６３３．３１１１測定値 ６３３．３１２１1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，δｐｐｍ）：０．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），０．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．８９−０．９５（１Ｈ，ｍ），０．９５−１．０２（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．１５（３Ｈ，ｍ），１．１８−１．２８（４Ｈ，ｍ），１．８３−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．９７（６Ｈ，ｍ），３．０４−３．５１（３Ｈ，ｍ），４．４１−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．９２−７．０８（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．７６（１Ｈ，ｓ），１０．８３（１Ｈ，ｓ），１２．４０−１２．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１２６】
【発明の効果】本発明の化合物は、内在性の生理活性ペプチドであるエンドセリンに対して強い拮抗作用を有することから、抗エンドセリン剤として有用であり、更にエンドセリンが関与する血管及び気管筋収縮作用に拮抗する薬剤として、ひいてはヒトの高血圧症、肺高血圧症、レイノー病、気管支喘息、動脈硬化症、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管攣縮、胃潰瘍及び糖尿病の治療薬として有用である。また、エンドトキシンショック、エンドトキシン起因の多臓器不全若しくは播種性血管内凝固更にシクロスポリン誘発の腎障害及び高血圧等の治療薬としても有用である。
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、内在性の強力な生理活性ペプチドである３種のエンドセリン（エンドセリン−１、エンドセリン−２及びエンドセリン−３）に対する拮抗作用を有する新規化合物、その製造法及びその用途に関するものである。
【０００２】本発明の化合物は、エンドセリン受容体サブタイプＥＴA及び／又はＥＴB受容体に対して高い親和性を有し、エンドセリンの作用を阻害することにより、血管拡張作用及び気管支拡張作用を有し、医薬の分野、特に高血圧、肺高血圧、レイノー病、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管攣縮、動脈硬化症、気管支喘息、胃潰瘍、糖尿病、エンドトキシンショック、エンドトキシンを起因とする多臓器不全や播種性血管内凝固及び／又はシクロスポリン誘発の腎障害や高血圧等の治療剤として利用できる。
【０００３】
【従来の技術】エンドセリンは２１個のアミノ酸から成るポリペプチドであり、ヒト、ブタの内皮細胞より産生され、強力な血管収縮作用及び持続的で強い昇圧作用を有する［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第３３２巻、第４１１頁−第４１５頁（１９８８年）参照］。また、エンドセリンには、構造の類似したファミリーペプチドとして、３種のエンドセリン（エンドセリン−１，エンドセリン−２，エンドセリン−３）が人を含む動物で存在していることが知られ、これらのペプチドは、いずれも血管収縮作用及び昇圧作用を有することが知られている［プロシーディング・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ），８６，２８６３−２８６７（１９８９）参照］。
【０００４】エンドセリンは、臨床上、本態性高血圧患者、急性心筋梗塞患者、肺高血圧患者、レイノー病患者、糖尿病患者、アテローム性動脈硬化症患者の血中及び喘息患者の血中或は気道洗浄液中において正常人に比べ明らかに増加していることが報告されている［日本高血圧学会誌（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ），第１２巻，第７９頁（１９８９年）、ジャーナル・オブ・バスキュラー・メディシン・アンド・バイオロジー（Ｊ．Ｖａｓｃｕｌａｒ ＭｅｄｉｃｉｎｅＢｉｏｌｏｇｙ），第２巻，第２０７頁（１９９０年）、ダイアベトロジア（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ），第３３巻，第３０６頁−第３１０頁（１９９０年）、ジャーナル・オブ・アメリカン・メディカル・アソシエーション（Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ），第２６４巻，第２８６８頁（１９９０年）及びザ・ランセット（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ），第２巻，第７４７頁−第７４８頁（１９８９年）及び第２巻，第１１４４頁−第１１４７頁（１９９０年）参照］。
【０００５】また、実験的脳血管攣縮モデルにおいて、脳血管のエンドセリンに対する感受性の増加［日本脳循環代謝学会（Ｊａｐａｎ．Ｓｏｃ．Ｃｅｒｅｂ．ＢｌｏｏｄＦｌｏｗ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌ．）、第１巻、第７３頁（１９８９年）］、急性腎不全モデルにおけるエンドセリン抗体による腎機能の改善［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）、第８３巻、第１７６２頁−第１７６７頁（１９８９年）］、及び胃潰瘍モデルにおけるエンドセリン抗体による胃潰瘍発生の抑制［第１９回 日本実験潰瘍研究会抄録，第５０頁（１９９１年）］等が報告されていることより、エンドセリンはクモ膜下出血後の脳血管攣縮及び急性腎不全の原因物質のひとつとして考えられている。
【０００６】更にエンドセリンは血管内皮細胞のみならず、気管上皮細胞、或は腎実質細胞からも遊離されることが明らかとなっている［フェブス・レターズ（ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ）、第２５５巻、第１２９頁−第１３２頁（１９８９年）及びフェブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第２４９巻、第４２頁−第４６頁（１９８９年）］。
【０００７】エンドセリンは、内因性生理活性ペプチドであるレニン及び心房性ナトリウム利尿ホルモン、更には内皮細胞由来の血管弛緩因子（ＥＤＲＦ）、トロンボキサンＡ2、プロスタサイクリン、ノルアドレナリン、アンジオテンシンＩＩ及びサブスタンスＰ等の生理活性物質の遊離を調節していることも見出された［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、第１５７巻、第１１６４頁−第１１６８頁（１９８８年）、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、第１５５巻、第１６７頁−第１７２頁（１９８９年）、プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、第８５巻、第９７９７頁−第９８００頁（１９８９年）、ジャーナル・オブ・カルジオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第１３巻、第Ｓ８９頁−第Ｓ９２頁（１９８９年）、日本高血圧学会誌（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、第１２巻、第７６頁（１９８９年）及びニューロサイエンス・レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第１０２巻、第１７９頁−第１８４頁（１９８９年）］。その他、消化管平滑筋及び子宮平滑筋をも収縮する作用を有する［フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第２４７巻、第３３７頁−第３４０頁（１９８９年）、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第１５４巻、第２２７頁−第２２８頁（１９８８年）及びバイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、第１５９巻、第３１７頁−第３２３頁（１９８９年）参照］。
【０００８】またエンドセリンは、ラット血管平滑筋細胞の増殖を促進することが見出され、動脈肥厚との関連性が示唆されている［アテロスクレローシス（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、第７８巻、第２２５頁−第２２８頁（１９８９年）参照］。更に、エンドセリンの受容体は末梢組織ばかりではなく中枢組織にも高濃度に存在することが知られており、脳内に投与したエンドセリンが動物行動の変化をもたらすことから、エンドセリンは神経機能の調節に対しても重要な役割を持っていると考えられている［ニューロサイエンス・レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第９７巻、第２７６頁−第２７９頁（１９８９年）参照］。特に、エンドセリンは、痛覚のメディエーターの一種であることが示唆されている［ライフ・サイエンシズ（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第４９巻、第ＰＬ−６１頁−第ＰＬ−６５頁（１９９１年）］。
【０００９】一方、エンドトキシンは内因性エンドセリン遊離を促す有力な候補物質の一つである。エンドトキシンを外因的に動物に投与した際、或は培養血管内皮細胞に添加した際に、血中或は培養上清中のエンドセリン濃度が顕著に上昇することが見出されており、エンドセリンがエンドトキシンを起因とする疾患に関与する重要なメディエーターのひとつであると考えられている［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、第１６１巻、第１２２０頁（１９８９年）及びアクタ・フィジオロジカ・スカンジナビカ（Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．）、第１３７巻、第３１７頁（１９８９年）］。
【００１０】更に、シクロスポリンを培養腎細胞（ＬＬＣ−ＰＫ１細胞）に添加した際に、エンドセリンの分泌が著明に亢進されることが報告されている［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第１８０巻、第１９１頁−第１９２頁（１９９０年）］。また、シクロスポリンをラットに投与すると、糸球体濾過量の減少及び血圧の上昇が観察され、この時、循環中のエンドセリン量は顕著な上昇を示していた。このシクロスポリン誘発の腎障害はエンドセリンの抗体を投与することにより抑制される［キドニー・インターナショナル（Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．）、第３７巻、第１４８７頁−第１４９１頁（１９９０年）］。このように、エンドセリンがシクロスポリン誘発のこれら疾患に重要な役割を果たしていることが示唆されている。
【００１１】これらのエンドセリンによるさまざまな作用は、生体内に広く分布するエンドセリン受容体とエンドセリンとの結合により生じることが知られている［アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．）、第２５６巻、第Ｒ８５６頁−第Ｒ８６６頁（１９８９年）参照］。
【００１２】エンドセリン受容体は今までの研究から少なくとも２種類のサブタイプが存在し、エンドセリンによる血管収縮作用もこれら２種のエンドセリン受容体サブタイプを介して引き起こされることが知られている［ジャーナル・オブ・カルジオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第１７（Ｓｕｐｐｌ．７）巻、第Ｓ１１９頁−第Ｓ１２１頁（１９９１年）参照］。これらエンドセリン受容体サブタイプの一方は、エンドセリンファミリーペプチドのＥＴ−３に比べＥＴ−１に選択性を有しているエンドセリン受容体（ＥＴA）であり、他方はＥＴ−１とＥＴ−３でほぼ同等の活性を有するエンドセリン受容体（ＥＴB）であり、これらそれぞれの受容体蛋白はそれぞれ異なることが示されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第３４８巻、第７３０頁−第７３５頁（１９９０年）参照］。
【００１３】また、これらエンドセリンファミリーペプチド間の選択性の異なる２種のエンドセリン受容体サブタイプの組織内分布は異なっており、ＥＴA受容体は心血管系に多いのに対して、ＥＴB受容体は脳、腎臓、肺、心臓、血管など広範囲の組織に分布していることが知られている。
【００１４】これらエンドセリン受容体ＥＴA及び／又はＥＴBへのエンドセリンの結合を特異的に阻害する物質は、上に述べたエンドセリンの種々の生理作用に拮抗し広範な分野で医薬品として有用であると考えられる。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】エンドセリンは直接的又は間接的（種々の内因性物質の遊離を調節）に血管性及び非血管性の平滑筋を持続的に収縮させる内在性の生理活性物質であり、その過剰生産や過剰分泌は高血圧症、肺高血圧症、レイノー病、気管支喘息、胃潰瘍、糖尿病、動脈硬化症、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳血管攣縮及び脳梗塞の病因のひとつであると考えられる。また、エンドトキシンショック或はエンドトキシン起因の多臓器不全、播種性血管内凝固等の疾患及びシクロスポリン誘発の腎障害や高血圧に対してエンドセリンが重要なメディエーターとして働いていることが示唆されている。エンドセリンの受容体としては、ＥＴA受容体及びＥＴB受容体が知られており、ＥＴA受容体拮抗物質及び／又はＥＴB受容体拮抗物質は、医薬として有用である。本発明は、ＥＴA及び／又はＥＴB受容体で強く拮抗活性を有する物質の発明により、上記の種々の病態に対して従来にない新規な治療法を提供しようとするものである。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課題を解決するために、種々の化合物を合成し、そのエンドセリン拮抗活性を調べた結果、一般式
【００１７】
【化４】
｛式中、Ｒ1は低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、アラルキル基、アリール基、５〜１０員の複素環基又は５〜１０員の複素環低級アルキル基（該低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、アラルキル基、アリール基、５〜１０員の複素環基及び５〜１０員の複素環低級アルキル基は、それぞれ独立に、それらの鎖上及び／又は環上に低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ホルミル基、低級アルカノイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基又は低級アルカノイルチオ基を有していてもよい）を示し；ｐは０〜２の整数を示し；Ａ1は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよい２価の低級アルキレン基を示し；Ｒ2は低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、アラルキル基、アリール基、５〜１０員の複素環基又は５〜１０員の複素環低級アルキル基を示し；Ｘ1は酸素原子又は式：−ＮＲ3−［式中、Ｒ3は水素原子又は低級アルキル基を示す］で表される基を示し；Ｒ4は５〜１０員の複素環低級アルキル基［該５〜１０員の複素環低級アルキル基は、その環上に低級アルキル又は式：Ｒ41−ＣＯ−（ＣＨ2）q−（式中、Ｒ41は水素原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を示し；ｑは０〜６の整数を示す）で表される基を有していてもよい］又はアリール低級アルキル基［該アリール低級アルキル基は、その環上にニトロ基、式：Ｒ42−ＣＯ−（ＣＨ2）r−（式中、Ｒ42は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を示し、ｒは０〜６の整数を示す）で表される基、式：Ｒ42−ＣＯ−Ｘ2−（式中、Ｒ42は前記の意味を有し、Ｘ2は酸素原子又は式：−ＮＲ43−（式中、Ｒ43は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される基又は式：Ｒ44Ｏ−（ＣＨ2）s−（式中、Ｒ44は水素原子又は低級アルキル基を示し、ｓは０〜６の整数を示す）で表される基を有していてもよい］を示し；Ｘ3は酸素原子又は硫黄原子を示し；Ａ2は下記一般式［ＩＩ］〜［ＶＩＩ］で表される基よりなる群から選ばれる任意の基を示す。
【００１８】
【化５】
［式中、Ｙはヒドロキシ低級アルキル基、スルホ基、ホスホノ基、式：−ＣＯ2Ｒ81（式中、Ｒ81は水素原子又はカルボキシ保護基を示す）で表される基又は式：−ＣＯＮＲ82Ｒ83（式中、Ｒ82及びＲ83はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、ベンゼン環上の任意の１〜５個の水素原子がそれぞれ独立に低級アルキル基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニル基又はカルボキシ低級アルキル基を示す）で表される基を示し；Ｒ51は水素原子又は低級アルキル基を示すか、或は下記Ｒ61と一緒になってメチレン基を示し；Ｒ53、Ｒ61及びＲ62はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリール低級アルキル基、５〜１０員の複素環基又は５〜１０員の複素環低級アルキル基（該低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリール低級アルキル基、５〜１０員の複素環基及び複素環低級アルキル基は、それぞれ独立にそれらの鎖上及び／又は環上に水酸基、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、カルボキシル基、保護されたカルボキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基又はアリールオキシカルボニルアミノ基を有していてもよい）を示し、更にＲ61はＲ51と一緒になってメチレン基を示すこともでき、Ｒ62は下記Ｒ52と一緒になってメチレン基を示すことができ（但し、Ｒ51が低級アルキル基を示す場合、Ｒ61は水素原子以外の基を示し、Ｒ52が水素原子以外の基を示す場合、Ｒ62は水素原子又は低級アルキル基を示す）；Ｒ52は水素原子、アリール基、アラルキル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基又はＮ−アリールカルバモイル基を示すか、或はＲ7と一緒になって単結合を示し；Ｒ7は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は水酸基を示すか、或はＲ52と一緒になって単結合を示し、ｔは２〜６の整数を示し；ＺはＣＨ又はＮを示し；ｖは１〜３の整数を示す］｝で表される化合物又はその製薬上許容される塩が強いＥＴA及び／又はＥＴB受容体拮抗活性を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１９】次に、この明細書に記載されている各種略号の意味を以下に示す。
【００２０】
略号 略号の意味 ＤＮｌｅ Ｄ−ノルロイシン ＤＴｒｐ Ｄ−トリプトファン ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ） Ｄ−（Ｎin−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル）トリプトファン ＤＴｒｐ（ＣＨＯ） Ｄ−（Ｎin−ホルミル）トリプトファン ＤＴｒｐ（ＣＯＯＭｅ） Ｄ−（Ｎin−メトキシカルボニル）トリプ トファン Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｍｅ メチル tＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ ド ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン ＥＤＣＩ・ＨＣｌ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ ロピル）カルボジイミド・塩酸塩 ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾー ル・一水和物 ＨＯＳｕ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ｍＣＰＢＡ メタクロロ過安息香酸 ＴＢＡＨＳ 硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム ＴＥＡ トリエチルアミン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴｓＣｌ ｐ−トルエンスルホニル クロリド Ｔｓ ｐ−トルエンスルホニル Ｚ ベンジルオキシカルボニル ＭＯＰＳ ３−モルホリノプロパンスルホン酸 ＨＥＰＥＳ ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１ −ピペラジニル］エタンスルホン酸 Ｔｒｉｓ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン ＰＭＳＦ フェニルメタンスルホニル＝フルオライド次に、この明細書において用いられる各種用語の定義を説明する。
【００２１】本明細書において、低級アルキル基とは、炭素数が１〜６個の直鎖又は分枝状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。
【００２２】シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基等を意味する。
【００２３】シクロアルキル低級アルキル基とは、３〜９員のシクロアルキル基で置換されている低級アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基、シクロノニルメチル基、シクロプロピルブチル基、シクロプロピルペンチル基、シクロプロピルヘキシル基、シクロプロピルヘプチル基、シクロプロピルオクチル基、シクロプロピルノニル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロペンチルプロピル基、シクロヘキシルプロピル基等を挙げることができる。
【００２４】アリール基の具体例としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００２５】アラルキル基とは、アリール基で置換されている低級アルキル基を意味し、具体的には、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナルチルエチル基等が挙げられる。
【００２６】５〜１０員の複素環基とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を少なくとも１個以上含む５〜１０員の単環若しくは縮合環の飽和若しくは不飽和環状基を意味し、具体的には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピロリジル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロインドリル基、ピリジル基、ピリミジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基等が挙げられる。
【００２７】５〜１０員の複素環低級アルキル基とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を少なくとも１個以上含む５〜１０員の単環若しくは縮合環の飽和若しくは不飽和の環状基を有する低級アルキル基を意味し、例えば、ピロリルメチル基、フリルメチル基、チエニルメチル基、チアゾリルメチル基、オキサゾリルメチル基、イミダゾリルメチル基、ピロリニルメチル基、イミダゾリニルメチル基、ピロリジルメチル基、テトラヒドロフリルメチル基、テトラヒドロチエニルメチル基、インドリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリミジルメチル基、キノリルメチル基、イソキノリルメチル基、ピペリジルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基、ピペラジニルメチル基、ピロリルエチル基、フリルエチル基、チエニルプロピル基、イミダゾリルブチル基、ピペリジルメチル基、ピペリジルプロピル基等を挙げることができる。
【００２８】低級アルカノル基とは、炭素数２〜６個の低級アルキルカルボニル基を意味し、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
【００２９】低級アルコキシカルボニル基とは、炭素数が１〜６個の直鎖又は分枝状のアルキル基を有するアルキルオキシカルボニル基を意味し、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３０】モノ低級アルキルアミノ基とは、炭素数１〜６個のアルキル基を１個有するアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソプロピルアミノ基等を挙げることができる。
【００３１】ジ低級アルキルアミノ基とは、炭素数１〜６個のアルキル基を２個有するアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、ブチルメチルアミノ基、ブチルエチルアミノ基、ヘキシルメチルアミノ基、エチルヘキシルアミノ基等を挙げることができる。
【００３２】低級アルコキシカルボニルアミノ基とは、、炭素数１〜６個のアルキル基を有するアルキルオキシカルボニル基を有するアミノ基を意味し、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基、イソペンチルオキシカルボニルアミノ基、ネオペンチルオキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基等を挙げることができる。
【００３３】アリールオキシカルボニルアミノ基とは、フェニルオキシカルボニルアミノ基、ナフチルオキシカルボニルアミノ基等を意味する。
【００３４】低級アルカノイルアミノ基とは、炭素数２〜６個の低級アルキルカルボニル基を有するアミノ基を意味し、例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブタノイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ基を挙げることができる。
【００３５】アロイルアミノ基とは、ベンゾイルアミノ基、ナフトイルアミノ基等を意味する。
【００３６】Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基とは、炭素数 １〜６個のアルキル基を１個有するＮ−モノアルキルカルバモイル基を意味し、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ−ブチルカルバモイル基、Ｎ−ペンチルカルバモイル基、Ｎ−ヘキシルカルバモイル基、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル基、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル基、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル基等を挙げることができる。
【００３７】Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基とは、炭素数１〜６個のアルキル基を２個有するＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基を意味し、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル基等を挙げることができる。
【００３８】Ｎ−アリールカルバモイル基とは、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−ナフチルカルバモイル基等を意味する。
【００３９】アロイル基とは、アリールカルボニル基を意味し、具体的には、ベンゾイル基等が挙げられる。
【００４０】低級アルケニル基とは、炭素数が３〜６個の直鎖又は分枝状のアルケニル基を意味し、具体的には、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、１，１−ジメチル−２−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等が挙げられる。
【００４１】ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００４２】また、低級アルコキシ基とは、炭素数が１〜６個の直鎖又は分枝状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００４３】アリールオキシ基とは、フェノキシ基、ナフチルオキシ基等を意味する。
【００４４】低級アルキルチオ基とは、炭素数１〜６個のアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等を挙げることができる。
【００４５】低級アルカノイルチオ基とは、炭素数２〜６個のアルカノイルチオ基を意味し、例えば、アセチルチオ基、プロピオニルチオ基、ブタノイルチオ基、ペンタノイルチオ基、ヘキサノイルチオ基等を挙げることができる。
【００４６】低級アルキルスルホニル基とは、炭素数１〜６個のアルキルスルホニル基を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基等を挙げることができる。
【００４７】低級アシルオキシ基とは、炭素数２〜６個のアシルオキシ基を意味し、例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等を挙げることができる。
【００４８】保護されたカルボキシル基における保護基とは、メチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基、ベンジル基を意味する。
【００４９】低級アルキル基で置換されていてもよい２価の低級アルキレン基とは、炭素数１〜６個のアルキル基で置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子が直鎖上に連結している２価のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、エチルエチレン基、メチルエチレン基等を挙げることができる。
【００５０】次に、一般式［Ｉ］において用いられている符号の意味を具体例を挙げて説明することにより本発明を更に詳細に説明する。
【００５１】Ｒ1で示される基は低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、アラルキル基、アリール基、５〜１０員の複素環基又は５〜１０員の複素環低級アルキル基（該低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、アラルキル基、アリール基、５〜１０員の複素環基及び５〜１０員の複素環低級アルキル基は、それぞれ独立に、それらの鎖上及び／又は環上に低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ホルミル基、低級アルカノイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、カルバノイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基又は低級アルカノイルチオ基を有していてもよい）を意味する。鎖上に上記置換基を有していてもよい低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。環上に上記置換基を有していてもよいシクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基等が挙げられる。鎖上及び／又は環上に上記置換基を有していてもよいシクロアルキル基低級アルキル基の具体例としては、シクロプロピルメチル基、１−シクロプロピルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、１−シクロプロピルプロピル基、２−シクロプロピルプロピル基、３−シクロプロピルプロピル基、シクロペンチルメチル基、１−シクロペンチルエチル基、２−シクロペンチルエチル基、１−シクロペンチルプロピル基、２−シクロペンチルプロピル基、３−シクロペンチルプロピル基、シクロヘキシルメチル基、１−シクロヘキシルエチル基、２−シクロヘキシルエチル基、１−シクロヘキシルプロピル基、２−シクロヘキシルプロピル基、３−シクロヘキシルプロピル基、シクロヘプチルメチル基、１−シクロヘプチルエチル基、１−シクロヘプチルプロピル基、１−シクロプロピル−１−メチルエチル基、１−シクロブチル−１−メチルエチル基、１−シクロペンチル−１−メチルエチル基、１−シクロヘキシル−１−メチルエチル基等が挙げられる。鎖上及び／又は環上に上記置換基を有していてもよいアラルキル基の具体例としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。環上に上記置換基を有していてもよいアリール基の具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。環上に上記置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環基の具体例としては、２−ピロリル基、３−ピロリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピロリジノ基、ピペラジノ基、テトラヒドロイソキノリル基等が挙げられる。鎖上及び／又は環上に上記置換基を有していてもよい５〜１０員の複素環低級アルキル基の具体例としては、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−フェニルエチル基、２−（２−フリル）エチル基、２−（３−フリル）エチル基、２−（２−チエニル）エチル基、２−（３−チエニル）エチル基等が挙げられる。
【００５２】Ａ1は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよい２価の低級アルキレン基を意味し、２価の低級アルキレン基の具体例としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基等が挙げられる。
【００５３】Ｒ2で示される基は低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、アラルキル基、アリール基、５〜１０員の複素環基又は５〜１０員の複素環低級アルキル基を意味する。低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基等が挙げられる。シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基等が挙げられる。シクロアルキル低級アルキル基の具体例としては、シクロプロピルメチル基、１−シクロプロピルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、１−シクロプロピル−１−メチルエチル基、シクロブチルメチル基、１−シクロブチルエチル基、２−シクロブチルエチル基、１−シクロブチル−１−メチルエチル基、シクロペンチルメチル基、１−シクロペンチルエチル基、２−シクロペンチルエチル基、１−シクロペンチル−１−メチルエチル基、１−シクロヘキシルメチル基、１−シクロヘキシルエチル基、１−シクロヘキシル−１−メチルエチル基、１−シクロヘプチルメチル基、１−シクロヘプチルエチル基、１−シクロオクチルメチル基、１−シクロオクチルエチル基等が挙げられる。アラルキル基の具体例としては、フェニルメチル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。アリール基の具体例としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。５〜１０員の複素環基の具体例としては、２−チエニル基、３−チエニル基、２−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基等が挙げられ、５〜１０員の複素環低級アルキル具体例としては、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−チエニルエチル基、２−チアゾリルメチル基、２−フリルメチル基等が挙げられる。
【００５４】Ｒ4で示される５〜１０員の複素環低級アルキル基［該５〜１０員の複素環低級アルキル基は、その環上に低級アルキル又は式：Ｒ41−ＣＯ−（ＣＨ2）q−（式中、Ｒ41は水素原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を示し；ｑは０〜 ６の整数を示す）で表される基を有していてもよい］又はアリール低級アルキル基［該アリール低級アルキル基は、その環上にニトロ基、式：Ｒ42−ＣＯ−（ＣＨ2）r−（式中、Ｒ42は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を示し、ｒは０〜６の整数を示す）で表される基、式：Ｒ42−ＣＯ−Ｘ2−（式中、Ｒ42は前記の意味を有し、Ｘ2は酸素原子又は式：−ＮＲ43−（式中、Ｒ43は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される基又は式：Ｒ44Ｏ−（ＣＨ2）s−（式中、Ｒ44は水素原子又は低級アルキル基を示し、ｓは０〜６の整数を示す）で表される基］の具体例としては、３−インドリルメチル基、３−ベンゾチエニルメチル基、（１−オキソ−３−ベンゾチエニル）メチル基、（１，１−ジオキソ−３−ベンゾチエニル）メチル基、（１−メチル−３−インドリル）メチル基、（１−エチル−３−インドリル）メチル基、（１−プロピル−３−インドリル）メチル基、（１−ブチル−３−インドリル）メチル基、（１−ホルミル−３−インドリル）メチル基、（１−アセチル−３−インドリル）メチル基、（１−メトキシカルボニル−３−インドリル）メチル基、（１−エトキシカルボニル−３−インドリル）メチル基、（１−プロポキシカルボニル−３−インドリル）メチル基、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−インドリル）メチル基、（１−ベンジルオキシカルボニル−３−インドリル）メチル基、（１−カルバモイル−３−インドリル）メチル基、（１−メチルカルバモイル−３−インドリル）メチル基、（１−エチルカルバモイル−３−インドリル）メチル基、（１−ホルミルメチル−３−インドリル）メチル基、［１−（２−オキソプロピル）−３−インドリル］メチル基、（１−カルボキシメチル−３−インドリル）メチル基、（１−メトキシカルボニルメチル−３−インドリル）メチル基、（１−エトキシカルボニルメチル−３−インドリル）メチル基、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−インドリル）メチル基、（１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３−インドリル）メチル基、（１−カルバモイルメチル−３−インドリル）メチル基、（１−メチルカルバモイルメチル−３−インドリル）メチル基、（１−エチルカルバモイルメチル−３−インドリル）メチル基、［１−（２−ホルミルエチル）−３−インドリル］メチル基、［１−（２−カルボキシエチル）−３−インドリル］メチル基、ベンジル基、２−ニトロフェニルメチル基、３−ニトロフェニルメチル基、４−ニトロフェニルメチル基、２−アセチルフェニルメチル基、３−アセチルフェニルメチル基、４−アセチルフェニルメチル基、２−アセチルメチルフェニルメチル基、３−アセチルメチルフェニルメチル基、４−アセチルメチルフェニルメチル基、２−メトキシカルボニルフェニルメチル基、３−メトキシカルボニルフェニルメチル基、４−メトキシカルボニルフェニルメチル基、２−エトキシカルボキシフェニルメチル基、３−エトキシカルボニルフェニルメチル基、４−エトキシカルボニルフェニルメチル基、２−カルバモイルフェニルメチル基、３−カルバモイルフェニルメチル基、４−カルバモイルフェニルメチル基、２−メチルカルバモイルフェニルメチル基、３−メチルカルバモイルフェニルメチル基、４−メチルカルバモイルフェニルメチル基、２−ジメチルカルバモイルフェニルメチル基、３−ジメチルカルバモイルフェニルメチル基、４−ジメチルカルバモイルフェニルメチル基、２−メトキシカルボニルフェニルエチル基、３−メトキシカルボニルフェニルエチル基、４−メトキシカルボニルフェニルエチル基、２−アセトキシフェニルメチル基、３−アセトキシフェニルメチル基、４−アセトキシフェニルメチル基、２−メトキシカルボニルオキシフェニルメチル基、３−メトキシカルボニルオキシフェニルメチル基、４−メトキシカルボニルオキシフェニルメチル基、２−アセチルアミノフェニルメチル基、３−アセチルアミノフェニルメチル基、４−アセチルアミノフェニルメチル基、２−メトキシカルボニルアミノフェニルメチル基、３−メトキシカルボニルアミノフェニルメチル基、４−メトキシカルボニルアミノフェニルメチル基、２−ヒドロキシフェニルメチル基、３−ヒドロキシフェニルメチル基、４−ヒドロキシフェニルメチル基、２−メトキシフェニルメチル基、３−メトキシフェニルメチル基、４−メトキシフェニルメチル基、２−メトキシフェニルエチル基、３−メトキシフェニルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基等が挙げられる。
【００５５】Ｒ51で示される基は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、又はＲ61と一緒になってメチレン基を意味し、低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基等が挙げられる。
【００５６】Ｒ61で示される基は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリール低級アルキル基、５〜１０員の複素環基又は５〜１０員の複素環低級アルキル基（該低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリール低級アルキル基、５〜１０員の複素環基及び複素環低級アルキル基は、それぞれ独立にそれらの鎖上及び／又は環上に水酸基、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、カルボキシル基、保護されたカルボキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基又はアリールオキシカルボニルアミノ基を有していてもよい）を意味するか、又はＲ61と一緒になってメチレン基を意味する。鎖上に上記置換基を有していてもよい低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基等が挙げられる。鎖上に上記置換基を有していてもよい低級アルケニル基の具体例としては、ビニル基、アリル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、４−ペンテニル基、５−ペンテニル基等が挙げられる。環状に上記置換基を有していてもよいアリール基の具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。環状に上記置換基を有していてもよいアリール低級アルキル基の具体例としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、１−メチル−２−フェニルエチル基、１−フェニルブチル基、２−フェニルブチル基、３−フェニルブチル基、４−フェニルブチル基、１−フェニル−２−メチルプロピル基、２−フェニル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。環状に上記置換基を有していてもよい複素環基の具体例としては、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−イミダゾリル基等が挙げられる。環状に上記置換基を有していてもよい複素環低級アルキル基の具体例としては、２−チアゾリルメチル基、４−チアゾリルメチル基、５−チアゾリルメチル基、２−（２−チアゾリル）エチル基、２−（４−チアゾリル）エチル基、２−（５−チアゾリル）エチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−（２−チエニル）エチル基、２−（３−チエニル）エチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−インドリルメチル基、３−インドリルメチル基、４−イミダゾリルメチル基等が挙げられる。
【００５７】Ｒ52で示される基は水素原子、アリール基、アラルキル基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基又はＮ−アリールカルバモイル基を意味するか或はＲ7と一緒になって単結合を形成する。
【００５８】Ｒ62で示される基は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリール低級アルキル基、５〜１０員の複素環基又は５〜１０員の複素環低級アルキル基（該低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリール低級アルキル基、５〜１０員の複素環基及び複素環低級アルキル基は、それぞれ独立にそれらの鎖上及び／又は環上に水酸基、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、カルボキシル基、保護されたカルボキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基又はアリールオキシカルボニルアミノ基を有していてもよい）を意味する。鎖上に上記置換基を有していてもよい低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基等が挙げられる。鎖上に上記置換基を有していてもよい低級アルケニル基の具体例としては、ビニル基、アリル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、４−ペンテニル基、５−ペンテニル基等が挙げられる。環状に上記置換基を有していてもよいアリール基の具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。環状に上記置換基を有していてもよいアリール低級アルキル基の具体例としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、１−メチル−２−フェニルエチル基、１−フェニルブチル基、２−フェニルブチル基、３−フェニルブチル基、４−フェニルブチル基、１−フェニル−２−メチルプロピル基、２−フェニル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。環状に上記置換基を有していてもよい複素環基の具体例としては、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−イミダゾリル基等が挙げられる。環状に上記置換基を有していてもよい複素環低級アルキル基の具体例としては、２−チアゾリルメチル基、４−チアゾリルメチル基、５−チアゾリルメチル基、２−（２−チアゾリル）エチル基、２−（４−チアゾリル）エチル基、２−（５−チアゾリル）エチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−（２−チエニル）エチル基、２−（３−チエニル）エチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−インドリルメチル基、３−インドリルメチル基、４−イミダゾリルメチル基等が挙げられる。
【００５９】Ｒ7で示される基は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は水酸基を意味するか或はＲ52と一緒になって単結合を形成する。低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基等が挙げられ、低級アルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。
【００６０】Ｒ82で示される基は水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、ベンゼン環上の任意の１〜５個の水素原子がそれぞれ独立して低級アルキル基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニル基又はカルボキシメチル基を意味し、低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等が挙げられ、低級アルキルスルホニル基の具体例としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基等が挙げられ、ベンゼン環上の任意の１〜５個の水素原子がそれぞれ独立して低級アルキル基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニル基の具体例としては、フェニルスルホニル基、ｐ−トリルスルホニル基、２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル基、２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルスルホニル基等が挙げられる。
【００６１】Ｒ83で示される基は水素原子又は低級アルキル基を意味し、低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等が挙げられる。
【００６２】Ｒ53で示される基は水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、式：Ａｒ−（ＣＨ2）u−（式中、Ａｒ及びｕは前記の意味を有する）で表される基を意味する。低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基等が挙げられ、カルボキシ低級アルキル基の具体例としては、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基等が挙げられ、式：Ａｒ−（ＣＨ2）u−で表される基の具体例としては、ベンジル基、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基等が挙げられる。
【００６３】次に本発明の新規化合物の製造法について説明する。
【００６４】本発明化合物は一般的には、一般式［ＶＩＩＩ］（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1及びｐは前記の意味を有する）で表されるカルボン酸、一般式［ＩＸ］（式中、Ｒ4、Ｘ1及びＸ3は前記の意味を有する）で表されるα−アミノ酸若しくはα−ヒドロキシカルボン酸及び一般式［Ｘ］（式中、Ａ2は前記の意味を有する）
【００６５】
【化６】
で表される化合物を逐次的に縮合させることにより製造することができ、更には、必要に応じて、側鎖及び末端の保護基を除去することにより製造することができる。更にまた場合により、これら新規化合物を、その製薬上許容される塩に変換することにより製造することができる。
【００６６】以下具体的に説明する。
【００６７】本発明化合物中、一般式［Ｉ］においてＸ3が酸素原子であることを特徴とする化合物は、一般式［ＶＩＩＩ］で表されるカルボン酸を、一般式
【００６８】
【化７】
（式中、Ｐ1はカルボキシル保護基を示し、Ｘ1及びＲ4は前記の意味を有する）で表されるα−アミノ酸誘導体又はα−ヒドロキシカルボン酸誘導体と縮合させ、一般式
【００６９】
【化８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ａ1、ｐ及びＰ1は前記の意味を有する）で表される化合物を製造し、次いで該化合物のカルボキシル保護基Ｐ1を脱保護するか又は−ＯＰ1部分を適当なカルボキシル活性化基に変換した後、一般式［Ｘ］で表される化合物と縮合させることにより製造することができる。一般式［ＸＩＩ］及び［Ｉ］で表される化合物を得るための縮合反応は、ＤＣＣ法、アジド法、活性エステル法、混合酸無水物法等の公知の方法［例えばエム・ボダンスキー（Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ）及びエム・エイ・オンデッティ（Ｍ．Ａ．Ｏｎｄｅｔｔｉ）著、ペプチド・シンセシス、インターサイエンス、ニューヨーク（ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）１９６６年； エフ・エム・フィン（Ｆ．Ｍ．Ｆｉｎｎ）及びケイ・ホフマン（Ｋ．Ｈｏｆｍａｎｎ）著、ザ・プロテインズ（Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）， 第２巻， エイチ・ネンラス（Ｈ．Ｎｅｎｒａｔｈ）及びアール・エル・ヒル（Ｒ．Ｌ．Ｈｉｌｌ）編集、アカデミック・プレス・インコーポレイテッド、ニューヨーク（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）１９７６年；泉屋信夫他著、ペプチド合成、丸善（株）１９７５年等に記載されている］により行うことができる。
【００７０】例えばＤＣＣ法による縮合を行う場合、一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物を約−４０℃〜室温にて、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、例えばＤＣＣ（又はＥＤＣＩ・ＨＣｌ）−ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ等の縮合剤の作用により、一般式［ＸＩ］で表される化合物と縮合させ、一般式［ＸＩＩ］で表される化合物を製造する。カルボキシル保護基としてはメチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチルエステル等から選択されるが、縮合後の保護基の選択的除去が可能であるように側鎖の官能基又は保護基に応じて選択すべきである。例えば側鎖に酸性条件下で不安定であるが塩基性条件下では安定な官能基や保護基が存在する場合、カルボキシル基はメチル又はエチルエステルとして保護することが好ましい。一方、側鎖に酸性条件下では安定であるが塩基性条件下では不安定な官能基や保護基が存在する場合、カルボキシル基はｔｅｒｔ−ブチルエステルとして保護することが好ましい。ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ギ酸、ＴｓＯＨ又はＴＦＡ等の作用により、容易に除去することができる。
【００７１】このようにして製造された誘導体［ＸＩＩ］のカルボキシル保護基Ｐ1を除去して得られる化合物に、上記と同様に縮合剤（例えばＥＤＣＩ・ＨＣｌ−ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ等）の存在下、一般式［Ｘ］で表される化合物を作用させ、目的とする化合物を製造することができる。
【００７２】一方、Ｘ1が−ＮＲ4−（式中、Ｒ4は前記の意味を有する）である上記化合物［ＸＩＩ］に、メタノール又はＤＭＦ等の溶媒中、室温にて過剰のヒドラジンを作用させてヒドラジドとした後、アジド法により目的とする化合物を得ることもできる。即ち、該ヒドラジドを塩酸、硫酸等の強酸存在下、亜硝酸低級アルキルエステル（例えば亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸イソアミル）又は亜硝酸アルカリ金属塩（例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム）等の試薬と反応させ、対応する酸アジドに変換し（この反応は、約−６０℃〜−１５℃の温度で水及び／又はＤＭＦ、ＴＨＦ若しくは１，４−ジオキサン等の溶媒存在下に行うことができる）、引き続き−７０℃〜−６０℃の温度でＴＥＡ等の三級アミンを加えた後、化合物［Ｘ］を加え、−２０℃〜室温にて反応させることにより目的とする化合物［Ｉ］を得ることができる。使用する［Ｘ］がカルボキシル基を含む場合、該カルボキシル基は保護されていてもよいし、テトラブチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ナトリウム、カリウム等の塩として用いることもできる。
【００７３】以上の製造法では、化合物［ＶＩＩＩ］、［ＩＸ］及び［Ｘ］の縮合において化合物［Ｘ］の縮合を最後に行い目的とする誘導体を製造しているが、一方、化合物［ＶＩＩＩ］の縮合を最後に行っても目的とする誘導体を製造することができる。
【００７４】即ち、一般式
【００７５】
【化９】
［式中、Ｐ2は水素原子又はα−アミノ保護基を示し、Ｒ4及びＸ1は前記の意味を有する］で表される化合物と一般式［Ｘ］で表される化合物とをＤＣＣ法又はアジド法等により縮合し、一般式
【００７６】
【化１０】
（式中、Ｒ4、Ｘ1、Ａ2及びＰ2は前記の意味を有する）で表される化合物を得る。適当なα−アミノ保護基はＺ基、Ｂｏｃ基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基及びｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のウレタン型保護基から選択され、また、［Ｘ］の末端にカルボキシル基が存在する場合、該カルボキシル基はエステルとして保護することができる。例えば末端カルボキシル基がｔｅｒｔ−ブチルエステルとして保護された場合、α−アミノ保護基としてはＺ基又はＢｏｃ基が好ましい。Ｚ基は接触水素化分解により、またＢｏｃ基は、ギ酸、ＴＦＡ等の緩和な酸を氷冷下で作用させることにより、容易に除去することができるが、この条件下での末端カルボキシル保護基は安定である。
【００７７】このようにして製造された誘導体［ＸＩＶ］のアミノ保護基Ｐ2を除去して得られる化合物に、上記と同様に縮合剤（例えばＥＤＣＩ・ＨＣｌ−ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ等）存在下、カルボン酸［ＶＩＩＩ］との縮合を行い、目的とする化合物誘導体を製造することができる。
【００７８】以上の方法により製造された本発明化合物は、必要に応じて末端の保護基を適切な方法により除去することができる。例えば、カルボキシル基がｔｅｒｔ−ブチルエステルとして保護されている場合、酸分解により容易に除去できる。即ち、ギ酸、ＴＦＡ等の緩和な酸を作用させることで除去できる。またメチル又はエチルエステルの場合、アルカリ性での加水分解により保護基を除去できる。即ち、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を作用させることにより除去できる。
【００７９】本発明化合物［Ｉ］中のＸ3が硫黄原子であることを特徴とする化合物を得るには、化合物［ＸＩＩＩ］と化合物［Ｘ］とを縮合させた後、ローエッソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬等と反応させて一般式
【００８０】
【化１１】
［式中、Ｒ4、Ｘ1、Ａ2及びＰ2は前記の意味を有する］で表される化合物に変換し、その後前記と同様にＰ2を脱保護して化合物［ＶＩＩＩ］と縮合すればよい。ローエッソン試薬との反応は、溶媒として、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン等を用い、室温〜溶媒の沸点温度にて行うことができる。
【００８１】本発明化合物のうち、一般式［Ｉ］において、ｐが１又は２であることを特徴とする化合物は、前記合成法の適当な段階において、ｐが０であることを特徴とする化合物を、適当な酸化剤を用いて酸化することにより製造することもできる。この酸化反応に用いられる酸化剤としては、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過ギ酸、過酢酸、ｍＣＰＢＡ又は過ヨウ素酸等が挙げられ、その使用する当量及び反応条件を適当に調節することにより、一般式［Ｉ］においてｐが１又は２であるものを選択的に製造することができる。また酸化反応は、前記化合物［ＸＩＩ］又は［Ｉ］に対して行えばよいが、この際、［ＸＩＩ］又は［Ｉ］中に酸化反応に対して不安定な基が存在する場合には、それらの官能基は、適当な保護基で保護しておく必要がある。例えば、カルボキシル基は低級アルキルエステルとして保護することが好ましく、インドール環はホルミル基や低級アルコキシカルボニル基等で保護しておくことが好ましい。反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸、ギ酸等の溶媒中、−５０℃〜溶媒の沸点温度にて行うことができる。次に、本発明化合物を製造するために重要な化合物［ＶＩＩＩ］について、その製造法を述べる。
【００８２】化合物［ＶＩＩＩ］は、一般的に不斉合成又はラセミ体の光学分割により、所望の立体化学を持ったものとして製造することができる。不斉合成で［ＶＩＩＩ］を得る場合には、相当するカルボン酸を、例えばエバンス（Ｅｖａｎｓ）らの方法［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）第１１２巻、第８２１５−８２１６頁（１９９０年）］により一般式
【００８３】
【化１２】
（式中、Ｒ2は前記の意味を有する）で表されるＮ−アルカノイルオキサゾリドンに変換後、ジクロロメタン等の溶媒中、該オキサゾリドン誘導体を当量の四塩化チタン等のルイス酸及びジイソプロピルエチルアミン若しくはナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基と処理し、引き続き一般式
【００８４】
【化１３】
（式中、Ｅ1は保護された水酸基又は適当な脱離基を示し、Ｅ2は脱離基を示し、Ａ1は前記の意味を有する）で表される化合物と反応させることで、望みの立体化学を有する化合物［ＶＩＩＩ］の前駆体となる一般式
【００８５】
【化１４】
（式中、Ｅ3は水酸基又はＥ1を示し、Ｒ2、Ａ1及びＥ1は前記の意味を有する）で表される化合物を製造する。更に、化合物［ＸＶＩＩＩ］を一般式
【００８６】
【化１５】
（式中、Ｒ1及びｐは前記の意味を有する）で表される化合物と反応させることにより、所望の立体化学を有する化合物［ＶＩＩＩ］を製造することができる。
【００８７】次に、ラセミ体の光学分割により望みの立体化学を有する化合物を得る方法について述べる。適当な方法により合成した一般式
【００８８】
【化１６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1及びｐは前記の意味を有する）で表されるカルボン酸を、光学活性なアミンとの塩とし、このジアステレオメリックな塩を、再結晶等の公知の手法を用いて光学分割するか、或は該カルボン酸を、光学活性なアルコール又はアミンと縮合させ、生じるジアステレオメリックなエステルまたはアミドをクロマトグラフィー等の公知の手段を用いて分離し、該エステル又はアミドを加水分解することにより、所望の立体化学を有するカルボン酸［ＸＸ］を製造することができる。この際、光学活性アルコール又はアミンとして、一般式［ＸＩ］又は一般式［ＸＩＶ］の脱保護体を用いれば、その後縮合体をジアステレオマー分解することによりそのまま望みの立体化学を有する化合物［ＸＩＩ］又は［Ｉ］を得ることができる。
【００８９】上記製法における反応中間体及び目的物はそれ自体は公知の精製方法（例えば再結晶、再沈澱、分配操作、順相若しくは逆相クロマトグラフィー又はイオン交換クロマトグラフィー等）により精製することができる。
【００９０】上記の製造法中に用いられる原料化合物としては市販の化合物を使用することができるが、以下の原料化合物はそれぞれ公知の方法で製造したものを使用した。
【００９１】ＤＬ−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）アラニン及びＤＬ−３−（４−メトキシカルボニルフェニル）アラニン［シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），５３（１９８４）］
Ｄ−３−（３−ベンゾチエニル）アラニン［ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレタン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．），２４，３１４９（１９７６）］
Ｄ−Ｓ−メチルシステイン、Ｄ−Ｓ−エチルシステイン、Ｄ−Ｓ−ｎ−プロピルシステイン［泉屋 信夫他著、ペプチド合成、丸善 １９７５］
Ｄ−ノルロイシノール［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），１０７，７９７４（１９８５）に準じて合成した。］
尚、実施例により製造された化合物の構造と対応する実施例Ｎｏ．及び化合物Ｎｏ．を以下の第１表に示す。
【００９２】
【表１】
【００９３】
【表２】
次に、本発明のペプチド誘導体のエンドセリン拮抗作用について述べる。
ＥＴA受容体へのエンドセリン結合阻害試験ブタ大動脈平滑筋組織を４℃にて１０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．４緩衝液中でポリトロンによりホモジェナイズした。ホモジネートにショ糖を２０％になるように加え、１０００Ｘｇにて１５分間遠心し、更に上澄を１００００Ｘｇにて１５分間遠心した。この上澄を更に、９００００Ｘｇにて４０分間遠心し、得られた沈澱を５ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４緩衝液中に懸濁させ２５ｍｇ／ｍｌになるように膜分画を調製した。
【００９４】この膜分画１６μｌを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４緩衝液Ａ（１０μＭ 塩化カルシウム、１０μＭ 塩化マグネシウム、０．１ｍＭ ＰＭＳＦ、１μＭ ペプスタチンＡ、２μＭ ロイペプチン、１ｍＭ １，１０−フェナンスロリン、０．１％ 牛血清アルブミンを含む）３４０μｌ中に懸濁させた。この懸濁液に、（Ａ）最終濃度が０．２μＭとなる非標識エンドセリン−１（非特異的結合用）、（Ｂ）緩衝液Ａ（全結合用）、又は（Ｃ）最終濃度が１．１μＭとなる試験化合物各々４μｌを加え、更にそれぞれに 125Ｉ−エンドセリン−１（１２０００〜１８０００ｃｐｍ）４０μｌを加えた。これらの混合物を２５℃にて４時間インキュベーションし、グラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過を行い、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４（０．３％牛血清アルブミンを含む）にて洗浄後グラスフィルター上の放射能量の測定より本発明化合物１．１μＭにおける１２５Ｉ−エンドセリン−１結合阻害率Ｄ（％）を次式により求めた。
【００９５】
【数１】
これらの検定はすべて３重に行った。
【００９６】第２表に示すように、本発明化合物はＥＴA受容体へのエンドセリン結合に対して極めて強い阻害活性を有することがわかった。尚、試験化合物は化合物Ｎｏ．で示した。
【００９７】
【表３】
ＥＴB受容体へのエンドセリン結合阻害試験ブタ小脳を４℃にて１０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．４緩衝液中でポリトロンによりホモジェナイズした。ホモジネートにショ糖を２０％になるように加え、１０００Ｘｇにて１５分間遠心し、更に上澄を１００００Ｘｇにて１５分間遠心した。この上澄を更に、９００００Ｘｇにて４０分間遠心し、得られた沈澱を５ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４緩衝液中に懸濁させ３．３ｍｇ／ｍｌになるように膜分画を調製した。
【００９８】この膜分画１６μｌを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４緩衝液Ａ（１０μＭ 塩化カルシウム、１０μＭ 塩化マグネシウム、０．１ｍＭ ＰＭＳＦ、１μＭ ペプスタチンＡ、２μＭ ロイペプチン、１ｍＭ １，１０−フェナンスロリン、０．１％ 牛血清アルブミンを含む）３４０μｌ中に懸濁させた。この懸濁液に、（Ａ）最終濃度が０．２μＭとなる非標識エンドセリン−１（非特異的結合用）、（Ｂ）緩衝液Ａ（全結合用）、又は（Ｃ）最終濃度が１．１μＭとなる試験化合物各々４μｌを加え、更にそれぞれに 125Ｉ−エンドセリン−１（１２０００〜１８０００ｃｐｍ）４０μｌを加えた。これらの混合物を２５℃にて４時間インキュベーションし、グラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過を行い、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４（０．３％牛血清アルブミンを含む）にて洗浄後グラスフィルター上の放射能量の測定より本発明化合物１．１μＭにおける１２５Ｉ−エンドセリン−１結合阻害率Ｄ（％）を次式により求めた。
【００９９】
【数２】
これらの検定はすべて３重に行った。
【０１００】
【表４】
第３表に示すように、本発明化合物はＥＴB受容体へのエンドセリン結合に対して極めて強い阻害活性を有することがわかった。尚、試験化合物は化合物Ｎｏ．で示した。
【０１０１】このように本発明化合物は優れたエンドセリン拮抗作用を有し、医薬品の分野で血管拡張剤及び気管支拡張剤として有用であり、高血圧症、肺高血圧症、レイノ−病、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管攣縮、動脈硬化症、気管支喘息、胃潰瘍、糖尿病、エンドトキシンショック、エンドトキシンを起因とする多臓器不全や播種性血管内凝固及び／又はシクロスポリン誘発の腎障害や高血圧等の治療薬となり得る。このような疾患の治療剤として使用する場合、本発明化合物は単独或は他の治療薬と組み合わせて使用することもできる。
【０１０２】本発明化合物は、当分野で公知の固体又は液体の賦形剤担体と混合し、非経口投与、経口投与又は外部投与に適した医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤としては、例えば注射剤、吸入剤、シロップ剤若しくは乳剤等の液剤、例えば錠剤、カプセル剤若しくは粒剤等の固形剤又は例えば軟膏、座剤等の外用剤等が挙げられる。また、これらの製剤には必要に応じて助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤又は界面活性剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。添加剤としては注射用蒸留水、リンゲル液、グルコース、ショ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂、エチレングリコール、ショ糖、とうもろこし澱粉、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等が挙げられる。
【０１０３】エンドセリン拮抗物質としての本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、及び治療する患者の容態等に応じて異なるが、成人に対する代表的な投与方法は経口投与又は非経口投与であり、成人患者に対して経口投与の場合１日あたり０．１〜１００ｍｇ／Ｋｇ体重であり、非経口投与の場合１日あたり０．０１〜１０ｍｇ／Ｋｇ体重である。
【０１０４】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
実施例１化合物１Ａ，１Ｂ，２Ａ，２Ｂの合成（１）２−シクロヘキシルチオメチル−４−メチルペンタン酸の合成氷冷したエタノール１５ｍｌ中に、アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム５６．５ｍｇ、シクロヘキサンチオール０．８６ｍｌと２−イソブチル−２−プロペン酸エチル１．６０ｍｌを加えた。混合物を室温まで昇温し、終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を加え反応を停止し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をドライカラムフラッシュクロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０／ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、２−シクロヘキシルチオメチル−４−メチルペンタン酸エチル２．０ｇを無色油状物として得た。このもの１．９７ｇのエタノール（３０ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化カリウム水溶液１１．６ｍｌを加え、５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣を水（３０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチルにて洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を加えｐＨ２とした後、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物１．６６ｇを淡黄色油状物として得た。
【０１０５】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ13Ｈ24Ｏ2Ｓ＋Ｈ）+として）：２４５（２）ＤＴｒｐ（ＣＨＯ）−ＯＭｅ・ＴＦＡの合成Ｂｏｃ−ＤＴｒｐ（ＣＨＯ）−ＯＨ ２．０５ｇ、ＤＭＡＰ ７５．３ｍｇとメタノール０．３０ｍｌのジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下ＥＤＣＩ・ＨＣｌ １．４２ｇを加え、そのまま１時間、更に室温にて１時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈後、１０％クエン酸水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、Ｂｏｃ−ＤＴｒｐ（ＣＨＯ）−ＯＭｅ １．９７ｇを得た。このもの１．９７ｇを氷冷下ＴＦＡ１５ｍｌに溶解し、そのまま１０分間撹拌後、減圧下ＴＦＡを留去した。残渣にエーテルを加え析出した固体を濾取し、目的物１．９２ｇを得た。
【０１０６】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ3＋Ｈ）+として）：２４７（３）（２Ｓ）−２−シクロヘキシルチオメチル−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ（ＣＨＯ）−ＯＭｅの合成（１）で得られた２−シクロヘキシルチオメチル−４−メチルペンタン酸１．３１ｇ、（２）で得られたＤＴｒｐ（ＣＨＯ）−ＯＭｅ・ＴＦＡ １．９２ｇ及びＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ １．０３ｇのジクロロメタン溶液（４０ｍｌ）に、氷冷下ＴＥＡ ０．７４ｍｌ及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ １．３０ｇを加えた。混合物を室温で２時間撹拌後、水（５０ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００／クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）にて分離精製し、目的物０．１４４ｇを無色油状物として得た。
【０１０７】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ）+として）：４７３1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．００−２．００（１３Ｈ，ｍ），２．２８−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６．１Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１６−７．７７（４Ｈ，ｍ），８．３４−８．４８（１Ｈ，ｍ），９．０５＋９．４０（１Ｈ，ｂｒｓ×２）
（４）（２Ｓ）−２−［（ＲＳ）−シクロヘキシルスルフィニルメチル］−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ−ＯＨの合成（３）で得られた（２Ｓ）−２−シクロヘキシルチオメチル−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ（ＣＨＯ）−ＯＭｅ ８８．５ｍｇのジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、氷冷下ｍＣＰＢＡ ３２．９ｍｇのジクロロメタン（０．８ｍｌ）溶液を加え、そのまま１時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得た残渣を、中圧液体クロマトグラフィー（メルク社製 ローバーカラム リクロプレップＳＩ６０／ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）、引き続き分取薄層クロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ254／ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）にて精製し、（２Ｓ）−２−［（ＲＳ）−シクロヘキシルスルフィニルメチル］−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ（ＣＨＯ）−ＯＭｅ ４８．８ｍｇを得た。このもの全量をメタノール０．５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍｌを加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えｐＨ２とした後、減圧濃縮乾固して得た固体をクロロホルムに溶解し、不溶物を濾去した。クロロホルム層を減圧濃縮乾固し、目的物３５．６ｍｇを、淡黄色固体として得た。
【０１０８】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ24Ｈ34Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ）+として）：４４７（５）化合物１Ａ及び１Ｂの合成（４）で得られた（２Ｓ）−２−［（ＲＳ）−シクロヘキシルスルフィニルメチル］−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ−ＯＨ ３４．４ｍｇ、ＤＴｒｐ−ＯＭｅ・ＨＣｌ １９．８ｍｇ及びＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ １１．９ｍｇのジクロロメタン（０．７ｍｌ）懸濁液に、氷冷下ＴＥＡ １０．７μｌ及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ １７．７ｍｇを加え、室温にて３時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（２０ｍｌ）にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％クエン酸水溶液及び水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、分取薄層クロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ254／ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）により分離精製した。スルホキシドの不斉に由来するジアステレオマーのうち、極性の低いものを化合物１Ａ、極性の高いものを化合物１Ｂとし、化合物１Ａを１５．７ｍｇ、化合物１Ｂを３３．８ｍｇ得た。
化合物１ＡＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ36Ｈ46Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ）+として）：６４７Ｒｆ値：０．４９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）
化合物１ＢＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ36Ｈ46Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ）+として）：６４７Ｒｆ値：０．４３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）
（６）化合物２Ａの合成（５）で得られた化合物１Ａ １４．４ｍｇのメタノール（０．２ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４４μｌを加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えｐＨ２とした後、減圧濃縮乾固して得られた残渣を、分取薄層クロマトグラフィー（３Ｍ社製 エムポアシリカゲルシート／クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：１）にて精製し、目的物９．７ｍｇを得た。
【０１０９】融点：１３７−１４１℃ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４１２，３０６４，２９３８，２８６０，１７３４，１６６５，１５２４，１４５８，１３４１，１２３３，１０１１，７４１高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ35Ｈ44Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ）+として）：計算値 ６３３．３１１１測定値 ６３３．３１４０1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，δｐｐｍ）：０．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．００−２．２０（１４Ｈ，ｍ），２．５０−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．３０（３Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．０８（４Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１０．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
（７）化合物２Ｂの合成（５）で得られた化合物１Ｂを用い、（６）と同様な反応を行って目的物を得た。
【０１１０】融点：１３８−１４２℃ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４１８，２９３２，２８６０，１６６５，１５８１，１５３０，１４５８，１３９２，１３４１，１２３６，１２１２，１１３１，１１０４，１００８，７４１高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ35Ｈ44Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ）+として）：計算値 ６３３．３１１１測定値 ６３３．３１２４1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，δｐｐｍ）：０．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．７９−１．３７（７Ｈ，ｍ），１．４７−１．９１（６Ｈ，ｍ），２．７０−２．９１（４Ｈ，ｍ），３．０４−３．２５（４Ｈ，ｍ），４．４０−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．６７（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１０．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
実施例２化合物３，４の合成（１）（２Ｓ）−２−シクロヘキシルスルホニルメチル−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ−ＯＨの合成実施例１−（３）で得られた（２Ｓ）−２−シクロヘキシルチオメチル−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ（ＣＨＯ）−ＯＭｅ ４８．２ｍｇのジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液にｍＣＰＢＡ ４３．９ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。以下、実施例１−（４）と同様な操作を行うことにより、目的物４１．２ｍｇを得た。
【０１１１】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ24Ｈ34Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ）+として）：４６３（２）化合物３の合成（１）で得られた（２Ｓ）−２−シクロヘキシルスルホニルメチル−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ−ＯＨを用い、実施例１−（５）と同様な操作を行い、目的物を得た。
【０１１２】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ36Ｈ46Ｎ4Ｏ6Ｓ＋Ｈ）+として）：６６３（３）化合物４の合成（２）で得られた化合物３を用い、実施例１−（６）と同様な操作を行い、目的物を得た。
【０１１３】融点：１２８−１３７℃ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３８２，３０６４，２９３８，２８６６，１７３４，１６６２，１５８１，１５２７，１４６１，１３９２，１３４４，１２９６，１２６９，１２３３，１１２８，７４４，６１２高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ35Ｈ44Ｎ4Ｏ6Ｓ＋Ｈ）+として）：計算値 ６４９．３０６０測定値 ６４９．３０４０1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，δｐｐｍ）：０．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．９０−２．００（１３Ｈ，ｍ），２．７０−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．００−３．２７（４Ｈ，ｍ），４．３９−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．６９（１Ｈ，ｍ），６．９１−７．０９（４Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１２−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
実施例３化合物５Ａ，５Ｂ，６Ａ，６Ｂの合成（１）（２Ｓ）−２−ベンジルオキシメチル−４−メチルペンタン酸の合成（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン９００ｍｇのＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６４Ｍ）３．１６ｍｌを−７８℃にて加え、次いで４−メチルペンタン酸クロリド０．７１ｍｌを加えた。反応液を氷冷温度まで昇温し、３０分間撹拌した。反応液に１Ｍ炭酸カリウム水溶液５ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌後、揮発成分を減圧留去した。有機物をジクロロメタンで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。この溶液を減圧濃縮して、無色油状物１．３１ｇを得た。この油状物１．２７ｇのジクロロメタン（１２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下四塩化チタンのジクロロメタン溶液（１．０Ｍ）４．８５ｍｌを氷冷下にて滴下し、５分間撹拌した。次いで氷冷下ジイソプロピルエチルアミン０．８４ｍｌを滴下し、３０分間撹拌した。この溶液にベンジル クロロメチル エーテル１．２９ｍｌを氷冷下滴下し、更に１．５時間撹拌した。反応液に水を加えた後、有機層を酢酸エチルで希釈し、分離した。この溶液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０／酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）にて精製し、無色油状物１．４５ｇを得た。この油状物１５６ｍｇのＴＨＦ−Ｈ2Ｏ（３：１，ｖ／ｖ）７．５ｍｌ溶液に、氷冷下３０％過酸化水素水０．２ｍｌ及び水酸化リチウム・一水和物３３．２ｍｇを加え、１時間撹拌した。反応液に、氷冷下１．５Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液０．５８ｍｌを加えることにより過剰の過酸化物を除去した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨを９〜１０に調整した。ＴＨＦを減圧留去した水層をジクロロメタンにて洗浄後、１Ｎ塩酸により酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、減圧濃縮することにより目的物８７．５ｍｇを得た。
【０１１４】1Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０５−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．４０（５Ｈ，ｍ）
（２）［（２Ｓ）−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−４−メチルペンタノイル］−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅの合成（１）で得た化合物８７．５ｍｇのジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ・ＨＣｌ １３３ｍｇ、ＮＭＭ ４３μｌ及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ ７８．２ｍｇを氷冷下順次加え、２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ254／酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、縮合体１４８ｍｇを得た。これをメタノール１．５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素２０ｍｇと共に常圧水素雰囲気下室温にて２０時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、対応するアルコール体１１７ｍｇを得た。このアルコール体１１７ｍｇのジクロロメタン（１．２ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、ピリジン２４μｌ、ＴｓＣｌ ５７ｍｇ及びＤＭＡＰ触媒量を室温下加え、そのまま２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ254／酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、目的物８５ｍｇを得た。
【０１１５】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：０．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．０４−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．３４−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．６６（９Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４７−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１４．５Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１４．５Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，９．４Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１４．０Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，５．９Ｈｚ，８．１Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
（３）［（２Ｓ）−２−シクロヘプチルスルフィニルメチル−４−メチルペンタノイル］−ＤＴｒｐ−ＯＨの合成水素化ナトリウム４．１ｍｇのＤＭＦ（０．５ｍｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下シクロヘプタンチオール２３ｍｇを氷冷下加え、５分間撹拌した。このチオレート溶液に、（２）で得られた化合物８４．７ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液を氷冷下加え、更に２０分間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルにて希釈し、有機層を分離した。この溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ254／酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、無色油状物７３．２ｍｇを得た。この油状物７２ｍｇのジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、氷冷下、ｍＣＰＢＡ ２３ｍｇを加え３０分間撹拌した。この反応液を濃縮し、残渣を加え３０分間撹拌した。この反応液を濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ254／酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、得られた淡黄色油状物６９ｍｇに、氷冷下ギ酸（１ｍｌ）を加え室温で７時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮し、メタノール０．５ｍｌに溶解し、氷冷下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１４５μｌを加え、室温にて２４時間撹拌した。メタノールを減圧留去し、水を加え１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（３Ｍ社製エムポアシリカゲルシート／クロロホルム：メタノール：酢酸＝３０：１：１）にて精製することにより目的物２３ｍｇを得た。
【０１１６】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ）+として）：４６１（４）化合物５Ａ、５Ｂの合成（３）で得られた化合物２０ｍｇとＤＴｒｐ−ＯＭｅ・ＨＣｌ １２ｍｇをジクロロメタン０．５ｍｌに溶解し、ＮＭＭ ５．３μｌを室温にて加え、更に氷冷下ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ ６．５ｍｇ及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ ９．２ｍｇを加え、室温にて２時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ254／酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）にて分離精製することにより、目的とするスルホキシド体をジアステレオ異性体として、それぞれ３．６ｍｇ（化合物５Ａ、低極性）、１３ｍｇ（化合物５Ｂ、高極性）得た。
化合物５ＡＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ37Ｈ48Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ）+として）：６６１Ｒｆ値：０．２７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）
化合物５ＢＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ37Ｈ48Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ）+として）：６６１Ｒｆ値：０．２１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）
（５）化合物６Ａ、６Ｂの合成（４）で得られた化合物５Ａ及び５Ｂを用い、実施例１−（６）と同様の反応を行うことにより、目的物を得た。
化合物６Ａ融点：１０３−１０８℃ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３２２，３０５８，２９２６，２８６０，１７３４，１６５９，１５３３，１４６４，１３４４，１２３３，１１０１，１０１１，７４１高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ36Ｈ46Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ）+として）：計算値 ６４７．３２６７測定値 ６４７．３２３４1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ6，δｐｐｍ）：０．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８２−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．２４−２．００（１２Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１２．８Ｈｚ），２．６５−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１４．５Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１２．８Ｈｚ），３．２６−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．６６−４．８０（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），１０．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）
化合物６Ｂ融点：１２３−１２８℃ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４１２，３０５８，２９２６，２８６０，１７１３，１６６２，１５２４，１４６４，１４４３，１３５９，１３４４，１２３０，１１０１，１０１１，７４１高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ36Ｈ46Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ）+として）：計算値 ６４７．３２６７測定値 ６４７．３１７６1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ6，δｐｐｍ）：０．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８０−０．９３（１Ｈ，ｍ），１．０５−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．２５−２．００（１２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），２．６５−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１４．９Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），３．２０−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．８７（２Ｈ，ｍ），６．９３−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），１０．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）
実施例４化合物７Ａ，７Ｂ，８Ａ，８Ｂの合成（１）２−アセチルチオメチル−４−メチルペンタン酸の合成２−イソブチル−２−ペンテン酸４．９８ｇをチオ酢酸５ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下８５℃にて２時間加熱撹拌した。過剰のチオ酢酸を減圧下留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０／クロロホルム→酢酸エチル）にて精製し、目的物６．４６ｇを無色固体として得た。
【０１１７】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ9Ｈ16Ｏ3Ｓ＋Ｈ）+として）：２０５（２）（２Ｓ）−２−アセチルチオメチル−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ−ＯＭｅの合成（１）で得られた２−アセチルチオメチル−４−メチルペンタン酸４．００ｇ、ＤＴｒｐ−ＯＭｅ ４．９９ｇ、ＮＭＭ ２．１５ｍｌ及びＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ３．０４ｇのジクロロメタン（６５ｍｌ）−ＤＭＦ（４０ｍｌ）混合溶液に、氷冷下、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ ３．７５ｇを加え、そのまま３０分間、更に室温にて２．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を、水、７．５％炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０／ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→３：２）にて精製し、目的物を２．２８ｇ得た。
【０１１８】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ）+として）：４０５（３）（２Ｓ）−２−シクロペンチルメチルチオメチル−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ−ＯＭｅの合成（２）で得られたアミノ酸誘導体２４０ｍｇのメタノール（２ｍｌ）溶液を−３０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下ナトリウムメトキシド３７．６ｍｇのメタノール（２ｍｌ）溶液を滴下し、０〜１０℃にて２．５時間撹拌した。反応溶液を再び−１０℃に冷却し、シクロペンチルメチルブロミド２２０ｍｇのメタノール（２ｍｌ）溶液を加え、室温にて１３．５時間撹拌し、更に、４０℃にて１．５時間加熱撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後得らえた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００／ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、目的物１７５ｍｇを無色油状物として得た。
【０１１９】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｓ＋Ｈ）+として）：４４５（４）（２Ｓ）−２−シクロペンチルメチルチオメチル−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ（ＣＯＯＭｅ）−ＯＭｅの合成（３）で得られたアミノ酸誘導体１６１ｍｇ、粉末の水酸化ナトリウム３８．５ｍｇ及びＴＢＡＨＳ １３．６ｍｇのジクロロメタン（１．５ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、クロロギ酸メチル７０μｌのジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を室温にて終夜撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、エーテルにて抽出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得らえた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００／ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、目的物１６６ｍｇを無色粉末として得た。
【０１２０】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ）+として）：５０３（５）（２Ｓ）−２−［（ＲＳ）−シクロペンチルメチルチオスルフィニルメチル］−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ（ＣＯＯＭｅ）−ＯＭｅの合成（４）で得られたアミノ酸誘導体を、実施例１−（４）と同様な方法によりｍＣＰＢＡと反応させ、目的物を得た。
【０１２１】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ6Ｓ＋Ｈ）+として）：５１９（６）化合物７Ａ、７Ｂの合成（５）で得られたアミノ酸誘導体２９．７ｍｇのメタノール（１．０ｍｌ）溶液に、氷冷下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６９μｌ及び水６０μｌを加え、そのまま１．５時間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０μｌを追加し、氷冷下更に１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、エーテルにて洗浄し、１０％クエン酸水溶液で液性を酸性とした。有機物を酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮乾固して白色粉末２６．１ｍｇを得た。この粉末２６．１ｍｇ、ＤＮｌｅ−ＯtＢｕ・ＨＣｌ １５．７ｍｇ及びＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ １１．６ｍｇのＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、氷冷下ＮＭＭ ８．０μｌ及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ １４．２ｍｇを加え、そのまま３０分間、更に室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得た残渣を、分取薄層クロマトグラフィー（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ254／ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）にて分離精製した。スルホキシドの不斉に由来するジアステレオマーのうち、極性の低いものを化合物７Ａ、極性の高いものを化合物７Ｂとし、化合物７Ａを７．６ｍｇ、１化合物７Ｂを１７．３ｍｇ得た。
化合物７ＡＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ36Ｈ55Ｎ3Ｏ7Ｓ＋Ｈ）+として）：６７４Ｒｆ値：０．４６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）
化合物７ＢＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ36Ｈ55Ｎ3Ｏ7Ｓ＋Ｈ）+として）：６７４Ｒｆ値：０．４０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）
（７）化合物８Ａの合成（６）で得られた化合物７Ａ ７．５ｍｇを、氷冷下ＴＦＡ ２．２ｍｌに溶解し、そのまま１５分間、更に室温にて１．５時間撹拌した。ＴＦＡを減圧留去後、残渣をジクロロメタン−メタノール−ヘキサンより再沈し、化合物８Ａ ５．１ｍｇを得た。
【０１２２】融点：１９３−１９４℃1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：０．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０８−１．３３（８Ｈ，ｍ），１．５２−１．７２（６Ｈ，ｍ），１．７８−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．１２−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１２．９Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），２．６６−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１２．９Ｈｚ），３．１６−３．３９（３Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．５Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６．４Ｈｚ，７．０Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
（８）化合物８Ｂの合成（６）で得られた化合物７Ｂを用い、（７）と同様の操作を行うことにより、目的物を得た。
【０１２３】融点：１９４−１９５℃1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：０．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１４−１．２９（８Ｈ，ｍ），１．５２−１．７０（６Ｈ，ｍ），１．７０−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５４−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），２．９１−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．２１−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，７．４Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６．０Ｈｚ，７．１Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
実施例５化合物９の合成ＤＴｒｐ−ＯＭｅ・ＨＣｌを用いて、実施例４−（６）と同様な反応を行い目的物を得た（スルホキシドの不斉に由来するジアステレオマー比＝１：３）。
【０１２４】融点：１７４−１７９℃ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２９８，２９５６，１７４３，１６６２，１５３９，１４６１，１３８６，１２６０，１２２４，１０９２，１０２０，７４４高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ38Ｈ48Ｎ4Ｏ7Ｓ＋Ｈ）+として）：計算値 ７０５．３３２２測定値 ７０５．３３３６1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：０．６４＋０．７３（３Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４．９Ｈｚ），０．６８＋０．７５（３Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝６．４Ｈｚ，５．４Ｈｚ），０．８５−１．３１（４Ｈ，ｍ），１．４３−１．９２（７Ｈ，ｍ），２．１２−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．７０−３．０１（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．３４（３Ｈ，ｍ），３．６３＋３．６７（３Ｈ，ｓ×２），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，５．４Ｈｚ），５．９０−６．０８＋６．２６−６．４１（１Ｈ，ｍ×２），６．７３−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．６１（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７１−８．７６＋８．７８−８．８５（１Ｈ，ｂｒｓ×２）
実施例６化合物１０の合成実施例４−（５）で得られた（２Ｓ）−２−［（ＲＳ）−シクロペンチルメチルチオスルフィニルメチル］−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ（ＣＯＯＭｅ）−ＯＭｅ ５０ｍｇのジオキサン（０．８ｍｌ）溶液に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３９ｍｌを加え、そのまま２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテルにて洗浄後、水層を１０％クエン酸水溶液にて酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。この溶液を減圧濃縮乾固することにより、（２Ｓ）−２−［（ＲＳ）−シクロペンチルメチルチオスルフィニルメチル］−４−メチルペンタノイル−ＤＴｒｐ−ＯＨ ４５．９ｍｇを得た。このものに、実施例１−（５）、（６）と同様の反応を行い目的物を得た（スルホキシドの不斉に由来するジアステレオマー比＝１：３）。
【０１２５】融点：１３３−１３９℃ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４１２，３０５８，２９５６，２８７２，１７３１，１６６２，１５２１，１４６１，１３４１，１２３３，１０１４，７４１高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ35Ｈ44Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ）+として）：計算値 ６３３．３１１１測定値 ６３３．３１２１1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，δｐｐｍ）：０．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），０．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．８９−０．９５（１Ｈ，ｍ），０．９５−１．０２（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．１５（３Ｈ，ｍ），１．１８−１．２８（４Ｈ，ｍ），１．８３−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．９７（６Ｈ，ｍ），３．０４−３．５１（３Ｈ，ｍ），４．４１−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．９２−７．０８（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．７６（１Ｈ，ｓ），１０．８３（１Ｈ，ｓ），１２．４０−１２．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１２６】
【発明の効果】本発明の化合物は、内在性の生理活性ペプチドであるエンドセリンに対して強い拮抗作用を有することから、抗エンドセリン剤として有用であり、更にエンドセリンが関与する血管及び気管筋収縮作用に拮抗する薬剤として、ひいてはヒトの高血圧症、肺高血圧症、レイノー病、気管支喘息、動脈硬化症、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管攣縮、胃潰瘍及び糖尿病の治療薬として有用である。また、エンドトキシンショック、エンドトキシン起因の多臓器不全若しくは播種性血管内凝固更にシクロスポリン誘発の腎障害及び高血圧等の治療薬としても有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】一般式
【化１】
｛式中、Ｒ1は低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、アラルキル基、アリール基、５〜１０員の複素環基又は５〜１０員の複素環低級アルキル基（該低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、アラルキル基、アリール基、５〜１０員の複素環基及び５〜１０員の複素環低級アルキル基は、それぞれ独立に、それらの鎖上及び／又は環上に低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ホルミル基、低級アルカノイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基又は低級アルカノイルチオ基を有していてもよい）を示し；ｐは０〜２の整数を示し；Ａ1は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよい２価の低級アルキレン基を示し；Ｒ2は低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、アラルキル基、アリール基、５〜１０員の複素環基又は５〜１０員の複素環低級アルキル基を示し；Ｘ1は酸素原子又は式：−ＮＲ3−［式中、Ｒ3は水素原子又は低級アルキル基を示す］で表される基を示し；Ｒ4は５〜１０員の複素環低級アルキル基［該５〜１０員の複素環低級アルキル基は、その環上に低級アルキル又は式：Ｒ41−ＣＯ−（ＣＨ2）q−（式中、Ｒ41は水素原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を示し；ｑは０〜６の整数を示す）で表される基を有していてもよい］又はアリール低級アルキル基［該アリール低級アルキル基は、その環上にニトロ基、式：Ｒ42−ＣＯ−（ＣＨ2）r−（式中、Ｒ42は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を示し、ｒは０〜６の整数を示す）で表される基、式：Ｒ42−ＣＯ−Ｘ2−（式中、Ｒ42は前記の意味を有し、Ｘ2は酸素原子又は式：−ＮＲ43−（式中、Ｒ43は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される基又は式：Ｒ44Ｏ−（ＣＨ2）s−（式中、Ｒ44は水素原子又は低級アルキル基を示し、ｓは０〜６の整数を示す）で表される基を有していてもよい］を示し；Ｘ3は酸素原子又は硫黄原子を示し；Ａ2は下記一般式［ＩＩ］〜［ＶＩＩ］で表される基よりなる群から選ばれる任意の基を示す。
【化２】
［式中、Ｙはヒドロキシ低級アルキル基、スルホ基、ホスホノ基、式：−ＣＯ2Ｒ81（式中、Ｒ81は水素原子又はカルボキシ保護基を示す）で表される基又は式：−ＣＯＮＲ82Ｒ83（式中、Ｒ82及びＲ83はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、ベンゼン環上の任意の１〜５個の水素原子がそれぞれ独立に低級アルキル基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニル基又はカルボキシ低級アルキル基を示す）で表される基を示し；Ｒ51は水素原子又は低級アルキル基を示すか、或は下記Ｒ61と一緒になってメチレン基を示し；Ｒ53、Ｒ61及びＲ62はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリール低級アルキル基、５〜１０員の複素環基又は５〜１０員の複素環低級アルキル基（該低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリール低級アルキル基、５〜１０員の複素環基及び複素環低級アルキル基は、それぞれ独立にそれらの鎖上及び／又は環上に水酸基、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、カルボキシル基、保護されたカルボキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基又はアリールオキシカルボニルアミノ基を有していてもよい）を示し、更にＲ61はＲ51と一緒になってメチレン基を示すこともでき、Ｒ62は下記Ｒ52と一緒になってメチレン基を示すことができ（但し、Ｒ51が低級アルキル基を示す場合、Ｒ61は水素原子以外の基を示し、Ｒ52が水素原子以外の基を示す場合、Ｒ62は水素原子又は低級アルキル基を示す）；Ｒ52は水素原子、アリール基、アラルキル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基又はＮ−アリールカルバモイル基を示すか、或はＲ7と一緒になって単結合を示し；Ｒ7は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は水酸基を示すか、或はＲ52と一緒になって単結合を示し、ｔは２〜６の整数を示し；ＺはＣＨ又はＮを示し；ｖは１〜３の整数を示す］｝で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】Ｒ1が低級アルキル基、低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基、アリール基、アラルキル基、５〜１０員のヘテロアリール基又は５〜１０員のヘテロアリール低級アルキル基（該アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール低級アルキル基は、それらの環上に、低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ホルミル基、低級アルカノイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、メルカプト基及び低級アルキルチオ基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜５個の置換基を有していてもよい）であり；Ａ1は単結合であるか又は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１〜３個の２価のアルキレン基であり；Ｒ2は低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、アリール基、５〜１０員のヘテロアリール基、アリール低級アルキル基、５〜１０員のヘテロアリール低級アルキル基であり；Ｒ4はインドール環１位が、低級アルキル基若しくは式：Ｒ41−ＣＯ−（ＣＨ2）q−（式中、Ｒ41は水素原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基であり、ｑは０〜６である）で表される基で置換されていてもよい３−インドリルメチル基、３−ベンゾチエニルメチル基、（１−オキソ−３−ベンゾチエニル）メチル基、（１，１−ジオキソ−３−ベンゾチエニル）メチル基、ナフチルメチル基、アリール低級アルキル基又は単環性ヘテロアリール低級アルキル基（該アリール低級アルキル基及び単環性ヘテロアリール低級アルキル基は、環上にニトロ基、式：Ｒ43−ＣＯ−（ＣＨ2）r−（式中、Ｒ43は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基であり、ｒは０〜６の整数である）で表される基、式：Ｒ43−ＣＯ−Ｘ2−［式中、Ｒ43は前記の意味を有し、Ｘ2は酸素原子又は式：−ＮＲ44−（式中、Ｒ44は水素原子又は低級アルキル基である）で表される基又は式：Ｒ45Ｏ−（ＣＨ2）s−（式中、Ｒ45は水素原子又は低級アルキル基であり、ｓは０〜６の整数である）で表される基を有していてもよい］であり；Ａは下記一般式［ＩＩ］〜［ＶＩＩ］で表される基よりなる群から選ばれる任意の基である。
【化３】
［式中、Ｙはヒドロキシメチル基、スルホ基、ホスホノ基、式：−ＣＯ2Ｒ81（式中、Ｒ81は水素原子、低級アルキル基又はベンジル基である）で表される基又は式：−ＣＯＮＲ82Ｒ83（式中、Ｒ82は水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、ベンゼン環上の任意の１〜５個の水素原子がそれぞれ独立して低級アルキル基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニル基又はカルボキシメチル基であり、Ｒ83は水素原子又は低級アルキル基である）で表される基であり；Ｒ51は水素原子又は低級アルキル基であるか又は下記のＲ61と一緒になってメチレン基であり；Ｒ61は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基若しくは低級アルキルチオ基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゼン環上の任意の水素原子が水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基若しくはベンジルオキシ基で置換されていてもよいフェニル低級アルキル基、チエニル低級アルキル基、チアゾリル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、イミダゾリル低級アルキル基、インドリル低級アルキル基、カルバモイル低級アルキル基又はＮ−ベンジルオキシカルボニル−ω−アミノ低級直鎖アルキル基であるか或はＲ51と一緒になってメチレン基であり（但し、Ｒ51が低級アルキル基である場合、Ｒ61は水素原子以外の基である）；Ｒ52は水素原子、フェニル基、ベンジル基、カルボキシル基、カルバモイル基又はＮ−フェニルカルバモイル基であるか或はＲ7と一緒になって単結合であり；Ｒ62は水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、チエニル低級アルキル基、チアゾリル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、インドリル低級アルキル基、フェニル基、カルバモイル基又はＮ−フェニルカルバモイル基であり（但し、Ｒ52が水素原子以外の基である場合、Ｒ62は水素原子又は低級アルキル基である）；Ｒ53は水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、式：Ａｒ−（ＣＨ2）u−（式中、Ａｒはフェニル基、フリル基、チエニル基であり、ｕは１又は２である）で表される基］｝である請求項１記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項３】請求項１記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含有することを特徴とするエンドセリン拮抗剤。
【請求項４】請求項１記載の一般式［Ｉ］で表されるペプチド誘導体又はその製薬上許容される塩を含有することを特徴とする高血圧、肺高血圧、レイノー病、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管攣縮、動脈硬化症、気管支喘息、胃潰瘍、糖尿病、エンドトキシンショック、エンドトキシンを起因とする多臓器不全や播種性血管内凝固及び／又はシクロスポリン誘発の腎障害や高血圧等の治療薬。
【請求項１】一般式
【化１】
｛式中、Ｒ1は低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、アラルキル基、アリール基、５〜１０員の複素環基又は５〜１０員の複素環低級アルキル基（該低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、アラルキル基、アリール基、５〜１０員の複素環基及び５〜１０員の複素環低級アルキル基は、それぞれ独立に、それらの鎖上及び／又は環上に低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ホルミル基、低級アルカノイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基又は低級アルカノイルチオ基を有していてもよい）を示し；ｐは０〜２の整数を示し；Ａ1は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよい２価の低級アルキレン基を示し；Ｒ2は低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、アラルキル基、アリール基、５〜１０員の複素環基又は５〜１０員の複素環低級アルキル基を示し；Ｘ1は酸素原子又は式：−ＮＲ3−［式中、Ｒ3は水素原子又は低級アルキル基を示す］で表される基を示し；Ｒ4は５〜１０員の複素環低級アルキル基［該５〜１０員の複素環低級アルキル基は、その環上に低級アルキル又は式：Ｒ41−ＣＯ−（ＣＨ2）q−（式中、Ｒ41は水素原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を示し；ｑは０〜６の整数を示す）で表される基を有していてもよい］又はアリール低級アルキル基［該アリール低級アルキル基は、その環上にニトロ基、式：Ｒ42−ＣＯ−（ＣＨ2）r−（式中、Ｒ42は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を示し、ｒは０〜６の整数を示す）で表される基、式：Ｒ42−ＣＯ−Ｘ2−（式中、Ｒ42は前記の意味を有し、Ｘ2は酸素原子又は式：−ＮＲ43−（式中、Ｒ43は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される基又は式：Ｒ44Ｏ−（ＣＨ2）s−（式中、Ｒ44は水素原子又は低級アルキル基を示し、ｓは０〜６の整数を示す）で表される基を有していてもよい］を示し；Ｘ3は酸素原子又は硫黄原子を示し；Ａ2は下記一般式［ＩＩ］〜［ＶＩＩ］で表される基よりなる群から選ばれる任意の基を示す。
【化２】
［式中、Ｙはヒドロキシ低級アルキル基、スルホ基、ホスホノ基、式：−ＣＯ2Ｒ81（式中、Ｒ81は水素原子又はカルボキシ保護基を示す）で表される基又は式：−ＣＯＮＲ82Ｒ83（式中、Ｒ82及びＲ83はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、ベンゼン環上の任意の１〜５個の水素原子がそれぞれ独立に低級アルキル基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニル基又はカルボキシ低級アルキル基を示す）で表される基を示し；Ｒ51は水素原子又は低級アルキル基を示すか、或は下記Ｒ61と一緒になってメチレン基を示し；Ｒ53、Ｒ61及びＲ62はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリール低級アルキル基、５〜１０員の複素環基又は５〜１０員の複素環低級アルキル基（該低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリール低級アルキル基、５〜１０員の複素環基及び複素環低級アルキル基は、それぞれ独立にそれらの鎖上及び／又は環上に水酸基、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、カルボキシル基、保護されたカルボキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基又はアリールオキシカルボニルアミノ基を有していてもよい）を示し、更にＲ61はＲ51と一緒になってメチレン基を示すこともでき、Ｒ62は下記Ｒ52と一緒になってメチレン基を示すことができ（但し、Ｒ51が低級アルキル基を示す場合、Ｒ61は水素原子以外の基を示し、Ｒ52が水素原子以外の基を示す場合、Ｒ62は水素原子又は低級アルキル基を示す）；Ｒ52は水素原子、アリール基、アラルキル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基又はＮ−アリールカルバモイル基を示すか、或はＲ7と一緒になって単結合を示し；Ｒ7は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は水酸基を示すか、或はＲ52と一緒になって単結合を示し、ｔは２〜６の整数を示し；ＺはＣＨ又はＮを示し；ｖは１〜３の整数を示す］｝で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】Ｒ1が低級アルキル基、低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル基、アリール基、アラルキル基、５〜１０員のヘテロアリール基又は５〜１０員のヘテロアリール低級アルキル基（該アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリール低級アルキル基は、それらの環上に、低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ホルミル基、低級アルカノイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、メルカプト基及び低級アルキルチオ基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜５個の置換基を有していてもよい）であり；Ａ1は単結合であるか又は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１〜３個の２価のアルキレン基であり；Ｒ2は低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、アリール基、５〜１０員のヘテロアリール基、アリール低級アルキル基、５〜１０員のヘテロアリール低級アルキル基であり；Ｒ4はインドール環１位が、低級アルキル基若しくは式：Ｒ41−ＣＯ−（ＣＨ2）q−（式中、Ｒ41は水素原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基であり、ｑは０〜６である）で表される基で置換されていてもよい３−インドリルメチル基、３−ベンゾチエニルメチル基、（１−オキソ−３−ベンゾチエニル）メチル基、（１，１−ジオキソ−３−ベンゾチエニル）メチル基、ナフチルメチル基、アリール低級アルキル基又は単環性ヘテロアリール低級アルキル基（該アリール低級アルキル基及び単環性ヘテロアリール低級アルキル基は、環上にニトロ基、式：Ｒ43−ＣＯ−（ＣＨ2）r−（式中、Ｒ43は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基であり、ｒは０〜６の整数である）で表される基、式：Ｒ43−ＣＯ−Ｘ2−［式中、Ｒ43は前記の意味を有し、Ｘ2は酸素原子又は式：−ＮＲ44−（式中、Ｒ44は水素原子又は低級アルキル基である）で表される基又は式：Ｒ45Ｏ−（ＣＨ2）s−（式中、Ｒ45は水素原子又は低級アルキル基であり、ｓは０〜６の整数である）で表される基を有していてもよい］であり；Ａは下記一般式［ＩＩ］〜［ＶＩＩ］で表される基よりなる群から選ばれる任意の基である。
【化３】
［式中、Ｙはヒドロキシメチル基、スルホ基、ホスホノ基、式：−ＣＯ2Ｒ81（式中、Ｒ81は水素原子、低級アルキル基又はベンジル基である）で表される基又は式：−ＣＯＮＲ82Ｒ83（式中、Ｒ82は水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、ベンゼン環上の任意の１〜５個の水素原子がそれぞれ独立して低級アルキル基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニル基又はカルボキシメチル基であり、Ｒ83は水素原子又は低級アルキル基である）で表される基であり；Ｒ51は水素原子又は低級アルキル基であるか又は下記のＲ61と一緒になってメチレン基であり；Ｒ61は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基若しくは低級アルキルチオ基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゼン環上の任意の水素原子が水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基若しくはベンジルオキシ基で置換されていてもよいフェニル低級アルキル基、チエニル低級アルキル基、チアゾリル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、イミダゾリル低級アルキル基、インドリル低級アルキル基、カルバモイル低級アルキル基又はＮ−ベンジルオキシカルボニル−ω−アミノ低級直鎖アルキル基であるか或はＲ51と一緒になってメチレン基であり（但し、Ｒ51が低級アルキル基である場合、Ｒ61は水素原子以外の基である）；Ｒ52は水素原子、フェニル基、ベンジル基、カルボキシル基、カルバモイル基又はＮ−フェニルカルバモイル基であるか或はＲ7と一緒になって単結合であり；Ｒ62は水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、チエニル低級アルキル基、チアゾリル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、インドリル低級アルキル基、フェニル基、カルバモイル基又はＮ−フェニルカルバモイル基であり（但し、Ｒ52が水素原子以外の基である場合、Ｒ62は水素原子又は低級アルキル基である）；Ｒ53は水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、式：Ａｒ−（ＣＨ2）u−（式中、Ａｒはフェニル基、フリル基、チエニル基であり、ｕは１又は２である）で表される基］｝である請求項１記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項３】請求項１記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含有することを特徴とするエンドセリン拮抗剤。
【請求項４】請求項１記載の一般式［Ｉ］で表されるペプチド誘導体又はその製薬上許容される塩を含有することを特徴とする高血圧、肺高血圧、レイノー病、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管攣縮、動脈硬化症、気管支喘息、胃潰瘍、糖尿病、エンドトキシンショック、エンドトキシンを起因とする多臓器不全や播種性血管内凝固及び／又はシクロスポリン誘発の腎障害や高血圧等の治療薬。
【公開番号】特開平５−１７８８９０
【公開日】平成５年（１９９３）７月２０日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平３−３６１５６９
【出願日】平成３年（１９９１）１２月２６日
【出願人】（０００００５０７２）萬有製薬株式会社 (51)
【公開日】平成５年（１９９３）７月２０日
【国際特許分類】
【出願日】平成３年（１９９１）１２月２６日
【出願人】（０００００５０７２）萬有製薬株式会社 (51)
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