オキサビスピジンのスルホン酸塩の製造方法
式Ｉのスルホン酸塩、又はその溶媒和物の：（ｉ）対応する遊離塩基；と（ｉｉ）式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物を含んでなる混合物からの単離のための方法が提供され、その方法は、式ＩＩとＩＩＩの化合物及びＲ３ＳＯ３−アニオンの供給源の水性分散物を用意し、そして次いで、必要な場合、水性分散物のｐＨを３ないし８のいずれかの値に調節することを含んでなる。式ＩＩとＩＩＩの化合物の混合物が、例えば塩基と水相の存在下の、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物間の不完全な反応によって得られる方法が更に提供される。このような方法において、式Ｉの得られた塩のＲＳＯ３−アニオンは、式ＩＶの化合物に由来することができる。更に、これらの方法のすべてにおいて、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、明細書中に与えられる意味を有する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｎ−（アルコキシカルボニルアミノ）アルキル置換基を有するオキサビスピジンのスルホン酸塩の製造のための新規な方法に関する。
【０００２】
背景と従来の技術
薬物物質の製造において、不純物（即ち、所望の活性物質以外の物質）のレベルが、可能な最小のレベルに保たれることが好ましい。
【０００３】
特に問題となることができる不純物は、活性物質の合成からの副生成物を含み、これらの副生成物はその物質にする（構造的に）密接に関係ことができる。活性物質と副生成物間の構造的類似性は：
（ａ）活性物質と副生成物が、非常に類似の物理的及び化学的特性を有し、そして従って、分離することが非常に困難である；及び／又は
（ｂ）副生成物が、望ましくない、そして潜在的に有害な薬理学的活性を有すること；
を意味することができる。
【０００４】
国際特許出願ＷＯ０１／０２８９９２は、広い範囲のオキサビスピジン化合物の合成を記載し、この化合物が、心臓不整脈の治療において有用であることが示されている。開示された化合物の中で、多くはＮ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル置換基を有している。国際特許出願ＷＯ０２／０２８８６４とＷＯ０２／０８３６９０は、Ｎ−２−（アルコキシカルボニルアミノ）エチル置換基を有するある種の化合物を含む、オキサビスピジン系化合物の合成ための新しい方法を開示している。
【０００５】
しかしながら、上述の文献は、Ｎ−（アルコキシカルボニルアミノ）アルキル置換基を有するオキサビスピジンとこのような置換基を欠く対応する化合物を含んでなる混合物からの、Ｎ−（アルコキシカルボニルアミノ）アルキル置換基を有するオキサビスピジン化合物のスルホン酸塩の選択的沈澱を可能にする方法は開示していない。
【０００６】
本発明者等は、いまや驚くべきことに、このような塩を、ある種のスルホン酸アニオンを含有する水性溶媒系中に分散した場合、このような混合物から容易に、そして効率よく単離することができることを見出した。
【０００７】
発明の開示
本発明の第１の側面によれば、以下の式Ｉ：
【０００８】
【化１】
【０００９】
｛式中、Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基又は以下の式Ｉａ：
【００１０】
【化２】
【００１１】
［式中、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ７、−Ｅ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、又はＲ５と一緒に＝Ｏであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ４と一緒に＝Ｏであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｃ、−［Ｃ（Ｏ）］ｐＮ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｄであり；
Ｒ１０ａないしＲ１０ｄは、本明細書中で使用される場合、それぞれの出現において、独立にＣ１−６アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ２から選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい）、アリール、Ｈｅｔ３であるか、またはＲ１０ａとＲ１０ｄは、独立にＨであり；
Ｒ１１ａとＲ１１ｂは、本明細書中で使用される場合、それぞれの出現において、独立にＨ又はＣ１−６アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ４から選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい）、アリール、Ｈｅｔ５であるか、または、Ｒ１１ａとＲ１１ｂは一緒に、Ｏ原子によって中断されていてもよいＣ３−６アルキレンであり；
Ｅは、本明細書中で使用される場合、それぞれの出現において、直接結合又はＣ１−４アルキレンであり；
pは、１又は２であり；
Ａは、直接結合、−Ｊ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ａ）−、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ｃ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｊ−Ｏ−（この後者の４個の基において、−Ｊは、オキサビスピジン環の窒素に接続している）であり；
Ｂは、−Ｚ−｛［Ｃ（Ｏ）］ａＣ（Ｈ）（Ｒ１３ａ）｝ｂ−、−Ｚ−［Ｃ（Ｏ）］ｃＮ（Ｒ１３ｂ）−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ１３ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ｄ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の６個の基において、Ｚは、Ｒ４とＲ５を有する炭素原子に接続している）、−Ｎ（Ｒ１３ｅ）−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ１３ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ｇ）−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ１３ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−（この後者の４個の基において、Ｚは、Ｒ６基に接続している）であり；
Ｊは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｓ（Ｏ）２−によって中断されていてもよく、及び／又は、−ＯＨ、ハロ及びアミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキレンであり；
Ｚは、直接結合、又は−Ｎ（Ｒ１３ｉ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ｊ）によって中断されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；
ａ、ｂ及びｃは、独立に０又は１であり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ１２ａないしＲ１２ｅは、本明細書中で使用される場合、それぞれの出現において、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３ａは、Ｈであるか、又はＲ１３ａは、Ｒ６基上の一つのオルト−置換基（Ｂ基が接続している位置に対してオルト−）と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１−６アルキル）によって中断又は終結されていてもよいＣ２−４アルキレンであり；
Ｒ１３ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ１３ｂは、Ｒ６基上の一つのオルト−置換基（Ｂ基が接続している位置に対してオルト−）と一緒に、Ｃ２−４アルキレンであり；
Ｒ１３ｃないしＲ１３ｊは、本明細書中で使用される場合、それぞれの出現において、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、フェニル又はピリジルであり、これらの両方の基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ａによって終結されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｅ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｒ１５ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ、−Ｎ（Ｒ１５ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｊ）Ｒ１５ｋ、−Ｎ（Ｒ１５ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ｎ）Ｒ１５ｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４ｄ及び／又はアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
そしてオルト−置換基（Ｂの接続に対してオルト−）は、
（ｉ）Ｒ１３ａと一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１−６アルキル）によって中断又は終結されていてもよいＣ２−４アルキレンであるか、または
（ｉｉ）Ｒ１３ｂと一緒に、Ｃ２−４アルキレンである；
ことができ；
Ｒ１４ａないしＲ１４ｄは、独立にＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５ａとＲ１５ｂは、独立にＨ、Ｃ１−６アルキルであるか、又は一緒に、４ないし７員の窒素を含有する環となるＣ３−６アルキレンであり；
Ｒ１５ｃないしＲ１５ｏは、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｈｅｔ１ないしＨｅｔ５は、本明細書中で使用される場合、それぞれの出現において、独立に酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される一つ又はそれより多いヘテロ原子を含有する５ないし１２員の複素環式基であり、この複素環式基は、＝Ｏ、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１６ａ）Ｒ１６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ｅ）Ｒ１６ｆ、−Ｎ（Ｒ１６ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６ｉ）（Ｒ１６ｊ）及び／又は−Ｎ（Ｒ１６ｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ｌから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１６ａないしＲ１６ｌは、独立にＣ１−６アルキル、アリールであるか、又はＲ１６ａないしＲ１６ｋは、独立にＨであり；
但し：
（ａ）Ｒ５がＨ又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ａ）−又は−Ｊ−Ｏ−である場合：
（ｉ）Ｊは、Ｃ１アルキレン又は１，１−Ｃ２−６アルキレンではなく；そして
（ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１３ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３ｅ）−Ｚ、−Ｎ（Ｒ１３ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ１３ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−ではなく；
（ｂ）Ｒ４が−ＯＲ７又はＥが直接結合である−Ｅ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である場合：
（ｉ）Ａは、直接結合、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ａ）−、−Ｊ−Ｓ−（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２ｂ）−又は−Ｊ−Ｏ−ではなく；そして
（ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１３ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３ｅ）−Ｚ、−Ｎ（Ｒ１３ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ１３ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−ではなく；
（ｃ）Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ｃ）Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｊは、Ｃ１アルキレン又は１，１−Ｃ２−６アルキレンではなく；そして
（ｄ）Ｒ５がＨ又はＣ１−６アルキルであり、そしてＡが−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）−である場合、Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３ｂ）、−Ｎ（Ｒ１３ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３ｅ）−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ１３ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ１３ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−ではないことを条件とする］
の構造的断片であり；そして
Ｄは、分枝していてもよいＣ２−６アルキレンであり、但し、Ｄは、１，１−Ｃ２−６アルキレンではなく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい）又はアリールであり；そして
Ｒ３は、置換されていないＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル又はフェニルであり、この後者の基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ニトロ及びＣ１−６アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、それぞれのアリールとアリールオキシ基は、他に規定しない限り、置換されていてもよい｝
の塩、又はその溶媒和物を、
以下の式ＩＩ：
【００１２】
【化３】
【００１３】
［式中、Ｄ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義したとおりである］
の化合物、と以下の式ＩＩＩ：
【００１４】
【化４】
【００１５】
［式中、Ｒ１は、上記で定義したとおりである］
の化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物を含んでなる混合物から単離するための方法が提供され、
この方法は：
（１）水性溶媒系中の
（ｉ）上記で定義したとおりの式ＩＩとＩＩＩの化合物及び
（ｉｉ）Ｒ３が上記で定義したとおりであるＲ３ＳＯ３−アニオンの供給源
の分散物を用意し；
（２）必要な場合、該水性分散物のｐＨを３ないし８のいずれかの値に調節し；そして
（３）これによって形成された該式Ｉの固体の塩、又はその溶媒和物を単離する；
ことを含んでなり、この方法は、本明細書中で以下“本発明の方法”と呼ばれる。
【００１６】
本発明の第１の側面による方法の好ましい態様において、式ＩＩとＩＩＩの化合物は、本質的に水性溶媒系中に分散される、オキサビスピジン構造単位を含んでなる唯一の化合物である。これに関して、水性溶媒系が、存在する式ＩＩの化合物の量と比較して、合計で０．１モル当量より多くない（例えば、０．０５、０．０４、０．０３または特に、０．０２５、０．０２、０．０１５又は０．０１より多くない）、式ＩＩＩの化合物以外の他のオキサビスピジン系の化合物を含有することが好ましい。
【００１７】
式Ｉの塩に関して本明細書中で使用される場合、用語“単離”は、式ＩＩＩの化合物又はその塩（類）を実質的に含まない形態（例えば９９％或いは、特に、少なくとも９９．５又は９９．８％）の式Ｉの塩を得ることに対する言及を含む。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、用語“水性溶媒系”は、水、及び、水と水混和性有機溶媒（例えばジ（Ｃ１−４アルキル）エーテル（テトラヒドロフランのような）、ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、そして特に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール及びイソプロパノールのようなＣ１−４アルキルアルコール）との混合物、に対する言及を含む。最も好ましい水性溶媒系は、水、そして特に水と上述のアルコール（例えばイソプロパノール）のいずれかの混合物である。これに関して、水とＣ１−４アルキルアルコール（例えばイソプロパノール）の好ましい混合物は、２ないし３０容量／容量％（例えば５ないし１８容量／容量％）のアルコールを含んでなるものを含む。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、用語“Ｒ３ＳＯ３−アニオンの供給源”は、水中の分散においてカチオンとＲ３ＳＯ３−アニオンを与えるように解離する（又は解離することが可能である）いずれかの塩又は化合物に対する言及を含む。これに関して、記述することができる適したＲ３ＳＯ３−アニオンの供給源は、Ｒ３ＳＯ３Ｈと（Ｒ３ＳＯ３）ｎＭを含み、ここにおいてＭは、原子価ｎの金属であり、そしてｎは、１ないし３の整数である。好ましいＲ３ＳＯ３−の供給源は、Ｒ３ＳＯ３Ｈ、又は特にＭ１がナトリウム又はカリウムのようなアルカリ金属であるＲ３ＳＯ３Ｍ１である。
【００２０】
他に規定しない限り、本明細書中で定義されるアルキル基とアルコキシ基は、直鎖であることができ、或いは十分な数（例えば最低３個）の炭素原子がある場合、分枝鎖、及び／又は環式であることができる。更に、十分な数（即ち最低４個）の炭素原子がある場合、このようなアルキル基とアルコキシ基は、更に部分的に環式／非環式であることもできる。このようなアルキル基とアルコキシ基は、更に飽和であることができ、或いは十分な数（即ち最低２個）の炭素原子がある場合、不飽和であるか、及び／又は一つ若しくはそれより多い酸素及び／又は硫黄原子によって中断されていることもできる。他に規定しない限り、アルキルとアルコキシ基は、更に一つ又はそれより多いハロ、そして特にフルオロ原子によって置換されていることもできる。
【００２１】
他に規定しない限り、本明細書中で定義されたとおりのアルキレン基は、直鎖であることができ、或いは十分な数（即ち最低２個）の炭素原子がある場合、分枝鎖であることができる。このようなアルキレン鎖は、更に飽和であることができ、或いは十分な数（即ち最低２個）の炭素原子がある場合、不飽和であるか、及び／又は一つ若しくはそれより多い酸素及び／又は硫黄原子によって中断されていることもできる。他に規定しない限り、アルキレン基は、更に一つ又はそれより多いハロ原子によって置換されていることもできる。
【００２２】
用語“アリール”は、本明細書中で使用される場合、Ｃ６−１３アリール（例えばＣ６−１０）基を含む。このような基は、単環式、二環式又は三環式であることができ、そして多環式である場合、全体的に又は部分的に芳香族のいずれかであることができる。これに関して、記述することができるＣ６−１３アリール基は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、フルオレニル等を含む。疑義の回避のために、アリール基上の置換基の接続点は、環系のいずれかの炭素原子を経由することができる。
【００２３】
同様に、用語“アリールオキシ”は、本明細書中で使用される場合、フェノキシ、ナフトキシ、フルオレノキシ等のようなＣ６−１３アリールオキシ基を含む。疑義の回避のために、本明細書中で言及されるアリールオキシ基は、オキシ−基のＯ原子を経由して分子の残りの部分に接続している。
【００２４】
他に規定しない限り、アリール又はアリールオキシ基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｅ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｒ１５ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ、−Ｎ（Ｒ１５ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ｎ）（Ｒ１５ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｃ及び／又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４ｄから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていることができる（ここにおいて、Ｒ１４ｂないしＲ１４ｄと、Ｒ１５ａないしＲ１５ｏは、本明細書中で先に定義したとおりである）。置換されている場合、アリールとアリールオキシ基は、好ましくは１ないし３個間の置換基によって置換されている。疑義の回避のために、アリール基上の置換基の接続点は、環系のいずれかの炭素原子を経由することができる。
【００２５】
用語“ハロ”は、本明細書中で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
記述することができるＨｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４及びＨｅｔ５）基は、１ないし４個のヘテロ原子（酸素、窒素及び／又は硫黄基から選択される）を含有するものを含み、そしてここにおいて、環系中の原子の総数は、５ないし１２個間である。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４及びＨｅｔ５）基は、特徴として、完全に飽和、全体的に芳香族、部分的に芳香族及び／又は二環式であることができる。記述することができる複素環式基は、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾモルホリニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾオキサゾール−イジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ［ｅ］ピリミジン、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］フラニル、２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ジオキサニル、フラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［２，３−ｂ］チアゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、マレイミド、モルホリニル、オキサジアゾリル、１，３−オキサジナニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロロ［５，１−ｂ］ピリジル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、スルホラニル、３−スルホレニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾピラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピリミジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、３，４，５，６−テトラヒドロピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チエノ［５，１−ｃ］ピリジル、チオクロマニル、トリアゾリル、１，３，４−トリアゾロ［２，３−ｂ］ピリミジニル等を含む。
【００２６】
Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４及びＨｅｔ５）基上の置換基は、適宜に、ヘテロ原子を含む環系中のいずれかの原子上に位置することができる。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４及びＨｅｔ５）基の接続点は、ヘテロ原子（適宜に）を含む環系中のいずれかの原子、又は環系の一部として存在することができるいずれかの縮合した炭素環式環上の原子を経由することができる。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４及びＨｅｔ５）基は、更にＮ−オキシド形態又はＳ−オキシド形態であることもできる。
【００２７】
記述することができる式Ｉの塩の溶媒和物は、一水和物又は半水和物のような水和物を含む。
本発明の方法によって使用されるか、又は製造される化合物は、互変異性を示すことができる。本発明の方法は、その互変異性の形態のこのような化合物のいずれか、或いはこのような形態の混合物のいずれかの使用又は製造を包含する。
【００２８】
同様に、本発明の方法によって使用されるか、又は製造される化合物は、更に一つ又はそれより多い不斉炭素原子を含有することができ、そして従って、鏡像異性体又はジアステレオ異性体として存在することができ、そして光学活性を示すことができる。従って、本発明の方法は、その光学的又はジアステレオ異性体の形態のいずれかのこのような化合物、或いはこのような形態のいずれかの混合物の使用及び製造を包含する。
【００２９】
略語は、本明細書の最後に収載されている。
本明細書中で使用される場合、用語“アミノ保護基”は、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rdedition,T.W. Greene & P.G.M. Wutz,Wiley-Interscince (1999)、特にこの文献の“Protection for the Amino Group”と題する章（４９４ないし５０２頁参照）中に記載されている基を含み、この文献中の開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００３０】
従って、アミノ保護基の具体的な例は：
（ａ）カルバメート酸基を形成する（例えばメチル、シクロプロピルメチル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、ジイソプロピルメチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、２−フラニルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−ホスホニオエチル、１，１−ジメチルプロピニル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）プロピル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロピル、１−メチル−１−（１−アダマンチル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ビフェニリル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１，１，−ジメチル−２−シアノエチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、シクロブチル、１−メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシル、１−アダマンチル、イソボルニル、ビニル、アリル、シンナミル、フェニル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、ｍ−ニトロフェニル、Ｓ−フェニル、８−キノリニル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、４−（１，４−ジメチルピペリジニル）、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、ｐ−デシルオキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミドベンジル）ベンジル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボルニル）ベンジル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、５−ベンゾイソオキサゾリルメチル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル、ジ（２−ピリジル）メチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）−エチル、イソニコチニル、又はＳ−ベンジル、カルバメート基を与える）もの；
（ｂ）アミド基を形成する（例えば、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−ジクロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、Ｎ−アセチル−ピリジニウム、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−イソブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−（Ｎ’−アセチルメチオニル）、Ｎ−（Ｎ’−ベンゾイルフェニルアラニル）、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル、Ｎ−ｐ−メトキシベンゾイル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、又はＮ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルアミド基を与える）もの：
（ｃ）Ｎ−アルキル基（例えば、Ｎ−アリル、Ｎ−フェナシル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（４−ニトロ−１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリン−３−イル）、Ｎ−メトキシメチル、Ｎ−クロロエトキシメチル、Ｎ−ベンジルオキシメチル、Ｎ−ピバロイルオキシメチル、Ｎ−２−テトラヒドロピラニル、Ｎ−２，４−ジニトロフェニル、Ｎ−ベンジル、Ｎ−３，４−ジ−メトキシ−ベンジル、Ｎ−ｏ−ニトロベンジル、Ｎ−ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）−ジフェニルメチル、Ｎ−ジフェニル−４−ピリジルメチル、Ｎ−２−ピコリルＮ’−オキシド、又はＮ−ジベンゾスベリル基）を形成するもの；
（ｄ）Ｎ−ホスフィニル及びＮ−ホスホリル基（例えば、Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジエチル−ホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、又はＮ−フェニルホスホリル基）を形成するもの；
（ｅ）Ｎ−スルフェニル基（例えば、Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、又はＮ−トリフェニルメチル−スルフェニル基）を形成するもの；
（ｆ）Ｎ−スルホニル基（例えば、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、Ｎ−ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−ｐ−メチルベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、又はＮ−フェナシルスルホニル基）；を形成するもの及び
（ｇ）Ｎ−トリメチルシリル基を形成するもの；
を含む。
【００３１】
好ましいアミノ保護基は、上述のカルバメート、Ｎ−アルキル及びＮ−スルホニル基を与えるものを含む。従って、具体的な保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル基を形成する）、ベンゼンスルホニル、４−ニトロベンゼンスルホニル、及び３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、（ベンジル）ベンジル（例えば（４−ベンジル）−ベンジル）のような所望により置換されたベンジル基、そして特に置換されていないベンジル基を含む。
【００３２】
Ｒ１の好ましい意義は、アミノ保護基、又は式Ｉａの構造的断片を含み、ここにおいて：
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｈ）Ｒ８であるか、又はＲ５と一緒に＝Ｏであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルであるか、又はＲ４と一緒に＝Ｏであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−（置換されていてもよいフェニル）又は−Ｅ−Ｈｅｔ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−（置換されていてもよいフェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ１０ａないしＲ１０ｃは、独立にＣ１−６アルキルであるか、又はＲ１０ａは、Ｈであり；
Ｒ１１ａとＲ１１ｂは、独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｅは、本明細書中で使用される場合、それぞれの出現において、直接結合又はＣ１−２アルキレンであり；
Ａは、−Ｊ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ａ）又は−Ｊ−Ｏ−であり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ１３ｂ）、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、又は−Ｚ−Ｏ−であり；
Ｊは、Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｚは、直接結合又はＣ１−３アルキレンであり；
Ｒ１２ａとＲ１３ｂは、独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり；
ｎは、０又は２であり；
Ｒ６は、フェニル又はピリジルであり、この基の両方は、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｅ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｒ１５ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ及び−Ｎ（Ｒ１５ｍ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４ｂから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１４ｂは、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１５ｅないしＲ１５ｍは、本明細書中で使用される場合、それぞれの出現において、独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｈｅｔ１ないしＨｅｔ５は、＝Ｏ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１６ａ）Ｒ１６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６及びＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｄから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１６ａないしＲ１６ｄは、独立にＨ、Ｃ１−４アルキル又はアリールであり；
アリールとアリールオキシ基上の所望による置換基は、他に記述しない限り、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基である。
【００３３】
更に好ましいＲ１の意義は、アミノ保護基、又は式Ｉａの構造的断片であり、ここにおいて：
Ｒ４は、Ｈ、メチル、−ＯＲ７又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ８であり；
Ｒ５は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル又はフェニル（このフェニル基は、シアノとＣ１−４アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、フェニル（このフェニル基は、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０ａ又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０ｂであり；
Ｒ１０ａとＲ１０ｂは、独立にＣ１−６アルキルであり；
Ａは、Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ１３ｂ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｚ−Ｏ−であり；
Ｒ１３ｂは、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ６は、ピリジル又はフェニルであり、この後者の基は、ハロ、又は特にシアノ、ニトロ、Ｃ１−２アルコキシ、ＮＨ２及び−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される一つないし三つの置換基によって置換されていてもよい。
【００３４】
なお更に好ましいＲ１の意義は、アミノ保護基、又は式Ｉａの構造的断片を含み、ここにおいて：
Ｒ４は、Ｈ、−ＯＲ７又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ８であり；
Ｒ７は、Ｈ又はフェニル（シアノとＣ１−２アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ８は、Ｈ、フェニル（一つ又はそれより多いシアノ基によって置換されていてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−５アルキルであり；
Ａは、Ｃ１−３アルキレンであり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｚ−Ｏ−であり；
Ｒ６は、パラ位（Ｂに対して）においてシアノによって置換され、そしてオルト位（Ｂに対して）においてフルオロによって置換されていてもよいフェニル（例えばＢに対してオルト及び／又は、特に、パラ位においてシアノによって置換されたフェニル）である。
【００３５】
Ｒ１の特に好ましい意義は、アミノ保護基、又は式Ｉａの構造的断片を含み、ここにおいて：
Ｒ４は、Ｈ又は−ＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ａは、ＣＨ２であり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｚ−Ｏであり；
Ｚは、直接結合又はＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ６は、２−フルオロ−４−シアノフェニル又は、特にパラ−シアノフェニルである。
【００３６】
Ｒ１の特に好ましい意義は、アミノ保護基、又は以下の副構造：
【００３７】
【化５】
【００３８】
を含む。
本発明の別の態様において、記述することができるＲ１の意義は、以下の副構造：
【００３９】
【化６】
【００４０】
を含む。
本発明の方法は、最も好ましくは、Ｒ１が、ベンジルのような上記で定義したとおりのアミノ保護基である式Ｉの塩を得るために行われる。
【００４１】
Ｄの好ましい意義は、−（ＣＨ２）３−又は、特に−（ＣＨ２）２-を含む。
Ｒ２の好ましい意義は、Ｃ１−６アルキル、特に飽和のＣ１−６アルキルを含む。
Ｒ２の更に好ましい意義は、飽和のＣ３−５アルキル、特にｔｅｒｔ−ブチルのような飽和のＣ４アルキルを含む。
【００４２】
Ｒ３の好ましい意義は、Ｃ１−３アルキル（例えばメチル）、ハロ及びニトロから選択される一つ又はそれより多い（例えば一つないし三つ）置換基（例えば一つ）によって置換されていてもよいフェニル、特に置換されていないフェニル、メチルフェニル（４−メチルフェニルのような）又はトリメチルフェニル（２，４，６−トリメチルフェニルにような）を含む。
【００４３】
Ｒ３の最も好ましい意義は、２，４，６−トリメチルフェニルである。
本発明の別の態様において（例えばＤが−（ＣＨ２）３−である場合）、Ｒ３は、４−ハロフェニル（例えば４-クロロフェニル）である。
【００４４】
従って、式Ｉの特に好ましい塩は、以下の式Ｉｂ：
【００４５】
【化７】
【００４６】
［式中、Ｒ２は、上記で定義したとおりである］
の塩、又はその水和物を含む。
本発明の別の態様において、記述することができる他の式Ｉの塩は、以下の式Ｉｃ：
【００４７】
【化８】
【００４８】
［式中、Ｒ２は、上記で定義したとおりである］
の塩、又はその水和物を含む。
Ｒ３ＳＯ３−アニオンのモル量が、式ＩＩの化合物のモル量に概略等しいことが好ましい。これに関して、Ｒ３ＳＯ３−アニオンと式ＩＩの化合物のモル比が、好ましくは１２：１０ないし１０：１１のような、１５：１０ないし１０：１５のいずれかの値（例えば約１：１）である。
【００４９】
水性混合物のｐＨの調節が行われる場合（上記工程（２））、混合物が調節されるｐＨは、好ましくは４ないし７のいずれかの値（例えば５ないし７）である。
水性混合物のｐＨが調節される場合、好ましくは弱い水溶性の酸が、調節を行うために使用される。用語“弱い水溶性の酸”は、本明細書中で使用される場合、１ｍｇ／ｍＬ又はそれより大きい水中の溶解度と２ないし７（好ましくは３ないし５）のいずれかの値のｐＫａ（水中で測定された）を有する酸に対する言及を含む。これに関して、記述することができる好ましい弱い水溶性の酸は、酢酸又は、特にクエン酸のようなカルボン酸を含む。
【００５０】
式Ｉの塩、又はその溶媒和物は、本明細書中で以下に記載されるもののような当業者にとって既知の方法（例えば濾過）によって単離することができる。
本発明の第１の側面の好ましい態様において、式ＩＩとＩＩＩの化合物の混合物は、本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物の、以下の式ＩＶ：
【００５１】
【化９】
【００５２】
［式中、Ｄ、Ｒ２及びＲ３は、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物との、溶媒と塩基の存在下の不完全な反応によって得られる。
式ＩＩＩとＩＶの化合物の反応のために適した塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩及び／又はアルカリ金属炭酸水素塩のような水溶性の塩基を含む。特に好ましい塩基は、水酸化カリウム、又は特に水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物を含む。
【００５３】
Ｒ３ＳＯ３−アニオンが、式ＩＩＩとＩＶの化合物の反応の副生成物である（即ち、これらは、式ＩＶの化合物からの求核置換によって製造される）ことを当業者は認識するものである。
【００５４】
これらのアニオンが、本発明の第１の側面による方法の工程（１）において使用されることは可能である。従って、式ＩＩとＩＩＩの化合物の混合物が、本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物の、式ＩＶの化合物との不完全な反応によって得られる場合、上記工程（１）の水性分散物中に存在するＲ３ＳＯ３−アニオンが、式ＩＶの化合物に由来することが好ましい。
【００５５】
“式ＩＶの化合物に由来する”によって、本発明者等は、上記工程（１）のＲ３ＳＯ３−アニオンが、式ＩＩＩとＩＶの化合物の反応によって、全体的又は部分的のいずれかで得られる（式ＩＶの化合物からのＲ３ＳＯ３−の求核置換による）ことを意味する。工程（１）で使用される実質的にすべての（例えば９５％より多い）Ｒ３ＳＯ３−アニオンが、この方法で式ＩＶの化合物から誘導されることが特に好ましい。
【００５６】
本発明の第１の側面による方法の工程（１）において使用するために好都合な形態で式ＩＶの化合物に由来するＲ３ＳＯ３−アニオン得る一つの方法は、式ＩＩＩとＩＶの化合物の反応において、塩基と水性溶媒系を使用することである。この方法において、Ｒ３ＳＯ３−アニオンは、一旦形成されると、水性溶媒系中に分散させることができる。
【００５７】
従って、本発明の第１の側面の特に好ましい態様において、式ＩＩとＩＩＩの化合物の混合物は、式ＩＩＩとＩＶの化合物との、水相と塩基の存在下の不完全な反応によって得られる。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、用語“水相の存在下”は：
（ａ）単相性で、そして水性溶媒系に基づく（例えば本質的にこれからなる）、即ち単相性水性溶媒系を形成する；又は
（ｂ）部分的に水性で、そして二相性、即ち一つが水性溶媒系に基づき（例えば本質的にこれからなる）、そして他方が有機溶媒系に基づく（例えば本質的にこれからなる）、二つの非混和性の相からなる二相系を形成する；
溶媒系の存在下で行われる反応に対する言及を含む。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、用語“有機溶媒系”は、単一の有機溶媒、並びに二つ又はそれより多い有機溶媒の混合物に対する言及を含む。これに関連して記述することができる有機溶媒は：ジ（Ｃ１−６アルキル）エーテル（例えばジエチルエーテルのようなジ（Ｃ１−４アルキル）エーテル）、Ｃ１−６アルキルアセテート（例えばＣ１−４アルキルアセテート、例えば酢酸エチルのような）；塩素化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム及び四塩化炭素のような塩素化されたＣ１−４アルカン）；ヘキサン；石油エーテル：ベンゼン及びモノ−、ジ−又はトリ−アルキルベンゼン（例えばメシチレン、キシレン、又はトルエン）のような芳香族炭化水素；及び、これらの混合物を含む。好ましい有機溶媒系は、ベンゼン又は、特にトルエンを含む。
【００６０】
単相性水性溶媒系において行われる場合、式ＩＩＩとＩＶの化合物間の不完全な反応は、水性溶媒系中に分散された式ＩＩとＩＩＩの化合物、並びにＲ３ＳＯ３−アニオンの供給源（式ＩＶの化合物からのスルホン酸基の求核置換による）の混合物を、直接的に与えることができる。
【００６１】
従って、本発明の第２の側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの塩、又はその溶媒和物を製造するための方法が提供され、この方法は：
（Ｉ）塩基、本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物と、本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＶの化合物間の反応を、単相性水性溶媒系の存在下で行い；
（ＩＩ）必要な場合、得られた水性分散物のｐＨを、３ないし８のいずれかの値に調節し；そして
（ＩＩＩ）それによって形成された、式Ｉの固体の塩、又はその溶媒和物を単離すること；
を含んでなる。
【００６２】
本発明のこの側面において、式Ｉの塩、塩基及びｐＨの調節に対する選択は、本発明の第１の側面に関して上記に記載したものと同じである。
上記工程（１）が、塩基、本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物と、本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＶの化合物間の不完全な反応を、単相性の水性溶媒系の存在下で行うことを含んでなることが好ましい。
【００６３】
上記工程（Ｉ）の後、上記工程（ＩＩ）の前又は後のいずれかに、式Ｉの塩の制御された沈澱を容易にするために、水混和性アルコール（例えば、水混和性有機溶媒に関して先に記述したもののようなアルコール（例えばイソプロパノール））が、反応混合物に所望により加えられる。水混和性アルコールは、工程（Ｉ）において使用された水性溶媒系が、Ｃ１−４アルキルアルコールを含んでいたか否かに関わらず加えることができるが、しかし、使用される場合、好ましくは、水混和性アルコール（類）が得られる溶媒系の２ないし３０容量／容量％（例えば５ないし１８容量／容量％）であるような量で加えられる。
【００６４】
式ＩＩＩとＩＶの化合物間の反応が、塩基と、部分的に水性で、そして二相性である溶媒系の存在下でが行われる場合、得られた式ＩＩとＩＩＩの化合物の混合物は、Ｒ３ＳＯ３−アニオンの供給源（これは典型的には水相に属するものである）とは異なった相（例えば有機相）中に属する。従って、本発明の第１の側面による方法の工程（１）に記載された水性分散物を得るために、これらの状況下で、式ＩＩとＩＩＩの化合物を水性溶媒系中に抽出することが好都合である。
【００６５】
従って、本発明の第３の側面によれば、本明細書中で先に定義されたとおりの式Ｉの塩、又はその溶媒和物を製造するための方法が提供され、この方法は：
（Ａ）塩基、本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物と、本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＶの化合物間の反応を、塩基と部分的に水性で、そして二相性である溶媒系の存在下で行い；
（Ｂ）工程（Ａ）実行の後に得られた第１の有機相と第１の水相を分離し、そしてこれらの相の両方を保持し；
（Ｃ）第１の有機相を酸の水溶液で抽出して、第２の水相を製造し；
（Ｄ）第２の水相を分離し、そして次いでこれを第１の水相と混合して、沈澱混合物を製造し；
（Ｅ）必要な場合、沈澱混合物のｐＨを３ないし８のいずれかの値に調節し；そして次いで
（Ｆ）これによって形成された、式Ｉの固体の塩、又はその溶媒和物を単離すること；
を含んでなる。
【００６６】
本発明のこの側面においても、式Ｉの塩、塩基及びｐＨ調節に対する選択は、本発明の第１の側面に関して先に記載したものと同じである。
再び、上記の工程（Ａ）が、塩基、本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物と、本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＶの化合物間の不完全な反応を、塩基と、部分的に水性で、そして二相性である溶媒系の存在下で行うことを含んでなることが好ましい。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、用語“不完全な反応を行うこと”は、７５ないし９９．９％完結（例えば９５ないし９９％のような９０ないし９９．９％完結）間のいずれかの反応を行うことに対する言及を含む。疑義の回避のために、完結パーセントは、反応混合物中に存在する最も低い数のモル当量を有する試薬（これは、ある態様において、式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物であることができる）の消費の対して計算される。更に、式ＩＩＩとＩＶの化合物間の反応は、式ＩＩの化合物（又は、使用される条件によるが、式Ｉの塩）を得るように行われる。
【００６８】
疑義の回避のために、部分的に水性で、そして二相性である溶媒系（即ち上記工程（Ａ）において使用される）は、一つは先に定義したような本質的に水性溶媒系からなり、そして他方は、これも先に定義したような有機溶媒系からなる、二つの別個の非混和性の相を含んでなる。本発明のこの側面において使用することができる好ましい水性溶媒系は、水を含む。
【００６９】
塩基は、工程（Ａ）において固体として、又は、好ましくは水溶液の形態で使用することができる。塩基が水溶液として使用される場合、溶液のモル濃度は、１ないし５Ｍ、例えば２ないし４Ｍの範囲、そして好ましくは約２．５Ｍのような２．２５ないし３．５Ｍ間である。このような水溶液が使用される場合、これは、上記工程（Ａ）の溶媒系（即ち部分的に水性で、そして二相性である溶媒系）の水相の一部又は、好ましくは全体を構成することができる。
【００７０】
塩基は、工程（Ａ）において、式ＩＩＩの化合物に、式ＩＶの化合物の添加の前に、同時に、又は後で加えることができる。式ＩＶの化合物の添加後に加えられる場合、塩基は、実質的に一括で、又は３時間ないし６時間のような、３０分ないし８時間のいずれかの時間をかけて加えることができる。好ましくは、塩基は、実質的に一括で式ＩＶの化合物の添加の前に加えられる。
【００７１】
使用される塩基の量は、好ましくは式ＩＩＩとＩＶの化合物間の反応によって作られるスルホン酸を中和するために十分な量である（例えば使用される式ＩＩＩの化合物の量に対して少なくとも等モルである量）。更に、式ＩＩＩの化合物が塩の形態で存在する場合、使用される塩基の量は、式ＩＩＩの化合物の遊離塩基の形態を遊離するために十分でなければならない（例えば式ＩＩＩのジプロトン化された塩が使用される場合、使用される塩基の量は、好ましくは式ＩＩＩの塩の量と比較して少なくとも３モル当量である）。
【００７２】
式ＩＩＩの化合物の二ハロゲン化水素酸（例えば二塩酸）塩が使用される場合、式ＩＩＩの化合物と塩基の化学量論比は、好ましくは１：２ないし１：５の範囲、特に１０：３２ないし１０：３３又はその近辺のような１：３ないし１：４の範囲である。
【００７３】
上記工程（Ａ）の二相性溶媒系の有機溶媒成分は、式ＩＶの化合物の添加の前に、同時に、又は後で式ＩＩＩの化合物に加えることができる。
式ＩＶの化合物は、上記工程（Ａ）の反応混合物に、固体として加えることができる。この場合、二相性溶媒系の有機溶媒は、反応混合物に式ＩＶの化合物の添加の前に、最中に又は後で（例えば前又は後のいずれか）加えることができる。別の方法として、式ＩＶの化合物は、溶液の形態で、例えば二相性溶媒系の有機相を全体的に又は、好ましくは部分的に形成することになる有機溶媒中に溶解して加えることができる。この場合、式ＩＶの化合物は、別個の容器中で有機溶媒と混合することができ、そして得られた溶液を温めて（例えば２８ないし４０℃のいずれかの温度に）、式ＩＶの化合物の溶解を促進することができる。
【００７４】
式ＩＩＩとＩＶの化合物間の反応（即ち上記工程（Ａ））は、周囲温度で、又はそれより上（例えば１０ないし１００℃のいずれかの温度、好ましくは２５ないし９０℃、そして特に５０ないし８０℃）で行うことができる。例えば、使用される溶媒系が、水とトルエンの混合物である場合、反応は、５５ないし７５℃（６０ないし７０℃のような）いずれかの温度で行うことができる。
【００７５】
反応混合物は、特に使用される試薬の濃度と反応温度によるが、規定された温度で、１時間ないし２４時間のようないずれかの時間、例えば４ないし１６時間撹拌することができる。当業者は、反応の温度が、工程（ａ）の完結時間に影響するものであることを認識するものである。例えばより低い温で反応を行うことは、反応がより高い温度で行われる場合に必要なものより長い反応時間を必要とすることができる（そして逆も真である）。
【００７６】
式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物の化学量論比は、好ましくは３：２ないし２：３の範囲、特に２０：２１のような１：１ないし４：５の範囲である。
上記工程（Ｂ）において、第１の水相からの第１の有機相の分離は、好ましくは、式ＩＩＩとＩＶの化合物間の反応（即ち工程（Ａ）−上記参照）と同じ温度で行われる。
【００７７】
上記工程（Ｃ）において使用される酸が、本明細書中で先に本発明の第１の側面に関して定義したもののような弱い水溶性の酸であることが好ましい。
上記工程（Ｃ）において使用される酸の量は、好ましくは第１の有機相中に存在する式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の実質的にすべての化合物を第２の水相中に抽出するために十分な量である。式ＩＩＩの化合物（上記工程（Ａ）において使用される量）と酸の化学量論比は、従って酸が三価（例えばクエン酸）である場合、好ましくは２：１ないし３：１のいずれかの値（例えば１７：１０ないし１２：１０のような１８：１０ないし１０：２５）である。
【００７８】
本発明の第１ないし第３の側面による方法において、記述することにできる式ＩＩＩの化合物の溶媒和物は、水和物を含む。記述することができる式ＩＩＩの化合物の塩は、一又は二ハロゲン化水素酸塩（例えば二塩酸塩）のような酸付加塩を含む。記述することができる式ＩＩＩの化合物の塩の溶媒和物は、一又は、特に半水和物のような水和物を含む。
【００７９】
他に記述しない限り、酸と塩基に関して本明細書中でモル当量と化学量論比が引用された場合、これらは、酸又は塩基のモル当り１モルのみの水素イオンをそれぞれ提供又は受容する酸と塩基の使用を仮定している。１モルより多い水素イオンを供与又は受容する能力を有する酸又は塩基の使用は企図されており、そして引用されたモル当量又は化学量論比の対応する再計算が必要となる。従って、使用される酸がジプロトン性である場合、モノプロトン性の酸が使用される場合と比較して、半分のモル当量のみが必要となるものである。同様に、二塩基性の化合物（例えばＮａ２ＣＯ３）の使用は、一塩基性化合物（例えばＮａＨＣＯ３）が使用される場合に必要なものと比較して、半分のモル量の使用される塩基が必要である、等である。
【００８０】
工程（Ｃ）の抽出は、周囲温度で、又はそれより上で、好ましくは室温ないし７５℃のいずれかの温度で、好ましくは４０℃又はその近辺のような、３０ないし６０℃で行われる。
【００８１】
好ましくは、第１の水相と第２の水相が混合される場合（上記工程（Ｄ））、更なる水及び／又は水混和性アルコール（例えば水混和性有機溶媒に関して先に記述したもののようなアルコール）が、これが得られる沈澱混合物中に存在するように加えられる。
【００８２】
好ましい水混和性アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールと、特にイソプロパノールを含む。水混和性アルコールは、好ましくは得られた沈澱混合物中に、２ないし３０容量／容量％（例えば５ないし１８容量／容量％）の量で存在する。
【００８３】
更なる水及び／又は水混和性アルコールは、好ましくは第１の水相に、この相が第２の水相と混合される前に加えられる。本発明の別の態様において、そして水と水混和性アルコールの両方が第１の水相に加えられる場合、水の供給は、式ＩＩＩとＩＶの化合物間の反応の前に又は反応の最中に加えられ、そして水混和性アルコールの供給は、第１の水相に、この相が第１の有機相から分離された後にのみ加えられる（即ち上記工程（Ｂ）の後）。
【００８４】
更に、第１と第２の水相が上昇した温度（例えば６０ないし８０℃のいずれかの温度のような５０℃より上（例えば７０ないし８０℃又は６５ないし７５℃）で混合されることが好ましい。好ましくは、第２の水相が、第１の水相に加えられる。二つの水相が上昇した温度で混合される場合、第１の水相が、上昇した温度に加熱され、その後、第２の水相が、上昇した温度を実質的に維持するような速度で加えられることが好ましい。第１と第２の水相が混合される場合、上昇した温度（混合過程において使用された場合）は、１０分から２時間のようないずれかの長さの時間、好ましくは約１時間維持することができる。
【００８５】
ｐＨの調節が行われる（即ち上記工程（Ｅ））場合、ｐＨは、本発明の第１の側面に関して本明細書中で先に記載したように調節される。
上記（Ｆ）において単離された式Ｉの固体の塩は、沈澱混合物を静置させる、及び／又は第１と第２の水相を混合する場合に上昇した温度が使用された場合、沈澱混合物を周囲温度又はそれより低く（例えば５ないし２５℃のような０ないし３０℃のいずれかの温度に）冷却させることによって形成される。このような場合、沈澱混合物は、３０分ないし１２時間のいずれかの長さの時間、好ましくは４時間又はその近辺のような２ないし６時間冷却され、又は冷却させられる。
【００８６】
工程（Ｆ）の単離は、例えば本明細書中で以下に記載するように、濾過及び／又は溶媒の蒸発のような既知の技術を使用して行うことができる。
式Ｉの塩は、所望する場合、水及び／又は水混和性の低級（例えばＣ１−６）アルキルアルコール、好ましくはＣ１−４アルキルアルコール、例えばイソプロパノールのような所望により分枝したプロピルアルコールのような適した溶媒系からの再結晶によって更に精製することができる。
【００８７】
別の方法として、精製は、式Ｉの塩を、再結晶化に関して本明細書中で先に記述したもののような溶媒で洗浄することによって行うことができる。
本発明の第２の側面において（式ＩＩＩとＩＶの化合物間の、単相性水性溶媒系の存在下の反応による式Ｉの塩の製造）、塩基及び式ＩＩＩとＩＶの化合物は、如何なる順序ででも混合することができる。更に、これらの成分の化学量論比は、本発明の第３の側面に関して本明細書中で先に記載したとおりであることができる。更に、本発明の第２の側面において使用される反応条件は、関連する場合、本発明の第３の側面において使用されるものと同様であることができる（例えば反応時間と温度に関して）。
【００８８】
本発明の第２の側面の使用される場合の工程（ＩＩ）と、工程（ＩＩＩ）は、好ましくは式ＩＩＩとＩＶの化合物間の反応が実質的に完結した時点で行われる。
ｐＨの調節（即ち本発明の第２の側面の工程（ＩＩ））は、本発明の第１の側面に関して本明細書中で先に記載したとおりに（即ち上記工程（Ｉ）から得られた水性混合物に、本明細書中で先に定義したとおりの水溶解性酸の添加によって）行うことができる。
【００８９】
更に、式Ｉの固体の塩の形成は、工程（Ｉ）と（ＩＩ）から得られた混合物を冷却し、及び／又は本明細書中で先に定義したとおりの水混和性アルコールを加えることによって更に促進することができる。
【００９０】
疑義の回避のために、用語“単相性水性溶媒系”は、本明細書中で使用される場合、溶媒のみに関して単相であることを指す。即ち、この用語は、本明細書中で試薬又は生成物として示された成分の物理的形状に関係せず（これらの成分が、水性溶媒系の相と別個の形態の固体又は油状物である場合でさえ）に適用される。
【００９１】
本発明の最初の三つの側面のすべてに共通である技術的特徴は、プロトン化された“一置換”オキサビスピジンを、プロトン化された“Ｎ，Ｎ’−二置換”オキサビスピジンからある種のスルホン酸アニオンの存在下で分離するための水性溶媒系の使用である。
【００９２】
この側面において、そして本発明の第４の側面によれば、以下の式ＩＩａ：
【００９３】
【化１０】
【００９４】
［式中、Ｄ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で先に定義したとおりである］
のカチオンを含有する本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの塩を、このカチオンと以下の式ＩＩＩａ：
【００９５】
【化１１】
【００９６】
［式中、Ｒ１は、本明細書中で先に定義したとおりである］
のカチオンを含んでなる混合物から単離する方法における、本明細書中で先に定義したとおりの水性溶媒系の使用が提供され、この方法は：
（ａ）式ＩＩａとＩＩＩａのカチオンの混合物を、本明細書中で先に定義したとおりの水性溶媒系と、Ｒ３が本明細書中で定義したとおりであるＲ３ＳＯ３−アニオンの供給源と接触させ；
（ｂ）必要な場合、得られた混合物のｐＨを３ないし８のいずれかの値に調節し；そして
（ｃ）これによって形成された式Ｉの固体の塩、又はその溶媒和物を単離すること；
を含んでなり、この塩は、式ＩＩａのカチオンを含有する。
【００９７】
先に記述したように、記述することができる式Ｉの化合物の溶媒和物は、水和物（例えば一水和物）を含む。
本発明のこの側面において、式Ｉの塩、ｐＨの調節及びＲ３ＳＯ３−アニオンの供給源のための選択は、本発明の第１の側面に関して先に記載したものと同じである。更に、水性溶媒系が、上記工程（ａ）と（ｂ）に記載した混合物中に存在する唯一の溶媒（類）を提供することが好ましい。
【００９８】
当業者は、それぞれの式ＩＩａとＩＩＩａのカチオンは、常に対アニオンと結合するものであるが、しかしカチオンと対アニオンは、片方及び／又は他方が溶媒和された場合（例えば水溶液中で）、互いに解離することができることを認識するものである。
【００９９】
これに関して、式ＩＩａとＩＩＩａのカチオンの混合物は、例えば一つの塩が式ＩＩａのカチオンを含有し、そして他方が式ＩＩＩａのカチオンを含有し、それぞれのカチオンが一つ又はそれより多い対アニオンと結合している二つの塩を含んでなる混合物中に見出すことができる。この塩の混合物は、固体の混合物の形態で又は本明細書中で先に定義したとおりの水性溶媒系中の溶液として、本発明の第４の側面による方法において使用することができる。
【０１００】
本発明の第４の側面による方法は、例えば、ハロゲン化物、クエン酸塩及び／又はＲ３が本明細書中で先に定義したとおりであるＲ３ＳＯ３−アニオンを含む一つ又はそれより多いいずれかの対アニオンを組込んだような、式ＩＩａと式ＩＩＩａのカチオンを含んでなる塩の混合物を構想する。しかしながら、本発明の第４の側面の特に好ましい態様において、上記（ａ）と（ｂ）中に記載された混合物中に存在する唯一のアニオンは、Ｒ３ＳＯ３−アニオン、及び所望により、ハロゲン化物とクエン酸塩アニオンの一つ又は両方である。
【０１０１】
式ＩＩＩとＩＶの化合物は、国際特許出願WO01/028992、WO02/028864、WO02/083690及びWO2004/035592中に記載されているもののような当業者にとって既知の技術によって製造することができ、これらの開示は、参照として本明細書に取込まれる。
【０１０２】
例えば、式ＩＩＩの化合物は、以下の式Ｖ：
【０１０３】
【化１２】
【０１０４】
［式中、Ｒ１は、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物、又は保護された（例えばＮ−ベンゼンスルホニル又はＮ−ニトロベンゼンスルホニル（例えばＮ−４−ニトロベンゼンスルホニル））その誘導体の脱水的環化によって製造することができる。環化は、WO02/083690中に記載されているもののような条件下（例えば強酸（例えばメタンスルホン酸又は硫酸）のような脱水剤と、反応に不活性な有機溶媒（例えばトルエン又はクロロベンゼン）の存在下で）で行うことができる。
【０１０５】
Ｒ１がＨ又はアミノ保護基である式ＩＩＩの化合物は、別の方法として、以下の式ＶＩ：
【０１０６】
【化１３】
【０１０７】
［式中、Ｒ１ａは、Ｈ又はアミノ保護基であり（本明細書中で先に定義したとおりの）、そしてＬ１は、適当な脱離基（例えばヨードのようなハロ）である］
の化合物の、アンモニア又は保護されたその誘導体（例えばベンジルアミン）との、例えばChem. Ber. 96(11), 2827 (1963)中に記載されているもののような条件下の反応のような既知の技術によって、又はそれに類似した技術によって製造することができる。
【０１０８】
Ｒ１が式Ｉａの構造的断片である式ＩＩＩの化合物は、別の方法として、Ｒ１がＨである式ＩＩＩの化合物（即ち化合物９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）、又は他の窒素原子において保護されている誘導体の、以下の式ＶＩＩ：
【０１０９】
【化１４】
【０１１０】
［式中、Ｌ２は、脱離基（例えばメシラート、トシラート、メシチレンスルホナート又はハロ）であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、ＡとＢは、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物との、例えばWO02/083690中に記載されているもののような反応条件下（例えば、上昇した温度（例えば３５℃ないし還流温度間）で、適した塩基（例えばトリエチルアミン又は炭酸カリウム）と適当な溶媒（例えばエタノール、トルエン又は水（又はこれらの混合物）））の存在下の反応によって製造することができる。
【０１１１】
Ｒ１が、ＡがＣ２アルキレンであり、そしてＲ４とＲ５が、一緒に＝Ｏである式Ｉａの構造的断片である式ＩＩＩの化合物は、別の方法として、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、又はＮ−保護されたその誘導体の、以下の式ＶＩＩＩ：
【０１１２】
【化１５】
【０１１３】
［式中、Ｒ６とＢは、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物との、例えばWO02/083690中に記載されたもののような条件下（例えば、室温で、適した有機溶媒（例えばエタノール）の存在下）の反応によって製造することができる。
【０１１４】
Ｒ１が、ＡがＣＨ２であり、そしてＲ４が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ８である式Ｉａの構造的断片である式ＩＩＩの化合物は、別の方法として、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、又はＮ−保護されたその誘導体の、以下の式ＩＸ：
【０１１５】
【化１６】
【０１１６】
［式中、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ８及びＢは、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物との、例えばWO02/083690中に記載されているもののような反応条件下（例えば、上昇した温度（例えば６０℃ないし還流間）で、適した溶媒（例えば水、イソプロパノール、エタノール又はトルエン（又はこれらの混合物）））の存在下の反応によって製造することができる。
【０１１７】
Ｒ１が式Ｉａの構造的断片である他の式ＩＩＩの化合物は、別の方法として、既知の技術によって、例えばWO01/028992中に記載されている技術によって、又は対応するビスピジン化合物への及び／又はその中の（適宜に）対応する側鎖の導入及び／又は化学転換のための当技術において既知の関連する方法との類似性によって、例えばこれらの文献のすべての開示が参照によって本明細書に取込まれる国際特許出願WO99/031100、WO00/076997、WO00/076998、WO00/076999及びWO00/077000中に記載されているように製造することができる。
【０１１８】
式ＩＶの化合物は、対応する以下の式Ｘ：
【０１１９】
【化１７】
【０１２０】
［式中、ＤとＲ２は、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物の、以下の式ＸＩ：
Ｒ３−Ｓ（Ｏ）２−Ｌ３ ＸＩ
［式中、Ｌ３は、脱離基（例えばクロロのようなハロ）であり、そしてＲ３は、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物との、例えばWO02/083690中に記載されているもののような反応条件下の反応によって製造することができる。
【０１２１】
式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ及びＸＩの化合物、及びその誘導体は、商業的に入手可能であるか、文献中で既知であるか（例えば式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ及びＩＸの化合物の製造は、WO02/083690中に記載されている）、又は既知の技術による慣用的な合成方法によって、容易に入手可能な出発物質から適当な試薬と反応条件を使用して得ることができるかのいずれかである。
【０１２２】
先に記述したように、本発明の方法は、好ましくはＲ１がベンジルのようなアミノ保護基である式Ｉのスルホン酸塩を製造するために行われる。
Ｒ１がアミノ保護基である式Ｉの塩は、更に塩の中和（即ち式ＩＩの遊離塩基の遊離によって）、アミノ保護基の除去、そして次いで式ＩａのＲ１基の導入によって作り上げることができる。
【０１２３】
従って、本発明の以下の三つの更なる側面が提供される。
（Ｉ）本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＩの化合物の製造のための方法であって、この方法は、式Ｉの対応するスルホン酸塩の製造のために本明細書中で先に記載した方法、それに続くこの塩の中和を含んでなる。
【０１２４】
（ＩＩ）Ｒ１がＨである本明細書中で先に定義した式ＩＩの化合物の製造のための方法であって、この方法は、Ｒ１がアミノ保護基である式Ｉの対応するスルホン酸塩の製造のための本明細書中で先に記載したとおりの方法、それに続くこの塩の中和、そして次いでアミノ保護基の除去を含んでなる。
【０１２５】
（ＩＩＩ）Ｒ１が：
ａ）式Ｉａの構造的断片；
ｂ）ＡがＣ２アルキレンであり、そしてＲ４とＲ５が、一緒に＝Ｏである式Ｉａの構造的断片；又は
ｃ）ＡがＣＨ２であり、そしてＲ４が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ８である式Ｉａの構造的断片；
である本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＩの化合物の製造のための方法であって、この方法は、Ｒ１がＨである式ＩＩの対応する化合物の製造のための上記（Ｉ）と（ＩＩ）のいずれかによる方法、それに続くその化合物のそれぞれ：
１）本明細書中で先に定義したとおりの式ＶＩＩの化合物、
２）本明細書中で先に定義したとおりの式ＶＩＩＩの化合物、又は
３）本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＸの化合物
との反応を含んでなる。
【０１２６】
上記の方法（ＩＩＩ）において、Ｒ１（式Ｉａの構造的断片）の好ましい意義は、式Ｉのスルホン酸塩に関して先に詳述した式Ｉａの断片の好ましい意義を含む。
本発明のこれらの更なる側面において、中和とアミノ保護基の除去は、WO02/083690中に記載されているもののような、当業者にとって既知の条件下で行うことができる。例えば、中和は、塩基（例えばアルカリ金属水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩）との反応によって行うことができる。更に、アミノ保護基がベンジルである場合、この基は、適当な触媒（例えばＰｄ／Ｃ又はＰｔ／Ｃ）の存在下の水素化によって除去することができる。
【０１２７】
更に、Ｒ１がＨである式ＩＩの化合物と式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ又はＩＸの化合物間のカップリングは、式ＩＩの化合物の製造に関して本明細書中で先に記載した条件下で行うことができる。
【０１２８】
先に記載した本発明のこれらの更なる側面に加えて、式Ｉ又はＩＩのある種の化合物を、それぞれ式Ｉ又はＩＩのある種の他の化合物から、或いは構造的に関連する化合物から製造することができることを当業者は認識するものである。例えば、Ｒ１が式Ｉａのある種の構造的断片である式Ｉ又はＩＩの化合物を、当技術において既知の関連する方法によって、Ｒ１がアミノ保護基又は式Ｉａの異なった構造的断片である式Ｉ又はＩＩの対応する化合物のそれぞれの相互変換によって（例えば国際特許出願WO99/031100、WO00/076997、WO00/076998、WO00/076999、WO00/077000及びWO01/028992中に記載されている方法との類似性によって）製造することができる。
【０１２９】
先に記載した方法において、中間体化合物の官能基は、保護基によって保護することができるか、又はそれが必要であることができることは当業者によって認識されるものである。
【０１３０】
保護することが好ましい官能基は、ヒドロキシとアミノを含む。ヒドロキシのために適した保護基は、トリアルキルシリルとジアリールアルキルシリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル及びアルキルカルボニル基（例えばメチルカルボニル基及びエチルカルボニル基）を含む。アミノのために適した保護基は、ベンジル、スルホニル（例えばベンゼンスルホニル又は４−ニトロベンゼンスルホニル）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルのような本明細書中で先に記述したアミノ保護基を含む。
【０１３１】
官能基の保護と脱保護は、本明細書中で先に記載した反応工程のいずれかの前又は後に行うことができる。
保護基は、当業者にとって周知の技術によって、そして本明細書中の以下に記載されるように除去することができる。
【０１３２】
保護基の使用は、“Protective Groups in Organic Chemistry”, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)、及び“Protective Groups in Organic Synthsis”, 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【０１３３】
本発明の方法は、式Ｉの塩、又はその溶媒和物が、多くの所望しない有機物質及び無機物質を含有する混合物から、高純度で選択的に単離される利益を有することができる。
特に、本発明の方法は、更に式Ｉの塩が、これが形成された反応混合物から直接、制御された結晶化工程によって得ることができる利益を有する。これは、式Ｉの塩を、高収率で、従来の技術の方法によって必要とされるものである更なる精製方法を省略する方法によって取扱いを容易にする、受容可能な純度及び／又は形態で製造することを可能にする（即ち従来の技術の方法と比較して、減少された数の単位操作を含む方法によって）。
【０１３４】
更に、本発明の方法は、式Ｉの塩が、従来の技術において開示されている方法と比較して、より高い収率で、より高い純度で、より短時間で、更に好都合な（即ち取扱いが容易）形態で、より好都合な（例えば取扱いが容易）前駆体から、より低い経費で及び／又は物質（試薬と溶媒を含む）のより少ない使用及び／又は廃棄を伴って製造される利益も更に有する。
【０１３５】
“実質的に”は、本明細書中で使用される場合、５０％より大きい、好ましくは７５％より大きい、例えば９５％より大きい、そして特に９９％より大きいことを意味することができる。
【０１３６】
用語“相対容量”（ｒｅｌ．ｖｏｌ．）は、本明細書中で使用される場合、使用される試薬のグラム当りの体積（ミリリットル）を指す。
本発明は、以下の実施例によって例示されるが、しかし如何なる方法ででも制約されるものではない。
【０１３７】
以下の実施例中のすべての相対容量（ｒｅｌ．ｖｏｌ．）と当量（ｅｑ．）は、使用される３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩の量に関して測定される。
【０１３８】
実施例１
［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩一水和物
別法Ｉ
固体の３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（２００．２ｇ、１．０当量；WO02/083690参照）、水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ、９００ｍＬ、４．５相対容量）及び固体の２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル（２４８．４ｇ、１．０５当量；WO02/083690参照）を、反応容器に入れた。攪拌を開始し、トルエン（５００ｍＬ、２．５相対容量）を入れ、そして反応物を２７℃から６５℃に２０分かけて加熱した。反応物を６５℃±５℃に１２時間保ち、そして次いで周囲温度で８時間撹拌し、そして２４時間静置したまま放置した。混合物を６５℃に再加熱し、そして攪拌を停止した。下部の水層（第１の水相）を分離し、そして水（９００ｍＬ、４．５相対容量）とイソプロパノール（４００ｍＬ、２相対容量）の混合物に加え、これによって希釈された第１の水相を製造した。
【０１３９】
元の反応容器中に残された上部のトルエン層（第１の有機相）の温度は、６０℃と記録された。次いで冷（２０℃）クエン酸水溶液（１０重量／容量％、１０００ｍＬ、５相対容量）をこのトルエン相に加えた。得られた混合物は３８℃の温度を有していた。この混合物を５分間撹拌し、そして次いで攪拌を停止して、上部有機相と下部水相（第２の水相）を得た。これらの相を分離し、そして有機相だけを廃棄した。希釈された第１の水相を７５℃に加熱した。次いで第２の水相を、温度が７０℃より上のままであるような速度で加えた（これは２２分を要した）。混合物を７５℃で１時間撹拌し、次いで４１℃に４時間かけて冷却させた。次いで混合物を６５時間攪拌した。２３℃となった混合物を濾過した。フィルターケーキを、水（８００ｍＬ、４相対容量、水温は２２℃であった）、そして次いで冷イソプロパノール（８００ｍＬ、４相対容量、ＩＰＡの温度は５℃であった）による置換によって洗浄した。ケーキをフィルター上で４０分間吸引乾燥し、次いで固体を真空オーブンに移した。固体を真空中の５０℃で２０時間一定重量まで乾燥した。これにより表題化合物を、白色の固体（３４６．３ｇ、９０％）として得た。
ＫＦ分析による水＝３．４％（一水和物は３．１％を要する）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 2.23 (3H, s), 2.73 (6H, s), 2.74-2.90 (5H, m), 2.95-3.0 (4H, m), 3.4-3.45 (2H, m), 3.65-3.70 (4H, m), 4.19 (2H, s), 4.30 (2H, s), 6.84 (2H, s), 6.95 (1H, bs), 7.40 (5H, s)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (9H, s), 2.17 (3H, s), 2.75 (2H, t), 2.90-2.94 (4H, m), 3.14-3.22 (4H, m), 3.22-3.4 (6H, m), 3.89 (2H, s), 4.13 (2H, s), 6.74 (2H, s), 7.12 (1H, bs), 7.42-7.46 (5H, m)。
【０１４０】
別法ＩＩ
固体の３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（１００．１ｇ、１．０当量；WO02/083690参照）を、反応容器中の水酸化ナトリウム水溶液（３９４ｇの水中に溶解された４４ｇの固体のＮａＯＨ）に加えた。２５℃で、固体の２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル（１２４．０ｇ、１．０５当量；WO02/083690参照）を反応容器に入れた。攪拌を開始し、トルエン（１００ｇ、１．０相対重量）を入れ、そして反応物を２５℃から６５℃±３℃に１０分かけて加熱した。反応物を６５℃±３℃で７時間保った。攪拌を停止し、そして下部の水層（第１の水相）を６０−６５℃で分離し（少量の界面物質は、有機相と共に保持した）、そして水（４５０ｇ、４．５相対重量）とイソプロパノール（１５０ｇ、１．５相対重量）の混合物に加え、これによって希釈された第１の水相を製造した。元の反応容器中に残された上部のトルエン層（第１の有機相）の温度は、６０℃と記録された。冷（２０℃）クエン酸水溶液（１０重量／重量％、５００ｇ、５相対重量）をこのトルエン相に加えた。得られた混合物は４０℃の温度を有していた。この混合物を５分間撹拌し、そして次いで攪拌を停止して、上部有機相と下部水相（第２の水相）を得た。これらの相を分離し、そして有機相だけを廃棄した。
【０１４１】
希釈した第１の水相を７５℃に加熱した。次いで第２の水相を、温められ希釈された第１の水相に、温度が７５℃±５℃の範囲に維持されるように加えた（これは５４分を要した）。混合物を７５℃±５℃で１時間１８分撹拌してから、７２℃から６８℃に１３分かけて自然に冷却させた（この時間中に大量の沈殿物が形成した）。次いでスラリーを６８℃から４０℃に２時間かけて自然に冷却させ、その後、これを氷／水浴で４０℃から５℃に４７分かけて冷却し、そして次いで５℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、そしてフィルターケーキを冷（５℃）水（４００ｇ、４．０相対容量）、次いで冷（５℃）イソプロパノール（３００ｇ、３．０相対重量）による置換によって洗浄した。フィルターケーキをフィルター上の吸引によって３７分間乾燥してから、皿に移し、そして放置して、一晩空気乾燥した。次いで得られた固体（１９５ｇ）を真空オーブン中で５０℃で６時間３０分一定重量まで乾燥した。これにより、表題化合物を、白色の固体（１７６．５０ｇ、９１％）として得た。
ＫＦ分析による水＝３．２６％（一水和物は３．１％を要する）。
【０１４２】
別法ＩＩＩ
固体の３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（１００ｇ、１．０当量；WO02/083690参照）、水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ、４５０ｍＬ、４．５相対容量）と固体の２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル（１１７．８６ｇ、１．０当量；WO02/083690参照）を、反応容器に入れた。攪拌を開始し、そして反応物を６５℃±５℃で６時間加熱した。この時点で、イソプロパノール（２００ｍＬ、２相対容量）と水（４００ｍＬ、４相対容量）を反応混合物に加え、次いでこれを７５℃に加熱した。クエン酸（１０重量／容量％、５００ｍＬ、５相対容量）を、温度が７０℃より上に維持されるようにゆっくりと加えた。クエン酸の添加中、生成物が溶液から沈澱するのが観察された。得られた混合物をゆっくりと室温まで冷却させ、これをこの温度で一晩攪拌した。固体の生成物を濾過によって単離し、そして水（３×２００ｍＬ、６相対容量）でフィルター上で洗浄した。次いでフィルターケーキを冷イソプロパノール（２００ｍＬ、２相対容量）で洗浄してから、フィルター上で吸引によって乾燥し、そして次いで真空オーブンに移した。生成物を一定重量まで真空中の５０℃で２０時間乾燥した。これにより、表題化合物を、白色の固体（１６８ｇ、８７％）として得た。
ＫＦ分析による水＝３．１７％（一水和物は３．１％を要する）。
【０１４３】
別法ＩＶ
２２℃の２０重量／重量％の水酸化ナトリウム水溶液（１．１０ｍｏｌｅｓ；２２０．００ｇ）を、２Ｌのフラスコに３００ｒｐｍで撹拌しながら加えた。次いで２２℃の水（２４．９８ｍｏｌｅｓ；４５０．００ｍＬ；４５０．００ｇ）を加えた。得られた混合物の最終温度は２３℃であった。固体の３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（１．００当量；３４３．３８ｍｍｏｌｓ；１００．００ｇ；WO02/083690参照）を加え、この時点で混合物の温度は２６℃に上昇した。固体の２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル（１．０５当量；３６１．０５ｍｍｏｌｓ；１２４．００ｇ；WO02/083690参照）を加えた（この添加による温度上昇は観察されなかった）。次いで２２℃のトルエン（２．１７ｍｏｌｅｓ；２３１．２１ｍＬ；２００．００ｇ）を加え、これは混合物の温度を２３℃に低下することを起こした。混合物を２３℃から６５℃±５℃に１６分で加熱し、そして次いでこの温度で６時間２０分保った。攪拌を停止し、そして相を静置させた（これは５５秒を要した）。水相（第１の水相）を有機相から分離し、界面物質を有機相に保持した。分離時の両相の温度は約５４℃であった。撹拌下で、１０重量／重量％のクエン酸水溶液（２６０．２５ｍｍｏｌｓ；５００．００ｇ）をトルエン相に加えて、４０℃の温度を有する混合物を得た。次いで混合物の温度を４５℃に調節し、この温度で攪拌を停止し、そして相を静置させた（これは４９秒を要した）。得られた水相（第２の水相）を有機相から分離し、界面物質を有機相に残した。次いで有機相を廃棄した。２２℃のイソプロパノール（２．５０ｍｏｌｓ；１９１．０８ｍＬ；１５０．００ｇ）を第１の水相（その時点で４５℃であった）に加えて、４７℃の温度を有する混合物を得た。その時点で４３℃の第２の水相を、希釈された第１の水相（その時点で４４℃の温度を有する）に５０秒の時間をかけて加えた。これにより、４７℃の最終温度を有する混合物を得た。添加中に、沈澱が形成され、これは最終的に容器中の攪拌を阻害した。撹拌速度を４００ｒｐｍに増加し、そして混合物を７２℃±３℃に加熱した。６２℃で混合物は攪拌可能となった。７２℃に達した時点で、撹拌速度を３５０ｒｐｍに減少し、そして混合物を７２℃±３℃に３０分間維持してから、一晩冷却させた。次いで混合物を２２℃から５℃に１時間の時間をかけて冷却してから、５℃で５５分間保った。生成物を濾過（１５ｃｍ直径のブフナー漏斗）によって収集し、これは６５秒を要した。生成物のケーキを冷（５℃）水（２２．２０ｍｏｌｅｓ；４００．００ｍＬ；４００．００ｇ）で洗浄し、これは３５秒を要した。次に生成物のケーキを冷（５℃）イソプロパノール（４．９９ｍｏｌｅｓ；３８２．１７ｍＬ；３００．００ｇ）で洗浄し、これは６０秒を要した（所望する場合、このイソプロパノール洗浄は、収率を増加するために省略することができるが、しかし潜在的に生成物の純度は減少する）。ケーキを９０分かけて吸引して、可能な限り乾燥し、その後、得られた湿った固体（２３６ｇ）を真空中で（７０℃で５時間）乾燥して、表題化合物を、白色の固体（１７４．４ｇ、９０．４ｇ）を得た。所望する場合、７０℃の真空中でより長い乾燥時間（例えば５９時間）を使用することができて、より低い水含有率（概略０．３重量／重量％の水含有率）の固体が得られる。
ＫＦ分析による水＝２．８重量／重量％（一水和物は３．１重量／重量％を要する）。
【０１４４】
混合物の撹拌特性、並びに濾過と洗浄特性を改良するために、例えば以下のような別の冷却特性を、混合物（第１と第２の水性相の）に適用することができる。
反応混合物を室温に（便宜上）一晩冷却した後、混合物を５００ｒｐｍで撹拌しながら８０℃に加熱する。次いで混合物を：
（ｉ）６０分の時間をかけて７０℃に冷却し；
（ｉｉ）３０分の時間をかけて７０℃から７５℃に加熱し；
（ｉｉｉ）６０分の時間をかけて７５℃から６５℃に冷却し；そして
（ｉｖ）１２０分の時間をかけて６５℃から５℃に冷却する。
【０１４５】
次いで得られた混合物を、５℃で２時間保持する。生成物を濾過によって収集し、次いで上記のように洗浄し、そして乾燥する。
実施例２
［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩無水物
固体の３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（５５．０ｋｇ、１．０当量；WO02/083690参照）と水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ、２７０．３ｋｇ、４．５相対容量）を、反応容器（容器１）に入れた。トルエン（７９．０ｋｇ、１．６６相対容量）を加え、そして攪拌を開始した。固体の２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル（７１．５ｋｇ、１．１０ｍｏｌ．当量；WO02/083690参照）を第２の容器（容器２）に入れ、そしてトルエン（１７１．０ｋｇ、３．５９相対容量）を加えた。攪拌を開始し、そして混合物を２９．３℃に４４分かけて加熱して、溶液を形成した。次いで容器２中の２９．３℃の溶液を、容器１中の混合物に加えた。次いで容器２にトルエン（４５ｋｇ、０．９５相対容量）を入れ、２９．７℃に加熱し、そして次いで容器１中の混合物に加えた。容器１中の混合物を６６．０℃に２８分かけて撹拌しながら加熱し、そしてこの温度で１７時間５５分保った。攪拌を停止し、相を６６分かけて分離させ、そして下部の水相（第１の水相）を容器（容器３）に６４．４℃で送った。脱イオン水（１３７．５ｋｇ、２．５相対容量）とイソプロパノール（８６．７ｋｇ、２相対容量）を容器３に加え、希釈された第１の水相を得て、これの温度を３５℃に調節した。容器１中に保持された有機相（第１の有機相）を１７．４℃に冷却し、そしてクエン酸水溶液（０．５Ｍ、２７５．０ｋｇ、５相対容量）を加え、そして３６分間攪拌した。攪拌を停止し、そして相を２５分間で分離させた。下部の水相（第２の水相）を、容器（容器４）に分離し、そして上部の有機相を廃棄した。第１の水相（容器３中）を７５．６℃に加熱し、そしてこれに第２の水相を４７分かけて（容器３中の温度を７０℃より高く維持するような速度で）加えた。容器４に脱イオン水（１０９．７ｋｇ、２相対容量）を入れ、そして濯いで容器３中の混合物に入れた。次いで混合物（最初７３．３℃であると観察）を４時間１７分かけて２０．６℃に冷却してから、１０時間３３分攪拌した（この時間は、４時間で十分であるが、便宜上使用された）。次いで混合物を濾過して、固体を得た。脱イオン水（３３０．４ｋｇ、６相対容量）による置換洗浄を行った。次いで固体を、フィルター上で真空を適用することによって、そして次いで５０℃で６６時間加熱することによって乾燥した。これにより、表題化合物を湿った白色の固体（１０４．４０ｋｇ取り出し、乾燥重量は９２．２６ｋｇ、８７％に等しい）として得た。
【０１４６】
実施例３
上記の実施例１と２によって製造された物質を、ＨＰＬＣによって３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（即ち未反応の出発物質）の含有率に対して分析し、そして０．０７５％より少ない（２２０ｎｍで測定されたＨＰＬＣのピーク面積として）この物質を含有することが見出された。
【０１４７】
略語
ｂｓ ＝幅広（ＮＭＲに関して）
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ ＝エチル
ｅｑ． ＝当量
ＩＰＡ ＝イソプロピルアルコール（イソプロパノール）
ｍ ＝多重線（ＮＭＲに関して）
Ｍｅ ＝メチル
ｍｉｎ．＝分（単数又は複数）
ｍｏｌ．＝モル
Ｐｄ／Ｃ＝炭素上のパラジウム
Ｐｔ／Ｃ＝炭素上の白金
ｓ ＝一重線（ＮＭＲに関して）
ｔ ＝三重線（ＮＭＲに関して）
接頭辞ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−及びｔｅｒｔ−は、その通常の意味：ノルマル、第二、イソ、と第三を有する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｎ−（アルコキシカルボニルアミノ）アルキル置換基を有するオキサビスピジンのスルホン酸塩の製造のための新規な方法に関する。
【０００２】
背景と従来の技術
薬物物質の製造において、不純物（即ち、所望の活性物質以外の物質）のレベルが、可能な最小のレベルに保たれることが好ましい。
【０００３】
特に問題となることができる不純物は、活性物質の合成からの副生成物を含み、これらの副生成物はその物質にする（構造的に）密接に関係ことができる。活性物質と副生成物間の構造的類似性は：
（ａ）活性物質と副生成物が、非常に類似の物理的及び化学的特性を有し、そして従って、分離することが非常に困難である；及び／又は
（ｂ）副生成物が、望ましくない、そして潜在的に有害な薬理学的活性を有すること；
を意味することができる。
【０００４】
国際特許出願ＷＯ０１／０２８９９２は、広い範囲のオキサビスピジン化合物の合成を記載し、この化合物が、心臓不整脈の治療において有用であることが示されている。開示された化合物の中で、多くはＮ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル置換基を有している。国際特許出願ＷＯ０２／０２８８６４とＷＯ０２／０８３６９０は、Ｎ−２−（アルコキシカルボニルアミノ）エチル置換基を有するある種の化合物を含む、オキサビスピジン系化合物の合成ための新しい方法を開示している。
【０００５】
しかしながら、上述の文献は、Ｎ−（アルコキシカルボニルアミノ）アルキル置換基を有するオキサビスピジンとこのような置換基を欠く対応する化合物を含んでなる混合物からの、Ｎ−（アルコキシカルボニルアミノ）アルキル置換基を有するオキサビスピジン化合物のスルホン酸塩の選択的沈澱を可能にする方法は開示していない。
【０００６】
本発明者等は、いまや驚くべきことに、このような塩を、ある種のスルホン酸アニオンを含有する水性溶媒系中に分散した場合、このような混合物から容易に、そして効率よく単離することができることを見出した。
【０００７】
発明の開示
本発明の第１の側面によれば、以下の式Ｉ：
【０００８】
【化１】
【０００９】
｛式中、Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基又は以下の式Ｉａ：
【００１０】
【化２】
【００１１】
［式中、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ７、−Ｅ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、又はＲ５と一緒に＝Ｏであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ４と一緒に＝Ｏであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｃ、−［Ｃ（Ｏ）］ｐＮ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｄであり；
Ｒ１０ａないしＲ１０ｄは、本明細書中で使用される場合、それぞれの出現において、独立にＣ１−６アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ２から選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい）、アリール、Ｈｅｔ３であるか、またはＲ１０ａとＲ１０ｄは、独立にＨであり；
Ｒ１１ａとＲ１１ｂは、本明細書中で使用される場合、それぞれの出現において、独立にＨ又はＣ１−６アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ４から選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい）、アリール、Ｈｅｔ５であるか、または、Ｒ１１ａとＲ１１ｂは一緒に、Ｏ原子によって中断されていてもよいＣ３−６アルキレンであり；
Ｅは、本明細書中で使用される場合、それぞれの出現において、直接結合又はＣ１−４アルキレンであり；
pは、１又は２であり；
Ａは、直接結合、−Ｊ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ａ）−、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ｃ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｊ−Ｏ−（この後者の４個の基において、−Ｊは、オキサビスピジン環の窒素に接続している）であり；
Ｂは、−Ｚ−｛［Ｃ（Ｏ）］ａＣ（Ｈ）（Ｒ１３ａ）｝ｂ−、−Ｚ−［Ｃ（Ｏ）］ｃＮ（Ｒ１３ｂ）−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ１３ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ｄ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の６個の基において、Ｚは、Ｒ４とＲ５を有する炭素原子に接続している）、−Ｎ（Ｒ１３ｅ）−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ１３ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ｇ）−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ１３ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−（この後者の４個の基において、Ｚは、Ｒ６基に接続している）であり；
Ｊは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｓ（Ｏ）２−によって中断されていてもよく、及び／又は、−ＯＨ、ハロ及びアミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキレンであり；
Ｚは、直接結合、又は−Ｎ（Ｒ１３ｉ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ｊ）によって中断されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；
ａ、ｂ及びｃは、独立に０又は１であり；
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ１２ａないしＲ１２ｅは、本明細書中で使用される場合、それぞれの出現において、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３ａは、Ｈであるか、又はＲ１３ａは、Ｒ６基上の一つのオルト−置換基（Ｂ基が接続している位置に対してオルト−）と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１−６アルキル）によって中断又は終結されていてもよいＣ２−４アルキレンであり；
Ｒ１３ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ１３ｂは、Ｒ６基上の一つのオルト−置換基（Ｂ基が接続している位置に対してオルト−）と一緒に、Ｃ２−４アルキレンであり；
Ｒ１３ｃないしＲ１３ｊは、本明細書中で使用される場合、それぞれの出現において、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、フェニル又はピリジルであり、これらの両方の基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ａによって終結されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｅ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｒ１５ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ、−Ｎ（Ｒ１５ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｊ）Ｒ１５ｋ、−Ｎ（Ｒ１５ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ｎ）Ｒ１５ｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４ｄ及び／又はアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
そしてオルト−置換基（Ｂの接続に対してオルト−）は、
（ｉ）Ｒ１３ａと一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１−６アルキル）によって中断又は終結されていてもよいＣ２−４アルキレンであるか、または
（ｉｉ）Ｒ１３ｂと一緒に、Ｃ２−４アルキレンである；
ことができ；
Ｒ１４ａないしＲ１４ｄは、独立にＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５ａとＲ１５ｂは、独立にＨ、Ｃ１−６アルキルであるか、又は一緒に、４ないし７員の窒素を含有する環となるＣ３−６アルキレンであり；
Ｒ１５ｃないしＲ１５ｏは、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｈｅｔ１ないしＨｅｔ５は、本明細書中で使用される場合、それぞれの出現において、独立に酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される一つ又はそれより多いヘテロ原子を含有する５ないし１２員の複素環式基であり、この複素環式基は、＝Ｏ、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１６ａ）Ｒ１６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ｅ）Ｒ１６ｆ、−Ｎ（Ｒ１６ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６ｉ）（Ｒ１６ｊ）及び／又は−Ｎ（Ｒ１６ｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ｌから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１６ａないしＲ１６ｌは、独立にＣ１−６アルキル、アリールであるか、又はＲ１６ａないしＲ１６ｋは、独立にＨであり；
但し：
（ａ）Ｒ５がＨ又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ａ）−又は−Ｊ−Ｏ−である場合：
（ｉ）Ｊは、Ｃ１アルキレン又は１，１−Ｃ２−６アルキレンではなく；そして
（ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１３ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３ｅ）−Ｚ、−Ｎ（Ｒ１３ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ１３ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−ではなく；
（ｂ）Ｒ４が−ＯＲ７又はＥが直接結合である−Ｅ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である場合：
（ｉ）Ａは、直接結合、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ａ）−、−Ｊ−Ｓ−（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２ｂ）−又は−Ｊ−Ｏ−ではなく；そして
（ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１３ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３ｅ）−Ｚ、−Ｎ（Ｒ１３ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ１３ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−ではなく；
（ｃ）Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ｃ）Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｊは、Ｃ１アルキレン又は１，１−Ｃ２−６アルキレンではなく；そして
（ｄ）Ｒ５がＨ又はＣ１−６アルキルであり、そしてＡが−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）−である場合、Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３ｂ）、−Ｎ（Ｒ１３ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３ｅ）−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ１３ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ１３ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−ではないことを条件とする］
の構造的断片であり；そして
Ｄは、分枝していてもよいＣ２−６アルキレンであり、但し、Ｄは、１，１−Ｃ２−６アルキレンではなく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい）又はアリールであり；そして
Ｒ３は、置換されていないＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル又はフェニルであり、この後者の基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ニトロ及びＣ１−６アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、それぞれのアリールとアリールオキシ基は、他に規定しない限り、置換されていてもよい｝
の塩、又はその溶媒和物を、
以下の式ＩＩ：
【００１２】
【化３】
【００１３】
［式中、Ｄ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義したとおりである］
の化合物、と以下の式ＩＩＩ：
【００１４】
【化４】
【００１５】
［式中、Ｒ１は、上記で定義したとおりである］
の化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物を含んでなる混合物から単離するための方法が提供され、
この方法は：
（１）水性溶媒系中の
（ｉ）上記で定義したとおりの式ＩＩとＩＩＩの化合物及び
（ｉｉ）Ｒ３が上記で定義したとおりであるＲ３ＳＯ３−アニオンの供給源
の分散物を用意し；
（２）必要な場合、該水性分散物のｐＨを３ないし８のいずれかの値に調節し；そして
（３）これによって形成された該式Ｉの固体の塩、又はその溶媒和物を単離する；
ことを含んでなり、この方法は、本明細書中で以下“本発明の方法”と呼ばれる。
【００１６】
本発明の第１の側面による方法の好ましい態様において、式ＩＩとＩＩＩの化合物は、本質的に水性溶媒系中に分散される、オキサビスピジン構造単位を含んでなる唯一の化合物である。これに関して、水性溶媒系が、存在する式ＩＩの化合物の量と比較して、合計で０．１モル当量より多くない（例えば、０．０５、０．０４、０．０３または特に、０．０２５、０．０２、０．０１５又は０．０１より多くない）、式ＩＩＩの化合物以外の他のオキサビスピジン系の化合物を含有することが好ましい。
【００１７】
式Ｉの塩に関して本明細書中で使用される場合、用語“単離”は、式ＩＩＩの化合物又はその塩（類）を実質的に含まない形態（例えば９９％或いは、特に、少なくとも９９．５又は９９．８％）の式Ｉの塩を得ることに対する言及を含む。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、用語“水性溶媒系”は、水、及び、水と水混和性有機溶媒（例えばジ（Ｃ１−４アルキル）エーテル（テトラヒドロフランのような）、ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、そして特に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール及びイソプロパノールのようなＣ１−４アルキルアルコール）との混合物、に対する言及を含む。最も好ましい水性溶媒系は、水、そして特に水と上述のアルコール（例えばイソプロパノール）のいずれかの混合物である。これに関して、水とＣ１−４アルキルアルコール（例えばイソプロパノール）の好ましい混合物は、２ないし３０容量／容量％（例えば５ないし１８容量／容量％）のアルコールを含んでなるものを含む。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、用語“Ｒ３ＳＯ３−アニオンの供給源”は、水中の分散においてカチオンとＲ３ＳＯ３−アニオンを与えるように解離する（又は解離することが可能である）いずれかの塩又は化合物に対する言及を含む。これに関して、記述することができる適したＲ３ＳＯ３−アニオンの供給源は、Ｒ３ＳＯ３Ｈと（Ｒ３ＳＯ３）ｎＭを含み、ここにおいてＭは、原子価ｎの金属であり、そしてｎは、１ないし３の整数である。好ましいＲ３ＳＯ３−の供給源は、Ｒ３ＳＯ３Ｈ、又は特にＭ１がナトリウム又はカリウムのようなアルカリ金属であるＲ３ＳＯ３Ｍ１である。
【００２０】
他に規定しない限り、本明細書中で定義されるアルキル基とアルコキシ基は、直鎖であることができ、或いは十分な数（例えば最低３個）の炭素原子がある場合、分枝鎖、及び／又は環式であることができる。更に、十分な数（即ち最低４個）の炭素原子がある場合、このようなアルキル基とアルコキシ基は、更に部分的に環式／非環式であることもできる。このようなアルキル基とアルコキシ基は、更に飽和であることができ、或いは十分な数（即ち最低２個）の炭素原子がある場合、不飽和であるか、及び／又は一つ若しくはそれより多い酸素及び／又は硫黄原子によって中断されていることもできる。他に規定しない限り、アルキルとアルコキシ基は、更に一つ又はそれより多いハロ、そして特にフルオロ原子によって置換されていることもできる。
【００２１】
他に規定しない限り、本明細書中で定義されたとおりのアルキレン基は、直鎖であることができ、或いは十分な数（即ち最低２個）の炭素原子がある場合、分枝鎖であることができる。このようなアルキレン鎖は、更に飽和であることができ、或いは十分な数（即ち最低２個）の炭素原子がある場合、不飽和であるか、及び／又は一つ若しくはそれより多い酸素及び／又は硫黄原子によって中断されていることもできる。他に規定しない限り、アルキレン基は、更に一つ又はそれより多いハロ原子によって置換されていることもできる。
【００２２】
用語“アリール”は、本明細書中で使用される場合、Ｃ６−１３アリール（例えばＣ６−１０）基を含む。このような基は、単環式、二環式又は三環式であることができ、そして多環式である場合、全体的に又は部分的に芳香族のいずれかであることができる。これに関して、記述することができるＣ６−１３アリール基は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、フルオレニル等を含む。疑義の回避のために、アリール基上の置換基の接続点は、環系のいずれかの炭素原子を経由することができる。
【００２３】
同様に、用語“アリールオキシ”は、本明細書中で使用される場合、フェノキシ、ナフトキシ、フルオレノキシ等のようなＣ６−１３アリールオキシ基を含む。疑義の回避のために、本明細書中で言及されるアリールオキシ基は、オキシ−基のＯ原子を経由して分子の残りの部分に接続している。
【００２４】
他に規定しない限り、アリール又はアリールオキシ基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｅ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｒ１５ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ、−Ｎ（Ｒ１５ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ｎ）（Ｒ１５ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｃ及び／又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４ｄから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていることができる（ここにおいて、Ｒ１４ｂないしＲ１４ｄと、Ｒ１５ａないしＲ１５ｏは、本明細書中で先に定義したとおりである）。置換されている場合、アリールとアリールオキシ基は、好ましくは１ないし３個間の置換基によって置換されている。疑義の回避のために、アリール基上の置換基の接続点は、環系のいずれかの炭素原子を経由することができる。
【００２５】
用語“ハロ”は、本明細書中で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
記述することができるＨｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４及びＨｅｔ５）基は、１ないし４個のヘテロ原子（酸素、窒素及び／又は硫黄基から選択される）を含有するものを含み、そしてここにおいて、環系中の原子の総数は、５ないし１２個間である。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４及びＨｅｔ５）基は、特徴として、完全に飽和、全体的に芳香族、部分的に芳香族及び／又は二環式であることができる。記述することができる複素環式基は、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾモルホリニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾオキサゾール−イジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ［ｅ］ピリミジン、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］フラニル、２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ジオキサニル、フラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［２，３−ｂ］チアゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、マレイミド、モルホリニル、オキサジアゾリル、１，３−オキサジナニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロロ［５，１−ｂ］ピリジル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、スルホラニル、３−スルホレニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾピラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピリミジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、３，４，５，６−テトラヒドロピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チエノ［５，１−ｃ］ピリジル、チオクロマニル、トリアゾリル、１，３，４−トリアゾロ［２，３−ｂ］ピリミジニル等を含む。
【００２６】
Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４及びＨｅｔ５）基上の置換基は、適宜に、ヘテロ原子を含む環系中のいずれかの原子上に位置することができる。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４及びＨｅｔ５）基の接続点は、ヘテロ原子（適宜に）を含む環系中のいずれかの原子、又は環系の一部として存在することができるいずれかの縮合した炭素環式環上の原子を経由することができる。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４及びＨｅｔ５）基は、更にＮ−オキシド形態又はＳ−オキシド形態であることもできる。
【００２７】
記述することができる式Ｉの塩の溶媒和物は、一水和物又は半水和物のような水和物を含む。
本発明の方法によって使用されるか、又は製造される化合物は、互変異性を示すことができる。本発明の方法は、その互変異性の形態のこのような化合物のいずれか、或いはこのような形態の混合物のいずれかの使用又は製造を包含する。
【００２８】
同様に、本発明の方法によって使用されるか、又は製造される化合物は、更に一つ又はそれより多い不斉炭素原子を含有することができ、そして従って、鏡像異性体又はジアステレオ異性体として存在することができ、そして光学活性を示すことができる。従って、本発明の方法は、その光学的又はジアステレオ異性体の形態のいずれかのこのような化合物、或いはこのような形態のいずれかの混合物の使用及び製造を包含する。
【００２９】
略語は、本明細書の最後に収載されている。
本明細書中で使用される場合、用語“アミノ保護基”は、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rdedition,T.W. Greene & P.G.M. Wutz,Wiley-Interscince (1999)、特にこの文献の“Protection for the Amino Group”と題する章（４９４ないし５０２頁参照）中に記載されている基を含み、この文献中の開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００３０】
従って、アミノ保護基の具体的な例は：
（ａ）カルバメート酸基を形成する（例えばメチル、シクロプロピルメチル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、ジイソプロピルメチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、２−フラニルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−ホスホニオエチル、１，１−ジメチルプロピニル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）プロピル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロピル、１−メチル−１−（１−アダマンチル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ビフェニリル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１，１，−ジメチル−２−シアノエチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、シクロブチル、１−メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシル、１−アダマンチル、イソボルニル、ビニル、アリル、シンナミル、フェニル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、ｍ−ニトロフェニル、Ｓ−フェニル、８−キノリニル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、４−（１，４−ジメチルピペリジニル）、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、ｐ−デシルオキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミドベンジル）ベンジル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボルニル）ベンジル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、５−ベンゾイソオキサゾリルメチル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル、ジ（２−ピリジル）メチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）−エチル、イソニコチニル、又はＳ−ベンジル、カルバメート基を与える）もの；
（ｂ）アミド基を形成する（例えば、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−ジクロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、Ｎ−アセチル−ピリジニウム、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−イソブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−（Ｎ’−アセチルメチオニル）、Ｎ−（Ｎ’−ベンゾイルフェニルアラニル）、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル、Ｎ−ｐ−メトキシベンゾイル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、又はＮ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルアミド基を与える）もの：
（ｃ）Ｎ−アルキル基（例えば、Ｎ−アリル、Ｎ−フェナシル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（４−ニトロ−１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリン−３−イル）、Ｎ−メトキシメチル、Ｎ−クロロエトキシメチル、Ｎ−ベンジルオキシメチル、Ｎ−ピバロイルオキシメチル、Ｎ−２−テトラヒドロピラニル、Ｎ−２，４−ジニトロフェニル、Ｎ−ベンジル、Ｎ−３，４−ジ−メトキシ−ベンジル、Ｎ−ｏ−ニトロベンジル、Ｎ−ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）−ジフェニルメチル、Ｎ−ジフェニル−４−ピリジルメチル、Ｎ−２−ピコリルＮ’−オキシド、又はＮ−ジベンゾスベリル基）を形成するもの；
（ｄ）Ｎ−ホスフィニル及びＮ−ホスホリル基（例えば、Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジエチル−ホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、又はＮ−フェニルホスホリル基）を形成するもの；
（ｅ）Ｎ−スルフェニル基（例えば、Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、又はＮ−トリフェニルメチル−スルフェニル基）を形成するもの；
（ｆ）Ｎ−スルホニル基（例えば、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、Ｎ−ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−ｐ−メチルベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、又はＮ−フェナシルスルホニル基）；を形成するもの及び
（ｇ）Ｎ−トリメチルシリル基を形成するもの；
を含む。
【００３１】
好ましいアミノ保護基は、上述のカルバメート、Ｎ−アルキル及びＮ−スルホニル基を与えるものを含む。従って、具体的な保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル基を形成する）、ベンゼンスルホニル、４−ニトロベンゼンスルホニル、及び３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、（ベンジル）ベンジル（例えば（４−ベンジル）−ベンジル）のような所望により置換されたベンジル基、そして特に置換されていないベンジル基を含む。
【００３２】
Ｒ１の好ましい意義は、アミノ保護基、又は式Ｉａの構造的断片を含み、ここにおいて：
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｈ）Ｒ８であるか、又はＲ５と一緒に＝Ｏであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルであるか、又はＲ４と一緒に＝Ｏであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−（置換されていてもよいフェニル）又は−Ｅ−Ｈｅｔ１であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−（置換されていてもよいフェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ１０ａないしＲ１０ｃは、独立にＣ１−６アルキルであるか、又はＲ１０ａは、Ｈであり；
Ｒ１１ａとＲ１１ｂは、独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｅは、本明細書中で使用される場合、それぞれの出現において、直接結合又はＣ１−２アルキレンであり；
Ａは、−Ｊ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ａ）又は−Ｊ−Ｏ−であり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ１３ｂ）、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、又は−Ｚ−Ｏ−であり；
Ｊは、Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｚは、直接結合又はＣ１−３アルキレンであり；
Ｒ１２ａとＲ１３ｂは、独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり；
ｎは、０又は２であり；
Ｒ６は、フェニル又はピリジルであり、この基の両方は、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｅ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｒ１５ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ及び−Ｎ（Ｒ１５ｍ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４ｂから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１４ｂは、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１５ｅないしＲ１５ｍは、本明細書中で使用される場合、それぞれの出現において、独立にＨ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｈｅｔ１ないしＨｅｔ５は、＝Ｏ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１６ａ）Ｒ１６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６及びＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｄから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１６ａないしＲ１６ｄは、独立にＨ、Ｃ１−４アルキル又はアリールであり；
アリールとアリールオキシ基上の所望による置換基は、他に記述しない限り、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基である。
【００３３】
更に好ましいＲ１の意義は、アミノ保護基、又は式Ｉａの構造的断片であり、ここにおいて：
Ｒ４は、Ｈ、メチル、−ＯＲ７又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ８であり；
Ｒ５は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル又はフェニル（このフェニル基は、シアノとＣ１−４アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、フェニル（このフェニル基は、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０ａ又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０ｂであり；
Ｒ１０ａとＲ１０ｂは、独立にＣ１−６アルキルであり；
Ａは、Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ１３ｂ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｚ−Ｏ−であり；
Ｒ１３ｂは、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ６は、ピリジル又はフェニルであり、この後者の基は、ハロ、又は特にシアノ、ニトロ、Ｃ１−２アルコキシ、ＮＨ２及び−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される一つないし三つの置換基によって置換されていてもよい。
【００３４】
なお更に好ましいＲ１の意義は、アミノ保護基、又は式Ｉａの構造的断片を含み、ここにおいて：
Ｒ４は、Ｈ、−ＯＲ７又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ８であり；
Ｒ７は、Ｈ又はフェニル（シアノとＣ１−２アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ８は、Ｈ、フェニル（一つ又はそれより多いシアノ基によって置換されていてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−５アルキルであり；
Ａは、Ｃ１−３アルキレンであり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｚ−Ｏ−であり；
Ｒ６は、パラ位（Ｂに対して）においてシアノによって置換され、そしてオルト位（Ｂに対して）においてフルオロによって置換されていてもよいフェニル（例えばＢに対してオルト及び／又は、特に、パラ位においてシアノによって置換されたフェニル）である。
【００３５】
Ｒ１の特に好ましい意義は、アミノ保護基、又は式Ｉａの構造的断片を含み、ここにおいて：
Ｒ４は、Ｈ又は−ＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ａは、ＣＨ２であり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｚ−Ｏであり；
Ｚは、直接結合又はＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ６は、２−フルオロ−４−シアノフェニル又は、特にパラ−シアノフェニルである。
【００３６】
Ｒ１の特に好ましい意義は、アミノ保護基、又は以下の副構造：
【００３７】
【化５】
【００３８】
を含む。
本発明の別の態様において、記述することができるＲ１の意義は、以下の副構造：
【００３９】
【化６】
【００４０】
を含む。
本発明の方法は、最も好ましくは、Ｒ１が、ベンジルのような上記で定義したとおりのアミノ保護基である式Ｉの塩を得るために行われる。
【００４１】
Ｄの好ましい意義は、−（ＣＨ２）３−又は、特に−（ＣＨ２）２-を含む。
Ｒ２の好ましい意義は、Ｃ１−６アルキル、特に飽和のＣ１−６アルキルを含む。
Ｒ２の更に好ましい意義は、飽和のＣ３−５アルキル、特にｔｅｒｔ−ブチルのような飽和のＣ４アルキルを含む。
【００４２】
Ｒ３の好ましい意義は、Ｃ１−３アルキル（例えばメチル）、ハロ及びニトロから選択される一つ又はそれより多い（例えば一つないし三つ）置換基（例えば一つ）によって置換されていてもよいフェニル、特に置換されていないフェニル、メチルフェニル（４−メチルフェニルのような）又はトリメチルフェニル（２，４，６−トリメチルフェニルにような）を含む。
【００４３】
Ｒ３の最も好ましい意義は、２，４，６−トリメチルフェニルである。
本発明の別の態様において（例えばＤが−（ＣＨ２）３−である場合）、Ｒ３は、４−ハロフェニル（例えば４-クロロフェニル）である。
【００４４】
従って、式Ｉの特に好ましい塩は、以下の式Ｉｂ：
【００４５】
【化７】
【００４６】
［式中、Ｒ２は、上記で定義したとおりである］
の塩、又はその水和物を含む。
本発明の別の態様において、記述することができる他の式Ｉの塩は、以下の式Ｉｃ：
【００４７】
【化８】
【００４８】
［式中、Ｒ２は、上記で定義したとおりである］
の塩、又はその水和物を含む。
Ｒ３ＳＯ３−アニオンのモル量が、式ＩＩの化合物のモル量に概略等しいことが好ましい。これに関して、Ｒ３ＳＯ３−アニオンと式ＩＩの化合物のモル比が、好ましくは１２：１０ないし１０：１１のような、１５：１０ないし１０：１５のいずれかの値（例えば約１：１）である。
【００４９】
水性混合物のｐＨの調節が行われる場合（上記工程（２））、混合物が調節されるｐＨは、好ましくは４ないし７のいずれかの値（例えば５ないし７）である。
水性混合物のｐＨが調節される場合、好ましくは弱い水溶性の酸が、調節を行うために使用される。用語“弱い水溶性の酸”は、本明細書中で使用される場合、１ｍｇ／ｍＬ又はそれより大きい水中の溶解度と２ないし７（好ましくは３ないし５）のいずれかの値のｐＫａ（水中で測定された）を有する酸に対する言及を含む。これに関して、記述することができる好ましい弱い水溶性の酸は、酢酸又は、特にクエン酸のようなカルボン酸を含む。
【００５０】
式Ｉの塩、又はその溶媒和物は、本明細書中で以下に記載されるもののような当業者にとって既知の方法（例えば濾過）によって単離することができる。
本発明の第１の側面の好ましい態様において、式ＩＩとＩＩＩの化合物の混合物は、本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物の、以下の式ＩＶ：
【００５１】
【化９】
【００５２】
［式中、Ｄ、Ｒ２及びＲ３は、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物との、溶媒と塩基の存在下の不完全な反応によって得られる。
式ＩＩＩとＩＶの化合物の反応のために適した塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩及び／又はアルカリ金属炭酸水素塩のような水溶性の塩基を含む。特に好ましい塩基は、水酸化カリウム、又は特に水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物を含む。
【００５３】
Ｒ３ＳＯ３−アニオンが、式ＩＩＩとＩＶの化合物の反応の副生成物である（即ち、これらは、式ＩＶの化合物からの求核置換によって製造される）ことを当業者は認識するものである。
【００５４】
これらのアニオンが、本発明の第１の側面による方法の工程（１）において使用されることは可能である。従って、式ＩＩとＩＩＩの化合物の混合物が、本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物の、式ＩＶの化合物との不完全な反応によって得られる場合、上記工程（１）の水性分散物中に存在するＲ３ＳＯ３−アニオンが、式ＩＶの化合物に由来することが好ましい。
【００５５】
“式ＩＶの化合物に由来する”によって、本発明者等は、上記工程（１）のＲ３ＳＯ３−アニオンが、式ＩＩＩとＩＶの化合物の反応によって、全体的又は部分的のいずれかで得られる（式ＩＶの化合物からのＲ３ＳＯ３−の求核置換による）ことを意味する。工程（１）で使用される実質的にすべての（例えば９５％より多い）Ｒ３ＳＯ３−アニオンが、この方法で式ＩＶの化合物から誘導されることが特に好ましい。
【００５６】
本発明の第１の側面による方法の工程（１）において使用するために好都合な形態で式ＩＶの化合物に由来するＲ３ＳＯ３−アニオン得る一つの方法は、式ＩＩＩとＩＶの化合物の反応において、塩基と水性溶媒系を使用することである。この方法において、Ｒ３ＳＯ３−アニオンは、一旦形成されると、水性溶媒系中に分散させることができる。
【００５７】
従って、本発明の第１の側面の特に好ましい態様において、式ＩＩとＩＩＩの化合物の混合物は、式ＩＩＩとＩＶの化合物との、水相と塩基の存在下の不完全な反応によって得られる。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、用語“水相の存在下”は：
（ａ）単相性で、そして水性溶媒系に基づく（例えば本質的にこれからなる）、即ち単相性水性溶媒系を形成する；又は
（ｂ）部分的に水性で、そして二相性、即ち一つが水性溶媒系に基づき（例えば本質的にこれからなる）、そして他方が有機溶媒系に基づく（例えば本質的にこれからなる）、二つの非混和性の相からなる二相系を形成する；
溶媒系の存在下で行われる反応に対する言及を含む。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、用語“有機溶媒系”は、単一の有機溶媒、並びに二つ又はそれより多い有機溶媒の混合物に対する言及を含む。これに関連して記述することができる有機溶媒は：ジ（Ｃ１−６アルキル）エーテル（例えばジエチルエーテルのようなジ（Ｃ１−４アルキル）エーテル）、Ｃ１−６アルキルアセテート（例えばＣ１−４アルキルアセテート、例えば酢酸エチルのような）；塩素化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム及び四塩化炭素のような塩素化されたＣ１−４アルカン）；ヘキサン；石油エーテル：ベンゼン及びモノ−、ジ−又はトリ−アルキルベンゼン（例えばメシチレン、キシレン、又はトルエン）のような芳香族炭化水素；及び、これらの混合物を含む。好ましい有機溶媒系は、ベンゼン又は、特にトルエンを含む。
【００６０】
単相性水性溶媒系において行われる場合、式ＩＩＩとＩＶの化合物間の不完全な反応は、水性溶媒系中に分散された式ＩＩとＩＩＩの化合物、並びにＲ３ＳＯ３−アニオンの供給源（式ＩＶの化合物からのスルホン酸基の求核置換による）の混合物を、直接的に与えることができる。
【００６１】
従って、本発明の第２の側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの塩、又はその溶媒和物を製造するための方法が提供され、この方法は：
（Ｉ）塩基、本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物と、本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＶの化合物間の反応を、単相性水性溶媒系の存在下で行い；
（ＩＩ）必要な場合、得られた水性分散物のｐＨを、３ないし８のいずれかの値に調節し；そして
（ＩＩＩ）それによって形成された、式Ｉの固体の塩、又はその溶媒和物を単離すること；
を含んでなる。
【００６２】
本発明のこの側面において、式Ｉの塩、塩基及びｐＨの調節に対する選択は、本発明の第１の側面に関して上記に記載したものと同じである。
上記工程（１）が、塩基、本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物と、本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＶの化合物間の不完全な反応を、単相性の水性溶媒系の存在下で行うことを含んでなることが好ましい。
【００６３】
上記工程（Ｉ）の後、上記工程（ＩＩ）の前又は後のいずれかに、式Ｉの塩の制御された沈澱を容易にするために、水混和性アルコール（例えば、水混和性有機溶媒に関して先に記述したもののようなアルコール（例えばイソプロパノール））が、反応混合物に所望により加えられる。水混和性アルコールは、工程（Ｉ）において使用された水性溶媒系が、Ｃ１−４アルキルアルコールを含んでいたか否かに関わらず加えることができるが、しかし、使用される場合、好ましくは、水混和性アルコール（類）が得られる溶媒系の２ないし３０容量／容量％（例えば５ないし１８容量／容量％）であるような量で加えられる。
【００６４】
式ＩＩＩとＩＶの化合物間の反応が、塩基と、部分的に水性で、そして二相性である溶媒系の存在下でが行われる場合、得られた式ＩＩとＩＩＩの化合物の混合物は、Ｒ３ＳＯ３−アニオンの供給源（これは典型的には水相に属するものである）とは異なった相（例えば有機相）中に属する。従って、本発明の第１の側面による方法の工程（１）に記載された水性分散物を得るために、これらの状況下で、式ＩＩとＩＩＩの化合物を水性溶媒系中に抽出することが好都合である。
【００６５】
従って、本発明の第３の側面によれば、本明細書中で先に定義されたとおりの式Ｉの塩、又はその溶媒和物を製造するための方法が提供され、この方法は：
（Ａ）塩基、本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物と、本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＶの化合物間の反応を、塩基と部分的に水性で、そして二相性である溶媒系の存在下で行い；
（Ｂ）工程（Ａ）実行の後に得られた第１の有機相と第１の水相を分離し、そしてこれらの相の両方を保持し；
（Ｃ）第１の有機相を酸の水溶液で抽出して、第２の水相を製造し；
（Ｄ）第２の水相を分離し、そして次いでこれを第１の水相と混合して、沈澱混合物を製造し；
（Ｅ）必要な場合、沈澱混合物のｐＨを３ないし８のいずれかの値に調節し；そして次いで
（Ｆ）これによって形成された、式Ｉの固体の塩、又はその溶媒和物を単離すること；
を含んでなる。
【００６６】
本発明のこの側面においても、式Ｉの塩、塩基及びｐＨ調節に対する選択は、本発明の第１の側面に関して先に記載したものと同じである。
再び、上記の工程（Ａ）が、塩基、本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物と、本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＶの化合物間の不完全な反応を、塩基と、部分的に水性で、そして二相性である溶媒系の存在下で行うことを含んでなることが好ましい。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、用語“不完全な反応を行うこと”は、７５ないし９９．９％完結（例えば９５ないし９９％のような９０ないし９９．９％完結）間のいずれかの反応を行うことに対する言及を含む。疑義の回避のために、完結パーセントは、反応混合物中に存在する最も低い数のモル当量を有する試薬（これは、ある態様において、式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物であることができる）の消費の対して計算される。更に、式ＩＩＩとＩＶの化合物間の反応は、式ＩＩの化合物（又は、使用される条件によるが、式Ｉの塩）を得るように行われる。
【００６８】
疑義の回避のために、部分的に水性で、そして二相性である溶媒系（即ち上記工程（Ａ）において使用される）は、一つは先に定義したような本質的に水性溶媒系からなり、そして他方は、これも先に定義したような有機溶媒系からなる、二つの別個の非混和性の相を含んでなる。本発明のこの側面において使用することができる好ましい水性溶媒系は、水を含む。
【００６９】
塩基は、工程（Ａ）において固体として、又は、好ましくは水溶液の形態で使用することができる。塩基が水溶液として使用される場合、溶液のモル濃度は、１ないし５Ｍ、例えば２ないし４Ｍの範囲、そして好ましくは約２．５Ｍのような２．２５ないし３．５Ｍ間である。このような水溶液が使用される場合、これは、上記工程（Ａ）の溶媒系（即ち部分的に水性で、そして二相性である溶媒系）の水相の一部又は、好ましくは全体を構成することができる。
【００７０】
塩基は、工程（Ａ）において、式ＩＩＩの化合物に、式ＩＶの化合物の添加の前に、同時に、又は後で加えることができる。式ＩＶの化合物の添加後に加えられる場合、塩基は、実質的に一括で、又は３時間ないし６時間のような、３０分ないし８時間のいずれかの時間をかけて加えることができる。好ましくは、塩基は、実質的に一括で式ＩＶの化合物の添加の前に加えられる。
【００７１】
使用される塩基の量は、好ましくは式ＩＩＩとＩＶの化合物間の反応によって作られるスルホン酸を中和するために十分な量である（例えば使用される式ＩＩＩの化合物の量に対して少なくとも等モルである量）。更に、式ＩＩＩの化合物が塩の形態で存在する場合、使用される塩基の量は、式ＩＩＩの化合物の遊離塩基の形態を遊離するために十分でなければならない（例えば式ＩＩＩのジプロトン化された塩が使用される場合、使用される塩基の量は、好ましくは式ＩＩＩの塩の量と比較して少なくとも３モル当量である）。
【００７２】
式ＩＩＩの化合物の二ハロゲン化水素酸（例えば二塩酸）塩が使用される場合、式ＩＩＩの化合物と塩基の化学量論比は、好ましくは１：２ないし１：５の範囲、特に１０：３２ないし１０：３３又はその近辺のような１：３ないし１：４の範囲である。
【００７３】
上記工程（Ａ）の二相性溶媒系の有機溶媒成分は、式ＩＶの化合物の添加の前に、同時に、又は後で式ＩＩＩの化合物に加えることができる。
式ＩＶの化合物は、上記工程（Ａ）の反応混合物に、固体として加えることができる。この場合、二相性溶媒系の有機溶媒は、反応混合物に式ＩＶの化合物の添加の前に、最中に又は後で（例えば前又は後のいずれか）加えることができる。別の方法として、式ＩＶの化合物は、溶液の形態で、例えば二相性溶媒系の有機相を全体的に又は、好ましくは部分的に形成することになる有機溶媒中に溶解して加えることができる。この場合、式ＩＶの化合物は、別個の容器中で有機溶媒と混合することができ、そして得られた溶液を温めて（例えば２８ないし４０℃のいずれかの温度に）、式ＩＶの化合物の溶解を促進することができる。
【００７４】
式ＩＩＩとＩＶの化合物間の反応（即ち上記工程（Ａ））は、周囲温度で、又はそれより上（例えば１０ないし１００℃のいずれかの温度、好ましくは２５ないし９０℃、そして特に５０ないし８０℃）で行うことができる。例えば、使用される溶媒系が、水とトルエンの混合物である場合、反応は、５５ないし７５℃（６０ないし７０℃のような）いずれかの温度で行うことができる。
【００７５】
反応混合物は、特に使用される試薬の濃度と反応温度によるが、規定された温度で、１時間ないし２４時間のようないずれかの時間、例えば４ないし１６時間撹拌することができる。当業者は、反応の温度が、工程（ａ）の完結時間に影響するものであることを認識するものである。例えばより低い温で反応を行うことは、反応がより高い温度で行われる場合に必要なものより長い反応時間を必要とすることができる（そして逆も真である）。
【００７６】
式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物の化学量論比は、好ましくは３：２ないし２：３の範囲、特に２０：２１のような１：１ないし４：５の範囲である。
上記工程（Ｂ）において、第１の水相からの第１の有機相の分離は、好ましくは、式ＩＩＩとＩＶの化合物間の反応（即ち工程（Ａ）−上記参照）と同じ温度で行われる。
【００７７】
上記工程（Ｃ）において使用される酸が、本明細書中で先に本発明の第１の側面に関して定義したもののような弱い水溶性の酸であることが好ましい。
上記工程（Ｃ）において使用される酸の量は、好ましくは第１の有機相中に存在する式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の実質的にすべての化合物を第２の水相中に抽出するために十分な量である。式ＩＩＩの化合物（上記工程（Ａ）において使用される量）と酸の化学量論比は、従って酸が三価（例えばクエン酸）である場合、好ましくは２：１ないし３：１のいずれかの値（例えば１７：１０ないし１２：１０のような１８：１０ないし１０：２５）である。
【００７８】
本発明の第１ないし第３の側面による方法において、記述することにできる式ＩＩＩの化合物の溶媒和物は、水和物を含む。記述することができる式ＩＩＩの化合物の塩は、一又は二ハロゲン化水素酸塩（例えば二塩酸塩）のような酸付加塩を含む。記述することができる式ＩＩＩの化合物の塩の溶媒和物は、一又は、特に半水和物のような水和物を含む。
【００７９】
他に記述しない限り、酸と塩基に関して本明細書中でモル当量と化学量論比が引用された場合、これらは、酸又は塩基のモル当り１モルのみの水素イオンをそれぞれ提供又は受容する酸と塩基の使用を仮定している。１モルより多い水素イオンを供与又は受容する能力を有する酸又は塩基の使用は企図されており、そして引用されたモル当量又は化学量論比の対応する再計算が必要となる。従って、使用される酸がジプロトン性である場合、モノプロトン性の酸が使用される場合と比較して、半分のモル当量のみが必要となるものである。同様に、二塩基性の化合物（例えばＮａ２ＣＯ３）の使用は、一塩基性化合物（例えばＮａＨＣＯ３）が使用される場合に必要なものと比較して、半分のモル量の使用される塩基が必要である、等である。
【００８０】
工程（Ｃ）の抽出は、周囲温度で、又はそれより上で、好ましくは室温ないし７５℃のいずれかの温度で、好ましくは４０℃又はその近辺のような、３０ないし６０℃で行われる。
【００８１】
好ましくは、第１の水相と第２の水相が混合される場合（上記工程（Ｄ））、更なる水及び／又は水混和性アルコール（例えば水混和性有機溶媒に関して先に記述したもののようなアルコール）が、これが得られる沈澱混合物中に存在するように加えられる。
【００８２】
好ましい水混和性アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールと、特にイソプロパノールを含む。水混和性アルコールは、好ましくは得られた沈澱混合物中に、２ないし３０容量／容量％（例えば５ないし１８容量／容量％）の量で存在する。
【００８３】
更なる水及び／又は水混和性アルコールは、好ましくは第１の水相に、この相が第２の水相と混合される前に加えられる。本発明の別の態様において、そして水と水混和性アルコールの両方が第１の水相に加えられる場合、水の供給は、式ＩＩＩとＩＶの化合物間の反応の前に又は反応の最中に加えられ、そして水混和性アルコールの供給は、第１の水相に、この相が第１の有機相から分離された後にのみ加えられる（即ち上記工程（Ｂ）の後）。
【００８４】
更に、第１と第２の水相が上昇した温度（例えば６０ないし８０℃のいずれかの温度のような５０℃より上（例えば７０ないし８０℃又は６５ないし７５℃）で混合されることが好ましい。好ましくは、第２の水相が、第１の水相に加えられる。二つの水相が上昇した温度で混合される場合、第１の水相が、上昇した温度に加熱され、その後、第２の水相が、上昇した温度を実質的に維持するような速度で加えられることが好ましい。第１と第２の水相が混合される場合、上昇した温度（混合過程において使用された場合）は、１０分から２時間のようないずれかの長さの時間、好ましくは約１時間維持することができる。
【００８５】
ｐＨの調節が行われる（即ち上記工程（Ｅ））場合、ｐＨは、本発明の第１の側面に関して本明細書中で先に記載したように調節される。
上記（Ｆ）において単離された式Ｉの固体の塩は、沈澱混合物を静置させる、及び／又は第１と第２の水相を混合する場合に上昇した温度が使用された場合、沈澱混合物を周囲温度又はそれより低く（例えば５ないし２５℃のような０ないし３０℃のいずれかの温度に）冷却させることによって形成される。このような場合、沈澱混合物は、３０分ないし１２時間のいずれかの長さの時間、好ましくは４時間又はその近辺のような２ないし６時間冷却され、又は冷却させられる。
【００８６】
工程（Ｆ）の単離は、例えば本明細書中で以下に記載するように、濾過及び／又は溶媒の蒸発のような既知の技術を使用して行うことができる。
式Ｉの塩は、所望する場合、水及び／又は水混和性の低級（例えばＣ１−６）アルキルアルコール、好ましくはＣ１−４アルキルアルコール、例えばイソプロパノールのような所望により分枝したプロピルアルコールのような適した溶媒系からの再結晶によって更に精製することができる。
【００８７】
別の方法として、精製は、式Ｉの塩を、再結晶化に関して本明細書中で先に記述したもののような溶媒で洗浄することによって行うことができる。
本発明の第２の側面において（式ＩＩＩとＩＶの化合物間の、単相性水性溶媒系の存在下の反応による式Ｉの塩の製造）、塩基及び式ＩＩＩとＩＶの化合物は、如何なる順序ででも混合することができる。更に、これらの成分の化学量論比は、本発明の第３の側面に関して本明細書中で先に記載したとおりであることができる。更に、本発明の第２の側面において使用される反応条件は、関連する場合、本発明の第３の側面において使用されるものと同様であることができる（例えば反応時間と温度に関して）。
【００８８】
本発明の第２の側面の使用される場合の工程（ＩＩ）と、工程（ＩＩＩ）は、好ましくは式ＩＩＩとＩＶの化合物間の反応が実質的に完結した時点で行われる。
ｐＨの調節（即ち本発明の第２の側面の工程（ＩＩ））は、本発明の第１の側面に関して本明細書中で先に記載したとおりに（即ち上記工程（Ｉ）から得られた水性混合物に、本明細書中で先に定義したとおりの水溶解性酸の添加によって）行うことができる。
【００８９】
更に、式Ｉの固体の塩の形成は、工程（Ｉ）と（ＩＩ）から得られた混合物を冷却し、及び／又は本明細書中で先に定義したとおりの水混和性アルコールを加えることによって更に促進することができる。
【００９０】
疑義の回避のために、用語“単相性水性溶媒系”は、本明細書中で使用される場合、溶媒のみに関して単相であることを指す。即ち、この用語は、本明細書中で試薬又は生成物として示された成分の物理的形状に関係せず（これらの成分が、水性溶媒系の相と別個の形態の固体又は油状物である場合でさえ）に適用される。
【００９１】
本発明の最初の三つの側面のすべてに共通である技術的特徴は、プロトン化された“一置換”オキサビスピジンを、プロトン化された“Ｎ，Ｎ’−二置換”オキサビスピジンからある種のスルホン酸アニオンの存在下で分離するための水性溶媒系の使用である。
【００９２】
この側面において、そして本発明の第４の側面によれば、以下の式ＩＩａ：
【００９３】
【化１０】
【００９４】
［式中、Ｄ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で先に定義したとおりである］
のカチオンを含有する本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉの塩を、このカチオンと以下の式ＩＩＩａ：
【００９５】
【化１１】
【００９６】
［式中、Ｒ１は、本明細書中で先に定義したとおりである］
のカチオンを含んでなる混合物から単離する方法における、本明細書中で先に定義したとおりの水性溶媒系の使用が提供され、この方法は：
（ａ）式ＩＩａとＩＩＩａのカチオンの混合物を、本明細書中で先に定義したとおりの水性溶媒系と、Ｒ３が本明細書中で定義したとおりであるＲ３ＳＯ３−アニオンの供給源と接触させ；
（ｂ）必要な場合、得られた混合物のｐＨを３ないし８のいずれかの値に調節し；そして
（ｃ）これによって形成された式Ｉの固体の塩、又はその溶媒和物を単離すること；
を含んでなり、この塩は、式ＩＩａのカチオンを含有する。
【００９７】
先に記述したように、記述することができる式Ｉの化合物の溶媒和物は、水和物（例えば一水和物）を含む。
本発明のこの側面において、式Ｉの塩、ｐＨの調節及びＲ３ＳＯ３−アニオンの供給源のための選択は、本発明の第１の側面に関して先に記載したものと同じである。更に、水性溶媒系が、上記工程（ａ）と（ｂ）に記載した混合物中に存在する唯一の溶媒（類）を提供することが好ましい。
【００９８】
当業者は、それぞれの式ＩＩａとＩＩＩａのカチオンは、常に対アニオンと結合するものであるが、しかしカチオンと対アニオンは、片方及び／又は他方が溶媒和された場合（例えば水溶液中で）、互いに解離することができることを認識するものである。
【００９９】
これに関して、式ＩＩａとＩＩＩａのカチオンの混合物は、例えば一つの塩が式ＩＩａのカチオンを含有し、そして他方が式ＩＩＩａのカチオンを含有し、それぞれのカチオンが一つ又はそれより多い対アニオンと結合している二つの塩を含んでなる混合物中に見出すことができる。この塩の混合物は、固体の混合物の形態で又は本明細書中で先に定義したとおりの水性溶媒系中の溶液として、本発明の第４の側面による方法において使用することができる。
【０１００】
本発明の第４の側面による方法は、例えば、ハロゲン化物、クエン酸塩及び／又はＲ３が本明細書中で先に定義したとおりであるＲ３ＳＯ３−アニオンを含む一つ又はそれより多いいずれかの対アニオンを組込んだような、式ＩＩａと式ＩＩＩａのカチオンを含んでなる塩の混合物を構想する。しかしながら、本発明の第４の側面の特に好ましい態様において、上記（ａ）と（ｂ）中に記載された混合物中に存在する唯一のアニオンは、Ｒ３ＳＯ３−アニオン、及び所望により、ハロゲン化物とクエン酸塩アニオンの一つ又は両方である。
【０１０１】
式ＩＩＩとＩＶの化合物は、国際特許出願WO01/028992、WO02/028864、WO02/083690及びWO2004/035592中に記載されているもののような当業者にとって既知の技術によって製造することができ、これらの開示は、参照として本明細書に取込まれる。
【０１０２】
例えば、式ＩＩＩの化合物は、以下の式Ｖ：
【０１０３】
【化１２】
【０１０４】
［式中、Ｒ１は、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物、又は保護された（例えばＮ−ベンゼンスルホニル又はＮ−ニトロベンゼンスルホニル（例えばＮ−４−ニトロベンゼンスルホニル））その誘導体の脱水的環化によって製造することができる。環化は、WO02/083690中に記載されているもののような条件下（例えば強酸（例えばメタンスルホン酸又は硫酸）のような脱水剤と、反応に不活性な有機溶媒（例えばトルエン又はクロロベンゼン）の存在下で）で行うことができる。
【０１０５】
Ｒ１がＨ又はアミノ保護基である式ＩＩＩの化合物は、別の方法として、以下の式ＶＩ：
【０１０６】
【化１３】
【０１０７】
［式中、Ｒ１ａは、Ｈ又はアミノ保護基であり（本明細書中で先に定義したとおりの）、そしてＬ１は、適当な脱離基（例えばヨードのようなハロ）である］
の化合物の、アンモニア又は保護されたその誘導体（例えばベンジルアミン）との、例えばChem. Ber. 96(11), 2827 (1963)中に記載されているもののような条件下の反応のような既知の技術によって、又はそれに類似した技術によって製造することができる。
【０１０８】
Ｒ１が式Ｉａの構造的断片である式ＩＩＩの化合物は、別の方法として、Ｒ１がＨである式ＩＩＩの化合物（即ち化合物９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）、又は他の窒素原子において保護されている誘導体の、以下の式ＶＩＩ：
【０１０９】
【化１４】
【０１１０】
［式中、Ｌ２は、脱離基（例えばメシラート、トシラート、メシチレンスルホナート又はハロ）であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、ＡとＢは、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物との、例えばWO02/083690中に記載されているもののような反応条件下（例えば、上昇した温度（例えば３５℃ないし還流温度間）で、適した塩基（例えばトリエチルアミン又は炭酸カリウム）と適当な溶媒（例えばエタノール、トルエン又は水（又はこれらの混合物）））の存在下の反応によって製造することができる。
【０１１１】
Ｒ１が、ＡがＣ２アルキレンであり、そしてＲ４とＲ５が、一緒に＝Ｏである式Ｉａの構造的断片である式ＩＩＩの化合物は、別の方法として、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、又はＮ−保護されたその誘導体の、以下の式ＶＩＩＩ：
【０１１２】
【化１５】
【０１１３】
［式中、Ｒ６とＢは、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物との、例えばWO02/083690中に記載されたもののような条件下（例えば、室温で、適した有機溶媒（例えばエタノール）の存在下）の反応によって製造することができる。
【０１１４】
Ｒ１が、ＡがＣＨ２であり、そしてＲ４が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ８である式Ｉａの構造的断片である式ＩＩＩの化合物は、別の方法として、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、又はＮ−保護されたその誘導体の、以下の式ＩＸ：
【０１１５】
【化１６】
【０１１６】
［式中、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ８及びＢは、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物との、例えばWO02/083690中に記載されているもののような反応条件下（例えば、上昇した温度（例えば６０℃ないし還流間）で、適した溶媒（例えば水、イソプロパノール、エタノール又はトルエン（又はこれらの混合物）））の存在下の反応によって製造することができる。
【０１１７】
Ｒ１が式Ｉａの構造的断片である他の式ＩＩＩの化合物は、別の方法として、既知の技術によって、例えばWO01/028992中に記載されている技術によって、又は対応するビスピジン化合物への及び／又はその中の（適宜に）対応する側鎖の導入及び／又は化学転換のための当技術において既知の関連する方法との類似性によって、例えばこれらの文献のすべての開示が参照によって本明細書に取込まれる国際特許出願WO99/031100、WO00/076997、WO00/076998、WO00/076999及びWO00/077000中に記載されているように製造することができる。
【０１１８】
式ＩＶの化合物は、対応する以下の式Ｘ：
【０１１９】
【化１７】
【０１２０】
［式中、ＤとＲ２は、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物の、以下の式ＸＩ：
Ｒ３−Ｓ（Ｏ）２−Ｌ３ ＸＩ
［式中、Ｌ３は、脱離基（例えばクロロのようなハロ）であり、そしてＲ３は、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物との、例えばWO02/083690中に記載されているもののような反応条件下の反応によって製造することができる。
【０１２１】
式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ及びＸＩの化合物、及びその誘導体は、商業的に入手可能であるか、文献中で既知であるか（例えば式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ及びＩＸの化合物の製造は、WO02/083690中に記載されている）、又は既知の技術による慣用的な合成方法によって、容易に入手可能な出発物質から適当な試薬と反応条件を使用して得ることができるかのいずれかである。
【０１２２】
先に記述したように、本発明の方法は、好ましくはＲ１がベンジルのようなアミノ保護基である式Ｉのスルホン酸塩を製造するために行われる。
Ｒ１がアミノ保護基である式Ｉの塩は、更に塩の中和（即ち式ＩＩの遊離塩基の遊離によって）、アミノ保護基の除去、そして次いで式ＩａのＲ１基の導入によって作り上げることができる。
【０１２３】
従って、本発明の以下の三つの更なる側面が提供される。
（Ｉ）本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＩの化合物の製造のための方法であって、この方法は、式Ｉの対応するスルホン酸塩の製造のために本明細書中で先に記載した方法、それに続くこの塩の中和を含んでなる。
【０１２４】
（ＩＩ）Ｒ１がＨである本明細書中で先に定義した式ＩＩの化合物の製造のための方法であって、この方法は、Ｒ１がアミノ保護基である式Ｉの対応するスルホン酸塩の製造のための本明細書中で先に記載したとおりの方法、それに続くこの塩の中和、そして次いでアミノ保護基の除去を含んでなる。
【０１２５】
（ＩＩＩ）Ｒ１が：
ａ）式Ｉａの構造的断片；
ｂ）ＡがＣ２アルキレンであり、そしてＲ４とＲ５が、一緒に＝Ｏである式Ｉａの構造的断片；又は
ｃ）ＡがＣＨ２であり、そしてＲ４が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ８である式Ｉａの構造的断片；
である本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＩの化合物の製造のための方法であって、この方法は、Ｒ１がＨである式ＩＩの対応する化合物の製造のための上記（Ｉ）と（ＩＩ）のいずれかによる方法、それに続くその化合物のそれぞれ：
１）本明細書中で先に定義したとおりの式ＶＩＩの化合物、
２）本明細書中で先に定義したとおりの式ＶＩＩＩの化合物、又は
３）本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＸの化合物
との反応を含んでなる。
【０１２６】
上記の方法（ＩＩＩ）において、Ｒ１（式Ｉａの構造的断片）の好ましい意義は、式Ｉのスルホン酸塩に関して先に詳述した式Ｉａの断片の好ましい意義を含む。
本発明のこれらの更なる側面において、中和とアミノ保護基の除去は、WO02/083690中に記載されているもののような、当業者にとって既知の条件下で行うことができる。例えば、中和は、塩基（例えばアルカリ金属水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩）との反応によって行うことができる。更に、アミノ保護基がベンジルである場合、この基は、適当な触媒（例えばＰｄ／Ｃ又はＰｔ／Ｃ）の存在下の水素化によって除去することができる。
【０１２７】
更に、Ｒ１がＨである式ＩＩの化合物と式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ又はＩＸの化合物間のカップリングは、式ＩＩの化合物の製造に関して本明細書中で先に記載した条件下で行うことができる。
【０１２８】
先に記載した本発明のこれらの更なる側面に加えて、式Ｉ又はＩＩのある種の化合物を、それぞれ式Ｉ又はＩＩのある種の他の化合物から、或いは構造的に関連する化合物から製造することができることを当業者は認識するものである。例えば、Ｒ１が式Ｉａのある種の構造的断片である式Ｉ又はＩＩの化合物を、当技術において既知の関連する方法によって、Ｒ１がアミノ保護基又は式Ｉａの異なった構造的断片である式Ｉ又はＩＩの対応する化合物のそれぞれの相互変換によって（例えば国際特許出願WO99/031100、WO00/076997、WO00/076998、WO00/076999、WO00/077000及びWO01/028992中に記載されている方法との類似性によって）製造することができる。
【０１２９】
先に記載した方法において、中間体化合物の官能基は、保護基によって保護することができるか、又はそれが必要であることができることは当業者によって認識されるものである。
【０１３０】
保護することが好ましい官能基は、ヒドロキシとアミノを含む。ヒドロキシのために適した保護基は、トリアルキルシリルとジアリールアルキルシリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル及びアルキルカルボニル基（例えばメチルカルボニル基及びエチルカルボニル基）を含む。アミノのために適した保護基は、ベンジル、スルホニル（例えばベンゼンスルホニル又は４−ニトロベンゼンスルホニル）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルのような本明細書中で先に記述したアミノ保護基を含む。
【０１３１】
官能基の保護と脱保護は、本明細書中で先に記載した反応工程のいずれかの前又は後に行うことができる。
保護基は、当業者にとって周知の技術によって、そして本明細書中の以下に記載されるように除去することができる。
【０１３２】
保護基の使用は、“Protective Groups in Organic Chemistry”, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)、及び“Protective Groups in Organic Synthsis”, 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【０１３３】
本発明の方法は、式Ｉの塩、又はその溶媒和物が、多くの所望しない有機物質及び無機物質を含有する混合物から、高純度で選択的に単離される利益を有することができる。
特に、本発明の方法は、更に式Ｉの塩が、これが形成された反応混合物から直接、制御された結晶化工程によって得ることができる利益を有する。これは、式Ｉの塩を、高収率で、従来の技術の方法によって必要とされるものである更なる精製方法を省略する方法によって取扱いを容易にする、受容可能な純度及び／又は形態で製造することを可能にする（即ち従来の技術の方法と比較して、減少された数の単位操作を含む方法によって）。
【０１３４】
更に、本発明の方法は、式Ｉの塩が、従来の技術において開示されている方法と比較して、より高い収率で、より高い純度で、より短時間で、更に好都合な（即ち取扱いが容易）形態で、より好都合な（例えば取扱いが容易）前駆体から、より低い経費で及び／又は物質（試薬と溶媒を含む）のより少ない使用及び／又は廃棄を伴って製造される利益も更に有する。
【０１３５】
“実質的に”は、本明細書中で使用される場合、５０％より大きい、好ましくは７５％より大きい、例えば９５％より大きい、そして特に９９％より大きいことを意味することができる。
【０１３６】
用語“相対容量”（ｒｅｌ．ｖｏｌ．）は、本明細書中で使用される場合、使用される試薬のグラム当りの体積（ミリリットル）を指す。
本発明は、以下の実施例によって例示されるが、しかし如何なる方法ででも制約されるものではない。
【０１３７】
以下の実施例中のすべての相対容量（ｒｅｌ．ｖｏｌ．）と当量（ｅｑ．）は、使用される３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩の量に関して測定される。
【０１３８】
実施例１
［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩一水和物
別法Ｉ
固体の３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（２００．２ｇ、１．０当量；WO02/083690参照）、水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ、９００ｍＬ、４．５相対容量）及び固体の２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル（２４８．４ｇ、１．０５当量；WO02/083690参照）を、反応容器に入れた。攪拌を開始し、トルエン（５００ｍＬ、２．５相対容量）を入れ、そして反応物を２７℃から６５℃に２０分かけて加熱した。反応物を６５℃±５℃に１２時間保ち、そして次いで周囲温度で８時間撹拌し、そして２４時間静置したまま放置した。混合物を６５℃に再加熱し、そして攪拌を停止した。下部の水層（第１の水相）を分離し、そして水（９００ｍＬ、４．５相対容量）とイソプロパノール（４００ｍＬ、２相対容量）の混合物に加え、これによって希釈された第１の水相を製造した。
【０１３９】
元の反応容器中に残された上部のトルエン層（第１の有機相）の温度は、６０℃と記録された。次いで冷（２０℃）クエン酸水溶液（１０重量／容量％、１０００ｍＬ、５相対容量）をこのトルエン相に加えた。得られた混合物は３８℃の温度を有していた。この混合物を５分間撹拌し、そして次いで攪拌を停止して、上部有機相と下部水相（第２の水相）を得た。これらの相を分離し、そして有機相だけを廃棄した。希釈された第１の水相を７５℃に加熱した。次いで第２の水相を、温度が７０℃より上のままであるような速度で加えた（これは２２分を要した）。混合物を７５℃で１時間撹拌し、次いで４１℃に４時間かけて冷却させた。次いで混合物を６５時間攪拌した。２３℃となった混合物を濾過した。フィルターケーキを、水（８００ｍＬ、４相対容量、水温は２２℃であった）、そして次いで冷イソプロパノール（８００ｍＬ、４相対容量、ＩＰＡの温度は５℃であった）による置換によって洗浄した。ケーキをフィルター上で４０分間吸引乾燥し、次いで固体を真空オーブンに移した。固体を真空中の５０℃で２０時間一定重量まで乾燥した。これにより表題化合物を、白色の固体（３４６．３ｇ、９０％）として得た。
ＫＦ分析による水＝３．４％（一水和物は３．１％を要する）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 2.23 (3H, s), 2.73 (6H, s), 2.74-2.90 (5H, m), 2.95-3.0 (4H, m), 3.4-3.45 (2H, m), 3.65-3.70 (4H, m), 4.19 (2H, s), 4.30 (2H, s), 6.84 (2H, s), 6.95 (1H, bs), 7.40 (5H, s)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (9H, s), 2.17 (3H, s), 2.75 (2H, t), 2.90-2.94 (4H, m), 3.14-3.22 (4H, m), 3.22-3.4 (6H, m), 3.89 (2H, s), 4.13 (2H, s), 6.74 (2H, s), 7.12 (1H, bs), 7.42-7.46 (5H, m)。
【０１４０】
別法ＩＩ
固体の３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（１００．１ｇ、１．０当量；WO02/083690参照）を、反応容器中の水酸化ナトリウム水溶液（３９４ｇの水中に溶解された４４ｇの固体のＮａＯＨ）に加えた。２５℃で、固体の２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル（１２４．０ｇ、１．０５当量；WO02/083690参照）を反応容器に入れた。攪拌を開始し、トルエン（１００ｇ、１．０相対重量）を入れ、そして反応物を２５℃から６５℃±３℃に１０分かけて加熱した。反応物を６５℃±３℃で７時間保った。攪拌を停止し、そして下部の水層（第１の水相）を６０−６５℃で分離し（少量の界面物質は、有機相と共に保持した）、そして水（４５０ｇ、４．５相対重量）とイソプロパノール（１５０ｇ、１．５相対重量）の混合物に加え、これによって希釈された第１の水相を製造した。元の反応容器中に残された上部のトルエン層（第１の有機相）の温度は、６０℃と記録された。冷（２０℃）クエン酸水溶液（１０重量／重量％、５００ｇ、５相対重量）をこのトルエン相に加えた。得られた混合物は４０℃の温度を有していた。この混合物を５分間撹拌し、そして次いで攪拌を停止して、上部有機相と下部水相（第２の水相）を得た。これらの相を分離し、そして有機相だけを廃棄した。
【０１４１】
希釈した第１の水相を７５℃に加熱した。次いで第２の水相を、温められ希釈された第１の水相に、温度が７５℃±５℃の範囲に維持されるように加えた（これは５４分を要した）。混合物を７５℃±５℃で１時間１８分撹拌してから、７２℃から６８℃に１３分かけて自然に冷却させた（この時間中に大量の沈殿物が形成した）。次いでスラリーを６８℃から４０℃に２時間かけて自然に冷却させ、その後、これを氷／水浴で４０℃から５℃に４７分かけて冷却し、そして次いで５℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、そしてフィルターケーキを冷（５℃）水（４００ｇ、４．０相対容量）、次いで冷（５℃）イソプロパノール（３００ｇ、３．０相対重量）による置換によって洗浄した。フィルターケーキをフィルター上の吸引によって３７分間乾燥してから、皿に移し、そして放置して、一晩空気乾燥した。次いで得られた固体（１９５ｇ）を真空オーブン中で５０℃で６時間３０分一定重量まで乾燥した。これにより、表題化合物を、白色の固体（１７６．５０ｇ、９１％）として得た。
ＫＦ分析による水＝３．２６％（一水和物は３．１％を要する）。
【０１４２】
別法ＩＩＩ
固体の３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（１００ｇ、１．０当量；WO02/083690参照）、水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ、４５０ｍＬ、４．５相対容量）と固体の２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル（１１７．８６ｇ、１．０当量；WO02/083690参照）を、反応容器に入れた。攪拌を開始し、そして反応物を６５℃±５℃で６時間加熱した。この時点で、イソプロパノール（２００ｍＬ、２相対容量）と水（４００ｍＬ、４相対容量）を反応混合物に加え、次いでこれを７５℃に加熱した。クエン酸（１０重量／容量％、５００ｍＬ、５相対容量）を、温度が７０℃より上に維持されるようにゆっくりと加えた。クエン酸の添加中、生成物が溶液から沈澱するのが観察された。得られた混合物をゆっくりと室温まで冷却させ、これをこの温度で一晩攪拌した。固体の生成物を濾過によって単離し、そして水（３×２００ｍＬ、６相対容量）でフィルター上で洗浄した。次いでフィルターケーキを冷イソプロパノール（２００ｍＬ、２相対容量）で洗浄してから、フィルター上で吸引によって乾燥し、そして次いで真空オーブンに移した。生成物を一定重量まで真空中の５０℃で２０時間乾燥した。これにより、表題化合物を、白色の固体（１６８ｇ、８７％）として得た。
ＫＦ分析による水＝３．１７％（一水和物は３．１％を要する）。
【０１４３】
別法ＩＶ
２２℃の２０重量／重量％の水酸化ナトリウム水溶液（１．１０ｍｏｌｅｓ；２２０．００ｇ）を、２Ｌのフラスコに３００ｒｐｍで撹拌しながら加えた。次いで２２℃の水（２４．９８ｍｏｌｅｓ；４５０．００ｍＬ；４５０．００ｇ）を加えた。得られた混合物の最終温度は２３℃であった。固体の３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（１．００当量；３４３．３８ｍｍｏｌｓ；１００．００ｇ；WO02/083690参照）を加え、この時点で混合物の温度は２６℃に上昇した。固体の２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル（１．０５当量；３６１．０５ｍｍｏｌｓ；１２４．００ｇ；WO02/083690参照）を加えた（この添加による温度上昇は観察されなかった）。次いで２２℃のトルエン（２．１７ｍｏｌｅｓ；２３１．２１ｍＬ；２００．００ｇ）を加え、これは混合物の温度を２３℃に低下することを起こした。混合物を２３℃から６５℃±５℃に１６分で加熱し、そして次いでこの温度で６時間２０分保った。攪拌を停止し、そして相を静置させた（これは５５秒を要した）。水相（第１の水相）を有機相から分離し、界面物質を有機相に保持した。分離時の両相の温度は約５４℃であった。撹拌下で、１０重量／重量％のクエン酸水溶液（２６０．２５ｍｍｏｌｓ；５００．００ｇ）をトルエン相に加えて、４０℃の温度を有する混合物を得た。次いで混合物の温度を４５℃に調節し、この温度で攪拌を停止し、そして相を静置させた（これは４９秒を要した）。得られた水相（第２の水相）を有機相から分離し、界面物質を有機相に残した。次いで有機相を廃棄した。２２℃のイソプロパノール（２．５０ｍｏｌｓ；１９１．０８ｍＬ；１５０．００ｇ）を第１の水相（その時点で４５℃であった）に加えて、４７℃の温度を有する混合物を得た。その時点で４３℃の第２の水相を、希釈された第１の水相（その時点で４４℃の温度を有する）に５０秒の時間をかけて加えた。これにより、４７℃の最終温度を有する混合物を得た。添加中に、沈澱が形成され、これは最終的に容器中の攪拌を阻害した。撹拌速度を４００ｒｐｍに増加し、そして混合物を７２℃±３℃に加熱した。６２℃で混合物は攪拌可能となった。７２℃に達した時点で、撹拌速度を３５０ｒｐｍに減少し、そして混合物を７２℃±３℃に３０分間維持してから、一晩冷却させた。次いで混合物を２２℃から５℃に１時間の時間をかけて冷却してから、５℃で５５分間保った。生成物を濾過（１５ｃｍ直径のブフナー漏斗）によって収集し、これは６５秒を要した。生成物のケーキを冷（５℃）水（２２．２０ｍｏｌｅｓ；４００．００ｍＬ；４００．００ｇ）で洗浄し、これは３５秒を要した。次に生成物のケーキを冷（５℃）イソプロパノール（４．９９ｍｏｌｅｓ；３８２．１７ｍＬ；３００．００ｇ）で洗浄し、これは６０秒を要した（所望する場合、このイソプロパノール洗浄は、収率を増加するために省略することができるが、しかし潜在的に生成物の純度は減少する）。ケーキを９０分かけて吸引して、可能な限り乾燥し、その後、得られた湿った固体（２３６ｇ）を真空中で（７０℃で５時間）乾燥して、表題化合物を、白色の固体（１７４．４ｇ、９０．４ｇ）を得た。所望する場合、７０℃の真空中でより長い乾燥時間（例えば５９時間）を使用することができて、より低い水含有率（概略０．３重量／重量％の水含有率）の固体が得られる。
ＫＦ分析による水＝２．８重量／重量％（一水和物は３．１重量／重量％を要する）。
【０１４４】
混合物の撹拌特性、並びに濾過と洗浄特性を改良するために、例えば以下のような別の冷却特性を、混合物（第１と第２の水性相の）に適用することができる。
反応混合物を室温に（便宜上）一晩冷却した後、混合物を５００ｒｐｍで撹拌しながら８０℃に加熱する。次いで混合物を：
（ｉ）６０分の時間をかけて７０℃に冷却し；
（ｉｉ）３０分の時間をかけて７０℃から７５℃に加熱し；
（ｉｉｉ）６０分の時間をかけて７５℃から６５℃に冷却し；そして
（ｉｖ）１２０分の時間をかけて６５℃から５℃に冷却する。
【０１４５】
次いで得られた混合物を、５℃で２時間保持する。生成物を濾過によって収集し、次いで上記のように洗浄し、そして乾燥する。
実施例２
［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩無水物
固体の３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（５５．０ｋｇ、１．０当量；WO02/083690参照）と水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ、２７０．３ｋｇ、４．５相対容量）を、反応容器（容器１）に入れた。トルエン（７９．０ｋｇ、１．６６相対容量）を加え、そして攪拌を開始した。固体の２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル（７１．５ｋｇ、１．１０ｍｏｌ．当量；WO02/083690参照）を第２の容器（容器２）に入れ、そしてトルエン（１７１．０ｋｇ、３．５９相対容量）を加えた。攪拌を開始し、そして混合物を２９．３℃に４４分かけて加熱して、溶液を形成した。次いで容器２中の２９．３℃の溶液を、容器１中の混合物に加えた。次いで容器２にトルエン（４５ｋｇ、０．９５相対容量）を入れ、２９．７℃に加熱し、そして次いで容器１中の混合物に加えた。容器１中の混合物を６６．０℃に２８分かけて撹拌しながら加熱し、そしてこの温度で１７時間５５分保った。攪拌を停止し、相を６６分かけて分離させ、そして下部の水相（第１の水相）を容器（容器３）に６４．４℃で送った。脱イオン水（１３７．５ｋｇ、２．５相対容量）とイソプロパノール（８６．７ｋｇ、２相対容量）を容器３に加え、希釈された第１の水相を得て、これの温度を３５℃に調節した。容器１中に保持された有機相（第１の有機相）を１７．４℃に冷却し、そしてクエン酸水溶液（０．５Ｍ、２７５．０ｋｇ、５相対容量）を加え、そして３６分間攪拌した。攪拌を停止し、そして相を２５分間で分離させた。下部の水相（第２の水相）を、容器（容器４）に分離し、そして上部の有機相を廃棄した。第１の水相（容器３中）を７５．６℃に加熱し、そしてこれに第２の水相を４７分かけて（容器３中の温度を７０℃より高く維持するような速度で）加えた。容器４に脱イオン水（１０９．７ｋｇ、２相対容量）を入れ、そして濯いで容器３中の混合物に入れた。次いで混合物（最初７３．３℃であると観察）を４時間１７分かけて２０．６℃に冷却してから、１０時間３３分攪拌した（この時間は、４時間で十分であるが、便宜上使用された）。次いで混合物を濾過して、固体を得た。脱イオン水（３３０．４ｋｇ、６相対容量）による置換洗浄を行った。次いで固体を、フィルター上で真空を適用することによって、そして次いで５０℃で６６時間加熱することによって乾燥した。これにより、表題化合物を湿った白色の固体（１０４．４０ｋｇ取り出し、乾燥重量は９２．２６ｋｇ、８７％に等しい）として得た。
【０１４６】
実施例３
上記の実施例１と２によって製造された物質を、ＨＰＬＣによって３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（即ち未反応の出発物質）の含有率に対して分析し、そして０．０７５％より少ない（２２０ｎｍで測定されたＨＰＬＣのピーク面積として）この物質を含有することが見出された。
【０１４７】
略語
ｂｓ ＝幅広（ＮＭＲに関して）
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ ＝エチル
ｅｑ． ＝当量
ＩＰＡ ＝イソプロピルアルコール（イソプロパノール）
ｍ ＝多重線（ＮＭＲに関して）
Ｍｅ ＝メチル
ｍｉｎ．＝分（単数又は複数）
ｍｏｌ．＝モル
Ｐｄ／Ｃ＝炭素上のパラジウム
Ｐｔ／Ｃ＝炭素上の白金
ｓ ＝一重線（ＮＭＲに関して）
ｔ ＝三重線（ＮＭＲに関して）
接頭辞ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−及びｔｅｒｔ−は、その通常の意味：ノルマル、第二、イソ、と第三を有する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
｛式中、Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基又は以下の式Ｉａ：
【化２】
［式中、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ７、−Ｅ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、又はＲ５と一緒に＝Ｏであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ４と一緒に＝Ｏであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｃ、−［Ｃ（Ｏ）］ｐＮ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｄであり；
Ｒ１０ａないしＲ１０ｄは、使用される場合、それぞれの出現において、独立にＣ１−６アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ２から選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい）、アリール、Ｈｅｔ３であるか、または、Ｒ１０ａとＲ１０ｄは、独立にＨであり；
Ｒ１１ａとＲ１１ｂは、使用される場合、それぞれの出現において、独立にＨ又はＣ１−６アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ４から選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい）、アリール、Ｈｅｔ５であるか、または、Ｒ１１ａとＲ１１ｂは一緒に、Ｏ原子によって中断されていてもよいＣ３−６アルキレンであり；
Ｅは、使用される場合、それぞれの出現において、直接結合又はＣ１−４アルキレンであり；
pは、１又は２であり；
Ａは、直接結合、−Ｊ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ａ）−、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ｃ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｊ−Ｏ−（この後者の４個の基において、−Ｊは、オキサビスピジン環の窒素に接続している）であり；
Ｂは、−Ｚ−｛［Ｃ（Ｏ）］ａＣ（Ｈ）（Ｒ１３ａ）｝ｂ−、−Ｚ−［Ｃ（Ｏ）］ｃＮ（Ｒ１３ｂ）−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ１３ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ｄ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の６個の基において、Ｚは、Ｒ４とＲ５を保有する炭素原子に接続している）、−Ｎ（Ｒ１３ｅ）−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ１３ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ｇ）−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ１３ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−（この後者の４個の基において、Ｚは、Ｒ６基に接続している）であり；
Ｊは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｓ（Ｏ）２−によって中断されていてもよく、及び／又は−ＯＨ、ハロ及びアミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキレンであり；
Ｚは、直接結合、または、−Ｎ（Ｒ１３ｉ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ｊ）によって中断されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；
ａ、ｂ及びｃは、独立に０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１２ａないしＲ１２ｅは、使用される場合、それぞれの出現において、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３ａは、Ｈであるか、又はＲ１３ａは、Ｒ６基上の一つのオルト−置換基（Ｂ基が接続している位置に対してオルト−）と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１−６アルキル）によって中断又は終結されていてもよいＣ２−４アルキレンであり；
Ｒ１３ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ１３ｂは、Ｒ６基上の一つのオルト−置換基（Ｂ基が接続している位置に対してオルト−）と一緒に、Ｃ２−４アルキレンであり；
Ｒ１３ｃないしＲ１３ｊは、使用される場合、それぞれの出現において、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、フェニル又はピリジルであり、これらの両方の基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ａによって終結されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｅ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｒ１５ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ、−Ｎ（Ｒ１５ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｊ）Ｒ１５ｋ、−Ｎ（Ｒ１５ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ｎ）Ｒ１５ｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４ｄ及び／又はアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
そしてオルト−置換基（Ｂの接続に対してオルト−）は、
（ｉ）Ｒ１３ａと一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１−６アルキル）によって中断又は終結されていてもよいＣ２−４アルキレンであるか、または
（ｉｉ）Ｒ１３ｂと一緒に、Ｃ２−４アルキレンである；
ことができ；
Ｒ１４ａないしＲ１４ｄは、独立にＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５ａとＲ１５ｂは、独立にＨ、Ｃ１−６アルキルであるか、又は一緒に、４ないし７員の窒素を含有する環となるＣ３−６アルキレンであり；
Ｒ１５ｃないしＲ１５ｏは、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｈｅｔ１ないしＨｅｔ５は、使用される場合、それぞれの出現において、独立に酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される一つ又はそれより多いヘテロ原子を含有する５ないし１２員の複素環式基であり、この複素環式基は、＝Ｏ、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１６ａ）Ｒ１６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ｅ）Ｒ１６ｆ、−Ｎ（Ｒ１６ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６ｉ）（Ｒ１６ｊ）及び／又は−Ｎ（Ｒ１６ｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ｌから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１６ａないしＲ１６ｌは、独立にＣ１−６アルキル、アリールであるか、又はＲ１６ａないしＲ１６ｋは、独立にＨであり；
但し：
（ａ）Ｒ５がＨ又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ａ）−又は−Ｊ−Ｏ−である場合：
（ｉ）Ｊは、Ｃ１アルキレン又は１，１−Ｃ２−６アルキレンではなく；そして
（ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１３ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３ｅ）−Ｚ、−Ｎ（Ｒ１３ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ１３ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−ではなく；
（ｂ）Ｒ４が−ＯＲ７又はＥが直接結合である−Ｅ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である場合：
（ｉ）Ａは、直接結合、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ａ）−、−Ｊ−Ｓ−（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２ｂ）−又は−Ｊ−Ｏ−ではなく；そして
（ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１３ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３ｅ）−Ｚ、−Ｎ（Ｒ１３ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ１３ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−ではなく；
（ｃ）Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ｃ）Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｊは、Ｃ１アルキレン又は１，１−Ｃ２−６アルキレンではなく；そして
（ｄ）Ｒ５がＨ又はＣ１−６アルキルであり、そしてＡが−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）−である場合、Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３ｂ）、−Ｎ（Ｒ１３ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３ｅ）−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ１３ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ１３ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−ではないことを条件とする；］
の構造的断片であり；そして
Ｄは、分枝していてもよいＣ２−６アルキレンであり、但し、Ｄは、１，１−Ｃ２−６アルキレンではなく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい）又はアリールであり；そして
Ｒ３は、置換されていないＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル又はフェニルであり、この後者の基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ニトロ及びＣ１−６アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、それぞれのアリールとアリールオキシ基は、他に規定しない限り、置換されていてもよい；｝
の塩、又はその溶媒和物を、以下の式ＩＩ：
【化３】
［式中、Ｄ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義したとおりである］
の化合物、と以下の式ＩＩＩ：
【化４】
［式中、Ｒ１は、上記で定義したとおりである］
の化合物、又はその塩及び／又はその溶媒和物、を含んでなる混合物から、単離するための方法であって、
（１）水性溶媒系中の
（ｉ）上記で定義したとおりの式ＩＩとＩＩＩの化合物及び
（ｉｉ）Ｒ３が上記で定義したとおりであるＲ３ＳＯ３−アニオンの供給源
の分散物を用意し；
（２）必要な場合、該水性分散物のｐＨを３ないし８のいずれかの値に調節し；そして
（３）これによって形成された該式Ｉの固体の塩、又はその溶媒和物を単離する；
ことを含んでなる方法。
【請求項２】
前記塩が、以下の式Ｉｂ：
【化５】
［式中、Ｒ２は、請求項１において定義したとおりである］
のもの又はその水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式ＩＩとＩＩＩの化合物の混合物が、請求項１において定義したとおりの式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物の、以下の式ＩＶ：
【化６】
［式中、Ｄ、Ｒ２とＲ３は、請求項１において定義したとおりである］
の化合物との、溶媒と塩基の存在下の不完全な反応によって得られる、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記式ＩＩとＩＩＩの化合物の混合物が、式ＩＩＩとＩＶの化合物の、水相と塩基の存在下の不完全な反応によって得られる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程（１）の分散物中に存在するＲ３ＳＯ３−アニオンが、式ＩＶの化合物に由来する、請求項４又は請求項５に記載の方法。
【請求項７】
請求項１において定義したとおりの式Ｉの塩、又はその溶媒和物を製造するための方法であって：
（Ａ）塩基、請求項１において定義したとおりの式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物と、請求項４において定義したとおりの式ＩＶの化合物との反応を、塩基と、部分的に水性であり、そして二相性である溶媒系の存在下で行い；
（Ｂ）工程（Ａ）の実行後得られた第１の有機相と第１の水相を分離し、そしてこれらの両方の相を保持し；
（Ｃ）該第１の有機相を酸の水溶液で抽出して、第２の水相を製造し；
（Ｄ）該第２の水相を分離し、そして次いでこれを該第１の水相と混合して、沈澱混合物を製造し；
（Ｅ）必要な場合、該沈澱混合物のｐＨを、３ないし８のいずれかの値に調節し；そして次いで
（Ｆ）これによって形成された式Ｉの固体の塩、又はその溶媒和物を単離すること；
を含んでなる方法。
【請求項８】
工程（Ａ）が、塩基、式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物と、式ＩＶの化合物との、塩基と、部分的に水性であり、そして二相性である溶媒系の存在下の不完全な反応を行うことを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記二相性溶媒系の有機溶媒が、芳香族炭化水素である、請求項７又は請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機溶媒がトルエンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記式ＩＩＩの化合物が、酸付加塩の形態で使用される、請求項７ないし１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記式ＩＩＩの化合物が、二塩酸塩の形態で使用される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記塩基が、アルカリ金属水酸化物である、請求項７ないし１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記工程（Ｃ）において使用される酸が、弱い水溶性酸である、請求項７ないし１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記酸がクエン酸である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１と第２の水相が混合される場合、更なる水及び／又は水混和性アルコールが、これが得られた該沈澱混合物中に存在するように加えられる、請求項７ないし１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記水混和性アルコールが、イソプロパノールである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
水とイソプロパノールの混合物から式Ｉの塩を再結晶する更なる工程を含む、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１において定義したとおりの式ＩＩの化合物の製造のための方法であって、式Ｉの対応するスルホン酸塩の製造のための請求項１ないし１９のいずれか一項において定義した方法、それに続く該塩の中和を含んでなる方法。
【請求項２１】
Ｒ１がＨである請求項１において定義したとおりの式ＩＩの化合物の製造のための方法であって、Ｒ１がアミノ保護基である式Ｉの対応するスルホン酸塩の製造のための請求項１ないし１９のいずれか一項において定義した方法、それに続く該塩の中和、そして次いで該アミノ保護基の除去を含んでなる方法。
【請求項２２】
Ｒ１が：
ａ）式Ｉａの構造的断片；
ｂ）ＡがＣ２アルキレンであり、そしてＲ４とＲ５が一緒に＝Ｏである、式Ｉａの構造的断片；又は
ｃ）ＡがＣＨ２であり、そしてＲ４が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ８である、式Ｉａの構造的断片；
である請求項１において定義したとおりの式ＩＩの化合物の製造のための方法であって、Ｒ１がＨである式ＩＩの対応する化合物の製造のための、請求項２０又は請求項２１において定義したとおりの方法、それに続く該化合物の、それぞれ：
１）以下の式ＶＩＩ：
【化７】
［式中、Ｌ２は脱離基であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ及びＢは、請求項１において定義したとおりである］
の化合物、
２）以下の式ＶＩＩＩ：
【化８】
［式中、Ｒ６とＢは、請求項１において定義したとおりである］
の化合物、又は
３）以下の式ＩＸ：
【化９】
［式中、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ８及びＢは、請求項１において定義したとおりである］
の化合物、との反応を含んでなる方法。
【請求項２３】
最終的に製造される式ＩＩの化合物中の式Ｉａの構造的断片が、以下の式：
【化１０】
である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
最終的に製造される式ＩＩの化合物中の式Ｉａの構造的断片が、以下の式：
【化１１】
である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
最終的に製造される式ＩＩの化合物中の式Ｉａの構造的断片が、以下の式：
【化１２】
である、請求項２２に記載の方法。
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
｛式中、Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基又は以下の式Ｉａ：
【化２】
［式中、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ７、−Ｅ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか、又はＲ５と一緒に＝Ｏであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ４と一緒に＝Ｏであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｃ、−［Ｃ（Ｏ）］ｐＮ（Ｒ１１ａ）Ｒ１１ｂ又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｄであり；
Ｒ１０ａないしＲ１０ｄは、使用される場合、それぞれの出現において、独立にＣ１−６アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ２から選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい）、アリール、Ｈｅｔ３であるか、または、Ｒ１０ａとＲ１０ｄは、独立にＨであり；
Ｒ１１ａとＲ１１ｂは、使用される場合、それぞれの出現において、独立にＨ又はＣ１−６アルキル（ハロ、アリール及びＨｅｔ４から選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい）、アリール、Ｈｅｔ５であるか、または、Ｒ１１ａとＲ１１ｂは一緒に、Ｏ原子によって中断されていてもよいＣ３−６アルキレンであり；
Ｅは、使用される場合、それぞれの出現において、直接結合又はＣ１−４アルキレンであり；
pは、１又は２であり；
Ａは、直接結合、−Ｊ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ａ）−、−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ｃ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｊ−Ｏ−（この後者の４個の基において、−Ｊは、オキサビスピジン環の窒素に接続している）であり；
Ｂは、−Ｚ−｛［Ｃ（Ｏ）］ａＣ（Ｈ）（Ｒ１３ａ）｝ｂ−、−Ｚ−［Ｃ（Ｏ）］ｃＮ（Ｒ１３ｂ）−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ１３ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ｄ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の６個の基において、Ｚは、Ｒ４とＲ５を保有する炭素原子に接続している）、−Ｎ（Ｒ１３ｅ）−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ１３ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ｇ）−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ１３ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−（この後者の４個の基において、Ｚは、Ｒ６基に接続している）であり；
Ｊは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｄ）−又は−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｓ（Ｏ）２−によって中断されていてもよく、及び／又は−ＯＨ、ハロ及びアミノから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキレンであり；
Ｚは、直接結合、または、−Ｎ（Ｒ１３ｉ）Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ｊ）によって中断されていてもよいＣ１−４アルキレンであり；
ａ、ｂ及びｃは、独立に０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１２ａないしＲ１２ｅは、使用される場合、それぞれの出現において、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３ａは、Ｈであるか、又はＲ１３ａは、Ｒ６基上の一つのオルト−置換基（Ｂ基が接続している位置に対してオルト−）と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１−６アルキル）によって中断又は終結されていてもよいＣ２−４アルキレンであり；
Ｒ１３ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ１３ｂは、Ｒ６基上の一つのオルト−置換基（Ｂ基が接続している位置に対してオルト−）と一緒に、Ｃ２−４アルキレンであり；
Ｒ１３ｃないしＲ１３ｊは、使用される場合、それぞれの出現において、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、フェニル又はピリジルであり、これらの両方の基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ａによって終結されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｅ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｒ１５ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈ、−Ｎ（Ｒ１５ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｊ）Ｒ１５ｋ、−Ｎ（Ｒ１５ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ｎ）Ｒ１５ｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１４ｄ及び／又はアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
そしてオルト−置換基（Ｂの接続に対してオルト−）は、
（ｉ）Ｒ１３ａと一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１−６アルキル）によって中断又は終結されていてもよいＣ２−４アルキレンであるか、または
（ｉｉ）Ｒ１３ｂと一緒に、Ｃ２−４アルキレンである；
ことができ；
Ｒ１４ａないしＲ１４ｄは、独立にＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５ａとＲ１５ｂは、独立にＨ、Ｃ１−６アルキルであるか、又は一緒に、４ないし７員の窒素を含有する環となるＣ３−６アルキレンであり；
Ｒ１５ｃないしＲ１５ｏは、独立にＨ又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｈｅｔ１ないしＨｅｔ５は、使用される場合、それぞれの出現において、独立に酸素、窒素及び／又は硫黄から選択される一つ又はそれより多いヘテロ原子を含有する５ないし１２員の複素環式基であり、この複素環式基は、＝Ｏ、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１６ａ）Ｒ１６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ｅ）Ｒ１６ｆ、−Ｎ（Ｒ１６ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６ｉ）（Ｒ１６ｊ）及び／又は−Ｎ（Ｒ１６ｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ｌから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１６ａないしＲ１６ｌは、独立にＣ１−６アルキル、アリールであるか、又はＲ１６ａないしＲ１６ｋは、独立にＨであり；
但し：
（ａ）Ｒ５がＨ又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ａ）−又は−Ｊ−Ｏ−である場合：
（ｉ）Ｊは、Ｃ１アルキレン又は１，１−Ｃ２−６アルキレンではなく；そして
（ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１３ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３ｅ）−Ｚ、−Ｎ（Ｒ１３ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ１３ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−ではなく；
（ｂ）Ｒ４が−ＯＲ７又はＥが直接結合である−Ｅ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である場合：
（ｉ）Ａは、直接結合、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ａ）−、−Ｊ−Ｓ−（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２ｂ）−又は−Ｊ−Ｏ−ではなく；そして
（ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１３ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３ｅ）−Ｚ、−Ｎ（Ｒ１３ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ１３ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−ではなく；
（ｃ）Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ１２ｃ）Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｊは、Ｃ１アルキレン又は１，１−Ｃ２−６アルキレンではなく；そして
（ｄ）Ｒ５がＨ又はＣ１−６アルキルであり、そしてＡが−Ｊ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）−である場合、Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３ｂ）、−Ｎ（Ｒ１３ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３ｅ）−Ｚ−、−Ｎ（Ｒ１３ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ−又は−Ｎ（Ｒ１３ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−ではないことを条件とする；］
の構造的断片であり；そして
Ｄは、分枝していてもよいＣ２−６アルキレンであり、但し、Ｄは、１，１−Ｃ２−６アルキレンではなく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよい）又はアリールであり；そして
Ｒ３は、置換されていないＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル又はフェニルであり、この後者の基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ニトロ及びＣ１−６アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、それぞれのアリールとアリールオキシ基は、他に規定しない限り、置換されていてもよい；｝
の塩、又はその溶媒和物を、以下の式ＩＩ：
【化３】
［式中、Ｄ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義したとおりである］
の化合物、と以下の式ＩＩＩ：
【化４】
［式中、Ｒ１は、上記で定義したとおりである］
の化合物、又はその塩及び／又はその溶媒和物、を含んでなる混合物から、単離するための方法であって、
（１）水性溶媒系中の
（ｉ）上記で定義したとおりの式ＩＩとＩＩＩの化合物及び
（ｉｉ）Ｒ３が上記で定義したとおりであるＲ３ＳＯ３−アニオンの供給源
の分散物を用意し；
（２）必要な場合、該水性分散物のｐＨを３ないし８のいずれかの値に調節し；そして
（３）これによって形成された該式Ｉの固体の塩、又はその溶媒和物を単離する；
ことを含んでなる方法。
【請求項２】
前記塩が、以下の式Ｉｂ：
【化５】
［式中、Ｒ２は、請求項１において定義したとおりである］
のもの又はその水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式ＩＩとＩＩＩの化合物の混合物が、請求項１において定義したとおりの式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物の、以下の式ＩＶ：
【化６】
［式中、Ｄ、Ｒ２とＲ３は、請求項１において定義したとおりである］
の化合物との、溶媒と塩基の存在下の不完全な反応によって得られる、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記式ＩＩとＩＩＩの化合物の混合物が、式ＩＩＩとＩＶの化合物の、水相と塩基の存在下の不完全な反応によって得られる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程（１）の分散物中に存在するＲ３ＳＯ３−アニオンが、式ＩＶの化合物に由来する、請求項４又は請求項５に記載の方法。
【請求項７】
請求項１において定義したとおりの式Ｉの塩、又はその溶媒和物を製造するための方法であって：
（Ａ）塩基、請求項１において定義したとおりの式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物と、請求項４において定義したとおりの式ＩＶの化合物との反応を、塩基と、部分的に水性であり、そして二相性である溶媒系の存在下で行い；
（Ｂ）工程（Ａ）の実行後得られた第１の有機相と第１の水相を分離し、そしてこれらの両方の相を保持し；
（Ｃ）該第１の有機相を酸の水溶液で抽出して、第２の水相を製造し；
（Ｄ）該第２の水相を分離し、そして次いでこれを該第１の水相と混合して、沈澱混合物を製造し；
（Ｅ）必要な場合、該沈澱混合物のｐＨを、３ないし８のいずれかの値に調節し；そして次いで
（Ｆ）これによって形成された式Ｉの固体の塩、又はその溶媒和物を単離すること；
を含んでなる方法。
【請求項８】
工程（Ａ）が、塩基、式ＩＩＩの化合物、またはその塩及び／又はその溶媒和物と、式ＩＶの化合物との、塩基と、部分的に水性であり、そして二相性である溶媒系の存在下の不完全な反応を行うことを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記二相性溶媒系の有機溶媒が、芳香族炭化水素である、請求項７又は請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機溶媒がトルエンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記式ＩＩＩの化合物が、酸付加塩の形態で使用される、請求項７ないし１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記式ＩＩＩの化合物が、二塩酸塩の形態で使用される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記塩基が、アルカリ金属水酸化物である、請求項７ないし１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記工程（Ｃ）において使用される酸が、弱い水溶性酸である、請求項７ないし１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記酸がクエン酸である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１と第２の水相が混合される場合、更なる水及び／又は水混和性アルコールが、これが得られた該沈澱混合物中に存在するように加えられる、請求項７ないし１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記水混和性アルコールが、イソプロパノールである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
水とイソプロパノールの混合物から式Ｉの塩を再結晶する更なる工程を含む、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１において定義したとおりの式ＩＩの化合物の製造のための方法であって、式Ｉの対応するスルホン酸塩の製造のための請求項１ないし１９のいずれか一項において定義した方法、それに続く該塩の中和を含んでなる方法。
【請求項２１】
Ｒ１がＨである請求項１において定義したとおりの式ＩＩの化合物の製造のための方法であって、Ｒ１がアミノ保護基である式Ｉの対応するスルホン酸塩の製造のための請求項１ないし１９のいずれか一項において定義した方法、それに続く該塩の中和、そして次いで該アミノ保護基の除去を含んでなる方法。
【請求項２２】
Ｒ１が：
ａ）式Ｉａの構造的断片；
ｂ）ＡがＣ２アルキレンであり、そしてＲ４とＲ５が一緒に＝Ｏである、式Ｉａの構造的断片；又は
ｃ）ＡがＣＨ２であり、そしてＲ４が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ８である、式Ｉａの構造的断片；
である請求項１において定義したとおりの式ＩＩの化合物の製造のための方法であって、Ｒ１がＨである式ＩＩの対応する化合物の製造のための、請求項２０又は請求項２１において定義したとおりの方法、それに続く該化合物の、それぞれ：
１）以下の式ＶＩＩ：
【化７】
［式中、Ｌ２は脱離基であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ及びＢは、請求項１において定義したとおりである］
の化合物、
２）以下の式ＶＩＩＩ：
【化８】
［式中、Ｒ６とＢは、請求項１において定義したとおりである］
の化合物、又は
３）以下の式ＩＸ：
【化９】
［式中、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ８及びＢは、請求項１において定義したとおりである］
の化合物、との反応を含んでなる方法。
【請求項２３】
最終的に製造される式ＩＩの化合物中の式Ｉａの構造的断片が、以下の式：
【化１０】
である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
最終的に製造される式ＩＩの化合物中の式Ｉａの構造的断片が、以下の式：
【化１１】
である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
最終的に製造される式ＩＩの化合物中の式Ｉａの構造的断片が、以下の式：
【化１２】
である、請求項２２に記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５４６７６４（Ｐ２００８−５４６７６４Ａ）
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１８０７２（Ｐ２００８−５１８０７２）
【出願日】平成１８年６月１２日（２００６．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００６／０００６９１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３７７７１
【国際公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月１２日（２００６．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００６／０００６９１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３７７７１
【国際公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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