キトサンのような親水性ポリマー構造から形成された抗微生物バリア、系及び方法
キトサン生物材料を含む構造からなる抗微生物バリア。この抗微生物バリアは、例えば（ｉ）組織傷害、組織外傷又は組織接触の部位の止血、密封又は安定化；又は（ｉｉ）抗微生物バリアの形成；又は（ｉｉｉ）抗ウイルスパッチの形成；又は（ｉｖ）出血障害における介入；又は（ｖ）治療薬の放出；又は（ｖｉ）粘膜表面の治療；又は（ｖｉｉ）これらの組み合わせのような使用が可能である。抗微生物バリアの構造は圧縮により稠密化される場合がある。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国第１１／０２０，３６５号（２００４年１２月２３日出願、発明の名称“Ｔｉｓｓｕｅ Ｄｒｅｓｓｉｎｇ Ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ，Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒｍｅｄ ｆｒｏｍ Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｐｏｎｇｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｓｕｃｈ ａｓ Ｃｈｉｔｏｓａｎ”）の一部継続出願であり、この米国出願は、米国第１０／７４３，０５２号（２００３年１２月２３日出願、発明の名称“Ｗｏｕｎｄ Ｄｒｅｓｓｉｎｇ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ Ｓｅｖｅｒｅ Ｌｉｆｅ−Ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇ Ｂｌｅｅｄｉｎｇ”）の一部継続出願であり、この米国出願は、米国特許法施行規則第３７１条の下で国内段階移行された国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０２／１８７５７（２００２年６月１４日出願）の米国第１０／４８０，８２７号（２００４年１０月６日提出、発明の名称“Ｗｏｕｎｄ Ｄｒｅｓｓｉｎｇ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ Ｓｅｖｅｒｅ Ｌｉｆｅ−Ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇ Ｂｌｅｅｄｉｎｇ”）の一部継続出願であり、このＰＣＴ出願は、米国仮特許出願第６０／２９８，７７３号（２００１年６月１４日出願）の優先権を主張する。これらの出願は、本明細書中で参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ガーゼ包帯による連続した圧力印加は、依然として出血、特に重度の出血のある創傷からの出血を止めるために使用される一次的な介入技法となっている。しかし、この手技は重度の出血の止血には効果的でも安全でもなく、依然として創傷からの重度の致命的出血における大きな生存上の問題となっている。
【０００３】
現在、コラーゲン創傷包帯又は乾燥フィブリントロンビン創傷包帯又はキトサン及びキトサン包帯のような止血包帯が使用可能であるが、そのような包帯は高血流への溶解に対して十分な耐性を備えていない。これらは又、重度の出血の止血における実用的な目的を果たすのに十分な接着特性も備えていない。これらの現在使用可能な外科的止血包帯は損傷しやすいため、屈曲や圧力の負荷により損傷を受けると機能しなくなる。又、これらは出血性の血液に溶解しやすい性質を有する。これらの包帯のこのような溶解及び損壊は、創傷への接着力を喪失し、出血が止まらずに続くことがあるため、悲惨な結果をもたらす場合がある。
【０００４】
出血を十分に防止及び制限すると同時に、創傷又は患部並びにその周囲における細菌感染を防止する際には注意が必要である。現在の包帯はこのような感染の蔓延を十分防止せず、又このような感染を治療していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
使用時の溶解に耐える頑健性及び持続性を有する、細菌感染の治療に有用な止血包帯の改良が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明はキトサン生物材料を含む構造から形成した抗微生物バリア、系及び方法を提供する。抗微生物バリアは、例えば、（ｉ）組織傷害、組織外傷又は組織接触の部位の止血、密封又は安定化；又は（ｉｉ）抗微生物バリアの形成；又は（ｉｉｉ）抗ウイルスパッチの形成；又は（ｉｖ）出血障害における介入；又は（ｖ）治療薬の放出；又は（ｖｉ）粘膜表面の治療；又は（ｖｉｉ）これらの組み合わせのような使用が可能である。
【０００７】
一実施形態において、抗微生物バリア構造は、望ましくは圧縮により稠密化される。
【０００８】
本発明の他の特徴及び利点は、添付の説明、図面及び請求項に基づいて明らかにされる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（好ましい実施形態の説明）
本開示内容の理解を容易にするため、網羅される主題分野を以下の一覧に概説する。
【００１０】
（説明する主題分野の一覧）
（Ｉ．抗微生物バリアパッドアセンブリ）
Ａ．概要
１．組織包帯母材
２．裏打材
３．パウチ
Ｂ．抗微生物バリアパッドアセンブリの使用（実施例１）
Ｃ．組織包帯パッドアセンブリの製造
１．キトサン溶液の調製
２．キトサン水溶液の脱気
３．キトサン水溶液の凍結
４．キトサン／氷母材の凍結乾燥
５．キトサン母材の稠密化
６．裏打材の固定
７．パウチ内への封入
８．最終滅菌
Ｄ．親水性ポリマー構造の適合性特性の改変
１．制御された微小破壊
２．制御された微小構造（実施例２）
３．制御された垂直チャンネル形成
（ＩＩ．組織包帯シートアセンブリ）
Ａ．概要
Ｂ．組織包帯シートアセンブリの使用
Ｃ．組織包帯シートアセンブリ（実施例３及び４）の製造
（ＩＩＩ．親水性ポリマー構造の更なる適応及び構成）
Ａ．抗微生物バリア（実施例５及び６）
（ＩＶ．結論）
本明細書の開示内容は、当業者が本発明を実践できるように詳述されており、正確であるが、本明細書に開示する物理的な実施形態は、単に他の特定の構造において具現化される本発明を例示するにすぎない。好ましい実施形態を記載しているものの、詳細は、請求項に定義される本発明を逸脱しない範囲で、変更される場合がある。
【実施例】
【００１１】
（Ｉ．組織包帯パッドアセンブリ）
（Ａ．概要）
図１には、抗微生物バリアパッドアセンブリ１０を示す。抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は、使用時において血液若しくは体液又は水分の存在下において組織に接着することができる。抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は、出血、体液浸出若しくは漏出、又はその他の形態の体液の喪失に対して、組織傷害、組織外傷又は組織接触（例えばカテーテル又は栄養管）の部位の止血、密封及び／又は安定化のために使用できる。処置する組織の部位には、例えば動脈及び／又は静脈の出血、又は裂傷、又は流入／刺入創、又は組織穿孔、又はカテーテル挿入部位、又は熱傷、又は縫合が含まれてもよい。抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は又、望ましくは抗細菌及び／又は抗微生物及び／又は抗ウイルスの保護バリアを、組織処置部位及びその周囲に形成してもよい。
【００１２】
図１は、抗微生物バリアパッドアセンブリ１０の使用前の状態を示す。図２に最もよく示されている通り、抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は、組織包帯母材１２及び組織包帯母材１２の一方の面に積層する裏打材１４を含む。望ましくは、組織包帯母材１２及び裏打材１４は、異なる色、構造を有するか、又はその他の点において視覚的及び／又は触覚的に区別されることにより、介護者による識別を容易にする。
【００１３】
抗微生物バリアパッドアセンブリ１０の大きさ、形状及び構成は、所期の用途により異なってもよい。パッドアセンブリ１０は、直線的、伸長化、円形、丸型、楕円、又はそれらの複合物又は組み合わせであってもよい。望ましくは、後述する通り、パッドアセンブリ１０の形状、大きさ及び構成は、使用時又は使用前に切断、屈曲又は成型することにより形成してもよい。図１には、外出血又は体液の喪失の応急的制御のために極めて有用な抗微生物バリアパッドアセンブリ１０の代表的な構成を示す。例として、その大きさは１０ｃｍ×１０ｃｍ×０．５５ｃｍである。
【００１４】
（１．組織包帯母材）
組織包帯母材１２は、好ましくは低弾性の親水性ポリマー母材、即ち、後述する通り、後の稠密化プロセスにより稠密化されている、本来は「圧縮されていない」組織包帯母材１２から形成される。組織包帯母材１２は、好ましくは血液、体液又は水分の存在下で反応して強力な接着剤又は糊材となるような生体適合性物質を含む。望ましくは、組織包帯母材は又、その他の利益となる属性、例えば抗細菌及び／又は抗微生物抗ウイルス特性、及び／又は傷害に対する身体の防御反応を加速するかその他の態様で増強する特性を有する。
【００１５】
組織包帯母材１２は、親水性ポリマーの形態、例えばポリアクリレート、アルギネート、キトサン、親水性ポリアミン、キトサン誘導体、ポリリジン、ポリエチレンイミン、キサンタン、カラギーナン、第４アンモニウムポリマー、硫酸コンドロイチン、澱粉、変性セルロースポリマー、デキストラン、ヒアルロナン、又はこれらの組み合わせを含む場合がある。澱粉は、アミラーゼ、アミロペクチン、及びアミロペクチンとアミラーゼの組み合わせのものとなる場合がある。
【００１６】
好ましい実施形態において、母材１２の生体適合性ポリマーは、非哺乳類材料を含み、これは最も好ましくはポリ［β−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノースであり、より一般的にはキトサンと呼ばれる。母材１２のために選択されるキトサンは、好ましくは少なくとも約１００ｋＤａ、より好ましくは少なくとも約１５０ｋＤａの重量平均分子量を有する。最も好ましくは、キトサンは少なくとも約３００ｋＤａの重量平均分子量を有する。
【００１７】
母材１２を形成するに当たり、キトサンは、望ましくは酸、例えばグルタミン酸、乳酸、ギ酸、塩酸及び／又は酢酸と共に溶液中に入れられる。これらの中でも塩酸及び酢酸が最も好ましいが、その理由は、キトサン酢酸塩及びキトサン塩化物が血液への溶解に対して耐性を備えているのに対して、キトサン乳酸塩及びキトサングルタミン酸塩は備えてないためである。より大きな分子量（Ｍｗ）のアニオンは、キトサン塩の擬似結晶構造を破壊して、構造に可塑化作用（柔軟性の向上）をもたらす。又残念なことに、これらのアニオンは、これらのより大きな分子量のアニオンの塩の急速な血液への溶解ももたらす。
【００１８】
母材１２の好ましい一形態は、キトサン酢酸溶液を凍結及び凍結乾燥することにより形成されている０．０３５ｇ／ｃｍ３未満の密度の「非圧縮性」キトサン酢酸母材１２を含み、次にこれは０．６〜０．２５ｇ／ｃｍ３の密度、最も好ましくは約０．２０ｇ／ｃｍ３の密度まで圧縮することにより稠密化される。このキトサン母材１２は又、圧縮された親水性構造として特徴付けられる。稠密化キトサン母材１２は、望ましいと思われる上記の特性の全てを示す。これは又、以下に詳述する通り、使用時の母材に頑健性及び持続性をもたらす特定の構造的及び機械的な利点を有している。
【００１９】
キトサン母材１２は、頑健性、透過性、高比表面積を備えた正帯電の表面を有する。正帯電表面は、赤血球及び血小板の相互作用に対して高い反応性を有する表面をもたらす。赤血球膜は負に帯電しており、キトサン母材１２に誘引される。この細胞膜はキトサン母材１２と接触すると、この母材と融合する。これにより血塊が極めて急速に形成されるため、止血に通常必要とされている凝血タンパク質がすぐに必要とならなくなる。このため、キトサン母材１２は、正常な個体及び抗凝固処置された個体の両者に対してだけでなく、更には血友病のような凝固障害を有する者に対しても有効である。キトサン母材１２は又、細菌、内毒素及び微生物とも結合し、細菌、微生物及び／又はウイルス体を接触時に殺傷することできる。
【００２０】
キトサン母材１２の構造、組成、製造及びその他の技術的特徴の詳細については後述する。
【００２１】
（２．裏打材）
組織包帯パッドアセンブリは、介護者の指及び手により操作できる大きさ及び構成を有している。裏打材１４は、流体反応性キトサン母材１２から介護者の指及び手を隔離する（例えば図８を参照）。裏打材１４は、介護者の指又は手に接着又は粘着することなく、組織部位におけるキトサン母材１２の取扱い、操作及び適用を可能とする。裏打材１４は、合成及び天然のポリマーの低弾性のメッシュ及び／又はフィルム及び／又は織布を含んでもよい。応急的に外傷に適用する好ましい実施形態において、裏打材１４は、流体非透過性のポリマー材料、例えばポリエチレン（３Ｍ １７７４Ｔポリエチレンフォーム医療用テープ、厚さ０．０５６ｃｍ）を含むが、その他の相当する材料を使用してもよい。
【００２２】
応急的に創傷に適用する裏打材に好適なその他のポリマーには、セルロースポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、メタロセンポリマー、ポリウレタン、ポリ塩化ビニルポリマー、ポリエステル、ポリアミド又はこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
内部創傷への適用の場合は、再吸収性の裏打材を親水性スポンジ包帯形態で使用される場合がある。好ましくは、このような包帯形態は、生体分解性を有する生体適合性の裏打材を使用する。生体分解性の合成材料には、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）、ポリ（β−ヒドロキシ吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（タルトロン酸）、ポリホスファゼン、ポリエチレンコポリマー、ポリプロピレンコポリマー、及び上述のポリマーの合成に使用される単量体のコポリマー、又はそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。天然の生体分解性ポリマーには、キチン、アルギン、澱粉、デキストラン、コラーゲン及び卵白が含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
（３．パウチ）
図３に示す通り、キトサン母材１２は、望ましくは気密性のヒートシールされたホイル内張のパウチ１６内に低水分含有量、好ましくは５％以下において、使用前に真空パッケージ化される。抗微生物バリアパッドアセンブリ１０はその後、ガンマ線照射を使用することによりパウチ内で最終滅菌される。
【００２５】
パウチ１６は、使用時に介護者によって剥離開封されるように構成されている（図４及び５を参照）。パウチ１６は、一端に抗微生物バリアパッドアセンブリ１０を取り出す剥がし口がある。パウチ１６の反対側の端部をつかんで引き離すと、抗微生物バリアパッドアセンブリ１０が露出して使用できるようになる。
【００２６】
（Ｂ．抗微生物バリアパッドアセンブリの使用）
パウチ１６から取り出したら（図６を参照）、抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は、すぐに標的組織部位へ接着できる状態となる。接着を促進する予備適用操作を行う必要はない。例えば、使用のために保護材を剥がして接着面を露出する必要はない。接着面はｉｎ ｓｉｔｕで形成されるが、その理由は、キトサン母材１２自体が血液、流体又は水分と接触すると、強力な接着特性を発揮するためである。
【００２７】
望ましくは、抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は、パウチ１６の開封から１時間以内に傷害部位に適用する。図７に示す通り、抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は、部位の形状及び形態に合わせてその場で予め成形し適合させてもよい。図１１及び１２に示す通り、抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は、他の構成、例えばカップ形状に意図的に成型することにより、処置部位の特定の形状及び形態に最適に合致させることができる。処置部位への適用前に抗微生物バリアパッドアセンブリ１０を成形する又は他の態様により操作する間、介護者は手又は指の水分がキトサン母材１２に接触しないようにしなければならない。これによりキトサン母材１２が粘着性になり、取り扱いづらくなる。これが裏打材１４の主要な目的であるが、裏打材１４は又、母材に追加の機械的支持及び強度を与える。
【００２８】
望ましくは、図８に示す通り、一定の圧力を少なくとも２分間加えることにより、キトサン母材１２の本来の接着活性を生じさせることができる。キトサン母材１２の接着強度は、印加する圧力の持続時間と共に増大し、これは最大約５分間とする。この時間にわたり抗微生物バリアパッドアセンブリ１０に均等な圧力を加えることで、より均一な接着及び創傷治癒がもたらされる。Ｋｅｒｌｉｘロール１８（図９Ａを参照）を使用して圧力を加えることが非常に効果的であることがわかっている。
【００２９】
特有の機械的及び接着特性を有するため、複数の包帯パッドアセンブリを必要に応じて重ねて、創傷又は組織の部位を埋めることができる。その場合、１つのパッドアセンブリ１０のキトサン母材１２が、隣接する包帯パッドアセンブリ１０の裏打材１４に接着することになる。
【００３０】
包帯パッドアセンブリ１０は又、創傷組織部位の大きさに合わせてその場で引き裂くか切り取ってもよい（図１０を参照）。良好な組織接着及び密封を行うには、創傷又は組織の部位よりも包帯パッドアセンブリ１０の周囲を少なくとも半インチ大きくすることが望ましい。そして、より小さなパッチ片の包帯アセンブリをその場で切り取り（図１１を参照）、先に適用したパッドアセンブリの周囲に埋め込み、接着させることにより、処置部位の形状及び形態に最適に適合させることができる。
【００３１】
組織パッド包帯アセンブリが傷害部位に付着しない場合は、これを外して廃棄し、別の新しい包帯パッドアセンブリ１０を適用する。深い組織面を有する、重度の組織破壊が見られる創傷、又は貫通している創傷においては、裏打材１４を剥がしてキトサン母材１２を創傷に埋め込み、第２の包帯で創傷を被うことが、極めて効果的であることがわかっている。
【００３２】
２〜５分間圧力をかけた後、及び／又は創傷又は組織部位が良好に包帯で接着され、被覆されたことで出血を制御できたら、包帯を固定するため、及び創傷に対して清浄なバリアをもたらすために、第２の従来の包帯（例えばガーゼ）を適用することが望ましい。創傷が後に水中に浸水する場合は、防水被覆を適用することで包帯が過剰に水和しないようにすることが必要である。
【００３３】
望ましくは、ＦＤＡ通過の応急処置包帯形態の場合、完全な外科的修復を得るには、適用から４８時間以内に抗微生物バリアパッドアセンブリ１０を除去する。抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は創傷から剥がし取ることができ、一般的には単一の完全な包帯として創傷から分離する。場合によっては、残留するキトサンゲルが残存する場合があり、その場合は食塩水又は水を使用して、軽くこすり、ガーゼ包帯で除去することができる。キトサンは体内で生体分解性を有するため、分解されると無害のグルコサミンとなる。更に、応急処置包帯の場合は、完全な修復時に創傷からキトサンを全て除去することが望ましい。前述の通り、生体分解性の包帯は体内での使用のために形成されてもよい。
【００３４】
（実施例１）
（使用活動報告）
アフガニスタン及びイラクにおける自由化作戦においてその期間中の衛生兵により作成された活動報告では、包帯パッドアセンブリが有害作用を伴うことなく良好な臨床的有用性を有することが明らかにされている。テキサス州フォートサムヒューストンの米国陸軍外科研究所は、重度の致命的出血を有する外傷モデルで包帯パッドアセンブリ１０の評価を行い、この包帯を標準的な４×４インチの木綿ガーゼ包帯と比較した。その結果、抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は、血液の喪失を有意に低減し、蘇生に使用する体液の必要性を低減した。１時間における生存率は、綿花ガーゼ適用の生存群よりも抗微生物バリアパッドアセンブリ１０の適用群において増大した。衛生兵は、銃弾創傷、榴散弾、地雷及びその他の傷害を良好に治療できたが、従来の創傷包帯では不可能であった。
【００３５】
（Ｃ．組織包帯パッドアセンブリの製造）
抗微生物バリアパッドアセンブリ１０の作成のための望ましい方法を以下に記載する。この方法は図１６に模式的に示す。当然ながら他の方法も使用できる。
【００３６】
（１．キトサン溶液の調製）
キトサン溶液を製造するために使用するキトサンは、好ましくは０．７８超０．９７未満の脱アセチル化分数度を有する。最も好ましくは、キトサンは０．８５超０．９５未満の脱アセチル化分数度を有する。好ましくは、母材に加工するために選択するキトサンは、３０ｒｐｍでスピンドルＬＶＩを使用した場合に、１％（ｗ／ｗ）酢酸（ＡＡ）の１％（ｗ／ｗ）溶液中２５℃において約１００センチポイズ〜約２０００センチポイズの粘度を有する。より好ましくは、キトサンは、３０ｒｐｍでスピンドルＬＶＩを使用した場合に、１％（ｗ／ｗ）酢酸（ＡＡ）の１％（ｗ／ｗ）溶液中２５℃において約１２５センチポイズ〜約１０００センチポイズの粘度を有する。最も好ましくは、キトサンは、３０ｒｐｍでスピンドルＬＶＩを使用した場合に、１％（ｗ／ｗ）酢酸（ＡＡ）の１％（ｗ／ｗ）溶液中２５℃において約４００センチポイズ〜約８００センチポイズの粘度を有する。
【００３７】
キトサン溶液は、好ましくは固体のキトサンのフレーク又は粉末に水を添加することにより２５℃で製造し、固体は混合、攪拌又は振とうにより液体中で分散させる。キトサンを液体中で分散させる際には、酸成分を添加して分散体全体に渡って混合することによりキトサン固体の溶解を誘発する。溶解速度は、溶液の温度、キトサンの分子量及び混合の程度により異なる。好ましくは、溶解手順は、混合ブレード付の閉鎖タンク反応器又は閉鎖回転容器内で行う。これによりキトサンの均質な溶解が確保され、高粘度の残留物が容器側面に捕獲される機会がなくなる。好ましくは、キトサン溶液のパーセント（ｗ／ｗ）は０．５％キトサン超２．７％キトサン未満である。より好ましくは、キトサン溶液のパーセント（ｗ／ｗ）は１％キトサン超２．３％キトサン未満である。最も好ましくは、キトサン溶液のパーセントは１．５％キトサン超２．１％キトサン未満である。好ましくは、使用する酸は酢酸である。好ましくは、酢酸は０．８％超４％未満の酢酸溶液パーセント（ｗ／ｗ）となるように溶液に添加する。より好ましくは、酢酸は１．５％超２．５％未満の酢酸溶液パーセント（ｗ／ｗ）となるように溶液に添加する。
【００３８】
キトサン母材１２の構造又は形態を製造する手順は、一般的に溶液から行い、そして、（相分離を生じるための）凍結、（フィラメントを製造するための）非溶媒ダイス押し出し、（フィラメントを製造するための）電気紡績、（透析及びフィルター膜を製造するために一般的に使用される）非溶媒の相反転及び沈殿、又は予備成型されたスポンジ様又は織布製品への溶液コーティングのような技法を使用して達成できる。凍結の場合は複数の異なる相が凍結により形成され（一般的に水は凍結して氷となり、キトサン生物材料は異なる固相に分化する）、凍結した溶媒（一般的に氷）を除去するために別の手順が必要となり、従って、凍結構造を撹乱することなくキトサン母材１２を製造できる。これは凍結乾燥及び／又は凍結置換手順により達成される場合がある。フィラメントは非織布紡績プロセスにより非織布のスポンジ様メッシュに形成することができる。或いは、フィラメントは、従来の紡績及び織布過程によりフェルト織布に製造される場合がある。生物材料スポンジ様製品の製造に使用される場合があるその他のプロセスには、固体キトサン母材１２から追加の細孔原料を溶解させる手順、又は前記母材から材料を掘り抜く手順が含まれる。
【００３９】
（２．水性キトサン溶液の脱気）
好ましくは（図１４手順Ｂを参照）キトサン生物材料は一般的な大気ガスを脱気する。一般的に、脱気はキトサン生物材料から十分な残留ガスを除去することであり、これにより、後の凍結操作を行う際にガスが散逸して、望ましくない大型の空隙又は大型の捕獲気泡が主題の創傷包帯製品中に形成されないようにする。脱気手順は、一般的に溶液の形態でキトサン生物材料を加熱した後、これに真空を印加することにより行われる場合がある。例えば、脱気は、溶液を攪拌しながら、キトサン溶液を約４５℃に加熱し、その直後に約５００ｍＴｏｒｒの真空を約５分間印加することにより行ってもよい。
【００４０】
一実施形態において、特定のガスを溶液に戻すことにより初期脱気後の分圧を制御することができる。このようなガスには、アルゴン、窒素及びヘリウムが含まれるが、これらに限定されないと思われる。この手順の利点は、これらのガスの分圧を含有する溶液が凍結により微小空隙を形成する点である。その後、微小空隙は、氷前線の前進に従い、スポンジを通過して移動する。これにより、良好な境界線を有する制御されたチャンネルが残り、これがスポンジ細孔の相互接続性を良好にする。
【００４１】
（３．水性キトサン溶液の凍結）
次に（図１４手順Ｃを参照）、一般的にこの時点では上記の通り酸性溶液中にあり脱気されているキトサン生物材料を凍結手順に付す。凍結は、好ましくは金型内に支持されたキトサン生物材料溶液を冷却し、室温から凍結点未満の最終温度まで溶液の温度を低下させることにより行われる。より好ましくは、この凍結手順は、プレート凍結器上で実施することにより、プレートの冷却面を介した熱の損失により金型内のキトサン溶液を通過して熱勾配を導入する。好ましくは、このプレート冷却面は、金型と良好な熱的接触状態にある。好ましくは、キトサン溶液及び金型の温度は、プレート凍結器表面に接触する前にほぼ室温であるのがよい。好ましくは、プレート凍結器表面の温度は、金型＋溶液の導入前に−１０℃以下であるがよい。好ましくは、金型＋溶液の熱質量は、プレート凍結器シェルフ＋伝熱流体の熱質量より小さい。好ましくは、金型は、例えば金属部材、例えば鉄、ニッケル、銀、銅、アルミニウム、アルミニウム合金、チタン、チタン合金、バナジウム、モリブデン、金、ロジウム、パラジウム、白金及び／又はこれらの組み合わせから形成されるが、これらに限定されない。金型は又、キトサン溶液の酸成分とキトサン塩母材の反応が起こらないようにするために、薄膜の不活性の金属コーティング、例えばチタン、クロム、タングステン、バナジウム、ニッケル、モリブデン、金及び白金によりコーティングされる場合もある。断熱性のコーティング又は部材を金属金型と共に使用することで、金型内の熱伝達を制御する場合がある。好ましくは、金型表面は、凍結したキトサン溶液と結合しない。金型の内面は、好ましくはポリテトラフルオロエチレン（テフロン（登録商標））、フッ素化エチレンポリマー（ＦＥＰ）又はその他のフッ素化ポリマー材料から形成した薄膜永久結合フッ素化離型コーティングによりコーティングされる。コーティングされた金属金型が好ましいが、薄壁プラスチック金型が溶液を支持するための好都合な代替品となりえる。このようなプラスチック金型には、例えばポリ塩化ビニル、ポリスチレン、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共ポリマー、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン及びポリオレフィンから射出成型、マシニング又は熱成形により形成された金型が含まれるが、これらに限定されないと思われる。断熱性部材の局所的設置と組み合わせた金属金型の利点は、これらにより凍結スポンジ内部の熱流及び構造の制御が向上するという点である。熱流制御におけるこの進歩は、金型内の熱伝導性及び断熱性部材の設置時に生じる熱伝導性の大きな差に起因する。
【００４２】
キトサン溶液をこのような方法で凍結することにより、創傷包帯製品の好ましい構造が製造可能となる。
【００４３】
以下に示す通り、プレート凍結温度は最終キトサン母材１２の構造及び機械的特性に影響する。プレート凍結温度は、好ましくは約−１０℃以下、より好ましくは約−２０℃以下、最も好ましくは約−３０℃以下であるのがよい。−１０℃で凍結する場合、非圧縮性キトサン母材１２の構造は極めて開放的であり、開放スポンジ構造全体に渡り垂直となる。−２５℃で凍結すると、非圧縮性キトサン母材１２の構造はより閉鎖的になるが、なお垂直のままである。−４０℃で凍結すると、非圧縮性キトサン母材１２の構造は閉鎖され、垂直ではなくなる。代わりに、キトサン母材１２は、より多くの強化された相互メッシュ状態の構造を有する。キトサン母材１２の接着／粘着密封特性は、より低温の凍結温度を使用するほど向上することが判明している。約−４０℃の凍結温度であれば、優れた接着／粘着特性を有するキトサン母材１２の構造を形成することができる。
【００４４】
凍結手順では、所定時間にわたり温度を低下させる場合がある。例えば、キトサン生物材料溶液の凍結温度は、約９０分〜約１６０分にわたり約−０．４℃／ｍｍ〜約−０．８℃／ｍｍの一定の温度低下勾配でプレートを冷却することにより、室温から−４５℃まで低下させる場合がある。
【００４５】
（４．キトサン／氷母材の凍結乾燥）
凍結キトサン／氷母材は、凍結物質の間隙内から水分を除去することが望ましい（図１４手順Ｄを参照）。この水分除去手順は、凍結キトサン生物材料の構造的完全性を損なうことなく達成される。これは最終的なキトサン母材１２の構造的配置を破壊する可能性がある液相の生成を伴うことなく達成される。即ち、凍結キトサン生物材料中の氷は、中間的な液相を形成することなく、固体凍結相から気相に至る（昇華する）。昇華した気体は、凍結キトサン生物材料よりも大幅に低い温度で真空濃縮チャンバー内にて氷として捕獲される。
【００４６】
この水分除去手順を実施する好ましい態様は、凍結乾燥によるものである。凍結キトサン生物材料の凍結乾燥は、凍結キトサン生物材料を更に冷却することにより行うことができる。一般的には、その後に真空が印加される。次に、この真空を印加した凍結キトサン生物材料を徐々に加熱する場合がある。
【００４７】
より詳細には、凍結キトサン生物材料は、好ましくは少なくとも約１時間、より好ましくは少なくとも約２時間、最も好ましくは少なくとも約３時間にわたり、好ましくは約−１５℃、より好ましくは約−２５℃、最も好ましくは約−４５℃にて、その後の凍結に付す場合がある。この手順の後、約−４５℃、より好ましくは約−６０℃、最も好ましくは約−８５℃未満の温度でコンデンサーの冷却を行う。次に、好ましくは最大約１００ｍＴｏｒｒ、より好ましくは最大約１５０ｍＴｏｒｒ、最も好ましくは最大約２００ｍＴｏｒｒの量の真空を印加する。この真空を印加した凍結キトサン材料は、好ましくは少なくとも約１時間、より好ましくは少なくとも約５時間、最も好ましくは少なくとも約１０時間にわたり、好ましくは約−２５℃、より好ましくは約−１５℃、最も好ましくは約−１０℃にて加熱することができる。
【００４８】
更に凍結乾燥は、真空圧を約２００ｍＴｏｒｒに維持しながら、好ましくは少なくとも約３６時間、より好ましくは少なくとも約４２時間、最も好ましくは少なくとも約４８時間にわたり、好ましくは約２０℃、より好ましくは約１５℃、最も好ましくは約１０℃のシェルフ温度にて行われる。
【００４９】
（５．キトサン母材の稠密化）
稠密化前のキトサン母材（密度約０．０３ｇ／ｃｍ３）は、「非圧縮性キトサン母材」と呼ばれる。この非圧縮性母材は血液中に急速に溶解し、不良な機械的特性を有していることから、止血には有効でない。キトサン生物材料は必ず圧縮される（図１６手順Ｅを参照）。加熱プラテンによる親水性母材ポリマー表面に対する通常の圧縮負荷を使用することで、乾燥「非圧縮性」キトサン母材１２を圧縮して母材の厚さを低減し、母体の密度を増大させることができる。場合により「稠密化」と略称される圧縮手順は、キトサン母材１２の接着強度、粘着強度及び溶解耐性を顕著に増大させる。閾値密度（約０．１ｇ／ｃｍ３）を超えて圧縮され、且つ適切に凍結されたキトサン母材１２は、３７℃の流動血液中には容易に溶解しない。
【００５０】
圧縮温度は、好ましくは約６０℃以上であるのがよく、より好ましくは約７５℃以上、約８５℃以下であるのがよい。
【００５１】
稠密化の後、母材１２の基部（「活性」）表面（即ち組織に曝露されている表面）において、母材１２の密度は、母材１２の上部表面（裏打材１４が適用されている面）と異なっていてもよい。例えば、活性表面で測定した平均密度が０．２ｇ／ｃｍ３の最も好ましい密度値又はほぼ最も好ましい密度値である一般的な母材１２において、上部表面で測定した平均密度は、顕著に低値、例えば０．０５ｇ／ｃｍ３となる。稠密化母材１２に関する本明細書に記載した所望の密度範囲は、血液、流体又は水分への曝露が最初に起こる母材１２の活性側近傍に存在することを意図している。
【００５２】
稠密化されたキトサン生物材料は次に、好ましくは約７５℃の温度まで、より好ましくは約８０℃の温度まで、最も好ましくは約８５℃の温度まで、キトサン母材１２をオーブンで加熱することにより予備コンディショニングする。予備コンディショニングは、一般的に約０．２５時間まで、好ましくは約０．３５時間まで、より好ましくは約０．４５時間まで、最も好ましくは約０．５０時間まで行われる。この予備コンディショニング手順は、接着特性の２０〜３０％の損失における僅少な犠牲で溶解耐性の更に顕著な向上をもたらす。
【００５３】
（６．稠密化されたキトサン母材への裏打材の固定）
裏打材１４は抗微生物バリアパッドアセンブリ１０を形成するためにキトサン母材１２に固定する（図１４手順Ｇを参照）。裏打材１４は、キトサン母材１２の上層と直接接着することにより、連結又は結着することができる。或いは、３Ｍ９９４２アクリレート皮膚接着剤又はフィブリン糊又はシアノアクリレート糊のような接着剤を使用することもできる。
【００５４】
（７．パウチ内への封入）
抗微生物バリアパッドアセンブリ１０はその後、望ましくはアルゴン又は窒素ガスの何れかのような不活性ガスでパージされ、真空印加され、ヒートシールされたパウチ１６にパッケージ化することができる（図１４手順Ｈを参照）。パウチ１６は、長期間（少なくとも２４ヶ月）にわたり内部の内容物の滅菌性を維持し、同じ期間にわたり水分及び大気ガスの浸潤に対して極めて高度なバリアをもたらす。
【００５５】
（８．滅菌）
パウチ封入後、処理した抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は、望ましくは滅菌手順に付す（図１４手順Ｉを参照）。抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は、多くの方法で滅菌することができる。例えば、好ましい方法には放射線照射、例えばガンマ線照射によるものがあり、これにより創傷包帯の血液溶解耐性、引っ張り特性及び接着特性が更に増強される。放射線照射は、少なくとも約５ｋＧｙ、より好ましくは少なくとも約１０ｋＧｙ、最も好ましくは少なくとも約１５ｋＧｙのレベルで行うことができる。
【００５６】
（Ｄ．親水性ポリマー構造の適合性特性の改変）
使用直前に抗微生物バリアパッドアセンブリ１０をそのパウチ１６から取り出す（図４〜６を参照）。その低い水分含有量のため、抗微生物バリアパッドアセンブリ１０はパウチ１６から取り出すと比較的柔軟性がないように感じられる可能性があり、標的傷害部位の湾曲した不規則な表面にはすぐになじまない場合がある。標的傷害部位上への留置の前にパッドアセンブリ１０を屈曲及び／又は成型する手順は、既に記載した通りであり、推奨される手順である。パッドアセンブリ１０を成形する能力は、傷害血管にパッドアセンブリ１０をじかに付着させることが重度の出血の制御には必要であることから、過度の出血を制御する場合には特に重要である。一般的には、このような出血血管は、不規則な形状の創傷内の深部に見られる。
【００５７】
パッドアセンブリ１０が１例である親水性ポリマースポンジ構造では、構造が創傷の形状に合わせて成形され、傷害の伏在する不規則な表面とスポンジ構造の付着が達成されることから、構造が柔軟性及び適合性を有しているほど、引裂や破砕に対する耐性がより強くなる。引裂や破砕に対する耐性は、創傷の密封及び止血効果を維持することから、有利である。適合性及び柔軟性は、罅割れや多大なパッドアセンブリ１０の溶解を伴うことなく、深いまたは断裂形状の創傷に対して親水性のポリマースポンジ構造（例えばパッドアセンブリ１０）を負荷させる能力をもたらす。
【００５８】
キトサンを有する溶液中の特定の可塑剤の使用により向上した柔軟性及び適合性は、特定の可塑剤はパッドアセンブリ１０の別の構造的属性を変化させる可能性があることから、問題となる場合がある。例えば、キトサングルタミン酸及びキトサン乳酸はキトサン酢酸よりも柔軟である。しかし、グルタメート及びラクテートのキトサン酸塩は血液の存在下で急速に溶解するのに対し、キトサンのアセテート塩はそうではない。即ち、適合性及び柔軟性の向上は、頑健性及び溶解耐性の持続性の低下により相殺される。
【００５９】
適合性及び柔軟性の向上は、頑健性及び溶解耐性の持続性という利益となる特徴を損失することなく、製造後の何れかの親水性ポリマースポンジ構造の機械的操作により達成できる。そのような機械的操作を製造後に達成できる幾つかの方法を以下に記載する。方法はキトサン母材１２に関するものとして記載するが、方法は、キトサン母材１２が一例にすぎない親水性ポリマースポンジ構造の如何なる形態とともに使用する場合にも広範に適用される。
【００６０】
（１．親水性ポリマースポンジ構造の制御された微小破壊）
キトサン母材１２のような親水性ポリマースポンジ構造のサブ構造の制御された微小破壊は、乾燥パッドアセンブリ１０の系統的機械的予備コンディショニングにより達成することができる。パッドアセンブリ１０のこの形態の制御された機械的予備コンディショニングは、使用時のパッドアセンブリ１０の著しい不良を招くことなく、柔軟性及び適合性の向上を達成することができる。
【００６１】
望ましくは、図１５に示す通り、パッドアセンブリ１０（即ちキトサン母材１２）の活性前面を垂直に維持し、深さ１〜１．５ｍｍの手作業により繰り返す手指の押し付け動作４８を表面全体に適用することができる。局所的な圧力印加の後、図１６Ａに示す通り、方形のパッドアセンブリ１０の一端を、活性前面を垂直に保持しながら、直径７．５ｃｍ×長さ１２ｃｍのシリンダー５０の側面に接着することができる。次にシリンダー５０をパッドアセンブリ１０に巻きつけ、パッドアセンブリ１０に直径７．５ｃｍの凹部を作成する。シリンダー５０を取り外し、パッドアセンブリ１０を９０度回転（図１６Ｂを参照）させて更に別の直径７．５ｃｍの凹部をパッドアセンブリ１０に作成する。この処理の後、パッドアセンブリ１０を裏返す（即ち、裏打材１４はここで直立する）（図１７Ａ及び１８Ｂを参照）ことにより、９０度オフセットの直径７．５ｃｍの凹部をパッドアセンブリ１０の裏打材１４に形成できるようにする。本明細書に記載するパッドアセンブリ１０の操作は、最終出荷パッケージ内への投入及び密封直前の加工時に機械的に実施されることが想定される。
【００６２】
上述の機械的予備コンディショニングは、シリンダー上の手指による探索及び／又は牽引による予備コンディショニングに限定されない。予備コンディショニングには又、スポンジの止血効果の多大な損失を伴うことなく増強されたスポンジの屈曲率をもたらす何れかの親水性ポリマースポンジ構造内部における機械的変化を与える何れかの技法が含まれる場合もある。このような予備コンディショニングには、何れかの親水性ポリマースポンジ構造の機械的操作が含まれ、例えば屈曲、捻転、回転、振動、探索、圧縮、伸長、振とう又は混練が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
（２．親水性ポリマースポンジ構造の制御された微小構造）
所定の親水性ポリマースポンジ構造内の制御された微小構造（深型レリーフパターンの形成による）は、使用時のパッドアセンブリ１０の著しい不良を招くことなく、柔軟性及び適合性の向上を達成することができる。キトサン母材１２に関しては、キトサン母材１２の活性表面上又は裏打材１４上の何れか、又は両面において深型レリーフパターンを形成することができる。
【００６４】
図１８Ａ及び１８Ｂに示す通り、深型の（０．２５〜０．５０ｃｍ）レリーフ表面パターン５２（微小構造の表面）は、８０℃におけるスポンジ熱圧縮によりパッドアセンブリ１０において形成できる。スポンジ熱圧縮は制御されたヒーターアセンブリ５６を包含するポジレリーフプレスプラテン５４を使用して実施できる。使用できるレリーフパターン５２の型の種々の代表例を図２４Ａ〜２４Ｄに示す。ネガレリーフパターンは加熱プラテン５４に連結したポジレリーフから形成される。
【００６５】
パターン５２の目的は、レリーフパターンが局部ヒンジとよく似た機能を果たすことで全長方向の屈曲性が向上するように、レリーフ５２と直交する方向の屈曲抵抗を低減して乾燥パッドアセンブリの適合性を向上させることである。
【００６６】
このレリーフ５２はパッドアセンブリ１０の裏打材１４には適用するが、傷害の密封及び局所的な血塊形成の促進により止血をもたらす役割を果たすキトサン母材１２には適用しないことが好ましい。基部のキトサン母材１２における微小構造の深型レリーフパターン５２は、キトサン母材１２を介して血液が退避するためのチャンネルを与えることにより、密封性の損失に備えることができる。
【００６７】
この可能性を低減するために、図２４Ｅ及び２４Ｆに示す型の別のレリーフパターン５２を基部レリーフにおいて使用してよく、これは密封性の損失をもたらす可能性がより低い。従って、レリーフ５２は母材の基部において使用してよいが、裏打材１４又は母材の上部表面におけるその使用と比べて好適度はなお低いままである。スポンジ圧縮時に上部及び底部のプラテンに連結した２つのポジレリーフ表面を使用することで、パッドアセンブリ１０の上部表面及び底面にレリーフパターンを同時に適用することも可能である。しかし、キトサン母材１２の上部表面に１つのポジレリーフを使用することで単一の深型レリーフを作成するのがより好ましい。
【００６８】
（実施例２）
機械的屈曲試験を被験パッドアセンブリ（各々１０ｃｍ×１０ｃｍ×０．５５ｃｍ、使用した接着性裏打材１４は３Ｍ１７７４Ｔポリエチレンフォーム医療用テープ、厚さ０．０５６ｃｍ）に対して実施した。１つのパッドアセンブリ１０（パッド１）は、主に垂直のラメラ構造を有するキトサン母材１２を備えていた（即ち、上述の通り、より高い相対凍結温度で製造）。その他のパッドアセンブリ１０（パッド２）は、主に水平の相互メッシュのラメラ構造を有するキトサン母材１２を備えていた（即ち、上述の通り、より低い相対凍結温度で製造）。
【００６９】
パッド１及び２の各々を半分に切断した。各圧縮キトサンパッド１及び２の２枚の半型（５ｃｍ×１０ｃｍ×０．５５ｃｍ）を８０℃で局所圧縮し、図１９Ａの形態で裏打材１４上にレリーフパターンを作成した。パッド１及び２のもう一方の半型は未処理のままとし、対照として使用した。
【００７０】
メスを使用してパッドアセンブリ１０の各半型から３つの試験片（１０ｃｍ×１．２７ｃｍ×０．５５ｃｍ）を切り出し、これらの試験片を３点屈曲性試験に付した。試験片は上部表面に深さ０．２５ｃｍ×幅０．２５ｃｍのレリーフ刻印を有していた。各刻印はその近隣刻印から１．２７ｃｍ離れていた。５０Ｎロードセル付Ｉｎｓｔｒｏｎ１軸メカニカルテスター５８４４型で３点屈曲性試験を実施することにより、スパン５．８ｃｍ、クロスヘッドスピード０．２３５ｃｍ／ｓで、厚さ０．５５ｃｍの試験片の屈曲率を測定した。屈曲負荷は２つのパッド１及び２（処理及び未処理）について中点の屈曲変位に対してプロットし、それぞれ図２０Ａ及び２０Ｂに示した。パッド１及び２（処理及び未処理）の処理及び未処理の試験片の屈曲率をそれぞれ図９Ａ及び９Ｂに示す。
【００７１】
屈曲試験により、乾燥パッドアセンブリ１０の何れかの型の制御された微小構造による柔軟性の有意な向上が示されている。
【００７２】
【表１】
（３．親水性ポリマースポンジ構造における制御された垂直チャンネル形成）
キトサン母材１２が一例である所定の親水性ポリマースポンジ構造の塊に進入及び通過する血流の制御された導入は、向上した初期構造の適合性のため、及び、構造の溶解に対する耐性の持続性のためにも望ましいものである。所定の親水性ポリマースポンジ構造内への垂直チャンネルの制御された形成は、使用時の構造の粗放な誤作動を発生することなく、柔軟性及び適合性の向上を達成できる。
【００７３】
親水性ポリマースポンジ構造の塊に進入及び通過する血流の制御された導入は、向上した構造の初期適合性のため、及び、構造の溶解に対する耐性の持続性のためにも望ましいものである。親水性ポリマースポンジ構造への血液吸収の向上は、構造内へ垂直チャンネルを導入することにより達成できる。チャンネルの横断面積、チャンネル深さ、及びチャンネル数密度は、血液吸収の適切な速度及び親水性ポリマースポンジ構造への血液吸収の分布を確保するために制御できる。キトサン母材１２に関しては、一般的に５ｇ〜１５ｇの血液吸収を伴うキトサン母材１２嵩の２００％増大により、７ＭＰａから２ＭＰａまでほぼ７２％の屈曲率の低下が起こる場合がある。更に又、キトサン母材１２への血液の制御された導入により、母材の粘着性の向上がもたらされる場合がある。
【００７４】
親水性ポリマー母材の強度のこのような向上は、同母材との血小板及び赤血球のような血液成分の反応によるものである。スポンジ構造内への血液の導入、並びにスポンジ構造と血液成分が反応して血液と親水性ポリマースポンジ構造の「アマルガム」が生成される時間の経過の後、それ以降のスポンジ構造は体液中の溶解に対して耐性を備えることになり、特にキトサン酸塩母材の場合には、食塩水の導入によって容易に溶解できなくなる。一般的に、特にキトサン酸塩母材の場合、血液と親水性ポリマースポンジ構造の反応の前に食塩水を導入することで、親水性ポリマースポンジ構造の急速な膨潤、ゲル化及び溶解が誘発される。
【００７５】
しかし、キトサン母材１２のような所定の親水性ポリマースポンジ構造内への血液の過剰な導入により、流体化の崩壊がもたらされる場合がある。従って、平均チャンネル横断面積、平均チャンネル深さ、及びチャンネル数密度は、血液吸収の速度が親水性ポリマースポンジ構造の構造を犠牲にすることがないように制御しなければならない。
【００７６】
親水性ポリマースポンジ構造における垂直チャンネルの制御された分布は、スポンジ構造配合物の凍結手順の間に達成することができ、或いは圧縮（稠密化）手順の間のスポンジ構造の穿孔により機械的に達成される場合がある。
【００７７】
基部核化凍結手順では、残留ガスによる凍結溶液の過飽和により、その溶液中に垂直チャンネルを導入することができる。同ガスは、凍結を開始すると、金型内の溶液の基部において気泡形成の核となる。気泡は凍結手順の間に溶液を通って上昇し、垂直チャンネルを保持する。得られたスポンジ母材内のチャンネルは、凍結乾燥中のチャンネル周囲の氷の昇華により保存される。
【００７８】
或いは、チャンネルは金型の基部において垂直の棒材の配置により凍結手順の間に形成される場合がある。好ましくは、金型は、例えば金属部材、例えば鉄、ニッケル、銀、銅、アルミニウム、アルミニウム合金、チタン、チタン合金、バナジウム、モリブデン、金、ロジウム、パラジウム、白金及び／又はこれらの組み合わせから形成されるが、これらに限定されない。金属棒材は、好ましくは、例えば金属部材、例えば鉄、ニッケル、銀、銅、アルミニウム、アルミニウム合金、チタン、チタン合金、バナジウム、モリブデン、金、パラジウム、ロジウム又は白金及び／又はこれらの組み合わせから形成されるが、これらに限定されない。金型は又、キトサン溶液の酸成分とキトサン塩母材の反応が起こらないようにするために、薄膜の不活性の金属コーティング、例えばチタン、クロム、タングステン、バナジウム、ニッケル、モリブデン、金及び白金によりコーティングされる場合もある。断熱性のコーティング又は部材を金属金型及び垂直棒材と共に使用することで、金型内及び垂直棒材内の熱伝達を制御する場合がある。金属金型及び垂直金属棒材が好ましいが、プラスチックの金型及び垂直プラスチック金型棒材がチャンネル形成のための好都合な代替となり得る。断熱性部材の局所的設置と組み合わせた金属金型及びその金属棒材の利点は、これらにより凍結スポンジ構造内部の熱流及び構造の制御が向上するという点である。熱流制御におけるこの進歩は、金型内の熱伝導性及び断熱性部材の設置時に生じる熱伝導性の大きな差、及び棒材を通過する親水性ポリマースポンジ構造溶液の塊内に局所的熱勾配を生じさせる能力に起因する。
【００７９】
スポンジ構造を凍結乾燥した後、圧縮（稠密化）手順の間に垂直チャンネルを導入することができる。例えば図２１Ａ及び２１Ｂに示す通り、圧縮固定具５８は、スポンジ構造の基部において短い（深さ２．５ｍｍ）等しい間隔をおいた穿孔６２を設けるためのピンクッションの幾何学模様のデバイス６０を担持している。
【００８０】
穿孔６２は、親水性ポリマースポンジ構造の基部に侵入して通過する緩徐な制御された速度における血液の局所的浸潤を可能にするためのものである。この浸潤は、第１に血液による乾燥スポンジの可塑化による母材のより急速な柔軟性の変化を可能にすることを目的としている。第２に、母材を安定化させて体腔内に存在する後続溶解物質に抵抗するために母材を通過する血液のより均一な分散及び混合をもたらすことである。穿孔を有する基部表面が存在しない場合、１、６、１６及び３１分後には、血液は単に表面的にスポンジ構造に浸透するのみである（深さ＜１．５ｍｍ）に対し、穿孔が存在すればその血液は３１分後に１．８〜２．３ｍｍの深さまで浸透することが観察される。穿孔のない母材と比べて穿孔の有る母材においては屈曲率のより急速な低下が結果として起こる。
【００８１】
（ＩＩ．組織包帯シートアセンブリ）
（Ａ．概要）
図２２には、組織包帯シートアセンブリ６４を示す。前述の図１に示した抗微生物バリアパッドアセンブリ１０と同様に、組織包帯シートアセンブリ６４は、使用時において血液若しくは体液又は水分の存在下において組織に接着することができる。即ち、組織包帯シートアセンブリ６４は又、出血又はその他の形態の体液の喪失に対して、組織の傷害又は外傷又は接触の部位の止血、密封及び／又は安定化のためにも使用できる。抗微生物バリアパッドアセンブリ１０の場合と同様に、組織包帯シートアセンブリ６４で処置される組織部位には、例えば動脈及び／又は静脈の出血、又は裂傷、又は流入／刺入創、又は組織穿孔、又はカテーテル挿入部位、又は熱傷、又は縫合が含まれても良い。組織包帯シートアセンブリ６４は又、抗細菌及び／又は抗微生物及び／又は抗ウイルスの保護バリアを、組織処置部位及びその周囲に形成してもよい。
【００８２】
図２２は、組織包帯シートアセンブリ６４の使用前の状態を示す。図２３に最もよく示されている通り、組織包帯シートアセンブリ６４は、組織包帯母材６８の層の間に封入される織布又は非織布のメッシュ素材のシート６６を含む。組織包帯母材６８はシート６６を含浸している。組織包帯母材６８は、望ましくは抗微生物バリアパッドアセンブリ１０に関して記載した通り、キトサン母材１２を含む。しかし、他の親水性ポリマースポンジ構造も使用できる。
【００８３】
組織包帯シートアセンブリ６４の大きさ、形状及び構成は、所期の用途により異なってもよい。シートアセンブリ６４は、直線、伸長、方形、円形、楕円、又はそれらの複合物又は組み合わせであってもよい。
【００８４】
組織包帯シートアセンブリ６４は出血領域において親水性ポリマースポンジ構造の急速な適合性を達成する。組織包帯シートアセンブリ６４は、好ましくは薄膜（パッドアセンブリ１０と比べて）であり、厚さは０．５ｍｍ〜１．５ｍｍの範囲である。シートアセンブリ６４の薄膜強化構造の好ましい形態はキトサン母材１２又はスポンジを含み、一般的なキトサン母材密度は０．０１〜０．２０ｇ／ｃｍ３であり、木綿ガーゼのような吸収性の包帯ネットにより強化されており、その結果、包帯厚さは１．５ｍｍ以下となる。
【００８５】
シートアセンブリ６４は、多重シートフラット型７０（図２４Ａに示す通り）中にパッケージ化するためのコンパクトシート型（例えば１０ｃｍ×１０ｃｍ×０．１ｃｍ）として、又は、コンパクトロール型シートフォーム７２（図２４Ｂに示す通り）中にパッケージ化するための伸長シート型（例えば１０ｃｍ×１５０ｃｍ×０．１ｃｍ）として製造することができる。シート６６はアセンブリ６４の全体に渡って強化作用を示し、更に血液吸収のための親水性ポリマースポンジ構造の多大な比表面積を与える。織布又は非織布のシート６６も又、全体的な親水性ポリマースポンジ構造を強化する作用を有する。
【００８６】
シート６６は例えばガーゼ木綿メッシュのようなセルロース誘導物質から形成された織布及び非織布のメッシュ材を含むことができる。好ましい強化材には、合成及び天然のポリマーの吸収性低引張応力メッシュ及び／又は多孔性フィルム及び／又は多孔性スポンジ及び／又は編物が含まれるが、これらに限定されない。合成の生体分解性の材料には、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）、ポリ（β−ヒドロキシ吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（タルトロン酸）、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート及び上記したポリマーの合成に使用される単量体コポリマーが含まれるが、これらに限定されない。天然のポリマーには、セルロース、キチン、アルギン、澱粉、デキストラン、コラーゲン及び卵白が含まれるが、これらに限定されない。非分解性の合成強化材には、ポリエチレン、ポリエチレンコポリマー、ポリプロピレン、ポリプロピレンコポリマー、メタロセンポリマー、ポリウレタン、ポリ塩化ビニルポリマー、ポリエステル及びポリアミドが含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
（Ｂ．組織包帯シートアセンブリの使用）
薄膜シートアセンブリ６４は極めて良好な適合性を有しており、傷害部位への親水性ポリマースポンジ構造（例えばキトサン母材１２）の優れた密着を可能にする。シートの強化によりアセンブリ全体が強力に出血している領域において溶解耐性を備えることなる。シートアセンブリ６４は圧力を使用することにより創傷部位内における親水性ポリマースポンジ構造（例えばキトサン母材１２）の積層、圧縮及び／又はローリング、即ち「スタッフィング」（図２５に示す通り）に適合しており、これにより強力な動脈及び静脈の出血に対して全体的構造を更に強化する。シート構造を自身上にスタッフィングすることにより、図３２に示す通り、網目構造内で注入されている親水性ポリマー（例えばキトサン）との血液の相互作用は、創傷が特に深いかその他の理由により明らかに接触不可能である場合に、適用のために好都合となる。出血創傷内へのシートアセンブリ６４のスタッフィング及びそれ自身上の圧縮化により、高度に接着性の不溶性で高度に順応した包帯形態が得られる。
【００８８】
（Ｃ．組織包帯シートアセンブリの製造）
キトサン母材１２密度約０．１５ｇｍ／ｃｍ３を有する組織包帯シートアセンブリ６４（１０ｃｍ×１０ｃｍ×０．１ｃｍ）は、０．３８ｃｍの深さまで２パーセント（２％）キトサン酢酸溶液で１１ｃｍ×１１ｃｍ×２ｃｍの深型アルミニウム金型を充填することにより製造することができる（図２６手順Ａを参照）。
【００８９】
図２６（手順Ｂ）に示す通り、例えば１０ｃｍ×１０ｃｍの吸収性ガーゼネットの層を含むシート６６を金型中の溶液の上面の上に被覆し、キトサンに浸積させる。キトサンはシート６６に含浸する。
【００９０】
図２６（手順Ｃ）に示す通り、更に深さ０．３８ｃｍのキトサンを含浸ガーゼシート６６の上面の上に注ぎ込むことができる。
【００９１】
図２６（手順Ｄ）に示す通り、金型を例えば−３０℃のシェルフ上のＶｉｒｔｉｓ Ｇｅｎｅｓｉｓ ２５ＸＬ凍結乾燥機中に入れる。溶液を凍結させ、その後、凍結乾燥により氷を昇華させる。
【００９２】
図２６（手順Ｅ）に示す通り、得られたガーゼ強化シートアセンブリ６４を０．１５５ｃｍの厚さとなるまで８０℃のプラテン間で圧縮する。圧縮されたシートアセンブリ６４を次に３０分間８０℃で焼成する（図２６手順Ｆ）。得られたシートアセンブリは前述の通り滅菌することができる。シートアセンブリ１つ以上を、シート型又はロール型の何れかにおいてヒートシールホイルライニングのパウチ７４等（図２７を参照）の内部にパッケージ化し、最終滅菌及び保存に付す。
【００９３】
（実施例３）
（組織包帯シートアセンブリの屈曲特性）
組織包帯シートアセンブリ６４の３点屈曲性試験を実施した。３点屈曲性試験は５０Ｎロードセル付Ｉｎｓｔｒｏｎ１軸メカニカルテスター、５８４４型モデル上で実施し、スパン５．８ｃｍ及びクロスヘッドスピード０．２３５ｃｍ／ｓで試験片屈曲率を測定した。結果を図２８に示す。図２８では、試験した厚さ１．５ｍｍの組織包帯シートアセンブリが、厚さ５．５ｍｍの組織包帯パッドアセンブリよりも有意に適合性が高いことが明らかにされている。
【００９４】
（実施例４）
（組織包帯シートアセンブリの接着特性）
組織包帯シートアセンブリ６４の試験片（５ｃｍ×５ｃｍ×０．１５ｃｍ）を製造後９６時間以内に切り出した。シートアセンブリ６４は試験前にガンマ線滅菌に付さなかった。試験片をクエン酸添加ウシ全血中に１０秒間浸積し、その直後にＳＡＷＳ試験に付した。試験中、３つの試験片を相互に積層し、複合キトサン密度を約０．１５ｇ／ｃｍ３とした。この試験の結果を図２９に示す。
【００９５】
図２９Ａに示す通り、組織包帯シートアセンブリ６４の３層は長時間（即ち約４００秒）約８０ｍｍＨｇの実質的に生理学的な血圧を保持した。これは密封と凝固があったことを示している。
【００９６】
パッドアセンブリを使用した実験に基づけば、組織包帯シートアセンブリ６４をガンマ線照射に付した後にも良好な接着／粘着特性が得られると期待された。図２９Ｂがこれを照明しており、ガンマ線照射後、組織包帯シートアセンブリ６４の３層は厚さ０．５５ｃｍのキトサン組織パッド１０と非常に近似している性能を示した。
【００９７】
（ＩＩＩ．親水性ポリマースポンジ構造の更なる適応及び構成）
上述の開示内容は、主に創傷部位において血液及び／又は体液の喪失を停止するという状況における抗微生物バリアパッドアセンブリ１０及び組織包帯シートアセンブリ６４の使用に着目していた。その他の適応についても言及されており、ここではこれらの及びその他の追加の適応の一部を詳述する。
【００９８】
当然ながら、ここで、一例がキトサン母材である圧縮された親水性ポリマースポンジ構造が保有している注目すべき技術的特徴を多様な形状、大きさ及び構成の包帯構造に組み込むことにより種々の異なる適応に対応できるに留意されたい。これから示す通り、所定の圧縮親水性ポリマースポンジ構造（例えばキトサン母材１２）がとることのできる形状、大きさ及び構成は記載したパッドアセンブリ１０及びシートアセンブリ６４に限定されるものではなく、特定の適応の要求に従って変形してもよい。幾つかの代表的な例を以下に示すが、これらの例が限定された全ての例であるとは意図されない。
【００９９】
（Ｂ．抗微生物バリア）
特定の適応において、治療の標的は、傷害によるか、又は、内部組織領域への接触口を樹立するという必要性によるかの何れかにより、妥協を余儀なくされている組織領域を通過する細菌及び／又は微生物の進入の防止となる。後者の状況の例には、例えば腹腔透析又は外部の尿又は結腸瘻バッグの連結に適合するため、非経口的栄養法を達成するため、又はサンプリング又はモニタリング装置に連結するための留置カテーテルの設置；又は切開部の形成後、例えば気管切開術、腹腔鏡下又は内視鏡下の処置又は血管へのカテーテル機器の導入の間に身体の内部領域に接触するため、等が含まれる。
【０１００】
図４０及び４１には、抗微生物ガスケットアセンブリ８２の代表的な一実施形態を示す。ガスケットアセンブリ８２は接触部位、そして特に留置カテーテル８２が留置される挿入部位に渡って留置されるような大きさ及び構成とする。抗微生物ガスケットアセンブリ８２は、抗微生物要素を固定する組織接着担体要素８４を包含する。望ましくは、抗微生物要素は稠密化を行っている前述した型のキトサン母材１２を含む。しかしなお、キトサン構造の他の型、又は、他の親水性ポリマースポンジ構造又は組織包帯母材も一般的に使用できる。
【０１０１】
担体要素８４は、望ましくは挿入部位に渡り抗微生物要素（望ましくはキトサン母材１２）に連結するために接着表面８６を含む。図３０及び３１において、抗微生物要素１２及び担体８４は通過穴９０を含み、これは自身を通る留置カテーテル８８の通過を可能にする。この配置において、通過穴９０の内径は留置カテーテル８８の外径と近似させることにより堅固な密着が得られる。但し、滞留するカテーテルのない切開部又は挿入部位のみがあるような状況においては、抗微生物要素は通過穴を包含しないことに留意すべきである。
【０１０２】
別の配置（図３２を参照）においては、抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は前述の通り、抗微生物ガスケットアセンブリ８２を含むように挿入部位の領域に相応する大きさ及び構成とする。この構成においては、パッドアセンブリ１０には、留置カテーテルが存在する場合はその通過に適合するために通過穴９０を設けることができる。
【０１０３】
別の代替となる配置（図３３を参照）においては、組織包帯シートアセンブリ６４は前述の通り、抗微生物ガスケットアセンブリ８２を含むように挿入部位の領域に相応する大きさ及び構成とする。この構成においては、シートアセンブリ６４には、留置カテーテルが存在する場合はその通過に適合するために通過穴９０を設けることができる。
【０１０４】
（実施例５）
（抗微生物の特徴）
稠密化されたキトサン酢酸母材及び稠密化されたキトサン酢酸母材を取り込むことができる包帯の多様な形態は、表１１に概説するｉｎ ｖｉｔｒｏ試験により明らかにされる通り、抗微生物効果を有する。
【０１０５】
【表２】
稠密化キトサン母材１２はその優れた接着及び機械的特性により四肢（表皮での使用）及び体内に対する抗微生物用途における使用のために顕著に適している。このような適用はカテーテルの進入／退出点における、サンプリング及び送達の用途のための医用デバイスの進入／退出点における、そして、患者がショック状態にあり決定的な外科的処置を受けられない場合の重度の傷害部位における感染及び出血の短期〜中期（０〜１２０時間）の制御を包含する。
【０１０６】
（実施例６）
（局所抗微生物効果のｉｎ ｖｉｖｏ試験）
更に稠密化キトサン酢酸母材１２のｉｎ ｖｉｖｏ試験を実施し、同様の包帯及び治療法、特にアルギネート包帯及びＡｇスルファジアジンと比較した。試験は雄性マウス系統ＢＡＬＢ／ｃの約６週齢の体重約２０〜２５グラムにおいて実施した。マウスの下半身を脱毛し、塩酸ケタミン対キシラジン９：１比（１００ｍｇ／ｋｇ）を注射することにより麻酔した。所望の大きさの全厚さの切除創傷を肉様層まで、ただしこれを通過することなく切り出した。
【０１０７】
ｉｎ ｖｉｖｏのバイオルミネセンス画像化を可能にするように全細菌ｌｕｘオペロンを安定に形質導入してあるグラム陰性種のシュードモナス・アエルギノーサ［１９６６０株］及びプロテウス・ミラビリス［５１３９３株］にマウスを感染させた。菌株は細菌培養に使用し、培地１ｍｌを滅菌脳心臓注入（ＢＨＩ）培地３０〜４０ｍｌ中で使用した。細菌は振とうしながら３７℃のインキュベーター中で２時間指数増殖期まで生育させた。細菌懸濁液のＯＤをＢＨＩ培地に対して測定し、相応に所望の細菌懸濁液を調製した。
【０１０８】
バイオルミネセンス画像化はマウスの創傷感染から生じる光を検出するためにＨａｍａｔｓｕＣＣＤカメラを使用して行った。
【０１０９】
切除創傷（５×５ｍｍ）に５０×１０６個の細胞を接種した。包帯パッドアセンブリ１０を通過するルミネセンス透過光を測定できるように、制御された厚さ（１．６〜２．４ｍｍ）の稠密化キトサン母材１２構造を試験に使用するために包帯の基部表面から切り出した（厚さ名目５．５ｍｍ）。試験に使用したキトサン母材１２試験片の大きさは１０ｍｍ×１０ｍｍ×２．１ｍｍとした。試験には３種の対照、即ち銀スルファジアジンの陽性対照；アルギネートスポンジの陰性対照（１０ｍｍ×１０ｍｍ×２．０ｍｍ）；及び未投与の別の陰性対照を使用した。全処置とも細菌の創傷への接種１５〜３０分以内に適用した。
【０１１０】
稠密化キトサン母材１２スポンジ試験片を先ず酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４）で湿潤させた後に適用した。これらは接着性であり傷害に極めて良好に合致した。アルギネート対照は、ＰＢＳ溶液で湿潤させた後に適用した。これは傷害に対する接着性が過剰であった。銀スルファジアジンクリーム（５０ｍｇ）は、手袋を装着した手指で感染創傷に擦り込んだ。動物の生存は定期的な間隔（８〜１６時間）におけるバイオルミネセンス発光及び動物の運動性の観察と共に１５日間にわたり追跡した。稠密化キトサン母材１２群（Ｎ＝５）の場合は、全動物が生存し、有意な生存の優越性をアルギネート群に対して（ｐ＜０．０１）、未投与群に対して（ｐ＜０．００５）、そして銀スルファジアジン群に対して（ｐ＜０．００５）示した（図５８を参照）。稠密化キトサン母材１２は又、試験期間中にわたってバイオルミネセンスの有意な損失を示した唯一の物質であり、この包帯の顕著な殺菌活性を示していた（図３４及び３５を参照）。アルギネート群（Ｎ−６）の何れの動物も５日を超えて生存せず、バイオルミネセンスの結果もこの群における細菌の増殖を示していた（図３５及び３６を参照）。
【０１１１】
データによれば、稠密化キトサン母材１２は全身性の侵襲が起こる前に創傷内の細菌を迅速に殺傷し、共に短時間で細菌生育を誘発したアルギネート包帯及び銀スルファジアジンよりも優れていることが示唆されている。図３７に示す通り、稠密化キトサン母材１２と接触した場合の細菌の生存区分は急速に低下している。処置２時間以内に、ほぼ全ての細菌がキトサン母材１２により破壊されている。
【０１１２】
キトサン母材１２は創傷領域に良好に接着し、急速な抗微生物作用を有している。抗微生物及び止血の特性の組み合わせは、従来技術を超えた優れた創傷包帯をもたらし、これは戦闘、戦場又は傷痍兵対処の状況等において、早期の応急処置に好都合である。
【０１１３】
（ＩＶ．結論）
キトサン母材１２のような親水性ポリマースポンジ構造は、パッド型、シート型、複合型、積層型、適合型等の種々の大きさ及び構成の包帯又はプラットホームとの組み合わせに容易に適合させることができ、これにより医療及び／又は外科分野の当業者は、キトサン母材１２のような何れかの親水性ポリマースポンジ構造を、身体上、身体内又は全身に渡る多様な適応に採用することができる。
【０１１４】
従って、上に記載する本発明の実施形態は、本発明の原理を単に説明するためのものであり、適用範囲を制限するものではない。代わりに、本発明の適用範囲は、以下の請求項並びにそれらに相当する記述の範囲により決定されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】血液、流体又は水分の存在下において身体組織に接着することができる抗微生物バリアパッドアセンブリの組立透視図である。
【図２】図１に示す抗微生物バリアパッドアセンブリの分解透視図である。
【図３】最終照射及び保存のために密封パウチ中にパッケージ化された、図１に示す抗微生物バリアパッドアセンブリの透視図である。
【図４】図３に示す密封パウチを剥がして、抗微生物バリアパッドアセンブリを使用のために取り出す状態の透視図である。
【図５】図３に示す密封パウチを剥がして、抗微生物バリアパッドアセンブリを使用のために取り出す状態の透視図である。
【図６】抗微生物バリアパッドアセンブリを手に持ち、標的組織部位の形状に合わせて適用前に折り畳むか屈曲させることにより操作した状態の透視図である。
【図７】抗微生物バリアパッドアセンブリを手に持ち、標的組織部位の形状に合わせて適用前に折り畳むか屈曲させることにより操作した状態の透視図である。
【図８】出血を止血するために抗微生物バリアパッドアセンブリを標的組織部位に適用した状態の透視図である。
【図９】出血を止血するために抗微生物バリアパッドアセンブリを標的組織部位に適用した状態の透視図である。
【図１０】出血を止血するために抗微生物バリアパッドアセンブリの一部を切り取って、標的組織部位に適合するようにした状態の透視図である。
【図１１】出血を止血するために抗微生物バリアパッドアセンブリの一部を切り取って、標的組織部位に適合するようにした状態の透視図である。
【図１２】抗微生物バリアパッドアセンブリを手に持ち、標的組織部位に合わせて凹状又はカップ状の形に成型することにより操作した状態の透視図である。
【図１３】抗微生物バリアパッドアセンブリを手に持ち、標的組織部位に合わせて凹状又はカップ状の形に成型することにより操作した状態の透視図である。
【図１４】図１に示す抗微生物バリアパッドアセンブリを作成するプロセスの手順の概略図である。
【図１５】柔軟性及び適合性を向上させる微小破壊を生成するために親水性ポリマー構造をコンディショニングする手順の実施形態の透視図である。
【図１６】柔軟性及び適合性を向上させる微小破壊を生成するために親水性ポリマー構造をコンディショニングする手順の実施形態の透視図である。
【図１７】柔軟性及び適合性を向上させる微小破壊を生成するために親水性ポリマー構造をコンディショニングする手順の実施形態の透視図である。
【図１８】柔軟性及び適合性を向上させる深型レリーフパターンを形成することにより親水性ポリマー構造をコンディショニングする手順の実施形態の図である。
【図１９】図１８Ａ及び１８Ｂに示す手順の後に親水性ポリマー構造をコンディショニングするために適用できるレリーフパターンの平面図である。
【図２０】図１８Ａ及び１８Ｂに示す処理手順を可能にする柔軟性及び適合性の向上を示すグラフである。
【図２１】柔軟性及び適合性を向上させる垂直チャンネル（穿孔）を形成することにより親水性ポリマー構造をコンディショニングする手順の実施形態の図である。
【図２２】血液、流体又は水分の存在下において身体組織に接着することができる組織包帯シートアセンブリの組立透視図である。
【図２３】図２２に示す組織包帯シートアセンブリの展開透視図である。
【図２４】（図２４Ａ）シート形態に配置した組織包帯シートアセンブリの組立透視図である。（図２４Ｂ）ロール形態に配置した組織包帯シートアセンブリの組立透視図である。
【図２５】出血を止血するために標的組織領域内にロール形態の組織包帯シートアセンブリを詰め込んだ透視図である。
【図２６】図２２に示す組織包帯シートアセンブリを作成するプロセスの手順の概略図である。
【図２７】最終照射及び保存のために密封パウチ中にパッケージ化された、図１６に示す抗微生物バリアパッドアセンブリの透視図である。
【図２８】図１に示す未処理の抗微生物バリアパッドアセンブリと比べた、図２２に示す組織包帯シートアセンブリの柔軟性及び適合性を示すグラフである。
【図２９】（図２９Ａ）図２１に示す組織包帯シートアセンブリの、ガンマ線照射前におけるシミュレーションした創傷密封特性を示すグラフである。（図２９Ｂ）図２１に示す組織包帯シートアセンブリの、ガンマ線照射の前後におけるシミュレーションした創傷密封特性を示すグラフである。
【図３０】留置カテーテルの挿入部位に接着して密封するためのガスケットアセンブリを形成するように成形及び構成された、組織包帯アセンブリ一式の透視図である。
【図３１】図３０に示すガスケットアセンブリの横断面図である。
【図３２】留置カテーテルの挿入部位に接着して密封するためのガスケットアセンブリを形成するように成形及び構成された、図１に示す型の抗微生物バリアパッドアセンブリの透視図である。
【図３３】留置カテーテルの挿入部位に接着して密封するためのガスケットアセンブリを形成するように成形及び構成された、図２２に示す型の組織包帯シートアセンブリの透視図である。
【図３４】他の入手可能な抗微生物製品と比べた、本発明の包帯アセンブリのルミネセンス検出を示すグラフである。
【図３５】他の入手可能な抗微生物製品と比べた、本発明の包帯アセンブリのルミネセンス検出を示すグラフである。
【図３６】他の抗微生物製品と比べた、本発明の包帯アセンブリの細菌生存率を示すグラフである。
【図３７】他の抗微生物製品と比べた、本発明の包帯アセンブリの細菌生存率を示すグラフである。
【図３８】他の抗微生物製品と比べた、本発明の包帯アセンブリの細菌生存率を示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国第１１／０２０，３６５号（２００４年１２月２３日出願、発明の名称“Ｔｉｓｓｕｅ Ｄｒｅｓｓｉｎｇ Ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ，Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒｍｅｄ ｆｒｏｍ Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｐｏｎｇｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｓｕｃｈ ａｓ Ｃｈｉｔｏｓａｎ”）の一部継続出願であり、この米国出願は、米国第１０／７４３，０５２号（２００３年１２月２３日出願、発明の名称“Ｗｏｕｎｄ Ｄｒｅｓｓｉｎｇ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ Ｓｅｖｅｒｅ Ｌｉｆｅ−Ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇ Ｂｌｅｅｄｉｎｇ”）の一部継続出願であり、この米国出願は、米国特許法施行規則第３７１条の下で国内段階移行された国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０２／１８７５７（２００２年６月１４日出願）の米国第１０／４８０，８２７号（２００４年１０月６日提出、発明の名称“Ｗｏｕｎｄ Ｄｒｅｓｓｉｎｇ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ Ｓｅｖｅｒｅ Ｌｉｆｅ−Ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇ Ｂｌｅｅｄｉｎｇ”）の一部継続出願であり、このＰＣＴ出願は、米国仮特許出願第６０／２９８，７７３号（２００１年６月１４日出願）の優先権を主張する。これらの出願は、本明細書中で参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ガーゼ包帯による連続した圧力印加は、依然として出血、特に重度の出血のある創傷からの出血を止めるために使用される一次的な介入技法となっている。しかし、この手技は重度の出血の止血には効果的でも安全でもなく、依然として創傷からの重度の致命的出血における大きな生存上の問題となっている。
【０００３】
現在、コラーゲン創傷包帯又は乾燥フィブリントロンビン創傷包帯又はキトサン及びキトサン包帯のような止血包帯が使用可能であるが、そのような包帯は高血流への溶解に対して十分な耐性を備えていない。これらは又、重度の出血の止血における実用的な目的を果たすのに十分な接着特性も備えていない。これらの現在使用可能な外科的止血包帯は損傷しやすいため、屈曲や圧力の負荷により損傷を受けると機能しなくなる。又、これらは出血性の血液に溶解しやすい性質を有する。これらの包帯のこのような溶解及び損壊は、創傷への接着力を喪失し、出血が止まらずに続くことがあるため、悲惨な結果をもたらす場合がある。
【０００４】
出血を十分に防止及び制限すると同時に、創傷又は患部並びにその周囲における細菌感染を防止する際には注意が必要である。現在の包帯はこのような感染の蔓延を十分防止せず、又このような感染を治療していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
使用時の溶解に耐える頑健性及び持続性を有する、細菌感染の治療に有用な止血包帯の改良が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明はキトサン生物材料を含む構造から形成した抗微生物バリア、系及び方法を提供する。抗微生物バリアは、例えば、（ｉ）組織傷害、組織外傷又は組織接触の部位の止血、密封又は安定化；又は（ｉｉ）抗微生物バリアの形成；又は（ｉｉｉ）抗ウイルスパッチの形成；又は（ｉｖ）出血障害における介入；又は（ｖ）治療薬の放出；又は（ｖｉ）粘膜表面の治療；又は（ｖｉｉ）これらの組み合わせのような使用が可能である。
【０００７】
一実施形態において、抗微生物バリア構造は、望ましくは圧縮により稠密化される。
【０００８】
本発明の他の特徴及び利点は、添付の説明、図面及び請求項に基づいて明らかにされる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（好ましい実施形態の説明）
本開示内容の理解を容易にするため、網羅される主題分野を以下の一覧に概説する。
【００１０】
（説明する主題分野の一覧）
（Ｉ．抗微生物バリアパッドアセンブリ）
Ａ．概要
１．組織包帯母材
２．裏打材
３．パウチ
Ｂ．抗微生物バリアパッドアセンブリの使用（実施例１）
Ｃ．組織包帯パッドアセンブリの製造
１．キトサン溶液の調製
２．キトサン水溶液の脱気
３．キトサン水溶液の凍結
４．キトサン／氷母材の凍結乾燥
５．キトサン母材の稠密化
６．裏打材の固定
７．パウチ内への封入
８．最終滅菌
Ｄ．親水性ポリマー構造の適合性特性の改変
１．制御された微小破壊
２．制御された微小構造（実施例２）
３．制御された垂直チャンネル形成
（ＩＩ．組織包帯シートアセンブリ）
Ａ．概要
Ｂ．組織包帯シートアセンブリの使用
Ｃ．組織包帯シートアセンブリ（実施例３及び４）の製造
（ＩＩＩ．親水性ポリマー構造の更なる適応及び構成）
Ａ．抗微生物バリア（実施例５及び６）
（ＩＶ．結論）
本明細書の開示内容は、当業者が本発明を実践できるように詳述されており、正確であるが、本明細書に開示する物理的な実施形態は、単に他の特定の構造において具現化される本発明を例示するにすぎない。好ましい実施形態を記載しているものの、詳細は、請求項に定義される本発明を逸脱しない範囲で、変更される場合がある。
【実施例】
【００１１】
（Ｉ．組織包帯パッドアセンブリ）
（Ａ．概要）
図１には、抗微生物バリアパッドアセンブリ１０を示す。抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は、使用時において血液若しくは体液又は水分の存在下において組織に接着することができる。抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は、出血、体液浸出若しくは漏出、又はその他の形態の体液の喪失に対して、組織傷害、組織外傷又は組織接触（例えばカテーテル又は栄養管）の部位の止血、密封及び／又は安定化のために使用できる。処置する組織の部位には、例えば動脈及び／又は静脈の出血、又は裂傷、又は流入／刺入創、又は組織穿孔、又はカテーテル挿入部位、又は熱傷、又は縫合が含まれてもよい。抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は又、望ましくは抗細菌及び／又は抗微生物及び／又は抗ウイルスの保護バリアを、組織処置部位及びその周囲に形成してもよい。
【００１２】
図１は、抗微生物バリアパッドアセンブリ１０の使用前の状態を示す。図２に最もよく示されている通り、抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は、組織包帯母材１２及び組織包帯母材１２の一方の面に積層する裏打材１４を含む。望ましくは、組織包帯母材１２及び裏打材１４は、異なる色、構造を有するか、又はその他の点において視覚的及び／又は触覚的に区別されることにより、介護者による識別を容易にする。
【００１３】
抗微生物バリアパッドアセンブリ１０の大きさ、形状及び構成は、所期の用途により異なってもよい。パッドアセンブリ１０は、直線的、伸長化、円形、丸型、楕円、又はそれらの複合物又は組み合わせであってもよい。望ましくは、後述する通り、パッドアセンブリ１０の形状、大きさ及び構成は、使用時又は使用前に切断、屈曲又は成型することにより形成してもよい。図１には、外出血又は体液の喪失の応急的制御のために極めて有用な抗微生物バリアパッドアセンブリ１０の代表的な構成を示す。例として、その大きさは１０ｃｍ×１０ｃｍ×０．５５ｃｍである。
【００１４】
（１．組織包帯母材）
組織包帯母材１２は、好ましくは低弾性の親水性ポリマー母材、即ち、後述する通り、後の稠密化プロセスにより稠密化されている、本来は「圧縮されていない」組織包帯母材１２から形成される。組織包帯母材１２は、好ましくは血液、体液又は水分の存在下で反応して強力な接着剤又は糊材となるような生体適合性物質を含む。望ましくは、組織包帯母材は又、その他の利益となる属性、例えば抗細菌及び／又は抗微生物抗ウイルス特性、及び／又は傷害に対する身体の防御反応を加速するかその他の態様で増強する特性を有する。
【００１５】
組織包帯母材１２は、親水性ポリマーの形態、例えばポリアクリレート、アルギネート、キトサン、親水性ポリアミン、キトサン誘導体、ポリリジン、ポリエチレンイミン、キサンタン、カラギーナン、第４アンモニウムポリマー、硫酸コンドロイチン、澱粉、変性セルロースポリマー、デキストラン、ヒアルロナン、又はこれらの組み合わせを含む場合がある。澱粉は、アミラーゼ、アミロペクチン、及びアミロペクチンとアミラーゼの組み合わせのものとなる場合がある。
【００１６】
好ましい実施形態において、母材１２の生体適合性ポリマーは、非哺乳類材料を含み、これは最も好ましくはポリ［β−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノースであり、より一般的にはキトサンと呼ばれる。母材１２のために選択されるキトサンは、好ましくは少なくとも約１００ｋＤａ、より好ましくは少なくとも約１５０ｋＤａの重量平均分子量を有する。最も好ましくは、キトサンは少なくとも約３００ｋＤａの重量平均分子量を有する。
【００１７】
母材１２を形成するに当たり、キトサンは、望ましくは酸、例えばグルタミン酸、乳酸、ギ酸、塩酸及び／又は酢酸と共に溶液中に入れられる。これらの中でも塩酸及び酢酸が最も好ましいが、その理由は、キトサン酢酸塩及びキトサン塩化物が血液への溶解に対して耐性を備えているのに対して、キトサン乳酸塩及びキトサングルタミン酸塩は備えてないためである。より大きな分子量（Ｍｗ）のアニオンは、キトサン塩の擬似結晶構造を破壊して、構造に可塑化作用（柔軟性の向上）をもたらす。又残念なことに、これらのアニオンは、これらのより大きな分子量のアニオンの塩の急速な血液への溶解ももたらす。
【００１８】
母材１２の好ましい一形態は、キトサン酢酸溶液を凍結及び凍結乾燥することにより形成されている０．０３５ｇ／ｃｍ３未満の密度の「非圧縮性」キトサン酢酸母材１２を含み、次にこれは０．６〜０．２５ｇ／ｃｍ３の密度、最も好ましくは約０．２０ｇ／ｃｍ３の密度まで圧縮することにより稠密化される。このキトサン母材１２は又、圧縮された親水性構造として特徴付けられる。稠密化キトサン母材１２は、望ましいと思われる上記の特性の全てを示す。これは又、以下に詳述する通り、使用時の母材に頑健性及び持続性をもたらす特定の構造的及び機械的な利点を有している。
【００１９】
キトサン母材１２は、頑健性、透過性、高比表面積を備えた正帯電の表面を有する。正帯電表面は、赤血球及び血小板の相互作用に対して高い反応性を有する表面をもたらす。赤血球膜は負に帯電しており、キトサン母材１２に誘引される。この細胞膜はキトサン母材１２と接触すると、この母材と融合する。これにより血塊が極めて急速に形成されるため、止血に通常必要とされている凝血タンパク質がすぐに必要とならなくなる。このため、キトサン母材１２は、正常な個体及び抗凝固処置された個体の両者に対してだけでなく、更には血友病のような凝固障害を有する者に対しても有効である。キトサン母材１２は又、細菌、内毒素及び微生物とも結合し、細菌、微生物及び／又はウイルス体を接触時に殺傷することできる。
【００２０】
キトサン母材１２の構造、組成、製造及びその他の技術的特徴の詳細については後述する。
【００２１】
（２．裏打材）
組織包帯パッドアセンブリは、介護者の指及び手により操作できる大きさ及び構成を有している。裏打材１４は、流体反応性キトサン母材１２から介護者の指及び手を隔離する（例えば図８を参照）。裏打材１４は、介護者の指又は手に接着又は粘着することなく、組織部位におけるキトサン母材１２の取扱い、操作及び適用を可能とする。裏打材１４は、合成及び天然のポリマーの低弾性のメッシュ及び／又はフィルム及び／又は織布を含んでもよい。応急的に外傷に適用する好ましい実施形態において、裏打材１４は、流体非透過性のポリマー材料、例えばポリエチレン（３Ｍ １７７４Ｔポリエチレンフォーム医療用テープ、厚さ０．０５６ｃｍ）を含むが、その他の相当する材料を使用してもよい。
【００２２】
応急的に創傷に適用する裏打材に好適なその他のポリマーには、セルロースポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、メタロセンポリマー、ポリウレタン、ポリ塩化ビニルポリマー、ポリエステル、ポリアミド又はこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
内部創傷への適用の場合は、再吸収性の裏打材を親水性スポンジ包帯形態で使用される場合がある。好ましくは、このような包帯形態は、生体分解性を有する生体適合性の裏打材を使用する。生体分解性の合成材料には、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）、ポリ（β−ヒドロキシ吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（タルトロン酸）、ポリホスファゼン、ポリエチレンコポリマー、ポリプロピレンコポリマー、及び上述のポリマーの合成に使用される単量体のコポリマー、又はそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。天然の生体分解性ポリマーには、キチン、アルギン、澱粉、デキストラン、コラーゲン及び卵白が含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
（３．パウチ）
図３に示す通り、キトサン母材１２は、望ましくは気密性のヒートシールされたホイル内張のパウチ１６内に低水分含有量、好ましくは５％以下において、使用前に真空パッケージ化される。抗微生物バリアパッドアセンブリ１０はその後、ガンマ線照射を使用することによりパウチ内で最終滅菌される。
【００２５】
パウチ１６は、使用時に介護者によって剥離開封されるように構成されている（図４及び５を参照）。パウチ１６は、一端に抗微生物バリアパッドアセンブリ１０を取り出す剥がし口がある。パウチ１６の反対側の端部をつかんで引き離すと、抗微生物バリアパッドアセンブリ１０が露出して使用できるようになる。
【００２６】
（Ｂ．抗微生物バリアパッドアセンブリの使用）
パウチ１６から取り出したら（図６を参照）、抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は、すぐに標的組織部位へ接着できる状態となる。接着を促進する予備適用操作を行う必要はない。例えば、使用のために保護材を剥がして接着面を露出する必要はない。接着面はｉｎ ｓｉｔｕで形成されるが、その理由は、キトサン母材１２自体が血液、流体又は水分と接触すると、強力な接着特性を発揮するためである。
【００２７】
望ましくは、抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は、パウチ１６の開封から１時間以内に傷害部位に適用する。図７に示す通り、抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は、部位の形状及び形態に合わせてその場で予め成形し適合させてもよい。図１１及び１２に示す通り、抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は、他の構成、例えばカップ形状に意図的に成型することにより、処置部位の特定の形状及び形態に最適に合致させることができる。処置部位への適用前に抗微生物バリアパッドアセンブリ１０を成形する又は他の態様により操作する間、介護者は手又は指の水分がキトサン母材１２に接触しないようにしなければならない。これによりキトサン母材１２が粘着性になり、取り扱いづらくなる。これが裏打材１４の主要な目的であるが、裏打材１４は又、母材に追加の機械的支持及び強度を与える。
【００２８】
望ましくは、図８に示す通り、一定の圧力を少なくとも２分間加えることにより、キトサン母材１２の本来の接着活性を生じさせることができる。キトサン母材１２の接着強度は、印加する圧力の持続時間と共に増大し、これは最大約５分間とする。この時間にわたり抗微生物バリアパッドアセンブリ１０に均等な圧力を加えることで、より均一な接着及び創傷治癒がもたらされる。Ｋｅｒｌｉｘロール１８（図９Ａを参照）を使用して圧力を加えることが非常に効果的であることがわかっている。
【００２９】
特有の機械的及び接着特性を有するため、複数の包帯パッドアセンブリを必要に応じて重ねて、創傷又は組織の部位を埋めることができる。その場合、１つのパッドアセンブリ１０のキトサン母材１２が、隣接する包帯パッドアセンブリ１０の裏打材１４に接着することになる。
【００３０】
包帯パッドアセンブリ１０は又、創傷組織部位の大きさに合わせてその場で引き裂くか切り取ってもよい（図１０を参照）。良好な組織接着及び密封を行うには、創傷又は組織の部位よりも包帯パッドアセンブリ１０の周囲を少なくとも半インチ大きくすることが望ましい。そして、より小さなパッチ片の包帯アセンブリをその場で切り取り（図１１を参照）、先に適用したパッドアセンブリの周囲に埋め込み、接着させることにより、処置部位の形状及び形態に最適に適合させることができる。
【００３１】
組織パッド包帯アセンブリが傷害部位に付着しない場合は、これを外して廃棄し、別の新しい包帯パッドアセンブリ１０を適用する。深い組織面を有する、重度の組織破壊が見られる創傷、又は貫通している創傷においては、裏打材１４を剥がしてキトサン母材１２を創傷に埋め込み、第２の包帯で創傷を被うことが、極めて効果的であることがわかっている。
【００３２】
２〜５分間圧力をかけた後、及び／又は創傷又は組織部位が良好に包帯で接着され、被覆されたことで出血を制御できたら、包帯を固定するため、及び創傷に対して清浄なバリアをもたらすために、第２の従来の包帯（例えばガーゼ）を適用することが望ましい。創傷が後に水中に浸水する場合は、防水被覆を適用することで包帯が過剰に水和しないようにすることが必要である。
【００３３】
望ましくは、ＦＤＡ通過の応急処置包帯形態の場合、完全な外科的修復を得るには、適用から４８時間以内に抗微生物バリアパッドアセンブリ１０を除去する。抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は創傷から剥がし取ることができ、一般的には単一の完全な包帯として創傷から分離する。場合によっては、残留するキトサンゲルが残存する場合があり、その場合は食塩水又は水を使用して、軽くこすり、ガーゼ包帯で除去することができる。キトサンは体内で生体分解性を有するため、分解されると無害のグルコサミンとなる。更に、応急処置包帯の場合は、完全な修復時に創傷からキトサンを全て除去することが望ましい。前述の通り、生体分解性の包帯は体内での使用のために形成されてもよい。
【００３４】
（実施例１）
（使用活動報告）
アフガニスタン及びイラクにおける自由化作戦においてその期間中の衛生兵により作成された活動報告では、包帯パッドアセンブリが有害作用を伴うことなく良好な臨床的有用性を有することが明らかにされている。テキサス州フォートサムヒューストンの米国陸軍外科研究所は、重度の致命的出血を有する外傷モデルで包帯パッドアセンブリ１０の評価を行い、この包帯を標準的な４×４インチの木綿ガーゼ包帯と比較した。その結果、抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は、血液の喪失を有意に低減し、蘇生に使用する体液の必要性を低減した。１時間における生存率は、綿花ガーゼ適用の生存群よりも抗微生物バリアパッドアセンブリ１０の適用群において増大した。衛生兵は、銃弾創傷、榴散弾、地雷及びその他の傷害を良好に治療できたが、従来の創傷包帯では不可能であった。
【００３５】
（Ｃ．組織包帯パッドアセンブリの製造）
抗微生物バリアパッドアセンブリ１０の作成のための望ましい方法を以下に記載する。この方法は図１６に模式的に示す。当然ながら他の方法も使用できる。
【００３６】
（１．キトサン溶液の調製）
キトサン溶液を製造するために使用するキトサンは、好ましくは０．７８超０．９７未満の脱アセチル化分数度を有する。最も好ましくは、キトサンは０．８５超０．９５未満の脱アセチル化分数度を有する。好ましくは、母材に加工するために選択するキトサンは、３０ｒｐｍでスピンドルＬＶＩを使用した場合に、１％（ｗ／ｗ）酢酸（ＡＡ）の１％（ｗ／ｗ）溶液中２５℃において約１００センチポイズ〜約２０００センチポイズの粘度を有する。より好ましくは、キトサンは、３０ｒｐｍでスピンドルＬＶＩを使用した場合に、１％（ｗ／ｗ）酢酸（ＡＡ）の１％（ｗ／ｗ）溶液中２５℃において約１２５センチポイズ〜約１０００センチポイズの粘度を有する。最も好ましくは、キトサンは、３０ｒｐｍでスピンドルＬＶＩを使用した場合に、１％（ｗ／ｗ）酢酸（ＡＡ）の１％（ｗ／ｗ）溶液中２５℃において約４００センチポイズ〜約８００センチポイズの粘度を有する。
【００３７】
キトサン溶液は、好ましくは固体のキトサンのフレーク又は粉末に水を添加することにより２５℃で製造し、固体は混合、攪拌又は振とうにより液体中で分散させる。キトサンを液体中で分散させる際には、酸成分を添加して分散体全体に渡って混合することによりキトサン固体の溶解を誘発する。溶解速度は、溶液の温度、キトサンの分子量及び混合の程度により異なる。好ましくは、溶解手順は、混合ブレード付の閉鎖タンク反応器又は閉鎖回転容器内で行う。これによりキトサンの均質な溶解が確保され、高粘度の残留物が容器側面に捕獲される機会がなくなる。好ましくは、キトサン溶液のパーセント（ｗ／ｗ）は０．５％キトサン超２．７％キトサン未満である。より好ましくは、キトサン溶液のパーセント（ｗ／ｗ）は１％キトサン超２．３％キトサン未満である。最も好ましくは、キトサン溶液のパーセントは１．５％キトサン超２．１％キトサン未満である。好ましくは、使用する酸は酢酸である。好ましくは、酢酸は０．８％超４％未満の酢酸溶液パーセント（ｗ／ｗ）となるように溶液に添加する。より好ましくは、酢酸は１．５％超２．５％未満の酢酸溶液パーセント（ｗ／ｗ）となるように溶液に添加する。
【００３８】
キトサン母材１２の構造又は形態を製造する手順は、一般的に溶液から行い、そして、（相分離を生じるための）凍結、（フィラメントを製造するための）非溶媒ダイス押し出し、（フィラメントを製造するための）電気紡績、（透析及びフィルター膜を製造するために一般的に使用される）非溶媒の相反転及び沈殿、又は予備成型されたスポンジ様又は織布製品への溶液コーティングのような技法を使用して達成できる。凍結の場合は複数の異なる相が凍結により形成され（一般的に水は凍結して氷となり、キトサン生物材料は異なる固相に分化する）、凍結した溶媒（一般的に氷）を除去するために別の手順が必要となり、従って、凍結構造を撹乱することなくキトサン母材１２を製造できる。これは凍結乾燥及び／又は凍結置換手順により達成される場合がある。フィラメントは非織布紡績プロセスにより非織布のスポンジ様メッシュに形成することができる。或いは、フィラメントは、従来の紡績及び織布過程によりフェルト織布に製造される場合がある。生物材料スポンジ様製品の製造に使用される場合があるその他のプロセスには、固体キトサン母材１２から追加の細孔原料を溶解させる手順、又は前記母材から材料を掘り抜く手順が含まれる。
【００３９】
（２．水性キトサン溶液の脱気）
好ましくは（図１４手順Ｂを参照）キトサン生物材料は一般的な大気ガスを脱気する。一般的に、脱気はキトサン生物材料から十分な残留ガスを除去することであり、これにより、後の凍結操作を行う際にガスが散逸して、望ましくない大型の空隙又は大型の捕獲気泡が主題の創傷包帯製品中に形成されないようにする。脱気手順は、一般的に溶液の形態でキトサン生物材料を加熱した後、これに真空を印加することにより行われる場合がある。例えば、脱気は、溶液を攪拌しながら、キトサン溶液を約４５℃に加熱し、その直後に約５００ｍＴｏｒｒの真空を約５分間印加することにより行ってもよい。
【００４０】
一実施形態において、特定のガスを溶液に戻すことにより初期脱気後の分圧を制御することができる。このようなガスには、アルゴン、窒素及びヘリウムが含まれるが、これらに限定されないと思われる。この手順の利点は、これらのガスの分圧を含有する溶液が凍結により微小空隙を形成する点である。その後、微小空隙は、氷前線の前進に従い、スポンジを通過して移動する。これにより、良好な境界線を有する制御されたチャンネルが残り、これがスポンジ細孔の相互接続性を良好にする。
【００４１】
（３．水性キトサン溶液の凍結）
次に（図１４手順Ｃを参照）、一般的にこの時点では上記の通り酸性溶液中にあり脱気されているキトサン生物材料を凍結手順に付す。凍結は、好ましくは金型内に支持されたキトサン生物材料溶液を冷却し、室温から凍結点未満の最終温度まで溶液の温度を低下させることにより行われる。より好ましくは、この凍結手順は、プレート凍結器上で実施することにより、プレートの冷却面を介した熱の損失により金型内のキトサン溶液を通過して熱勾配を導入する。好ましくは、このプレート冷却面は、金型と良好な熱的接触状態にある。好ましくは、キトサン溶液及び金型の温度は、プレート凍結器表面に接触する前にほぼ室温であるのがよい。好ましくは、プレート凍結器表面の温度は、金型＋溶液の導入前に−１０℃以下であるがよい。好ましくは、金型＋溶液の熱質量は、プレート凍結器シェルフ＋伝熱流体の熱質量より小さい。好ましくは、金型は、例えば金属部材、例えば鉄、ニッケル、銀、銅、アルミニウム、アルミニウム合金、チタン、チタン合金、バナジウム、モリブデン、金、ロジウム、パラジウム、白金及び／又はこれらの組み合わせから形成されるが、これらに限定されない。金型は又、キトサン溶液の酸成分とキトサン塩母材の反応が起こらないようにするために、薄膜の不活性の金属コーティング、例えばチタン、クロム、タングステン、バナジウム、ニッケル、モリブデン、金及び白金によりコーティングされる場合もある。断熱性のコーティング又は部材を金属金型と共に使用することで、金型内の熱伝達を制御する場合がある。好ましくは、金型表面は、凍結したキトサン溶液と結合しない。金型の内面は、好ましくはポリテトラフルオロエチレン（テフロン（登録商標））、フッ素化エチレンポリマー（ＦＥＰ）又はその他のフッ素化ポリマー材料から形成した薄膜永久結合フッ素化離型コーティングによりコーティングされる。コーティングされた金属金型が好ましいが、薄壁プラスチック金型が溶液を支持するための好都合な代替品となりえる。このようなプラスチック金型には、例えばポリ塩化ビニル、ポリスチレン、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共ポリマー、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン及びポリオレフィンから射出成型、マシニング又は熱成形により形成された金型が含まれるが、これらに限定されないと思われる。断熱性部材の局所的設置と組み合わせた金属金型の利点は、これらにより凍結スポンジ内部の熱流及び構造の制御が向上するという点である。熱流制御におけるこの進歩は、金型内の熱伝導性及び断熱性部材の設置時に生じる熱伝導性の大きな差に起因する。
【００４２】
キトサン溶液をこのような方法で凍結することにより、創傷包帯製品の好ましい構造が製造可能となる。
【００４３】
以下に示す通り、プレート凍結温度は最終キトサン母材１２の構造及び機械的特性に影響する。プレート凍結温度は、好ましくは約−１０℃以下、より好ましくは約−２０℃以下、最も好ましくは約−３０℃以下であるのがよい。−１０℃で凍結する場合、非圧縮性キトサン母材１２の構造は極めて開放的であり、開放スポンジ構造全体に渡り垂直となる。−２５℃で凍結すると、非圧縮性キトサン母材１２の構造はより閉鎖的になるが、なお垂直のままである。−４０℃で凍結すると、非圧縮性キトサン母材１２の構造は閉鎖され、垂直ではなくなる。代わりに、キトサン母材１２は、より多くの強化された相互メッシュ状態の構造を有する。キトサン母材１２の接着／粘着密封特性は、より低温の凍結温度を使用するほど向上することが判明している。約−４０℃の凍結温度であれば、優れた接着／粘着特性を有するキトサン母材１２の構造を形成することができる。
【００４４】
凍結手順では、所定時間にわたり温度を低下させる場合がある。例えば、キトサン生物材料溶液の凍結温度は、約９０分〜約１６０分にわたり約−０．４℃／ｍｍ〜約−０．８℃／ｍｍの一定の温度低下勾配でプレートを冷却することにより、室温から−４５℃まで低下させる場合がある。
【００４５】
（４．キトサン／氷母材の凍結乾燥）
凍結キトサン／氷母材は、凍結物質の間隙内から水分を除去することが望ましい（図１４手順Ｄを参照）。この水分除去手順は、凍結キトサン生物材料の構造的完全性を損なうことなく達成される。これは最終的なキトサン母材１２の構造的配置を破壊する可能性がある液相の生成を伴うことなく達成される。即ち、凍結キトサン生物材料中の氷は、中間的な液相を形成することなく、固体凍結相から気相に至る（昇華する）。昇華した気体は、凍結キトサン生物材料よりも大幅に低い温度で真空濃縮チャンバー内にて氷として捕獲される。
【００４６】
この水分除去手順を実施する好ましい態様は、凍結乾燥によるものである。凍結キトサン生物材料の凍結乾燥は、凍結キトサン生物材料を更に冷却することにより行うことができる。一般的には、その後に真空が印加される。次に、この真空を印加した凍結キトサン生物材料を徐々に加熱する場合がある。
【００４７】
より詳細には、凍結キトサン生物材料は、好ましくは少なくとも約１時間、より好ましくは少なくとも約２時間、最も好ましくは少なくとも約３時間にわたり、好ましくは約−１５℃、より好ましくは約−２５℃、最も好ましくは約−４５℃にて、その後の凍結に付す場合がある。この手順の後、約−４５℃、より好ましくは約−６０℃、最も好ましくは約−８５℃未満の温度でコンデンサーの冷却を行う。次に、好ましくは最大約１００ｍＴｏｒｒ、より好ましくは最大約１５０ｍＴｏｒｒ、最も好ましくは最大約２００ｍＴｏｒｒの量の真空を印加する。この真空を印加した凍結キトサン材料は、好ましくは少なくとも約１時間、より好ましくは少なくとも約５時間、最も好ましくは少なくとも約１０時間にわたり、好ましくは約−２５℃、より好ましくは約−１５℃、最も好ましくは約−１０℃にて加熱することができる。
【００４８】
更に凍結乾燥は、真空圧を約２００ｍＴｏｒｒに維持しながら、好ましくは少なくとも約３６時間、より好ましくは少なくとも約４２時間、最も好ましくは少なくとも約４８時間にわたり、好ましくは約２０℃、より好ましくは約１５℃、最も好ましくは約１０℃のシェルフ温度にて行われる。
【００４９】
（５．キトサン母材の稠密化）
稠密化前のキトサン母材（密度約０．０３ｇ／ｃｍ３）は、「非圧縮性キトサン母材」と呼ばれる。この非圧縮性母材は血液中に急速に溶解し、不良な機械的特性を有していることから、止血には有効でない。キトサン生物材料は必ず圧縮される（図１６手順Ｅを参照）。加熱プラテンによる親水性母材ポリマー表面に対する通常の圧縮負荷を使用することで、乾燥「非圧縮性」キトサン母材１２を圧縮して母材の厚さを低減し、母体の密度を増大させることができる。場合により「稠密化」と略称される圧縮手順は、キトサン母材１２の接着強度、粘着強度及び溶解耐性を顕著に増大させる。閾値密度（約０．１ｇ／ｃｍ３）を超えて圧縮され、且つ適切に凍結されたキトサン母材１２は、３７℃の流動血液中には容易に溶解しない。
【００５０】
圧縮温度は、好ましくは約６０℃以上であるのがよく、より好ましくは約７５℃以上、約８５℃以下であるのがよい。
【００５１】
稠密化の後、母材１２の基部（「活性」）表面（即ち組織に曝露されている表面）において、母材１２の密度は、母材１２の上部表面（裏打材１４が適用されている面）と異なっていてもよい。例えば、活性表面で測定した平均密度が０．２ｇ／ｃｍ３の最も好ましい密度値又はほぼ最も好ましい密度値である一般的な母材１２において、上部表面で測定した平均密度は、顕著に低値、例えば０．０５ｇ／ｃｍ３となる。稠密化母材１２に関する本明細書に記載した所望の密度範囲は、血液、流体又は水分への曝露が最初に起こる母材１２の活性側近傍に存在することを意図している。
【００５２】
稠密化されたキトサン生物材料は次に、好ましくは約７５℃の温度まで、より好ましくは約８０℃の温度まで、最も好ましくは約８５℃の温度まで、キトサン母材１２をオーブンで加熱することにより予備コンディショニングする。予備コンディショニングは、一般的に約０．２５時間まで、好ましくは約０．３５時間まで、より好ましくは約０．４５時間まで、最も好ましくは約０．５０時間まで行われる。この予備コンディショニング手順は、接着特性の２０〜３０％の損失における僅少な犠牲で溶解耐性の更に顕著な向上をもたらす。
【００５３】
（６．稠密化されたキトサン母材への裏打材の固定）
裏打材１４は抗微生物バリアパッドアセンブリ１０を形成するためにキトサン母材１２に固定する（図１４手順Ｇを参照）。裏打材１４は、キトサン母材１２の上層と直接接着することにより、連結又は結着することができる。或いは、３Ｍ９９４２アクリレート皮膚接着剤又はフィブリン糊又はシアノアクリレート糊のような接着剤を使用することもできる。
【００５４】
（７．パウチ内への封入）
抗微生物バリアパッドアセンブリ１０はその後、望ましくはアルゴン又は窒素ガスの何れかのような不活性ガスでパージされ、真空印加され、ヒートシールされたパウチ１６にパッケージ化することができる（図１４手順Ｈを参照）。パウチ１６は、長期間（少なくとも２４ヶ月）にわたり内部の内容物の滅菌性を維持し、同じ期間にわたり水分及び大気ガスの浸潤に対して極めて高度なバリアをもたらす。
【００５５】
（８．滅菌）
パウチ封入後、処理した抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は、望ましくは滅菌手順に付す（図１４手順Ｉを参照）。抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は、多くの方法で滅菌することができる。例えば、好ましい方法には放射線照射、例えばガンマ線照射によるものがあり、これにより創傷包帯の血液溶解耐性、引っ張り特性及び接着特性が更に増強される。放射線照射は、少なくとも約５ｋＧｙ、より好ましくは少なくとも約１０ｋＧｙ、最も好ましくは少なくとも約１５ｋＧｙのレベルで行うことができる。
【００５６】
（Ｄ．親水性ポリマー構造の適合性特性の改変）
使用直前に抗微生物バリアパッドアセンブリ１０をそのパウチ１６から取り出す（図４〜６を参照）。その低い水分含有量のため、抗微生物バリアパッドアセンブリ１０はパウチ１６から取り出すと比較的柔軟性がないように感じられる可能性があり、標的傷害部位の湾曲した不規則な表面にはすぐになじまない場合がある。標的傷害部位上への留置の前にパッドアセンブリ１０を屈曲及び／又は成型する手順は、既に記載した通りであり、推奨される手順である。パッドアセンブリ１０を成形する能力は、傷害血管にパッドアセンブリ１０をじかに付着させることが重度の出血の制御には必要であることから、過度の出血を制御する場合には特に重要である。一般的には、このような出血血管は、不規則な形状の創傷内の深部に見られる。
【００５７】
パッドアセンブリ１０が１例である親水性ポリマースポンジ構造では、構造が創傷の形状に合わせて成形され、傷害の伏在する不規則な表面とスポンジ構造の付着が達成されることから、構造が柔軟性及び適合性を有しているほど、引裂や破砕に対する耐性がより強くなる。引裂や破砕に対する耐性は、創傷の密封及び止血効果を維持することから、有利である。適合性及び柔軟性は、罅割れや多大なパッドアセンブリ１０の溶解を伴うことなく、深いまたは断裂形状の創傷に対して親水性のポリマースポンジ構造（例えばパッドアセンブリ１０）を負荷させる能力をもたらす。
【００５８】
キトサンを有する溶液中の特定の可塑剤の使用により向上した柔軟性及び適合性は、特定の可塑剤はパッドアセンブリ１０の別の構造的属性を変化させる可能性があることから、問題となる場合がある。例えば、キトサングルタミン酸及びキトサン乳酸はキトサン酢酸よりも柔軟である。しかし、グルタメート及びラクテートのキトサン酸塩は血液の存在下で急速に溶解するのに対し、キトサンのアセテート塩はそうではない。即ち、適合性及び柔軟性の向上は、頑健性及び溶解耐性の持続性の低下により相殺される。
【００５９】
適合性及び柔軟性の向上は、頑健性及び溶解耐性の持続性という利益となる特徴を損失することなく、製造後の何れかの親水性ポリマースポンジ構造の機械的操作により達成できる。そのような機械的操作を製造後に達成できる幾つかの方法を以下に記載する。方法はキトサン母材１２に関するものとして記載するが、方法は、キトサン母材１２が一例にすぎない親水性ポリマースポンジ構造の如何なる形態とともに使用する場合にも広範に適用される。
【００６０】
（１．親水性ポリマースポンジ構造の制御された微小破壊）
キトサン母材１２のような親水性ポリマースポンジ構造のサブ構造の制御された微小破壊は、乾燥パッドアセンブリ１０の系統的機械的予備コンディショニングにより達成することができる。パッドアセンブリ１０のこの形態の制御された機械的予備コンディショニングは、使用時のパッドアセンブリ１０の著しい不良を招くことなく、柔軟性及び適合性の向上を達成することができる。
【００６１】
望ましくは、図１５に示す通り、パッドアセンブリ１０（即ちキトサン母材１２）の活性前面を垂直に維持し、深さ１〜１．５ｍｍの手作業により繰り返す手指の押し付け動作４８を表面全体に適用することができる。局所的な圧力印加の後、図１６Ａに示す通り、方形のパッドアセンブリ１０の一端を、活性前面を垂直に保持しながら、直径７．５ｃｍ×長さ１２ｃｍのシリンダー５０の側面に接着することができる。次にシリンダー５０をパッドアセンブリ１０に巻きつけ、パッドアセンブリ１０に直径７．５ｃｍの凹部を作成する。シリンダー５０を取り外し、パッドアセンブリ１０を９０度回転（図１６Ｂを参照）させて更に別の直径７．５ｃｍの凹部をパッドアセンブリ１０に作成する。この処理の後、パッドアセンブリ１０を裏返す（即ち、裏打材１４はここで直立する）（図１７Ａ及び１８Ｂを参照）ことにより、９０度オフセットの直径７．５ｃｍの凹部をパッドアセンブリ１０の裏打材１４に形成できるようにする。本明細書に記載するパッドアセンブリ１０の操作は、最終出荷パッケージ内への投入及び密封直前の加工時に機械的に実施されることが想定される。
【００６２】
上述の機械的予備コンディショニングは、シリンダー上の手指による探索及び／又は牽引による予備コンディショニングに限定されない。予備コンディショニングには又、スポンジの止血効果の多大な損失を伴うことなく増強されたスポンジの屈曲率をもたらす何れかの親水性ポリマースポンジ構造内部における機械的変化を与える何れかの技法が含まれる場合もある。このような予備コンディショニングには、何れかの親水性ポリマースポンジ構造の機械的操作が含まれ、例えば屈曲、捻転、回転、振動、探索、圧縮、伸長、振とう又は混練が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
（２．親水性ポリマースポンジ構造の制御された微小構造）
所定の親水性ポリマースポンジ構造内の制御された微小構造（深型レリーフパターンの形成による）は、使用時のパッドアセンブリ１０の著しい不良を招くことなく、柔軟性及び適合性の向上を達成することができる。キトサン母材１２に関しては、キトサン母材１２の活性表面上又は裏打材１４上の何れか、又は両面において深型レリーフパターンを形成することができる。
【００６４】
図１８Ａ及び１８Ｂに示す通り、深型の（０．２５〜０．５０ｃｍ）レリーフ表面パターン５２（微小構造の表面）は、８０℃におけるスポンジ熱圧縮によりパッドアセンブリ１０において形成できる。スポンジ熱圧縮は制御されたヒーターアセンブリ５６を包含するポジレリーフプレスプラテン５４を使用して実施できる。使用できるレリーフパターン５２の型の種々の代表例を図２４Ａ〜２４Ｄに示す。ネガレリーフパターンは加熱プラテン５４に連結したポジレリーフから形成される。
【００６５】
パターン５２の目的は、レリーフパターンが局部ヒンジとよく似た機能を果たすことで全長方向の屈曲性が向上するように、レリーフ５２と直交する方向の屈曲抵抗を低減して乾燥パッドアセンブリの適合性を向上させることである。
【００６６】
このレリーフ５２はパッドアセンブリ１０の裏打材１４には適用するが、傷害の密封及び局所的な血塊形成の促進により止血をもたらす役割を果たすキトサン母材１２には適用しないことが好ましい。基部のキトサン母材１２における微小構造の深型レリーフパターン５２は、キトサン母材１２を介して血液が退避するためのチャンネルを与えることにより、密封性の損失に備えることができる。
【００６７】
この可能性を低減するために、図２４Ｅ及び２４Ｆに示す型の別のレリーフパターン５２を基部レリーフにおいて使用してよく、これは密封性の損失をもたらす可能性がより低い。従って、レリーフ５２は母材の基部において使用してよいが、裏打材１４又は母材の上部表面におけるその使用と比べて好適度はなお低いままである。スポンジ圧縮時に上部及び底部のプラテンに連結した２つのポジレリーフ表面を使用することで、パッドアセンブリ１０の上部表面及び底面にレリーフパターンを同時に適用することも可能である。しかし、キトサン母材１２の上部表面に１つのポジレリーフを使用することで単一の深型レリーフを作成するのがより好ましい。
【００６８】
（実施例２）
機械的屈曲試験を被験パッドアセンブリ（各々１０ｃｍ×１０ｃｍ×０．５５ｃｍ、使用した接着性裏打材１４は３Ｍ１７７４Ｔポリエチレンフォーム医療用テープ、厚さ０．０５６ｃｍ）に対して実施した。１つのパッドアセンブリ１０（パッド１）は、主に垂直のラメラ構造を有するキトサン母材１２を備えていた（即ち、上述の通り、より高い相対凍結温度で製造）。その他のパッドアセンブリ１０（パッド２）は、主に水平の相互メッシュのラメラ構造を有するキトサン母材１２を備えていた（即ち、上述の通り、より低い相対凍結温度で製造）。
【００６９】
パッド１及び２の各々を半分に切断した。各圧縮キトサンパッド１及び２の２枚の半型（５ｃｍ×１０ｃｍ×０．５５ｃｍ）を８０℃で局所圧縮し、図１９Ａの形態で裏打材１４上にレリーフパターンを作成した。パッド１及び２のもう一方の半型は未処理のままとし、対照として使用した。
【００７０】
メスを使用してパッドアセンブリ１０の各半型から３つの試験片（１０ｃｍ×１．２７ｃｍ×０．５５ｃｍ）を切り出し、これらの試験片を３点屈曲性試験に付した。試験片は上部表面に深さ０．２５ｃｍ×幅０．２５ｃｍのレリーフ刻印を有していた。各刻印はその近隣刻印から１．２７ｃｍ離れていた。５０Ｎロードセル付Ｉｎｓｔｒｏｎ１軸メカニカルテスター５８４４型で３点屈曲性試験を実施することにより、スパン５．８ｃｍ、クロスヘッドスピード０．２３５ｃｍ／ｓで、厚さ０．５５ｃｍの試験片の屈曲率を測定した。屈曲負荷は２つのパッド１及び２（処理及び未処理）について中点の屈曲変位に対してプロットし、それぞれ図２０Ａ及び２０Ｂに示した。パッド１及び２（処理及び未処理）の処理及び未処理の試験片の屈曲率をそれぞれ図９Ａ及び９Ｂに示す。
【００７１】
屈曲試験により、乾燥パッドアセンブリ１０の何れかの型の制御された微小構造による柔軟性の有意な向上が示されている。
【００７２】
【表１】
（３．親水性ポリマースポンジ構造における制御された垂直チャンネル形成）
キトサン母材１２が一例である所定の親水性ポリマースポンジ構造の塊に進入及び通過する血流の制御された導入は、向上した初期構造の適合性のため、及び、構造の溶解に対する耐性の持続性のためにも望ましいものである。所定の親水性ポリマースポンジ構造内への垂直チャンネルの制御された形成は、使用時の構造の粗放な誤作動を発生することなく、柔軟性及び適合性の向上を達成できる。
【００７３】
親水性ポリマースポンジ構造の塊に進入及び通過する血流の制御された導入は、向上した構造の初期適合性のため、及び、構造の溶解に対する耐性の持続性のためにも望ましいものである。親水性ポリマースポンジ構造への血液吸収の向上は、構造内へ垂直チャンネルを導入することにより達成できる。チャンネルの横断面積、チャンネル深さ、及びチャンネル数密度は、血液吸収の適切な速度及び親水性ポリマースポンジ構造への血液吸収の分布を確保するために制御できる。キトサン母材１２に関しては、一般的に５ｇ〜１５ｇの血液吸収を伴うキトサン母材１２嵩の２００％増大により、７ＭＰａから２ＭＰａまでほぼ７２％の屈曲率の低下が起こる場合がある。更に又、キトサン母材１２への血液の制御された導入により、母材の粘着性の向上がもたらされる場合がある。
【００７４】
親水性ポリマー母材の強度のこのような向上は、同母材との血小板及び赤血球のような血液成分の反応によるものである。スポンジ構造内への血液の導入、並びにスポンジ構造と血液成分が反応して血液と親水性ポリマースポンジ構造の「アマルガム」が生成される時間の経過の後、それ以降のスポンジ構造は体液中の溶解に対して耐性を備えることになり、特にキトサン酸塩母材の場合には、食塩水の導入によって容易に溶解できなくなる。一般的に、特にキトサン酸塩母材の場合、血液と親水性ポリマースポンジ構造の反応の前に食塩水を導入することで、親水性ポリマースポンジ構造の急速な膨潤、ゲル化及び溶解が誘発される。
【００７５】
しかし、キトサン母材１２のような所定の親水性ポリマースポンジ構造内への血液の過剰な導入により、流体化の崩壊がもたらされる場合がある。従って、平均チャンネル横断面積、平均チャンネル深さ、及びチャンネル数密度は、血液吸収の速度が親水性ポリマースポンジ構造の構造を犠牲にすることがないように制御しなければならない。
【００７６】
親水性ポリマースポンジ構造における垂直チャンネルの制御された分布は、スポンジ構造配合物の凍結手順の間に達成することができ、或いは圧縮（稠密化）手順の間のスポンジ構造の穿孔により機械的に達成される場合がある。
【００７７】
基部核化凍結手順では、残留ガスによる凍結溶液の過飽和により、その溶液中に垂直チャンネルを導入することができる。同ガスは、凍結を開始すると、金型内の溶液の基部において気泡形成の核となる。気泡は凍結手順の間に溶液を通って上昇し、垂直チャンネルを保持する。得られたスポンジ母材内のチャンネルは、凍結乾燥中のチャンネル周囲の氷の昇華により保存される。
【００７８】
或いは、チャンネルは金型の基部において垂直の棒材の配置により凍結手順の間に形成される場合がある。好ましくは、金型は、例えば金属部材、例えば鉄、ニッケル、銀、銅、アルミニウム、アルミニウム合金、チタン、チタン合金、バナジウム、モリブデン、金、ロジウム、パラジウム、白金及び／又はこれらの組み合わせから形成されるが、これらに限定されない。金属棒材は、好ましくは、例えば金属部材、例えば鉄、ニッケル、銀、銅、アルミニウム、アルミニウム合金、チタン、チタン合金、バナジウム、モリブデン、金、パラジウム、ロジウム又は白金及び／又はこれらの組み合わせから形成されるが、これらに限定されない。金型は又、キトサン溶液の酸成分とキトサン塩母材の反応が起こらないようにするために、薄膜の不活性の金属コーティング、例えばチタン、クロム、タングステン、バナジウム、ニッケル、モリブデン、金及び白金によりコーティングされる場合もある。断熱性のコーティング又は部材を金属金型及び垂直棒材と共に使用することで、金型内及び垂直棒材内の熱伝達を制御する場合がある。金属金型及び垂直金属棒材が好ましいが、プラスチックの金型及び垂直プラスチック金型棒材がチャンネル形成のための好都合な代替となり得る。断熱性部材の局所的設置と組み合わせた金属金型及びその金属棒材の利点は、これらにより凍結スポンジ構造内部の熱流及び構造の制御が向上するという点である。熱流制御におけるこの進歩は、金型内の熱伝導性及び断熱性部材の設置時に生じる熱伝導性の大きな差、及び棒材を通過する親水性ポリマースポンジ構造溶液の塊内に局所的熱勾配を生じさせる能力に起因する。
【００７９】
スポンジ構造を凍結乾燥した後、圧縮（稠密化）手順の間に垂直チャンネルを導入することができる。例えば図２１Ａ及び２１Ｂに示す通り、圧縮固定具５８は、スポンジ構造の基部において短い（深さ２．５ｍｍ）等しい間隔をおいた穿孔６２を設けるためのピンクッションの幾何学模様のデバイス６０を担持している。
【００８０】
穿孔６２は、親水性ポリマースポンジ構造の基部に侵入して通過する緩徐な制御された速度における血液の局所的浸潤を可能にするためのものである。この浸潤は、第１に血液による乾燥スポンジの可塑化による母材のより急速な柔軟性の変化を可能にすることを目的としている。第２に、母材を安定化させて体腔内に存在する後続溶解物質に抵抗するために母材を通過する血液のより均一な分散及び混合をもたらすことである。穿孔を有する基部表面が存在しない場合、１、６、１６及び３１分後には、血液は単に表面的にスポンジ構造に浸透するのみである（深さ＜１．５ｍｍ）に対し、穿孔が存在すればその血液は３１分後に１．８〜２．３ｍｍの深さまで浸透することが観察される。穿孔のない母材と比べて穿孔の有る母材においては屈曲率のより急速な低下が結果として起こる。
【００８１】
（ＩＩ．組織包帯シートアセンブリ）
（Ａ．概要）
図２２には、組織包帯シートアセンブリ６４を示す。前述の図１に示した抗微生物バリアパッドアセンブリ１０と同様に、組織包帯シートアセンブリ６４は、使用時において血液若しくは体液又は水分の存在下において組織に接着することができる。即ち、組織包帯シートアセンブリ６４は又、出血又はその他の形態の体液の喪失に対して、組織の傷害又は外傷又は接触の部位の止血、密封及び／又は安定化のためにも使用できる。抗微生物バリアパッドアセンブリ１０の場合と同様に、組織包帯シートアセンブリ６４で処置される組織部位には、例えば動脈及び／又は静脈の出血、又は裂傷、又は流入／刺入創、又は組織穿孔、又はカテーテル挿入部位、又は熱傷、又は縫合が含まれても良い。組織包帯シートアセンブリ６４は又、抗細菌及び／又は抗微生物及び／又は抗ウイルスの保護バリアを、組織処置部位及びその周囲に形成してもよい。
【００８２】
図２２は、組織包帯シートアセンブリ６４の使用前の状態を示す。図２３に最もよく示されている通り、組織包帯シートアセンブリ６４は、組織包帯母材６８の層の間に封入される織布又は非織布のメッシュ素材のシート６６を含む。組織包帯母材６８はシート６６を含浸している。組織包帯母材６８は、望ましくは抗微生物バリアパッドアセンブリ１０に関して記載した通り、キトサン母材１２を含む。しかし、他の親水性ポリマースポンジ構造も使用できる。
【００８３】
組織包帯シートアセンブリ６４の大きさ、形状及び構成は、所期の用途により異なってもよい。シートアセンブリ６４は、直線、伸長、方形、円形、楕円、又はそれらの複合物又は組み合わせであってもよい。
【００８４】
組織包帯シートアセンブリ６４は出血領域において親水性ポリマースポンジ構造の急速な適合性を達成する。組織包帯シートアセンブリ６４は、好ましくは薄膜（パッドアセンブリ１０と比べて）であり、厚さは０．５ｍｍ〜１．５ｍｍの範囲である。シートアセンブリ６４の薄膜強化構造の好ましい形態はキトサン母材１２又はスポンジを含み、一般的なキトサン母材密度は０．０１〜０．２０ｇ／ｃｍ３であり、木綿ガーゼのような吸収性の包帯ネットにより強化されており、その結果、包帯厚さは１．５ｍｍ以下となる。
【００８５】
シートアセンブリ６４は、多重シートフラット型７０（図２４Ａに示す通り）中にパッケージ化するためのコンパクトシート型（例えば１０ｃｍ×１０ｃｍ×０．１ｃｍ）として、又は、コンパクトロール型シートフォーム７２（図２４Ｂに示す通り）中にパッケージ化するための伸長シート型（例えば１０ｃｍ×１５０ｃｍ×０．１ｃｍ）として製造することができる。シート６６はアセンブリ６４の全体に渡って強化作用を示し、更に血液吸収のための親水性ポリマースポンジ構造の多大な比表面積を与える。織布又は非織布のシート６６も又、全体的な親水性ポリマースポンジ構造を強化する作用を有する。
【００８６】
シート６６は例えばガーゼ木綿メッシュのようなセルロース誘導物質から形成された織布及び非織布のメッシュ材を含むことができる。好ましい強化材には、合成及び天然のポリマーの吸収性低引張応力メッシュ及び／又は多孔性フィルム及び／又は多孔性スポンジ及び／又は編物が含まれるが、これらに限定されない。合成の生体分解性の材料には、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）、ポリ（β−ヒドロキシ吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（タルトロン酸）、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート及び上記したポリマーの合成に使用される単量体コポリマーが含まれるが、これらに限定されない。天然のポリマーには、セルロース、キチン、アルギン、澱粉、デキストラン、コラーゲン及び卵白が含まれるが、これらに限定されない。非分解性の合成強化材には、ポリエチレン、ポリエチレンコポリマー、ポリプロピレン、ポリプロピレンコポリマー、メタロセンポリマー、ポリウレタン、ポリ塩化ビニルポリマー、ポリエステル及びポリアミドが含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
（Ｂ．組織包帯シートアセンブリの使用）
薄膜シートアセンブリ６４は極めて良好な適合性を有しており、傷害部位への親水性ポリマースポンジ構造（例えばキトサン母材１２）の優れた密着を可能にする。シートの強化によりアセンブリ全体が強力に出血している領域において溶解耐性を備えることなる。シートアセンブリ６４は圧力を使用することにより創傷部位内における親水性ポリマースポンジ構造（例えばキトサン母材１２）の積層、圧縮及び／又はローリング、即ち「スタッフィング」（図２５に示す通り）に適合しており、これにより強力な動脈及び静脈の出血に対して全体的構造を更に強化する。シート構造を自身上にスタッフィングすることにより、図３２に示す通り、網目構造内で注入されている親水性ポリマー（例えばキトサン）との血液の相互作用は、創傷が特に深いかその他の理由により明らかに接触不可能である場合に、適用のために好都合となる。出血創傷内へのシートアセンブリ６４のスタッフィング及びそれ自身上の圧縮化により、高度に接着性の不溶性で高度に順応した包帯形態が得られる。
【００８８】
（Ｃ．組織包帯シートアセンブリの製造）
キトサン母材１２密度約０．１５ｇｍ／ｃｍ３を有する組織包帯シートアセンブリ６４（１０ｃｍ×１０ｃｍ×０．１ｃｍ）は、０．３８ｃｍの深さまで２パーセント（２％）キトサン酢酸溶液で１１ｃｍ×１１ｃｍ×２ｃｍの深型アルミニウム金型を充填することにより製造することができる（図２６手順Ａを参照）。
【００８９】
図２６（手順Ｂ）に示す通り、例えば１０ｃｍ×１０ｃｍの吸収性ガーゼネットの層を含むシート６６を金型中の溶液の上面の上に被覆し、キトサンに浸積させる。キトサンはシート６６に含浸する。
【００９０】
図２６（手順Ｃ）に示す通り、更に深さ０．３８ｃｍのキトサンを含浸ガーゼシート６６の上面の上に注ぎ込むことができる。
【００９１】
図２６（手順Ｄ）に示す通り、金型を例えば−３０℃のシェルフ上のＶｉｒｔｉｓ Ｇｅｎｅｓｉｓ ２５ＸＬ凍結乾燥機中に入れる。溶液を凍結させ、その後、凍結乾燥により氷を昇華させる。
【００９２】
図２６（手順Ｅ）に示す通り、得られたガーゼ強化シートアセンブリ６４を０．１５５ｃｍの厚さとなるまで８０℃のプラテン間で圧縮する。圧縮されたシートアセンブリ６４を次に３０分間８０℃で焼成する（図２６手順Ｆ）。得られたシートアセンブリは前述の通り滅菌することができる。シートアセンブリ１つ以上を、シート型又はロール型の何れかにおいてヒートシールホイルライニングのパウチ７４等（図２７を参照）の内部にパッケージ化し、最終滅菌及び保存に付す。
【００９３】
（実施例３）
（組織包帯シートアセンブリの屈曲特性）
組織包帯シートアセンブリ６４の３点屈曲性試験を実施した。３点屈曲性試験は５０Ｎロードセル付Ｉｎｓｔｒｏｎ１軸メカニカルテスター、５８４４型モデル上で実施し、スパン５．８ｃｍ及びクロスヘッドスピード０．２３５ｃｍ／ｓで試験片屈曲率を測定した。結果を図２８に示す。図２８では、試験した厚さ１．５ｍｍの組織包帯シートアセンブリが、厚さ５．５ｍｍの組織包帯パッドアセンブリよりも有意に適合性が高いことが明らかにされている。
【００９４】
（実施例４）
（組織包帯シートアセンブリの接着特性）
組織包帯シートアセンブリ６４の試験片（５ｃｍ×５ｃｍ×０．１５ｃｍ）を製造後９６時間以内に切り出した。シートアセンブリ６４は試験前にガンマ線滅菌に付さなかった。試験片をクエン酸添加ウシ全血中に１０秒間浸積し、その直後にＳＡＷＳ試験に付した。試験中、３つの試験片を相互に積層し、複合キトサン密度を約０．１５ｇ／ｃｍ３とした。この試験の結果を図２９に示す。
【００９５】
図２９Ａに示す通り、組織包帯シートアセンブリ６４の３層は長時間（即ち約４００秒）約８０ｍｍＨｇの実質的に生理学的な血圧を保持した。これは密封と凝固があったことを示している。
【００９６】
パッドアセンブリを使用した実験に基づけば、組織包帯シートアセンブリ６４をガンマ線照射に付した後にも良好な接着／粘着特性が得られると期待された。図２９Ｂがこれを照明しており、ガンマ線照射後、組織包帯シートアセンブリ６４の３層は厚さ０．５５ｃｍのキトサン組織パッド１０と非常に近似している性能を示した。
【００９７】
（ＩＩＩ．親水性ポリマースポンジ構造の更なる適応及び構成）
上述の開示内容は、主に創傷部位において血液及び／又は体液の喪失を停止するという状況における抗微生物バリアパッドアセンブリ１０及び組織包帯シートアセンブリ６４の使用に着目していた。その他の適応についても言及されており、ここではこれらの及びその他の追加の適応の一部を詳述する。
【００９８】
当然ながら、ここで、一例がキトサン母材である圧縮された親水性ポリマースポンジ構造が保有している注目すべき技術的特徴を多様な形状、大きさ及び構成の包帯構造に組み込むことにより種々の異なる適応に対応できるに留意されたい。これから示す通り、所定の圧縮親水性ポリマースポンジ構造（例えばキトサン母材１２）がとることのできる形状、大きさ及び構成は記載したパッドアセンブリ１０及びシートアセンブリ６４に限定されるものではなく、特定の適応の要求に従って変形してもよい。幾つかの代表的な例を以下に示すが、これらの例が限定された全ての例であるとは意図されない。
【００９９】
（Ｂ．抗微生物バリア）
特定の適応において、治療の標的は、傷害によるか、又は、内部組織領域への接触口を樹立するという必要性によるかの何れかにより、妥協を余儀なくされている組織領域を通過する細菌及び／又は微生物の進入の防止となる。後者の状況の例には、例えば腹腔透析又は外部の尿又は結腸瘻バッグの連結に適合するため、非経口的栄養法を達成するため、又はサンプリング又はモニタリング装置に連結するための留置カテーテルの設置；又は切開部の形成後、例えば気管切開術、腹腔鏡下又は内視鏡下の処置又は血管へのカテーテル機器の導入の間に身体の内部領域に接触するため、等が含まれる。
【０１００】
図４０及び４１には、抗微生物ガスケットアセンブリ８２の代表的な一実施形態を示す。ガスケットアセンブリ８２は接触部位、そして特に留置カテーテル８２が留置される挿入部位に渡って留置されるような大きさ及び構成とする。抗微生物ガスケットアセンブリ８２は、抗微生物要素を固定する組織接着担体要素８４を包含する。望ましくは、抗微生物要素は稠密化を行っている前述した型のキトサン母材１２を含む。しかしなお、キトサン構造の他の型、又は、他の親水性ポリマースポンジ構造又は組織包帯母材も一般的に使用できる。
【０１０１】
担体要素８４は、望ましくは挿入部位に渡り抗微生物要素（望ましくはキトサン母材１２）に連結するために接着表面８６を含む。図３０及び３１において、抗微生物要素１２及び担体８４は通過穴９０を含み、これは自身を通る留置カテーテル８８の通過を可能にする。この配置において、通過穴９０の内径は留置カテーテル８８の外径と近似させることにより堅固な密着が得られる。但し、滞留するカテーテルのない切開部又は挿入部位のみがあるような状況においては、抗微生物要素は通過穴を包含しないことに留意すべきである。
【０１０２】
別の配置（図３２を参照）においては、抗微生物バリアパッドアセンブリ１０は前述の通り、抗微生物ガスケットアセンブリ８２を含むように挿入部位の領域に相応する大きさ及び構成とする。この構成においては、パッドアセンブリ１０には、留置カテーテルが存在する場合はその通過に適合するために通過穴９０を設けることができる。
【０１０３】
別の代替となる配置（図３３を参照）においては、組織包帯シートアセンブリ６４は前述の通り、抗微生物ガスケットアセンブリ８２を含むように挿入部位の領域に相応する大きさ及び構成とする。この構成においては、シートアセンブリ６４には、留置カテーテルが存在する場合はその通過に適合するために通過穴９０を設けることができる。
【０１０４】
（実施例５）
（抗微生物の特徴）
稠密化されたキトサン酢酸母材及び稠密化されたキトサン酢酸母材を取り込むことができる包帯の多様な形態は、表１１に概説するｉｎ ｖｉｔｒｏ試験により明らかにされる通り、抗微生物効果を有する。
【０１０５】
【表２】
稠密化キトサン母材１２はその優れた接着及び機械的特性により四肢（表皮での使用）及び体内に対する抗微生物用途における使用のために顕著に適している。このような適用はカテーテルの進入／退出点における、サンプリング及び送達の用途のための医用デバイスの進入／退出点における、そして、患者がショック状態にあり決定的な外科的処置を受けられない場合の重度の傷害部位における感染及び出血の短期〜中期（０〜１２０時間）の制御を包含する。
【０１０６】
（実施例６）
（局所抗微生物効果のｉｎ ｖｉｖｏ試験）
更に稠密化キトサン酢酸母材１２のｉｎ ｖｉｖｏ試験を実施し、同様の包帯及び治療法、特にアルギネート包帯及びＡｇスルファジアジンと比較した。試験は雄性マウス系統ＢＡＬＢ／ｃの約６週齢の体重約２０〜２５グラムにおいて実施した。マウスの下半身を脱毛し、塩酸ケタミン対キシラジン９：１比（１００ｍｇ／ｋｇ）を注射することにより麻酔した。所望の大きさの全厚さの切除創傷を肉様層まで、ただしこれを通過することなく切り出した。
【０１０７】
ｉｎ ｖｉｖｏのバイオルミネセンス画像化を可能にするように全細菌ｌｕｘオペロンを安定に形質導入してあるグラム陰性種のシュードモナス・アエルギノーサ［１９６６０株］及びプロテウス・ミラビリス［５１３９３株］にマウスを感染させた。菌株は細菌培養に使用し、培地１ｍｌを滅菌脳心臓注入（ＢＨＩ）培地３０〜４０ｍｌ中で使用した。細菌は振とうしながら３７℃のインキュベーター中で２時間指数増殖期まで生育させた。細菌懸濁液のＯＤをＢＨＩ培地に対して測定し、相応に所望の細菌懸濁液を調製した。
【０１０８】
バイオルミネセンス画像化はマウスの創傷感染から生じる光を検出するためにＨａｍａｔｓｕＣＣＤカメラを使用して行った。
【０１０９】
切除創傷（５×５ｍｍ）に５０×１０６個の細胞を接種した。包帯パッドアセンブリ１０を通過するルミネセンス透過光を測定できるように、制御された厚さ（１．６〜２．４ｍｍ）の稠密化キトサン母材１２構造を試験に使用するために包帯の基部表面から切り出した（厚さ名目５．５ｍｍ）。試験に使用したキトサン母材１２試験片の大きさは１０ｍｍ×１０ｍｍ×２．１ｍｍとした。試験には３種の対照、即ち銀スルファジアジンの陽性対照；アルギネートスポンジの陰性対照（１０ｍｍ×１０ｍｍ×２．０ｍｍ）；及び未投与の別の陰性対照を使用した。全処置とも細菌の創傷への接種１５〜３０分以内に適用した。
【０１１０】
稠密化キトサン母材１２スポンジ試験片を先ず酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４）で湿潤させた後に適用した。これらは接着性であり傷害に極めて良好に合致した。アルギネート対照は、ＰＢＳ溶液で湿潤させた後に適用した。これは傷害に対する接着性が過剰であった。銀スルファジアジンクリーム（５０ｍｇ）は、手袋を装着した手指で感染創傷に擦り込んだ。動物の生存は定期的な間隔（８〜１６時間）におけるバイオルミネセンス発光及び動物の運動性の観察と共に１５日間にわたり追跡した。稠密化キトサン母材１２群（Ｎ＝５）の場合は、全動物が生存し、有意な生存の優越性をアルギネート群に対して（ｐ＜０．０１）、未投与群に対して（ｐ＜０．００５）、そして銀スルファジアジン群に対して（ｐ＜０．００５）示した（図５８を参照）。稠密化キトサン母材１２は又、試験期間中にわたってバイオルミネセンスの有意な損失を示した唯一の物質であり、この包帯の顕著な殺菌活性を示していた（図３４及び３５を参照）。アルギネート群（Ｎ−６）の何れの動物も５日を超えて生存せず、バイオルミネセンスの結果もこの群における細菌の増殖を示していた（図３５及び３６を参照）。
【０１１１】
データによれば、稠密化キトサン母材１２は全身性の侵襲が起こる前に創傷内の細菌を迅速に殺傷し、共に短時間で細菌生育を誘発したアルギネート包帯及び銀スルファジアジンよりも優れていることが示唆されている。図３７に示す通り、稠密化キトサン母材１２と接触した場合の細菌の生存区分は急速に低下している。処置２時間以内に、ほぼ全ての細菌がキトサン母材１２により破壊されている。
【０１１２】
キトサン母材１２は創傷領域に良好に接着し、急速な抗微生物作用を有している。抗微生物及び止血の特性の組み合わせは、従来技術を超えた優れた創傷包帯をもたらし、これは戦闘、戦場又は傷痍兵対処の状況等において、早期の応急処置に好都合である。
【０１１３】
（ＩＶ．結論）
キトサン母材１２のような親水性ポリマースポンジ構造は、パッド型、シート型、複合型、積層型、適合型等の種々の大きさ及び構成の包帯又はプラットホームとの組み合わせに容易に適合させることができ、これにより医療及び／又は外科分野の当業者は、キトサン母材１２のような何れかの親水性ポリマースポンジ構造を、身体上、身体内又は全身に渡る多様な適応に採用することができる。
【０１１４】
従って、上に記載する本発明の実施形態は、本発明の原理を単に説明するためのものであり、適用範囲を制限するものではない。代わりに、本発明の適用範囲は、以下の請求項並びにそれらに相当する記述の範囲により決定されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】血液、流体又は水分の存在下において身体組織に接着することができる抗微生物バリアパッドアセンブリの組立透視図である。
【図２】図１に示す抗微生物バリアパッドアセンブリの分解透視図である。
【図３】最終照射及び保存のために密封パウチ中にパッケージ化された、図１に示す抗微生物バリアパッドアセンブリの透視図である。
【図４】図３に示す密封パウチを剥がして、抗微生物バリアパッドアセンブリを使用のために取り出す状態の透視図である。
【図５】図３に示す密封パウチを剥がして、抗微生物バリアパッドアセンブリを使用のために取り出す状態の透視図である。
【図６】抗微生物バリアパッドアセンブリを手に持ち、標的組織部位の形状に合わせて適用前に折り畳むか屈曲させることにより操作した状態の透視図である。
【図７】抗微生物バリアパッドアセンブリを手に持ち、標的組織部位の形状に合わせて適用前に折り畳むか屈曲させることにより操作した状態の透視図である。
【図８】出血を止血するために抗微生物バリアパッドアセンブリを標的組織部位に適用した状態の透視図である。
【図９】出血を止血するために抗微生物バリアパッドアセンブリを標的組織部位に適用した状態の透視図である。
【図１０】出血を止血するために抗微生物バリアパッドアセンブリの一部を切り取って、標的組織部位に適合するようにした状態の透視図である。
【図１１】出血を止血するために抗微生物バリアパッドアセンブリの一部を切り取って、標的組織部位に適合するようにした状態の透視図である。
【図１２】抗微生物バリアパッドアセンブリを手に持ち、標的組織部位に合わせて凹状又はカップ状の形に成型することにより操作した状態の透視図である。
【図１３】抗微生物バリアパッドアセンブリを手に持ち、標的組織部位に合わせて凹状又はカップ状の形に成型することにより操作した状態の透視図である。
【図１４】図１に示す抗微生物バリアパッドアセンブリを作成するプロセスの手順の概略図である。
【図１５】柔軟性及び適合性を向上させる微小破壊を生成するために親水性ポリマー構造をコンディショニングする手順の実施形態の透視図である。
【図１６】柔軟性及び適合性を向上させる微小破壊を生成するために親水性ポリマー構造をコンディショニングする手順の実施形態の透視図である。
【図１７】柔軟性及び適合性を向上させる微小破壊を生成するために親水性ポリマー構造をコンディショニングする手順の実施形態の透視図である。
【図１８】柔軟性及び適合性を向上させる深型レリーフパターンを形成することにより親水性ポリマー構造をコンディショニングする手順の実施形態の図である。
【図１９】図１８Ａ及び１８Ｂに示す手順の後に親水性ポリマー構造をコンディショニングするために適用できるレリーフパターンの平面図である。
【図２０】図１８Ａ及び１８Ｂに示す処理手順を可能にする柔軟性及び適合性の向上を示すグラフである。
【図２１】柔軟性及び適合性を向上させる垂直チャンネル（穿孔）を形成することにより親水性ポリマー構造をコンディショニングする手順の実施形態の図である。
【図２２】血液、流体又は水分の存在下において身体組織に接着することができる組織包帯シートアセンブリの組立透視図である。
【図２３】図２２に示す組織包帯シートアセンブリの展開透視図である。
【図２４】（図２４Ａ）シート形態に配置した組織包帯シートアセンブリの組立透視図である。（図２４Ｂ）ロール形態に配置した組織包帯シートアセンブリの組立透視図である。
【図２５】出血を止血するために標的組織領域内にロール形態の組織包帯シートアセンブリを詰め込んだ透視図である。
【図２６】図２２に示す組織包帯シートアセンブリを作成するプロセスの手順の概略図である。
【図２７】最終照射及び保存のために密封パウチ中にパッケージ化された、図１６に示す抗微生物バリアパッドアセンブリの透視図である。
【図２８】図１に示す未処理の抗微生物バリアパッドアセンブリと比べた、図２２に示す組織包帯シートアセンブリの柔軟性及び適合性を示すグラフである。
【図２９】（図２９Ａ）図２１に示す組織包帯シートアセンブリの、ガンマ線照射前におけるシミュレーションした創傷密封特性を示すグラフである。（図２９Ｂ）図２１に示す組織包帯シートアセンブリの、ガンマ線照射の前後におけるシミュレーションした創傷密封特性を示すグラフである。
【図３０】留置カテーテルの挿入部位に接着して密封するためのガスケットアセンブリを形成するように成形及び構成された、組織包帯アセンブリ一式の透視図である。
【図３１】図３０に示すガスケットアセンブリの横断面図である。
【図３２】留置カテーテルの挿入部位に接着して密封するためのガスケットアセンブリを形成するように成形及び構成された、図１に示す型の抗微生物バリアパッドアセンブリの透視図である。
【図３３】留置カテーテルの挿入部位に接着して密封するためのガスケットアセンブリを形成するように成形及び構成された、図２２に示す型の組織包帯シートアセンブリの透視図である。
【図３４】他の入手可能な抗微生物製品と比べた、本発明の包帯アセンブリのルミネセンス検出を示すグラフである。
【図３５】他の入手可能な抗微生物製品と比べた、本発明の包帯アセンブリのルミネセンス検出を示すグラフである。
【図３６】他の抗微生物製品と比べた、本発明の包帯アセンブリの細菌生存率を示すグラフである。
【図３７】他の抗微生物製品と比べた、本発明の包帯アセンブリの細菌生存率を示すグラフである。
【図３８】他の抗微生物製品と比べた、本発明の包帯アセンブリの細菌生存率を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キトサン生物材料を含む構造を含む抗微生物バリア。
【請求項２】
前記構造がポリマースポンジ構造を更に含む、請求項１に記載の抗微生物バリア。
【請求項３】
前記ポリマースポンジ構造が親水性物質である、請求項２に記載の抗微生物バリア。
【請求項４】
前記ポリマースポンジ構造が、（ｉ）使用前の機械的操作による構造の大部分の微小破壊、又は（ｉｉ）使用前に構造の大部分に形成される表面レリーフパターン、又は（ｉｉｉ）使用前に構造の大部分に形成される液体投入チャンネルのパターン、の少なくとも１つを更に含む、請求項３に記載の抗微生物バリア。
【請求項５】
前記微小破壊が屈曲、捻転、回転、振動、探索、圧縮、伸長、振とう又は混練の少なくとも１つにより生じる、請求項４に記載の抗微生物バリア。
【請求項６】
前記表面レリーフパターンが熱圧縮により生じる、請求項４に記載の抗微生物バリア。
【請求項７】
前記構造が基部表面及び上部表面を含み、前記表面レリーフパターンは該上部表面に形成され、該基部表面には形成されない、請求項４に記載の抗微生物バリア。
【請求項８】
前記液体投入チャンネルのパターンが穿孔を含む、請求項４に記載の組織包帯。
【請求項９】
前記構造が基部表面及び上部表面を含み、裏張り表面が該上部表面に配置される、請求項１に記載の抗微生物バリア。
【請求項１０】
請求項１に記載の抗微生物バリアを製造する方法。
【請求項１１】
（ｉ）組織傷害、組織外傷又は組織接触の部位の止血、密封又は安定化；又は（ｉｉ）抗微生物バリアの形成；又は（ｉｉｉ）抗ウイルスパッチの形成；又は（ｉｖ）出血障害における介入；又は（ｖ）治療薬の放出；又は（ｖｉ）粘膜表面の治療；又は（ｖｉｉ）これらの組み合わせ、の少なくとも１つを実施するために、請求項１に記載の抗微生物バリアを使用する方法。
【請求項１２】
キトサン生物材料を含む構造を含む抗微生物バリアであって、前記構造が圧縮により稠密化されているバリア。
【請求項１３】
前記構造が０．６〜０．１ｇ／ｃｍ３の密度に圧縮される、請求項１２に記載の抗微生物バリア。
【請求項１４】
請求項１２に記載の抗微生物バリアを製造する方法。
【請求項１５】
（ｉ）組織傷害、組織外傷又は組織接触の部位の止血、密封又は安定化；又は（ｉｉ）抗微生物バリアの形成；又は（ｉｉｉ）抗ウイルスパッチの形成；又は（ｉｖ）出血障害における介入；又は（ｖ）治療薬の放出；又は（ｖｉ）粘膜表面の治療；又は（ｖｉｉ）これらの組み合わせ、の少なくとも１つを実施するために、請求項１２に記載の抗微生物バリアを使用する方法。
【請求項１６】
細菌数を低減する方法であって、細菌集団をキトサン生物材料に曝露することを含む方法。
【請求項１７】
非侵襲性の水準まで細菌数を低減する方法であって、細菌集団をキトサン生物材料に２時間未満曝露することを含む方法。
【請求項１】
キトサン生物材料を含む構造を含む抗微生物バリア。
【請求項２】
前記構造がポリマースポンジ構造を更に含む、請求項１に記載の抗微生物バリア。
【請求項３】
前記ポリマースポンジ構造が親水性物質である、請求項２に記載の抗微生物バリア。
【請求項４】
前記ポリマースポンジ構造が、（ｉ）使用前の機械的操作による構造の大部分の微小破壊、又は（ｉｉ）使用前に構造の大部分に形成される表面レリーフパターン、又は（ｉｉｉ）使用前に構造の大部分に形成される液体投入チャンネルのパターン、の少なくとも１つを更に含む、請求項３に記載の抗微生物バリア。
【請求項５】
前記微小破壊が屈曲、捻転、回転、振動、探索、圧縮、伸長、振とう又は混練の少なくとも１つにより生じる、請求項４に記載の抗微生物バリア。
【請求項６】
前記表面レリーフパターンが熱圧縮により生じる、請求項４に記載の抗微生物バリア。
【請求項７】
前記構造が基部表面及び上部表面を含み、前記表面レリーフパターンは該上部表面に形成され、該基部表面には形成されない、請求項４に記載の抗微生物バリア。
【請求項８】
前記液体投入チャンネルのパターンが穿孔を含む、請求項４に記載の組織包帯。
【請求項９】
前記構造が基部表面及び上部表面を含み、裏張り表面が該上部表面に配置される、請求項１に記載の抗微生物バリア。
【請求項１０】
請求項１に記載の抗微生物バリアを製造する方法。
【請求項１１】
（ｉ）組織傷害、組織外傷又は組織接触の部位の止血、密封又は安定化；又は（ｉｉ）抗微生物バリアの形成；又は（ｉｉｉ）抗ウイルスパッチの形成；又は（ｉｖ）出血障害における介入；又は（ｖ）治療薬の放出；又は（ｖｉ）粘膜表面の治療；又は（ｖｉｉ）これらの組み合わせ、の少なくとも１つを実施するために、請求項１に記載の抗微生物バリアを使用する方法。
【請求項１２】
キトサン生物材料を含む構造を含む抗微生物バリアであって、前記構造が圧縮により稠密化されているバリア。
【請求項１３】
前記構造が０．６〜０．１ｇ／ｃｍ３の密度に圧縮される、請求項１２に記載の抗微生物バリア。
【請求項１４】
請求項１２に記載の抗微生物バリアを製造する方法。
【請求項１５】
（ｉ）組織傷害、組織外傷又は組織接触の部位の止血、密封又は安定化；又は（ｉｉ）抗微生物バリアの形成；又は（ｉｉｉ）抗ウイルスパッチの形成；又は（ｉｖ）出血障害における介入；又は（ｖ）治療薬の放出；又は（ｖｉ）粘膜表面の治療；又は（ｖｉｉ）これらの組み合わせ、の少なくとも１つを実施するために、請求項１２に記載の抗微生物バリアを使用する方法。
【請求項１６】
細菌数を低減する方法であって、細菌集団をキトサン生物材料に曝露することを含む方法。
【請求項１７】
非侵襲性の水準まで細菌数を低減する方法であって、細菌集団をキトサン生物材料に２時間未満曝露することを含む方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図１９Ｃ】
【図１９Ｄ】
【図１９Ｅ】
【図１９Ｆ】
【図２０】
【図２１Ａ】
【図２１Ｂ】
【図２２】
【図２３】
【図２４Ａ】
【図２４Ｂ】
【図２５】
【図２６Ａ】
【図２６Ｂ】
【図２６Ｃ】
【図２６Ｄ】
【図２６Ｅ】
【図２６Ｆ】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図１９Ｃ】
【図１９Ｄ】
【図１９Ｅ】
【図１９Ｆ】
【図２０】
【図２１Ａ】
【図２１Ｂ】
【図２２】
【図２３】
【図２４Ａ】
【図２４Ｂ】
【図２５】
【図２６Ａ】
【図２６Ｂ】
【図２６Ｃ】
【図２６Ｄ】
【図２６Ｅ】
【図２６Ｆ】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【公表番号】特表２００８−５２５１１２（Ｐ２００８−５２５１１２Ａ）
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４８３９７（Ｐ２００７−５４８３９７）
【出願日】平成１７年１２月２０日（２００５．１２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４６１９９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７１６４９
【国際公開日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【出願人】（５０６２１１５１７）ヘムコン， インコーポレイテッド (10)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２０日（２００５．１２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４６１９９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７１６４９
【国際公開日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【出願人】（５０６２１１５１７）ヘムコン， インコーポレイテッド (10)
【Ｆターム（参考）】
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