クロピドグレルの製造方法
【課題】チエノ[3,2-c]ピリジン誘導体及びその塩の新規な製造方法を提供する。
【解決手段】i)式(V)の化合物又はその塩を式(VII)のシアニドと反応させ、次いで式(VI)の化合物を添加し、式(IV)のラセミ化合物を得ること、ii)（±）又はその光学活性な（＋）もしくは（−）形態の式(IV)の化合物を酸性もしくは塩基性反応体と反応させて式(II)の化合物又はその形状を保持する塩を得ること、iii)（±）又はその光学活性な（＋）もしくは（−）形態の式(II)の化合物を、メタノールの存在下において酸性反応体と反応させて式(I)の化合物又はその形状を保持する塩を得ること、iv)最後に、式(I)の（±）化合物又はその塩をその光学異性体に分割することを含む方法。
【解決手段】i)式(V)の化合物又はその塩を式(VII)のシアニドと反応させ、次いで式(VI)の化合物を添加し、式(IV)のラセミ化合物を得ること、ii)（±）又はその光学活性な（＋）もしくは（−）形態の式(IV)の化合物を酸性もしくは塩基性反応体と反応させて式(II)の化合物又はその形状を保持する塩を得ること、iii)（±）又はその光学活性な（＋）もしくは（−）形態の式(II)の化合物を、メタノールの存在下において酸性反応体と反応させて式(I)の化合物又はその形状を保持する塩を得ること、iv)最後に、式(I)の（±）化合物又はその塩をその光学異性体に分割することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の、下式(I)のチエノ[3,2-c]ピリジン誘導体及びその塩の製造方法に関する。
【化１】
（上式中、Ｘであるベンゼン環上の置換基は、水素又はハロゲン、例えばフッ素、塩素、フッ素もしくはヨウ素を表す）
好ましくは、Ｘは２−クロロを表す。
【０００２】
本発明はまた、ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の、下式(II)の化合物及びその塩の製造方法に関する。
【化２】
（上式中、Ｘであるベンゼン環上の置換基は、水素又はハロゲン、例えばフッ素、塩素、フッ素もしくはヨウ素を表す）
好ましくは、Ｘは２−クロロを表す。これらの化合物は式(I)の化合物の製造用の有用な中間体である。
【０００３】
式(I)及び(II)で表される化合物は１つの非対称炭素を有しており、従って式(I)もしくは式(II)の光学的に活性な化合物を得るため、ラセミ中間体／最終生成物を分割すること又は光学的に活性な中間体を用いることが有効である。
【背景技術】
【０００４】
FR 2,215,948、FR 2,530,247及びFR 2,612,929に開示されているチエノ[3,2-c]ピリジン誘導体は医薬活性であり、抗凝集及び抗血栓特性を有している。その例は、「クロピドグレル」(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル）酢酸メチルエステル及びその医薬上許容される塩である。最近、その生物活性が(S)-(+)-立体異性体のみに見出された（US 4,847,265）。「クロピドグレル塩基」は油状の液体であり、医薬を製造するため、この塩基は医薬的に許容される塩に転化される。「クロピドグレル塩基」の好適な塩はタウロコレート、臭化水素及び硫酸により形成される。
【０００５】
式(I)の化合物の報告された合成方法（US 4,529,596、GB 0420706及びGB 0466569）はα−ハロフェニル酢酸誘導体を用い、これは催涙性であり刺激性である。そのような化合物の合成方法は多くの工程を含み、用いる化学物質による多くの欠点を有し、通常取り扱い、スケールアップが困難であり、健康及び環境上の観点から好ましくない。さらに、この方法の収率は低い。文献に記載されている様々な他の合成方法は費用のかかるかつ危険な化学物質を用い、所望の生成物の収率を向上させない。
【０００６】
最近、放射標識した（ベンゼン-Ｕ-13Ｃ）ラセミ（±)-クロピドグレルが、ベンゼン誘導体のオルトメタレーション／塩素化を用いる７％の収率における代謝研究の標準として製造された（Chem. Abst., 133:281711, 2000）。様々な他の方法がWO 98/51681、WO 98/51682、WO 98/51689、WO 99/18110、US 4,876,362、US 5,036,156、US 5,132,435、US 5,139170、US 5,204,469及びUS 6,080,875に開示されている。
【０００７】
最近、硫酸水素クロピドグレル（形態II）の新規多形体が特許出願（WO 99/65915）に開示されており、その融点は176±３℃である。また、初期の米国特許（US 4,847,265）に開示されている化合物は約184±３℃の異なる融点を有することが記載されている。この多形体は共に明確なかつ特徴的なＸＲＤ及びＩＲスペクトルを有する。
【０００８】
従って、本発明は、安価なかつ産業上有用な式(I)の化合物を高収率で製造する方法を提供することを目的とする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の主要な目的は、ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の式(I)で表されるチエノ[3,2-c]ピリジン誘導体及びその塩の新規製造方法を提供することである。
【化３】
（上式中、Ｘは水素又はハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素もしくは沃素を表す）
【００１０】
本発明の他の目的は、産業上有用なルートでラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の式(I)で表されるチエノ[3,2-c]ピリジン誘導体及びその塩の新規製造方法を提供することである。
【００１１】
本発明の詳細な目的は、硫酸水素塩としての(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル）酢酸メチルエステルの新規製造方法を提供することである。
【化４】
（上式中、Ｘは2-クロロ置換基である）
【００１２】
本発明の好ましい目的は、産業上有用な方法によるクロピドグレル硫酸水素塩の新規製造方法を提供することである。
【００１３】
本発明の他の重要な目的は、産業上有用なルートにより、184±３℃の融点を有するクロピドグレルの多形体フォームＩの新規製造方法を提供することである。
【００１４】
本発明のさらに他の目的は、(+)-クロピドグレル硫酸水素塩を製造するために(+)及び(-)立体異性体の混合物又はクロピドグレルの左旋異性体を新規方法によりリサイクルすることである。
【００１５】
本発明の他の目的は、ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の式(II)の化合物(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ｛3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド及びその塩の新規製造方法を提供することである。
【化５】
【００１６】
本発明の他の目的は、好適な化学純度及びキラル純度を有するラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の、Ｘが2-クロロである式(II)の化合物及びその塩の新規製造方法を提供することである。好適な純度を有する式(II)の化合物のデキストロ異性体もしくはその塩は(+)-クロピドグレル硫酸水素塩の合成用の有用な中間体である。
【００１７】
本発明のさらに他の目的は、(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドもしくは少量の光学鏡像異性体とのその混合物を(+)及び(-)異性体の１:１混合物に転化する新規方法を提供することである。
【００１８】
また、本発明の目的は、ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の式(III)の化合物(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル）酢酸及びその塩の製造方法を提供することである。
【００１９】
本発明のさらに他の目的は、混合物中の(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）酢酸を(S)-(+)立体異性体に転化する新規方法を提供することである。
【００２０】
本発明の他の目的は、式(IV)の化合物（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトニトリル及びその塩の製造方法を提供することである。
【００２１】
本発明のさらに他の目的は、(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトニトリルもしくは少量の光学鏡像異性体とのその混合物を(+)及び(-)異性体の１:１混合物に転化する新規方法を提供することである。
【００２２】
これらの方法は式(I)の化合物、特に(S)-(+)-クロピドグレル硫酸水素塩、多形体フォームＩの簡単な製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の上記及び他の目的は、スキームＩに示すような、ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の式(II)の化合物もしくはその塩を用いることによる本発明の方法により達成される。
【化６】
【００２４】
所望により、本発明は、(+)-クロピドグレル硫酸水素塩の製造に用いることができる、（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドを光学的に活性な(+)又は(-)形態に分割する方法を提供する。
【００２５】
所望により、本発明は、（±）-2-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）酢酸を光学的に活性な(+)又は(-)形態に分割する方法を提供する。
【００２６】
所望により、本発明は、（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトニトリルを光学的に活性な(+)又は(-)形態に分割する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
従って、本発明は、Ｘが水素又はハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素もしくは沃素のいずれかを表す、ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の式(I)の化合物及びその塩の製造方法を提供する。詳細には、本発明は、クロピドグレル硫酸水素塩の製造方法を提供する。
【００２８】
式(I)もしくはその塩の製造方法は、スキーム１に示すように、ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の式(II)
【化７】
の化合物又はその塩を用いる。
【化８】
【００２９】
スキーム１における各中間体は１つのキラル中心を有する。従って、光学的に活性な生成物、例えば式(I)の化合物、特にクロピドグレル及びその塩を製造するため、第一工程からの光学的に活性な中間体を用いることが可能である。
【００３０】
本発明は、スキーム１に示すように、以下の工程を含む式(I)の化合物及びその塩の製造方法を提供する。
１．ストレッカー反応により、スキーム２に示すように、式(IV)の化合物、（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを製造すること、
２．所望により、式(IV)の化合物のラセミ混合物をその光学的に活性な(+)及び(-)立体異性体に分割し、望まない立体異性体をラセミ化により工程に戻すこと、
３．ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の式(IV)の化合物又はその塩を、用いた出発材料を基準として、式(II)の化合物、（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド又はその光学的に活性な対応する(+)もしくは(-)形態に変換すること、
４．所望により、式(II)のラセミ化合物をその光学的に活性な(+)及び(-)立体異性体に分割し、望まない立体異性体をラセミ化により工程に戻すこと、
５．ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の式(II)の化合物又はその塩を、用いた出発材料を基準として、光学的に活性な(+)及び(-)形態の式(I)の光学的に活性なもしくはラセミ化合物、（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテートメチルエステル及びその塩に変換すること、
６．さらに、式(I)のラセミ／光学的に活性な化合物をその医薬上許容される塩に分割及び／又は変換し、その塩からラセミもしくは光学的に活性な式(I)の化合物を遊離させること。
【００３１】
または、ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態のいずれかの式(IV)又は(II)の化合物は式(III)の対応する化合物に転化され、次いで式(I)の対応する化合物に転化される。
【００３２】
ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態のいずれかの式(IV)の化合物は式(I)の対応する化合物に直接転化される。
【００３３】
所望により、式II、III及びIVの中間体の好適な酸付加塩が上記方法に用いられる。公的な酸は、酢酸、安息香酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、ゲンチシン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸等より選ばれる。
【００３４】
本発明の他の態様は、下式(IV)の新規中間体及びその塩の製造方法を提供することである。
【化９】
【００３５】
本発明のさらに他の態様は、２級アミンを用いるストレッカー反応による、スキーム２に示すような、式(IV)で表される中間体の製造を含む（Organic Synthesis Collective Volume III, page no.275）。
【化１０】
【００３６】
式(IV)の化合物の製造方法は、式(V)のアミン又はその塩を式(VII)のシアニド誘導体（式中、Ｍはアルカリ金属、例えばＮａ、Ｋ、Ｌｉ、もしくはＨである）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、及び式(VI)の2-クロロベンズアルデヒドと反応させることを含む。式(V)のアミンもしくはその塩の合成はFR 2608607に記載されている。
【００３７】
上記反応は様々な方法で行うことができる。そのような方法のいくつかは上記スキーム２に示されている。最初に、式(V)のアミン又はその塩をシアニド(VII)(式中、Ｍは上記の通りである）と反応させ、次いで2-クロロベンズアルデヒド(VI)を加える。または、2-クロロベンズアルデヒド(VI)を式(VII)のシアニドで処理し、中間体シアノヒドリンを式(V)のアミンもしくはその塩と反応させる。他の方法において、式(VI)の2-クロロベンズアルデヒドを式(VIII)の亜硫酸水素誘導体（式中、Ｍ’はＮａ、Ｋ、Ｌｉ等を表す）に加え、次いで式(VII)のシアニドと反応させ、最後に現場で式(V)のアミンもしくはその塩と反応させる。反応方法にかかわらず、得られる中間体(V)の収率は似ている。
【００３８】
好ましい方法は、式(VIII)の亜硫酸水素誘導体への式(VI)の2-クロロベンズアルデヒドの添加を含む。形成した塩は、好適な反応体及び溶媒の存在下において式(VII)のシアニドにより処理され、最後に式(V)ノアミン又はその塩により処理される。
【００３９】
好適な反応体は、酸触媒、例えば氷酢酸（Synthesis, 1989, 616-618）、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ポリリン酸等を含む。
【００４０】
好適な溶媒は、親水性溶媒、プロトン性、非プロトン性であってよく、水、（Ｃ1-Ｃ4)アルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、酢酸、プロピオン酸等、又はこれらの混合物を含む。好ましい溶媒は、様々な比の溶媒と水の混合物である。より好ましい反応媒体は、１：１〜１：10の比の水と（Ｃ1-Ｃ4)アルコールを含む混合物を含む。
【００４１】
反応を非プロトン性もしくは親水性溶媒中で行う場合、相間移動触媒及び２相溶媒系が必要である。好適な相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムハリド、ベンジルトリメチルアンモニウムハリド等である。
【００４２】
反応の間、ある種の添加剤を加えてもよい。そのような好適な添加剤はシクロ[(S)-ヒスチジン-(S)-フェニルアラニン]等である。
【００４３】
反応温度は−30℃〜用いる溶媒の還流温度である。好ましい温度は０℃〜100℃であり、より好ましくは40℃〜80℃である。しかし、ＨＣＮ(g)（スキーム２において中間体VII、Ｍ＝Ｈ）を用いる場合、必要な温度は約−30℃〜−10℃である。
【００４４】
この反応はＮ2、ＨｅもしくはＡｒのような不活性雰囲気内で行ってもよい。反応時間は１時間〜３日、より好ましくは２時間〜２日である。
【００４５】
2-クロロベンズアルデヒド(VI)に対して式(V)の化合物、亜硫酸水素誘導体(VIII)、及びシアニド誘導体(VII)を１〜1.2当量の比で反応させることが好ましい。こうして得られるラセミシアノ化合物(IV)は光学的に活性な(+)及び(-)形態に分割される。
【００４６】
こうして得られるシアノ化合物(IV)は、スキーム１に示すように、対応する式(III)の酸、式(II)ノアミド又は式(I)の酸に転化される（R.C.Larrock、"Comprehensive Organic Transformations", John Wiley & Sons, Inc., 1999, 2nd Ed., 815-818）。
【００４７】
本発明の他の態様は、スキーム１に示すように、これらの中間体II及びIIIを式Ｉの化合物に転化することである。式II及びIIIの中間体の各（±）、(+)もしくは(-)異性体は式Ｉの化合物の対応する異性体に転化される。
【００４８】
式(I)の化合物を得る好ましいルートは、（±）、(+)もしくは(-)異性体シアノ化合物(IV)及びその塩のいずれかを、好適な溶媒中の好適な酸／塩基反応体の存在下において、式(II)のアミド化合物に転化することを含む。その後、コノアミドを光学活性な(+)又は(-)形態もしくはその塩に分割し、光学活性なアミドを、好適な触媒及び反応体の存在下において光学活性な式(I)のエステルに転化する。
【００４９】
式(I)のシアノ化合物を式(II)のアミド化合物へ転化する反応は、酸もしくは塩基を含む反応体の存在下において行ってよい。用いることができる好適な酸は、酢酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、鉱酸、例えば硫酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ等の水溶液もしくは無水アルコールである。出発材料がラセミ混合物である場合は塩基が好ましい。用いることができる好適な塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムt-ブトキシド、又はこれらの混合物であり、好ましくはアルカリ金属水酸化物である。アルカリ金属水酸化物と共に、過剰の過酸化水素又は過酸化金属も上記反応に用いてよい。上記反応に好適な溶媒は水性、極性もしくはプロトン性溶媒、例えば水、（Ｃ1-Ｃ4)アルコール、アセトン、酢酸、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＤＭＥ等又はこれらの混合物であり、好ましくは水、メタノールもしくはt-ＢｕＯＨ又はこれらの混合物からなる溶媒である。
【００５０】
この温度は20℃〜250℃、好ましくは50℃〜150℃である。上記方法に用いる反応体は0.01〜1.2モル当量である。この反応はＮ2、ＨｅもしくはＡｒのような不活性雰囲気内で行ってよい。塩基性条件における反応は好ましくは不活性雰囲気で行われる。反応時間は１／２時間〜５日、好ましくは２時間〜２日である。
【００５１】
ラセミ又は光学活性な(+)もしくは(-)形態の式(II)のアミド又はその塩は、好適な溶媒中で少なくとも１当量のメタノール及び酸の存在下、式(I)の対応するメチルエステルに転化される。
【００５２】
用いることのできる好適な酸は、酢酸、ポリリン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、又は鉱酸（硫酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ等を含む）を含み、これはアルコールに溶解した酸、アルコール中に溶解もしくは飽和した酸無水物のような様々な形態であってよく、このアルコールはメタノールであってよい。好ましい酸は１〜50当量比の濃硫酸である。好適な溶媒は極性もしくはプロトン性溶媒、たとえば親水性溶媒（メタノール、アセトン、酢酸、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＤＭＥ等及びこれらの混合物を含む）であってよい。好ましい溶媒は少なくとも１当量のメタノールからなり、溶媒として作用するような大過剰であってもよい。ときには不活性共溶媒、例えばトルエン、キシレン等も用いてよい。
【００５３】
温度は20℃〜250℃、好ましくは50℃〜150℃である。この反応はＮ2、ＨｅもしくはＡｒのような不活性雰囲気内で行ってよい。反応時間は３時間〜５日、好ましくは４時間〜２日である。
【００５４】
ラセミ又は光学活性(+)もしくは(-)形態の式(IV)の化合物又はその塩を、好適な溶媒及び反応体の存在下において式(III)の対応する酢酸誘導体に転化することが可能である。好適な溶媒は水性もしくはアルコール性である。好適な反応体は酸並びに塩基を含む。
【００５５】
ラセミ又は光学活性(+)もしくは(-)形態の式(IV)のシアノ化合物又はその塩を、文献に公知の方法により好適な溶媒中、少なくとも１当量の酸及び少なくとも１当量のメタノールの存在下において、式(I)のメチルエステルに直接転化することも可能である。
【００５６】
ラセミ又は光学活性(+)もしくは(-)形態の式(III)の酸又はその塩は、少なくとも１当量のメタノール及び好適な溶媒中、好適な反応体の存在下において、式(I)の対応するメチルエステルに転化される。
【００５７】
用いることができる好適な反応体は、塩化チオニル、酸塩化物、例えば塩化ピバロイル、アルキルクロロホルメート（エチルもしくはメチルクロロホルメート）、及びＣＯＯＨ基を活性化する他の反応体を含む。好適な溶媒は極性もしくはプロトン性溶媒、例えばメタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン、ＤＭＥ等又はこれらの混合物である。好ましい溶媒は、少なくとも１当量のメタノールからなり、溶媒として作用するような大過剰であってもよい。温度は20℃〜250℃、好ましくは50℃〜150℃である。
【００５８】
上記方法において用いられる反応体は0.01モル〜等モル比であってよい。この反応はＮ2、ＨｅもしくはＡｒのような不活性雰囲気内で行ってよい。反応時間は３時間〜５日、好ましくは３時間〜２日である。
【００５９】
スキーム１に示すように、式(I)の化合物の製造方法は以下の利点を有する。
1)式(I)の化合物の製造に必要な工程数が少ない。
2)入手容易な反応体／化学物質を用いる。
3)反応条件が温和である。
4)各段階（I、II、III、IV、又はV)においてキラル／光学活性な中間体を得ることができる。
5)望ましくない異性体をラセミ化し、効率を高め、環境に対する負荷を少なくすることができる。
6)上記ファクターは上記方法のコスト効率を向上させる。
【００６０】
式(I)、(II)、(III)及び(IV)の化合物は様々な方法により分割され、光学活性な式(I)、(II)、(III)及び(IV)の化合物が得られ、これは所望の立体化学のクロピドグレルが得られる（R.A.Sheldon, "Chirotechnology", Marcel Dekker, Inc. NY, Basel, 1993, 173-204、A.N.Collins, G.N.Sheldrack and J Crosby, "Chirality in Industry II", John Wiley & Sons, Inc. 1997, 81-98、E.L.Eliel and S.H.Wilen, "Stereochemistry of Organic Compound", John Wiley & Sons, Inc. 1999, 297-464）。
【００６１】
分割法は、ラセミ混合物（式Ｉ、II、III又はIV）を好適な溶媒に溶解し、好適なキラル剤を添加することを含む。所望により、この媒体は約５％以下の水を含む。好適な溶媒は、ジアステレオマー塩が相違して沈殿するか否かによって選ばれる。ジアステレオマー塩の分離は自然に起こり又は共溶媒の添加又は塩析又は溶媒もしくは共溶媒の蒸発により起こる。または、この分離は塩の１つが沈殿するまで溶媒中で適当な温度において拡販することにより起こる。ジアステレオマー塩の精製は好適な溶媒中で還流することにより可能である。遊離塩基は好適な塩基剤を用いることによりその塩から遊離する。ジアステレオマー塩は水と有機溶媒の混合物に溶解もしくは懸濁され、攪拌しながら塩基により中和される。遊離塩基は水層を分離し、有機溶媒を蒸発させることにより得られる。
【００６２】
分割の間に用いられる溶媒は、（Ｃ1-Ｃ4)アルコール、（Ｃ1-Ｃ4)ケトン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、アセトニトリル、プロピオンニトリル、ＴＨＦ、ジオキアン等のような溶媒もしくはその混合物を含み、用いる溶媒は所望により５％以下の水を含んでよいが、水の存在又はその量は重要ではない。分割に好適な温度範囲は０℃〜用いる溶媒の還流温度であり、好ましくは０℃〜80℃である。ジアステレオマー塩の形成に用いられる酸キラル剤は、酒石酸、マンデル酸、乳酸、カンファスルホン酸、マレイン酸、アミノ酸等を含む。
【００６３】
好適な溶媒から再結晶を繰り返すことにより、沈殿した塩は所望のジアステレオマーの右旋性異性体の塩が豊富であり、一定の光学回転の生成物が得られる。
【００６４】
ジアステレオマー塩の加水分解用の好適な塩基反応体は、５℃〜25℃の温度の水性媒体中の炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムを含む。
【００６５】
最後に、式(II)、(III)、又は(IV)の化合物の所望の塩、又は式(I)の化合物の医薬上許容される塩は対応する立体異性体及び好適な酸から形成される。式(I)の光学的に純粋な(S)-(+)化合物は好適な温度において適当な溶媒中の70％〜98％の硫酸を用いてその硫酸水素塩に転化され、(+)-クロピドグレル硫酸水素塩多形体Ｉを与える。
【００６６】
または、形成されたジアステレオマーは従来の精製方法、例えば分画結晶化、カラムクロマトグラフィー等により分離され、次いで塩を分裂させ、所望の立体化学の生成物を得ることができる。中間体Ｉ、II、III又はIVのＲ又はＳ立体異性体のいずれかのジアステレオマーを選択的に形成することができるキラル剤を用いることが好ましい。用いられるキラル剤は0.5〜1.1モル比である。
【００６７】
(+)-右旋性及び(-)左旋性エナンチオマーのエナンチオマー純度の決定は、キラル希土類反応体（シフト反応体）の添加によるプロトンＮＭＲにより又はキラル相を用いるＨＰＬＣ並びに光学回転の測定により行われる。
【００６８】
II、III又はIV化合物のジアステレオマー塩の立体化学は従来の方法、例えばＸ線結晶回折を用いて決定される。キラル化合物の立体化学は標準と比較することにより決定される。
【００６９】
クロピドグレルの光学活性なエナンチオマーの医薬上許容される無機及び有機酸塩は、様々な酸性塩を用いて形成され、これは本発明の一部を構成するが、硫酸水素、ヒドロハリド、タウロコレート等に限定されない。
【００７０】
詳細には、本発明の方法は、融点が184±３℃であるクロピドグレル硫酸水素塩を与え、これはクロピドグレル硫酸水素塩フォームＩの特徴である。または、クロピドグレル硫酸水素塩フォームIIは公知の方法（WO 99/65915、FR 98 07464）により製造される。
【００７１】
本発明の方法は、ラセミ化により望まない立体異性体をリサイクルする工程を含む。式II、III又はIVの中間体並びに最終生成物Ｉのすべてのラセミ化の条件は、等モル量の同じ溶媒及び触媒を含む。好適な触媒は塩基、例えばＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ+-t-ＢｕＯ-、ＮａＯＭｅ、ＮａＨ、ＫＨ等である。分割の間に用いられる好適な溶媒は、（Ｃ1-Ｃ4)アルコール、（Ｃ1-Ｃ4)ケトン、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ＴＨＦ、ジオキアン等のような溶媒もしくはその混合物を含み、用いる溶媒は所望により５％以下の水を含んでよい。分割に好適な温度は０℃〜用いる溶媒の還流温度であり、好ましくは０℃〜80℃である。
【００７２】
本発明の方法を以下の実施例により説明する。これらの例は説明であり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００７３】
例１
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトニトリル(IV)
水(27mL)中の8.98g(86.33mmole)の硫酸水素ナトリウムの溶液に、o-クロロベンズアルデヒド12.4g(86.33mmole)を加え、白色の沈殿を得た。この沈殿に、15g(0.107mole)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジンを加え、次いで4.4g(89.7mmole)のＮａＣＮ（15mLの水に溶解）を加えた。この反応混合物を40〜50℃に６時間加熱し、水(50mL)に注ぐことにより急冷した。この混合物を２×100mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。表題の生成物の収率は24g(97％)である。
【００７４】
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、結果を以下に示す。
ＩＲスペクトル（ｃｍ-1）：2227(w, ＣＮ基)
マススペクトル（ｍ／ｚ）：289.1（Ｍ+Ｈ）+
13Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ136.46、132.78、132.38、130.69、130.46、130.38、129.90、126.73、124.96、123.01、115.09、59.12、49.30、47.66、25.47
1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ7.2-7.7(4H,m)、7.0(1H,d)、6.69(1H,d)、5.32(1H,s)、3.78(1H,d)、3.65(1H,d)、2.8-δ3.0(4H,m)
【００７５】
例２
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(IV)
140.5g(1mol)のo-クロロベンズアルデヒド及び65g(1.01mol)のＫＣＮを3.5Lのメタノールに加えた。この反応混合物に139.05g(1mol)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン及び190mLの氷酢酸を加え、攪拌しながら60℃に20時間加熱した。８時間後、沈殿が現れ始め、次いで反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２×25mL）で抽出した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を例１と同様にして精製した。生成物の収率は187g(65％)であり、融点は123〜124℃であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００７６】
例３
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトニトリル(IV)
27.6g(266mmol)の亜硫酸水素ナトリウムを100mLの水に溶解し、38.2g(271mmol)のo-クロロベンズアルデヒドを100mLのメタノールに溶解した後加えた。粘稠な白色のスラリーが得られ、これを60℃に１時間加熱し、次いで36.97g(266mmol)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジンを40℃において加え、２時間攪拌した。この反応混合物に50mLの水に溶解した17.29g(266mmol)のＫＣＮを注意して加え、40℃に５〜６時間加熱を続け、白色の沈殿を得た。この反応混合物を例１と同様にして処理し、得られた収率は54.6g(72％）であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００７７】
例４
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトニトリル(IV)
4.5g(25.64mmol)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]-5-ピリジニウムヒドロクロリドを10℃にて２mLの氷水中の1.95g(30mmol)のシアン化カリウムの溶液に加え、次いで５mLの濃塩酸を０℃にて滴加した。ＨＣｌを添加した後、50mLのメタノールに溶解した3.3g(23.47mmol)のo-クロロベンゼンを滴加した。この反応混合物を室温に３日間保持し、その後50℃に３時間保持した。ｐＨはＮＨ4ＯＨを滴加することにより7.5〜8.0に調整し、酢酸エチル（２×50mL）で抽出した。溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた生成物の収率は1.67g(18％）であり、融点は122〜124℃であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００７８】
例５
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(IV)
6.25g(44.46mmol)のo-クロロベンズアルデヒドを60mLのトルエンに溶解した。同じフラスコに、10mLの氷酢酸及び1.24g(4.343mmol)のシクロ[(S)-ヒスチジン-(S)-フェニルアラニン]を加え、温度を−25℃に下げた。次いで７ｇ(50.35mmol)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジンを加え、反応フラスコを−25℃で6時間ＨＣＮガスでパージし（30バブル／分の速度）、その後31℃で2日間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を例1と同様にして精製した。得られた生成物の量は5.5g(43％）であり、融点は124〜125℃であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００７９】
例６
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(IV)
例５と同様にし、104.3g(1mol)の亜硫酸水素ナトリウム及び144.39g(1.02mol)のo-クロロベンズアルデヒドから付加物を形成し、これに150g(1.078mol)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジンを31℃にて加え、1時間攪拌した。102gのＴＭＳ−ＣＮを滴加し、温度を31℃に６時間保持し、白色の生成物が得られ、これを単離し、例１と同様にして精製した。得られた収率は30g(10％）であり、融点は123〜124℃であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００８０】
例７
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(IV)
水(20mL)に溶解した19.5g(250mmol)のＫＣＮに43g(250mmol)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジンを加え、次いで50mLの濃塩酸を滴加した。添加終了後、100mLのメタノール中の33g(230mmol)のo-クロロベンズアルデヒドの溶液を滴加し、31℃にて８時間攪拌した。ＮＨ4ＯＨを用いて反応混合物のｐＨを7.5〜8.0に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出し（２×500mL）、水（２×500mL）、塩水(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、50g(74％）の生成物を得た。その融点は約123〜125℃であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００８１】
例８
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(IV)
35mLの水中の35.5g(342mmol)の亜硫酸水素ナトリウムの溶液に49.1g(349mmol)のo-クロロベンズアルデヒドを滴加し、その際、固体付加物がすぐに形成した。これに50g(284.9mmol)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジンを加え、５時間還流した。精製することにより40g(40％）の生成物が得られた。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００８２】
例９
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(IV)
123.83g(880mmol)のo-クロロベンズアルデヒド及び44g(897mmol)のシアン化ナトリウムを100mLのメタノールと水の混合物（１：１）に加えた。これに150g(1070mmol)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジンを加え、次いで10mLの濃塩酸を加え、31℃にて２日間攪拌した。ＮＨ4ＯＨを用いて反応混合物のｐＨを7.5〜8.0に調整した。生成物を酢酸エチル（２×50mL）で抽出し、水（２×50mL)及び塩水（50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、例１と同様にして単離した。白色固体生成物の量は33g(13％）であった。
【００８３】
例１０
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
48g(0.166mol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを240mLのt-ＢｕＯＨに懸濁し、18.26g(0.332mol)のＫＯＨを１回で加え、30℃に冷却し、240mLの水を加え、20分攪拌した。下の水層を分離し、720mLの冷水（５〜10℃）を加え、水（２×50mL)、塩水（50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で溶媒を蒸発させることにより単離した。ヘキサンで処理すると個体が得られた。生成物の収率は48g(94％）であった。
【００８４】
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、結果を以下に示す。
ＩＲスペクトル（ｃｍ-1）：1656(s, Ｃ＝Ｏ基)、2333.7(Ｎ−Ｈ）
マススペクトル（ｍ／ｚ）：307.2（Ｍ+Ｈ）+
13Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ173.82、135.32、133.42、133、130.27、129.99、126.98、125.18、122.98、69.12、50.77、49.10、25.82
1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ7.4-7.5(4H,m)、7.24(1H,d)、7.0(1H,s)、6.66(1H,d)、6.0(1H,s)、4.88(1H,d)、3.61(2H,q)、2.88(4H,m)
融点：125〜127℃
【００８５】
例１１
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
例１〜９に従って製造した100mg(0.3466mmol)の式(IV)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを５mLのＨＣｌに溶解し、１mLのトリフルオロ酢酸及び５mLのt-ブタノールを加え、４時間還流した。反応終了後、例１０と同様にして生成物を単離した。この生成物の収率は40mg(38％）であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１０で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００８６】
例１２
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
100mg(0.346mmol)の式(IV)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル（例１〜９に従って製造）に５mLの蟻酸及び５mLの濃塩酸を加え、この反応混合物を25〜30℃にて48時間攪拌し、その後約100℃にて６時間還流し、25〜30℃にて８日間攪拌した。反応終了後、例１０と同様にして生成物を単離した。この生成物の収率は50mg(47％）であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１０で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００８７】
例１３
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
例１〜９に従って製造した200mg(0.694mmol)の式(IV)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを５mLのＨＢｒ及び５mLのＨ2Ｏに加え、室温で72時間攪拌した。この反応混合物を100℃にて11時間還流し、例１０と同様にして生成物を単離した。この生成物の収率は50mg(47％）であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１０で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００８８】
例１４
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
１ｇ(3.47mmol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを５mLのＨ2ＳＯ4(50％）に溶解した。この反応混合物に0.405gの無水ＮａＣｌを加え、２〜３時間還流した。反応の最後において、例１０と同様にして生成物を単離した。この生成物の収率は600mg(57％）であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１０で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００８９】
例１５
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
１ｇ(3.47mmol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを５ｇ(５mmol)のＨＣｌＯに溶解し、この反応混合物に10mLのＨ2Ｏを加えた。この反応混合物を105℃にて７時間還流し、その後室温にて12時間攪拌した。10％w/vのＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを10〜12ｍで高め、その後50mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を単離し、水で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサンで処理し、50mg(47％）の固体が得られ、その融点は125〜127℃であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１０で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００９０】
例１６
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
１ｇ(3.47mmol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを10mLのt-ＢｕＯＨに懸濁し、277mg(6.925mmol)の粉砕したＮａＯＨを攪拌しながら加えた。この反応混合物を80〜82℃にて４時間還流し、その後室温に冷却した。酢酸エチルによる抽出によって生成物を単離した。有機抽出液を蒸発させ、油状の物質をヘキサンで処理し、400mg(38％）の固体を得た。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１０で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００９１】
例１７
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
３ｇ(0.01mol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを50mLのアセトンに懸濁した。この溶液に、10mLの水に溶解した１ｇ(0.023mol)のＮａＯＨを加え、次いで５mLのＨ2Ｏ2(0.05mol、30％w/v)を１回で加え、３時間還流した。この反応混合物を室温に冷却し、５mLのＨ2Ｏ2(0.05mol、30％w/v)を再び加え、12時間攪拌した。過剰の水を加えることにより生成物を単離し、１Ｌの酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を蒸発させ、2.8gの油状の物質を得た。これをヘキサンで処理し、１ｇ(31％）の固体を得た。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１０で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００９２】
例１８
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
30mLのイソプロピルアルコールに懸濁した10ｇ(0.0346mol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルに3.9g(0.0589mol)の粉砕したＫＯＨ（85％）をゆっくり加え、この混合物を温め、120mLの水を加えた。希塩酸を用いて水層のｐＨを７にした。白色固体沈殿を濾過し、100mLの水で洗浄した。生成物の収率は９ｇ(85％）であり、融点は122℃であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１０で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００９３】
例１９
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド硫酸水素塩(II)
２ｇ(6.48mol)の式(IV)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを10mLのアセトンに溶解した。この反応混合物に１mLの硫酸を加え、0.5時間攪拌した。その後、５mLのジエチルエーテルを加え、室温において一晩攪拌し、塩を得た。この塩２ｇ(76％）を濾過によって単離し、アセトンで洗浄した。
融点：199.1℃
ＩＲスペクトル：1682.8、3116（cm-1)
【００９４】
例２０
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)酢酸(III)
100g(0.3455mmol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを２mLのt-ブタノールに溶解し、1.5mLのＨＣｌを加えた。この反応混合物を100℃にて９時間還流した。その最後において、反応終了後、水を加え、10％ＫＯＨ溶液によりｐＨを４にした。生成物を５mLのジクロロメタンで抽出し、上記例と同様にして処理した。収率は40mg(38％）であった。
【００９５】
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、結果を以下に示す。
ＩＲスペクトル（ｃｍ-1）：1637.5(s, Ｃ＝Ｏ基)、339.3(Ｏ−Ｈ）
マスピーク（ｍ／ｚ）：308.1（Ｍ+Ｈ）+
1Ｈ-ＮＭＲ（δｐｐｍ）：δ7.22-7.89(4H,m)、δ7.11-7.12(1H,d)、δ6.61-6.63(1H,d)、δ3.57-3.67(2H,d)、δ4.13(2H,s)、δ3.32-3.42(2H,s)
【００９６】
例２１
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)酢酸(III)
５g(17.33mmol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを100mLのＨＣｌに加え、この混合物を２日間攪拌し、その後15時間還流した。その最後において、反応混合物を水に加え、10％ＫＯＨ溶液によりｐＨを４にした。生成物を２Lのジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、有機層を蒸発させて残留物を得た。この残留物を精製し、２ｇ（38％）の固体を得た。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例２０で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００９７】
例２２
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
10g(32.62mmol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド（例１５に従って製造）を100mLのメタノール中の19.8g(161.7mmol)のＤＭＦＤＭＡ（ジメチルホルムアミドジメチルエチルアセタール）と混合した。この混合物を70℃で14時間還流した。その後、この反応混合物を水中で冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を減圧下で蒸発させ、５ｇの油状生成物を得た（48％）。このオイルをさらに処理しないで用いてエステルの塩（Ｉ）を製造した。
【００９８】
例２３
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
15g(0.0490mol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを攪拌しながら105mLのメタノールに溶解した。この溶液に、室温において1.5時間かけて45mL(0.823mol)の濃硫酸（98％）を滴加した。その後、この反応混合物を80℃で26時間還流し、次いでメタノールを蒸発させた。この残留物に０℃〜５℃において200mLの酢酸エチルを攪拌しながら加えた。添加後、300mLの水に溶解した99g(1.764mol)のＫＯＨを加え、0.5時間攪拌した。最後に、反応混合物を濾過し、静置した。有機層を単離し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、油状の生成物を得た。収率は10g(64％）であった。
【００９９】
例２４
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)
例２２に従って製造した10gの（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを100mLの氷冷アセトンに溶解し、０℃〜５℃において２mLの濃硫酸を加えた。この溶液に、室温において1.5時間かけて45mL(0.823mol)の濃硫酸（98％）を加えた。形成した白色の結晶を濾過によって単離し、20mLのアセトンで洗浄した。得られた生成物を真空オーブン中で50℃にて乾燥させた。表題の生成物の収率は7.2g(56％）であった。
【０１００】
例２５
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
２g(0.00652mol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド及び２mL(0.0308mol)のメタンスルホン酸及び20mLのメタノールを混合し、この溶液を85℃で12時間還流した。減圧下で過剰の溶媒を除去した。０℃において炭酸水素ナトリウムの水溶液によりｐＨを約９に調整し、生成物を70mLの酢酸エチルで抽出した。合せた有機抽出液を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を濃縮し、窒素雰囲気において保存し、塩に転化するまで冷蔵庫内に保存した。表題の生成物の収率は0.419g(20％）であった。
【０１０１】
例２６
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
１g(0.00326mol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを20mLのメタノールに溶解し、85℃で還流した。還流の間、10mLのポリリン酸を１時間かけて滴加し、還流を６時間続けた。減圧下において過剰の溶媒を除去した。この残留物に、０℃において50mLの酢酸エチルを加え、ＮａＨＣＯ3水溶液によりこの反応混合物をｐＨ９の塩基性にした。２層に分離し、有機層を単離し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、流出液としてヘキサン：酢酸エチル（９:１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を窒素雰囲気において保存し、塩に転化するまで冷蔵庫内に保存した。表題の生成物の収率は310mg(30％）であった。
【０１０２】
例２７
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
１g(0.00326mol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを攪拌しながら０℃において２mLのトルエンに溶解し、次いで１mLの四塩化チタンを加え、０℃で１時間攪拌した。その後、18mLのメタノールを加え、29℃において36時間攪拌し、３時間還流した。減圧下において溶媒を蒸発させ、残留物を０℃において無水炭酸ナトリウムに加え、生成物を20mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を単離し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、流出液としてヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を窒素雰囲気において保存し、塩に転化するまで冷蔵庫内に保存した。表題の生成物の収率は0.157g(12〜15％）であった。
【０１０３】
例２８
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
５g(16.31mmol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドに25mLのＰＯＣｌ3を攪拌しながら加えた。内容物をアミドが完全になくなるまで（約４時間）還流した。その後20mLのメタノール及び５mLの濃Ｈ2ＳＯ4を加え、室温において１時間攪拌した。次いでこの反応混合物を１時間還流した。この反応混合物を０℃のＮａ2ＣＯ3水溶液により冷却し、200mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を単離し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、流出液としてヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を窒素雰囲気において保存し、塩に転化するまで冷蔵庫内に保存した。表題の生成物の収率は0.943g(18％）であった。
【０１０４】
例２９
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
１g(0.00326mol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを10mLのメタノールに溶解した。この反応混合物を０℃においてＨＣｌ(g)で飽和させ、室温において４時間攪拌し、６時間還流した。減圧下において溶媒を除去した。この残留物に10mLの酢酸エチル及びｐＨが９になるまでＮａＨＣＯ3水溶液を加えた（０℃）。有機層を単離し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、流出液としてヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を窒素雰囲気において保存し、塩に転化するまで冷蔵庫内に保存した。表題の生成物の収率は0.188g(18％）であった。
【０１０５】
例３０
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
１g(0.00326mol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドに、３ｇ(24.2mmol)のＤＭＦＤＭＡ（ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）及び10mLのメタノールを加えた。この反応混合物を70℃において14時間還流し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、流出液としてヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題の生成物の収率は500mg(48％）であった。
【０１０６】
例３１
(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(II)
a)100mLのアセトン中の５ｇ（16.31mmol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド（例１０〜１５に示すようにして製造）及び4.15g(16.2mmol)の(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸一水和物の溶液を室温において20時間攪拌した。次いで、これを冷凍庫に１週間保存した。減圧下において溶媒を蒸発させることにより数個の結晶が現れ、数日冷凍庫内で結晶化を繰り返し、3.3g(75％）の(S)-2-(2-クロロフェニル)-(4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(+)カンファスルホン酸塩を得た。この塩を、一定の旋光が得られるまでアセトン中の再結晶化によりさらに精製した。
【０１０７】
得られた生成物を乾燥した。得られた生成物の典型的な物理化学特性は以下の通りである。
融点：223〜225℃(dec.)
ＳＯＲ：＋51°（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
【０１０８】
b)3.3gの(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(+)カンファスルホン酸塩を20mLの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液に加え、生成物を20mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を単離し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物はオイルであり、これを精製すると、1.6gの白色結晶が得られた(64％）。
【０１０９】
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、結果を以下に示す。
融点：153〜154℃
ＳＯＲ：＋41°（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
光学純度：99.5％、キラルＨＰＬＣカラムによる
ＩＲスペクトル（ｃｍ-1）：1656(s, Ｃ＝Ｏ基)、2333.7(m, Ｃ−Ｎ）、3357.9(s, Ｎ−Ｈ）
マスピーク（ｍ／ｚ）：307.2（Ｍ+Ｈ）+
13Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ173.25、134.84、132.87、132.65、129.98、129.56、129.0、126.72、124.87、122.64、68.65、50.43、48.73、25.28
1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ7.4-7.5(4H,m)、7.07(1H,d)、7.06(1H,d)、6.66(1H,d)、6.5(1H,s)、4.9(1H,s)、3.6(2H,q)、2.88(4H,m)
ＨＰＬＣ純度：99.85％
【０１１０】
例３２
(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(II)
a)２ｇ（6.5mmol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを30mLのアセトンに加えた。10mLのアセトン中の0.82g(3.28mmol)の(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸一水和物を、15〜20℃において加えた。この反応混合物をさらに５分攪拌し、数個の結晶が形成した。減圧下において溶媒を蒸発させ、次いで反応混合物を８度以下の冷条件に保存した。形成した沈殿を濾過し、溶媒で洗浄した。表題の生成物の収率は1.2g(60％）であり、融点は223〜225℃であり、[α]D＝＋51°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）であった。
【０１１１】
b)50mLの水中の1.1gの(+)-(S)-(2-クロロフェニル)-(4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(1S)-(+)カンファ-10-スルホン酸塩の懸濁液に50mLの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加えた。この反応混合物を数分間攪拌し、次いで100mLの酢酸エチルを加えた。有機層を単離し、蒸留して表題の生成物を得た。得られた生成物の量は600mg(60％、ラセミ混合物に存在する右旋異性体を基準）であった。
【０１１２】
得られた生成物の物性は以下の通りであった。
融点：149〜153℃
[α]D＝＋31°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）、％ee＝97.24％
【０１１３】
例３３
(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(II)
a)５ｇ（16.3mmol）の（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを60mLの酢酸エチルに加えた。２g(8.6mmol)の(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸一水和物を少量の水に溶解し、上記溶液に１回で加え、35〜40℃において攪拌した。短時間で塩が形成し、これを単離し、50mLのアセトンで洗浄し、乾燥した。得られた生成物の量は1.81g(36％)であった。
【０１１４】
得られた生成物の物性は以下の通りであった。
融点：223〜225℃
[α]D：＋52.12°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）
【０１１５】
b)100mLの水中の1.8gの(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(1S)-(+)カンファ-10-スルホン酸塩の懸濁液に50mLの炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。この反応混合物を攪拌後、150mLの酢酸エチルを加えた。合わせた有機層を蒸留し、表題の生成物を得た。得られた生成物の量は１g(56％)であった。
【０１１６】
得られた生成物の物性は以下の通りであった。
融点：153〜154℃
[α]D＝＋42°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）、％ee＝100％（キラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによる）
【０１１７】
例３４
(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(II)
a)５ｇ（0.016mol）の（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(I)を60mLの酢酸エチルに加え、この溶液に５mLの水中の２g(0.0086mol)の(1S)-(-)-カンファ-10-スルホン酸一水和物を１回で加えた。この反応混合物を周囲温度において１時間攪拌した。その後、この反応混合物を冷凍庫に１週間保存し、数個の結晶がみられた。その後、減圧下で溶媒を蒸発させ、冷条件で保存し、塩が沈殿し、これを濾過し、50mLのアセトンで洗浄した。得られた生成物の量は1.7g(39％)であった。
【０１１８】
得られた生成物(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド及びその(-)-ＣＳＡ塩の物性は以下の通りであった。
融点(-)-ＣＳＡ-(-)アセトアミド：219〜220℃
[α]D(-)-ＣＳＡ-(-)アセトアミド：−52.12°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）
【０１１９】
b)100mLの水中の1.6gの(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(1R)-(-)カンファ-10-スルホン酸塩の懸濁液に50mLの炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。この混合物を攪拌後、150mLの酢酸エチルを加えた。有機層を抽出し、合わせた有機層を蒸留し、表題の生成物を得た。得られた生成物の量は900mg(36％)であった。
【０１２０】
得られた生成物の物性は以下の通りであった。
融点：145〜149℃
[α]Dアセトアミド：−36.49°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）
【０１２１】
例３５
(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)
15gの(S)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(0.0489mol)を例２３と同様にして対応するエステルに転化した。このエステルを例２４に示す方法により、その硫酸水素塩に転化した。得られた生成物の量は７ｇ(55.5％)であり、融点は184〜185℃である。
【０１２２】
得られた生成物の融点、ＩＲスペクトル及びＸＲＤはEP 281459及びUS 4847265で得られた生成物、すなわちクロピドグレル硫酸水素塩のフォームＩ多形体のものと類似している。
【０１２３】
得られた生成物の物性は以下の通りであった。
[α]D：＋55°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）
融点：185℃±２℃
ＩＲスペクトル：2980、1755、1224、1175及び840
ＸＲＤはWO99/65915に報告されているフォームＩのＸＲＤと一致した。
【０１２４】
例３６
(R)-(-)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)
上記例３４で得られた５gの(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを例２３と同様にして対応するエステルに転化した。このエステルを例２４に示す方法により、その硫酸水素塩に転化した。得られた生成物の量は3.01g(44％)であった。
【０１２５】
得られた生成物の物性は以下の通りであった。
[α]D：−52°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）
【０１２６】
例３７
(S)-(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)
a)10g(0.0185mol)の(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドの(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸塩を０℃において40mLのメタノールに溶解した。この溶液に15mL(0.28mol)の濃Ｈ2ＳＯ4を1.5時間かけて滴加した。徐々に反応温度が上昇し、26時間還流した。その最後において、減圧下で溶媒を蒸留した。残留物を120mLの酢酸エチルと混合し、炭酸ナトリウム水溶液によりｐＨを９〜10に調整した。有機層を単離し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で蒸発させた。得られた生成物を流出液としてヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。合せた流出液を減圧下で蒸発させ、5.76g(97％）の生成物を得た。
【０１２７】
b)例２４の方法により、２ｇの(S)-(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテートを硫酸水素塩に転化した。得られた生成物は2.2g(84％）であり、例３５で得られた生成物と同一であった。
【０１２８】
例３８
(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)の多形体Ｉ
52.5mLの氷冷アセトンを、０℃において攪拌しながら17.5gの(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテートに加えた。3.6mLの濃Ｈ2ＳＯ4を滴加し、温度を５℃以下の保った。さらに20mLのアセトンを加え、この反応混合物を室温において４時間攪拌した。沈殿を単離し（17g、74％）、真空下50℃を越えない温度において乾燥した。
【０１２９】
得られた生成物の特性は、以下に示すように例３５で得られたものと同一であった。
比旋光：＋54°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）
融点：185℃±２℃
ＩＲ及びＸＲＤは文献に報告されたものと一致した。
【０１３０】
例３９
(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)の多形体Ｉ
7.6mLのアセトンを2.1gの(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテートに加え、透明な溶液を得た。この溶液に、0.887gのＨ2ＳＯ4(80％）をゆっくり加え、窒素雰囲気において温度を約20℃に保った。その後、この反応混合物を−20℃に２時間保持し、次いで温度を室温（20℃）にした。この反応混合物を20〜25℃において攪拌した。沈殿を単離し（600mg）、真空下50℃を越えない温度において乾燥した。
【０１３１】
得られた生成物の特性は、以下に示すように例３５で得られたものと同一であった。
比旋光：＋54.03°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）
融点：185℃±１℃
ＩＲ及びＸＲＤは文献に報告されたものと一致した。
【０１３２】
例４０
(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)の多形体Ｉ
５mLのアセトンを２gの(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテートに加え、25〜30℃において攪拌した。反応混合物の温度を25から65℃に高め、65℃に５分間保った。50〜52℃の温度において、0.676gの濃Ｈ2ＳＯ4を加えた。この反応混合物を52℃から５℃に冷却し、さらにアセトンを加え、５分間攪拌した。その後、この反応混合物を20〜25℃において12時間攪拌し、得られた沈殿を濾過し、５mLのアセトンで洗浄し、残留物を真空オーブンで乾燥した。得られた表題の生成物の収率は1.27g(47％）であった。
【０１３３】
得られた生成物の特性は、以下に示すように例３５で得られたものと同一であった。
比旋光：＋54.03°（Ｃ＝1.89、ＣＨ3ＯＨ）
融点：185℃±１℃
キラル純度：99.80％（ee）
ＩＲ及びＸＲＤは文献に報告されたものと一致した。
【０１３４】
例４１
(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)の多形体Ｉ
５mLのアセトンを1.98gの(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテートに加え、25〜30℃において攪拌した。反応混合物の温度を25から50〜52℃に高め、0.7gの濃Ｈ2ＳＯ4を攪拌しながら加え、反応混合物を０℃〜−５℃に10分間冷却した。その後、この反応混合物を25〜30℃において12時間攪拌し、得られた沈殿を濾過し、５mLのアセトンで洗浄し、残留物(1.6g、62％）を真空オーブンで乾燥した。
【０１３５】
得られた生成物の特性は、以下に示すように例３５で得られたものと同一であった。
比旋光：＋55.96°（Ｃ＝1.89、ＣＨ3ＯＨ）
融点：185℃±１℃
キラル純度：99.85％（ee）
ＩＲ及びＸＲＤは文献に報告されたものと一致した。
【０１３６】
例４２
(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(II)のラセミ化
20ｇの式(II)の左旋性(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドの混合物及び100mLのt-ブタノール中の11gのカリウムt-ブトキシドを25℃〜30℃において30分間攪拌した。反応終了後、反応混合物を750mLの冷水に注ぎ、黄色の沈殿を得た。得られた固体を濾過し、メチレンジクロリドに溶解した。有機層を２×100mLのＤＭ水で洗浄し、濃縮して18gの対応するラセミアミド、すなわち（±)-2-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドを得た。ラセミアミド(II)の比旋光は±１°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）であった。
【０１３７】
例４３
(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(II)のラセミ化
１ｇの式(II)の左旋性(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドの混合物及び20mLのＤＭＳＯ中の１ｇのカリウムt-ブトキシドを50℃〜60℃において３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を150mLの冷水に注ぎ、黄色の沈殿を得た。得られた固体を濾過し、メチレンジクロリドに溶解した。有機層を２×25mLのＤＭ水で洗浄し、濃縮して0.8gの対応するラセミアミド、すなわち（±)-2-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドを得た。ラセミアミド(II)の比旋光は±0.5°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）であった。
【０１３８】
例４４
(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(II)のラセミ化
１ｇの式(II)の左旋性(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドの混合物及び乾燥テトラヒドロフラン中の250mgの水素化ナトリウムを25℃〜30℃において３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を150mLの冷水にゆっくり注ぎ、黄色の沈殿を得た。得られた固体を濾過し、メチレンジクロリドに溶解した。有機層を２×25mLのＤＭ水で洗浄し、濃縮して0.95gの対応するラセミアミド、すなわち（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドを得た。
【０１３９】
例４５
(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(II)のラセミ化
１ｇの式(II)の左旋性(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドの混合物及び100mLのＤＭＳＯ中の21gのカリウムt-ブトキシドを50℃〜60℃において３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を750mLの冷水に注ぎ、黄色の沈殿を得た。得られた固体を濾過し、メチレンジクロリドに溶解した。有機層を２×100mLのＤＭ水で洗浄し、濃縮して0.8gの対応するラセミアミド、すなわち（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドを得た。
【０１４０】
例４６
(S)-(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセテート(I)
５ｇの(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドを35mLのメタノールに溶解し、この溶液を０〜−５℃に冷却した。15mLの濃Ｈ2ＳＯ4(98％）をゆっくり加え、温度を−５℃に保った。添加終了後、この反応混合物を室温で30分攪拌した。溶液を60℃にて36時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を200mLの冷水に加え、−５℃に冷却した。反応混合物のｐＨは炭酸ナトリウム水溶液を用いて９〜10に調整した。残留物を100mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させた。合せた流出液を減圧下で蒸発させ、3.2gの粗精製物を得た。これを流出液としてヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４１】
例４７
(S)-(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセテート(I)
５ｇの(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドを45mLのメタノールに溶解し、次いで15mLのトルエン、５mL(0.28mol)の濃Ｈ2ＳＯ4をすぐに加え、さらに10mLの濃Ｈ2ＳＯ4をゆっくり加え、その間温度を90℃に保った。その後、この反応混合物を90℃で13時間還流した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物に50mLの水を加え、反応混合物のｐＨを炭酸ナトリウム水溶液を用いて９〜10に調整した。残留物を100mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させた。合せた流出液を減圧下で蒸発させ、2.8gの粗精製物を得た。これを流出液としてヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４２】
例４８
(S)-(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセテート(I)
５ｇの(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドを50mLのメタノールに溶解し、この溶液を−15℃に冷却した。15mLの濃Ｈ2ＳＯ4(98％）を１時間かけて加え、その間温度を−15℃に保った。添加終了後、この反応混合物は徐々に昇温し、31℃で30分攪拌し、次いで70℃で21時間還流した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物に50mLの水を加え、30分攪拌し、次いで−５℃に冷却した。反応混合物のｐＨは炭酸ナトリウム水溶液を用いて９〜10に調整した。残留物を100mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させた。得られた生成物を流出液としてヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。合せた流出液を減圧下で蒸発させ、3.8gの精製した生成物を得た。
【０１４３】
例４９
(S)-(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセテート(I)
５ｇの(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドを20mLのメタノールに溶解し、この溶液を65〜70℃に温めた。15mL(0.28mol)の冷却した濃Ｈ2ＳＯ4(98％、−15℃）を１時間かけて加え、その間温度を−15℃に保った。添加終了後、この反応混合物を70℃に16時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物に50mLの水を加え、30分攪拌し、次いで−５℃に冷却した。反応混合物のｐＨは炭酸ナトリウム水溶液を用いて９〜10に調整した。残留物を100mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させた。合せた流出液を減圧下で蒸発させ、2.8gの粗精製物を得た。これを流出液としてヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、２ｇの表題の化合物(I)及び１ｇの出発材料(S)-(+)-(II)を得た。
【０１４４】
例５０
(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(II)
a)100mLのアセトン中の５ｇ(16.31mmol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド（例１０〜１５に示すようにして製造）及び4.15g(16.2mmol)の(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸一水和物の溶液を20時間温め、次いで10℃以下の温度に保存した。数個の結晶が現れ、母液を濃縮し、再結晶化を繰り返した。その後、冷条件に数日保存し、3.1g(70％）の(S)-2-(2-クロロフェニル)-(4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(+)-カンファスルホン酸塩を得た。この塩を、一定の比旋光が得られるまでアセトン中の再結晶化によりさらに精製した。
【０１４５】
得られた生成物を乾燥した。得られた生成物の物性は以下の通りである。
融点：223〜225℃(dec.)
ＳＯＲ：＋52°（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
【０１４６】
b)3.1gの(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド10-D-カンファスルホン酸塩を20mLの飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液に加え、生成物を20mLの酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物はオイルであり、これを精製すると、1.5gの白色結晶が得られた（60％）。
【０１４７】
例５１
過剰の(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセテート(I)を含む混合物からの(-)立体異性体のキラル除去
２g(0.0173mol)のメチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセテート（eeは80％）を10mLのアセトンに溶解し、この反応混合物を10分攪拌し、次いで還流した。この反応混合物に0.8mLの水中の1.49gの(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸水和物を加え、次いで１mLのアセトンを加えた。次いで、反応混合物全体を１時間還流し、徐々に冷却した。その後室温で一晩攪拌した。透明な溶液を０〜−５℃で冷却し、沈殿が得られた。形成した塩を酢酸エチルと水に加え、ＮａＨＣＯ3により塩基性にし、有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮し、キラル純度＝99.85％(+)異性体（ee＝99.7％）の遊離塩基を0.386g得た。
【０１４８】
例５２
過剰の(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセテート(I)を含む混合物からの(-)立体異性体のキラル除去
２g(0.0173mol)のメチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセテート（eeは90％）を10mLのアセトンに溶解し、この反応混合物を10分攪拌し、次いで還流した。この反応混合物に0.8mLの水中の1.49gの(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸水和物を加え、次いで１mLのアセトンを加えた。次いで、反応混合物全体を１時間還流し、徐々に冷却した。その後室温で一晩攪拌した。透明な溶液を０〜−５℃で冷却し、沈殿が得られた。形成した塩を酢酸エチルと水に加え、ＮａＨＣＯ3により塩基性にし、有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮し、キラル純度＝99.85％(+)異性体（ee＝99.7％）の遊離塩基を0.386g得た。
【０１４９】
例５３
過剰の(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセテート(I)を含む混合物からの(-)立体異性体のキラル除去
２g(0.0173mol)のメチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセテート（eeは95％）を10mLのアセトンに溶解し、この反応混合物を10分攪拌し、次いで還流した。この反応混合物に0.8mLの水中の1.49gの(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸水和物を加え、次いで１mLのアセトンを加えた。次いで、反応混合物全体を１時間還流し、徐々に冷却した。その後室温で一晩攪拌した。透明な溶液を０〜−５℃で冷却し、沈殿が得られた。形成した塩を酢酸エチルと水に加え、ＮａＨＣＯ3により塩基性にし、有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮し、キラル純度＝99.85％(+)異性体（ee＝99.7％）の遊離塩基を0.386g得た。
【０１５０】
例５４
(±)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)の分割
33g(0.1mol)の(±)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテートを200mLのアセトンに溶解し、この反応混合物を60〜70℃に加熱し、15分還流した。この反応混合物に、水に溶解した25.6gの(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸水和物を加え、60〜70℃において塩の形成が開始した。塩の形成終了後、反応混合物を徐々に室温まで冷却し、次いで０℃〜５℃に冷却した。濾過によってジアステレオマー塩を単離し、アセトンで洗浄し、乾燥した。ジアステレオマー生成物の収率は20.5g(70％）であった。炭酸水素ナトリウム溶液を用い、酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去することにより、表題の化合物を10.9g(66％）得た。
【０１５１】
例５５
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(IV)の分割
a)100mLのアセトンに溶解した５g(0.0173mol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルに、60〜62℃において５mLの水中の4.35g(0.0174mol)の(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸水和物を加えた。この混合物を60℃において60時間攪拌し、次いで一晩攪拌を続け、その後冷蔵庫に１日保存した。沈殿したジアステレオマー塩を濾過し、730mgの生成物を得た。
【０１５２】
b)20mLの水中の730mgの(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル-(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸塩に、10mLの（５％）Ｎａ2ＣＯ3溶液を加えた（ｐＨ＝10）。この混合物を攪拌した後、100mLの酢酸エチルを加え、有機層を加えた。次いで有機層を分離し、蒸留して生成物を得た。この生成物の収率は400mg(16％）であった。
比旋光（αD)：＋7.5787°（Ｃ＝１、ＤＭＦ）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の、下式(I)のチエノ[3,2-c]ピリジン誘導体及びその塩の製造方法に関する。
【化１】
（上式中、Ｘであるベンゼン環上の置換基は、水素又はハロゲン、例えばフッ素、塩素、フッ素もしくはヨウ素を表す）
好ましくは、Ｘは２−クロロを表す。
【０００２】
本発明はまた、ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の、下式(II)の化合物及びその塩の製造方法に関する。
【化２】
（上式中、Ｘであるベンゼン環上の置換基は、水素又はハロゲン、例えばフッ素、塩素、フッ素もしくはヨウ素を表す）
好ましくは、Ｘは２−クロロを表す。これらの化合物は式(I)の化合物の製造用の有用な中間体である。
【０００３】
式(I)及び(II)で表される化合物は１つの非対称炭素を有しており、従って式(I)もしくは式(II)の光学的に活性な化合物を得るため、ラセミ中間体／最終生成物を分割すること又は光学的に活性な中間体を用いることが有効である。
【背景技術】
【０００４】
FR 2,215,948、FR 2,530,247及びFR 2,612,929に開示されているチエノ[3,2-c]ピリジン誘導体は医薬活性であり、抗凝集及び抗血栓特性を有している。その例は、「クロピドグレル」(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル）酢酸メチルエステル及びその医薬上許容される塩である。最近、その生物活性が(S)-(+)-立体異性体のみに見出された（US 4,847,265）。「クロピドグレル塩基」は油状の液体であり、医薬を製造するため、この塩基は医薬的に許容される塩に転化される。「クロピドグレル塩基」の好適な塩はタウロコレート、臭化水素及び硫酸により形成される。
【０００５】
式(I)の化合物の報告された合成方法（US 4,529,596、GB 0420706及びGB 0466569）はα−ハロフェニル酢酸誘導体を用い、これは催涙性であり刺激性である。そのような化合物の合成方法は多くの工程を含み、用いる化学物質による多くの欠点を有し、通常取り扱い、スケールアップが困難であり、健康及び環境上の観点から好ましくない。さらに、この方法の収率は低い。文献に記載されている様々な他の合成方法は費用のかかるかつ危険な化学物質を用い、所望の生成物の収率を向上させない。
【０００６】
最近、放射標識した（ベンゼン-Ｕ-13Ｃ）ラセミ（±)-クロピドグレルが、ベンゼン誘導体のオルトメタレーション／塩素化を用いる７％の収率における代謝研究の標準として製造された（Chem. Abst., 133:281711, 2000）。様々な他の方法がWO 98/51681、WO 98/51682、WO 98/51689、WO 99/18110、US 4,876,362、US 5,036,156、US 5,132,435、US 5,139170、US 5,204,469及びUS 6,080,875に開示されている。
【０００７】
最近、硫酸水素クロピドグレル（形態II）の新規多形体が特許出願（WO 99/65915）に開示されており、その融点は176±３℃である。また、初期の米国特許（US 4,847,265）に開示されている化合物は約184±３℃の異なる融点を有することが記載されている。この多形体は共に明確なかつ特徴的なＸＲＤ及びＩＲスペクトルを有する。
【０００８】
従って、本発明は、安価なかつ産業上有用な式(I)の化合物を高収率で製造する方法を提供することを目的とする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の主要な目的は、ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の式(I)で表されるチエノ[3,2-c]ピリジン誘導体及びその塩の新規製造方法を提供することである。
【化３】
（上式中、Ｘは水素又はハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素もしくは沃素を表す）
【００１０】
本発明の他の目的は、産業上有用なルートでラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の式(I)で表されるチエノ[3,2-c]ピリジン誘導体及びその塩の新規製造方法を提供することである。
【００１１】
本発明の詳細な目的は、硫酸水素塩としての(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル）酢酸メチルエステルの新規製造方法を提供することである。
【化４】
（上式中、Ｘは2-クロロ置換基である）
【００１２】
本発明の好ましい目的は、産業上有用な方法によるクロピドグレル硫酸水素塩の新規製造方法を提供することである。
【００１３】
本発明の他の重要な目的は、産業上有用なルートにより、184±３℃の融点を有するクロピドグレルの多形体フォームＩの新規製造方法を提供することである。
【００１４】
本発明のさらに他の目的は、(+)-クロピドグレル硫酸水素塩を製造するために(+)及び(-)立体異性体の混合物又はクロピドグレルの左旋異性体を新規方法によりリサイクルすることである。
【００１５】
本発明の他の目的は、ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の式(II)の化合物(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ｛3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド及びその塩の新規製造方法を提供することである。
【化５】
【００１６】
本発明の他の目的は、好適な化学純度及びキラル純度を有するラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の、Ｘが2-クロロである式(II)の化合物及びその塩の新規製造方法を提供することである。好適な純度を有する式(II)の化合物のデキストロ異性体もしくはその塩は(+)-クロピドグレル硫酸水素塩の合成用の有用な中間体である。
【００１７】
本発明のさらに他の目的は、(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドもしくは少量の光学鏡像異性体とのその混合物を(+)及び(-)異性体の１:１混合物に転化する新規方法を提供することである。
【００１８】
また、本発明の目的は、ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の式(III)の化合物(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル）酢酸及びその塩の製造方法を提供することである。
【００１９】
本発明のさらに他の目的は、混合物中の(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）酢酸を(S)-(+)立体異性体に転化する新規方法を提供することである。
【００２０】
本発明の他の目的は、式(IV)の化合物（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトニトリル及びその塩の製造方法を提供することである。
【００２１】
本発明のさらに他の目的は、(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトニトリルもしくは少量の光学鏡像異性体とのその混合物を(+)及び(-)異性体の１:１混合物に転化する新規方法を提供することである。
【００２２】
これらの方法は式(I)の化合物、特に(S)-(+)-クロピドグレル硫酸水素塩、多形体フォームＩの簡単な製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の上記及び他の目的は、スキームＩに示すような、ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の式(II)の化合物もしくはその塩を用いることによる本発明の方法により達成される。
【化６】
【００２４】
所望により、本発明は、(+)-クロピドグレル硫酸水素塩の製造に用いることができる、（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドを光学的に活性な(+)又は(-)形態に分割する方法を提供する。
【００２５】
所望により、本発明は、（±）-2-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）酢酸を光学的に活性な(+)又は(-)形態に分割する方法を提供する。
【００２６】
所望により、本発明は、（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトニトリルを光学的に活性な(+)又は(-)形態に分割する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
従って、本発明は、Ｘが水素又はハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素もしくは沃素のいずれかを表す、ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の式(I)の化合物及びその塩の製造方法を提供する。詳細には、本発明は、クロピドグレル硫酸水素塩の製造方法を提供する。
【００２８】
式(I)もしくはその塩の製造方法は、スキーム１に示すように、ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の式(II)
【化７】
の化合物又はその塩を用いる。
【化８】
【００２９】
スキーム１における各中間体は１つのキラル中心を有する。従って、光学的に活性な生成物、例えば式(I)の化合物、特にクロピドグレル及びその塩を製造するため、第一工程からの光学的に活性な中間体を用いることが可能である。
【００３０】
本発明は、スキーム１に示すように、以下の工程を含む式(I)の化合物及びその塩の製造方法を提供する。
１．ストレッカー反応により、スキーム２に示すように、式(IV)の化合物、（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを製造すること、
２．所望により、式(IV)の化合物のラセミ混合物をその光学的に活性な(+)及び(-)立体異性体に分割し、望まない立体異性体をラセミ化により工程に戻すこと、
３．ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の式(IV)の化合物又はその塩を、用いた出発材料を基準として、式(II)の化合物、（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド又はその光学的に活性な対応する(+)もしくは(-)形態に変換すること、
４．所望により、式(II)のラセミ化合物をその光学的に活性な(+)及び(-)立体異性体に分割し、望まない立体異性体をラセミ化により工程に戻すこと、
５．ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態の式(II)の化合物又はその塩を、用いた出発材料を基準として、光学的に活性な(+)及び(-)形態の式(I)の光学的に活性なもしくはラセミ化合物、（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテートメチルエステル及びその塩に変換すること、
６．さらに、式(I)のラセミ／光学的に活性な化合物をその医薬上許容される塩に分割及び／又は変換し、その塩からラセミもしくは光学的に活性な式(I)の化合物を遊離させること。
【００３１】
または、ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態のいずれかの式(IV)又は(II)の化合物は式(III)の対応する化合物に転化され、次いで式(I)の対応する化合物に転化される。
【００３２】
ラセミ又は光学的に活性な(+)もしくは(-)形態のいずれかの式(IV)の化合物は式(I)の対応する化合物に直接転化される。
【００３３】
所望により、式II、III及びIVの中間体の好適な酸付加塩が上記方法に用いられる。公的な酸は、酢酸、安息香酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、ゲンチシン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸等より選ばれる。
【００３４】
本発明の他の態様は、下式(IV)の新規中間体及びその塩の製造方法を提供することである。
【化９】
【００３５】
本発明のさらに他の態様は、２級アミンを用いるストレッカー反応による、スキーム２に示すような、式(IV)で表される中間体の製造を含む（Organic Synthesis Collective Volume III, page no.275）。
【化１０】
【００３６】
式(IV)の化合物の製造方法は、式(V)のアミン又はその塩を式(VII)のシアニド誘導体（式中、Ｍはアルカリ金属、例えばＮａ、Ｋ、Ｌｉ、もしくはＨである）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、及び式(VI)の2-クロロベンズアルデヒドと反応させることを含む。式(V)のアミンもしくはその塩の合成はFR 2608607に記載されている。
【００３７】
上記反応は様々な方法で行うことができる。そのような方法のいくつかは上記スキーム２に示されている。最初に、式(V)のアミン又はその塩をシアニド(VII)(式中、Ｍは上記の通りである）と反応させ、次いで2-クロロベンズアルデヒド(VI)を加える。または、2-クロロベンズアルデヒド(VI)を式(VII)のシアニドで処理し、中間体シアノヒドリンを式(V)のアミンもしくはその塩と反応させる。他の方法において、式(VI)の2-クロロベンズアルデヒドを式(VIII)の亜硫酸水素誘導体（式中、Ｍ’はＮａ、Ｋ、Ｌｉ等を表す）に加え、次いで式(VII)のシアニドと反応させ、最後に現場で式(V)のアミンもしくはその塩と反応させる。反応方法にかかわらず、得られる中間体(V)の収率は似ている。
【００３８】
好ましい方法は、式(VIII)の亜硫酸水素誘導体への式(VI)の2-クロロベンズアルデヒドの添加を含む。形成した塩は、好適な反応体及び溶媒の存在下において式(VII)のシアニドにより処理され、最後に式(V)ノアミン又はその塩により処理される。
【００３９】
好適な反応体は、酸触媒、例えば氷酢酸（Synthesis, 1989, 616-618）、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ポリリン酸等を含む。
【００４０】
好適な溶媒は、親水性溶媒、プロトン性、非プロトン性であってよく、水、（Ｃ1-Ｃ4)アルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、酢酸、プロピオン酸等、又はこれらの混合物を含む。好ましい溶媒は、様々な比の溶媒と水の混合物である。より好ましい反応媒体は、１：１〜１：10の比の水と（Ｃ1-Ｃ4)アルコールを含む混合物を含む。
【００４１】
反応を非プロトン性もしくは親水性溶媒中で行う場合、相間移動触媒及び２相溶媒系が必要である。好適な相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムハリド、ベンジルトリメチルアンモニウムハリド等である。
【００４２】
反応の間、ある種の添加剤を加えてもよい。そのような好適な添加剤はシクロ[(S)-ヒスチジン-(S)-フェニルアラニン]等である。
【００４３】
反応温度は−30℃〜用いる溶媒の還流温度である。好ましい温度は０℃〜100℃であり、より好ましくは40℃〜80℃である。しかし、ＨＣＮ(g)（スキーム２において中間体VII、Ｍ＝Ｈ）を用いる場合、必要な温度は約−30℃〜−10℃である。
【００４４】
この反応はＮ2、ＨｅもしくはＡｒのような不活性雰囲気内で行ってもよい。反応時間は１時間〜３日、より好ましくは２時間〜２日である。
【００４５】
2-クロロベンズアルデヒド(VI)に対して式(V)の化合物、亜硫酸水素誘導体(VIII)、及びシアニド誘導体(VII)を１〜1.2当量の比で反応させることが好ましい。こうして得られるラセミシアノ化合物(IV)は光学的に活性な(+)及び(-)形態に分割される。
【００４６】
こうして得られるシアノ化合物(IV)は、スキーム１に示すように、対応する式(III)の酸、式(II)ノアミド又は式(I)の酸に転化される（R.C.Larrock、"Comprehensive Organic Transformations", John Wiley & Sons, Inc., 1999, 2nd Ed., 815-818）。
【００４７】
本発明の他の態様は、スキーム１に示すように、これらの中間体II及びIIIを式Ｉの化合物に転化することである。式II及びIIIの中間体の各（±）、(+)もしくは(-)異性体は式Ｉの化合物の対応する異性体に転化される。
【００４８】
式(I)の化合物を得る好ましいルートは、（±）、(+)もしくは(-)異性体シアノ化合物(IV)及びその塩のいずれかを、好適な溶媒中の好適な酸／塩基反応体の存在下において、式(II)のアミド化合物に転化することを含む。その後、コノアミドを光学活性な(+)又は(-)形態もしくはその塩に分割し、光学活性なアミドを、好適な触媒及び反応体の存在下において光学活性な式(I)のエステルに転化する。
【００４９】
式(I)のシアノ化合物を式(II)のアミド化合物へ転化する反応は、酸もしくは塩基を含む反応体の存在下において行ってよい。用いることができる好適な酸は、酢酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、鉱酸、例えば硫酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ等の水溶液もしくは無水アルコールである。出発材料がラセミ混合物である場合は塩基が好ましい。用いることができる好適な塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムt-ブトキシド、又はこれらの混合物であり、好ましくはアルカリ金属水酸化物である。アルカリ金属水酸化物と共に、過剰の過酸化水素又は過酸化金属も上記反応に用いてよい。上記反応に好適な溶媒は水性、極性もしくはプロトン性溶媒、例えば水、（Ｃ1-Ｃ4)アルコール、アセトン、酢酸、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＤＭＥ等又はこれらの混合物であり、好ましくは水、メタノールもしくはt-ＢｕＯＨ又はこれらの混合物からなる溶媒である。
【００５０】
この温度は20℃〜250℃、好ましくは50℃〜150℃である。上記方法に用いる反応体は0.01〜1.2モル当量である。この反応はＮ2、ＨｅもしくはＡｒのような不活性雰囲気内で行ってよい。塩基性条件における反応は好ましくは不活性雰囲気で行われる。反応時間は１／２時間〜５日、好ましくは２時間〜２日である。
【００５１】
ラセミ又は光学活性な(+)もしくは(-)形態の式(II)のアミド又はその塩は、好適な溶媒中で少なくとも１当量のメタノール及び酸の存在下、式(I)の対応するメチルエステルに転化される。
【００５２】
用いることのできる好適な酸は、酢酸、ポリリン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、又は鉱酸（硫酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ等を含む）を含み、これはアルコールに溶解した酸、アルコール中に溶解もしくは飽和した酸無水物のような様々な形態であってよく、このアルコールはメタノールであってよい。好ましい酸は１〜50当量比の濃硫酸である。好適な溶媒は極性もしくはプロトン性溶媒、たとえば親水性溶媒（メタノール、アセトン、酢酸、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＤＭＥ等及びこれらの混合物を含む）であってよい。好ましい溶媒は少なくとも１当量のメタノールからなり、溶媒として作用するような大過剰であってもよい。ときには不活性共溶媒、例えばトルエン、キシレン等も用いてよい。
【００５３】
温度は20℃〜250℃、好ましくは50℃〜150℃である。この反応はＮ2、ＨｅもしくはＡｒのような不活性雰囲気内で行ってよい。反応時間は３時間〜５日、好ましくは４時間〜２日である。
【００５４】
ラセミ又は光学活性(+)もしくは(-)形態の式(IV)の化合物又はその塩を、好適な溶媒及び反応体の存在下において式(III)の対応する酢酸誘導体に転化することが可能である。好適な溶媒は水性もしくはアルコール性である。好適な反応体は酸並びに塩基を含む。
【００５５】
ラセミ又は光学活性(+)もしくは(-)形態の式(IV)のシアノ化合物又はその塩を、文献に公知の方法により好適な溶媒中、少なくとも１当量の酸及び少なくとも１当量のメタノールの存在下において、式(I)のメチルエステルに直接転化することも可能である。
【００５６】
ラセミ又は光学活性(+)もしくは(-)形態の式(III)の酸又はその塩は、少なくとも１当量のメタノール及び好適な溶媒中、好適な反応体の存在下において、式(I)の対応するメチルエステルに転化される。
【００５７】
用いることができる好適な反応体は、塩化チオニル、酸塩化物、例えば塩化ピバロイル、アルキルクロロホルメート（エチルもしくはメチルクロロホルメート）、及びＣＯＯＨ基を活性化する他の反応体を含む。好適な溶媒は極性もしくはプロトン性溶媒、例えばメタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン、ＤＭＥ等又はこれらの混合物である。好ましい溶媒は、少なくとも１当量のメタノールからなり、溶媒として作用するような大過剰であってもよい。温度は20℃〜250℃、好ましくは50℃〜150℃である。
【００５８】
上記方法において用いられる反応体は0.01モル〜等モル比であってよい。この反応はＮ2、ＨｅもしくはＡｒのような不活性雰囲気内で行ってよい。反応時間は３時間〜５日、好ましくは３時間〜２日である。
【００５９】
スキーム１に示すように、式(I)の化合物の製造方法は以下の利点を有する。
1)式(I)の化合物の製造に必要な工程数が少ない。
2)入手容易な反応体／化学物質を用いる。
3)反応条件が温和である。
4)各段階（I、II、III、IV、又はV)においてキラル／光学活性な中間体を得ることができる。
5)望ましくない異性体をラセミ化し、効率を高め、環境に対する負荷を少なくすることができる。
6)上記ファクターは上記方法のコスト効率を向上させる。
【００６０】
式(I)、(II)、(III)及び(IV)の化合物は様々な方法により分割され、光学活性な式(I)、(II)、(III)及び(IV)の化合物が得られ、これは所望の立体化学のクロピドグレルが得られる（R.A.Sheldon, "Chirotechnology", Marcel Dekker, Inc. NY, Basel, 1993, 173-204、A.N.Collins, G.N.Sheldrack and J Crosby, "Chirality in Industry II", John Wiley & Sons, Inc. 1997, 81-98、E.L.Eliel and S.H.Wilen, "Stereochemistry of Organic Compound", John Wiley & Sons, Inc. 1999, 297-464）。
【００６１】
分割法は、ラセミ混合物（式Ｉ、II、III又はIV）を好適な溶媒に溶解し、好適なキラル剤を添加することを含む。所望により、この媒体は約５％以下の水を含む。好適な溶媒は、ジアステレオマー塩が相違して沈殿するか否かによって選ばれる。ジアステレオマー塩の分離は自然に起こり又は共溶媒の添加又は塩析又は溶媒もしくは共溶媒の蒸発により起こる。または、この分離は塩の１つが沈殿するまで溶媒中で適当な温度において拡販することにより起こる。ジアステレオマー塩の精製は好適な溶媒中で還流することにより可能である。遊離塩基は好適な塩基剤を用いることによりその塩から遊離する。ジアステレオマー塩は水と有機溶媒の混合物に溶解もしくは懸濁され、攪拌しながら塩基により中和される。遊離塩基は水層を分離し、有機溶媒を蒸発させることにより得られる。
【００６２】
分割の間に用いられる溶媒は、（Ｃ1-Ｃ4)アルコール、（Ｃ1-Ｃ4)ケトン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、アセトニトリル、プロピオンニトリル、ＴＨＦ、ジオキアン等のような溶媒もしくはその混合物を含み、用いる溶媒は所望により５％以下の水を含んでよいが、水の存在又はその量は重要ではない。分割に好適な温度範囲は０℃〜用いる溶媒の還流温度であり、好ましくは０℃〜80℃である。ジアステレオマー塩の形成に用いられる酸キラル剤は、酒石酸、マンデル酸、乳酸、カンファスルホン酸、マレイン酸、アミノ酸等を含む。
【００６３】
好適な溶媒から再結晶を繰り返すことにより、沈殿した塩は所望のジアステレオマーの右旋性異性体の塩が豊富であり、一定の光学回転の生成物が得られる。
【００６４】
ジアステレオマー塩の加水分解用の好適な塩基反応体は、５℃〜25℃の温度の水性媒体中の炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムを含む。
【００６５】
最後に、式(II)、(III)、又は(IV)の化合物の所望の塩、又は式(I)の化合物の医薬上許容される塩は対応する立体異性体及び好適な酸から形成される。式(I)の光学的に純粋な(S)-(+)化合物は好適な温度において適当な溶媒中の70％〜98％の硫酸を用いてその硫酸水素塩に転化され、(+)-クロピドグレル硫酸水素塩多形体Ｉを与える。
【００６６】
または、形成されたジアステレオマーは従来の精製方法、例えば分画結晶化、カラムクロマトグラフィー等により分離され、次いで塩を分裂させ、所望の立体化学の生成物を得ることができる。中間体Ｉ、II、III又はIVのＲ又はＳ立体異性体のいずれかのジアステレオマーを選択的に形成することができるキラル剤を用いることが好ましい。用いられるキラル剤は0.5〜1.1モル比である。
【００６７】
(+)-右旋性及び(-)左旋性エナンチオマーのエナンチオマー純度の決定は、キラル希土類反応体（シフト反応体）の添加によるプロトンＮＭＲにより又はキラル相を用いるＨＰＬＣ並びに光学回転の測定により行われる。
【００６８】
II、III又はIV化合物のジアステレオマー塩の立体化学は従来の方法、例えばＸ線結晶回折を用いて決定される。キラル化合物の立体化学は標準と比較することにより決定される。
【００６９】
クロピドグレルの光学活性なエナンチオマーの医薬上許容される無機及び有機酸塩は、様々な酸性塩を用いて形成され、これは本発明の一部を構成するが、硫酸水素、ヒドロハリド、タウロコレート等に限定されない。
【００７０】
詳細には、本発明の方法は、融点が184±３℃であるクロピドグレル硫酸水素塩を与え、これはクロピドグレル硫酸水素塩フォームＩの特徴である。または、クロピドグレル硫酸水素塩フォームIIは公知の方法（WO 99/65915、FR 98 07464）により製造される。
【００７１】
本発明の方法は、ラセミ化により望まない立体異性体をリサイクルする工程を含む。式II、III又はIVの中間体並びに最終生成物Ｉのすべてのラセミ化の条件は、等モル量の同じ溶媒及び触媒を含む。好適な触媒は塩基、例えばＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ+-t-ＢｕＯ-、ＮａＯＭｅ、ＮａＨ、ＫＨ等である。分割の間に用いられる好適な溶媒は、（Ｃ1-Ｃ4)アルコール、（Ｃ1-Ｃ4)ケトン、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、ＴＨＦ、ジオキアン等のような溶媒もしくはその混合物を含み、用いる溶媒は所望により５％以下の水を含んでよい。分割に好適な温度は０℃〜用いる溶媒の還流温度であり、好ましくは０℃〜80℃である。
【００７２】
本発明の方法を以下の実施例により説明する。これらの例は説明であり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００７３】
例１
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトニトリル(IV)
水(27mL)中の8.98g(86.33mmole)の硫酸水素ナトリウムの溶液に、o-クロロベンズアルデヒド12.4g(86.33mmole)を加え、白色の沈殿を得た。この沈殿に、15g(0.107mole)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジンを加え、次いで4.4g(89.7mmole)のＮａＣＮ（15mLの水に溶解）を加えた。この反応混合物を40〜50℃に６時間加熱し、水(50mL)に注ぐことにより急冷した。この混合物を２×100mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。表題の生成物の収率は24g(97％)である。
【００７４】
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、結果を以下に示す。
ＩＲスペクトル（ｃｍ-1）：2227(w, ＣＮ基)
マススペクトル（ｍ／ｚ）：289.1（Ｍ+Ｈ）+
13Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ136.46、132.78、132.38、130.69、130.46、130.38、129.90、126.73、124.96、123.01、115.09、59.12、49.30、47.66、25.47
1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ7.2-7.7(4H,m)、7.0(1H,d)、6.69(1H,d)、5.32(1H,s)、3.78(1H,d)、3.65(1H,d)、2.8-δ3.0(4H,m)
【００７５】
例２
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(IV)
140.5g(1mol)のo-クロロベンズアルデヒド及び65g(1.01mol)のＫＣＮを3.5Lのメタノールに加えた。この反応混合物に139.05g(1mol)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン及び190mLの氷酢酸を加え、攪拌しながら60℃に20時間加熱した。８時間後、沈殿が現れ始め、次いで反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２×25mL）で抽出した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を例１と同様にして精製した。生成物の収率は187g(65％)であり、融点は123〜124℃であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００７６】
例３
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトニトリル(IV)
27.6g(266mmol)の亜硫酸水素ナトリウムを100mLの水に溶解し、38.2g(271mmol)のo-クロロベンズアルデヒドを100mLのメタノールに溶解した後加えた。粘稠な白色のスラリーが得られ、これを60℃に１時間加熱し、次いで36.97g(266mmol)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジンを40℃において加え、２時間攪拌した。この反応混合物に50mLの水に溶解した17.29g(266mmol)のＫＣＮを注意して加え、40℃に５〜６時間加熱を続け、白色の沈殿を得た。この反応混合物を例１と同様にして処理し、得られた収率は54.6g(72％）であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００７７】
例４
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトニトリル(IV)
4.5g(25.64mmol)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]-5-ピリジニウムヒドロクロリドを10℃にて２mLの氷水中の1.95g(30mmol)のシアン化カリウムの溶液に加え、次いで５mLの濃塩酸を０℃にて滴加した。ＨＣｌを添加した後、50mLのメタノールに溶解した3.3g(23.47mmol)のo-クロロベンゼンを滴加した。この反応混合物を室温に３日間保持し、その後50℃に３時間保持した。ｐＨはＮＨ4ＯＨを滴加することにより7.5〜8.0に調整し、酢酸エチル（２×50mL）で抽出した。溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた生成物の収率は1.67g(18％）であり、融点は122〜124℃であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００７８】
例５
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(IV)
6.25g(44.46mmol)のo-クロロベンズアルデヒドを60mLのトルエンに溶解した。同じフラスコに、10mLの氷酢酸及び1.24g(4.343mmol)のシクロ[(S)-ヒスチジン-(S)-フェニルアラニン]を加え、温度を−25℃に下げた。次いで７ｇ(50.35mmol)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジンを加え、反応フラスコを−25℃で6時間ＨＣＮガスでパージし（30バブル／分の速度）、その後31℃で2日間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を例1と同様にして精製した。得られた生成物の量は5.5g(43％）であり、融点は124〜125℃であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００７９】
例６
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(IV)
例５と同様にし、104.3g(1mol)の亜硫酸水素ナトリウム及び144.39g(1.02mol)のo-クロロベンズアルデヒドから付加物を形成し、これに150g(1.078mol)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジンを31℃にて加え、1時間攪拌した。102gのＴＭＳ−ＣＮを滴加し、温度を31℃に６時間保持し、白色の生成物が得られ、これを単離し、例１と同様にして精製した。得られた収率は30g(10％）であり、融点は123〜124℃であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００８０】
例７
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(IV)
水(20mL)に溶解した19.5g(250mmol)のＫＣＮに43g(250mmol)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジンを加え、次いで50mLの濃塩酸を滴加した。添加終了後、100mLのメタノール中の33g(230mmol)のo-クロロベンズアルデヒドの溶液を滴加し、31℃にて８時間攪拌した。ＮＨ4ＯＨを用いて反応混合物のｐＨを7.5〜8.0に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出し（２×500mL）、水（２×500mL）、塩水(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、50g(74％）の生成物を得た。その融点は約123〜125℃であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００８１】
例８
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(IV)
35mLの水中の35.5g(342mmol)の亜硫酸水素ナトリウムの溶液に49.1g(349mmol)のo-クロロベンズアルデヒドを滴加し、その際、固体付加物がすぐに形成した。これに50g(284.9mmol)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジンを加え、５時間還流した。精製することにより40g(40％）の生成物が得られた。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００８２】
例９
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(IV)
123.83g(880mmol)のo-クロロベンズアルデヒド及び44g(897mmol)のシアン化ナトリウムを100mLのメタノールと水の混合物（１：１）に加えた。これに150g(1070mmol)の6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジンを加え、次いで10mLの濃塩酸を加え、31℃にて２日間攪拌した。ＮＨ4ＯＨを用いて反応混合物のｐＨを7.5〜8.0に調整した。生成物を酢酸エチル（２×50mL）で抽出し、水（２×50mL)及び塩水（50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、例１と同様にして単離した。白色固体生成物の量は33g(13％）であった。
【００８３】
例１０
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
48g(0.166mol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを240mLのt-ＢｕＯＨに懸濁し、18.26g(0.332mol)のＫＯＨを１回で加え、30℃に冷却し、240mLの水を加え、20分攪拌した。下の水層を分離し、720mLの冷水（５〜10℃）を加え、水（２×50mL)、塩水（50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で溶媒を蒸発させることにより単離した。ヘキサンで処理すると個体が得られた。生成物の収率は48g(94％）であった。
【００８４】
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、結果を以下に示す。
ＩＲスペクトル（ｃｍ-1）：1656(s, Ｃ＝Ｏ基)、2333.7(Ｎ−Ｈ）
マススペクトル（ｍ／ｚ）：307.2（Ｍ+Ｈ）+
13Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ173.82、135.32、133.42、133、130.27、129.99、126.98、125.18、122.98、69.12、50.77、49.10、25.82
1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ7.4-7.5(4H,m)、7.24(1H,d)、7.0(1H,s)、6.66(1H,d)、6.0(1H,s)、4.88(1H,d)、3.61(2H,q)、2.88(4H,m)
融点：125〜127℃
【００８５】
例１１
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
例１〜９に従って製造した100mg(0.3466mmol)の式(IV)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを５mLのＨＣｌに溶解し、１mLのトリフルオロ酢酸及び５mLのt-ブタノールを加え、４時間還流した。反応終了後、例１０と同様にして生成物を単離した。この生成物の収率は40mg(38％）であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１０で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００８６】
例１２
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
100mg(0.346mmol)の式(IV)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル（例１〜９に従って製造）に５mLの蟻酸及び５mLの濃塩酸を加え、この反応混合物を25〜30℃にて48時間攪拌し、その後約100℃にて６時間還流し、25〜30℃にて８日間攪拌した。反応終了後、例１０と同様にして生成物を単離した。この生成物の収率は50mg(47％）であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１０で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００８７】
例１３
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
例１〜９に従って製造した200mg(0.694mmol)の式(IV)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを５mLのＨＢｒ及び５mLのＨ2Ｏに加え、室温で72時間攪拌した。この反応混合物を100℃にて11時間還流し、例１０と同様にして生成物を単離した。この生成物の収率は50mg(47％）であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１０で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００８８】
例１４
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
１ｇ(3.47mmol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを５mLのＨ2ＳＯ4(50％）に溶解した。この反応混合物に0.405gの無水ＮａＣｌを加え、２〜３時間還流した。反応の最後において、例１０と同様にして生成物を単離した。この生成物の収率は600mg(57％）であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１０で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００８９】
例１５
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
１ｇ(3.47mmol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを５ｇ(５mmol)のＨＣｌＯに溶解し、この反応混合物に10mLのＨ2Ｏを加えた。この反応混合物を105℃にて７時間還流し、その後室温にて12時間攪拌した。10％w/vのＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを10〜12ｍで高め、その後50mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を単離し、水で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサンで処理し、50mg(47％）の固体が得られ、その融点は125〜127℃であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１０で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００９０】
例１６
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
１ｇ(3.47mmol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを10mLのt-ＢｕＯＨに懸濁し、277mg(6.925mmol)の粉砕したＮａＯＨを攪拌しながら加えた。この反応混合物を80〜82℃にて４時間還流し、その後室温に冷却した。酢酸エチルによる抽出によって生成物を単離した。有機抽出液を蒸発させ、油状の物質をヘキサンで処理し、400mg(38％）の固体を得た。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１０で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００９１】
例１７
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
３ｇ(0.01mol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを50mLのアセトンに懸濁した。この溶液に、10mLの水に溶解した１ｇ(0.023mol)のＮａＯＨを加え、次いで５mLのＨ2Ｏ2(0.05mol、30％w/v)を１回で加え、３時間還流した。この反応混合物を室温に冷却し、５mLのＨ2Ｏ2(0.05mol、30％w/v)を再び加え、12時間攪拌した。過剰の水を加えることにより生成物を単離し、１Ｌの酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を蒸発させ、2.8gの油状の物質を得た。これをヘキサンで処理し、１ｇ(31％）の固体を得た。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１０で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００９２】
例１８
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(II)
30mLのイソプロピルアルコールに懸濁した10ｇ(0.0346mol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルに3.9g(0.0589mol)の粉砕したＫＯＨ（85％）をゆっくり加え、この混合物を温め、120mLの水を加えた。希塩酸を用いて水層のｐＨを７にした。白色固体沈殿を濾過し、100mLの水で洗浄した。生成物の収率は９ｇ(85％）であり、融点は122℃であった。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例１０で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００９３】
例１９
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド硫酸水素塩(II)
２ｇ(6.48mol)の式(IV)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを10mLのアセトンに溶解した。この反応混合物に１mLの硫酸を加え、0.5時間攪拌した。その後、５mLのジエチルエーテルを加え、室温において一晩攪拌し、塩を得た。この塩２ｇ(76％）を濾過によって単離し、アセトンで洗浄した。
融点：199.1℃
ＩＲスペクトル：1682.8、3116（cm-1)
【００９４】
例２０
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)酢酸(III)
100g(0.3455mmol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを２mLのt-ブタノールに溶解し、1.5mLのＨＣｌを加えた。この反応混合物を100℃にて９時間還流した。その最後において、反応終了後、水を加え、10％ＫＯＨ溶液によりｐＨを４にした。生成物を５mLのジクロロメタンで抽出し、上記例と同様にして処理した。収率は40mg(38％）であった。
【００９５】
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、結果を以下に示す。
ＩＲスペクトル（ｃｍ-1）：1637.5(s, Ｃ＝Ｏ基)、339.3(Ｏ−Ｈ）
マスピーク（ｍ／ｚ）：308.1（Ｍ+Ｈ）+
1Ｈ-ＮＭＲ（δｐｐｍ）：δ7.22-7.89(4H,m)、δ7.11-7.12(1H,d)、δ6.61-6.63(1H,d)、δ3.57-3.67(2H,d)、δ4.13(2H,s)、δ3.32-3.42(2H,s)
【００９６】
例２１
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)酢酸(III)
５g(17.33mmol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルを100mLのＨＣｌに加え、この混合物を２日間攪拌し、その後15時間還流した。その最後において、反応混合物を水に加え、10％ＫＯＨ溶液によりｐＨを４にした。生成物を２Lのジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、有機層を蒸発させて残留物を得た。この残留物を精製し、２ｇ（38％）の固体を得た。
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、例２０で得られた生成物と同一であることが見出された。
【００９７】
例２２
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
10g(32.62mmol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド（例１５に従って製造）を100mLのメタノール中の19.8g(161.7mmol)のＤＭＦＤＭＡ（ジメチルホルムアミドジメチルエチルアセタール）と混合した。この混合物を70℃で14時間還流した。その後、この反応混合物を水中で冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を減圧下で蒸発させ、５ｇの油状生成物を得た（48％）。このオイルをさらに処理しないで用いてエステルの塩（Ｉ）を製造した。
【００９８】
例２３
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
15g(0.0490mol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを攪拌しながら105mLのメタノールに溶解した。この溶液に、室温において1.5時間かけて45mL(0.823mol)の濃硫酸（98％）を滴加した。その後、この反応混合物を80℃で26時間還流し、次いでメタノールを蒸発させた。この残留物に０℃〜５℃において200mLの酢酸エチルを攪拌しながら加えた。添加後、300mLの水に溶解した99g(1.764mol)のＫＯＨを加え、0.5時間攪拌した。最後に、反応混合物を濾過し、静置した。有機層を単離し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、油状の生成物を得た。収率は10g(64％）であった。
【００９９】
例２４
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)
例２２に従って製造した10gの（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを100mLの氷冷アセトンに溶解し、０℃〜５℃において２mLの濃硫酸を加えた。この溶液に、室温において1.5時間かけて45mL(0.823mol)の濃硫酸（98％）を加えた。形成した白色の結晶を濾過によって単離し、20mLのアセトンで洗浄した。得られた生成物を真空オーブン中で50℃にて乾燥させた。表題の生成物の収率は7.2g(56％）であった。
【０１００】
例２５
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
２g(0.00652mol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド及び２mL(0.0308mol)のメタンスルホン酸及び20mLのメタノールを混合し、この溶液を85℃で12時間還流した。減圧下で過剰の溶媒を除去した。０℃において炭酸水素ナトリウムの水溶液によりｐＨを約９に調整し、生成物を70mLの酢酸エチルで抽出した。合せた有機抽出液を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を濃縮し、窒素雰囲気において保存し、塩に転化するまで冷蔵庫内に保存した。表題の生成物の収率は0.419g(20％）であった。
【０１０１】
例２６
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
１g(0.00326mol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを20mLのメタノールに溶解し、85℃で還流した。還流の間、10mLのポリリン酸を１時間かけて滴加し、還流を６時間続けた。減圧下において過剰の溶媒を除去した。この残留物に、０℃において50mLの酢酸エチルを加え、ＮａＨＣＯ3水溶液によりこの反応混合物をｐＨ９の塩基性にした。２層に分離し、有機層を単離し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、流出液としてヘキサン：酢酸エチル（９:１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を窒素雰囲気において保存し、塩に転化するまで冷蔵庫内に保存した。表題の生成物の収率は310mg(30％）であった。
【０１０２】
例２７
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
１g(0.00326mol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを攪拌しながら０℃において２mLのトルエンに溶解し、次いで１mLの四塩化チタンを加え、０℃で１時間攪拌した。その後、18mLのメタノールを加え、29℃において36時間攪拌し、３時間還流した。減圧下において溶媒を蒸発させ、残留物を０℃において無水炭酸ナトリウムに加え、生成物を20mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を単離し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、流出液としてヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を窒素雰囲気において保存し、塩に転化するまで冷蔵庫内に保存した。表題の生成物の収率は0.157g(12〜15％）であった。
【０１０３】
例２８
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
５g(16.31mmol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドに25mLのＰＯＣｌ3を攪拌しながら加えた。内容物をアミドが完全になくなるまで（約４時間）還流した。その後20mLのメタノール及び５mLの濃Ｈ2ＳＯ4を加え、室温において１時間攪拌した。次いでこの反応混合物を１時間還流した。この反応混合物を０℃のＮａ2ＣＯ3水溶液により冷却し、200mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を単離し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、流出液としてヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を窒素雰囲気において保存し、塩に転化するまで冷蔵庫内に保存した。表題の生成物の収率は0.943g(18％）であった。
【０１０４】
例２９
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
１g(0.00326mol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを10mLのメタノールに溶解した。この反応混合物を０℃においてＨＣｌ(g)で飽和させ、室温において４時間攪拌し、６時間還流した。減圧下において溶媒を除去した。この残留物に10mLの酢酸エチル及びｐＨが９になるまでＮａＨＣＯ3水溶液を加えた（０℃）。有機層を単離し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、流出液としてヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を窒素雰囲気において保存し、塩に転化するまで冷蔵庫内に保存した。表題の生成物の収率は0.188g(18％）であった。
【０１０５】
例３０
（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)
１g(0.00326mol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドに、３ｇ(24.2mmol)のＤＭＦＤＭＡ（ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）及び10mLのメタノールを加えた。この反応混合物を70℃において14時間還流し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、流出液としてヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題の生成物の収率は500mg(48％）であった。
【０１０６】
例３１
(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(II)
a)100mLのアセトン中の５ｇ（16.31mmol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド（例１０〜１５に示すようにして製造）及び4.15g(16.2mmol)の(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸一水和物の溶液を室温において20時間攪拌した。次いで、これを冷凍庫に１週間保存した。減圧下において溶媒を蒸発させることにより数個の結晶が現れ、数日冷凍庫内で結晶化を繰り返し、3.3g(75％）の(S)-2-(2-クロロフェニル)-(4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(+)カンファスルホン酸塩を得た。この塩を、一定の旋光が得られるまでアセトン中の再結晶化によりさらに精製した。
【０１０７】
得られた生成物を乾燥した。得られた生成物の典型的な物理化学特性は以下の通りである。
融点：223〜225℃(dec.)
ＳＯＲ：＋51°（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
【０１０８】
b)3.3gの(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(+)カンファスルホン酸塩を20mLの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液に加え、生成物を20mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を単離し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物はオイルであり、これを精製すると、1.6gの白色結晶が得られた(64％）。
【０１０９】
得られた生成物をＩＲスペクトル、マススペクトル、13Ｃ-ＮＭＲ及び1Ｈ-ＮＭＲにより測定し、結果を以下に示す。
融点：153〜154℃
ＳＯＲ：＋41°（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
光学純度：99.5％、キラルＨＰＬＣカラムによる
ＩＲスペクトル（ｃｍ-1）：1656(s, Ｃ＝Ｏ基)、2333.7(m, Ｃ−Ｎ）、3357.9(s, Ｎ−Ｈ）
マスピーク（ｍ／ｚ）：307.2（Ｍ+Ｈ）+
13Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ173.25、134.84、132.87、132.65、129.98、129.56、129.0、126.72、124.87、122.64、68.65、50.43、48.73、25.28
1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ7.4-7.5(4H,m)、7.07(1H,d)、7.06(1H,d)、6.66(1H,d)、6.5(1H,s)、4.9(1H,s)、3.6(2H,q)、2.88(4H,m)
ＨＰＬＣ純度：99.85％
【０１１０】
例３２
(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(II)
a)２ｇ（6.5mmol)の（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを30mLのアセトンに加えた。10mLのアセトン中の0.82g(3.28mmol)の(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸一水和物を、15〜20℃において加えた。この反応混合物をさらに５分攪拌し、数個の結晶が形成した。減圧下において溶媒を蒸発させ、次いで反応混合物を８度以下の冷条件に保存した。形成した沈殿を濾過し、溶媒で洗浄した。表題の生成物の収率は1.2g(60％）であり、融点は223〜225℃であり、[α]D＝＋51°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）であった。
【０１１１】
b)50mLの水中の1.1gの(+)-(S)-(2-クロロフェニル)-(4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(1S)-(+)カンファ-10-スルホン酸塩の懸濁液に50mLの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加えた。この反応混合物を数分間攪拌し、次いで100mLの酢酸エチルを加えた。有機層を単離し、蒸留して表題の生成物を得た。得られた生成物の量は600mg(60％、ラセミ混合物に存在する右旋異性体を基準）であった。
【０１１２】
得られた生成物の物性は以下の通りであった。
融点：149〜153℃
[α]D＝＋31°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）、％ee＝97.24％
【０１１３】
例３３
(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(II)
a)５ｇ（16.3mmol）の（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを60mLの酢酸エチルに加えた。２g(8.6mmol)の(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸一水和物を少量の水に溶解し、上記溶液に１回で加え、35〜40℃において攪拌した。短時間で塩が形成し、これを単離し、50mLのアセトンで洗浄し、乾燥した。得られた生成物の量は1.81g(36％)であった。
【０１１４】
得られた生成物の物性は以下の通りであった。
融点：223〜225℃
[α]D：＋52.12°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）
【０１１５】
b)100mLの水中の1.8gの(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(1S)-(+)カンファ-10-スルホン酸塩の懸濁液に50mLの炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。この反応混合物を攪拌後、150mLの酢酸エチルを加えた。合わせた有機層を蒸留し、表題の生成物を得た。得られた生成物の量は１g(56％)であった。
【０１１６】
得られた生成物の物性は以下の通りであった。
融点：153〜154℃
[α]D＝＋42°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）、％ee＝100％（キラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによる）
【０１１７】
例３４
(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(II)
a)５ｇ（0.016mol）の（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(I)を60mLの酢酸エチルに加え、この溶液に５mLの水中の２g(0.0086mol)の(1S)-(-)-カンファ-10-スルホン酸一水和物を１回で加えた。この反応混合物を周囲温度において１時間攪拌した。その後、この反応混合物を冷凍庫に１週間保存し、数個の結晶がみられた。その後、減圧下で溶媒を蒸発させ、冷条件で保存し、塩が沈殿し、これを濾過し、50mLのアセトンで洗浄した。得られた生成物の量は1.7g(39％)であった。
【０１１８】
得られた生成物(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド及びその(-)-ＣＳＡ塩の物性は以下の通りであった。
融点(-)-ＣＳＡ-(-)アセトアミド：219〜220℃
[α]D(-)-ＣＳＡ-(-)アセトアミド：−52.12°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）
【０１１９】
b)100mLの水中の1.6gの(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(1R)-(-)カンファ-10-スルホン酸塩の懸濁液に50mLの炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。この混合物を攪拌後、150mLの酢酸エチルを加えた。有機層を抽出し、合わせた有機層を蒸留し、表題の生成物を得た。得られた生成物の量は900mg(36％)であった。
【０１２０】
得られた生成物の物性は以下の通りであった。
融点：145〜149℃
[α]Dアセトアミド：−36.49°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）
【０１２１】
例３５
(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)
15gの(S)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド(0.0489mol)を例２３と同様にして対応するエステルに転化した。このエステルを例２４に示す方法により、その硫酸水素塩に転化した。得られた生成物の量は７ｇ(55.5％)であり、融点は184〜185℃である。
【０１２２】
得られた生成物の融点、ＩＲスペクトル及びＸＲＤはEP 281459及びUS 4847265で得られた生成物、すなわちクロピドグレル硫酸水素塩のフォームＩ多形体のものと類似している。
【０１２３】
得られた生成物の物性は以下の通りであった。
[α]D：＋55°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）
融点：185℃±２℃
ＩＲスペクトル：2980、1755、1224、1175及び840
ＸＲＤはWO99/65915に報告されているフォームＩのＸＲＤと一致した。
【０１２４】
例３６
(R)-(-)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)
上記例３４で得られた５gの(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドを例２３と同様にして対応するエステルに転化した。このエステルを例２４に示す方法により、その硫酸水素塩に転化した。得られた生成物の量は3.01g(44％)であった。
【０１２５】
得られた生成物の物性は以下の通りであった。
[α]D：−52°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）
【０１２６】
例３７
(S)-(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)
a)10g(0.0185mol)の(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミドの(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸塩を０℃において40mLのメタノールに溶解した。この溶液に15mL(0.28mol)の濃Ｈ2ＳＯ4を1.5時間かけて滴加した。徐々に反応温度が上昇し、26時間還流した。その最後において、減圧下で溶媒を蒸留した。残留物を120mLの酢酸エチルと混合し、炭酸ナトリウム水溶液によりｐＨを９〜10に調整した。有機層を単離し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で蒸発させた。得られた生成物を流出液としてヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。合せた流出液を減圧下で蒸発させ、5.76g(97％）の生成物を得た。
【０１２７】
b)例２４の方法により、２ｇの(S)-(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテートを硫酸水素塩に転化した。得られた生成物は2.2g(84％）であり、例３５で得られた生成物と同一であった。
【０１２８】
例３８
(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)の多形体Ｉ
52.5mLの氷冷アセトンを、０℃において攪拌しながら17.5gの(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテートに加えた。3.6mLの濃Ｈ2ＳＯ4を滴加し、温度を５℃以下の保った。さらに20mLのアセトンを加え、この反応混合物を室温において４時間攪拌した。沈殿を単離し（17g、74％）、真空下50℃を越えない温度において乾燥した。
【０１２９】
得られた生成物の特性は、以下に示すように例３５で得られたものと同一であった。
比旋光：＋54°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）
融点：185℃±２℃
ＩＲ及びＸＲＤは文献に報告されたものと一致した。
【０１３０】
例３９
(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)の多形体Ｉ
7.6mLのアセトンを2.1gの(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテートに加え、透明な溶液を得た。この溶液に、0.887gのＨ2ＳＯ4(80％）をゆっくり加え、窒素雰囲気において温度を約20℃に保った。その後、この反応混合物を−20℃に２時間保持し、次いで温度を室温（20℃）にした。この反応混合物を20〜25℃において攪拌した。沈殿を単離し（600mg）、真空下50℃を越えない温度において乾燥した。
【０１３１】
得られた生成物の特性は、以下に示すように例３５で得られたものと同一であった。
比旋光：＋54.03°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）
融点：185℃±１℃
ＩＲ及びＸＲＤは文献に報告されたものと一致した。
【０１３２】
例４０
(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)の多形体Ｉ
５mLのアセトンを２gの(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテートに加え、25〜30℃において攪拌した。反応混合物の温度を25から65℃に高め、65℃に５分間保った。50〜52℃の温度において、0.676gの濃Ｈ2ＳＯ4を加えた。この反応混合物を52℃から５℃に冷却し、さらにアセトンを加え、５分間攪拌した。その後、この反応混合物を20〜25℃において12時間攪拌し、得られた沈殿を濾過し、５mLのアセトンで洗浄し、残留物を真空オーブンで乾燥した。得られた表題の生成物の収率は1.27g(47％）であった。
【０１３３】
得られた生成物の特性は、以下に示すように例３５で得られたものと同一であった。
比旋光：＋54.03°（Ｃ＝1.89、ＣＨ3ＯＨ）
融点：185℃±１℃
キラル純度：99.80％（ee）
ＩＲ及びＸＲＤは文献に報告されたものと一致した。
【０１３４】
例４１
(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート硫酸水素塩(I)の多形体Ｉ
５mLのアセトンを1.98gの(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテートに加え、25〜30℃において攪拌した。反応混合物の温度を25から50〜52℃に高め、0.7gの濃Ｈ2ＳＯ4を攪拌しながら加え、反応混合物を０℃〜−５℃に10分間冷却した。その後、この反応混合物を25〜30℃において12時間攪拌し、得られた沈殿を濾過し、５mLのアセトンで洗浄し、残留物(1.6g、62％）を真空オーブンで乾燥した。
【０１３５】
得られた生成物の特性は、以下に示すように例３５で得られたものと同一であった。
比旋光：＋55.96°（Ｃ＝1.89、ＣＨ3ＯＨ）
融点：185℃±１℃
キラル純度：99.85％（ee）
ＩＲ及びＸＲＤは文献に報告されたものと一致した。
【０１３６】
例４２
(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(II)のラセミ化
20ｇの式(II)の左旋性(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドの混合物及び100mLのt-ブタノール中の11gのカリウムt-ブトキシドを25℃〜30℃において30分間攪拌した。反応終了後、反応混合物を750mLの冷水に注ぎ、黄色の沈殿を得た。得られた固体を濾過し、メチレンジクロリドに溶解した。有機層を２×100mLのＤＭ水で洗浄し、濃縮して18gの対応するラセミアミド、すなわち（±)-2-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドを得た。ラセミアミド(II)の比旋光は±１°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）であった。
【０１３７】
例４３
(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(II)のラセミ化
１ｇの式(II)の左旋性(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドの混合物及び20mLのＤＭＳＯ中の１ｇのカリウムt-ブトキシドを50℃〜60℃において３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を150mLの冷水に注ぎ、黄色の沈殿を得た。得られた固体を濾過し、メチレンジクロリドに溶解した。有機層を２×25mLのＤＭ水で洗浄し、濃縮して0.8gの対応するラセミアミド、すなわち（±)-2-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドを得た。ラセミアミド(II)の比旋光は±0.5°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）であった。
【０１３８】
例４４
(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(II)のラセミ化
１ｇの式(II)の左旋性(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドの混合物及び乾燥テトラヒドロフラン中の250mgの水素化ナトリウムを25℃〜30℃において３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を150mLの冷水にゆっくり注ぎ、黄色の沈殿を得た。得られた固体を濾過し、メチレンジクロリドに溶解した。有機層を２×25mLのＤＭ水で洗浄し、濃縮して0.95gの対応するラセミアミド、すなわち（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドを得た。
【０１３９】
例４５
(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(II)のラセミ化
１ｇの式(II)の左旋性(R)-(-)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドの混合物及び100mLのＤＭＳＯ中の21gのカリウムt-ブトキシドを50℃〜60℃において３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を750mLの冷水に注ぎ、黄色の沈殿を得た。得られた固体を濾過し、メチレンジクロリドに溶解した。有機層を２×100mLのＤＭ水で洗浄し、濃縮して0.8gの対応するラセミアミド、すなわち（±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドを得た。
【０１４０】
例４６
(S)-(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセテート(I)
５ｇの(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドを35mLのメタノールに溶解し、この溶液を０〜−５℃に冷却した。15mLの濃Ｈ2ＳＯ4(98％）をゆっくり加え、温度を−５℃に保った。添加終了後、この反応混合物を室温で30分攪拌した。溶液を60℃にて36時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を200mLの冷水に加え、−５℃に冷却した。反応混合物のｐＨは炭酸ナトリウム水溶液を用いて９〜10に調整した。残留物を100mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させた。合せた流出液を減圧下で蒸発させ、3.2gの粗精製物を得た。これを流出液としてヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４１】
例４７
(S)-(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセテート(I)
５ｇの(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドを45mLのメタノールに溶解し、次いで15mLのトルエン、５mL(0.28mol)の濃Ｈ2ＳＯ4をすぐに加え、さらに10mLの濃Ｈ2ＳＯ4をゆっくり加え、その間温度を90℃に保った。その後、この反応混合物を90℃で13時間還流した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物に50mLの水を加え、反応混合物のｐＨを炭酸ナトリウム水溶液を用いて９〜10に調整した。残留物を100mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させた。合せた流出液を減圧下で蒸発させ、2.8gの粗精製物を得た。これを流出液としてヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４２】
例４８
(S)-(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセテート(I)
５ｇの(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドを50mLのメタノールに溶解し、この溶液を−15℃に冷却した。15mLの濃Ｈ2ＳＯ4(98％）を１時間かけて加え、その間温度を−15℃に保った。添加終了後、この反応混合物は徐々に昇温し、31℃で30分攪拌し、次いで70℃で21時間還流した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物に50mLの水を加え、30分攪拌し、次いで−５℃に冷却した。反応混合物のｐＨは炭酸ナトリウム水溶液を用いて９〜10に調整した。残留物を100mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させた。得られた生成物を流出液としてヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。合せた流出液を減圧下で蒸発させ、3.8gの精製した生成物を得た。
【０１４３】
例４９
(S)-(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセテート(I)
５ｇの(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミドを20mLのメタノールに溶解し、この溶液を65〜70℃に温めた。15mL(0.28mol)の冷却した濃Ｈ2ＳＯ4(98％、−15℃）を１時間かけて加え、その間温度を−15℃に保った。添加終了後、この反応混合物を70℃に16時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物に50mLの水を加え、30分攪拌し、次いで−５℃に冷却した。反応混合物のｐＨは炭酸ナトリウム水溶液を用いて９〜10に調整した。残留物を100mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させた。合せた流出液を減圧下で蒸発させ、2.8gの粗精製物を得た。これを流出液としてヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、２ｇの表題の化合物(I)及び１ｇの出発材料(S)-(+)-(II)を得た。
【０１４４】
例５０
(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(II)
a)100mLのアセトン中の５ｇ(16.31mmol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド（例１０〜１５に示すようにして製造）及び4.15g(16.2mmol)の(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸一水和物の溶液を20時間温め、次いで10℃以下の温度に保存した。数個の結晶が現れ、母液を濃縮し、再結晶化を繰り返した。その後、冷条件に数日保存し、3.1g(70％）の(S)-2-(2-クロロフェニル)-(4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド(+)-カンファスルホン酸塩を得た。この塩を、一定の比旋光が得られるまでアセトン中の再結晶化によりさらに精製した。
【０１４５】
得られた生成物を乾燥した。得られた生成物の物性は以下の通りである。
融点：223〜225℃(dec.)
ＳＯＲ：＋52°（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
【０１４６】
b)3.1gの(S)-(+)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセトアミド10-D-カンファスルホン酸塩を20mLの飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液に加え、生成物を20mLの酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物はオイルであり、これを精製すると、1.5gの白色結晶が得られた（60％）。
【０１４７】
例５１
過剰の(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセテート(I)を含む混合物からの(-)立体異性体のキラル除去
２g(0.0173mol)のメチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセテート（eeは80％）を10mLのアセトンに溶解し、この反応混合物を10分攪拌し、次いで還流した。この反応混合物に0.8mLの水中の1.49gの(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸水和物を加え、次いで１mLのアセトンを加えた。次いで、反応混合物全体を１時間還流し、徐々に冷却した。その後室温で一晩攪拌した。透明な溶液を０〜−５℃で冷却し、沈殿が得られた。形成した塩を酢酸エチルと水に加え、ＮａＨＣＯ3により塩基性にし、有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮し、キラル純度＝99.85％(+)異性体（ee＝99.7％）の遊離塩基を0.386g得た。
【０１４８】
例５２
過剰の(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセテート(I)を含む混合物からの(-)立体異性体のキラル除去
２g(0.0173mol)のメチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセテート（eeは90％）を10mLのアセトンに溶解し、この反応混合物を10分攪拌し、次いで還流した。この反応混合物に0.8mLの水中の1.49gの(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸水和物を加え、次いで１mLのアセトンを加えた。次いで、反応混合物全体を１時間還流し、徐々に冷却した。その後室温で一晩攪拌した。透明な溶液を０〜−５℃で冷却し、沈殿が得られた。形成した塩を酢酸エチルと水に加え、ＮａＨＣＯ3により塩基性にし、有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮し、キラル純度＝99.85％(+)異性体（ee＝99.7％）の遊離塩基を0.386g得た。
【０１４９】
例５３
過剰の(+)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセテート(I)を含む混合物からの(-)立体異性体のキラル除去
２g(0.0173mol)のメチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル）アセテート（eeは95％）を10mLのアセトンに溶解し、この反応混合物を10分攪拌し、次いで還流した。この反応混合物に0.8mLの水中の1.49gの(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸水和物を加え、次いで１mLのアセトンを加えた。次いで、反応混合物全体を１時間還流し、徐々に冷却した。その後室温で一晩攪拌した。透明な溶液を０〜−５℃で冷却し、沈殿が得られた。形成した塩を酢酸エチルと水に加え、ＮａＨＣＯ3により塩基性にし、有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮し、キラル純度＝99.85％(+)異性体（ee＝99.7％）の遊離塩基を0.386g得た。
【０１５０】
例５４
(±)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテート(I)の分割
33g(0.1mol)の(±)-メチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセテートを200mLのアセトンに溶解し、この反応混合物を60〜70℃に加熱し、15分還流した。この反応混合物に、水に溶解した25.6gの(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸水和物を加え、60〜70℃において塩の形成が開始した。塩の形成終了後、反応混合物を徐々に室温まで冷却し、次いで０℃〜５℃に冷却した。濾過によってジアステレオマー塩を単離し、アセトンで洗浄し、乾燥した。ジアステレオマー生成物の収率は20.5g(70％）であった。炭酸水素ナトリウム溶液を用い、酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去することにより、表題の化合物を10.9g(66％）得た。
【０１５１】
例５５
(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル(IV)の分割
a)100mLのアセトンに溶解した５g(0.0173mol)の(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリルに、60〜62℃において５mLの水中の4.35g(0.0174mol)の(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸水和物を加えた。この混合物を60℃において60時間攪拌し、次いで一晩攪拌を続け、その後冷蔵庫に１日保存した。沈殿したジアステレオマー塩を濾過し、730mgの生成物を得た。
【０１５２】
b)20mLの水中の730mgの(±)-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトニトリル-(1S)-(+)-カンファ-10-スルホン酸塩に、10mLの（５％）Ｎａ2ＣＯ3溶液を加えた（ｐＨ＝10）。この混合物を攪拌した後、100mLの酢酸エチルを加え、有機層を加えた。次いで有機層を分離し、蒸留して生成物を得た。この生成物の収率は400mg(16％）であった。
比旋光（αD)：＋7.5787°（Ｃ＝１、ＤＭＦ）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式(I)
【化１】
（上式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素又は沃素原子、好ましくは2-クロロを表す）
の化合物の製造方法であって、
i)下式(V)の化合物又はその塩を式(VII)のシアニドと反応させ、次いで式(VI)の化合物を添加し、式(IV)のラセミ化合物を得ること、
【化２】
（上式中、Ｍはアルカリ金属、トリメチルシリル、Ｃｕ又は水素を表し、Ｘは上記と同じである）
ii)（±）又はその光学活性な（＋）もしくは（−）形態の式(IV)の化合物を酸性もしくは塩基性反応体と反応させて式(II)の化合物又はその形状を保持する塩を得ること、
【化３】
iii)（±）又はその光学活性な（＋）もしくは（−）形態の式(II)の化合物を、メタノールの存在下において酸性反応体と反応させて式(I) の化合物又はその形状を保持する塩を得ること、
【化４】
iv)最後に、式(I)の（±）化合物又はその塩をその光学異性体に分割すること
を含む方法。
【請求項２】
所望により、式(IV)のラセミ化合物をその光学異性体に分割し、又はこのラセミ化合物もしくはその光学異性体をその塩に変換し、次いでこの混合物から塩を遊離させることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
所望により、式(II)のラセミ化合物をその光学異性体に分割し、又はこのラセミ化合物もしくはその光学異性体をその塩に変換し、次いでこの混合物から塩を遊離させることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
下式(III)の化合物又はその塩の製造方法であって、
i)適当な溶媒中で酸性／塩基性触媒の存在下において、あらゆるその光学形態の式(IV)の化合物又はその塩を反応させて、出発材料と同じ形状の式(III)の酸又はその塩を与えること、
【化５】
（上式中、Ｘは水素、塩素、臭素又は沃素原子、好ましくは2-クロロを表す）
ii)所望により、最後に、式(III)のラセミ化合物又はその塩をその光学的に純粋な（＋）及び（−）異性体に分割すること
を含む方法。
【請求項５】
下式(II)
【化６】
（上式中、Ｘはハロゲン原子、例えば塩素、臭素、沃素置換基、より好ましくは2-クロロを表す）
の化合物（2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド）もしくはその光学活性異性体もしくはその塩が、
i)式(IV)の化合物もしくはその塩もしくはその光学形態を、出発材料がラセミである場合塩基性反応体により、又は出発材料が光学活性である場合酸性触媒により、適当な溶媒の存在下において処理すること、
ii)最後に、式(II)のラセミ化合物の塩を形成すること、これは対応する光学的に純粋な（＋）及び（−）形態に分割される、
を含む方法により製造される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
用いる塩基性反応体が水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及びカリウムｔ−ブトキシドであることを特徴とする、式(II)の化合物の製造を含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記酸性反応体が、酢酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、パークロロ酸、蟻酸又は鉱酸、例えば無水アルコール性ハロゲン化水素、又は塩酸、硫酸、ＨＢｒ又はこれらの混合物からなる群より選ばれる、式(II)の化合物の製造を含む、請求項５記載の方法。
【請求項８】
用いる溶媒が水、（Ｃ1-Ｃ4）アルコール、アセトン、酢酸、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＤＭＥ又はこれらの混合物、好ましくは水、メタノールもしくはｔ−ＢｕＯＨの混合物である、式(II)の化合物の製造を含む、請求項５記載の方法。
【請求項９】
溶媒、例えば水、アセトン、酢酸エチル又はこれらの混合物の存在下において1-(R)もしくは1-(S)-カンファスルホン-10-酸、酒石酸、詳細には1-(R)もしくは1-(S)-カンファスルホン-10-酸を用いて式(II)の化合物（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリド-5-イル)アセトアミドを（−）及び（＋）形態に分割し、用いる塩が0.5〜1.1当量のモル比である、請求項５記載の方法。
【請求項１０】
式(II)の化合物（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリド-5-イル)アセトアミドをその対応する塩に変換し、この塩がD-カンファスルホネート、L-カンファスルホネート、D-酒石酸、L-酒石酸、又は硫酸水素である、請求項５記載の方法。
【請求項１１】
前記式(I)の化合物がメチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリド-5-イル）アセテート又はその光学異性体又はその塩であり、
【化７】
（上式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素又は沃素原子、好ましくは2-クロロを表す）
i)式(II)の化合物又はその塩又はその光学異性体を好適な溶媒中で酸性反応体により処理すること、
ii)最後に、式(I)のラセミ化合物の塩を形成し、その光学的に純粋な（＋）及び（−）形態に分割すること
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記酸性反応体が１〜50当量の濃硫酸であり、好ましくは０℃〜５℃又は用いる溶媒の還流温度において添加を行う、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
用いる溶媒が、トルエン、ＤＭＳＯ、キシレン等もしくはこれらの混合物と共に３〜30体積のメタノールである、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
反応時間が４時間〜４日である、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
反応を40℃〜140℃において行う、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
式(I)の化合物を、水、アセトン、酢酸エチルもしくはこれらの混合物の存在下において、1-(R)もしくは1-(S)-カンファスルホン-10-酸、(R)もしくは(S)-酒石酸、詳細には1-(R)もしくは1-(S)-カンファスルホン-10-酸を用いて分割する、請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
様々な範囲の２種のエナンチオマー(-)-I及び(+)-Iを含む混合物が(+)-(I)立体異性体リッチであるか、又は(-)-I及び(+)-I立体異性体の様々な混合物から(-)-(I)エナンチオマーを除去する、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
下式(IV)の化合物及びその塩の製造方法であって、
【化８】
（上式中、Ｘは塩素、臭素又は沃素のようなハロゲン原子、好ましくは2-クロロを表す）
i)下式(V)の化合物又はその酸付加塩を式(VII)のシアニドと反応させ（ここでＭはアルカリ金属、ＴＭＳ、Ｃｕ、及び水素を表す）、次いで式(VI)のハロゲノベンズアルデヒド（ここでＸはハロゲン原子である）と反応させ、その光学異性体に分割し、所望によりその塩を遊離させもしくはその塩に変換し、
ii)式(VI)のハロゲノベンズアルデヒド（Ｘはハロゲン原子である）を式(VII)のシアニド（Ｍは上記の規定と同じである）と反応させ、次いで現場で式(V)の化合物又はその酸付加塩と反応させ、
iii)式(VI)のハロゲノベンズアルデヒド（Ｘはハロゲン原子である）を式(VIII)の亜硫酸水素（Ｍは上記の規定と同じである）と反応させ、最後に式(VII)のシアニド（Ｍは上記規定と同じである）と反応させ、その後現場で式(V)の化合物又はその酸付加塩と反応させ、
iv)最後に、式(IV)の化合物又はその塩をその光学的に純粋な式(IV)の(+)及び(-)形態の化合物又はその塩に分割すること
を含む方法。
【請求項１９】
反応を０℃〜100℃の温度で行い、ＨＣＮにより、反応温度をさらに−30℃まで低下させる、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
反応を酢酸、プロピオン酸、メタノール及びＨＣｌ／ＭｅＯＨのような酸を含む水性もしくは非水性媒体中で行う、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
乾燥塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸又は酢酸のような触媒酸を用いる、請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
式(IV)の化合物（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリド-5-イル）アセトニトリルを、アセトン、酢酸エチルもしくはこれらの混合物及び水の存在下において、1-(R)もしくは1-(S)-カンファスルホン-10-酸、-酒石酸、詳細には1-(R)もしくは1-(S)-カンファスルホン-10-酸を用いて(-)及び(+)形態に分割する、請求項１８記載の方法。
【請求項２３】
（±）、(-)もしくは(+)形態の式(IV)の化合物（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリド-5-イル）アセトニトリルをその塩に分割し、この塩がD-カンファスルホネート、L-カンファスルホネート、D-酒石酸、L-酒石酸又は硫酸水素である、請求項１８記載の方法。
【請求項２４】
式(II)の化合物の(-)異性体のラセミ化を、適当な溶媒中のＬＤＡ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ−ｔ−ＢｕＯＨ、ＮａＯＭｅ、ＮａＨ、ＫＨのような塩基を用いて、(+)立体異性体を含むであろう混合物中で行い（±）化合物を得る、請求項１８記載の方法。
【請求項２５】
式(I)の化合物の(-)異性体のラセミ化を、適当な溶媒中のＬＤＡ、ＮａＯＭｅ、ＮａＨ、ＫＨのような塩基を用いて、(+)立体異性体を含むであろう混合物中で行い（±）化合物を得る、請求項１記載の方法。
【請求項２６】
分割を、５％までの水を含んでよい、５〜10体積の溶媒としてのアセトンの存在下において行う、請求項１７記載の方法。
【請求項２７】
前記好適なキラル剤が１：１モル比である、請求項１７記載の方法。
【請求項２８】
好適な温度が０℃〜溶媒の還流温度である、請求項２７記載の方法。
【請求項１】
下式(I)
【化１】
（上式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素又は沃素原子、好ましくは2-クロロを表す）
の化合物の製造方法であって、
i)下式(V)の化合物又はその塩を式(VII)のシアニドと反応させ、次いで式(VI)の化合物を添加し、式(IV)のラセミ化合物を得ること、
【化２】
（上式中、Ｍはアルカリ金属、トリメチルシリル、Ｃｕ又は水素を表し、Ｘは上記と同じである）
ii)（±）又はその光学活性な（＋）もしくは（−）形態の式(IV)の化合物を酸性もしくは塩基性反応体と反応させて式(II)の化合物又はその形状を保持する塩を得ること、
【化３】
iii)（±）又はその光学活性な（＋）もしくは（−）形態の式(II)の化合物を、メタノールの存在下において酸性反応体と反応させて式(I) の化合物又はその形状を保持する塩を得ること、
【化４】
iv)最後に、式(I)の（±）化合物又はその塩をその光学異性体に分割すること
を含む方法。
【請求項２】
所望により、式(IV)のラセミ化合物をその光学異性体に分割し、又はこのラセミ化合物もしくはその光学異性体をその塩に変換し、次いでこの混合物から塩を遊離させることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
所望により、式(II)のラセミ化合物をその光学異性体に分割し、又はこのラセミ化合物もしくはその光学異性体をその塩に変換し、次いでこの混合物から塩を遊離させることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
下式(III)の化合物又はその塩の製造方法であって、
i)適当な溶媒中で酸性／塩基性触媒の存在下において、あらゆるその光学形態の式(IV)の化合物又はその塩を反応させて、出発材料と同じ形状の式(III)の酸又はその塩を与えること、
【化５】
（上式中、Ｘは水素、塩素、臭素又は沃素原子、好ましくは2-クロロを表す）
ii)所望により、最後に、式(III)のラセミ化合物又はその塩をその光学的に純粋な（＋）及び（−）異性体に分割すること
を含む方法。
【請求項５】
下式(II)
【化６】
（上式中、Ｘはハロゲン原子、例えば塩素、臭素、沃素置換基、より好ましくは2-クロロを表す）
の化合物（2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジ-5-イル)アセトアミド）もしくはその光学活性異性体もしくはその塩が、
i)式(IV)の化合物もしくはその塩もしくはその光学形態を、出発材料がラセミである場合塩基性反応体により、又は出発材料が光学活性である場合酸性触媒により、適当な溶媒の存在下において処理すること、
ii)最後に、式(II)のラセミ化合物の塩を形成すること、これは対応する光学的に純粋な（＋）及び（−）形態に分割される、
を含む方法により製造される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
用いる塩基性反応体が水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及びカリウムｔ−ブトキシドであることを特徴とする、式(II)の化合物の製造を含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記酸性反応体が、酢酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、パークロロ酸、蟻酸又は鉱酸、例えば無水アルコール性ハロゲン化水素、又は塩酸、硫酸、ＨＢｒ又はこれらの混合物からなる群より選ばれる、式(II)の化合物の製造を含む、請求項５記載の方法。
【請求項８】
用いる溶媒が水、（Ｃ1-Ｃ4）アルコール、アセトン、酢酸、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＤＭＥ又はこれらの混合物、好ましくは水、メタノールもしくはｔ−ＢｕＯＨの混合物である、式(II)の化合物の製造を含む、請求項５記載の方法。
【請求項９】
溶媒、例えば水、アセトン、酢酸エチル又はこれらの混合物の存在下において1-(R)もしくは1-(S)-カンファスルホン-10-酸、酒石酸、詳細には1-(R)もしくは1-(S)-カンファスルホン-10-酸を用いて式(II)の化合物（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリド-5-イル)アセトアミドを（−）及び（＋）形態に分割し、用いる塩が0.5〜1.1当量のモル比である、請求項５記載の方法。
【請求項１０】
式(II)の化合物（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリド-5-イル)アセトアミドをその対応する塩に変換し、この塩がD-カンファスルホネート、L-カンファスルホネート、D-酒石酸、L-酒石酸、又は硫酸水素である、請求項５記載の方法。
【請求項１１】
前記式(I)の化合物がメチル(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリド-5-イル）アセテート又はその光学異性体又はその塩であり、
【化７】
（上式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素又は沃素原子、好ましくは2-クロロを表す）
i)式(II)の化合物又はその塩又はその光学異性体を好適な溶媒中で酸性反応体により処理すること、
ii)最後に、式(I)のラセミ化合物の塩を形成し、その光学的に純粋な（＋）及び（−）形態に分割すること
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記酸性反応体が１〜50当量の濃硫酸であり、好ましくは０℃〜５℃又は用いる溶媒の還流温度において添加を行う、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
用いる溶媒が、トルエン、ＤＭＳＯ、キシレン等もしくはこれらの混合物と共に３〜30体積のメタノールである、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
反応時間が４時間〜４日である、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
反応を40℃〜140℃において行う、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
式(I)の化合物を、水、アセトン、酢酸エチルもしくはこれらの混合物の存在下において、1-(R)もしくは1-(S)-カンファスルホン-10-酸、(R)もしくは(S)-酒石酸、詳細には1-(R)もしくは1-(S)-カンファスルホン-10-酸を用いて分割する、請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
様々な範囲の２種のエナンチオマー(-)-I及び(+)-Iを含む混合物が(+)-(I)立体異性体リッチであるか、又は(-)-I及び(+)-I立体異性体の様々な混合物から(-)-(I)エナンチオマーを除去する、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
下式(IV)の化合物及びその塩の製造方法であって、
【化８】
（上式中、Ｘは塩素、臭素又は沃素のようなハロゲン原子、好ましくは2-クロロを表す）
i)下式(V)の化合物又はその酸付加塩を式(VII)のシアニドと反応させ（ここでＭはアルカリ金属、ＴＭＳ、Ｃｕ、及び水素を表す）、次いで式(VI)のハロゲノベンズアルデヒド（ここでＸはハロゲン原子である）と反応させ、その光学異性体に分割し、所望によりその塩を遊離させもしくはその塩に変換し、
ii)式(VI)のハロゲノベンズアルデヒド（Ｘはハロゲン原子である）を式(VII)のシアニド（Ｍは上記の規定と同じである）と反応させ、次いで現場で式(V)の化合物又はその酸付加塩と反応させ、
iii)式(VI)のハロゲノベンズアルデヒド（Ｘはハロゲン原子である）を式(VIII)の亜硫酸水素（Ｍは上記の規定と同じである）と反応させ、最後に式(VII)のシアニド（Ｍは上記規定と同じである）と反応させ、その後現場で式(V)の化合物又はその酸付加塩と反応させ、
iv)最後に、式(IV)の化合物又はその塩をその光学的に純粋な式(IV)の(+)及び(-)形態の化合物又はその塩に分割すること
を含む方法。
【請求項１９】
反応を０℃〜100℃の温度で行い、ＨＣＮにより、反応温度をさらに−30℃まで低下させる、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
反応を酢酸、プロピオン酸、メタノール及びＨＣｌ／ＭｅＯＨのような酸を含む水性もしくは非水性媒体中で行う、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
乾燥塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸又は酢酸のような触媒酸を用いる、請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
式(IV)の化合物（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリド-5-イル）アセトニトリルを、アセトン、酢酸エチルもしくはこれらの混合物及び水の存在下において、1-(R)もしくは1-(S)-カンファスルホン-10-酸、-酒石酸、詳細には1-(R)もしくは1-(S)-カンファスルホン-10-酸を用いて(-)及び(+)形態に分割する、請求項１８記載の方法。
【請求項２３】
（±）、(-)もしくは(+)形態の式(IV)の化合物（±）-(2-クロロフェニル)-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリド-5-イル）アセトニトリルをその塩に分割し、この塩がD-カンファスルホネート、L-カンファスルホネート、D-酒石酸、L-酒石酸又は硫酸水素である、請求項１８記載の方法。
【請求項２４】
式(II)の化合物の(-)異性体のラセミ化を、適当な溶媒中のＬＤＡ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ−ｔ−ＢｕＯＨ、ＮａＯＭｅ、ＮａＨ、ＫＨのような塩基を用いて、(+)立体異性体を含むであろう混合物中で行い（±）化合物を得る、請求項１８記載の方法。
【請求項２５】
式(I)の化合物の(-)異性体のラセミ化を、適当な溶媒中のＬＤＡ、ＮａＯＭｅ、ＮａＨ、ＫＨのような塩基を用いて、(+)立体異性体を含むであろう混合物中で行い（±）化合物を得る、請求項１記載の方法。
【請求項２６】
分割を、５％までの水を含んでよい、５〜10体積の溶媒としてのアセトンの存在下において行う、請求項１７記載の方法。
【請求項２７】
前記好適なキラル剤が１：１モル比である、請求項１７記載の方法。
【請求項２８】
好適な温度が０℃〜溶媒の還流温度である、請求項２７記載の方法。
【公開番号】特開２００９−２９８０５（Ｐ２００９−２９８０５Ａ）
【公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１７９５４０（Ｐ２００８−１７９５４０）
【出願日】平成２０年７月９日（２００８．７．９）
【分割の表示】特願２００２−５５９４３０（Ｐ２００２−５５９４３０）の分割
【原出願日】平成１４年１月２１日（２００２．１．２１）
【出願人】（５０２２６２９５３）カディラ ヘルスケア リミティド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月９日（２００８．７．９）
【分割の表示】特願２００２−５５９４３０（Ｐ２００２−５５９４３０）の分割
【原出願日】平成１４年１月２１日（２００２．１．２１）
【出願人】（５０２２６２９５３）カディラ ヘルスケア リミティド (2)
【Ｆターム（参考）】
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