クロマトグラフィメディア及びデバイスを検査するためのシステム及び方法
クロマトグラフィ膜又はモノリスのクロマトグラフィタイプ及び／又は完全性を検査するための方法、好ましくは、クロマトグラフィ膜又はクロマトグラフィモノリスを備えるクロマトグラフィデバイスのクロマトグラフィタイプ及び完全性を上記膜又はモノリスがハウジング内に密封されている状態で検査するための方法が開示されている。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
[0001]本出願は、参照によって本明細書に援用された２００５年１２月６日に出願された米国仮出願第６０／７４２，５６７号及び２００６年６月３０日に出願された米国仮出願第６０／８１７，３４９号の利益を主張するものである。
【発明の背景】
【０００２】
[0002]本発明は、クロマトグラフィメディア及びデバイス、特に、膜及びモノリスを含むクロマトグラフィデバイスを検査するためのシステム及び方法に関する。特に、本発明は、ハウジング内で密封されたクロマトグラフィ膜及びモノリスの完全性（インテグリティ）及び／又はクロマトグラフィタイプを検査することに関する。
【０００３】
[0003]カラム（円柱）又は充填ベッドの形態を成すビーズを含むクロマトグラフィデバイスは、例えば理論段相当高さ（ＨＥＴＰ）法を使用することによって検査される完全性となり得る。ＨＥＴＰ法は、非結合条件下で検体をカラム内へ導入し、カラムを通じて検体を洗浄し、カラム廃液中の検体を検出することを伴う。その後、既知の数学方程式を使用してＨＥＴＰが計算される。ＨＥＴＰ測定は、ベッド完全性（充填性）を明示し、ベッド間再現性に関して表示を与えることができる。
【０００４】
[0004]しかしながら、ＨＥＴＰ法は、クロマトグラフィメディアが内部に密封され或いは高分子ゲル又は無機材料（例えばシリカ系材料）を含むモノリスが内部に密封されてなる密封ユニット、例えばカプセル又は（再利用できる）ハウジングの密封完全性を示さない。また、カラム中のビーズのクロマトグラフィタイプは、例えば幾つかのビーズを分析することにより比較的容易に決定できるが、ハウジング内、例えばクロマトグラフィカプセル内で密封されたクロマトグラフィ膜又はモノリスのクロマトグラフィタイプを決定するための方法においては、技術的に満たされていないニーズがある。
【０００５】
[0005]本発明は、従来技術の欠点の少なくとも一部を改善することを提供する。本発明のこれらの利点及び他の利点は、以下に記載される説明から明らかとなろう。
【発明の簡単な概要】
【０００６】
[0006]本発明の一実施形態は、ハウジング内で密封されたクロマトグラフィ膜の完全性を検査するための方法であって：ハウジングと、ハウジング内で密封された検査されるべき１つ以上のクロマトグラフィ膜とを有するクロマトグラフィデバイスを用意するステップと；標準的な結合条件下でクロマトグラフィ膜に結合する選択された検体を用意するステップと；検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィ膜と接触した状態で配置するステップと：溶出流体を用いてクロマトグラフィ膜から検体を溶出して、溶出検体を含む溶出液を形成するステップであり、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；溶出液中における溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査膜における溶出パターンを与えるステップと；検査されるべきクロマトグラフィ膜における溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィ膜における基準溶出パターンとを比較するステップと；検査されるべきクロマトグラフィ膜の完全性を決定するステップとを備える方法を提供するものである。
【０００７】
[0007]また、本発明の一実施形態は、ハウジング内で密封されたクロマトグラフィモノリスの完全性を検査するための方法であって：ハウジングと、ハウジング内で密封された検査されるべき１つ以上のクロマトグラフィモノリスとを備えるクロマトグラフィデバイスを用意するステップと；標準的な結合条件下でクロマトグラフィモノリスに結合する選択された検体を用意するステップと；検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィモノリスと接触した状態で配置するステップと；溶出流体を用いてクロマトグラフィモノリスから検体を溶出して、溶出検体を含む溶出液を形成するステップであり、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有する、ステップと；溶出液中における溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査されるべきクロマトグラフィモノリスにおける溶出パターンを与えるステップと；検査されるべきクロマトグラフィモノリスにおける溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィモノリスにおける基準溶出パターンとを比較するステップと；検査されるべきクロマトグラフィモノリスの完全性を決定するステップとを備える方法を提供している。
【０００８】
[0008]更に、ハウジング内で密封されたクロマトグラフィ膜のタイプ及び完全性を検査するための本発明の他の実施形態に係る方法は、標準的な結合条件下で、特定のクロマトグラフィタイプを有するクロマトグラフィ膜に結合することができる、選択された検体を用意するステップと；検査されるべきクロマトグラフィタイプを有し、特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するようになっている、１つ以上のクロマトグラフィ膜を用意するステップと；検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィ膜と接触した状態で配置するステップであり、クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有する場合に検体がクロマトグラフィ膜に結合するものである、ステップと；クロマトグラフィ膜を溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべきクロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には溶出液が溶出検体を含み、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；溶出液中における溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査されるべきクロマトグラフィ膜における溶出パターンを与えるステップと；検査されるべきクロマトグラフィ膜における溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィ膜における基準溶出パターンとを比較するステップと；クロマトグラフィ膜の完全性を決定するとともに、クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有しているかどうかを決定するステップとを備えている。
【０００９】
[0009]また、ハウジング内で密封されたクロマトグラフィモノリスのタイプ及び完全性を検査するための本発明の他の実施形態に係る方法は、標準的な結合条件下で、特定のクロマトグラフィタイプを有するクロマトグラフィモノリスに結合することができる、選択された検体を用意するステップと；検査されるべきクロマトグラフィタイプを有し、特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するようになっている、１つ以上のクロマトグラフィモノリスを用意するステップと；検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィモノリスと接触した状態で配置するステップであり、クロマトグラフィモノリスが特定のクロマトグラフィタイプを有する場合に検体がクロマトグラフィモノリスに結合するものである、ステップと；クロマトグラフィモノリスを溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべきクロマトグラフィモノリスが特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には溶出液が溶出検体を含み、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；溶出液中における溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査されるべきクロマトグラフィモノリスにおける溶出パターンを与えるステップと；検査されるべきクロマトグラフィモノリスにおける溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィモノリスにおける基準溶出パターンとを比較するステップと；クロマトグラフィモノリスの完全性を決定するとともに、クロマトグラフィモノリスが特定のクロマトグラフィタイプを有しているかどうかを決定するステップとを備えている。
【００１０】
[0010]少なくとも１つのクロマトグラフィメディアを含むクロマトグラフィデバイスの完全性を検査するための本発明の一実施形態に係る方法は、入口及び出口を備えるハウジングと、前記ハウジング内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアとを有するクロマトグラフィデバイスを用意するステップと；標準的な結合条件下で前記クロマトグラフィメディアに対して結合できる選択された検体を用意するステップと；検体を含む液体サンプルを調製するステップと；所定量の液体サンプルをクロマトグラフィデバイス内に通すステップであり、所定量の検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィメディアと接触した状態に配置する工程を含み、クロマトグラフィメディアと接触した状態で配置される液体サンプル中の検体の量がクロマトグラフィメディアの結合容量よりも低い、ステップと；所定量の非検体溶出流体をデバイスに通すステップであり、クロマトグラフィデバイスに通される非検体溶出流体の量が液体サンプルの量に少なくともほぼ等しい、ステップと；クロマトグラフィデバイスの出口から通る液体中の検体の存在又は不存在を決定するステップと；クロマトグラフィデバイスの完全性を決定するステップとを備えている。
【００１１】
[0011]一実施形態において、クロマトグラフィデバイスの完全性を検査するための方法は、デバイス内の少なくとも１のクロマトグラフィメディアのクロマトグラフィタイプを検査するステップを更に備えている。この場合、所定量の非検体溶出流体をデバイスに通した後、本方法は、クロマトグラフィメディアを溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべきクロマトグラフィメディアが特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には溶出液が溶出検体を含み、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；溶出液を分析して、検体が存在するかどうかを決定するステップと；クロマトグラフィメディアが特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するステップとを更に備えている。
【００１２】
[0012]クロマトグラフィデバイス内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアのクロマトグラフィタイプを検査するための本発明の他の実施形態に係る方法は、入口及び出口を備えるハウジングと、ハウジング内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアとを有するクロマトグラフィデバイスを用意するステップと：クロマトグラフィメディアが検査されるべきクロマトグラフィタイプを有する場合に、標準的な結合条件下でクロマトグラフィメディアに結合できる選択された検体を用意するステップと；検体を含む液体サンプルを調製するステップと、所定量の液体サンプルをクロマトグラフィデバイス内に通すステップであり、所定量の検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィメディアと接触した状態に配置する工程を含み、クロマトグラフィメディアと接触した状態で配置される液体サンプル中の検体の量がクロマトグラフィメディアの結合容量よりも低い、ステップと；所定量の非検体溶出流体をクロマトグラフィデバイスに通すステップであり、クロマトグラフィデバイスに通される非検体溶出流体の量が液体サンプルの量に少なくともほぼ等しい、ステップと；クロマトグラフィデバイスの出口から通る液体中の検体の存在又は不存在を決定するステップと；クロマトグラフィメディアを溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべきクロマトグラフィメディアが特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には溶出液が溶出検体を含み、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；溶出液を分析して、検体が存在するかどうかを決定するステップと；クロマトグラフィメディアが特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するステップとを備える。
【００１３】
[0013]クロマトグラフィデバイス内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアのクロマトグラフィタイプを検査するための本発明の更に他の実施形態に係る方法は、入口及び出口を備えるハウジングと、ハウジング内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアとを有するクロマトグラフィデバイスを用意するステップと；クロマトグラフィメディアが検査されるべき特定のクロマトグラフィタイプを有する場合に標準的な結合条件下でクロマトグラフィメディアに結合できる選択された検体を用意するステップと；検体を含む液体サンプルを調製するステップと；所定量の液体サンプルをクロマトグラフィデバイス内に通すステップであり、所定量の検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィメディアと接触した状態に配置する工程を含み、クロマトグラフィメディアと接触した状態で配置される液体サンプル中の検体の量がクロマトグラフィメディアの結合容量よりも低い、ステップと；所定量の非検体溶出流体をクロマトグラフィデバイスに通すステップであり、クロマトグラフィデバイスに通される非検体溶出流体の量が液体サンプルの量に少なくともほぼ等しい、ステップと；クロマトグラフィデバイスの出口から通る液体中の検体の存在又は不存在を決定するステップと；クロマトグラフィメディアが特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するステップとを備える。
【００１４】
[0014]他の実施形態において、クロマトグラフィ膜のタイプを検査するための方法は、選択された検体を用意するステップであり、前記検体が、標準的な結合条件下で、特定のクロマトグラフィタイプを有するクロマトグラフィ膜に対して結合できるものである、ステップと；クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するために検査されるべきクロマトグラフィタイプを有する１つ以上のクロマトグラフィ膜を用意するステップと；検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィ膜と接触した状態で配置するステップであり、クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有する場合に検体がクロマトグラフィ膜に結合する、ステップと；クロマトグラフィ膜を溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべきクロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には溶出液が溶出検体を含み、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；検体が存在するかどうかを決定するために溶出液を分析するステップと；クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有しているかどうかを決定するステップとを備えている。
【００１５】
[0015]好ましくは、本方法の実施形態は、ハウジング内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアの完全性及び／又はクロマトグラフィタイプを検査することを含む。より好ましくは、本方法の実施形態は、クロマトグラフィカプセル内に密封された複数のクロマトグラフィ膜の完全性及びクロマトグラフィタイプを検査することを含む。
【発明の詳細な説明】
【００１６】
[0021]本発明の一実施形態は、ハウジング内で密封されたクロマトグラフィ膜の完全性を検査するための方法であって：ハウジングと、ハウジング内で密封された検査されるべき１つ以上のクロマトグラフィ膜とを有するクロマトグラフィデバイスを用意するステップと；標準的な結合条件下でクロマトグラフィ膜に結合する選択された検体を用意するステップと；検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィ膜と接触した状態で配置するステップと：溶出流体を用いてクロマトグラフィ膜から検体を溶出して、溶出検体を含む溶出液を形成するステップであり、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；溶出液中における溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査膜における溶出パターンを与えるステップと；検査されるべきクロマトグラフィ膜における溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィ膜における基準溶出パターンとを比較するステップと；検査されるべきクロマトグラフィ膜の完全性を決定するステップとを備える方法を提供するものである。
【００１７】
[0022]また、本発明の一実施形態は、ハウジング内で密封されたクロマトグラフィモノリスの完全性を検査するための方法であって：ハウジングと、ハウジング内で密封された検査されるべき１つ以上のクロマトグラフィモノリスとを備えるクロマトグラフィデバイスを用意するステップと；標準的な結合条件下でクロマトグラフィモノリスに結合する選択された検体を用意するステップと；検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィモノリスと接触した状態で配置するステップと；溶出流体を用いてクロマトグラフィモノリスから検体を溶出して、溶出検体を含む溶出液を形成するステップであり、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有する、ステップと；溶出液中における溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査されるべきクロマトグラフィモノリスにおける溶出パターンを与えるステップと；検査されるべきクロマトグラフィモノリスにおける溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィモノリスにおける基準溶出パターンとを比較するステップと；検査されるべきクロマトグラフィモノリスの完全性を決定するステップとを備える方法を提供している。
【００１８】
[0023]更に、ハウジング内で密封されたクロマトグラフィ膜のタイプ及び完全性を検査するための本発明の他の実施形態に係る方法は、標準的な結合条件下で、特定のクロマトグラフィタイプを有するクロマトグラフィ膜に結合することができる、選択された検体を用意するステップと；ハウジングと、ハウジング内で密封された検査されるべき１つ以上のクロマトグラフィ膜とを備えるクロマトグラフィデバイスを用意するステップであり、クロマトグラフィ膜が検査されるべきクロマトグラフィタイプを有し、クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するようになっている、ステップと；検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィ膜と接触した状態で配置するステップであり、クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有する場合に検体がクロマトグラフィ膜に結合するものである、ステップと；クロマトグラフィ膜を溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべきクロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には溶出液が溶出検体を含み、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；溶出液中における溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査されるべきクロマトグラフィ膜における溶出パターンを与えるステップと；検査されるべきクロマトグラフィ膜における溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィ膜における基準溶出パターンとを比較するステップと；クロマトグラフィ膜の完全性を決定するとともに、クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有しているかどうかを決定するステップとを備えている。
【００１９】
[0024]また、ハウジング内で密封されたクロマトグラフィモノリスのタイプ及び完全性を検査するための本発明の他の実施形態に係る方法は、標準的な結合条件下で、特定のクロマトグラフィタイプを有するクロマトグラフィモノリスに結合することができる、選択された検体を用意するステップと；ハウジングと、ハウジング内で密封された検査されるべき１つ以上のクロマトグラフィモノリスとを備えるクロマトグラフィデバイスを用意するステップであり、クロマトグラフィモノリスが検査されるべきクロマトグラフィタイプを有し、クロマトグラフィモノリスが特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するようになっている、ステップと；検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィモノリスと接触した状態で配置するステップであり、クロマトグラフィモノリスが特定のクロマトグラフィタイプを有する場合に検体がクロマトグラフィモノリスに結合するものである、ステップと；クロマトグラフィモノリスを溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべきクロマトグラフィモノリスが特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には溶出液が溶出検体を含み、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；溶出液中における溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査されるべきクロマトグラフィモノリスにおける溶出パターンを与えるステップと；検査されるべきクロマトグラフィモノリスにおける溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィモノリスにおける基準溶出パターンとを比較するステップと；クロマトグラフィモノリスの完全性を決定するとともに、クロマトグラフィモノリスが特定のクロマトグラフィタイプを有しているかどうかを決定するステップとを備えている。
【００２０】
[0025]少なくとも１つのクロマトグラフィメディアを含むクロマトグラフィデバイスの完全性を検査するための本発明の一実施形態に係る方法は、入口及び出口を備えるハウジングと、前記ハウジング内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアとを有するクロマトグラフィデバイスを用意するステップと；標準的な結合条件下で前記クロマトグラフィメディアに対して結合できる選択された検体を用意するステップと；検体を含む液体サンプルを調製するステップと；所定量の液体サンプルをクロマトグラフィデバイス内に通すステップであり、所定量の検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィメディアと接触した状態に配置する工程を含み、クロマトグラフィメディアと接触した状態で配置される液体サンプル中の検体の量がクロマトグラフィメディアの結合容量よりも低い、ステップと；所定量の非検体溶出流体をデバイスに通すステップであり、クロマトグラフィデバイスに通される非検体溶出流体の量が液体サンプルの量に少なくともほぼ等しい、ステップと；クロマトグラフィデバイスの出口から通る液体中の検体の存在又は不存在を決定するステップと；クロマトグラフィデバイスの完全性を決定するステップとを備えている。
【００２１】
[0026]一実施形態において、クロマトグラフィデバイスの完全性を検査するための方法は、デバイス内の少なくとも１のクロマトグラフィメディアのクロマトグラフィタイプを検査するステップを更に備えている。この場合、所定量の非検体溶出流体をデバイスに通した後、本方法は、クロマトグラフィメディアを溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべきクロマトグラフィメディアが特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には溶出液が溶出検体を含み、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；溶出液を分析して、検体が存在するかどうかを決定するステップと；クロマトグラフィメディアが特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するステップとを更に備えている。
【００２２】
[0027]クロマトグラフィデバイス内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアのクロマトグラフィタイプを検査するための本発明の他の実施形態に係る方法は、入口及び出口を備えるハウジングと、ハウジング内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアとを有するクロマトグラフィデバイスを用意するステップと：クロマトグラフィメディアが検査されるべきクロマトグラフィタイプを有する場合に、標準的な結合条件下でクロマトグラフィメディアに結合できる選択された検体を用意するステップと；検体を含む液体サンプルを調製するステップと、所定量の液体サンプルをクロマトグラフィデバイス内に通すステップであｌ、所定量の検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィメディアと接触した状態に配置する工程を含み、クロマトグラフィメディアと接触した状態で配置される液体サンプル中の検体の量がクロマトグラフィメディアの結合容量よりも低い、ステップと；所定量の非検体溶出流体をクロマトグラフィデバイスに通すステップであり、クロマトグラフィデバイスに通される非検体溶出流体の量が液体サンプルの量に少なくともほぼ等しい、ステップと；クロマトグラフィデバイスの出口から通る液体中の検体の存在又は不存在を決定するステップと；クロマトグラフィメディアを溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべきクロマトグラフィメディアが特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には溶出液が溶出検体を含み、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；溶出液を分析して、検体が存在するかどうかを決定するステップと；クロマトグラフィメディアが特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するステップとを備える。
【００２３】
[0028]クロマトグラフィデバイス内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアのクロマトグラフィタイプを検査するための本発明の更に他の実施形態に係る方法は、入口及び出口を備えるハウジングと、ハウジング内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアとを有するクロマトグラフィデバイスを用意するステップと；クロマトグラフィメディアが検査されるべき特定のクロマトグラフィタイプを有する場合に標準的な結合条件下でクロマトグラフィメディアに結合できる選択された検体を用意するステップと；検体を含む液体サンプルを調製するステップと；所定量の液体サンプルをクロマトグラフィデバイス内に通すステップであり、所定量の検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィメディアと接触した状態に配置する工程を含み、クロマトグラフィメディアと接触した状態で配置される液体サンプル中の検体の量がクロマトグラフィメディアの結合容量よりも低い、ステップと；所定量の非検体溶出流体をクロマトグラフィデバイスに通すステップであり、クロマトグラフィデバイスに通される非検体溶出流体の量が液体サンプルの量に少なくともほぼ等しい、ステップと；クロマトグラフィデバイスの出口から通る液体中の検体の存在又は不存在を決定するステップと；クロマトグラフィメディアが特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するステップとを備える。
【００２４】
[0029]他の実施形態において、クロマトグラフィ膜のタイプを検査するための方法は、選択された検体を用意するステップであり、前記検体が、標準的な結合条件下で、特定のクロマトグラフィタイプを有するクロマトグラフィ膜に対して結合できるものである、ステップと；クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するために検査されるべきクロマトグラフィタイプを有する１つ以上のクロマトグラフィ膜を用意するステップと；検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィ膜と接触した状態で配置するステップであり、クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有する場合に検体がクロマトグラフィ膜に結合する、ステップと；クロマトグラフィ膜を溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべきクロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には溶出液が溶出検体を含み、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；検体が存在するかどうかを決定するために溶出液を分析するステップと；クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有しているかどうかを決定するステップとを備えている。
【００２５】
[0030]好ましくは、本方法の実施形態は、ハウジング内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアの完全性及び／又はクロマトグラフィタイプを検査することを含む。より好ましくは、本方法の実施形態は、クロマトグラフィカプセルの完全性と、クロマトグラフィカプセル内に密封された複数のクロマトグラフィ膜のクロマトグラフィタイプとを検査することを含む。
【００２６】
[0031]本明細書中で使用される「クロマトグラフィメディア」、「複数のクロマトグラフィメディア」及び「少なくとも１つのクロマトグラフィメディア」とは、文脈内において、１つ以上のクロマトグラフィ膜及び／又は１つ以上のクロマトグラフィモノリスのことである。クロマトグラフィデバイスは、任意の数のクロマトグラフィ膜又はクロマトグラフィモノリスを含むことができる。クロマトグラフィデバイスは、複数（すなわち、２つ以上）の同じタイプのメディア又は異なるタイプのメディアを含むことができる。これに代えて或いはこれに加えて、クロマトグラフィデバイスは、複数の同じタイプのメディア（例えば、膜）であって、異なる特性、例えばクロマトグラフィタイプを有するメディアを含むことができる。
【００２７】
[0032]本発明の実施形態は、膜又はモノリスの欠陥（例えば、穿孔、裂け目、及び／又は、破断）及び／又はシール点（例えば、膜又はモノリスとデバイスの１つ以上の他の構成部分との間のシール）の欠陥を決定するために利用できる。したがって、ユーザは、クロマトグラフィデバイスのシールの完全性を決定することができるとともに、クロマトグラフィデバイスが欠陥を有し且つおそらくその意図する目的に適合しないかどうかを決定することができる。
【００２８】
[0033]クロマトグラフィビーズに対して結合或いは吸着しない検体を利用するＨＥＴＰ測定とは大きく異なり、本発明の実施形態によれば、選択された検体は、検査されるべきメディアに対して結合し或いは吸着するとともに、選択的に脱着され或いは溶出される。
【００２９】
[0034]１つのクロマトグラフィメディア／複数のクロマトグラフィメディアの完全性を検査するための本発明に係る一実施形態によれば、選択された検体が結合されてなるメディアは、検査されるメディアから洗浄され（一例として、検体を溶出しない非検体溶出流体、例えば水や平衡化バッファなどの非検体溶出流体を用いて）、また、所定時間にわたる洗浄液中の検体の検出可能な濃度の存在又は不存在が測定される。この実施形態によれば、検査されるメディアの完全性が破壊されなかった場合、洗浄液中で検出される検体は殆ど存在せず或いは全く存在しない。
【００３０】
[0035]クロマトグラフィ膜又はモノリスのクロマトグラフィタイプを検査するための本発明に係る一実施形態によれば、結合された選択された検体は、検査される膜又はモノリスから溶出され、また、溶出パターンを与えるために、所定時間にわたる溶出液中の検体の濃度変化が測定される（あるいは、検体の検出可能なピークの存在又は不存在が決定される）。
【００３１】
[0036]より好ましい実施形態において、溶出パターンは、既知のクロマトグラフィタイプ及び完全な膜又はモノリスにおける基準溶出パターンと比較される。例えば、選択された検体は、溶出パターを決定するために、既知のクロマトグラフィタイプ及び完全性を有する１つ以上の膜又はモノリス（あるいは、膜又はモノリスを含むフィルタ要素）に対して結合され且つ当該膜又はモノリスから溶出され、また、これが基準溶出パターンを与える。必要に応じて、複数のメディアを含むクロマトグラフィデバイス（例えば、多くの膜層を含むカプセル）を検査する際には、幾つかの実施形態において、デバイスで利用される同一或いは同様の数のメディアを使用して、利用される基準溶出パターンを生成することができる。これに代え或いはこれに加え、必要に応じて、選択された検体は、一連の基準溶出パターンを与えるために、既知の完全性及び同じ既知のクロマトグラフィタイプを有する幾つかの膜又はモノリスに対して結合することができ且つ当該膜又はモノリスから溶出することができる。幾つかの実施形態において、基準パターンは、膜、モノリス、又は、クロマトグラフィデバイスの製造メーカ及び／又は供給業者によって与えられる。例えば、基準パターンは、膜、モノリス、又は、クロマトグラフィデバイスと共に供給される挿入として及び／又は取り扱い説明書の一部として与えられる。
【００３２】
[0037]１つ以上の膜又はモノリス（例えば、重合ゲル、シリカカラム、セラミックス、黒鉛化炭素）を含む多種多様なクロマトグラフィデバイスを本発明の実施形態にしたがって利用できる。幾つかの実施形態では、クロマトグラフィデバイス、すなわち、ハウジングと、ハウジング内に密封された１つのクロマトグラフィメディア又は複数のクロマトグラフィメディアとを備えるクロマトグラフィデバイスが組立済みのデバイスであり、例えば、その場合、メディアがデバイス製造メーカによってハウジング内で密封される。幾つかの他の実施形態では、メディアがエンドユーザによってハウジング内で密封される。デバイスは、様々な流体を処理するのに適することができ、これにより、例えば、流体中に存在する１つ以上の所望の材料を浄化し及び／又は凝縮することができる。例えば、デバイスは、生物医薬品産業で使用される流体などのプロセス流体、例えば、タンパク性材料、例えば抗体（例えばモノクローナル抗体）、又は、成長因子などの組み換えタンパク等の所望の材料を含む流体を処理するのに適することができる。
【００３３】
[0038]クロマトグラフィデバイス（例えば、カプセル）、ハウジング、膜、及び／又は、モノリスは、技術的に知られる形態を含むがこれに限定されない任意の適した形態を有することができる。例えば、膜は、以下の形状、すなわち、平面状、襞状、中空円筒状、積層状、螺旋巻き状のうちの１つ以上を成すことができる。例示的に、１つの実施形態では、膜は中空円筒状の襞付き要素の形態を成すことができる。モノリスは、以下の形状、すなわち、ディスク、チューブ、及び、カラムのうちの１つ以上を成すことができる。
【００３４】
[0039]図１は、本発明の一実施形態にしたがって検査され得る複数の膜を含む例示的な密封されたクロマトグラフィデバイスの斜視図及び断面図を示している。この図において、典型的なクロマトグラフィデバイス１００は端部キャップ１５，２５を含むハウジング９０を備えている。この場合、ハウジングは、入口１０及び出口２０を有するとともに、入口と出口との間に流体流路を画成し、デバイスは、流体流路を横切ってハウジング内で密封される複数の膜５１（中空円筒要素を形成するように図示されている）を備える流体処理要素５０を有している。また、図示のデバイスは、入口及び出口をそれぞれ覆う保護キャップ１１，２１も含んでおり、これらのキャップは使用前に除去される。
【００３５】
[0040]本発明の一実施形態にしたがって検査され得るモノリス（図示せず）を含む例示的な密封されたクロマトグラフィデバイスは、取付けリングを備えるハウジング内に密封された少なくとも１つのモノリスマトリクスディスクを備えている。必要に応じて、クロマトグラフィでの使用前に、複数のクロマトグラフィデバイス（例えば、取付けリング内に密封されたモノリスディスク）を更なるハウジング内、例えば円柱（カラム）内に密封することができる。
【００３６】
[0041]膜又はモノリスは、任意の所望の特性、例えばクロマトグラフィタイプを有することができ、また、市販の膜及びモノリス（及び、そのような膜又はモノリスを含む市販のクロマトグラフィデバイス）を含む様々な膜及びモノリス（及び、クロマトグラフィカプセルなどのクロマトグラフィデバイス）を本発明にしたがって検査することができる。例えば、様々な市販のイオン交換及び／又はモノリスを含む様々なイオン交換膜及び／又はモノリスを本発明にしたがって検査することができる。膜又はモノリス（又は、そのような膜又はモノリスを含むクロマトグラフィデバイス）は、例えば膜又はモノリスが帯電された膜又は帯電されたモノリスかどうか、例えばプラスに帯電した或いはマイナスに帯電した膜又はモノリスであるかどうかを決定するために検査することができる。
【００３７】
[0042]これに代え或いはこれに加えて、膜又はモノリスは、膜又はモノリスのクロマトグラフィタイプが以下のうちの１つ以上、すなわち、疎水性相互作用クロマトグラフィ（ＨＩＣ）膜又はモノリス、アフィニティクロマトグラフィ（例えば、固定化金属アフィニティクロマトグラフィ（ＩＭＡＣ））膜又はモノリス、生体特異（例えば、固定化プロテインＡ）アフィニティクロマトグラフィ膜又はモノリス、疎水性電荷誘導クロマトグラフィ（ＨＣＩＣ）膜又はモノリス、及び、チオフィリック（ｔｈｉｏｐｈｉｌｉｃ）クロマトグラフィ（ＴＣ）膜又はモノリスのうちの１つ以上であるかどうかを決定するために検査することができる。様々な市販の膜及び／又はモノリス（及び、そのような膜及び／又はモノリスを含むクロマトグラフィデバイス）を含む様々なそのような膜及び／又はモノリス（及び、そのような膜及び／又はモノリスを含むクロマトグラフィデバイス）は、本発明にしたがってそのように検査することができる。
【００３８】
[0043]本発明によれば、様々な検体が膜又はモノリスの検査で用いるのに適している。好ましくは、検体は本質的に毒性がなく、より好ましくは、検体は、膜又はモノリスから溶出されると、溶出流体（例えば、平衡化バッファ）及び／又は被処理流体（例えば、プロセス流体）から容易に分離され得る。
【００３９】
[0044]好ましい実施形態において、検体は、「パルス」として、例えば、検出できる信号を供給するのに十分な検体のほんの一部（例えば、少量及び／又は低濃度）として利用される。この場合、１つのクロマトグラフィメディア又は複数のクロマトグラフィメディア（すなわち、膜又はモノリス）と接触した状態で配置される量は、膜又はモノリスの結合容量よりも低い。パルスの使用は時間を節約し、それにより、検査をより迅速に行なうことができる。１つの実施形態において、パルス状の検体が結合されてなるクロマトグラフィメディアは、該クロマトグラフィメディアが内部で密封されてなるデバイスから洗浄され（例えば、水又は平衡化バッファなどの非検体溶出流体を用いて）、また、洗浄液中に検出可能な検体が存在しないということは、デバイスの完全性を反映している。好ましくは、その後、パルスがクロマトグラフィメディアから溶出され、それにより、クロマトグラフィメディアのクロマトグラフィタイプを反映する溶出パターンが与えられる。
【００４０】
[0045]天然又は合成のものであってもよい適当な検体は、例えば、プリン、ピリミジン、ヌクレオシド（例えば、アデノシン）又は、モノヌクレオチド（例えば、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ））などのヌクレオチド、核酸（例えば、可溶性ＲＮＡなどのＲＮＡ又はプラスミドＤＮＡなどのＤＮＡ）などの小分子、シトクロムｃなどの中サイズの分子を含んでおり、あるいは、検体は、プロテイン（例えば、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、リゾチーム又はリボヌクレアーゼＡなどの酵素、あるいは、免疫グロブリン又はＩｇＧなどの抗体、マクログロブリン（例えば、α２−マクログロブリン）又は抗体片）、ペプチド、及び、ポリマーなどの巨大分子を含む大きな分子であってもよい。
【００４１】
[0046]１つの実施形態では、検体が小分子である。これは、そのような検体が溶出されると、当該検体が溶出流体及び／又は被処理流体から更に容易に分離され得るからである。例示的に、典型的な小分子は、例えばダイアフィルタレーション又はタンジェンシャルフローフィルタレーションを介して、平衡化バッファ又はプロセス流体から分離され得る。幾つかの実施形態において、検体は、流体処理中にプロセス流体から分離されるべき所望の材料である。例えば、検体は、モノクローナル抗体などの大きな分子であってもよい。そのような検体は、例えばクロマトグラフィシステムから洗い流される必要がある「汚染物質」と見なされる可能性が低いため、及び／又は、そのような検体の使用はシステムの検証を必要としないため、望ましいといえる。
【００４２】
[0047]好ましくは、検体は、検査されるクロマトグラフィメディアと洗浄液及び／又は溶出液中の検体を検出するために使用される検出システムとの両方に基づいて選択される。本発明における使用に適した検体及び検出システムの選択は当業者の範囲内である。
【００４３】
[0048]例えば、検査されるべき膜又はモノリスがプラスに帯電されているかどうかを決定するため、選択された検体（検査状態下で、プラスに帯電した膜又はモノリスに対して結合し、その後、当該膜又はモノリスから溶出される）は、マイナスに帯電される。マイナスに帯電した膜又はモノリスを検査するため、選択された検体はプラスに帯電される。同様に、膜又はモノリスが例えばＨＩＣ、ＩＭＡＣ、ＨＣＩＣ又はＴＣ膜又はモノリスであるかどうかを決定するために当該膜又はモノリスが検査されるべき場合、選択された検体は、そのタイプの膜又はモノリスに結合し、その後、当該膜又はモノリスから（検査状態下で）溶出される。
【００４４】
[0049]検出システムに関しては、ＵＶ吸収検体が、ＵＶモル吸光係数を測定する検出システムと共に使用するのに適している。
【００４５】
[0050]例えば、ＡＭＰ（マイナスに帯電されている）又はアデノシン（プラスに帯電さえている）などのイオン性分子、すなわち、芳香環及び高いＵＶモル吸光係数を有する分子は、ＵＶモル吸光係数を測定する検出システムを使用して、プラスに帯電した膜、例えばプラスに帯電したイオン交換膜、又は、マイナスに帯電した膜、例えばマイナスに帯電したイオン交換膜をそれぞれ検査するために、選択されたマイナスに帯電した或いは選択されたプラスに帯電した検体として使用することができる。高いＵＶモル吸光係数を有する他の適した検体としては、例えば、核酸（例えば、ＲＮＡ及びＤＮＡ）及び幾つかのプロテイン（例えば、ＩｇＧなどの抗体）が挙げられる。
【００４６】
[0051]ＵＶ吸収検体が好ましいが、他の検出可能な検体、例えば非ＵＶ吸収分子も適している。例えば、幾つかの実施形態において、検体は、検出可能なラベル、例えば蛍光ラベル、化学発光ラベル、又は、放射性ラベルを含むことができる。
【００４７】
[0052]膜又はモノリスが例えばＨＩＣ膜又はモノリスであるかどうかを決定するために当該膜又はモノリスが検査されるべき場合、小分子、例えば、核酸（例えば、可溶性ＲＮＡなどのＲＮＡ又はプラスミドＤＮＡなどのＤＮＡ）、あるいは、プロテインなどの大分子、例えば免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）、マクログロブリン（例えば、α２−マクログロブリン）、酵素（例えば、リゾチーム）などの検体を、選択された検体として使用できる。他の適した検体としては、例えば、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、シトクロムｃ、及び、リボヌクレアーゼＡが挙げられる。
【００４８】
[0053]他の例示的な実施例では、膜又はモノリスがＨＣＩＣ膜又はモノリスであるかどうかを決定するために当該膜又はモノリスが検査されるべき場合、プロテイン、例えば免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）、マクログロブリン（例えば、α２−マクログロブリン）、酵素（例えば、リゾチーム）などの検体を、選択された検体として使用できる。他の適した検体としては、例えば、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）及びシトクロムｃが挙げられる。
【００４９】
[0054]他の例示的な実施例では、膜又はモノリスがＴＣ膜又はモノリスであるかどうかを決定するために当該膜又はモノリスが検査されるべき場合、プロテイン、例えば免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）又はマクログロブリン（例えば、α２−マクログロブリン）などの検体を、選択された検体として使用できる。
【００５０】
[0055]更に他の例示的な実施例では、膜又はモノリスがＩＭＡＣ膜又はモノリスであるかどうかを決定するために当該膜又はモノリスが検査されるべき場合、小分子、例えば、核酸（例えば、可溶性ＲＮＡなどのＲＮＡ又はプラスミドＤＮＡなどのＤＮＡ）、あるいは、シトクロムｃなどの中サイズの分子、あるいは、Ｈｉｓ−ｔａｇｇｅｄプロテイン又はポリヒスチジンペプチドなどの大分子などの検体を、選択された検体として使用できる。
【００５１】
[0056]検査状態、例えば、結合条件及び溶出状態、利用される溶液、塩濃度、及び／又は、勾配は、当業者によって知られるように決定されて実行され得る。
【００５２】
[0057]本発明の実施形態は、クロマトグラフィデバイスの完全性の欠陥を決定するために利用でき、したがって、ユーザはクロマトグラフィデバイスが欠陥を有し且つおそらくその意図する目的に適合しないという決定を下すことができるが、完全性の欠陥が軽微であることを結果が示す場合には、欠陥がデバイスの性能に殆ど影響を与えない或いは全く影響を与えないという決定をユーザが下し得る状況があるかもしれない。したがって、ユーザは、デバイスの性能が許容できるという決定を下してもよい。
【００５３】
[0058]以下の実施例は、本発明を更に例示するが、無論、多少なりともその範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００５４】
[0059]以下の各実施例において、実験の全体にわたってＵＶ信号（核酸、ヌクレオシド、ヌクレオチドにおいては２６０ｎｍ、また、プロテインにおいては２８０ｎｍ）を連続的に監視する検出システムは、ＯＰＴＥＫ（商標）ＡＦ４６デュアルチャンネルＵＶ吸収検出器モデル３１６（ｏｐｔｅｋ−Ｄａｎｕｌａｔｅ， Ｉｎｃ．ウィスコンシン州ジャーマンタウン）である。
【実施例１】
【００５５】
[0060]この実施例は、ハウジング内に密封されたプラスに帯電したクロマトグラフィ膜の完全性及びクロマトグラフィタイプを決定するために本発明の一実施形態を使用できることを実証する。
【００５６】
[0061]密封された検体、すなわち、マイナスに帯電したＡＭＰが３ｍｇ／ｍｌの２５ｍＭ ＴＲＩＳバッファ（ｐＨ８．０）で溶解される。６０ｍｌパルスＡＭＰ溶液が調製される。
【００５７】
[0062]平衡化バッファは２５ｍＭ ＴＲＩＳ(ｐＨ８．０)であり、溶出バッファは１Ｍ ＮａＣｌ中における２５ｍＭ ＴＲＩＳ(ｐＨ８．０)である。
【００５８】
[0063]クロマトグラフィデバイスを形成するため、１６層の襞のあるプラスに帯電した膜（ＭＵＳＴＡＮＧ（商標）Ｑ膜，Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ニューヨーク州イーストヒルズ）を有し且つ中空円筒要素を形成するカプセルフィルタ要素が、再利用できるステンレススチールハウジング内に密封される。
【００５９】
[0064]以下で更に詳しく説明されるように、一連の検査が行なわれる。最初に、第１の（基準）パターンを与えるため、穿孔されていない膜を含むデバイスを用いて、７．５Ｌ／分の流量で検査が行なわれる。その後、膜が１回穿孔され、穿孔された膜を含むデバイスを用いて同じ流量で検査が行なわれ（第２のパターンを与えるため）、続いて、もう１回、膜を穿孔し、当該流量で再びデバイスを検査する（第３のパターンを与える）。
【００６０】
[0065]フィルタ要素製造メーカの推奨プロトコルにしたがってクロマトグラフィデバイスが予調整される（例えば、湿潤されて洗浄される）
【００６１】
[0066]平衡化バッファを使用してデバイスが平衡化される。
【００６２】
[0067]デバイスへつながるライン内へ６０ｍｌパルスが注入され、その後、平衡化バッファが検査流量でデバイスに通され、また、デバイスの出口側での連続ＵＶ２６０ｎｍ監視が維持される。
【００６３】
[0068]パルスの結合の後、平衡化バッファが検査流量でデバイスに通され、それにより、ＵＶフローセルへつながるパルス点から等価な量がシステムを通過し、その後、結合された検体を溶出するため、溶出バッファが検査流量で通過する。
【００６４】
[0069]ＡＭＰは、低い電荷密度を有しており、膜から容易に溶出される。
【００６５】
[0070]図２（黒菱形マーク◆を用いたライン）は、第１の検査から生じる基準パターンを示している。
【００６６】
[0071]その後、デバイスが更なる検査のために再利用される。この場合、各検査の前にフィルタ要素が穿孔される。各検査の前、ステンレススチールハウジングが開放され、０．７１ｍｍ直径の穴を形成する針が１６個の全ての層を通じて刺入される。第１の検査において１つの穴が形成され、第２の検査において更なる穴が形成される。穴を形成した後、フィルタ要素がハウジング内で再密封される。
【００６７】
[0072]第２及び第３のパターン（それぞれ、図２の黒四角マーク■及び黒三角マーク▲を用いたライン）を生成するため、前述したようにデバイスが予調整されて検査される。
【００６８】
[0073]第１の（基準）パターン（黒菱形マーク◆を用いたライン）は、鋭い略対称なピークで検体が一体の膜から溶出されることを示している。第２及び第３のパターン（黒四角マーク■及び黒三角マーク▲を用いたライン）は、溶出された検体の２つのピーク、すなわち、完全性の欠陥を反映する早期破過ピーク、及び、膜の非欠陥部分から溶出されるパルス検体の残りの部分を反映する後期ピークを示している。
【実施例２】
【００６９】
[0074]この実施例は、溶出された低分子量検体を溶出溶液から分離できることを示している。
【００７０】
[0075]実施例１（第１の検査）からの検体を含む溶出液が以下のようにダイアフィルタリングされる。ＭＩＮＩＭ（商標）ポンプステーション（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ニューヨーク州イーストヒルズ）及びＯＭＥＧＡ（商標）限外濾過膜を含むＣＥＮＴＲＡＭＡＴＥ（商標）膜カセット（１００００分子量カットオフ）（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ニューヨーク州イーストヒルズ）が製造メーカの推奨プロトコルにしたがってセットアップされる。ダイアフィルタリングは、１０ダイアボリュームの２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８）バッファを使用して定容量操作として行なわれる。保持物及び透過物の両方においてＵＶ２６０ｎｍ吸光度が監視される。保持物においてＵＶ２６０ｎｍ吸光度の検出は無く、また、透過物はＡＭＰの９９％を超える値を有することが分かっており、したがって、低分子量ＡＭＰが溶出流体から分離されることを示している。
【実施例３】
【００７１】
[0076]この実施例は、３つの異なる流量でプラスに帯電したクロマトグラフィ膜の完全性及びクロマトグラフィタイプを当該膜がハウジング内で密封されるときに決定するために本発明の一実施形態を使用できることを実証する。
【００７２】
[0077]選択された検体、すなわち、ＡＭＰは、３ｍｇ／ｍｌの２５ｍＭ ＴＲＩＳバッファ（ｐＨ８．０）で溶解される。６０ｍｌパルスＡＭＰ溶液が調製される。
【００７３】
[0078]平衡化バッファは２５ｍＭ ＴＲＩＳ（ｐＨ８．０）であり、溶出バッファは１Ｍ ＮａＣｌ中における２５ｍＭ ＴＲＩＳ（ｐＨ８．０)である。
【００７４】
[0079]クロマトグラフィデバイスを形成するため、１６層の襞のあるプラスに帯電した膜（ＭＵＳＴＡＮＧ（商標）Ｑ膜，Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ニューヨーク州イーストヒルズ）を有し且つ中空円筒要素を形成するカプセルフィルタ要素が、再利用できるステンレススチールハウジング内に密封される。
【００７５】
[0080]以下で更に詳しく説明されるように、一連の検査が行なわれる。最初に、第１の（基準）パターンを与えるため、穿孔されていない膜を含むデバイスを用いて、１．５、５、７．５Ｌ／分（別個の検査）の流量で検査が行なわれる。その後、膜が１回穿孔され、穿孔された膜を含むデバイスを用いて３つの流量で検査が行なわれ（第２のパターンを与えるため）、続いて、もう１回、膜を穿孔し、３つの流量で再びデバイスを検査する（第３のパターンを与える）。
【００７６】
[0081]フィルタ要素製造メーカの推奨プロトコルにしたがってクロマトグラフィデバイスが予調整される（例えば、湿潤されて洗浄される）
【００７７】
[0082]平衡化バッファを使用してデバイスが平衡化される。
【００７８】
[0083]デバイスへつながるライン内へ６０ｍｌパルスが注入され、その後、平衡化バッファが所望の流量（１．５、５、７．５Ｌ／分）でデバイスに通され、また、デバイスの出口側での連続ＵＶ２６０ｎｍ監視が維持される。
【００７９】
[0084]パルスの結合の後、平衡化バッファが検査流量でデバイスに通され、それにより、ＵＶフローセルへつながるパルス点から等価な量がシステムを通過する。その後、結合された検体を溶出するため、溶出バッファが所望の流量でデバイスに通される。
【００８０】
[0085]ＡＭＰは、低い電荷密度を有しており、膜から容易に溶出される。
【００８１】
[0086]図３Ａは、第１の検査から生じる基準パターンを示している。
【００８２】
[0087]デバイスは、その後、更なる検査のために再利用される。この場合、各検査の前にフィルタ要素が穿孔される。各検査の前、ステンレススチールハウジングが開放され、０．７１ｍｍ直径の穴を形成する針が１６個の全ての層を通じて刺入される。第１の検査において１つの穴が形成され、第２の検査において更なる穴が形成される。穴を形成した後、フィルタ要素がハウジング内で再密封される。
【００８３】
[0088]第２及び第３のパターン（図３Ｂ及び図３Ｃ）を生成するため、前述したようにデバイスが予調整されて検査される。
【００８４】
[0089]図３Ａは、各流量（１．５、５、７．５Ｌ／分）において鋭い略対称なピークで検体が一体の膜から溶出されることを示している。図３Ｂ及び図３Ｃは、各流量において溶出された検体の２つのピーク、すなわち、完全性の欠陥を反映する早期破過ピーク、及び、膜の非欠陥部分から溶出されるパルス検体の残りの部分を反映する後期ピークを示している。また、図３Ｂ及び図３Ｃは、更に低い流量では破過ピークが更に顕著となることを示しており、したがって、幾つかの用途では、検査の感度を増大させるために、更に低い流量が望ましい場合がある。
【実施例４】
【００８５】
[0090]この実施例は、ハウジング内で密封されたマイナスに帯電したクロマトグラフィ膜のクロマトグラフィタイプを決定するために本発明の一実施形態を使用できることを実証する。
【００８６】
[0091]選択された検体、すなわち、プラスに帯電されるアデノシンは、３ｍｇ／ｍｌの１０ｍＭ酢酸（ｐＨ４）で溶解される。６０ｍｌパルスアデノシン溶液が調製される。
【００８７】
[0092]平衡化バッファは１０ｍＭ酢酸(ｐＨ４)であり、溶出バッファは１Ｍ ＮａＣｌ中における１０ｍＭ酢酸（ｐＨ４）である。
【００８８】
[0093]クロマトグラフィデバイスを形成するため、１６層の襞のあるマイナスに帯電した膜（ＭＵＳＴＡＮＧ（商標）Ｓ膜，Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ニューヨーク州イーストヒルズ）を有し且つ中空円筒要素を形成するカプセルフィルタ要素が、再利用できるステンレススチールハウジング内に密封される。
【００８９】
[0094]フィルタ要素製造メーカの推奨プロトコルにしたがってクロマトグラフィデバイスが予調整される（例えば、湿潤されて洗浄される）。
【００９０】
[0095]平衡化バッファを使用してデバイスが平衡化される。
【００９１】
[0096]デバイスへつながるライン内へ６０ｍｌパルスが注入され、その後、平衡化バッファが７．５Ｌ／分の所望の流量でデバイスに通され、また、デバイスの出口側での連続ＵＶ２６０ｎｍ監視が維持される。
【００９２】
[0097]パルスの結合の後、平衡化バッファが検査流量でデバイスに通され、それにより、ＵＶフローセルへつながるパルス点から等価な量がシステムを通過する。その後、結合された検体を溶出するため、溶出バッファが検査流量でデバイスに通される。
【００９３】
[0098]アデノシンは、低い電荷密度を有しており、膜から容易に溶出される。
【００９４】
[0099]デバイスを通じてアデノシンパルスを洗浄する際に検出できるＵＶ吸収ピークが存在しないということは、バイパスを伴うことなくカプセルフィルタ要素の膜を通じて液体が流れることを表わしている。結合されたアデノシンの溶出は、プラスに帯電したアデノシンがマイナスに帯電した膜に結合することを表わしている。
【実施例５】
【００９５】
[0100]この実施例は、ハウジング内で密封された固定化金属アフィニティクロマトグラフィ（ＩＭＡＣ）膜のクロマトグラフィタイプを決定するために本発明の一実施形態を使用できることを実証する。
【００９６】
[0101]選択された検体、すなわち、シトクロムｃ（ｈｏｒｓｅ ｈｅａｒｔ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ，ミズーリ州セントルイス）は、０．２ｍｇ／ｍｌの１０ｍＭ Ｔｒｉｓバッファ（ｐＨ８）で溶解される。５ｍｌパルスシトクロムｃが調製される。
【００９７】
[0102]平衡化バッファは１０ｍＭＴｒｉｓバッファ（ｐＨ８）であり、溶出バッファは、ｐＨ７．０の２０ｍＭ ＮａＨＰＯ４中における１．０Ｍ ＮＨ４Ｃｌである。
【００９８】
[0103]デバイス製造メーカの推奨プロトコルにしたがって、ＩＭＡＣ膜クロマトグラフィデバイス（ＳＡＲＴＯＢＩＮＤ（登録商標）ＩＤＡ７５Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ａｄｓｏｒｂｅｒ，Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ニューヨーク州エッジウッド）が予調整（例えば、湿潤されて洗浄される）されてＣｕ２＋形態で帯電される。
【００９９】
[0104]平衡化バッファを使用してデバイスが平衡化される。
【０１００】
[0105]デバイスへつながるライン内へ５ｍｌパルスが注入され、その後、平衡化バッファが２０ｍＬ／分の所望の流量で注入され、また、デバイスの出口側での連続ＵＶ２８０ｎｍ監視が維持される。
【０１０１】
[0106]パルスの結合の後、平衡化バッファが検査流量でデバイスに通され、それにより、ＵＶフローセルへつながるパルス点から等価な量がシステムを通過する。その後、結合された検体を溶出するため、溶出バッファが検査流量でデバイスに通される。
【０１０２】
[0107]シトクロムｃは膜から容易に溶出される。
【０１０３】
[0108]デバイスを通じてシトクロムｃパルスを洗浄する際に検出できるＵＶ吸収ピークが存在しないということは、バイパスを伴うことなくユニットの膜を通じて液体が流れることを表わしている。溶出バッファ中の結合されたシトクロムｃの溶出は、シトクロムｃがＩＭＡＣ膜のＣｕ２＋形態に結合することを表わしている。
【実施例６】
【０１０４】
[0109]この実施例は、ハウジング内で密封されたアフィニティクロマトグラフィ膜のクロマトグラフィタイプを決定するために本発明の一実施形態を使用できることを実証する。
【０１０５】
[0110]選択された検体、すなわち、ポリクローナルＩｇＧは、１０ｍＭリン酸ナトリウムバッファ（ｐＨ７．４）中における１．０ｍｇ／ｍｌの０．１４Ｍ塩化ナトリウムで溶解される。０．０２ｍｌパルスポリクローナルＩｇＧ溶液が調製される。
【０１０６】
[0111]平衡化バッファは１０ｍＭリン酸ナトリウムバッファ（ｐＨ７．４）中における０．１４Ｍ塩化ナトリウムであり、溶出バッファは、０．１Ｍクエン酸ナトリウムバッファ（ｐＨ２．５）である。
【０１０７】
[0112]クロマトグラフィデバイスを形成するために、Ｓａｒｔｏｂｉｎｄ（登録商標）プロテインＡ膜（Ｓａｒｔｏｂｉｎｄ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ニューヨーク州エッジウッド）が、再利用可能なハウジング内で密封される。
【０１０８】
[0113]フィルタ要素製造メーカの推奨プロトコルにしたがってクロマトグラフィデバイスが予調整される（例えば、湿潤されて洗浄される）。
【０１０９】
[0114]平衡化バッファを使用してデバイスが平衡化される。
【０１１０】
[0115]デバイスへつながるライン内へ０．０２ｍｌパルスが注入され、その後、平衡化バッファが２ｍＬ／分の所望の流量で注入され、また、デバイスの出口側での連続ＵＶ２８０ｎｍ監視が維持される。
【０１１１】
[0116]パルスの結合の後、平衡化バッファが検査流量でデバイスに通され、それにより、ＵＶフローセルへつながるパルス点から等価な量がシステムを通過する。その後、結合された検体を溶出するため、溶出バッファが検査流量でデバイスに通される。
【０１１２】
[0117]ポリクローナルＩｇＧは膜から容易に溶出される。
【０１１３】
[0118]デバイスを通じてポリクローナルＩｇＧパルスを洗浄する際に検出できるＵＶ吸収ピークが存在しないということは、バイパスを伴うことなくカプセルフィルタ要素の膜を通じて液体が流れることを表わしている。結合されたポリクローナルＩｇＧの溶出は、ポリクローナルＩｇＧがプロテインＡ膜に結合することを表わしている。
【実施例７】
【０１１４】
[0119]この実施例は、組立済みの市販のクロマトグラフィカプセルの完全性を決定し且つハウジング内で密封されたプラスに帯電したクロマトグラフィ膜のクロマトグラフィタイプを決定するために本発明の一実施形態を使用できることを実証する。
【０１１５】
[0120]選択された検体、すなわち、ＡＭＰは、３ｍｇ／ｍＬの水で溶解される。
【０１１６】
[0121]溶出バッファは、１Ｍ ＮａＣｌ中における２５ｍＭ ＴＲＩＳ（ｐＨ８．０）である。
【０１１７】
[0122]製造メーカの推奨プロトコルにしたがって、ＭＵＳＴＡＮＧ（商標）Ｑ ＸＴ５０００カプセル（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ニューヨーク州イーストヒルズ）が予調整される（例えば、湿潤されて洗浄される）。
【０１１８】
[0123]上端通気弁が開放され、カプセルを通じて水が５０Ｌ／分で圧送される。空気がシステムから通気されると、通気弁が閉じられ、約２０リットルがカプセルに通されるまでポンプ圧送が続く。
【０１１９】
[0124]ポンプがＯＦＦにされ、また、３００ｍＬパルスのＡＭＰ溶液（３ｍｇ／ｍＬの水）が、ポンプの後で且つカプセルの入口の前の場所にあるライン内に注入される。
【０１２０】
[0125]約１分間にわたって或いは十分な時間が経過するまでポンプが５０Ｌ／分でＯＮに戻され、それにより、ＵＶフローセルへつながるＡＭＰ点から等価な量がシステムを通過する。ＡＭＰパルスがプラスに帯電した膜に結合したことを表わすこのステップ中に検出できるＵＶ２６０ｎｍ信号は殆ど存在せず或いは全く存在しない。
【０１２１】
[0126]ポンプが停止され、ポンプ供給が溶出バッファへ切り換えられる。
【０１２２】
[0127]ＡＭＰパルスの溶出が完了されてＵＶ２６０ｎｍ信号がベースラインに戻るまでポンプが５０Ｌ／分でＯＮに戻される。
【０１２３】
[0128]結果が図４のグラフに示されている。グラフは、プロセスストリーム中の素通り部分にＵＶ２６０ｎｍ信号の欠如及び溶出ステップ中におけるＡＭＰの鋭いピークの検出を示しており、したがって、カプセルの完全性を示し、膜のクロマトグラフィタイプを裏付けている。
【実施例８】
【０１２４】
[0129]この実施例は、密閉されたデバイスを形成するステンレススチール円筒ハウジング内で同じく密封された陰イオン交換ラジアルフローモノリスクロマトグラフィカラムの完全性を決定するために本発明の一実施形態を使用できることを実証する。
【０１２５】
[0130]選択された検体、すなわち、ＡＭＰは、ｐＨ７．４の３ｍｇ／ｍｌの２０ｍＭ Ｔｒｉｓバッファで溶解される。
【０１２６】
[0131]この平衡化バッファはｐＨ７．４の２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌであり、溶出バッファは、平衡化バッファ中における１Ｍ ＮａＣｌを含んでいる。
【０１２７】
[0132]カラムは、８ｍｌの第４級アミン陰イオン交換対流双方向メディア（ＣＩＭ（登録商標）ＱＡ−８チューブ、Ｂｉａ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ， ＪＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．ニューヨーク州グランドアイランド）を含んでおり、ラジアルフロー形態を成すとともに、再利用可能なステンレススチールハウジング内に密封される。このデバイスは、ＡＫＴＡ １００クロマトグラフィワークステーション（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ ニューヨーク州）内へ圧送される。
【０１２８】
[0133]密封されたカラムは平衡化バッファを使用して平衡化される。
【０１２９】
[0134]カラムへつながるライン内へ０．５ｍｌアリコートのＡＭＰ溶液が注入され、その後、平衡化バッファが１６ｍＬ／分の所望の流量でカラムに通され、また、デバイスの出口側での連続ＵＶ２６０ｎｍ監視が維持される。
【０１３０】
[0135]パルスの結合の後、平衡化バッファが検査流量でラジアルフローカラムに通され、それにより、ＵＶフローセルへつながるパルス点から等価な量がシステムを通過する。その後、結合された検体を溶出するため、溶出バッファが検査流量でカラムに通される。
【０１３１】
[0136]ＡＭＰは、低い電荷密度を有しており、カラムから容易に溶出される。
【０１３２】
[0137]カラムを通じてＡＭＰを洗浄する際に検出できるＵＶ吸収ピークが存在しないということは、バイパスを伴うことなくカラム陰イオン交換マトリクス樹脂を通じて液体が流れることを表わしている。結合されたＡＭＰの溶出は、マイナスに帯電したＡＭＰがプラスに帯電したマトリクス樹脂に結合することを表わしている。
【０１３３】
[0138]本明細書中で挙げられた刊行物、特許出願、及び、特許を含む全ての引用文献は、参照によって、あたかも各引用文献が参照によって本明細書に組み込まれるように個別に且つ具体的に示されたかのように且つその全体が本明細書中に記載されたかのように、同じ程度まで本明細書に組み込まれたものとする。
【０１３４】
[0139]本発明を説明する文脈中（特に、以下の請求項の文脈中）の用語“１つ（ａ）”“１つ（ａｎ）”“その（ｔｈｅ）”及び同様の対象の使用は、本明細書中にそれ以外のことが示されていなければ或いは文脈により明らかに矛盾しなければ、単数及び複数の両方を網羅するように解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の列挙は、本明細書中にそれ以外のことが示されていなければ、その範囲に入るそれぞれの別個の値を個別に示す省略法の役割を果たすべく単に意図されており、また、それぞれの別個の値は、あたかもそれが本明細書中に個別に列挙されたかのように明細書中に組み込まれる。本明細書中に記載された全ての方法は、本明細書中にそれ以外のことが示されていなければ或いは文脈により明らかに矛盾しなければ、任意の適切な順序で行なうことができる。本明細書中で与えられる任意の全ての例又は典型的な用語（例えば、「など」）の使用は、本発明をより良く例示することを単に意図されており、それ以外が主張されていなければ、本発明の範囲に限定をもたらさない。明細書中の用語は、任意の請求されていない要素を本発明の実行にとって必須のものとして示すように解釈されるべきではない。
【０１３５】
[0140]本明細書中には、本発明を実行するための本発明者に知られる最良の形態を含むこの発明の好ましい実施形態が記載されている。無論、以上の説明を読めば、これらの好ましい実施形態の変形例は当業者に明らかとなる。本発明者は、当業者がそのような変形を必要に応じて使用することを予期しており、また、本発明者は、本明細書中に具体的に記載された方法以外の方法で本発明が実施されることを意図している。したがって、この発明は、適用可能な法律によって許容されるように添付の請求項に記載された主題の改良及び等価物の全てを含む。また、前述の要素の任意の組み合わせは、その全ての想定し得る変形において、本明細書中にそれ以外のことが示されていなければ或いは文脈により明らかに矛盾しなければ、本発明によって包含される。
【図面の簡単な説明】
【０１３６】
【図１】本発明の一実施形態に係る検査され得るクロマトグラフィ膜を含む例示的な密封されたクロマトグラフィカプセルの斜視図及び断面図を示している。
【図２】各検査前にフィルタ要素として配置され且つ再利用可能なハウジング内に密封された膜における溶出パターンを示しており、３つの溶出パターンを単一のグラフで示している。第１のパターン（基準パターン）を与えるために既知の完全な膜が検査され、膜は、１回穿孔されるとともに、第２のパターを与えるために検査された。膜は、再び穿孔され、第３のパターンを与えるために検査された。
【図３】各検査前にフィルタ要素として配置され且つ再利用可能なハウジング内に密封された膜における溶出パターンを示しており、３組の溶出パターンを示している。第１のパターン（基準パターン；図３Ａ）を与えるために既知の完全な膜が３つの異なる流量で検査され、膜は、１回穿孔されるとともに、第２のパターン（図３Ｂ）を与えるために３つの流量で検査された。膜は、再び穿孔され、第３のパターン（図３Ｃ）を与えるために３つの流量で検査された。
【図４】市販のクロマトグラフィカプセルの完全性検査及びクロマトグラフィタイプ検査からの溶出パターンを示している。
【関連出願の相互参照】
【０００１】
[0001]本出願は、参照によって本明細書に援用された２００５年１２月６日に出願された米国仮出願第６０／７４２，５６７号及び２００６年６月３０日に出願された米国仮出願第６０／８１７，３４９号の利益を主張するものである。
【発明の背景】
【０００２】
[0002]本発明は、クロマトグラフィメディア及びデバイス、特に、膜及びモノリスを含むクロマトグラフィデバイスを検査するためのシステム及び方法に関する。特に、本発明は、ハウジング内で密封されたクロマトグラフィ膜及びモノリスの完全性（インテグリティ）及び／又はクロマトグラフィタイプを検査することに関する。
【０００３】
[0003]カラム（円柱）又は充填ベッドの形態を成すビーズを含むクロマトグラフィデバイスは、例えば理論段相当高さ（ＨＥＴＰ）法を使用することによって検査される完全性となり得る。ＨＥＴＰ法は、非結合条件下で検体をカラム内へ導入し、カラムを通じて検体を洗浄し、カラム廃液中の検体を検出することを伴う。その後、既知の数学方程式を使用してＨＥＴＰが計算される。ＨＥＴＰ測定は、ベッド完全性（充填性）を明示し、ベッド間再現性に関して表示を与えることができる。
【０００４】
[0004]しかしながら、ＨＥＴＰ法は、クロマトグラフィメディアが内部に密封され或いは高分子ゲル又は無機材料（例えばシリカ系材料）を含むモノリスが内部に密封されてなる密封ユニット、例えばカプセル又は（再利用できる）ハウジングの密封完全性を示さない。また、カラム中のビーズのクロマトグラフィタイプは、例えば幾つかのビーズを分析することにより比較的容易に決定できるが、ハウジング内、例えばクロマトグラフィカプセル内で密封されたクロマトグラフィ膜又はモノリスのクロマトグラフィタイプを決定するための方法においては、技術的に満たされていないニーズがある。
【０００５】
[0005]本発明は、従来技術の欠点の少なくとも一部を改善することを提供する。本発明のこれらの利点及び他の利点は、以下に記載される説明から明らかとなろう。
【発明の簡単な概要】
【０００６】
[0006]本発明の一実施形態は、ハウジング内で密封されたクロマトグラフィ膜の完全性を検査するための方法であって：ハウジングと、ハウジング内で密封された検査されるべき１つ以上のクロマトグラフィ膜とを有するクロマトグラフィデバイスを用意するステップと；標準的な結合条件下でクロマトグラフィ膜に結合する選択された検体を用意するステップと；検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィ膜と接触した状態で配置するステップと：溶出流体を用いてクロマトグラフィ膜から検体を溶出して、溶出検体を含む溶出液を形成するステップであり、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；溶出液中における溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査膜における溶出パターンを与えるステップと；検査されるべきクロマトグラフィ膜における溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィ膜における基準溶出パターンとを比較するステップと；検査されるべきクロマトグラフィ膜の完全性を決定するステップとを備える方法を提供するものである。
【０００７】
[0007]また、本発明の一実施形態は、ハウジング内で密封されたクロマトグラフィモノリスの完全性を検査するための方法であって：ハウジングと、ハウジング内で密封された検査されるべき１つ以上のクロマトグラフィモノリスとを備えるクロマトグラフィデバイスを用意するステップと；標準的な結合条件下でクロマトグラフィモノリスに結合する選択された検体を用意するステップと；検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィモノリスと接触した状態で配置するステップと；溶出流体を用いてクロマトグラフィモノリスから検体を溶出して、溶出検体を含む溶出液を形成するステップであり、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有する、ステップと；溶出液中における溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査されるべきクロマトグラフィモノリスにおける溶出パターンを与えるステップと；検査されるべきクロマトグラフィモノリスにおける溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィモノリスにおける基準溶出パターンとを比較するステップと；検査されるべきクロマトグラフィモノリスの完全性を決定するステップとを備える方法を提供している。
【０００８】
[0008]更に、ハウジング内で密封されたクロマトグラフィ膜のタイプ及び完全性を検査するための本発明の他の実施形態に係る方法は、標準的な結合条件下で、特定のクロマトグラフィタイプを有するクロマトグラフィ膜に結合することができる、選択された検体を用意するステップと；検査されるべきクロマトグラフィタイプを有し、特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するようになっている、１つ以上のクロマトグラフィ膜を用意するステップと；検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィ膜と接触した状態で配置するステップであり、クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有する場合に検体がクロマトグラフィ膜に結合するものである、ステップと；クロマトグラフィ膜を溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべきクロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には溶出液が溶出検体を含み、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；溶出液中における溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査されるべきクロマトグラフィ膜における溶出パターンを与えるステップと；検査されるべきクロマトグラフィ膜における溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィ膜における基準溶出パターンとを比較するステップと；クロマトグラフィ膜の完全性を決定するとともに、クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有しているかどうかを決定するステップとを備えている。
【０００９】
[0009]また、ハウジング内で密封されたクロマトグラフィモノリスのタイプ及び完全性を検査するための本発明の他の実施形態に係る方法は、標準的な結合条件下で、特定のクロマトグラフィタイプを有するクロマトグラフィモノリスに結合することができる、選択された検体を用意するステップと；検査されるべきクロマトグラフィタイプを有し、特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するようになっている、１つ以上のクロマトグラフィモノリスを用意するステップと；検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィモノリスと接触した状態で配置するステップであり、クロマトグラフィモノリスが特定のクロマトグラフィタイプを有する場合に検体がクロマトグラフィモノリスに結合するものである、ステップと；クロマトグラフィモノリスを溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべきクロマトグラフィモノリスが特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には溶出液が溶出検体を含み、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；溶出液中における溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査されるべきクロマトグラフィモノリスにおける溶出パターンを与えるステップと；検査されるべきクロマトグラフィモノリスにおける溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィモノリスにおける基準溶出パターンとを比較するステップと；クロマトグラフィモノリスの完全性を決定するとともに、クロマトグラフィモノリスが特定のクロマトグラフィタイプを有しているかどうかを決定するステップとを備えている。
【００１０】
[0010]少なくとも１つのクロマトグラフィメディアを含むクロマトグラフィデバイスの完全性を検査するための本発明の一実施形態に係る方法は、入口及び出口を備えるハウジングと、前記ハウジング内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアとを有するクロマトグラフィデバイスを用意するステップと；標準的な結合条件下で前記クロマトグラフィメディアに対して結合できる選択された検体を用意するステップと；検体を含む液体サンプルを調製するステップと；所定量の液体サンプルをクロマトグラフィデバイス内に通すステップであり、所定量の検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィメディアと接触した状態に配置する工程を含み、クロマトグラフィメディアと接触した状態で配置される液体サンプル中の検体の量がクロマトグラフィメディアの結合容量よりも低い、ステップと；所定量の非検体溶出流体をデバイスに通すステップであり、クロマトグラフィデバイスに通される非検体溶出流体の量が液体サンプルの量に少なくともほぼ等しい、ステップと；クロマトグラフィデバイスの出口から通る液体中の検体の存在又は不存在を決定するステップと；クロマトグラフィデバイスの完全性を決定するステップとを備えている。
【００１１】
[0011]一実施形態において、クロマトグラフィデバイスの完全性を検査するための方法は、デバイス内の少なくとも１のクロマトグラフィメディアのクロマトグラフィタイプを検査するステップを更に備えている。この場合、所定量の非検体溶出流体をデバイスに通した後、本方法は、クロマトグラフィメディアを溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべきクロマトグラフィメディアが特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には溶出液が溶出検体を含み、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；溶出液を分析して、検体が存在するかどうかを決定するステップと；クロマトグラフィメディアが特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するステップとを更に備えている。
【００１２】
[0012]クロマトグラフィデバイス内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアのクロマトグラフィタイプを検査するための本発明の他の実施形態に係る方法は、入口及び出口を備えるハウジングと、ハウジング内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアとを有するクロマトグラフィデバイスを用意するステップと：クロマトグラフィメディアが検査されるべきクロマトグラフィタイプを有する場合に、標準的な結合条件下でクロマトグラフィメディアに結合できる選択された検体を用意するステップと；検体を含む液体サンプルを調製するステップと、所定量の液体サンプルをクロマトグラフィデバイス内に通すステップであり、所定量の検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィメディアと接触した状態に配置する工程を含み、クロマトグラフィメディアと接触した状態で配置される液体サンプル中の検体の量がクロマトグラフィメディアの結合容量よりも低い、ステップと；所定量の非検体溶出流体をクロマトグラフィデバイスに通すステップであり、クロマトグラフィデバイスに通される非検体溶出流体の量が液体サンプルの量に少なくともほぼ等しい、ステップと；クロマトグラフィデバイスの出口から通る液体中の検体の存在又は不存在を決定するステップと；クロマトグラフィメディアを溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべきクロマトグラフィメディアが特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には溶出液が溶出検体を含み、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；溶出液を分析して、検体が存在するかどうかを決定するステップと；クロマトグラフィメディアが特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するステップとを備える。
【００１３】
[0013]クロマトグラフィデバイス内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアのクロマトグラフィタイプを検査するための本発明の更に他の実施形態に係る方法は、入口及び出口を備えるハウジングと、ハウジング内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアとを有するクロマトグラフィデバイスを用意するステップと；クロマトグラフィメディアが検査されるべき特定のクロマトグラフィタイプを有する場合に標準的な結合条件下でクロマトグラフィメディアに結合できる選択された検体を用意するステップと；検体を含む液体サンプルを調製するステップと；所定量の液体サンプルをクロマトグラフィデバイス内に通すステップであり、所定量の検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィメディアと接触した状態に配置する工程を含み、クロマトグラフィメディアと接触した状態で配置される液体サンプル中の検体の量がクロマトグラフィメディアの結合容量よりも低い、ステップと；所定量の非検体溶出流体をクロマトグラフィデバイスに通すステップであり、クロマトグラフィデバイスに通される非検体溶出流体の量が液体サンプルの量に少なくともほぼ等しい、ステップと；クロマトグラフィデバイスの出口から通る液体中の検体の存在又は不存在を決定するステップと；クロマトグラフィメディアが特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するステップとを備える。
【００１４】
[0014]他の実施形態において、クロマトグラフィ膜のタイプを検査するための方法は、選択された検体を用意するステップであり、前記検体が、標準的な結合条件下で、特定のクロマトグラフィタイプを有するクロマトグラフィ膜に対して結合できるものである、ステップと；クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するために検査されるべきクロマトグラフィタイプを有する１つ以上のクロマトグラフィ膜を用意するステップと；検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィ膜と接触した状態で配置するステップであり、クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有する場合に検体がクロマトグラフィ膜に結合する、ステップと；クロマトグラフィ膜を溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべきクロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には溶出液が溶出検体を含み、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；検体が存在するかどうかを決定するために溶出液を分析するステップと；クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有しているかどうかを決定するステップとを備えている。
【００１５】
[0015]好ましくは、本方法の実施形態は、ハウジング内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアの完全性及び／又はクロマトグラフィタイプを検査することを含む。より好ましくは、本方法の実施形態は、クロマトグラフィカプセル内に密封された複数のクロマトグラフィ膜の完全性及びクロマトグラフィタイプを検査することを含む。
【発明の詳細な説明】
【００１６】
[0021]本発明の一実施形態は、ハウジング内で密封されたクロマトグラフィ膜の完全性を検査するための方法であって：ハウジングと、ハウジング内で密封された検査されるべき１つ以上のクロマトグラフィ膜とを有するクロマトグラフィデバイスを用意するステップと；標準的な結合条件下でクロマトグラフィ膜に結合する選択された検体を用意するステップと；検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィ膜と接触した状態で配置するステップと：溶出流体を用いてクロマトグラフィ膜から検体を溶出して、溶出検体を含む溶出液を形成するステップであり、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；溶出液中における溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査膜における溶出パターンを与えるステップと；検査されるべきクロマトグラフィ膜における溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィ膜における基準溶出パターンとを比較するステップと；検査されるべきクロマトグラフィ膜の完全性を決定するステップとを備える方法を提供するものである。
【００１７】
[0022]また、本発明の一実施形態は、ハウジング内で密封されたクロマトグラフィモノリスの完全性を検査するための方法であって：ハウジングと、ハウジング内で密封された検査されるべき１つ以上のクロマトグラフィモノリスとを備えるクロマトグラフィデバイスを用意するステップと；標準的な結合条件下でクロマトグラフィモノリスに結合する選択された検体を用意するステップと；検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィモノリスと接触した状態で配置するステップと；溶出流体を用いてクロマトグラフィモノリスから検体を溶出して、溶出検体を含む溶出液を形成するステップであり、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有する、ステップと；溶出液中における溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査されるべきクロマトグラフィモノリスにおける溶出パターンを与えるステップと；検査されるべきクロマトグラフィモノリスにおける溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィモノリスにおける基準溶出パターンとを比較するステップと；検査されるべきクロマトグラフィモノリスの完全性を決定するステップとを備える方法を提供している。
【００１８】
[0023]更に、ハウジング内で密封されたクロマトグラフィ膜のタイプ及び完全性を検査するための本発明の他の実施形態に係る方法は、標準的な結合条件下で、特定のクロマトグラフィタイプを有するクロマトグラフィ膜に結合することができる、選択された検体を用意するステップと；ハウジングと、ハウジング内で密封された検査されるべき１つ以上のクロマトグラフィ膜とを備えるクロマトグラフィデバイスを用意するステップであり、クロマトグラフィ膜が検査されるべきクロマトグラフィタイプを有し、クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するようになっている、ステップと；検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィ膜と接触した状態で配置するステップであり、クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有する場合に検体がクロマトグラフィ膜に結合するものである、ステップと；クロマトグラフィ膜を溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべきクロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には溶出液が溶出検体を含み、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；溶出液中における溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査されるべきクロマトグラフィ膜における溶出パターンを与えるステップと；検査されるべきクロマトグラフィ膜における溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィ膜における基準溶出パターンとを比較するステップと；クロマトグラフィ膜の完全性を決定するとともに、クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有しているかどうかを決定するステップとを備えている。
【００１９】
[0024]また、ハウジング内で密封されたクロマトグラフィモノリスのタイプ及び完全性を検査するための本発明の他の実施形態に係る方法は、標準的な結合条件下で、特定のクロマトグラフィタイプを有するクロマトグラフィモノリスに結合することができる、選択された検体を用意するステップと；ハウジングと、ハウジング内で密封された検査されるべき１つ以上のクロマトグラフィモノリスとを備えるクロマトグラフィデバイスを用意するステップであり、クロマトグラフィモノリスが検査されるべきクロマトグラフィタイプを有し、クロマトグラフィモノリスが特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するようになっている、ステップと；検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィモノリスと接触した状態で配置するステップであり、クロマトグラフィモノリスが特定のクロマトグラフィタイプを有する場合に検体がクロマトグラフィモノリスに結合するものである、ステップと；クロマトグラフィモノリスを溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべきクロマトグラフィモノリスが特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には溶出液が溶出検体を含み、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；溶出液中における溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査されるべきクロマトグラフィモノリスにおける溶出パターンを与えるステップと；検査されるべきクロマトグラフィモノリスにおける溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィモノリスにおける基準溶出パターンとを比較するステップと；クロマトグラフィモノリスの完全性を決定するとともに、クロマトグラフィモノリスが特定のクロマトグラフィタイプを有しているかどうかを決定するステップとを備えている。
【００２０】
[0025]少なくとも１つのクロマトグラフィメディアを含むクロマトグラフィデバイスの完全性を検査するための本発明の一実施形態に係る方法は、入口及び出口を備えるハウジングと、前記ハウジング内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアとを有するクロマトグラフィデバイスを用意するステップと；標準的な結合条件下で前記クロマトグラフィメディアに対して結合できる選択された検体を用意するステップと；検体を含む液体サンプルを調製するステップと；所定量の液体サンプルをクロマトグラフィデバイス内に通すステップであり、所定量の検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィメディアと接触した状態に配置する工程を含み、クロマトグラフィメディアと接触した状態で配置される液体サンプル中の検体の量がクロマトグラフィメディアの結合容量よりも低い、ステップと；所定量の非検体溶出流体をデバイスに通すステップであり、クロマトグラフィデバイスに通される非検体溶出流体の量が液体サンプルの量に少なくともほぼ等しい、ステップと；クロマトグラフィデバイスの出口から通る液体中の検体の存在又は不存在を決定するステップと；クロマトグラフィデバイスの完全性を決定するステップとを備えている。
【００２１】
[0026]一実施形態において、クロマトグラフィデバイスの完全性を検査するための方法は、デバイス内の少なくとも１のクロマトグラフィメディアのクロマトグラフィタイプを検査するステップを更に備えている。この場合、所定量の非検体溶出流体をデバイスに通した後、本方法は、クロマトグラフィメディアを溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべきクロマトグラフィメディアが特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には溶出液が溶出検体を含み、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；溶出液を分析して、検体が存在するかどうかを決定するステップと；クロマトグラフィメディアが特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するステップとを更に備えている。
【００２２】
[0027]クロマトグラフィデバイス内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアのクロマトグラフィタイプを検査するための本発明の他の実施形態に係る方法は、入口及び出口を備えるハウジングと、ハウジング内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアとを有するクロマトグラフィデバイスを用意するステップと：クロマトグラフィメディアが検査されるべきクロマトグラフィタイプを有する場合に、標準的な結合条件下でクロマトグラフィメディアに結合できる選択された検体を用意するステップと；検体を含む液体サンプルを調製するステップと、所定量の液体サンプルをクロマトグラフィデバイス内に通すステップであｌ、所定量の検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィメディアと接触した状態に配置する工程を含み、クロマトグラフィメディアと接触した状態で配置される液体サンプル中の検体の量がクロマトグラフィメディアの結合容量よりも低い、ステップと；所定量の非検体溶出流体をクロマトグラフィデバイスに通すステップであり、クロマトグラフィデバイスに通される非検体溶出流体の量が液体サンプルの量に少なくともほぼ等しい、ステップと；クロマトグラフィデバイスの出口から通る液体中の検体の存在又は不存在を決定するステップと；クロマトグラフィメディアを溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべきクロマトグラフィメディアが特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には溶出液が溶出検体を含み、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；溶出液を分析して、検体が存在するかどうかを決定するステップと；クロマトグラフィメディアが特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するステップとを備える。
【００２３】
[0028]クロマトグラフィデバイス内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアのクロマトグラフィタイプを検査するための本発明の更に他の実施形態に係る方法は、入口及び出口を備えるハウジングと、ハウジング内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアとを有するクロマトグラフィデバイスを用意するステップと；クロマトグラフィメディアが検査されるべき特定のクロマトグラフィタイプを有する場合に標準的な結合条件下でクロマトグラフィメディアに結合できる選択された検体を用意するステップと；検体を含む液体サンプルを調製するステップと；所定量の液体サンプルをクロマトグラフィデバイス内に通すステップであり、所定量の検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィメディアと接触した状態に配置する工程を含み、クロマトグラフィメディアと接触した状態で配置される液体サンプル中の検体の量がクロマトグラフィメディアの結合容量よりも低い、ステップと；所定量の非検体溶出流体をクロマトグラフィデバイスに通すステップであり、クロマトグラフィデバイスに通される非検体溶出流体の量が液体サンプルの量に少なくともほぼ等しい、ステップと；クロマトグラフィデバイスの出口から通る液体中の検体の存在又は不存在を決定するステップと；クロマトグラフィメディアが特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するステップとを備える。
【００２４】
[0029]他の実施形態において、クロマトグラフィ膜のタイプを検査するための方法は、選択された検体を用意するステップであり、前記検体が、標準的な結合条件下で、特定のクロマトグラフィタイプを有するクロマトグラフィ膜に対して結合できるものである、ステップと；クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するために検査されるべきクロマトグラフィタイプを有する１つ以上のクロマトグラフィ膜を用意するステップと；検体を標準的な結合条件下でクロマトグラフィ膜と接触した状態で配置するステップであり、クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有する場合に検体がクロマトグラフィ膜に結合する、ステップと；クロマトグラフィ膜を溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべきクロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には溶出液が溶出検体を含み、溶出検体が溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと；検体が存在するかどうかを決定するために溶出液を分析するステップと；クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有しているかどうかを決定するステップとを備えている。
【００２５】
[0030]好ましくは、本方法の実施形態は、ハウジング内に密封された少なくとも１つのクロマトグラフィメディアの完全性及び／又はクロマトグラフィタイプを検査することを含む。より好ましくは、本方法の実施形態は、クロマトグラフィカプセルの完全性と、クロマトグラフィカプセル内に密封された複数のクロマトグラフィ膜のクロマトグラフィタイプとを検査することを含む。
【００２６】
[0031]本明細書中で使用される「クロマトグラフィメディア」、「複数のクロマトグラフィメディア」及び「少なくとも１つのクロマトグラフィメディア」とは、文脈内において、１つ以上のクロマトグラフィ膜及び／又は１つ以上のクロマトグラフィモノリスのことである。クロマトグラフィデバイスは、任意の数のクロマトグラフィ膜又はクロマトグラフィモノリスを含むことができる。クロマトグラフィデバイスは、複数（すなわち、２つ以上）の同じタイプのメディア又は異なるタイプのメディアを含むことができる。これに代えて或いはこれに加えて、クロマトグラフィデバイスは、複数の同じタイプのメディア（例えば、膜）であって、異なる特性、例えばクロマトグラフィタイプを有するメディアを含むことができる。
【００２７】
[0032]本発明の実施形態は、膜又はモノリスの欠陥（例えば、穿孔、裂け目、及び／又は、破断）及び／又はシール点（例えば、膜又はモノリスとデバイスの１つ以上の他の構成部分との間のシール）の欠陥を決定するために利用できる。したがって、ユーザは、クロマトグラフィデバイスのシールの完全性を決定することができるとともに、クロマトグラフィデバイスが欠陥を有し且つおそらくその意図する目的に適合しないかどうかを決定することができる。
【００２８】
[0033]クロマトグラフィビーズに対して結合或いは吸着しない検体を利用するＨＥＴＰ測定とは大きく異なり、本発明の実施形態によれば、選択された検体は、検査されるべきメディアに対して結合し或いは吸着するとともに、選択的に脱着され或いは溶出される。
【００２９】
[0034]１つのクロマトグラフィメディア／複数のクロマトグラフィメディアの完全性を検査するための本発明に係る一実施形態によれば、選択された検体が結合されてなるメディアは、検査されるメディアから洗浄され（一例として、検体を溶出しない非検体溶出流体、例えば水や平衡化バッファなどの非検体溶出流体を用いて）、また、所定時間にわたる洗浄液中の検体の検出可能な濃度の存在又は不存在が測定される。この実施形態によれば、検査されるメディアの完全性が破壊されなかった場合、洗浄液中で検出される検体は殆ど存在せず或いは全く存在しない。
【００３０】
[0035]クロマトグラフィ膜又はモノリスのクロマトグラフィタイプを検査するための本発明に係る一実施形態によれば、結合された選択された検体は、検査される膜又はモノリスから溶出され、また、溶出パターンを与えるために、所定時間にわたる溶出液中の検体の濃度変化が測定される（あるいは、検体の検出可能なピークの存在又は不存在が決定される）。
【００３１】
[0036]より好ましい実施形態において、溶出パターンは、既知のクロマトグラフィタイプ及び完全な膜又はモノリスにおける基準溶出パターンと比較される。例えば、選択された検体は、溶出パターを決定するために、既知のクロマトグラフィタイプ及び完全性を有する１つ以上の膜又はモノリス（あるいは、膜又はモノリスを含むフィルタ要素）に対して結合され且つ当該膜又はモノリスから溶出され、また、これが基準溶出パターンを与える。必要に応じて、複数のメディアを含むクロマトグラフィデバイス（例えば、多くの膜層を含むカプセル）を検査する際には、幾つかの実施形態において、デバイスで利用される同一或いは同様の数のメディアを使用して、利用される基準溶出パターンを生成することができる。これに代え或いはこれに加え、必要に応じて、選択された検体は、一連の基準溶出パターンを与えるために、既知の完全性及び同じ既知のクロマトグラフィタイプを有する幾つかの膜又はモノリスに対して結合することができ且つ当該膜又はモノリスから溶出することができる。幾つかの実施形態において、基準パターンは、膜、モノリス、又は、クロマトグラフィデバイスの製造メーカ及び／又は供給業者によって与えられる。例えば、基準パターンは、膜、モノリス、又は、クロマトグラフィデバイスと共に供給される挿入として及び／又は取り扱い説明書の一部として与えられる。
【００３２】
[0037]１つ以上の膜又はモノリス（例えば、重合ゲル、シリカカラム、セラミックス、黒鉛化炭素）を含む多種多様なクロマトグラフィデバイスを本発明の実施形態にしたがって利用できる。幾つかの実施形態では、クロマトグラフィデバイス、すなわち、ハウジングと、ハウジング内に密封された１つのクロマトグラフィメディア又は複数のクロマトグラフィメディアとを備えるクロマトグラフィデバイスが組立済みのデバイスであり、例えば、その場合、メディアがデバイス製造メーカによってハウジング内で密封される。幾つかの他の実施形態では、メディアがエンドユーザによってハウジング内で密封される。デバイスは、様々な流体を処理するのに適することができ、これにより、例えば、流体中に存在する１つ以上の所望の材料を浄化し及び／又は凝縮することができる。例えば、デバイスは、生物医薬品産業で使用される流体などのプロセス流体、例えば、タンパク性材料、例えば抗体（例えばモノクローナル抗体）、又は、成長因子などの組み換えタンパク等の所望の材料を含む流体を処理するのに適することができる。
【００３３】
[0038]クロマトグラフィデバイス（例えば、カプセル）、ハウジング、膜、及び／又は、モノリスは、技術的に知られる形態を含むがこれに限定されない任意の適した形態を有することができる。例えば、膜は、以下の形状、すなわち、平面状、襞状、中空円筒状、積層状、螺旋巻き状のうちの１つ以上を成すことができる。例示的に、１つの実施形態では、膜は中空円筒状の襞付き要素の形態を成すことができる。モノリスは、以下の形状、すなわち、ディスク、チューブ、及び、カラムのうちの１つ以上を成すことができる。
【００３４】
[0039]図１は、本発明の一実施形態にしたがって検査され得る複数の膜を含む例示的な密封されたクロマトグラフィデバイスの斜視図及び断面図を示している。この図において、典型的なクロマトグラフィデバイス１００は端部キャップ１５，２５を含むハウジング９０を備えている。この場合、ハウジングは、入口１０及び出口２０を有するとともに、入口と出口との間に流体流路を画成し、デバイスは、流体流路を横切ってハウジング内で密封される複数の膜５１（中空円筒要素を形成するように図示されている）を備える流体処理要素５０を有している。また、図示のデバイスは、入口及び出口をそれぞれ覆う保護キャップ１１，２１も含んでおり、これらのキャップは使用前に除去される。
【００３５】
[0040]本発明の一実施形態にしたがって検査され得るモノリス（図示せず）を含む例示的な密封されたクロマトグラフィデバイスは、取付けリングを備えるハウジング内に密封された少なくとも１つのモノリスマトリクスディスクを備えている。必要に応じて、クロマトグラフィでの使用前に、複数のクロマトグラフィデバイス（例えば、取付けリング内に密封されたモノリスディスク）を更なるハウジング内、例えば円柱（カラム）内に密封することができる。
【００３６】
[0041]膜又はモノリスは、任意の所望の特性、例えばクロマトグラフィタイプを有することができ、また、市販の膜及びモノリス（及び、そのような膜又はモノリスを含む市販のクロマトグラフィデバイス）を含む様々な膜及びモノリス（及び、クロマトグラフィカプセルなどのクロマトグラフィデバイス）を本発明にしたがって検査することができる。例えば、様々な市販のイオン交換及び／又はモノリスを含む様々なイオン交換膜及び／又はモノリスを本発明にしたがって検査することができる。膜又はモノリス（又は、そのような膜又はモノリスを含むクロマトグラフィデバイス）は、例えば膜又はモノリスが帯電された膜又は帯電されたモノリスかどうか、例えばプラスに帯電した或いはマイナスに帯電した膜又はモノリスであるかどうかを決定するために検査することができる。
【００３７】
[0042]これに代え或いはこれに加えて、膜又はモノリスは、膜又はモノリスのクロマトグラフィタイプが以下のうちの１つ以上、すなわち、疎水性相互作用クロマトグラフィ（ＨＩＣ）膜又はモノリス、アフィニティクロマトグラフィ（例えば、固定化金属アフィニティクロマトグラフィ（ＩＭＡＣ））膜又はモノリス、生体特異（例えば、固定化プロテインＡ）アフィニティクロマトグラフィ膜又はモノリス、疎水性電荷誘導クロマトグラフィ（ＨＣＩＣ）膜又はモノリス、及び、チオフィリック（ｔｈｉｏｐｈｉｌｉｃ）クロマトグラフィ（ＴＣ）膜又はモノリスのうちの１つ以上であるかどうかを決定するために検査することができる。様々な市販の膜及び／又はモノリス（及び、そのような膜及び／又はモノリスを含むクロマトグラフィデバイス）を含む様々なそのような膜及び／又はモノリス（及び、そのような膜及び／又はモノリスを含むクロマトグラフィデバイス）は、本発明にしたがってそのように検査することができる。
【００３８】
[0043]本発明によれば、様々な検体が膜又はモノリスの検査で用いるのに適している。好ましくは、検体は本質的に毒性がなく、より好ましくは、検体は、膜又はモノリスから溶出されると、溶出流体（例えば、平衡化バッファ）及び／又は被処理流体（例えば、プロセス流体）から容易に分離され得る。
【００３９】
[0044]好ましい実施形態において、検体は、「パルス」として、例えば、検出できる信号を供給するのに十分な検体のほんの一部（例えば、少量及び／又は低濃度）として利用される。この場合、１つのクロマトグラフィメディア又は複数のクロマトグラフィメディア（すなわち、膜又はモノリス）と接触した状態で配置される量は、膜又はモノリスの結合容量よりも低い。パルスの使用は時間を節約し、それにより、検査をより迅速に行なうことができる。１つの実施形態において、パルス状の検体が結合されてなるクロマトグラフィメディアは、該クロマトグラフィメディアが内部で密封されてなるデバイスから洗浄され（例えば、水又は平衡化バッファなどの非検体溶出流体を用いて）、また、洗浄液中に検出可能な検体が存在しないということは、デバイスの完全性を反映している。好ましくは、その後、パルスがクロマトグラフィメディアから溶出され、それにより、クロマトグラフィメディアのクロマトグラフィタイプを反映する溶出パターンが与えられる。
【００４０】
[0045]天然又は合成のものであってもよい適当な検体は、例えば、プリン、ピリミジン、ヌクレオシド（例えば、アデノシン）又は、モノヌクレオチド（例えば、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ））などのヌクレオチド、核酸（例えば、可溶性ＲＮＡなどのＲＮＡ又はプラスミドＤＮＡなどのＤＮＡ）などの小分子、シトクロムｃなどの中サイズの分子を含んでおり、あるいは、検体は、プロテイン（例えば、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、リゾチーム又はリボヌクレアーゼＡなどの酵素、あるいは、免疫グロブリン又はＩｇＧなどの抗体、マクログロブリン（例えば、α２−マクログロブリン）又は抗体片）、ペプチド、及び、ポリマーなどの巨大分子を含む大きな分子であってもよい。
【００４１】
[0046]１つの実施形態では、検体が小分子である。これは、そのような検体が溶出されると、当該検体が溶出流体及び／又は被処理流体から更に容易に分離され得るからである。例示的に、典型的な小分子は、例えばダイアフィルタレーション又はタンジェンシャルフローフィルタレーションを介して、平衡化バッファ又はプロセス流体から分離され得る。幾つかの実施形態において、検体は、流体処理中にプロセス流体から分離されるべき所望の材料である。例えば、検体は、モノクローナル抗体などの大きな分子であってもよい。そのような検体は、例えばクロマトグラフィシステムから洗い流される必要がある「汚染物質」と見なされる可能性が低いため、及び／又は、そのような検体の使用はシステムの検証を必要としないため、望ましいといえる。
【００４２】
[0047]好ましくは、検体は、検査されるクロマトグラフィメディアと洗浄液及び／又は溶出液中の検体を検出するために使用される検出システムとの両方に基づいて選択される。本発明における使用に適した検体及び検出システムの選択は当業者の範囲内である。
【００４３】
[0048]例えば、検査されるべき膜又はモノリスがプラスに帯電されているかどうかを決定するため、選択された検体（検査状態下で、プラスに帯電した膜又はモノリスに対して結合し、その後、当該膜又はモノリスから溶出される）は、マイナスに帯電される。マイナスに帯電した膜又はモノリスを検査するため、選択された検体はプラスに帯電される。同様に、膜又はモノリスが例えばＨＩＣ、ＩＭＡＣ、ＨＣＩＣ又はＴＣ膜又はモノリスであるかどうかを決定するために当該膜又はモノリスが検査されるべき場合、選択された検体は、そのタイプの膜又はモノリスに結合し、その後、当該膜又はモノリスから（検査状態下で）溶出される。
【００４４】
[0049]検出システムに関しては、ＵＶ吸収検体が、ＵＶモル吸光係数を測定する検出システムと共に使用するのに適している。
【００４５】
[0050]例えば、ＡＭＰ（マイナスに帯電されている）又はアデノシン（プラスに帯電さえている）などのイオン性分子、すなわち、芳香環及び高いＵＶモル吸光係数を有する分子は、ＵＶモル吸光係数を測定する検出システムを使用して、プラスに帯電した膜、例えばプラスに帯電したイオン交換膜、又は、マイナスに帯電した膜、例えばマイナスに帯電したイオン交換膜をそれぞれ検査するために、選択されたマイナスに帯電した或いは選択されたプラスに帯電した検体として使用することができる。高いＵＶモル吸光係数を有する他の適した検体としては、例えば、核酸（例えば、ＲＮＡ及びＤＮＡ）及び幾つかのプロテイン（例えば、ＩｇＧなどの抗体）が挙げられる。
【００４６】
[0051]ＵＶ吸収検体が好ましいが、他の検出可能な検体、例えば非ＵＶ吸収分子も適している。例えば、幾つかの実施形態において、検体は、検出可能なラベル、例えば蛍光ラベル、化学発光ラベル、又は、放射性ラベルを含むことができる。
【００４７】
[0052]膜又はモノリスが例えばＨＩＣ膜又はモノリスであるかどうかを決定するために当該膜又はモノリスが検査されるべき場合、小分子、例えば、核酸（例えば、可溶性ＲＮＡなどのＲＮＡ又はプラスミドＤＮＡなどのＤＮＡ）、あるいは、プロテインなどの大分子、例えば免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）、マクログロブリン（例えば、α２−マクログロブリン）、酵素（例えば、リゾチーム）などの検体を、選択された検体として使用できる。他の適した検体としては、例えば、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、シトクロムｃ、及び、リボヌクレアーゼＡが挙げられる。
【００４８】
[0053]他の例示的な実施例では、膜又はモノリスがＨＣＩＣ膜又はモノリスであるかどうかを決定するために当該膜又はモノリスが検査されるべき場合、プロテイン、例えば免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）、マクログロブリン（例えば、α２−マクログロブリン）、酵素（例えば、リゾチーム）などの検体を、選択された検体として使用できる。他の適した検体としては、例えば、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）及びシトクロムｃが挙げられる。
【００４９】
[0054]他の例示的な実施例では、膜又はモノリスがＴＣ膜又はモノリスであるかどうかを決定するために当該膜又はモノリスが検査されるべき場合、プロテイン、例えば免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）又はマクログロブリン（例えば、α２−マクログロブリン）などの検体を、選択された検体として使用できる。
【００５０】
[0055]更に他の例示的な実施例では、膜又はモノリスがＩＭＡＣ膜又はモノリスであるかどうかを決定するために当該膜又はモノリスが検査されるべき場合、小分子、例えば、核酸（例えば、可溶性ＲＮＡなどのＲＮＡ又はプラスミドＤＮＡなどのＤＮＡ）、あるいは、シトクロムｃなどの中サイズの分子、あるいは、Ｈｉｓ−ｔａｇｇｅｄプロテイン又はポリヒスチジンペプチドなどの大分子などの検体を、選択された検体として使用できる。
【００５１】
[0056]検査状態、例えば、結合条件及び溶出状態、利用される溶液、塩濃度、及び／又は、勾配は、当業者によって知られるように決定されて実行され得る。
【００５２】
[0057]本発明の実施形態は、クロマトグラフィデバイスの完全性の欠陥を決定するために利用でき、したがって、ユーザはクロマトグラフィデバイスが欠陥を有し且つおそらくその意図する目的に適合しないという決定を下すことができるが、完全性の欠陥が軽微であることを結果が示す場合には、欠陥がデバイスの性能に殆ど影響を与えない或いは全く影響を与えないという決定をユーザが下し得る状況があるかもしれない。したがって、ユーザは、デバイスの性能が許容できるという決定を下してもよい。
【００５３】
[0058]以下の実施例は、本発明を更に例示するが、無論、多少なりともその範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００５４】
[0059]以下の各実施例において、実験の全体にわたってＵＶ信号（核酸、ヌクレオシド、ヌクレオチドにおいては２６０ｎｍ、また、プロテインにおいては２８０ｎｍ）を連続的に監視する検出システムは、ＯＰＴＥＫ（商標）ＡＦ４６デュアルチャンネルＵＶ吸収検出器モデル３１６（ｏｐｔｅｋ−Ｄａｎｕｌａｔｅ， Ｉｎｃ．ウィスコンシン州ジャーマンタウン）である。
【実施例１】
【００５５】
[0060]この実施例は、ハウジング内に密封されたプラスに帯電したクロマトグラフィ膜の完全性及びクロマトグラフィタイプを決定するために本発明の一実施形態を使用できることを実証する。
【００５６】
[0061]密封された検体、すなわち、マイナスに帯電したＡＭＰが３ｍｇ／ｍｌの２５ｍＭ ＴＲＩＳバッファ（ｐＨ８．０）で溶解される。６０ｍｌパルスＡＭＰ溶液が調製される。
【００５７】
[0062]平衡化バッファは２５ｍＭ ＴＲＩＳ(ｐＨ８．０)であり、溶出バッファは１Ｍ ＮａＣｌ中における２５ｍＭ ＴＲＩＳ(ｐＨ８．０)である。
【００５８】
[0063]クロマトグラフィデバイスを形成するため、１６層の襞のあるプラスに帯電した膜（ＭＵＳＴＡＮＧ（商標）Ｑ膜，Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ニューヨーク州イーストヒルズ）を有し且つ中空円筒要素を形成するカプセルフィルタ要素が、再利用できるステンレススチールハウジング内に密封される。
【００５９】
[0064]以下で更に詳しく説明されるように、一連の検査が行なわれる。最初に、第１の（基準）パターンを与えるため、穿孔されていない膜を含むデバイスを用いて、７．５Ｌ／分の流量で検査が行なわれる。その後、膜が１回穿孔され、穿孔された膜を含むデバイスを用いて同じ流量で検査が行なわれ（第２のパターンを与えるため）、続いて、もう１回、膜を穿孔し、当該流量で再びデバイスを検査する（第３のパターンを与える）。
【００６０】
[0065]フィルタ要素製造メーカの推奨プロトコルにしたがってクロマトグラフィデバイスが予調整される（例えば、湿潤されて洗浄される）
【００６１】
[0066]平衡化バッファを使用してデバイスが平衡化される。
【００６２】
[0067]デバイスへつながるライン内へ６０ｍｌパルスが注入され、その後、平衡化バッファが検査流量でデバイスに通され、また、デバイスの出口側での連続ＵＶ２６０ｎｍ監視が維持される。
【００６３】
[0068]パルスの結合の後、平衡化バッファが検査流量でデバイスに通され、それにより、ＵＶフローセルへつながるパルス点から等価な量がシステムを通過し、その後、結合された検体を溶出するため、溶出バッファが検査流量で通過する。
【００６４】
[0069]ＡＭＰは、低い電荷密度を有しており、膜から容易に溶出される。
【００６５】
[0070]図２（黒菱形マーク◆を用いたライン）は、第１の検査から生じる基準パターンを示している。
【００６６】
[0071]その後、デバイスが更なる検査のために再利用される。この場合、各検査の前にフィルタ要素が穿孔される。各検査の前、ステンレススチールハウジングが開放され、０．７１ｍｍ直径の穴を形成する針が１６個の全ての層を通じて刺入される。第１の検査において１つの穴が形成され、第２の検査において更なる穴が形成される。穴を形成した後、フィルタ要素がハウジング内で再密封される。
【００６７】
[0072]第２及び第３のパターン（それぞれ、図２の黒四角マーク■及び黒三角マーク▲を用いたライン）を生成するため、前述したようにデバイスが予調整されて検査される。
【００６８】
[0073]第１の（基準）パターン（黒菱形マーク◆を用いたライン）は、鋭い略対称なピークで検体が一体の膜から溶出されることを示している。第２及び第３のパターン（黒四角マーク■及び黒三角マーク▲を用いたライン）は、溶出された検体の２つのピーク、すなわち、完全性の欠陥を反映する早期破過ピーク、及び、膜の非欠陥部分から溶出されるパルス検体の残りの部分を反映する後期ピークを示している。
【実施例２】
【００６９】
[0074]この実施例は、溶出された低分子量検体を溶出溶液から分離できることを示している。
【００７０】
[0075]実施例１（第１の検査）からの検体を含む溶出液が以下のようにダイアフィルタリングされる。ＭＩＮＩＭ（商標）ポンプステーション（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ニューヨーク州イーストヒルズ）及びＯＭＥＧＡ（商標）限外濾過膜を含むＣＥＮＴＲＡＭＡＴＥ（商標）膜カセット（１００００分子量カットオフ）（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ニューヨーク州イーストヒルズ）が製造メーカの推奨プロトコルにしたがってセットアップされる。ダイアフィルタリングは、１０ダイアボリュームの２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８）バッファを使用して定容量操作として行なわれる。保持物及び透過物の両方においてＵＶ２６０ｎｍ吸光度が監視される。保持物においてＵＶ２６０ｎｍ吸光度の検出は無く、また、透過物はＡＭＰの９９％を超える値を有することが分かっており、したがって、低分子量ＡＭＰが溶出流体から分離されることを示している。
【実施例３】
【００７１】
[0076]この実施例は、３つの異なる流量でプラスに帯電したクロマトグラフィ膜の完全性及びクロマトグラフィタイプを当該膜がハウジング内で密封されるときに決定するために本発明の一実施形態を使用できることを実証する。
【００７２】
[0077]選択された検体、すなわち、ＡＭＰは、３ｍｇ／ｍｌの２５ｍＭ ＴＲＩＳバッファ（ｐＨ８．０）で溶解される。６０ｍｌパルスＡＭＰ溶液が調製される。
【００７３】
[0078]平衡化バッファは２５ｍＭ ＴＲＩＳ（ｐＨ８．０）であり、溶出バッファは１Ｍ ＮａＣｌ中における２５ｍＭ ＴＲＩＳ（ｐＨ８．０)である。
【００７４】
[0079]クロマトグラフィデバイスを形成するため、１６層の襞のあるプラスに帯電した膜（ＭＵＳＴＡＮＧ（商標）Ｑ膜，Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ニューヨーク州イーストヒルズ）を有し且つ中空円筒要素を形成するカプセルフィルタ要素が、再利用できるステンレススチールハウジング内に密封される。
【００７５】
[0080]以下で更に詳しく説明されるように、一連の検査が行なわれる。最初に、第１の（基準）パターンを与えるため、穿孔されていない膜を含むデバイスを用いて、１．５、５、７．５Ｌ／分（別個の検査）の流量で検査が行なわれる。その後、膜が１回穿孔され、穿孔された膜を含むデバイスを用いて３つの流量で検査が行なわれ（第２のパターンを与えるため）、続いて、もう１回、膜を穿孔し、３つの流量で再びデバイスを検査する（第３のパターンを与える）。
【００７６】
[0081]フィルタ要素製造メーカの推奨プロトコルにしたがってクロマトグラフィデバイスが予調整される（例えば、湿潤されて洗浄される）
【００７７】
[0082]平衡化バッファを使用してデバイスが平衡化される。
【００７８】
[0083]デバイスへつながるライン内へ６０ｍｌパルスが注入され、その後、平衡化バッファが所望の流量（１．５、５、７．５Ｌ／分）でデバイスに通され、また、デバイスの出口側での連続ＵＶ２６０ｎｍ監視が維持される。
【００７９】
[0084]パルスの結合の後、平衡化バッファが検査流量でデバイスに通され、それにより、ＵＶフローセルへつながるパルス点から等価な量がシステムを通過する。その後、結合された検体を溶出するため、溶出バッファが所望の流量でデバイスに通される。
【００８０】
[0085]ＡＭＰは、低い電荷密度を有しており、膜から容易に溶出される。
【００８１】
[0086]図３Ａは、第１の検査から生じる基準パターンを示している。
【００８２】
[0087]デバイスは、その後、更なる検査のために再利用される。この場合、各検査の前にフィルタ要素が穿孔される。各検査の前、ステンレススチールハウジングが開放され、０．７１ｍｍ直径の穴を形成する針が１６個の全ての層を通じて刺入される。第１の検査において１つの穴が形成され、第２の検査において更なる穴が形成される。穴を形成した後、フィルタ要素がハウジング内で再密封される。
【００８３】
[0088]第２及び第３のパターン（図３Ｂ及び図３Ｃ）を生成するため、前述したようにデバイスが予調整されて検査される。
【００８４】
[0089]図３Ａは、各流量（１．５、５、７．５Ｌ／分）において鋭い略対称なピークで検体が一体の膜から溶出されることを示している。図３Ｂ及び図３Ｃは、各流量において溶出された検体の２つのピーク、すなわち、完全性の欠陥を反映する早期破過ピーク、及び、膜の非欠陥部分から溶出されるパルス検体の残りの部分を反映する後期ピークを示している。また、図３Ｂ及び図３Ｃは、更に低い流量では破過ピークが更に顕著となることを示しており、したがって、幾つかの用途では、検査の感度を増大させるために、更に低い流量が望ましい場合がある。
【実施例４】
【００８５】
[0090]この実施例は、ハウジング内で密封されたマイナスに帯電したクロマトグラフィ膜のクロマトグラフィタイプを決定するために本発明の一実施形態を使用できることを実証する。
【００８６】
[0091]選択された検体、すなわち、プラスに帯電されるアデノシンは、３ｍｇ／ｍｌの１０ｍＭ酢酸（ｐＨ４）で溶解される。６０ｍｌパルスアデノシン溶液が調製される。
【００８７】
[0092]平衡化バッファは１０ｍＭ酢酸(ｐＨ４)であり、溶出バッファは１Ｍ ＮａＣｌ中における１０ｍＭ酢酸（ｐＨ４）である。
【００８８】
[0093]クロマトグラフィデバイスを形成するため、１６層の襞のあるマイナスに帯電した膜（ＭＵＳＴＡＮＧ（商標）Ｓ膜，Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ニューヨーク州イーストヒルズ）を有し且つ中空円筒要素を形成するカプセルフィルタ要素が、再利用できるステンレススチールハウジング内に密封される。
【００８９】
[0094]フィルタ要素製造メーカの推奨プロトコルにしたがってクロマトグラフィデバイスが予調整される（例えば、湿潤されて洗浄される）。
【００９０】
[0095]平衡化バッファを使用してデバイスが平衡化される。
【００９１】
[0096]デバイスへつながるライン内へ６０ｍｌパルスが注入され、その後、平衡化バッファが７．５Ｌ／分の所望の流量でデバイスに通され、また、デバイスの出口側での連続ＵＶ２６０ｎｍ監視が維持される。
【００９２】
[0097]パルスの結合の後、平衡化バッファが検査流量でデバイスに通され、それにより、ＵＶフローセルへつながるパルス点から等価な量がシステムを通過する。その後、結合された検体を溶出するため、溶出バッファが検査流量でデバイスに通される。
【００９３】
[0098]アデノシンは、低い電荷密度を有しており、膜から容易に溶出される。
【００９４】
[0099]デバイスを通じてアデノシンパルスを洗浄する際に検出できるＵＶ吸収ピークが存在しないということは、バイパスを伴うことなくカプセルフィルタ要素の膜を通じて液体が流れることを表わしている。結合されたアデノシンの溶出は、プラスに帯電したアデノシンがマイナスに帯電した膜に結合することを表わしている。
【実施例５】
【００９５】
[0100]この実施例は、ハウジング内で密封された固定化金属アフィニティクロマトグラフィ（ＩＭＡＣ）膜のクロマトグラフィタイプを決定するために本発明の一実施形態を使用できることを実証する。
【００９６】
[0101]選択された検体、すなわち、シトクロムｃ（ｈｏｒｓｅ ｈｅａｒｔ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ，ミズーリ州セントルイス）は、０．２ｍｇ／ｍｌの１０ｍＭ Ｔｒｉｓバッファ（ｐＨ８）で溶解される。５ｍｌパルスシトクロムｃが調製される。
【００９７】
[0102]平衡化バッファは１０ｍＭＴｒｉｓバッファ（ｐＨ８）であり、溶出バッファは、ｐＨ７．０の２０ｍＭ ＮａＨＰＯ４中における１．０Ｍ ＮＨ４Ｃｌである。
【００９８】
[0103]デバイス製造メーカの推奨プロトコルにしたがって、ＩＭＡＣ膜クロマトグラフィデバイス（ＳＡＲＴＯＢＩＮＤ（登録商標）ＩＤＡ７５Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ａｄｓｏｒｂｅｒ，Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ニューヨーク州エッジウッド）が予調整（例えば、湿潤されて洗浄される）されてＣｕ２＋形態で帯電される。
【００９９】
[0104]平衡化バッファを使用してデバイスが平衡化される。
【０１００】
[0105]デバイスへつながるライン内へ５ｍｌパルスが注入され、その後、平衡化バッファが２０ｍＬ／分の所望の流量で注入され、また、デバイスの出口側での連続ＵＶ２８０ｎｍ監視が維持される。
【０１０１】
[0106]パルスの結合の後、平衡化バッファが検査流量でデバイスに通され、それにより、ＵＶフローセルへつながるパルス点から等価な量がシステムを通過する。その後、結合された検体を溶出するため、溶出バッファが検査流量でデバイスに通される。
【０１０２】
[0107]シトクロムｃは膜から容易に溶出される。
【０１０３】
[0108]デバイスを通じてシトクロムｃパルスを洗浄する際に検出できるＵＶ吸収ピークが存在しないということは、バイパスを伴うことなくユニットの膜を通じて液体が流れることを表わしている。溶出バッファ中の結合されたシトクロムｃの溶出は、シトクロムｃがＩＭＡＣ膜のＣｕ２＋形態に結合することを表わしている。
【実施例６】
【０１０４】
[0109]この実施例は、ハウジング内で密封されたアフィニティクロマトグラフィ膜のクロマトグラフィタイプを決定するために本発明の一実施形態を使用できることを実証する。
【０１０５】
[0110]選択された検体、すなわち、ポリクローナルＩｇＧは、１０ｍＭリン酸ナトリウムバッファ（ｐＨ７．４）中における１．０ｍｇ／ｍｌの０．１４Ｍ塩化ナトリウムで溶解される。０．０２ｍｌパルスポリクローナルＩｇＧ溶液が調製される。
【０１０６】
[0111]平衡化バッファは１０ｍＭリン酸ナトリウムバッファ（ｐＨ７．４）中における０．１４Ｍ塩化ナトリウムであり、溶出バッファは、０．１Ｍクエン酸ナトリウムバッファ（ｐＨ２．５）である。
【０１０７】
[0112]クロマトグラフィデバイスを形成するために、Ｓａｒｔｏｂｉｎｄ（登録商標）プロテインＡ膜（Ｓａｒｔｏｂｉｎｄ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ニューヨーク州エッジウッド）が、再利用可能なハウジング内で密封される。
【０１０８】
[0113]フィルタ要素製造メーカの推奨プロトコルにしたがってクロマトグラフィデバイスが予調整される（例えば、湿潤されて洗浄される）。
【０１０９】
[0114]平衡化バッファを使用してデバイスが平衡化される。
【０１１０】
[0115]デバイスへつながるライン内へ０．０２ｍｌパルスが注入され、その後、平衡化バッファが２ｍＬ／分の所望の流量で注入され、また、デバイスの出口側での連続ＵＶ２８０ｎｍ監視が維持される。
【０１１１】
[0116]パルスの結合の後、平衡化バッファが検査流量でデバイスに通され、それにより、ＵＶフローセルへつながるパルス点から等価な量がシステムを通過する。その後、結合された検体を溶出するため、溶出バッファが検査流量でデバイスに通される。
【０１１２】
[0117]ポリクローナルＩｇＧは膜から容易に溶出される。
【０１１３】
[0118]デバイスを通じてポリクローナルＩｇＧパルスを洗浄する際に検出できるＵＶ吸収ピークが存在しないということは、バイパスを伴うことなくカプセルフィルタ要素の膜を通じて液体が流れることを表わしている。結合されたポリクローナルＩｇＧの溶出は、ポリクローナルＩｇＧがプロテインＡ膜に結合することを表わしている。
【実施例７】
【０１１４】
[0119]この実施例は、組立済みの市販のクロマトグラフィカプセルの完全性を決定し且つハウジング内で密封されたプラスに帯電したクロマトグラフィ膜のクロマトグラフィタイプを決定するために本発明の一実施形態を使用できることを実証する。
【０１１５】
[0120]選択された検体、すなわち、ＡＭＰは、３ｍｇ／ｍＬの水で溶解される。
【０１１６】
[0121]溶出バッファは、１Ｍ ＮａＣｌ中における２５ｍＭ ＴＲＩＳ（ｐＨ８．０）である。
【０１１７】
[0122]製造メーカの推奨プロトコルにしたがって、ＭＵＳＴＡＮＧ（商標）Ｑ ＸＴ５０００カプセル（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ニューヨーク州イーストヒルズ）が予調整される（例えば、湿潤されて洗浄される）。
【０１１８】
[0123]上端通気弁が開放され、カプセルを通じて水が５０Ｌ／分で圧送される。空気がシステムから通気されると、通気弁が閉じられ、約２０リットルがカプセルに通されるまでポンプ圧送が続く。
【０１１９】
[0124]ポンプがＯＦＦにされ、また、３００ｍＬパルスのＡＭＰ溶液（３ｍｇ／ｍＬの水）が、ポンプの後で且つカプセルの入口の前の場所にあるライン内に注入される。
【０１２０】
[0125]約１分間にわたって或いは十分な時間が経過するまでポンプが５０Ｌ／分でＯＮに戻され、それにより、ＵＶフローセルへつながるＡＭＰ点から等価な量がシステムを通過する。ＡＭＰパルスがプラスに帯電した膜に結合したことを表わすこのステップ中に検出できるＵＶ２６０ｎｍ信号は殆ど存在せず或いは全く存在しない。
【０１２１】
[0126]ポンプが停止され、ポンプ供給が溶出バッファへ切り換えられる。
【０１２２】
[0127]ＡＭＰパルスの溶出が完了されてＵＶ２６０ｎｍ信号がベースラインに戻るまでポンプが５０Ｌ／分でＯＮに戻される。
【０１２３】
[0128]結果が図４のグラフに示されている。グラフは、プロセスストリーム中の素通り部分にＵＶ２６０ｎｍ信号の欠如及び溶出ステップ中におけるＡＭＰの鋭いピークの検出を示しており、したがって、カプセルの完全性を示し、膜のクロマトグラフィタイプを裏付けている。
【実施例８】
【０１２４】
[0129]この実施例は、密閉されたデバイスを形成するステンレススチール円筒ハウジング内で同じく密封された陰イオン交換ラジアルフローモノリスクロマトグラフィカラムの完全性を決定するために本発明の一実施形態を使用できることを実証する。
【０１２５】
[0130]選択された検体、すなわち、ＡＭＰは、ｐＨ７．４の３ｍｇ／ｍｌの２０ｍＭ Ｔｒｉｓバッファで溶解される。
【０１２６】
[0131]この平衡化バッファはｐＨ７．４の２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌであり、溶出バッファは、平衡化バッファ中における１Ｍ ＮａＣｌを含んでいる。
【０１２７】
[0132]カラムは、８ｍｌの第４級アミン陰イオン交換対流双方向メディア（ＣＩＭ（登録商標）ＱＡ−８チューブ、Ｂｉａ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ， ＪＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．ニューヨーク州グランドアイランド）を含んでおり、ラジアルフロー形態を成すとともに、再利用可能なステンレススチールハウジング内に密封される。このデバイスは、ＡＫＴＡ １００クロマトグラフィワークステーション（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ ニューヨーク州）内へ圧送される。
【０１２８】
[0133]密封されたカラムは平衡化バッファを使用して平衡化される。
【０１２９】
[0134]カラムへつながるライン内へ０．５ｍｌアリコートのＡＭＰ溶液が注入され、その後、平衡化バッファが１６ｍＬ／分の所望の流量でカラムに通され、また、デバイスの出口側での連続ＵＶ２６０ｎｍ監視が維持される。
【０１３０】
[0135]パルスの結合の後、平衡化バッファが検査流量でラジアルフローカラムに通され、それにより、ＵＶフローセルへつながるパルス点から等価な量がシステムを通過する。その後、結合された検体を溶出するため、溶出バッファが検査流量でカラムに通される。
【０１３１】
[0136]ＡＭＰは、低い電荷密度を有しており、カラムから容易に溶出される。
【０１３２】
[0137]カラムを通じてＡＭＰを洗浄する際に検出できるＵＶ吸収ピークが存在しないということは、バイパスを伴うことなくカラム陰イオン交換マトリクス樹脂を通じて液体が流れることを表わしている。結合されたＡＭＰの溶出は、マイナスに帯電したＡＭＰがプラスに帯電したマトリクス樹脂に結合することを表わしている。
【０１３３】
[0138]本明細書中で挙げられた刊行物、特許出願、及び、特許を含む全ての引用文献は、参照によって、あたかも各引用文献が参照によって本明細書に組み込まれるように個別に且つ具体的に示されたかのように且つその全体が本明細書中に記載されたかのように、同じ程度まで本明細書に組み込まれたものとする。
【０１３４】
[0139]本発明を説明する文脈中（特に、以下の請求項の文脈中）の用語“１つ（ａ）”“１つ（ａｎ）”“その（ｔｈｅ）”及び同様の対象の使用は、本明細書中にそれ以外のことが示されていなければ或いは文脈により明らかに矛盾しなければ、単数及び複数の両方を網羅するように解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の列挙は、本明細書中にそれ以外のことが示されていなければ、その範囲に入るそれぞれの別個の値を個別に示す省略法の役割を果たすべく単に意図されており、また、それぞれの別個の値は、あたかもそれが本明細書中に個別に列挙されたかのように明細書中に組み込まれる。本明細書中に記載された全ての方法は、本明細書中にそれ以外のことが示されていなければ或いは文脈により明らかに矛盾しなければ、任意の適切な順序で行なうことができる。本明細書中で与えられる任意の全ての例又は典型的な用語（例えば、「など」）の使用は、本発明をより良く例示することを単に意図されており、それ以外が主張されていなければ、本発明の範囲に限定をもたらさない。明細書中の用語は、任意の請求されていない要素を本発明の実行にとって必須のものとして示すように解釈されるべきではない。
【０１３５】
[0140]本明細書中には、本発明を実行するための本発明者に知られる最良の形態を含むこの発明の好ましい実施形態が記載されている。無論、以上の説明を読めば、これらの好ましい実施形態の変形例は当業者に明らかとなる。本発明者は、当業者がそのような変形を必要に応じて使用することを予期しており、また、本発明者は、本明細書中に具体的に記載された方法以外の方法で本発明が実施されることを意図している。したがって、この発明は、適用可能な法律によって許容されるように添付の請求項に記載された主題の改良及び等価物の全てを含む。また、前述の要素の任意の組み合わせは、その全ての想定し得る変形において、本明細書中にそれ以外のことが示されていなければ或いは文脈により明らかに矛盾しなければ、本発明によって包含される。
【図面の簡単な説明】
【０１３６】
【図１】本発明の一実施形態に係る検査され得るクロマトグラフィ膜を含む例示的な密封されたクロマトグラフィカプセルの斜視図及び断面図を示している。
【図２】各検査前にフィルタ要素として配置され且つ再利用可能なハウジング内に密封された膜における溶出パターンを示しており、３つの溶出パターンを単一のグラフで示している。第１のパターン（基準パターン）を与えるために既知の完全な膜が検査され、膜は、１回穿孔されるとともに、第２のパターを与えるために検査された。膜は、再び穿孔され、第３のパターンを与えるために検査された。
【図３】各検査前にフィルタ要素として配置され且つ再利用可能なハウジング内に密封された膜における溶出パターンを示しており、３組の溶出パターンを示している。第１のパターン（基準パターン；図３Ａ）を与えるために既知の完全な膜が３つの異なる流量で検査され、膜は、１回穿孔されるとともに、第２のパターン（図３Ｂ）を与えるために３つの流量で検査された。膜は、再び穿孔され、第３のパターン（図３Ｃ）を与えるために３つの流量で検査された。
【図４】市販のクロマトグラフィカプセルの完全性検査及びクロマトグラフィタイプ検査からの溶出パターンを示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハウジング内で密封されたクロマトグラフィ膜の完全性を検査するための方法であって、
ハウジングと、前記ハウジング内で密封された検査されるべき１つ以上のクロマトグラフィ膜とを有するクロマトグラフィデバイスを用意するステップと、
標準的な結合条件下で前記クロマトグラフィ膜に結合する選択された検体を用意するステップと、
前記検体を標準的な結合条件下で前記クロマトグラフィ膜と接触した状態で配置するステップと、
溶出流体を用いて前記クロマトグラフィ膜から前記検体を溶出して、溶出検体を含む溶出液を形成するステップであり、前記溶出検体が前記溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと、
前記溶出液中における前記溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査膜における溶出パターンを与えるステップと、
検査されるべき前記クロマトグラフィ膜における前記溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィ膜における基準溶出パターンとを比較するステップと、
検査されるべき前記クロマトグラフィ膜の完全性を決定するステップと
を備える方法。
【請求項２】
ハウジング内で密封されたクロマトグラフィモノリスの完全性を検査するための方法であって、
ハウジングと、前記ハウジング内で密封された検査されるべき１つ以上のクロマトグラフィモノリスとを備えるクロマトグラフィデバイスを用意するステップと、
標準的な結合条件下で前記クロマトグラフィモノリスに結合する選択された検体を用意するステップと、
前記検体を標準的な結合条件下で前記クロマトグラフィモノリスと接触した状態で配置するステップと、
溶出流体を用いて前記クロマトグラフィモノリスから前記検体を溶出して、溶出検体を含む溶出液を形成するステップであり、前記溶出検体が前記溶出液中における測定可能な濃度を有する、ステップと、
前記溶出液中における前記溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査されるべき前記クロマトグラフィモノリスにおける溶出パターンを与えるステップと、
検査されるべき前記クロマトグラフィモノリスにおける前記溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィモノリスにおける基準溶出パターンとを比較するステップと、
検査されるべき前記クロマトグラフィモノリスの完全性を決定するステップと
を備える方法。
【請求項３】
ハウジング内で密封されたクロマトグラフィ膜のタイプ及び完全性を検査するための方法において、
標準的な結合条件下で、特定のクロマトグラフィタイプを有するクロマトグラフィ膜に結合することができる、選択された検体を用意するステップと、
ハウジングと、前記ハウジング内で密封された検査されるべき１つ以上のクロマトグラフィ膜とを備えるクロマトグラフィデバイスを用意するステップであり、前記クロマトグラフィ膜が検査されるべきクロマトグラフィタイプを有し、前記クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するようになっている、ステップと、
前記検体を標準的な結合条件下で前記クロマトグラフィ膜と接触した状態で配置するステップであり、前記クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有する場合に前記検体が前記クロマトグラフィ膜に結合するものである、ステップと、
前記クロマトグラフィ膜を溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべき前記クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には前記溶出液が溶出検体を含み、前記溶出検体が前記溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと、
前記溶出液中における前記溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査されるべき前記クロマトグラフィ膜における溶出パターンを与えるステップと、
検査されるべき前記クロマトグラフィ膜における前記溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィ膜における基準溶出パターンとを比較するステップと、
前記クロマトグラフィ膜の完全性を決定するとともに、前記クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有しているかどうかを決定するステップと
を備える方法。
【請求項４】
ハウジング内で密封されたクロマトグラフィモノリスのタイプ及び完全性を検査するための方法において、
標準的な結合条件下で、特定のクロマトグラフィタイプを有するクロマトグラフィモノリスに結合することができる、選択された検体を用意するステップと、
ハウジングと、前記ハウジング内で密封された検査されるべき１つ以上のクロマトグラフィモノリスとを備えるクロマトグラフィデバイスを用意するステップであり、前記クロマトグラフィモノリスが検査されるべきクロマトグラフィタイプを有し、前記クロマトグラフィモノリスが特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するようになっている、ステップと、
前記検体を標準的な結合条件下で前記クロマトグラフィモノリスと接触した状態で配置するステップであり、前記クロマトグラフィモノリスが特定のクロマトグラフィタイプを有する場合に前記検体が前記クロマトグラフィモノリスに結合するものである、ステップと、
前記クロマトグラフィモノリスを溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべき前記クロマトグラフィモノリスが特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には前記溶出液が溶出検体を含み、前記溶出検体が前記溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと、
前記溶出液中における前記溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査されるべき前記クロマトグラフィモノリスにおける溶出パターンを与えるステップと、
検査されるべき前記クロマトグラフィモノリスにおける前記溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィモノリスにおける基準溶出パターンとを比較するステップと、
前記クロマトグラフィモノリスの完全性を決定するとともに、前記クロマトグラフィモノリスが特定のクロマトグラフィタイプを有しているかどうかを決定するステップと
を備える方法。
【請求項５】
前記クロマトグラフィ膜のクロマトグラフィタイプを検査するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記クロマトグラフィモノリスのクロマトグラフィタイプを検査するステップを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
検査されるべき前記クロマトグラフィタイプが、帯電、親和性、ＨＩＣ、ＩＭＡＣ、ＨＣＩＣ及びＴＣから構成されるグループから選択される、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
検査されるべき前記クロマトグラフィタイプがプラスに帯電されるものである、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項９】
検査されるべき前記クロマトグラフィタイプがマイナスに帯電されるものである、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項１０】
前記特定のクロマトグラフィタイプが、帯電、親和性、ＨＩＣ、ＩＭＡＣ、ＨＣＩＣ及びＴＣから構成されるグループから選択される、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項１１】
前記特定のクロマトグラフィタイプがプラスに帯電されるものである、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項１２】
前記特定のクロマトグラフィタイプがマイナスに帯電されるものである、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項１３】
前記クロマトグラフィデバイスがその内部に密封された複数の膜を含む、請求項１，３，５，７〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記クロマトグラフィ膜が内部に密封されたクロマトグラフィカプセルの完全性を検査するステップを備える、請求項１、３、５、７〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶出液中の検体を前記溶出流体から分離するステップを更に備える、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
ハウジング内で密封されたクロマトグラフィ膜の完全性を検査するための方法であって、
ハウジングと、前記ハウジング内で密封された検査されるべき１つ以上のクロマトグラフィ膜とを有するクロマトグラフィデバイスを用意するステップと、
標準的な結合条件下で前記クロマトグラフィ膜に結合する選択された検体を用意するステップと、
前記検体を標準的な結合条件下で前記クロマトグラフィ膜と接触した状態で配置するステップと、
溶出流体を用いて前記クロマトグラフィ膜から前記検体を溶出して、溶出検体を含む溶出液を形成するステップであり、前記溶出検体が前記溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと、
前記溶出液中における前記溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査膜における溶出パターンを与えるステップと、
検査されるべき前記クロマトグラフィ膜における前記溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィ膜における基準溶出パターンとを比較するステップと、
検査されるべき前記クロマトグラフィ膜の完全性を決定するステップと
を備える方法。
【請求項２】
ハウジング内で密封されたクロマトグラフィモノリスの完全性を検査するための方法であって、
ハウジングと、前記ハウジング内で密封された検査されるべき１つ以上のクロマトグラフィモノリスとを備えるクロマトグラフィデバイスを用意するステップと、
標準的な結合条件下で前記クロマトグラフィモノリスに結合する選択された検体を用意するステップと、
前記検体を標準的な結合条件下で前記クロマトグラフィモノリスと接触した状態で配置するステップと、
溶出流体を用いて前記クロマトグラフィモノリスから前記検体を溶出して、溶出検体を含む溶出液を形成するステップであり、前記溶出検体が前記溶出液中における測定可能な濃度を有する、ステップと、
前記溶出液中における前記溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査されるべき前記クロマトグラフィモノリスにおける溶出パターンを与えるステップと、
検査されるべき前記クロマトグラフィモノリスにおける前記溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィモノリスにおける基準溶出パターンとを比較するステップと、
検査されるべき前記クロマトグラフィモノリスの完全性を決定するステップと
を備える方法。
【請求項３】
ハウジング内で密封されたクロマトグラフィ膜のタイプ及び完全性を検査するための方法において、
標準的な結合条件下で、特定のクロマトグラフィタイプを有するクロマトグラフィ膜に結合することができる、選択された検体を用意するステップと、
ハウジングと、前記ハウジング内で密封された検査されるべき１つ以上のクロマトグラフィ膜とを備えるクロマトグラフィデバイスを用意するステップであり、前記クロマトグラフィ膜が検査されるべきクロマトグラフィタイプを有し、前記クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するようになっている、ステップと、
前記検体を標準的な結合条件下で前記クロマトグラフィ膜と接触した状態で配置するステップであり、前記クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有する場合に前記検体が前記クロマトグラフィ膜に結合するものである、ステップと、
前記クロマトグラフィ膜を溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべき前記クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には前記溶出液が溶出検体を含み、前記溶出検体が前記溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと、
前記溶出液中における前記溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査されるべき前記クロマトグラフィ膜における溶出パターンを与えるステップと、
検査されるべき前記クロマトグラフィ膜における前記溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィ膜における基準溶出パターンとを比較するステップと、
前記クロマトグラフィ膜の完全性を決定するとともに、前記クロマトグラフィ膜が特定のクロマトグラフィタイプを有しているかどうかを決定するステップと
を備える方法。
【請求項４】
ハウジング内で密封されたクロマトグラフィモノリスのタイプ及び完全性を検査するための方法において、
標準的な結合条件下で、特定のクロマトグラフィタイプを有するクロマトグラフィモノリスに結合することができる、選択された検体を用意するステップと、
ハウジングと、前記ハウジング内で密封された検査されるべき１つ以上のクロマトグラフィモノリスとを備えるクロマトグラフィデバイスを用意するステップであり、前記クロマトグラフィモノリスが検査されるべきクロマトグラフィタイプを有し、前記クロマトグラフィモノリスが特定のクロマトグラフィタイプを有するかどうかを決定するようになっている、ステップと、
前記検体を標準的な結合条件下で前記クロマトグラフィモノリスと接触した状態で配置するステップであり、前記クロマトグラフィモノリスが特定のクロマトグラフィタイプを有する場合に前記検体が前記クロマトグラフィモノリスに結合するものである、ステップと、
前記クロマトグラフィモノリスを溶出流体と接触させて溶出液を形成するステップであり、検査されるべき前記クロマトグラフィモノリスが特定のクロマトグラフィタイプを有する場合には前記溶出液が溶出検体を含み、前記溶出検体が前記溶出液中における測定可能な濃度を有するものである、ステップと、
前記溶出液中における前記溶出検体の所定時間にわたる濃度変化を測定して、検査されるべき前記クロマトグラフィモノリスにおける溶出パターンを与えるステップと、
検査されるべき前記クロマトグラフィモノリスにおける前記溶出パターンと既知の完全なクロマトグラフィモノリスにおける基準溶出パターンとを比較するステップと、
前記クロマトグラフィモノリスの完全性を決定するとともに、前記クロマトグラフィモノリスが特定のクロマトグラフィタイプを有しているかどうかを決定するステップと
を備える方法。
【請求項５】
前記クロマトグラフィ膜のクロマトグラフィタイプを検査するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記クロマトグラフィモノリスのクロマトグラフィタイプを検査するステップを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
検査されるべき前記クロマトグラフィタイプが、帯電、親和性、ＨＩＣ、ＩＭＡＣ、ＨＣＩＣ及びＴＣから構成されるグループから選択される、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
検査されるべき前記クロマトグラフィタイプがプラスに帯電されるものである、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項９】
検査されるべき前記クロマトグラフィタイプがマイナスに帯電されるものである、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項１０】
前記特定のクロマトグラフィタイプが、帯電、親和性、ＨＩＣ、ＩＭＡＣ、ＨＣＩＣ及びＴＣから構成されるグループから選択される、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項１１】
前記特定のクロマトグラフィタイプがプラスに帯電されるものである、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項１２】
前記特定のクロマトグラフィタイプがマイナスに帯電されるものである、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項１３】
前記クロマトグラフィデバイスがその内部に密封された複数の膜を含む、請求項１，３，５，７〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記クロマトグラフィ膜が内部に密封されたクロマトグラフィカプセルの完全性を検査するステップを備える、請求項１、３、５、７〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶出液中の検体を前記溶出流体から分離するステップを更に備える、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４】
【公表番号】特表２００９−５１８６５０（Ｐ２００９−５１８６５０Ａ）
【公表日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４４６０３（Ｐ２００８−５４４６０３）
【出願日】平成１８年１１月１７日（２００６．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６１００９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２０２７２
【国際公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【出願人】（５９６０６４１１２）ポール・コーポレーション (70)
【氏名又は名称原語表記】Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【住所又は居所原語表記】２２００ Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ Ｅａｓｔ Ｈｉｌｌｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
【公表日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月１７日（２００６．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６１００９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２０２７２
【国際公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【出願人】（５９６０６４１１２）ポール・コーポレーション (70)
【氏名又は名称原語表記】Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【住所又は居所原語表記】２２００ Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ Ｅａｓｔ Ｈｉｌｌｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
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