ゲルの製造方法
【課題】ゲルの製造方法の提供。
【解決手段】０℃乃至８０℃の温度下で湿式粉砕を行う方法の適用により、低分子ゲル化剤を水又は有機溶剤又はこれらの混合溶剤に分散させてゲル化させることを特徴とする、ゲルの製造方法。
【解決手段】０℃乃至８０℃の温度下で湿式粉砕を行う方法の適用により、低分子ゲル化剤を水又は有機溶剤又はこれらの混合溶剤に分散させてゲル化させることを特徴とする、ゲルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゲルの製造方法に関し、より詳細には、０℃乃至８０℃の温度下で湿式粉砕を行う方法の適用により、低分子ゲル化剤を水又は有機溶剤又はこれらの混合溶剤に分散させてゲルを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、ゲル化剤を用いた組成物は、消臭剤、抗菌剤、及び食品等の各分野において用いられている。例えば、水性ゲル状組成物を用いた芳香剤は、香りの蒸散性、持続性に優れており、取り扱いも簡単であるという利点を有している。
しかしながら、ゲル化剤を用いてゲル化させる一般的な方法としては、ゲル化剤を完全に溶解させるために、ゲル化剤を添加した水や有機溶剤を一旦高温で加熱してから、冷却するという手法が採られている。そのため、生産性が低いという問題、香料等のゲル状組成物に含まれている添加剤が揮発してしまう又は熱的に劣化してしまうという問題、さらには高温で加熱するため、有機溶剤として低沸点の溶剤や引火性の溶剤を用いることは困難であるという問題などが生じている（特許文献１〜４）。
【０００３】
そこで、上記問題を背景として、所定のコポリマーの混合物をゲル化剤とし、このゲル化剤と水と水溶性アルコール類とを少なくとも含むことを特徴とする水性ゲル状組成物が提案されている（特許文献５）。前記ゲル化剤を溶解する溶剤として水及び水溶性アルコール類を用いることにより、このゲル化剤を溶解させた溶剤（ゲル化剤溶解液）の流動性を室温でも維持できるため、このゲル化剤溶解液に室温の水を加えて混合することで、高温に晒すことなくゲル化することできる。しかしながら、前記ゲル化剤は良溶媒であるアルコール類（例えば、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等）に一度溶解させてから、貧溶媒の水に添加することでゲルが形成される。そのため、前記ゲル化剤は良溶媒であるアルコール類を含有しない系ではゲル化剤として機能しないと考えられる。さらに、特許文献５に記載されたゲル化方法は、同文献に開示された所定のコポリマーの混合物をゲル化剤として用いる必要があるため、使用可能なゲル化剤が限定されてしまうという欠点を有する。
【０００４】
また、加熱冷却をすることなく、多糖類を媒体に溶解又は分散させた溶液又は分散液に電極を配して通電することによって該多糖類の溶液又は分散液を増粘又はゲル化する方法も提案されている（特許文献６）。しかしながら、この方法は、水に増粘剤を溶解させた水溶液に電圧を印加することでゲルを作製するため、溶解性の高くない増粘剤を使用することが困難であり、使用可能なゲル化剤が限定されてしまうという欠点を有する。
【０００５】
ところで、最近、上記ゲル化剤と全く異なった脂質ジペプチドからなる低分子ゲル化剤が報告されている（特許文献７）。しかしながら、上述同様、該低分子ゲル化剤を用いてゲル化させるためには、加熱・冷却処理を必要とする。また、ゲル化剤の種類が相違するため、特許文献５及び６に記載されたゲル化方法は、該低分子ゲル化剤には適用できない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開昭５６−５７４５１号公報
【特許文献２】特開平１０−２２６７７４９号公報
【特許文献３】特開２００１−２７６２０３号公報
【特許文献４】特開２００１−２７９１１９号公報
【特許文献５】特開２０１０−０９５５９２号公報
【特許文献６】特開２００６−１７４７８９号公報
【特許文献７】国際公開２０１０／０１３５５５号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上述より、通常、ゲル化剤を用いてゲルを作るには、加熱・冷却処理を必要とする。一方、加熱・冷却処理を必要としないゲル化方法も提案されているが、使用可能なゲル化剤が制限されてしまうという弊害がある。
したがって、今までに、低分子ゲル化剤（脂質ジペプチドからなる）を用いて加熱・冷却処理を必要とせずに、ゲルを製造する方法は提案されていない。
【０００８】
そこで、本発明は、上記の事情に基づきなされたものであり、その解決しようとする課題は、加熱・冷却処理を必要とせずに、脂質ジペプチドからなる低分子ゲル化剤を溶剤に分散させてゲルを製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記の課題を解決するべく鋭意研究を行なった結果、０℃乃至８０℃の温度条件下で行われる湿式粉砕方法を適用することにより、加熱・冷却処理を必要としないで、低分子ゲル化剤を水又は有機溶剤又はこれらの混合溶剤に分散させてゲルを製造することが可能なことを見出し、本発明の完成に至った。
すなわち、第１観点として、０℃乃至８０℃の温度下で湿式粉砕を行う方法の適用により、低分子ゲル化剤を水又は有機溶剤又はこれらの混合溶剤に分散させてゲル化させることを特徴とする、ゲルの製造方法に関する。
第２観点として、前記湿式粉砕がビーズミル粉砕、アニューラーミル粉砕、又はホモミキサー粉砕であることを特徴とする、第１観点に記載のゲルの製造方法に関する。
第３観点として、前記有機溶剤が水溶性有機溶剤であることを特徴とする、第１観点に記載のゲルの製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、加熱・冷却処理を必要とせずに低分子ゲル化剤を水又は有機溶剤又はこれらの混合溶剤に分散させてゲル化させるため、生産性に優れている。したがって、本発明のゲルの製造方法は工業的生産方法に利用可能である。また、本発明は、ゲル化剤を用いたゲル状組成物に添加剤として香料等が含まれている場合であっても、加熱・冷却処理を必要としないため、香料等を高温での加熱による揮発又は熱的な劣化から防ぐことができる。すなわち、ゲル状組成物に含まれている添加剤の機能を最大限発揮させることが可能である。
【００１１】
また、本発明は、加熱・冷却処理を必要としないため、低分子ゲル化剤を分散させる有機溶剤として水よりも低沸点の有機溶剤や引火性の溶剤を用いることも可能である。例えば、消毒薬としてよく用いられるエタノール等の低沸点の有機溶剤を使用した場合において、加熱による有機溶剤の蒸発を抑制することが可能である。このため、加熱処理によりゲルを作製した場合と比較して、ゲル作製前後での組成変化を抑制することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は脂質ペプチドの自己集合化及びそれに続くゲル化の概念図を示す図である。
【図２】図２は、ビーズミルに用いられる回転翼の断面図である。
【図３】図３は、ビーズミルの断面図である。
【図４】図４は、実施例６における倒置法によるゲル形成の確認を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明のゲルの製造方法は、０℃乃至８０℃の温度下で湿式粉砕を行う方法の適用により、低分子ゲル化剤を水又は有機溶剤又はこれらの混合溶剤に分散させてゲル化させることにより、ゲルを製造する方法である。
前記湿式粉砕を行う温度は、通常、０℃乃至８０℃の温度下であり、好ましくは０℃乃至４０℃の温度下である。
【００１４】
本発明のゲルの製造方法に用いる低分子ゲル化剤のゲル形成メカニズムは、該低分子ゲル化剤を構成する低分子化合物が自己集合化してファイバー状の形態を形成し、さらに該ファイバーが網目構造を形成し、この網目構造に水や各種水溶液、アルコール水、有機溶媒等を囲い込み、ゲルを形成する。ここで、「自己集合化」とは、当初ランダムな状態にある物質（分子）群において、分子が適切な外部条件下で分子間の非共有結合性相互作用等により自発的に会合することにより、マクロな機能性集合体に成長することを指す。
【００１５】
上記低分子ゲル化剤としては、脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩（疎水性部位である脂質部と親水性部位であるペプチド部とを有する低分子化合物）を用いることができる。
【００１６】
上記脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩としては、例えば下記式（１）で表される脂質ペプチドを挙げることができ、該脂質ペプチドは脂溶性の高い鎖を有する脂質部（アルキルカルボニル基）とペプチド部（ジペプチド、トリペプチド又はテトラペプチド）より構成される。
【００１７】
【化１】
【００１８】
上記式（１）において、脂質部に含まれるＲ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表
し、好ましくは、Ｒ1が不飽和結合を０乃至２個有し得る炭素原子数１１乃至２３の直鎖
状脂肪族基であることが望ましい。
Ｒ1及び隣接するカルボニル基で構成される脂質部（アシル基）の具体例としては、ラ
ウロイル基、ドデシルカルボニル基、ミリストイル基、テトラデシルカルボニル基、パルミトイル基、マルガロイル基、オレオイル基、エライドイル基、リノレオイル基、ステアロイル基、バクセノイル基、オクタデシルカルボニル基、アラキドイル基、エイコシルカルボニル基、ベヘノイル基、エルカノイル基、ドコシルカルボニル基、リグノセイル基及びネルボノイル基等を挙げることができ、特に好ましいものとして、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、マルガロイル基、ステアロイル基、オレオイル基、エライドイル基及びベヘノイル基が挙げられる。
【００１９】
上記式（１）において、ペプチド部に含まれるＲ2は、水素原子、又は炭素原子数１若
しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表す。
上記炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至４であり、かつ炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−
プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
【００２０】
上記Ｒ2は好ましくは、水素原子、又は炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１
乃至３のアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至３であり、かつ炭素原子数１の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基又はｓｅｃ−ブチル基などが挙げられ、好ましくはメチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基又はｓｅｃ−ブチル基である。
【００２１】
上記式（１）において、Ｒ3は−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ基を表す。
上記−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ基において、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニ
ジノ基、−ＣＯＮＨ2基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は
５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。
【００２２】
上記−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ基において、Ｘは好ましくはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯ
ＮＨ2基、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はインドール基を表し、より好
ましくはイミダゾール基である。また、上記−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ基において、ｎは好まし
くは１又は２であり、より好ましくは１である。
従って、上記−（ＣＨ2）n−基は、好ましくはアミノメチル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−カルバモイルブチル基、２−グアニジノエチル基、３−グアニジノブチル基、ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基、又は３−インドールメチル基を表し、より好ましくは４−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−グアニジノブチル基、イミダゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表し、さらに好ましくはイミダゾールメチル基である。
【００２３】
上記式（１）で表される化合物において、低分子ゲル化剤として特に好適な脂質ペプチドとしては、以下の脂質部とペプチド部（アミノ酸集合部）から形成される化合物である。なお、アミノ酸の略称としては、アラニン（Ａｌａ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、バリン（Ｖａｌ）を表す。：ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、ラウロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ；ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、ミリストイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ；パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、パルミトイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ；ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、ステアロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ。
【００２４】
最も好ましいものとして、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ
；ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ；パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ；ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓが挙げられる。
【００２５】
また別の上記脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩としては、例えば下記式（２）で表される脂質ペプチドを挙げることができる。
【００２６】
【化２】
【００２７】
上記式（２）において、Ｒ4は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、好ましい具体
例としては、前出のＲ1で定義したものと同じ基が挙げられる。
Ｒ5乃至Ｒ8は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｘ基を表し、且つＲ5乃至Ｒ8のうち少なくとも一つ以上が−（ＣＨ2）n−Ｘ基を表す。ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ2基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は
５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。ここでＲ5乃至Ｒ8の好ましい具体例としては、前出のＲ2又はＲ3で定義したものと同じ基が挙げられる。
上記式（２）で表される化合物において、低分子ゲル化剤として特に最も好適な脂質ペプチドとしては、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、パルミトイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ等が挙げられる。
【００２８】
本発明のゲルの製造方法に用いられる低分子ゲル化剤は、後述する水又は有機溶剤又はこれらの混合溶剤の質量に対し、例えば０．１乃至１５．０質量％、または１．０乃至１０．０質量％、１．５乃至５．０質量％の量添加する必要がある。低分子ゲル化剤の添加量が少ない場合、低分子ゲル化剤としての効果が生じないからである。一方、低分子ゲル化剤の添加量が多い場合、得られるゲルの粘度が高くなり過ぎるからである。
【００２９】
上記水としては、例えば、清浄水、精製水、硬水、軟水、天然水、海洋深層水、電解アルカリイオン水、電解酸性イオン水、イオン水、及びクラスター水などが挙げられる。
【００３０】
上記有機溶剤としては、水溶性有機溶剤及び非水溶性有機溶剤などを挙げることができる。
前記水溶性有機溶剤としては、例えば、アルコール、多価アルコール、及びその他の水に対して任意の割合で溶解する有機溶剤などを挙げることができる。
前記アルコールとは、１価のアルコールであり、好ましくは水に自由に溶解する水溶性アルコールであり、より好ましくは炭素原子数１乃至６のアルコールであり、具体的には、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｉ−ブタノールなどが挙げられる。
前記多価アルコールとは、２価以上のアルコールであり、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、グリセリン、イソペンチルジオール、エチルヘキサンジオール、エリスルロース、オゾン化グリセリン、カプリリルグリコール、グリコール、（１５−１８）グリコール、（Ｃ２０−３０）グリコール、
ジエチレングリコール、ジグリセリン、ジチアウクタンジオール、ＤＰＧ、チオグリセリン、１，１０−デカンジオール、デシレングリコール、トリエチレングリコール、チリメチルギドロキシメチルシクロヘキサノール、フィタントリオール、フェノキシプロパンジオール、１，２−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、ブチルエチルプロパンジオール、１，２−ヘキサンジオール、ヘキシレングリコール、ペンチレングリコール、メチルプロパンジオール、メタンジオール、ラウリルグリコール及びポリプロピレングリコールなどが挙げられる。
【００３１】
その他の水に対して任意の割合で溶解する有機溶剤としては、例えば、アセトン、ジオキサン、及び酢酸エチルなどが挙げられる。
【００３２】
前記非水溶性有機溶剤とは、アルコールを除く水に自由に溶解しない有機溶剤を意味し、例えば、油脂、シリコーン油、及びエステル系溶剤などが挙げられる。
【００３３】
本発明では、前記水溶性有機溶剤は、二種以上の水溶性有機溶剤を混合してもよい。特に、ゲル形成の観点から、水溶性有機溶剤又は水溶性有機溶剤と水との混合溶剤が好ましい。水溶性有機溶剤と水との混合溶剤を用いる場合の水溶性有機溶剤と水との組成比は、低分子ゲル化剤によりゲルを形成できればよく、使用する低分子ゲル化剤により適宜選択できる。
【００３４】
本発明のゲルの製造方法は、０℃乃至８０℃の温度下で湿式粉砕を行う方法を適用することで、低分子ゲル化剤を水又は有機溶剤又はこれらの混合溶剤に分散させてゲル化させる。
前記湿式粉砕としては、例えば、ホモディスパー、ホモミキサー、ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー、パイプミキサー、対向衝突法、ビーズミル、アニューラーミル、媒体撹拌ミルなどの湿式粉砕に適する装置を使用することができる。その中でも簡便性及び分散安定性の観点から、ホモミキサー、ビーズミル、及びアニューラーミルが好ましい。
このビーズミル、アニューラーミル等は、セラミック等の無機物質の粉砕に用いられるものであり、粉砕媒体が回転翼によって強制攪拌されて強烈に運動し、この粉砕媒体同士の摩砕作用によって粉砕するものである。無機物質は硬く靱性に乏しいので、媒体と無機物質との衝突時において媒体同士の摩砕作用で、割れ現象を来たして微細化が達成される。一方、有機物質は割れ現象はほとんど起こることはないが、ビーズミル、アニューラーミル等は、本発明に用いられる低分子ゲル化剤を極めて顕著な微細化にする。
【００３５】
本発明のゲルの製造方法は、容器内に内蔵した媒体（ビーズ）を回転翼で強制的に攪拌しながら低分子ゲル化剤を溶媒に分散させてゲルを製造する。
ここで、本発明のゲルの製造方法を図２に示す回転翼（ローター）と図３に示すビーズミルを例に詳しく説明する。実際は図３に示すビーズミルの中で図２に示す回転翼が高速で回転することで微細化は実施される。粉砕媒体と低分子ゲル化剤、必要に応じて、有機溶剤、水を容器７に入れ、内蔵する回転翼を高速で回転させる。これによる攪拌によって、この粉砕媒体に強制的な運動を与え、低分子ゲル化剤を微細化し、対応するゲルを作製する。
粉砕媒体は、直径０．３乃至６．０ｍｍのセラミックス又は金属ビーズが好ましい。ビーズの直径について、より細かく微細化することで低分子ゲル化剤の分散性が向上すると考えられるため、粉砕媒体の直径は０．３乃至０．５ｍｍがさらに好ましい。また、粉砕媒体の材質は、特に硬度の高いアルミナビーズ、炭化ケイ素ビーズ、チッ化ケイ素ビーズ、ジルコンビーズ、ジルコニアビーズや超硬ステンレスビーズ等が好ましいが、ガラス製ビーズでも差し支えない。
回転翼の形状は、ピンタイプのものやディスクタイプのもの等、種々の形状のものが可能である。回転翼は高速で回転するが、その周速は５乃至９ｍ／秒の範囲がより好ましく
、低分子ゲル化剤が微細化される。
このようなビーズミル容器７の中に、粉砕媒体のビーズを１０乃至４０％の容量、水又は有機溶剤等と低分子ゲル化剤を合せて１０乃至４０％の容量に充填し、空隙を１０乃至４０％の容量程度にする。回転翼２（又は６）を回転させることにより粉砕媒体同士が強烈に運動し、この摩砕作用によって低分子ゲル化剤が分散される。
低分子ゲル化剤は、容器内で強烈な摩砕効果を受けて微細化されるが、同時に攪拌熱も発生して温度が上昇する。従ってこの発熱を吸収して温度を上昇させない方が好ましい場合には、容器の外側には冷却水の入り口９と出口１０、ビーズミル容器内壁８の内部には冷却水ジャケットが取り付けられている。連続運転の場合、１回の通過で微細化が不十分な場合は、繰り返し処理を行ってもよい。
粉砕媒体と一緒に微細化されたゲルを容器から排出し、容器外部でスクリーンにより粉砕媒体を分離し、目的とするゲルのみを得る方法もある。
【００３６】
また、アニューラーミルとは、ステーターの内型とわずかなクリアランスを設けるように設計されたローターを使用し、このローターを高速回転することによってローターとステーターの比較的狭い間に存在する粉砕媒体に運動を与える方式のものである。
【００３７】
本発明では低分子ゲル化剤を十分に分散させるための方法として用いる装置としては、上記ビーズミル以外では、凝集を防ぐためにホモディスパー及びホモミキサーのような高せん断力分散機を用いるのが好ましい。その中でも処理液をより強く流動させることができるホモミキサーが特に好ましい。また、低分子ゲル化剤を十分に分散させるために、ホモミキサーの回転数は好ましくは３０００ｒｐｍ以上、より好ましくは６０００ｒｐｍ以上が必要である。
【００３８】
本発明のゲルの製造方法としては、好ましくは、低分子ゲル化剤と水と有機溶剤等からなる混合物に、０℃乃至８０℃の温度下で湿式粉砕を行う方法を適用することにより、該混合物をゲル化させる方法が挙げられる。
また、別の好ましい製造方法としては、０℃乃至８０℃の温度下で湿式粉砕を行う方法を適用することにより、低分子ゲル化剤と水溶性有機溶剤から低分子ゲル化剤の分散液を作製し、その後この分散液に水を加えて撹拌することで、該低分子ゲル化剤の分散液をゲル化させる方法である。
後者の製造方法の場合、油分等をアルコールなどの有機溶剤で均一に分散した後に、水を加えて撹拌するので、化粧品等の水性製品の製造において適している。また、添加する水の量により、化粧品等の水性製品の濃度設計を行えるため、適切な濃度を有する化粧品等の水性製品を製造できる。
【００３９】
［ゲル形成メカニズム］
本発明に用いる低分子ゲル化剤である、上記式（１）（又は式（２））で表される低分子化合物（脂質ペプチド）は、水又は有機溶剤に投入されると、式（１）におけるペプチド部が水素結合により分子間非共有結合を形成し、一方、式（１）における脂質部が疎水的にパッキングするように自己集合化（或いは自己組織化ともいう）し、ファイバーが形成される。ファイバーの形状は限定されないが、筒状又は板状の形状が挙げられる。
参考として図１に脂質ペプチドの自己集合化及びゲル化の概念図の一例を示す（但し、本発明のゲルの製造方法において、全ての脂質ペプチドが図１に示す自己集合化及びゲル化の形態をとっているとは限らない）。該脂質ペプチド分子（ａ）は疎水性部位である脂質部を中心として集合し（ｂ）、自己集合化によりファイバー（ｃ）を形成する。
ファイバ−形成には、前記低分子ゲル化剤を１種類用いても良いし２種類以上を組み合わせて用いても良い。好ましくは、１種類又は２種類を用い、さらに好ましくは、１種類を用いる。ただし、２種類用いる場合は、１種類の場合と異なる性質を得ることが期待できる。
【００４０】
そして、上記ファイバーが水又は有機溶剤の中で形成されると、このファイバーが三次元網目構造を形成し（例えば、図１における（ｄ）参照）、さらに、ファイバー表面の親水性部分（ペプチド部）と水性溶媒間で非共有結合を形成して膨潤することにより、水溶系又はアルコール水溶液全体がゲル化し、水性媒体がゲル化される。
【実施例】
【００４１】
以下、実施例を挙げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は、これら実施例に限定されるものではない。
なお、実施例で用いる略記号の意味及びビーズミルの条件は、次の通りである。
Ｇｌｙ：グリシン
Ｈｉｓ：ヒスチジン
［ビーズミル条件］
使用機器：バッチ式レディーミル（アイメックス株式会社製）
使用ベッセル：９５０ｃｃ（０８型ジルコニアベッセル）（内側の容積：８２０ｃｃ）
粉砕条件
回転速度：２７６０ｒｐｍ
ビーズ：ジルコニアビーズ（φ５００μｍ）（ジルコニア粉砕ボールＹＴＺ［登録商標］：東ソー株式会社製）
使用量：２５６ｃｃ
【００４２】
［脂質ペプチドの合成］
＜合成例１：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓの合成＞
５００ｍＬの四つ口フラスコに、ヒスチジン１４．２ｇ（９１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−メチル３０．０ｇ（９１．６ｍｍｏｌ）、トルエン３００ｇを投入し、塩基であるナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液３５．３ｇ（１８３．２ｍｍｏｌ）を加え、湯浴で６０℃で加熱し１時間撹拌を続けた。その後、湯浴を外し、２５℃まで放冷し、この溶液をアセトン６００ｇで再沈殿し、濾取した。ここで得られた個体を、水６００ｇとメタノール７５０ｇの混合溶液に溶解し、ここに６規定の塩酸３０．５ｍＬ（１８３．２ｍｍｏｌ）を加えて中和し固体を析出させ、濾過した。次に、得られた固体をテトラヒドロフラン１２０ｇと水３０ｇの混合液に６０℃で溶解させ、酢酸エチル１５０ｇを加え、６０℃から３０℃まで冷却した。その後、析出した固体を濾過した。さらに得られた固体をテトラヒドロフラン１２０ｇとアセトニトリル６０ｇ溶剤中６０℃に加熱し、１時間撹拌した後に冷却し、濾過した。ここで得られた固体を水１２０ｇで洗浄し、濾過後に減圧乾燥を行いＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓの白色の結晶、２６．９ｇ（収率６５％）を得た。
【００４３】
上記合成で得た脂質ペプチドであるＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓを低分子ゲル化剤として用いて、以下の実施例を行った。
【００４４】
＜実施例１：ゲルＡの作製＞
ビーズミル専用の容器に低分子ゲル化剤５．１ｇ、グリセリン７．８ｇ、水６９．１ｇ、及びエタノール１７９．２ｇを投入した。さらに、この混合物に対して、ジルコニアビーズ（φ０．５ｍｍ）を２５６ｃｃ投入後、２５℃、２７６０ｒｐｍで３０分間撹拌後、ジルコニアビーズと内容物を分離することで、ゲルＡ（回収量１６１．９ｇ、回収率６２％）を取り出した。
【００４５】
＜実施例２：ゲルＢの作製＞
ビーズミル専用の容器に低分子ゲル化剤５．１ｇ、水７６．８ｇ、及びエタノール１７９．２ｇを投入した。その後の操作は実施例１と同様に行い、ゲルＢ（回収量１６４．５
ｇ、回収率６３％）を取り出した。
【００４６】
＜実施例３：低分子ゲル化剤の分散液Ｃの作製＞
ビーズミル専用の容器に低分子ゲル化剤１０．７ｇ、グリセリン１０．７ｇ、及びエタノール２４５．３を投入した。その後の操作は実施例１と同様に行い、低分子ゲル化剤の分散液Ｃ（回収量１５４．７ｇ、回収率５８％）を取り出した。
【００４７】
＜実施例４：低分子ゲル化剤の分散液Ｄの作製＞
ビーズミル専用の容器に低分子ゲル化剤１０．２ｇ及びエタノール２４５．８ｇを投入した。その後の操作は実施例１と同様に行い、低分子ゲル化剤の分散液Ｄ（回収量１５０．０ｇ、回収率５８％）を取り出した。
【００４８】
＜実施例５：低分子ゲル化剤の分散液Ｅの作製＞
５００ｍＬビーカーに低分子ゲル化剤１０．７ｇ、グリセリン１０．７ｇ、及びエタノール２４５ｇを投入した。その後、ホモミキサー（プライミクス株式会社製）を用いて、２５℃、６５００ｒｐｍで２０分間処理を行った。そして、低分子ゲル化剤の分散液Ｅ（回収量２０２．５ｇ、回収率７６％）を取り出した。
【００４９】
＜実施例６：ゲルの作製＞
３００ｍＬビーカーに実施例３で作成した低分子ゲル化剤の分散液Ｃ ７８ｇ及び純水２２ｇを入れ、ＩＫＡ［登録商標］ＲＷ２０ｄｉｇｉｔａｌを用いて、２５℃、３００ｒｐｍで１０分間攪拌を行った。攪拌後、２５℃にて１０分間静置を行ったところゲル化が見られた。
【００５０】
＜実施例７：ゲルの作製＞
マルエムサンプル管Ｎｏ．２に、実施例４で作製した低分子ゲル化剤の分散液Ｄ １．６ｇ及び純水０．４ｇを入れ、ボルテックス（ＡＳ ＯＮＥ ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｌａｂ−ｍｉｘｅｒ ＨＭ−１０）を用いて２５℃で攪拌したところ、ゲル化が見られた。
【００５１】
＜実施例８：ゲルの作製＞
マルエムサンプル管Ｎｏ．２に、実施例５で作製した低分子ゲル化剤の分散液Ｅ １．６ｇ及び純水０．４ｇを入れ、ボルテックス（ＡＳ ＯＮＥ ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｌａｂ−ｍｉｘｅｒ ＨＭ−１０）を用いて２５℃で攪拌したところ、ゲル化が見られた。実施例６における倒置法によるゲル形成を図４に示す。
【符号の説明】
【００５２】
１：シャフト
２：ディスク（４枚）
３：ディスクカラー
４：エンドディスク押え
５：キャップボルト
６：ディスク（４枚）
７：ビーズミル容器
８：ビーズミル容器内壁
９：冷却水入り口
１０：冷却水出口
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゲルの製造方法に関し、より詳細には、０℃乃至８０℃の温度下で湿式粉砕を行う方法の適用により、低分子ゲル化剤を水又は有機溶剤又はこれらの混合溶剤に分散させてゲルを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、ゲル化剤を用いた組成物は、消臭剤、抗菌剤、及び食品等の各分野において用いられている。例えば、水性ゲル状組成物を用いた芳香剤は、香りの蒸散性、持続性に優れており、取り扱いも簡単であるという利点を有している。
しかしながら、ゲル化剤を用いてゲル化させる一般的な方法としては、ゲル化剤を完全に溶解させるために、ゲル化剤を添加した水や有機溶剤を一旦高温で加熱してから、冷却するという手法が採られている。そのため、生産性が低いという問題、香料等のゲル状組成物に含まれている添加剤が揮発してしまう又は熱的に劣化してしまうという問題、さらには高温で加熱するため、有機溶剤として低沸点の溶剤や引火性の溶剤を用いることは困難であるという問題などが生じている（特許文献１〜４）。
【０００３】
そこで、上記問題を背景として、所定のコポリマーの混合物をゲル化剤とし、このゲル化剤と水と水溶性アルコール類とを少なくとも含むことを特徴とする水性ゲル状組成物が提案されている（特許文献５）。前記ゲル化剤を溶解する溶剤として水及び水溶性アルコール類を用いることにより、このゲル化剤を溶解させた溶剤（ゲル化剤溶解液）の流動性を室温でも維持できるため、このゲル化剤溶解液に室温の水を加えて混合することで、高温に晒すことなくゲル化することできる。しかしながら、前記ゲル化剤は良溶媒であるアルコール類（例えば、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等）に一度溶解させてから、貧溶媒の水に添加することでゲルが形成される。そのため、前記ゲル化剤は良溶媒であるアルコール類を含有しない系ではゲル化剤として機能しないと考えられる。さらに、特許文献５に記載されたゲル化方法は、同文献に開示された所定のコポリマーの混合物をゲル化剤として用いる必要があるため、使用可能なゲル化剤が限定されてしまうという欠点を有する。
【０００４】
また、加熱冷却をすることなく、多糖類を媒体に溶解又は分散させた溶液又は分散液に電極を配して通電することによって該多糖類の溶液又は分散液を増粘又はゲル化する方法も提案されている（特許文献６）。しかしながら、この方法は、水に増粘剤を溶解させた水溶液に電圧を印加することでゲルを作製するため、溶解性の高くない増粘剤を使用することが困難であり、使用可能なゲル化剤が限定されてしまうという欠点を有する。
【０００５】
ところで、最近、上記ゲル化剤と全く異なった脂質ジペプチドからなる低分子ゲル化剤が報告されている（特許文献７）。しかしながら、上述同様、該低分子ゲル化剤を用いてゲル化させるためには、加熱・冷却処理を必要とする。また、ゲル化剤の種類が相違するため、特許文献５及び６に記載されたゲル化方法は、該低分子ゲル化剤には適用できない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開昭５６−５７４５１号公報
【特許文献２】特開平１０−２２６７７４９号公報
【特許文献３】特開２００１−２７６２０３号公報
【特許文献４】特開２００１−２７９１１９号公報
【特許文献５】特開２０１０−０９５５９２号公報
【特許文献６】特開２００６−１７４７８９号公報
【特許文献７】国際公開２０１０／０１３５５５号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上述より、通常、ゲル化剤を用いてゲルを作るには、加熱・冷却処理を必要とする。一方、加熱・冷却処理を必要としないゲル化方法も提案されているが、使用可能なゲル化剤が制限されてしまうという弊害がある。
したがって、今までに、低分子ゲル化剤（脂質ジペプチドからなる）を用いて加熱・冷却処理を必要とせずに、ゲルを製造する方法は提案されていない。
【０００８】
そこで、本発明は、上記の事情に基づきなされたものであり、その解決しようとする課題は、加熱・冷却処理を必要とせずに、脂質ジペプチドからなる低分子ゲル化剤を溶剤に分散させてゲルを製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記の課題を解決するべく鋭意研究を行なった結果、０℃乃至８０℃の温度条件下で行われる湿式粉砕方法を適用することにより、加熱・冷却処理を必要としないで、低分子ゲル化剤を水又は有機溶剤又はこれらの混合溶剤に分散させてゲルを製造することが可能なことを見出し、本発明の完成に至った。
すなわち、第１観点として、０℃乃至８０℃の温度下で湿式粉砕を行う方法の適用により、低分子ゲル化剤を水又は有機溶剤又はこれらの混合溶剤に分散させてゲル化させることを特徴とする、ゲルの製造方法に関する。
第２観点として、前記湿式粉砕がビーズミル粉砕、アニューラーミル粉砕、又はホモミキサー粉砕であることを特徴とする、第１観点に記載のゲルの製造方法に関する。
第３観点として、前記有機溶剤が水溶性有機溶剤であることを特徴とする、第１観点に記載のゲルの製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、加熱・冷却処理を必要とせずに低分子ゲル化剤を水又は有機溶剤又はこれらの混合溶剤に分散させてゲル化させるため、生産性に優れている。したがって、本発明のゲルの製造方法は工業的生産方法に利用可能である。また、本発明は、ゲル化剤を用いたゲル状組成物に添加剤として香料等が含まれている場合であっても、加熱・冷却処理を必要としないため、香料等を高温での加熱による揮発又は熱的な劣化から防ぐことができる。すなわち、ゲル状組成物に含まれている添加剤の機能を最大限発揮させることが可能である。
【００１１】
また、本発明は、加熱・冷却処理を必要としないため、低分子ゲル化剤を分散させる有機溶剤として水よりも低沸点の有機溶剤や引火性の溶剤を用いることも可能である。例えば、消毒薬としてよく用いられるエタノール等の低沸点の有機溶剤を使用した場合において、加熱による有機溶剤の蒸発を抑制することが可能である。このため、加熱処理によりゲルを作製した場合と比較して、ゲル作製前後での組成変化を抑制することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は脂質ペプチドの自己集合化及びそれに続くゲル化の概念図を示す図である。
【図２】図２は、ビーズミルに用いられる回転翼の断面図である。
【図３】図３は、ビーズミルの断面図である。
【図４】図４は、実施例６における倒置法によるゲル形成の確認を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明のゲルの製造方法は、０℃乃至８０℃の温度下で湿式粉砕を行う方法の適用により、低分子ゲル化剤を水又は有機溶剤又はこれらの混合溶剤に分散させてゲル化させることにより、ゲルを製造する方法である。
前記湿式粉砕を行う温度は、通常、０℃乃至８０℃の温度下であり、好ましくは０℃乃至４０℃の温度下である。
【００１４】
本発明のゲルの製造方法に用いる低分子ゲル化剤のゲル形成メカニズムは、該低分子ゲル化剤を構成する低分子化合物が自己集合化してファイバー状の形態を形成し、さらに該ファイバーが網目構造を形成し、この網目構造に水や各種水溶液、アルコール水、有機溶媒等を囲い込み、ゲルを形成する。ここで、「自己集合化」とは、当初ランダムな状態にある物質（分子）群において、分子が適切な外部条件下で分子間の非共有結合性相互作用等により自発的に会合することにより、マクロな機能性集合体に成長することを指す。
【００１５】
上記低分子ゲル化剤としては、脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩（疎水性部位である脂質部と親水性部位であるペプチド部とを有する低分子化合物）を用いることができる。
【００１６】
上記脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩としては、例えば下記式（１）で表される脂質ペプチドを挙げることができ、該脂質ペプチドは脂溶性の高い鎖を有する脂質部（アルキルカルボニル基）とペプチド部（ジペプチド、トリペプチド又はテトラペプチド）より構成される。
【００１７】
【化１】
【００１８】
上記式（１）において、脂質部に含まれるＲ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表
し、好ましくは、Ｒ1が不飽和結合を０乃至２個有し得る炭素原子数１１乃至２３の直鎖
状脂肪族基であることが望ましい。
Ｒ1及び隣接するカルボニル基で構成される脂質部（アシル基）の具体例としては、ラ
ウロイル基、ドデシルカルボニル基、ミリストイル基、テトラデシルカルボニル基、パルミトイル基、マルガロイル基、オレオイル基、エライドイル基、リノレオイル基、ステアロイル基、バクセノイル基、オクタデシルカルボニル基、アラキドイル基、エイコシルカルボニル基、ベヘノイル基、エルカノイル基、ドコシルカルボニル基、リグノセイル基及びネルボノイル基等を挙げることができ、特に好ましいものとして、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、マルガロイル基、ステアロイル基、オレオイル基、エライドイル基及びベヘノイル基が挙げられる。
【００１９】
上記式（１）において、ペプチド部に含まれるＲ2は、水素原子、又は炭素原子数１若
しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表す。
上記炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至４であり、かつ炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−
プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
【００２０】
上記Ｒ2は好ましくは、水素原子、又は炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１
乃至３のアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至３であり、かつ炭素原子数１の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基又はｓｅｃ−ブチル基などが挙げられ、好ましくはメチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基又はｓｅｃ−ブチル基である。
【００２１】
上記式（１）において、Ｒ3は−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ基を表す。
上記−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ基において、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニ
ジノ基、−ＣＯＮＨ2基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は
５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。
【００２２】
上記−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ基において、Ｘは好ましくはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯ
ＮＨ2基、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はインドール基を表し、より好
ましくはイミダゾール基である。また、上記−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ基において、ｎは好まし
くは１又は２であり、より好ましくは１である。
従って、上記−（ＣＨ2）n−基は、好ましくはアミノメチル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−カルバモイルブチル基、２−グアニジノエチル基、３−グアニジノブチル基、ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基、又は３−インドールメチル基を表し、より好ましくは４−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−グアニジノブチル基、イミダゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表し、さらに好ましくはイミダゾールメチル基である。
【００２３】
上記式（１）で表される化合物において、低分子ゲル化剤として特に好適な脂質ペプチドとしては、以下の脂質部とペプチド部（アミノ酸集合部）から形成される化合物である。なお、アミノ酸の略称としては、アラニン（Ａｌａ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、バリン（Ｖａｌ）を表す。：ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、ラウロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ；ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、ミリストイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ；パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、パルミトイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ；ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、ステアロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ。
【００２４】
最も好ましいものとして、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ
；ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ；パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ；ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓが挙げられる。
【００２５】
また別の上記脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩としては、例えば下記式（２）で表される脂質ペプチドを挙げることができる。
【００２６】
【化２】
【００２７】
上記式（２）において、Ｒ4は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、好ましい具体
例としては、前出のＲ1で定義したものと同じ基が挙げられる。
Ｒ5乃至Ｒ8は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｘ基を表し、且つＲ5乃至Ｒ8のうち少なくとも一つ以上が−（ＣＨ2）n−Ｘ基を表す。ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ2基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は
５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。ここでＲ5乃至Ｒ8の好ましい具体例としては、前出のＲ2又はＲ3で定義したものと同じ基が挙げられる。
上記式（２）で表される化合物において、低分子ゲル化剤として特に最も好適な脂質ペプチドとしては、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、パルミトイル−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ等が挙げられる。
【００２８】
本発明のゲルの製造方法に用いられる低分子ゲル化剤は、後述する水又は有機溶剤又はこれらの混合溶剤の質量に対し、例えば０．１乃至１５．０質量％、または１．０乃至１０．０質量％、１．５乃至５．０質量％の量添加する必要がある。低分子ゲル化剤の添加量が少ない場合、低分子ゲル化剤としての効果が生じないからである。一方、低分子ゲル化剤の添加量が多い場合、得られるゲルの粘度が高くなり過ぎるからである。
【００２９】
上記水としては、例えば、清浄水、精製水、硬水、軟水、天然水、海洋深層水、電解アルカリイオン水、電解酸性イオン水、イオン水、及びクラスター水などが挙げられる。
【００３０】
上記有機溶剤としては、水溶性有機溶剤及び非水溶性有機溶剤などを挙げることができる。
前記水溶性有機溶剤としては、例えば、アルコール、多価アルコール、及びその他の水に対して任意の割合で溶解する有機溶剤などを挙げることができる。
前記アルコールとは、１価のアルコールであり、好ましくは水に自由に溶解する水溶性アルコールであり、より好ましくは炭素原子数１乃至６のアルコールであり、具体的には、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｉ−ブタノールなどが挙げられる。
前記多価アルコールとは、２価以上のアルコールであり、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、グリセリン、イソペンチルジオール、エチルヘキサンジオール、エリスルロース、オゾン化グリセリン、カプリリルグリコール、グリコール、（１５−１８）グリコール、（Ｃ２０−３０）グリコール、
ジエチレングリコール、ジグリセリン、ジチアウクタンジオール、ＤＰＧ、チオグリセリン、１，１０−デカンジオール、デシレングリコール、トリエチレングリコール、チリメチルギドロキシメチルシクロヘキサノール、フィタントリオール、フェノキシプロパンジオール、１，２−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、ブチルエチルプロパンジオール、１，２−ヘキサンジオール、ヘキシレングリコール、ペンチレングリコール、メチルプロパンジオール、メタンジオール、ラウリルグリコール及びポリプロピレングリコールなどが挙げられる。
【００３１】
その他の水に対して任意の割合で溶解する有機溶剤としては、例えば、アセトン、ジオキサン、及び酢酸エチルなどが挙げられる。
【００３２】
前記非水溶性有機溶剤とは、アルコールを除く水に自由に溶解しない有機溶剤を意味し、例えば、油脂、シリコーン油、及びエステル系溶剤などが挙げられる。
【００３３】
本発明では、前記水溶性有機溶剤は、二種以上の水溶性有機溶剤を混合してもよい。特に、ゲル形成の観点から、水溶性有機溶剤又は水溶性有機溶剤と水との混合溶剤が好ましい。水溶性有機溶剤と水との混合溶剤を用いる場合の水溶性有機溶剤と水との組成比は、低分子ゲル化剤によりゲルを形成できればよく、使用する低分子ゲル化剤により適宜選択できる。
【００３４】
本発明のゲルの製造方法は、０℃乃至８０℃の温度下で湿式粉砕を行う方法を適用することで、低分子ゲル化剤を水又は有機溶剤又はこれらの混合溶剤に分散させてゲル化させる。
前記湿式粉砕としては、例えば、ホモディスパー、ホモミキサー、ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー、パイプミキサー、対向衝突法、ビーズミル、アニューラーミル、媒体撹拌ミルなどの湿式粉砕に適する装置を使用することができる。その中でも簡便性及び分散安定性の観点から、ホモミキサー、ビーズミル、及びアニューラーミルが好ましい。
このビーズミル、アニューラーミル等は、セラミック等の無機物質の粉砕に用いられるものであり、粉砕媒体が回転翼によって強制攪拌されて強烈に運動し、この粉砕媒体同士の摩砕作用によって粉砕するものである。無機物質は硬く靱性に乏しいので、媒体と無機物質との衝突時において媒体同士の摩砕作用で、割れ現象を来たして微細化が達成される。一方、有機物質は割れ現象はほとんど起こることはないが、ビーズミル、アニューラーミル等は、本発明に用いられる低分子ゲル化剤を極めて顕著な微細化にする。
【００３５】
本発明のゲルの製造方法は、容器内に内蔵した媒体（ビーズ）を回転翼で強制的に攪拌しながら低分子ゲル化剤を溶媒に分散させてゲルを製造する。
ここで、本発明のゲルの製造方法を図２に示す回転翼（ローター）と図３に示すビーズミルを例に詳しく説明する。実際は図３に示すビーズミルの中で図２に示す回転翼が高速で回転することで微細化は実施される。粉砕媒体と低分子ゲル化剤、必要に応じて、有機溶剤、水を容器７に入れ、内蔵する回転翼を高速で回転させる。これによる攪拌によって、この粉砕媒体に強制的な運動を与え、低分子ゲル化剤を微細化し、対応するゲルを作製する。
粉砕媒体は、直径０．３乃至６．０ｍｍのセラミックス又は金属ビーズが好ましい。ビーズの直径について、より細かく微細化することで低分子ゲル化剤の分散性が向上すると考えられるため、粉砕媒体の直径は０．３乃至０．５ｍｍがさらに好ましい。また、粉砕媒体の材質は、特に硬度の高いアルミナビーズ、炭化ケイ素ビーズ、チッ化ケイ素ビーズ、ジルコンビーズ、ジルコニアビーズや超硬ステンレスビーズ等が好ましいが、ガラス製ビーズでも差し支えない。
回転翼の形状は、ピンタイプのものやディスクタイプのもの等、種々の形状のものが可能である。回転翼は高速で回転するが、その周速は５乃至９ｍ／秒の範囲がより好ましく
、低分子ゲル化剤が微細化される。
このようなビーズミル容器７の中に、粉砕媒体のビーズを１０乃至４０％の容量、水又は有機溶剤等と低分子ゲル化剤を合せて１０乃至４０％の容量に充填し、空隙を１０乃至４０％の容量程度にする。回転翼２（又は６）を回転させることにより粉砕媒体同士が強烈に運動し、この摩砕作用によって低分子ゲル化剤が分散される。
低分子ゲル化剤は、容器内で強烈な摩砕効果を受けて微細化されるが、同時に攪拌熱も発生して温度が上昇する。従ってこの発熱を吸収して温度を上昇させない方が好ましい場合には、容器の外側には冷却水の入り口９と出口１０、ビーズミル容器内壁８の内部には冷却水ジャケットが取り付けられている。連続運転の場合、１回の通過で微細化が不十分な場合は、繰り返し処理を行ってもよい。
粉砕媒体と一緒に微細化されたゲルを容器から排出し、容器外部でスクリーンにより粉砕媒体を分離し、目的とするゲルのみを得る方法もある。
【００３６】
また、アニューラーミルとは、ステーターの内型とわずかなクリアランスを設けるように設計されたローターを使用し、このローターを高速回転することによってローターとステーターの比較的狭い間に存在する粉砕媒体に運動を与える方式のものである。
【００３７】
本発明では低分子ゲル化剤を十分に分散させるための方法として用いる装置としては、上記ビーズミル以外では、凝集を防ぐためにホモディスパー及びホモミキサーのような高せん断力分散機を用いるのが好ましい。その中でも処理液をより強く流動させることができるホモミキサーが特に好ましい。また、低分子ゲル化剤を十分に分散させるために、ホモミキサーの回転数は好ましくは３０００ｒｐｍ以上、より好ましくは６０００ｒｐｍ以上が必要である。
【００３８】
本発明のゲルの製造方法としては、好ましくは、低分子ゲル化剤と水と有機溶剤等からなる混合物に、０℃乃至８０℃の温度下で湿式粉砕を行う方法を適用することにより、該混合物をゲル化させる方法が挙げられる。
また、別の好ましい製造方法としては、０℃乃至８０℃の温度下で湿式粉砕を行う方法を適用することにより、低分子ゲル化剤と水溶性有機溶剤から低分子ゲル化剤の分散液を作製し、その後この分散液に水を加えて撹拌することで、該低分子ゲル化剤の分散液をゲル化させる方法である。
後者の製造方法の場合、油分等をアルコールなどの有機溶剤で均一に分散した後に、水を加えて撹拌するので、化粧品等の水性製品の製造において適している。また、添加する水の量により、化粧品等の水性製品の濃度設計を行えるため、適切な濃度を有する化粧品等の水性製品を製造できる。
【００３９】
［ゲル形成メカニズム］
本発明に用いる低分子ゲル化剤である、上記式（１）（又は式（２））で表される低分子化合物（脂質ペプチド）は、水又は有機溶剤に投入されると、式（１）におけるペプチド部が水素結合により分子間非共有結合を形成し、一方、式（１）における脂質部が疎水的にパッキングするように自己集合化（或いは自己組織化ともいう）し、ファイバーが形成される。ファイバーの形状は限定されないが、筒状又は板状の形状が挙げられる。
参考として図１に脂質ペプチドの自己集合化及びゲル化の概念図の一例を示す（但し、本発明のゲルの製造方法において、全ての脂質ペプチドが図１に示す自己集合化及びゲル化の形態をとっているとは限らない）。該脂質ペプチド分子（ａ）は疎水性部位である脂質部を中心として集合し（ｂ）、自己集合化によりファイバー（ｃ）を形成する。
ファイバ−形成には、前記低分子ゲル化剤を１種類用いても良いし２種類以上を組み合わせて用いても良い。好ましくは、１種類又は２種類を用い、さらに好ましくは、１種類を用いる。ただし、２種類用いる場合は、１種類の場合と異なる性質を得ることが期待できる。
【００４０】
そして、上記ファイバーが水又は有機溶剤の中で形成されると、このファイバーが三次元網目構造を形成し（例えば、図１における（ｄ）参照）、さらに、ファイバー表面の親水性部分（ペプチド部）と水性溶媒間で非共有結合を形成して膨潤することにより、水溶系又はアルコール水溶液全体がゲル化し、水性媒体がゲル化される。
【実施例】
【００４１】
以下、実施例を挙げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は、これら実施例に限定されるものではない。
なお、実施例で用いる略記号の意味及びビーズミルの条件は、次の通りである。
Ｇｌｙ：グリシン
Ｈｉｓ：ヒスチジン
［ビーズミル条件］
使用機器：バッチ式レディーミル（アイメックス株式会社製）
使用ベッセル：９５０ｃｃ（０８型ジルコニアベッセル）（内側の容積：８２０ｃｃ）
粉砕条件
回転速度：２７６０ｒｐｍ
ビーズ：ジルコニアビーズ（φ５００μｍ）（ジルコニア粉砕ボールＹＴＺ［登録商標］：東ソー株式会社製）
使用量：２５６ｃｃ
【００４２】
［脂質ペプチドの合成］
＜合成例１：Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓの合成＞
５００ｍＬの四つ口フラスコに、ヒスチジン１４．２ｇ（９１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−メチル３０．０ｇ（９１．６ｍｍｏｌ）、トルエン３００ｇを投入し、塩基であるナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液３５．３ｇ（１８３．２ｍｍｏｌ）を加え、湯浴で６０℃で加熱し１時間撹拌を続けた。その後、湯浴を外し、２５℃まで放冷し、この溶液をアセトン６００ｇで再沈殿し、濾取した。ここで得られた個体を、水６００ｇとメタノール７５０ｇの混合溶液に溶解し、ここに６規定の塩酸３０．５ｍＬ（１８３．２ｍｍｏｌ）を加えて中和し固体を析出させ、濾過した。次に、得られた固体をテトラヒドロフラン１２０ｇと水３０ｇの混合液に６０℃で溶解させ、酢酸エチル１５０ｇを加え、６０℃から３０℃まで冷却した。その後、析出した固体を濾過した。さらに得られた固体をテトラヒドロフラン１２０ｇとアセトニトリル６０ｇ溶剤中６０℃に加熱し、１時間撹拌した後に冷却し、濾過した。ここで得られた固体を水１２０ｇで洗浄し、濾過後に減圧乾燥を行いＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓの白色の結晶、２６．９ｇ（収率６５％）を得た。
【００４３】
上記合成で得た脂質ペプチドであるＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓを低分子ゲル化剤として用いて、以下の実施例を行った。
【００４４】
＜実施例１：ゲルＡの作製＞
ビーズミル専用の容器に低分子ゲル化剤５．１ｇ、グリセリン７．８ｇ、水６９．１ｇ、及びエタノール１７９．２ｇを投入した。さらに、この混合物に対して、ジルコニアビーズ（φ０．５ｍｍ）を２５６ｃｃ投入後、２５℃、２７６０ｒｐｍで３０分間撹拌後、ジルコニアビーズと内容物を分離することで、ゲルＡ（回収量１６１．９ｇ、回収率６２％）を取り出した。
【００４５】
＜実施例２：ゲルＢの作製＞
ビーズミル専用の容器に低分子ゲル化剤５．１ｇ、水７６．８ｇ、及びエタノール１７９．２ｇを投入した。その後の操作は実施例１と同様に行い、ゲルＢ（回収量１６４．５
ｇ、回収率６３％）を取り出した。
【００４６】
＜実施例３：低分子ゲル化剤の分散液Ｃの作製＞
ビーズミル専用の容器に低分子ゲル化剤１０．７ｇ、グリセリン１０．７ｇ、及びエタノール２４５．３を投入した。その後の操作は実施例１と同様に行い、低分子ゲル化剤の分散液Ｃ（回収量１５４．７ｇ、回収率５８％）を取り出した。
【００４７】
＜実施例４：低分子ゲル化剤の分散液Ｄの作製＞
ビーズミル専用の容器に低分子ゲル化剤１０．２ｇ及びエタノール２４５．８ｇを投入した。その後の操作は実施例１と同様に行い、低分子ゲル化剤の分散液Ｄ（回収量１５０．０ｇ、回収率５８％）を取り出した。
【００４８】
＜実施例５：低分子ゲル化剤の分散液Ｅの作製＞
５００ｍＬビーカーに低分子ゲル化剤１０．７ｇ、グリセリン１０．７ｇ、及びエタノール２４５ｇを投入した。その後、ホモミキサー（プライミクス株式会社製）を用いて、２５℃、６５００ｒｐｍで２０分間処理を行った。そして、低分子ゲル化剤の分散液Ｅ（回収量２０２．５ｇ、回収率７６％）を取り出した。
【００４９】
＜実施例６：ゲルの作製＞
３００ｍＬビーカーに実施例３で作成した低分子ゲル化剤の分散液Ｃ ７８ｇ及び純水２２ｇを入れ、ＩＫＡ［登録商標］ＲＷ２０ｄｉｇｉｔａｌを用いて、２５℃、３００ｒｐｍで１０分間攪拌を行った。攪拌後、２５℃にて１０分間静置を行ったところゲル化が見られた。
【００５０】
＜実施例７：ゲルの作製＞
マルエムサンプル管Ｎｏ．２に、実施例４で作製した低分子ゲル化剤の分散液Ｄ １．６ｇ及び純水０．４ｇを入れ、ボルテックス（ＡＳ ＯＮＥ ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｌａｂ−ｍｉｘｅｒ ＨＭ−１０）を用いて２５℃で攪拌したところ、ゲル化が見られた。
【００５１】
＜実施例８：ゲルの作製＞
マルエムサンプル管Ｎｏ．２に、実施例５で作製した低分子ゲル化剤の分散液Ｅ １．６ｇ及び純水０．４ｇを入れ、ボルテックス（ＡＳ ＯＮＥ ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｌａｂ−ｍｉｘｅｒ ＨＭ−１０）を用いて２５℃で攪拌したところ、ゲル化が見られた。実施例６における倒置法によるゲル形成を図４に示す。
【符号の説明】
【００５２】
１：シャフト
２：ディスク（４枚）
３：ディスクカラー
４：エンドディスク押え
５：キャップボルト
６：ディスク（４枚）
７：ビーズミル容器
８：ビーズミル容器内壁
９：冷却水入り口
１０：冷却水出口
【特許請求の範囲】
【請求項１】
０℃乃至８０℃の温度下で湿式粉砕を行う方法の適用により、低分子ゲル化剤を水又は有機溶剤又はこれらの混合溶剤に分散させてゲル化させることを特徴とする、ゲルの製造方法。
【請求項２】
前記湿式粉砕がビーズミル粉砕、アニューラーミル粉砕、又はホモミキサー粉砕であることを特徴とする、請求項１に記載のゲルの製造方法。
【請求項３】
前記有機溶剤が水溶性有機溶剤であることを特徴とする、請求項１に記載のゲルの製造方法。
【請求項１】
０℃乃至８０℃の温度下で湿式粉砕を行う方法の適用により、低分子ゲル化剤を水又は有機溶剤又はこれらの混合溶剤に分散させてゲル化させることを特徴とする、ゲルの製造方法。
【請求項２】
前記湿式粉砕がビーズミル粉砕、アニューラーミル粉砕、又はホモミキサー粉砕であることを特徴とする、請求項１に記載のゲルの製造方法。
【請求項３】
前記有機溶剤が水溶性有機溶剤であることを特徴とする、請求項１に記載のゲルの製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１２−３０２２１（Ｐ２０１２−３０２２１Ａ）
【公開日】平成２４年２月１６日（２０１２．２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１４４４２２（Ｐ２０１１−１４４４２２）
【出願日】平成２３年６月２９日（２０１１．６．２９）
【出願人】（０００００３９８６）日産化学工業株式会社 (510)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年２月１６日（２０１２．２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年６月２９日（２０１１．６．２９）
【出願人】（０００００３９８６）日産化学工業株式会社 (510)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]