コンタクトレンズ装着または保存剤または寒天含有点眼剤
【課題】涙液層を長時間安定化し、眼球表面の涙液層を滑らかに保つことができる組成物を含むコンタクトレンズ装着または保存剤または寒天含有点眼剤を提供すること。
【解決手段】寒天および水を必須成分とする組成物において、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離した後の沈殿寒天量が、全含有寒天量の６５重量％未満である寒天組成物を含有するコンタクトレンズ装着または保存剤または寒天含有点眼剤は、角膜表面不正指数変化試験の結果より、優れた涙液層の安定化作用を有する。したがって、本発明のコンタクトレンズ装着または保存剤または寒天含有点眼剤は、眼球表面の涙液層を長時間安定に保持する効果を有し、人工涙液としても利用できる。
【解決手段】寒天および水を必須成分とする組成物において、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離した後の沈殿寒天量が、全含有寒天量の６５重量％未満である寒天組成物を含有するコンタクトレンズ装着または保存剤または寒天含有点眼剤は、角膜表面不正指数変化試験の結果より、優れた涙液層の安定化作用を有する。したがって、本発明のコンタクトレンズ装着または保存剤または寒天含有点眼剤は、眼球表面の涙液層を長時間安定に保持する効果を有し、人工涙液としても利用できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コンタクトレンズ装着または保存剤または寒天含有点眼剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
食品、医薬品、化粧品、トイレタリーなどの分野では、多糖類などから成る種々のゲル化剤、増粘剤が使用されており、ゲル状およびゾル状の製品が数多く上市されている。これらの分野では、ゾル／ゲル状態を厳密に制御することによって今までにない食感や塗布性、生体親和性、薬物滞留性、薬理的効果を付与する技術が求められている。
【０００３】
多糖類の中でも、寒天は、既に食品等に広く利用されており、日本薬局方に掲載されていることからも安全性が高い。また、寒天は、水分の蒸発を抑制する保水作用を有することから、食品、医薬品、化粧品などの保水剤として有用であることが知られている。最近では、寒天のブランド別の保水効果の比較までなされている(非特許文献１)。
【０００４】
寒天（agar）は、テングサやオゴノリなど各種の紅藻の細胞壁マトリックスに含まれる多糖であり、熱水で抽出して得られる。寒天は均一な物質ではなく、硫酸基を含まないアガロース（agarose）と硫酸基などを含むアガロペクチン（agaropectin）とに大きく分けられる。アガロースの割合は紅藻の種類によって異なり、例えばテングサ寒天ではアガロースが約７０％を占める。
【０００５】
塗布性や薬物滞留性を向上させるための低粘度の多糖類組成物が知られており、寒天をゲル化転移温度より高い温度で水系溶媒に溶解し、剪断力を加えながらゲル化転移温度以下に冷却することによって得られるマイクロゲルを含有する低粘度の液状多糖類組成物およびその製造方法が例えば特許文献１、２に開示されている。
【０００６】
特許文献１には、多糖類組成物の眼科応用として薬物の組織移行性向上効果が開示されており、多糖類組成物が点眼剤の基剤として有用であることが知られている。
【０００７】
一方、コンピュータ等の作業が日常化している昨今では、ドライアイ症状の多発化が眼科領域で問題視されている。眼球表面を覆っている涙液層は極めて薄く、滑らかに保たれているが、涙液層が不安定になるとその表面が滑らかでなくなる結果、まばたきをするまでの短時間のあいだにドライスポットという乾燥部分が生じ、角膜の一部が露出することがある。このように、眼球表面の涙液層が不安定化すれば、眼部に乾燥感や不快感を伴い、さらに角膜の露出が頻繁に生じると、角膜や結膜などの外眼部に深刻な障害を引き起こすことがある。この点、特許文献３の発明は、イオン性のコンタクトレンズにポリビニルピロリドンを吸着させて、イオンチャージを中和することにより涙液層を安定化するシステムに関するものであり、コンタクトレンズ用点眼剤や装着液に適している。
【０００８】
寒天を眼科分野に応用する技術としては、例えば特許文献１及び４には、寒天を点眼剤の基剤として使用することにより、薬物の眼内移行性を向上させる点眼剤に関する発明が記載されている。
【０００９】
これまでに多糖類、とりわけ寒天の薬理的効果については殆ど知られておらず、寒天を利用して眼球表面の涙液層を安定化するという発想は未だ無い。特に寒天と水系溶媒から成る多糖類組成物において、そのゾル／ゲル成分比を制御することによって、その組成物と接触した組織を安定化させる技術は未だ知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２００３−１２８５８８号公報
【特許文献２】欧州特許第３５５９０８号明細書
【特許文献３】特開２００１−２４７４６６号公報
【特許文献４】欧州特許第２６７０１５号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】In Vitro Cell. Dev. Biol. Plant, 35, 94-101 (1999))
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
安全性に優れ、哺乳類に局所投与したとき粘膜組織上に均一に分散可能な組成物を見出すと共に、接触する組織の安定性向上を図れる組成物の開発が望まれている。特に、眼科分野においては涙液層を長時間安定化し、眼球表面の涙液層を滑らかに保つことができる組成物を含む点眼剤の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
そこで、本発明者は、種々の化合物について検討した結果、驚くべきことに食品等に汎用され、入手が容易で、かつ、人体に対する安全性にも優れている寒天に代表される多糖類および水を必須成分とする組成物において、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離した後の沈殿多糖類量が、全含有多糖類量の６５重量％未満であることを特徴とする多糖類含有組成物が、接触する組織の安定化効果を有することを見出した。この安定化効果を検証するため、角膜表面不正指数変化試験を実施して、低粘度の寒天含有組成物から成る点眼剤を点眼した後に眼球表面の球面不正（なお、球面不正は、角膜表面の涙液層の形状が不正になるほど大きくなる。）を経時的に測定した結果、寒天を含有する点眼剤は眼球表面の涙液層を顕著に安定化することが判明した。
【００１４】
すなわち、本発明は、
（１）寒天および水を必須成分とする組成物において、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離した後の沈殿寒天量が、全含有寒天量の６５重量％未満である寒天組成物を含有するコンタクトレンズ装着または保存剤。
【００１５】
（２）寒天および水を必須成分とする組成物において、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離した後の沈殿寒天量が、全含有寒天量の６５重量％未満である、眼球表面の涙液層を安定化させることを特徴とする寒天含有点眼剤。
【００１６】
（３）ドライアイを治療または予防するための（２）記載の寒天含有点眼剤。
【００１７】
（４）寒天の含有量が０．０００１〜１重量％である（２）記載の寒天含有点眼剤。
【００１８】
（５）寒天の含有量が０．００１〜０．５重量％である（２）記載の寒天含有点眼剤。
【００１９】
（６）寒天の重量平均分子量が１〜１００万である（２）記載の寒天含有点眼剤。
【００２０】
（７）点眼剤の粘度がＥ型粘度計（２５℃、ずり速度：１００ｓ−１）で３０mPas以下である（２）記載の寒天含有点眼剤、に関する。
【００２１】
本発明で用いられる寒天は、特に制限はなく、例えば天草等の海草から容易に得ることができる寒天を使用することができる。また、市販の寒天は２０〜３０％の水分を含んでいるのが通常であるが、本発明の多糖類含有組成物において寒天を使用する場合、市販の寒天をそのまま使用してもよく、また、物理的又は化学的に修飾した寒天を使用することもできる。かかる寒天として、例えば伊那食品工業社製のＵＰ−６、ＵＰ−１６、ＵＰ−３７、Ｍ−７、Ｍ−９、ＡＸ−３０、ＡＸ−１００、ＡＸ−２００、ＢＸ−３０、ＢＸ−１００、ＢＸ−２００、ＰＳ−５、ＰＳ−６、ＰＳ−７、ＰＳ−８などが挙げられる。本発明で使用する寒天は、種々のグレードのものを単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
【００２２】
本発明の寒天の含有量は、特に制限されないが、０．０００１〜１重量％であることが好ましい。より好ましい寒天の含有量は０．００１〜０．５重量％であり、さらに好ましくは０．００５〜０．１重量％である。寒天の含有量が０．０００１重量％未満であると寒天による粘膜表層の安定化作用を充分には発揮せず、また、１重量％を超えると寒天含有組成物の粘度が上昇し、表面への広がりや浸透が悪化し、眼科用途に用いる場合には却って差し心地感が損なわれるからである。
【００２３】
本発明の寒天の分子量は特に制限されないが、重量平均分子量が１〜１００万であることが好ましい。より好ましい重量平均分子量は、２〜３０万である。寒天の重量平均分子量が１００万を超えると寒天含有組成物を低粘度に保つことが困難となるからである。なお、寒天の重量平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィーを用いて測定することができる。
【００２４】
本発明のコンタクトレンズ装着または保存剤または寒天含有点眼剤の、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離した後の沈殿多糖類量は少ない方が好ましく、多すぎると粘膜表層への広がりや浸透を悪化させるだけでなく、とくに点眼剤の場合には差しごこち感を悪化させる。沈殿多糖類量は６５重量％未満が好ましく、更に５５重量％未満が好ましく、３０重量％未満が最も好ましい。
【００２５】
特に眼科用途で用いる場合の点眼剤の粘度は、Ｅ型粘度計（２５℃、ずり速度：１００ｓ−１）で３０mPas（＝３０センチポイズ）以下となるように調整することが好ましい。より好ましい点眼剤の粘度は、１０mPas以下である。点眼剤の粘度が３０mPasを越えると、差し心地が悪くなる傾向がある。
【００２６】
本発明のコンタクトレンズ装着または保存剤または寒天含有点眼剤は、その一成分として好ましくは水系媒体を含む。水系媒体とは水を主成分とする液状の物質であり、水以外の成分は特に限定されないが、水の含有率が８０重量％を越えるものが好ましく、９０重量％を越えるものがより好ましい。
【００２７】
本発明の寒天の性状には、特に制約はなく、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離した後に、沈殿寒天量が全含有寒天量の６５重量％未満であればどんな性状でも良い。例えば寒天が完全に溶解した状態のものでも、寒天が部分的に溶解した状態のものでも、また、少なくともその一部が寒天の粒子として分散した状態のものでも良い。少なくともその一部が寒天の粒子として分散した状態のものとは、具体的には溶解した状態の寒天の他に粒子状の寒天が水に分散したものであり、粒子状の寒天の粒子径は１００μｍ以下のものが好ましい。より好ましくは２０μｍ以下のものであり、１０μｍ以下のものがさらに好ましい。寒天の粒子径が１００μｍを超えると点眼剤の保存安定性に悪影響を及ぼし、また、点眼時に物感を感じるなど差し心地に劣ることがある。微粒子状の寒天の形態は特に限定されないが、例えば球状、楕円状の他に不定型な形状を挙げることができる。
【００２８】
本発明のコンタクトレンズ装着または保存剤または寒天含有点眼剤は、多糖類と水系媒体とをゲル化転移温度以上、好ましくはゲル化転移温度＋２０℃以上に加温し、透明・均一な溶液状態とし、ついで応力を与えつつ、少なくともゲル化転移温度−２０℃以下にまで冷却することによって得られる。均一な組成物が得られるという点でこの方法が最も好ましい。
【００２９】
本発明の寒天含有点眼剤は、水に寒天を溶解または分散させることによっても得られるが、寒天を含有する水溶液を加熱して透明・均一な状態とし、必要に応じて、応力を与えつつ冷却することや超音波照射等の処理を行うことにより、寒天含有点眼剤の粘度を低下させることもできる。
【００３０】
応力を加える方法としては、振動、撹拌、圧縮、粉砕などいずれでもよいが、液体に剪断力を加えることになるので、撹拌が最も好ましい。マグネティックスターラー、メカニカルスターラー、ミキサー、シェーカー、ローター、ホモジナイザーといった機器を用いて撹拌できる。また、冷却する手段は、空冷、水冷、氷冷、溶媒冷、風冷などが挙げられる。冷却はゲル化転移温度以下に冷却すれば原理的に十分であるが、実用的にはゲル化転移温度−２０℃以下、あるいは、本発明のコンタクトレンズ装着または保存剤または寒天含有点眼剤はその使用が通常室温以下で行われることが多いので２０℃程度にまで冷却する。冷却した後に、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離し、その上清を採取することによっても本発明の寒天含有組成物が得られる。また、冷却した後に得られる組成物を水系媒体で希釈して濃度を０．０００１〜１重量％に合わせることによっても得られる。
【００３１】
本発明の好ましい寒天含有点眼剤の態様としては、例えば重量平均分子量１〜１００万の寒天０．０００１〜１重量％を配合した粘度３０mPas以下の点眼剤が挙げられ、より好ましい態様としては、重量平均分子量２〜３０万の寒天０．００１〜０．５重量％を配合した粘度１０mPas以下の点眼剤である。
【００３２】
本発明の寒天含有組成物には、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、安定化剤、保存剤等を適宜配合して点眼剤、塗布剤などの製剤にすることができる。本発明のコンタクトレンズ装着または保存剤または寒天含有点眼剤は、接触組織、特に涙液層の安定化を目的とするものであるが、その目的を損なわない範囲で薬物を配合することもできる。
【００３３】
その様な薬物としては、抗菌剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗緑内障剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤、代謝拮抗剤などが挙げられる。
【００３４】
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。
【００３５】
緩衝剤としては例えば、リン酸、リン酸塩、クエン酸、酢酸、ε-アミノカプロン酸、トロメタモール等を挙げることができる。
【００３６】
ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
【００３７】
薬物や他の添加物が水難溶性の場合などに添加される可溶化剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００等を挙げることができる。
【００３８】
安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。
【００３９】
保存剤としては、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。
【００４０】
本発明の寒天含有組成物を製剤化する際には、ｐＨは４．０〜８．０に設定することが望ましく、また、浸透圧比は１．０付近に設定することが望ましい。
【００４１】
本発明の組成物は、ハードあるいはソフトコンタクトレンズの装着液または保存液としての使用も好ましい形態の一つとしてあげられ、特にドライアイなどで装着が困難な患者に適している。
【００４２】
本発明の寒天含有点眼剤の点眼回数は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、１日１回〜数回点眼すればよい。
【発明の効果】
【００４３】
後述する角膜表面不正指数変化試験の項で詳述するが、本発明中の寒天含有組成物から成る点眼剤を点眼した後に眼球表面の球面不正を経時的に測定したところ、本発明の寒天含有点眼剤は、眼球表面の涙液層を長時間安定に保持する効果がある。また、本発明の点眼剤は、涙液分泌が不足する場合には人工涙液としての役割も併せもつ。さらに、本発明中の寒天含有組成物は、少量の寒天を含有するだけで涙液の安定化効果を発揮するので、眼科用途に用いた場合に点眼剤を低粘度に保つことができ、良好な差し心地感、うるおい感をもたらすと共に安全性にも優れている。なお、寒天とトレハロース（寒天と同様に保水作用を有する化合物）の涙液安定化効果を比較すれば明らかなように、寒天は単に水を蓄えるだけでなく、トレハロースには無い特異な性質により涙液を安定化している。
【００４４】
即ち、寒天自体が涙液安定化効果を有することを見出したものである。この涙液安定化効果を発揮するには、寒天が均一に粘膜表面に分散する必要がある。そのメカニズムは明らかになっていないが以下のように考えられる。ゲル状の寒天は寒天の分子の鎖どうしが分子鎖間で水素結合を形成し、水分子を取り込みながららせん構造を取り、より高次で強力な構造であり、遠心により沈殿すると考えられる。一方、水系媒体中に存在する寒天分子の中には、安定ならせん構造を形成せずに水和している自由度の高い寒天分子が存在し、このような寒天分子は遠心しても沈殿しない。このような状態にある寒天分子を含む液を眼粘膜表面上に投与すると、寒天分子は眼粘膜表面上に広範囲に広がることができるので、涙液安定化効果を発揮するものと考えられる。同じ量の寒天から成る高次構造のゲルを投与しても、眼粘膜表層への接触面が狭く、接触しても広がらないため涙液安定化は起こり得ないと考えられる。眼粘膜以外の粘膜についても同様の考察ができる。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】球面不正指数変化の時間的推移を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
以下に、実施例を掲げて本発明を詳しく説明するが、これは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４７】
［角膜表面不正指数変化試験］
本試験は、角膜形状測定装置を用いて、点眼剤を点眼した後の角膜表面の不正度(涙液層の不正度)を測定することによって、各被験点眼剤の涙液安定化作用を評価するものである。
【００４８】
（１）被験溶液の調製
【実施例１】
【００４９】
等張化剤として濃グリセリン２．６ｇを１００ｍｌフラスコにとり、精製水を加えて１００ｍｌとした。この溶液に寒天（ＡＸ−３０：重量平均分子量約９万）０．１ｇを加え加熱し、約１００℃で寒天を溶解させた後、マグネチックスターラーで攪拌しながら室温まで冷却し、微かに白濁した被験溶液１（粘度：２．９mPas）を得た。
【実施例２】
【００５０】
寒天（ＡＸ−３０）０．１ｇに代えて寒天（ＡＸ−３０）０．０１ｇを加えること以外は、調製例１と同様の操作を行って、透明な被験溶液２（粘度：１．１mPas）を得た。
【実施例３】
【００５１】
精製水１００ｍｌに寒天（ＵＰ−６：重量平均分子量約２２万）０．５ｇを加えて加熱し、約１００℃で溶解させた後、マグネチックスターラーで攪拌しながら室温まで冷却し、白濁した寒天溶液を得た。この寒天溶液２０ｍｌに濃グリセリン２．６ｇを加え、精製水を加えて１００ｍｌとして、白濁した被験溶液３（粘度：１．５mPas）を得た。
【比較例１】
【００５２】
等張化剤として濃グリセリン２．６ｇを１００ｍｌフラスコにとり、精製水を加えて１００ｍｌとして、透明な比較被験溶液１（粘度：１．０mPas）を得た。
【比較例２】
【００５３】
等張化剤として塩化ナトリウム０．９ｇを１００ｍｌメスフラスコに取り、トレハロース１．０ｇを加え、攪拌溶解して、透明な比較被験溶液２（粘度：１．０mPas）を得た。
【比較例３】
【００５４】
精製水１００ｍｌに寒天（ＡＸ−３０）０．５ｇを加えて加熱し、約１００℃で溶解させた後、ホモミキサーで攪拌しながら室温まで冷却し、白濁した寒天溶液を得た。この寒天溶液に濃グリセリン２．６ｇを加え、白濁した比較被験溶液３（粘度：約２０ mPas）を得た。
【比較例４】
【００５５】
精製水１００ｍｌに寒天（ＵＰ−６）０．５ｇを加えて加熱し、約１００℃で溶解させた後、マグネチックスターラーで攪拌しながら室温まで冷却し、白濁した寒天溶液を得た。この寒天溶液に濃グリセリン２．６ｇを加え、白濁した比較被験溶液４（粘度：３８．１ mPas）を得た。
【００５６】
（２）沈殿寒天量測定
上記調製方法によって得られた各被験溶液３ｍＬを、６０℃のセーフティオーブンＳＰＨ−１０１（タバイ ESPEC社製）に入れて２時間放置後、更に１２０℃に昇温して２時間処理し水を完全に除いた。デシケーター内で２５℃まで冷却した後、沈殿物の重量をＡＥ１６０（Ｍｅｔｔｌｅｒ社製）にて測定し、被験溶液の体積とそれから得られた沈殿寒天重量から被験溶液１０ｍＬに含まれる全含有寒天量を求めた。更に、各被験溶液１０ｍＬをインバータ・マルチパーパス高速冷却遠心機６９３０（ＫＵＢＯＴＡ社製、ローター：ＲＡ−１２０）を用いて２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離し、得られた沈殿についても同様に６０℃、２時間と１２０℃、２時間の加熱処理で水分を除き、冷却後沈殿寒天重量を測定した。各被験溶液について全含有寒天量に占める沈殿寒天量割合を求めた。グリセリンを除去するために重量測定前に乾燥物をアセトンで洗浄後、乾燥した。
【００５７】
（３）投与方法及び測定方法
上記調製方法によって得られた各被験溶液２０μｌを雄性日本白色ウサギの眼に全身麻酔下で点眼した後、強制開瞼下で０（点眼直後），１０，２０および３０分後の角膜表面形状を角膜形状測定装置（トーメー社製、ＴＭＳ−２Ｎ）を用いて測定し、球面不正指数（球面不正指数は角膜表面の涙液層の形状が不正になるほど大きな値となる。）および球面不正指数変化(点眼直後の球面不正指数を各時間における球面不正指数から減じた値をいう。)を算出した。これらの結果を表１に示し、球面不正指数変化の時間的推移を図１に示す。なお、各被験溶液の球面不正指数は、４例または５例の平均値を示す。
【００５８】
【表１】
【００５９】
（４）考察
表１および図１から明らかなように、実施例１〜３の寒天含有点眼剤は、寒天を配合しない基剤だけの比較例１よりも遥かに優れた涙液層の安定化効果を有する。他方、保水作用を有するトレハロースを配合した比較例２では、比較例１とほとんど同程度の涙液層の安定化効果しか示さない。これに対して、寒天を配合した実施例１〜３では、顕著な安定化効果がみられるので、涙液層の安定化作用は、寒天が均一に粘膜表面に分散した結果生じた寒天のもつ薬理的作用であって、保水作用に基づくものではないことが明らかとなった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コンタクトレンズ装着または保存剤または寒天含有点眼剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
食品、医薬品、化粧品、トイレタリーなどの分野では、多糖類などから成る種々のゲル化剤、増粘剤が使用されており、ゲル状およびゾル状の製品が数多く上市されている。これらの分野では、ゾル／ゲル状態を厳密に制御することによって今までにない食感や塗布性、生体親和性、薬物滞留性、薬理的効果を付与する技術が求められている。
【０００３】
多糖類の中でも、寒天は、既に食品等に広く利用されており、日本薬局方に掲載されていることからも安全性が高い。また、寒天は、水分の蒸発を抑制する保水作用を有することから、食品、医薬品、化粧品などの保水剤として有用であることが知られている。最近では、寒天のブランド別の保水効果の比較までなされている(非特許文献１)。
【０００４】
寒天（agar）は、テングサやオゴノリなど各種の紅藻の細胞壁マトリックスに含まれる多糖であり、熱水で抽出して得られる。寒天は均一な物質ではなく、硫酸基を含まないアガロース（agarose）と硫酸基などを含むアガロペクチン（agaropectin）とに大きく分けられる。アガロースの割合は紅藻の種類によって異なり、例えばテングサ寒天ではアガロースが約７０％を占める。
【０００５】
塗布性や薬物滞留性を向上させるための低粘度の多糖類組成物が知られており、寒天をゲル化転移温度より高い温度で水系溶媒に溶解し、剪断力を加えながらゲル化転移温度以下に冷却することによって得られるマイクロゲルを含有する低粘度の液状多糖類組成物およびその製造方法が例えば特許文献１、２に開示されている。
【０００６】
特許文献１には、多糖類組成物の眼科応用として薬物の組織移行性向上効果が開示されており、多糖類組成物が点眼剤の基剤として有用であることが知られている。
【０００７】
一方、コンピュータ等の作業が日常化している昨今では、ドライアイ症状の多発化が眼科領域で問題視されている。眼球表面を覆っている涙液層は極めて薄く、滑らかに保たれているが、涙液層が不安定になるとその表面が滑らかでなくなる結果、まばたきをするまでの短時間のあいだにドライスポットという乾燥部分が生じ、角膜の一部が露出することがある。このように、眼球表面の涙液層が不安定化すれば、眼部に乾燥感や不快感を伴い、さらに角膜の露出が頻繁に生じると、角膜や結膜などの外眼部に深刻な障害を引き起こすことがある。この点、特許文献３の発明は、イオン性のコンタクトレンズにポリビニルピロリドンを吸着させて、イオンチャージを中和することにより涙液層を安定化するシステムに関するものであり、コンタクトレンズ用点眼剤や装着液に適している。
【０００８】
寒天を眼科分野に応用する技術としては、例えば特許文献１及び４には、寒天を点眼剤の基剤として使用することにより、薬物の眼内移行性を向上させる点眼剤に関する発明が記載されている。
【０００９】
これまでに多糖類、とりわけ寒天の薬理的効果については殆ど知られておらず、寒天を利用して眼球表面の涙液層を安定化するという発想は未だ無い。特に寒天と水系溶媒から成る多糖類組成物において、そのゾル／ゲル成分比を制御することによって、その組成物と接触した組織を安定化させる技術は未だ知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２００３−１２８５８８号公報
【特許文献２】欧州特許第３５５９０８号明細書
【特許文献３】特開２００１−２４７４６６号公報
【特許文献４】欧州特許第２６７０１５号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】In Vitro Cell. Dev. Biol. Plant, 35, 94-101 (1999))
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
安全性に優れ、哺乳類に局所投与したとき粘膜組織上に均一に分散可能な組成物を見出すと共に、接触する組織の安定性向上を図れる組成物の開発が望まれている。特に、眼科分野においては涙液層を長時間安定化し、眼球表面の涙液層を滑らかに保つことができる組成物を含む点眼剤の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
そこで、本発明者は、種々の化合物について検討した結果、驚くべきことに食品等に汎用され、入手が容易で、かつ、人体に対する安全性にも優れている寒天に代表される多糖類および水を必須成分とする組成物において、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離した後の沈殿多糖類量が、全含有多糖類量の６５重量％未満であることを特徴とする多糖類含有組成物が、接触する組織の安定化効果を有することを見出した。この安定化効果を検証するため、角膜表面不正指数変化試験を実施して、低粘度の寒天含有組成物から成る点眼剤を点眼した後に眼球表面の球面不正（なお、球面不正は、角膜表面の涙液層の形状が不正になるほど大きくなる。）を経時的に測定した結果、寒天を含有する点眼剤は眼球表面の涙液層を顕著に安定化することが判明した。
【００１４】
すなわち、本発明は、
（１）寒天および水を必須成分とする組成物において、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離した後の沈殿寒天量が、全含有寒天量の６５重量％未満である寒天組成物を含有するコンタクトレンズ装着または保存剤。
【００１５】
（２）寒天および水を必須成分とする組成物において、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離した後の沈殿寒天量が、全含有寒天量の６５重量％未満である、眼球表面の涙液層を安定化させることを特徴とする寒天含有点眼剤。
【００１６】
（３）ドライアイを治療または予防するための（２）記載の寒天含有点眼剤。
【００１７】
（４）寒天の含有量が０．０００１〜１重量％である（２）記載の寒天含有点眼剤。
【００１８】
（５）寒天の含有量が０．００１〜０．５重量％である（２）記載の寒天含有点眼剤。
【００１９】
（６）寒天の重量平均分子量が１〜１００万である（２）記載の寒天含有点眼剤。
【００２０】
（７）点眼剤の粘度がＥ型粘度計（２５℃、ずり速度：１００ｓ−１）で３０mPas以下である（２）記載の寒天含有点眼剤、に関する。
【００２１】
本発明で用いられる寒天は、特に制限はなく、例えば天草等の海草から容易に得ることができる寒天を使用することができる。また、市販の寒天は２０〜３０％の水分を含んでいるのが通常であるが、本発明の多糖類含有組成物において寒天を使用する場合、市販の寒天をそのまま使用してもよく、また、物理的又は化学的に修飾した寒天を使用することもできる。かかる寒天として、例えば伊那食品工業社製のＵＰ−６、ＵＰ−１６、ＵＰ−３７、Ｍ−７、Ｍ−９、ＡＸ−３０、ＡＸ−１００、ＡＸ−２００、ＢＸ−３０、ＢＸ−１００、ＢＸ−２００、ＰＳ−５、ＰＳ−６、ＰＳ−７、ＰＳ−８などが挙げられる。本発明で使用する寒天は、種々のグレードのものを単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
【００２２】
本発明の寒天の含有量は、特に制限されないが、０．０００１〜１重量％であることが好ましい。より好ましい寒天の含有量は０．００１〜０．５重量％であり、さらに好ましくは０．００５〜０．１重量％である。寒天の含有量が０．０００１重量％未満であると寒天による粘膜表層の安定化作用を充分には発揮せず、また、１重量％を超えると寒天含有組成物の粘度が上昇し、表面への広がりや浸透が悪化し、眼科用途に用いる場合には却って差し心地感が損なわれるからである。
【００２３】
本発明の寒天の分子量は特に制限されないが、重量平均分子量が１〜１００万であることが好ましい。より好ましい重量平均分子量は、２〜３０万である。寒天の重量平均分子量が１００万を超えると寒天含有組成物を低粘度に保つことが困難となるからである。なお、寒天の重量平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィーを用いて測定することができる。
【００２４】
本発明のコンタクトレンズ装着または保存剤または寒天含有点眼剤の、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離した後の沈殿多糖類量は少ない方が好ましく、多すぎると粘膜表層への広がりや浸透を悪化させるだけでなく、とくに点眼剤の場合には差しごこち感を悪化させる。沈殿多糖類量は６５重量％未満が好ましく、更に５５重量％未満が好ましく、３０重量％未満が最も好ましい。
【００２５】
特に眼科用途で用いる場合の点眼剤の粘度は、Ｅ型粘度計（２５℃、ずり速度：１００ｓ−１）で３０mPas（＝３０センチポイズ）以下となるように調整することが好ましい。より好ましい点眼剤の粘度は、１０mPas以下である。点眼剤の粘度が３０mPasを越えると、差し心地が悪くなる傾向がある。
【００２６】
本発明のコンタクトレンズ装着または保存剤または寒天含有点眼剤は、その一成分として好ましくは水系媒体を含む。水系媒体とは水を主成分とする液状の物質であり、水以外の成分は特に限定されないが、水の含有率が８０重量％を越えるものが好ましく、９０重量％を越えるものがより好ましい。
【００２７】
本発明の寒天の性状には、特に制約はなく、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離した後に、沈殿寒天量が全含有寒天量の６５重量％未満であればどんな性状でも良い。例えば寒天が完全に溶解した状態のものでも、寒天が部分的に溶解した状態のものでも、また、少なくともその一部が寒天の粒子として分散した状態のものでも良い。少なくともその一部が寒天の粒子として分散した状態のものとは、具体的には溶解した状態の寒天の他に粒子状の寒天が水に分散したものであり、粒子状の寒天の粒子径は１００μｍ以下のものが好ましい。より好ましくは２０μｍ以下のものであり、１０μｍ以下のものがさらに好ましい。寒天の粒子径が１００μｍを超えると点眼剤の保存安定性に悪影響を及ぼし、また、点眼時に物感を感じるなど差し心地に劣ることがある。微粒子状の寒天の形態は特に限定されないが、例えば球状、楕円状の他に不定型な形状を挙げることができる。
【００２８】
本発明のコンタクトレンズ装着または保存剤または寒天含有点眼剤は、多糖類と水系媒体とをゲル化転移温度以上、好ましくはゲル化転移温度＋２０℃以上に加温し、透明・均一な溶液状態とし、ついで応力を与えつつ、少なくともゲル化転移温度−２０℃以下にまで冷却することによって得られる。均一な組成物が得られるという点でこの方法が最も好ましい。
【００２９】
本発明の寒天含有点眼剤は、水に寒天を溶解または分散させることによっても得られるが、寒天を含有する水溶液を加熱して透明・均一な状態とし、必要に応じて、応力を与えつつ冷却することや超音波照射等の処理を行うことにより、寒天含有点眼剤の粘度を低下させることもできる。
【００３０】
応力を加える方法としては、振動、撹拌、圧縮、粉砕などいずれでもよいが、液体に剪断力を加えることになるので、撹拌が最も好ましい。マグネティックスターラー、メカニカルスターラー、ミキサー、シェーカー、ローター、ホモジナイザーといった機器を用いて撹拌できる。また、冷却する手段は、空冷、水冷、氷冷、溶媒冷、風冷などが挙げられる。冷却はゲル化転移温度以下に冷却すれば原理的に十分であるが、実用的にはゲル化転移温度−２０℃以下、あるいは、本発明のコンタクトレンズ装着または保存剤または寒天含有点眼剤はその使用が通常室温以下で行われることが多いので２０℃程度にまで冷却する。冷却した後に、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離し、その上清を採取することによっても本発明の寒天含有組成物が得られる。また、冷却した後に得られる組成物を水系媒体で希釈して濃度を０．０００１〜１重量％に合わせることによっても得られる。
【００３１】
本発明の好ましい寒天含有点眼剤の態様としては、例えば重量平均分子量１〜１００万の寒天０．０００１〜１重量％を配合した粘度３０mPas以下の点眼剤が挙げられ、より好ましい態様としては、重量平均分子量２〜３０万の寒天０．００１〜０．５重量％を配合した粘度１０mPas以下の点眼剤である。
【００３２】
本発明の寒天含有組成物には、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、安定化剤、保存剤等を適宜配合して点眼剤、塗布剤などの製剤にすることができる。本発明のコンタクトレンズ装着または保存剤または寒天含有点眼剤は、接触組織、特に涙液層の安定化を目的とするものであるが、その目的を損なわない範囲で薬物を配合することもできる。
【００３３】
その様な薬物としては、抗菌剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗緑内障剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤、代謝拮抗剤などが挙げられる。
【００３４】
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。
【００３５】
緩衝剤としては例えば、リン酸、リン酸塩、クエン酸、酢酸、ε-アミノカプロン酸、トロメタモール等を挙げることができる。
【００３６】
ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
【００３７】
薬物や他の添加物が水難溶性の場合などに添加される可溶化剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００等を挙げることができる。
【００３８】
安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。
【００３９】
保存剤としては、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。
【００４０】
本発明の寒天含有組成物を製剤化する際には、ｐＨは４．０〜８．０に設定することが望ましく、また、浸透圧比は１．０付近に設定することが望ましい。
【００４１】
本発明の組成物は、ハードあるいはソフトコンタクトレンズの装着液または保存液としての使用も好ましい形態の一つとしてあげられ、特にドライアイなどで装着が困難な患者に適している。
【００４２】
本発明の寒天含有点眼剤の点眼回数は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、１日１回〜数回点眼すればよい。
【発明の効果】
【００４３】
後述する角膜表面不正指数変化試験の項で詳述するが、本発明中の寒天含有組成物から成る点眼剤を点眼した後に眼球表面の球面不正を経時的に測定したところ、本発明の寒天含有点眼剤は、眼球表面の涙液層を長時間安定に保持する効果がある。また、本発明の点眼剤は、涙液分泌が不足する場合には人工涙液としての役割も併せもつ。さらに、本発明中の寒天含有組成物は、少量の寒天を含有するだけで涙液の安定化効果を発揮するので、眼科用途に用いた場合に点眼剤を低粘度に保つことができ、良好な差し心地感、うるおい感をもたらすと共に安全性にも優れている。なお、寒天とトレハロース（寒天と同様に保水作用を有する化合物）の涙液安定化効果を比較すれば明らかなように、寒天は単に水を蓄えるだけでなく、トレハロースには無い特異な性質により涙液を安定化している。
【００４４】
即ち、寒天自体が涙液安定化効果を有することを見出したものである。この涙液安定化効果を発揮するには、寒天が均一に粘膜表面に分散する必要がある。そのメカニズムは明らかになっていないが以下のように考えられる。ゲル状の寒天は寒天の分子の鎖どうしが分子鎖間で水素結合を形成し、水分子を取り込みながららせん構造を取り、より高次で強力な構造であり、遠心により沈殿すると考えられる。一方、水系媒体中に存在する寒天分子の中には、安定ならせん構造を形成せずに水和している自由度の高い寒天分子が存在し、このような寒天分子は遠心しても沈殿しない。このような状態にある寒天分子を含む液を眼粘膜表面上に投与すると、寒天分子は眼粘膜表面上に広範囲に広がることができるので、涙液安定化効果を発揮するものと考えられる。同じ量の寒天から成る高次構造のゲルを投与しても、眼粘膜表層への接触面が狭く、接触しても広がらないため涙液安定化は起こり得ないと考えられる。眼粘膜以外の粘膜についても同様の考察ができる。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】球面不正指数変化の時間的推移を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
以下に、実施例を掲げて本発明を詳しく説明するが、これは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４７】
［角膜表面不正指数変化試験］
本試験は、角膜形状測定装置を用いて、点眼剤を点眼した後の角膜表面の不正度(涙液層の不正度)を測定することによって、各被験点眼剤の涙液安定化作用を評価するものである。
【００４８】
（１）被験溶液の調製
【実施例１】
【００４９】
等張化剤として濃グリセリン２．６ｇを１００ｍｌフラスコにとり、精製水を加えて１００ｍｌとした。この溶液に寒天（ＡＸ−３０：重量平均分子量約９万）０．１ｇを加え加熱し、約１００℃で寒天を溶解させた後、マグネチックスターラーで攪拌しながら室温まで冷却し、微かに白濁した被験溶液１（粘度：２．９mPas）を得た。
【実施例２】
【００５０】
寒天（ＡＸ−３０）０．１ｇに代えて寒天（ＡＸ−３０）０．０１ｇを加えること以外は、調製例１と同様の操作を行って、透明な被験溶液２（粘度：１．１mPas）を得た。
【実施例３】
【００５１】
精製水１００ｍｌに寒天（ＵＰ−６：重量平均分子量約２２万）０．５ｇを加えて加熱し、約１００℃で溶解させた後、マグネチックスターラーで攪拌しながら室温まで冷却し、白濁した寒天溶液を得た。この寒天溶液２０ｍｌに濃グリセリン２．６ｇを加え、精製水を加えて１００ｍｌとして、白濁した被験溶液３（粘度：１．５mPas）を得た。
【比較例１】
【００５２】
等張化剤として濃グリセリン２．６ｇを１００ｍｌフラスコにとり、精製水を加えて１００ｍｌとして、透明な比較被験溶液１（粘度：１．０mPas）を得た。
【比較例２】
【００５３】
等張化剤として塩化ナトリウム０．９ｇを１００ｍｌメスフラスコに取り、トレハロース１．０ｇを加え、攪拌溶解して、透明な比較被験溶液２（粘度：１．０mPas）を得た。
【比較例３】
【００５４】
精製水１００ｍｌに寒天（ＡＸ−３０）０．５ｇを加えて加熱し、約１００℃で溶解させた後、ホモミキサーで攪拌しながら室温まで冷却し、白濁した寒天溶液を得た。この寒天溶液に濃グリセリン２．６ｇを加え、白濁した比較被験溶液３（粘度：約２０ mPas）を得た。
【比較例４】
【００５５】
精製水１００ｍｌに寒天（ＵＰ−６）０．５ｇを加えて加熱し、約１００℃で溶解させた後、マグネチックスターラーで攪拌しながら室温まで冷却し、白濁した寒天溶液を得た。この寒天溶液に濃グリセリン２．６ｇを加え、白濁した比較被験溶液４（粘度：３８．１ mPas）を得た。
【００５６】
（２）沈殿寒天量測定
上記調製方法によって得られた各被験溶液３ｍＬを、６０℃のセーフティオーブンＳＰＨ−１０１（タバイ ESPEC社製）に入れて２時間放置後、更に１２０℃に昇温して２時間処理し水を完全に除いた。デシケーター内で２５℃まで冷却した後、沈殿物の重量をＡＥ１６０（Ｍｅｔｔｌｅｒ社製）にて測定し、被験溶液の体積とそれから得られた沈殿寒天重量から被験溶液１０ｍＬに含まれる全含有寒天量を求めた。更に、各被験溶液１０ｍＬをインバータ・マルチパーパス高速冷却遠心機６９３０（ＫＵＢＯＴＡ社製、ローター：ＲＡ−１２０）を用いて２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離し、得られた沈殿についても同様に６０℃、２時間と１２０℃、２時間の加熱処理で水分を除き、冷却後沈殿寒天重量を測定した。各被験溶液について全含有寒天量に占める沈殿寒天量割合を求めた。グリセリンを除去するために重量測定前に乾燥物をアセトンで洗浄後、乾燥した。
【００５７】
（３）投与方法及び測定方法
上記調製方法によって得られた各被験溶液２０μｌを雄性日本白色ウサギの眼に全身麻酔下で点眼した後、強制開瞼下で０（点眼直後），１０，２０および３０分後の角膜表面形状を角膜形状測定装置（トーメー社製、ＴＭＳ−２Ｎ）を用いて測定し、球面不正指数（球面不正指数は角膜表面の涙液層の形状が不正になるほど大きな値となる。）および球面不正指数変化(点眼直後の球面不正指数を各時間における球面不正指数から減じた値をいう。)を算出した。これらの結果を表１に示し、球面不正指数変化の時間的推移を図１に示す。なお、各被験溶液の球面不正指数は、４例または５例の平均値を示す。
【００５８】
【表１】
【００５９】
（４）考察
表１および図１から明らかなように、実施例１〜３の寒天含有点眼剤は、寒天を配合しない基剤だけの比較例１よりも遥かに優れた涙液層の安定化効果を有する。他方、保水作用を有するトレハロースを配合した比較例２では、比較例１とほとんど同程度の涙液層の安定化効果しか示さない。これに対して、寒天を配合した実施例１〜３では、顕著な安定化効果がみられるので、涙液層の安定化作用は、寒天が均一に粘膜表面に分散した結果生じた寒天のもつ薬理的作用であって、保水作用に基づくものではないことが明らかとなった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
寒天および水を必須成分とする組成物において、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離した後の沈殿寒天量が、全含有寒天量の６５重量％未満である寒天組成物を含有するコンタクトレンズ装着または保存剤。
【請求項２】
寒天および水を必須成分とする組成物において、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離した後の沈殿寒天量が、全含有寒天量の６５重量％未満である、眼球表面の涙液層を安定化させることを特徴とする寒天含有点眼剤。
【請求項３】
ドライアイを治療または予防するための請求項２記載の寒天含有点眼剤。
【請求項４】
寒天の含有量が０．０００１〜１重量％である請求項２記載の寒天含有点眼剤。
【請求項５】
寒天の含有量が０．００１〜０．５重量％である請求項２記載の寒天含有点眼剤。
【請求項６】
寒天の重量平均分子量が１〜１００万である請求項２記載の寒天含有点眼剤。
【請求項７】
点眼剤の粘度がＥ型粘度計（２５℃、ずり速度：１００ｓ−１）で３０mPas以下である請求項２記載の寒天含有点眼剤。
【請求項１】
寒天および水を必須成分とする組成物において、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離した後の沈殿寒天量が、全含有寒天量の６５重量％未満である寒天組成物を含有するコンタクトレンズ装着または保存剤。
【請求項２】
寒天および水を必須成分とする組成物において、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離した後の沈殿寒天量が、全含有寒天量の６５重量％未満である、眼球表面の涙液層を安定化させることを特徴とする寒天含有点眼剤。
【請求項３】
ドライアイを治療または予防するための請求項２記載の寒天含有点眼剤。
【請求項４】
寒天の含有量が０．０００１〜１重量％である請求項２記載の寒天含有点眼剤。
【請求項５】
寒天の含有量が０．００１〜０．５重量％である請求項２記載の寒天含有点眼剤。
【請求項６】
寒天の重量平均分子量が１〜１００万である請求項２記載の寒天含有点眼剤。
【請求項７】
点眼剤の粘度がＥ型粘度計（２５℃、ずり速度：１００ｓ−１）で３０mPas以下である請求項２記載の寒天含有点眼剤。
【図１】
【公開番号】特開２０１０−６５０５５（Ｐ２０１０−６５０５５Ａ）
【公開日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２６９５０２（Ｐ２００９−２６９５０２）
【出願日】平成２１年１１月２７日（２００９．１１．２７）
【分割の表示】特願２００４−３２５８３２（Ｐ２００４−３２５８３２）の分割
【原出願日】平成１６年１１月１０日（２００４．１１．１０）
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【出願人】（０００００３１５９）東レ株式会社 (7,677)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月２７日（２００９．１１．２７）
【分割の表示】特願２００４−３２５８３２（Ｐ２００４−３２５８３２）の分割
【原出願日】平成１６年１１月１０日（２００４．１１．１０）
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【出願人】（０００００３１５９）東レ株式会社 (7,677)
【Ｆターム（参考）】
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