シアリルα（２→６）ラクトース含有化合物及びその使用
【課題】本発明は、ウィルス特にインフルエンザの感染を効果的に阻害する化合物の提供を目的とする。
【解決手段】次式（Ｉ）、
（式中、Ａは、酸素、窒素、カルボニル又は硫黄を含んでもよい炭化水素鎖を示し、Ｂはシアリルラクトース誘導体を示す）で表されるシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物、及びこれらシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含む抗ウィルス剤。
【解決手段】次式（Ｉ）、
（式中、Ａは、酸素、窒素、カルボニル又は硫黄を含んでもよい炭化水素鎖を示し、Ｂはシアリルラクトース誘導体を示す）で表されるシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物、及びこれらシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含む抗ウィルス剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シアリルα（２→６）ラクトース含有化合物、及び該化合物を有効成分として含くむ医薬及び治療方法に関する。より詳細には、シアリルα（２→６）ラクトースのダイマー、シアリルα（２→６）ラクトース結合水溶性ポリマー及びシアリルα（２→６）ラクトース結合デンドリマー及びこれらの化合物を有効成分して含む抗インフルエンザウィルス剤、並びに、これらの化合物を含むインフルエンザの予防及び／又は治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザウィルスは、その内部に存在する８本の一本鎖ＲＮＡに変異が導入されやすく、その結果、従来効果を示していたワクチン等に対する耐性ウィルスが生じるやすい。このようなインフルエンザウィルスの性質から、毎年のようにインフルエンザウィルスによる感染症が流行し、これによる死者も少なからず生じている。インフルエンザウィルスによる感染には、宿主細胞に対する接着と脱離が重要であり、それには異なる２種類の糖タンパク（ヘマグルチニンとシアリダーゼ）が作用している。
このようなインフルエンザウィルスの性質に着目して、いくつかのインフルエンザ治療剤が製造されており、インフルエンザ感染症の流行を抑止する上で一定の効果を上げてきた。これらの製剤としては、例えば、インフルエンザ膜タンパク質のイオンチャンネル阻害剤（シンメトレルＲ（アマンタジン））やシアリダーゼの阻害剤（タミフルＲ（リン酸オセルタミビル）とリレンザＲ（ザナミビル））が、インフルエンザの特効薬として処方されている。しかしながら、これらの特効薬は何れも天然物とは異なるため、その耐性ウィルスの出現が危惧されており、近年、シンメトレルＲやタミフルＲに対する耐性ウィルスが出現した事例の報告もある。そのため、変異性の高いインフルエンザウィルスによる感染症に対して、効果を持続し得る医薬の開発が望まれている。
【０００３】
インフルエンザウィルスの表面に存在する糖タンパク質のヘマグルチニンは、感染対象である細胞表面に存在する糖タンパク質のシアル酸残基を結合する性質を持っており、この性質を利用して細胞へ感染することが知られている。ヒト由来のインフルエンザウィルスのヘマグルチニンは、シアル酸とガラクトースがα（２→６）結合したものだけを認識することが知られており、シアル酸とガラクトースがα（２→６）結合した糖鎖部分を利用すれば、インフルエンザの感染を効果的に阻害することができるとの予測のもとにインフルエンザ感染予防に関する研究が活発に行われている。これまでに、いくつかの予防手段となり得る化合物が報告されているが（特許文献３）、現段階では未だに実用段階に至ったものは少ない。
【０００４】
これまでに、発明者らは、各種糖鎖含有カルボシランデンドリマー化合物に関する知見に基づいて（非特許文献１）、インフルエンザウィルス等のウィルス表面に存在するヘマグルチニンを特異的に接着し、生体に対するウィルス感染を防止し得る物質として、シアリルラクトース含有デンドリマーを開示した（特許文献２）、生体内における適合性および安全性に優れたアミド結合を介して糖鎖を結合するデンドリマー（特許文献３）、及びシアリルラクトサミン結合デンドリマー（特許文献４）の開示も行っている。
【０００５】
【非特許文献１】Ｍａｔｓｕｏｋａら，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，７１：２７０９-２７１３ １９９８
【特許文献１】特開２００８−３１１５６
【特許文献２】国際公開公報ＷＯ０２／０２５８８
【特許文献３】特開２００３−２１２８９３
【特許文献４】特開２００６−２５７０２８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
以上のように、インフルエンザの感染を阻止すべく、多くの研究が精力的に行われてきたが、感染阻害効果が高く、また、コスト面においても安価に容易に提供できる化合物及び該化合物を含む製剤を提供するには至っていない。
従って、本発明は、ヒトインフルエンザウィルスの感染を有効に阻害し、安価かつ容易に製造することができる化合物の提供、及び該化合物を含有する抗インフルエンザ予防薬及び／又は治療薬、さらには、インフルエンザ感染の予防手段等の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記事情に鑑み、鋭意研究を行った結果、シアリルα（２→６）ラクトース含有化合物、特に、シアリルα（２→６）ラクトースのダイマーが効果的にインフルエンザの感染を予防し得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。
インフルエンザウィルスのヘマグルチニンと結合し、その感染を阻害し得る化合物はこれまでにもいくつか知られているが、通常は、これらの化合物をできるだけ高密度にクラスター化して、阻害効果を高める方向で検討が行われていたが、本発明においては、意外にも、比較的低分子であるシアリルα（２→６）ラクトースのダイマーが効果的にインフルエンザによる感染を阻害し得ることが見出された。従って、本発明によって、インフルエンザ感染の阻害化合物の開発を、比較的低コストかつ容易に行う手段が提供されることになる。
【０００８】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【化６】
［式中、Ａは、酸素、窒素、カルボニル又は硫黄を含んでもよい炭化水素鎖を示し、Ｂは下記の式（ＩＩ）の置換基
【化７】
（ただし、Ｒ１は水素、ベンジル基又はアセチル基であり、Ｒ２は水素、金属原子又はメチル基を表す）のいずれか］で表されるシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物、並びに該化合物及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物に加えて薬理学上許容される担体を含有することを特徴とする感染症、特に、インフルエンザウィルスによる感染症の予防又は治療のための抗ウィルス剤、あるいは、予防又は治療のための用途を提供する。
【０００９】
また、本発明は、次式（ＩＩＩ）
【化８】
（式中、Ｒ１は、水素、ベンジル基又はアセチル基であり、Ｒ２は、水素、金属原子又はメチル基を示し、ｍ及びｎは１以上の整数であって、同一でも相違なってもよい）で表されるシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物、並びに該化合物及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物に加えて薬理学上許容される担体を含有することを特徴とする感染症、特に、インフルエンザウィルスによる感染症の予防又は治療のための抗ウィルス剤、あるいは、予防又は治療のための用途を提供する。
【００１０】
さらに、本発明は、 次式（ＶＩ）
【化９】
（式中、Ｅ１及びＥ２は、炭素、ケイ素、ゲルマニウムのいずれかであり、互いに同一でも異なっていてもよく、Ｒ３、Ｒ４は、同一又は異なった炭化水素基を示し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は酸素、窒素又はカルボニル基を含んでもよい同一又は異なった炭化水素鎖を示し、Ｙは下記の式（Ｖ）の置換基、
【化１０】
（ただし、Ｚ１及びＺ２は酸素又は硫黄であって、同一又は異なってもよい）若しくは他の官能基であって少なくとも１つは式（Ｖ）の置換基を示し、ｋは０〜２の整数であり、ｌは０〜２の整数であり、ｊは０又は１の数を示し、ｊが０のときは３−ｌは１である）で表されるシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物、並びに該化合物及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物に加えて薬理学上許容される担体を含有することを特徴とする感染症、特に、インフルエンザウィルスによる感染症の予防又は治療のための抗ウィルス剤、あるいは、予防又は治療のための用途を提供する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のシアリルラクトース誘導体結合化合物は、抗ウィルス活性、特に、抗インフルエンザ活性を有することから、有効な抗インフルエンザウィルス剤の有効成分として利用することができる。
【００１２】
本発明のシアリルラクトース誘導体結合化合物のうち、シアリルラクトース誘導体ダイマーは製造が容易であり、かつ、安価に製造することができるため、抗インフルエンザ剤の安定な供給を行うことができる。
【００１３】
本発明の抗ウィルス剤は、インフルエンザによる感染症の予防又は治療の用途に用いることができる。用途としては、例えば、医薬としての点鼻薬の他、インフルエンザ感染に対する衛生用品として口腔又は喉に塗布又はスプレーするための、塗布剤又はスプレーの有効成分として使用することができる。あるいは、空気清浄機のフィルター又はマスクのカーゼ等に、活性を保持するような形態で塗布又は充填することにより、空気中のウィルスを捕獲し、人体等への感染の事前予防に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の実施形態の１つは、一般式（Ｉ）で表されるシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物である。一般式（Ｉ）中、Ａは、酸素、窒素、カルボニル又は硫黄を含んでもよい炭化水素鎖を示し、Ｂは下記の式（ＩＩ）の置換基
【化１１】
のいずれかであるが、ここで、Ｒ１は水素、ベンジル基又はアセチル基であり、Ｒ２は水素、金属原子又はメチル基を表すなどが好ましい。特に、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ａが−Ｏ−（ＣＨ２）５−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）５−Ｏ−である場合が好ましい。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１アセチル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ａが−Ｏ−（ＣＨ２）５−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）５−Ｏ−で示される化合物（Ｉａ）は、例えば、以下のような過程により合成することができる。
【化１２】
【００１６】
まず、 遊離のＮ−アセチルノイラミン酸に対して、メチル化、Ｏ−アセチル化を行い、完全保護体とした後、１−ドデカンチオールとグリコシル化を行い、シアル酸チオグリコシド誘導体とする（ａ）。一方、受容体となるラクトース−４’，６’−ジオール誘導体は、完全アセチル体より、アノマー位にトリメチルシリルエチル基を有するＯＳＥ体と、ベンジル基を有するＯＢｎ体の２種類を合成する（ｂ）。次に、シアル酸チオグリコシド誘導体（ａ）とラクトース−４’，６’−ジオール誘導体（ｂ）とを直接法（例えば、Ｈａｓｅｇａｗａら，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，９（４）（１９９０）３９３−４１４；Ｈａｓｅｇａｗａら，Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５６（３）（１９９２）５３５−５３６などを参照のこと）によりシアリル化し、式（ＩＩａ）の化合物を合成する（スキーム１）。
【化１３】
【００１７】
次に、式（ＩＩａ）の化合物を、脱保護と保護を繰り返し行い、トリクロロアセトイミデート体へと変換し、４−ペンテン−１−オールとのグリコシル化反応により、還元末端のアノマー位に２重結合を有するペンテニルグリコシド誘導体（ｃ）及び、チオアセチル誘導体（ＩＩｂ）を合成する（スキーム２）。次いで、式（ＩＩｂ）の化合物を脱アセチル条件下でダイマー化し、糖鎖部分の脱保護をＺｅｍｐｌｅｎ法による脱アセチル化とけん化による脱メチル化により式（Ｉａ）で示される化合物を合成することができる（スキーム２）。
【化１４】
【００１８】
本発明の他の実施形態は、一般式（ＩＩＩ）で表されるシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物である。一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ１は水素、ベンジル基又はアセチル基であり、Ｒ２は、水素、金属原子又はメチル基を示し、ｍ及びｎは１以上の整数であって、同一でも相違なってもよい。ｍとｎの比は、合成条件により変動するため、如何なる比率であっても良いが、例えば、ｍ：ｎ＝１：１〜５０、ｍ：ｎ＝１：１〜３０、ｍ：ｎ＝１：５〜３０、ｍ：ｎ＝１：１０〜３０、ｍ：ｎ＝１：１５〜３０、ｍ：ｎ＝１：１５〜２０などが好ましい
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１がアセチル基であり、Ｒ２がメチル基である化合物（ＩＩＩａ）は、例えば、以下のような過程により合成することができる。
【化１５】
【００１９】
ペンテニルグリコシド誘導体（スキーム２、ｃ）のオレフィン部位の重合性を利用し、酢酸ビニルとのラジカル共重合により合成することができる（スキーム３）。
【化１６】
【００２０】
本発明のさらなる実施形態は、一般式（ＩＶ）で表されるシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物である。一般式（ＩＶ）中、Ｅ１及びＥ２は、炭素、ケイ素、ゲルマニウムのいずれかであり、互いに同一でも異なっていてもよく、Ｒ３、Ｒ４は、同一又は異なった炭化水素基を示し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は酸素や窒素あるいはカルボニル基を含んでもよい同一又は異なった炭化水素鎖を示し、Ｙは式（Ｖ）の置換基（ただし、Ｚ１及びＺ２は酸素又は硫黄であって、同一又は異なってもよい）若しくは他の官能基であって少なくとも１つは式（Ｖ）の置換基を示し、ｋは０〜２の整数であり、ｌは０〜２の整数であり、ｊは０又は１の数を示し、ｊが０のときは３−ｌは１である。
また、本発明のデンドリマーにおいては、１分子中の全てのＹの位置が上記置換基のいずれかであることが望ましいが、必ずしも、全てのＹが上記置換基である必要はなく、例えば、水素、Ｃ＝Ｃ二重結合、水酸基などであってもよく、当該技術分野における通常の合成方法により、チオシアロオリゴ糖以外にＹの位置に結合し得ると当業者によって予測され得る置換基の如何なるものであってもよい。
【００２１】
式（ＩＶ）の化合物の構造は、ｋ、ｌ、ｍの組み合わせに応じて種々の構造を取り得るが代表的な化学式は下記のようになる。
【化１７】
（式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ及びＩＶｄ中、Ｅ１及びＥ２は、炭素、ケイ素、ゲルマニウムのいずれかであり、互いに同一でも異なっていてもよく、Ｒ３は、炭化水素基を示し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は酸素又は窒素あるいはカルボニル基を含んでもよい同一又は異なった炭化水素鎖を示し、Ｙは式（Ｖ）の置換基（ただし、Ｚ１及びＺ２は酸素又は硫黄であって、同一又は異なってもよい）若しくは他の官能基であって少なくとも１つは式（Ｖ）の置換基を示す）
【００２２】
本発明の式（ＩＶ）の化合物は、例えば、次の反応式に従って製造することができる。
【化１８】
（上記式中、Ｘ１はハロゲン原子、Ｘ２は反応脱離性の保護基を示し、Ｙは、Ｙは式（Ｖ）の置換基（ただし、Ｚ１及びＺ２は酸素又は硫黄であって、同一又は異なってもよい）若しくは他の官能基であって少なくとも１つは式（Ｖ）の置換基）
本発明の式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）で表されるハロゲン化デンドリマーと式（ＶＩ）で表されるスルフィド化合物とを反応させ、必要に応じて、スルフィド化合物中の保護基を脱離させることにより本発明の式（ＩＶ）の化合物を製造できる。
【００２３】
また、式（ＩＶ）の化合物において、式（ＩＩＩ）のＲ３がフェニル基、Ｒ５が−Ｃ３Ｈ６−、Ｒ６が−Ｃ５Ｈ１０−、Ｚ１及びＺ２が酸素であり、ｊが０、ｋが１、ｌが２である化合物（ＩＶａ）は、例えば、以下のような過程により合成することができる。
【化１９】
【００２４】
チオアセチル誘導体（スキーム２、ＩＩｂ）をカルボシランデンドリマー上へ導入するには、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ メタノール混合溶液中、塩基としてナトリウムメトキシドを用いる脱アセチル化条件下で行うことができる（例えば、Ｍａｔｓｕｏｋａら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ． Ｒｅｓ．，３２９（２０００） ７６５−７７２を参照のこと）。最終的に、糖鎖部分の脱保護をＺｅｍｐｌｅｎ法による脱アセチル化と、けん化による脱メチル化により目的とするシアリルラクトース担持カルボシランデンドリマーの合成を行うことができる（スキーム４）。
【化２０】
【００２５】
本発明のその他の実施形態は、本発明の化合物を有効成分として含有する、ウィルス感染、特に、インフルエンザウィルス感染の予防及び治療のための抗ウィルス剤である。
上記薬剤は、本発明の化合物、その薬剤上許容される塩又はそれらの水和物のうち、１又は複数の種類を含有してもよい。また、本発明の化合物を製剤化する場合には、製剤中、通常、０．１〜５０質量％、好ましくは、０．５〜２０質量％となるように含有される。
【００２６】
本発明の化合物は、生体に対して悪影響を及ぼさない医薬組成物の形態で特定の疾患の治療薬として使用することができる。通常、そのような組成物には、本発明の化合物の他、薬剤上許容される担体が含まれる。
「薬剤上許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、アイソトニックに作用して吸着を遅らせる薬剤及びその類似物を含み、薬剤的投与に適するもののことである。該担体及び該担体を希釈するために好ましいものの例には、限定はしないが、水、生理食塩水、フィンガー溶液、デキストロース溶液、コラーゲン、ヒト血清アルブミン、有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース等などが含まれる。また、リポソーム及び不揮発性油などの非水溶性媒体も用いられる。さらに、本発明の化合物の活性を保護又は促進するような特定の化合物が、該組成物中に包含されていてもよい。
【００２７】
本発明に係る薬剤は、皮内、皮下、経口（例えば、吸入なども含む）、経皮及び経粘膜への投与を含み、治療上適切な投与経路に適合するように製剤化される。非経口、皮内、又は皮下への適用に使用される溶液又は懸濁液には、限定はしないが、注射用の水などの滅菌的希釈液、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒、ベンジルアルコール又は他のメチルパラベンなどの保存剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなどの無痛化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝剤、塩化ナトリウム又はデキストロースなど浸透圧調製のための薬剤を含んでもよい。
ｐＨは塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調製することができる。非経口的標品はアンプル、ガラスもしくはプラスチック製の使い捨てシリンジ又は複数回投与用バイアル中に収納される。
【００２８】
点鼻用薬剤として使用する場合、液剤、ゲル状剤、エアゾール剤等として使用することができ、この場合、担体として、高級アルコール（例えば、オクチルドデカノール等）、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベート８０）の他グリセリンプロパーノールなどの安定化剤などを使用することができる。
また、軟膏剤、クリーム剤として使用する場合には、担体として、ワセリン、流動パラフィン、スクワラン、セタノール、ステアリルアルコール等、当業者によって容易に選択可能な物質を使用することができる。
【００２９】
経口組成物には、不活性な希釈剤又は体内に取り込んでも害を及ぼさない担体が含まれる。経口組成物には、例えば、ゼラチンのカプセル剤に包含されるか、加圧されて錠剤化される。経口的治療のためには、活性化合物は賦形剤と共に取り込まれ、錠剤、トローチ又はカプセル剤の形態で使用される。また、経口組成物は、流動性担体を用いて調製することも可能であり、流動性担体中の該組成物は経口的に適用される。さらに、薬剤的に適合する結合剤、及び／又はアジュバント物質などが包含されてもよい。
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ及びその類似物は以下の成分又は類似の性質を持つ化合物の何れかを含み得る：微結晶性セルロースのような賦形剤、アラビアゴム、トラガント又はゼラチンなどの結合剤；スターチ又はラクトースなどの、アルギン酸、ＰＲＩＭＯＧＥＬ、又はコーンスターチなどの膨化剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳＴＲＲＯＴＥＳなどの潤滑剤；コロイド性シリコン二酸化物などの滑剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、メチルサリチル酸又はオレンジフレイバーなどの香料添加剤。
【００３０】
本発明の化合物によるウィルス感染症の予防又は治療において、適切な投与量レベルは、投与される患者の状態、投与方法等に依存するが、当業者であれば、容易に最適化することが可能である。
注射投与の場合は、例えば、一日に患者の体重あたり約０．１μｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇを投与するのが好ましく、一般に一回又は複数回に分けて投与され得るであろう。好ましくは、投与量レベルは、一日に約０．１μｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは一日に約０．５μｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。
経口投与の場合は、組成物は、好ましくは１．０から１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供され、好ましくは活性成分が１．０，５．０，１０．０，１５．０，２０．０，２５．０，５０．０，７５．０，１００．０，１５０．０，２００．０，２５０．０，３００．０，４００．０，５００．０，６００．０，７５０．０，８００．０，９００．０及び１０００．０ｍｇである。化合物は一日に１〜４回の投与計画で、好ましくは一日に一回又は二回投与される。
また、点鼻、粘膜への塗布の場合には、適宜、適量を点鼻又は塗布することで投与量を調節することができる。
【００３１】
さらに、本発明には、ウィルス感染、特に、インフルエンザウィルスに感染した、又は感染する危険性のある哺乳動物の該感染症に関する予防又は治療方法も含まれる。
ここで「治療」とは、ウィルスに感染するおそれがあるか又は感染した哺乳動物において、該感染症の病態の進行を阻止又は緩和することを意味し、治療的処置のみならず予防的処置をも含む広い意味として使用される。
【００３２】
さらに、本発明の抗ウィルス剤をウィルスによる感染症の予防又は治療の用途に用いる場合において、例えば、衛生用品としてのスプレー剤としての用途に関しては、医薬製剤として、点鼻薬、軟膏等の製剤化に準じて製造することができる。また、本発明の抗ウィルス剤を空気清浄機のフィルター又はマスクへの充填に利用する場合には、本発明の化合物の活性を損なうことなく、シート又は繊維等に塗布又は担持させることで使用することができる。
【００３３】
以下に実施例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例】
【００３４】
〔合成例１〕シアリルα（２→６）ラクトース誘導体の合成
メチル ５−アセトアミド−２，４，７，８，９−ペンタ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシロネート（２）の合成
Ｎ−アセチルノイラミン酸（１）（２０．０ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）にメタノール（３００．０ｍＬ）とＤｏｗｅｘ−５０（２０．０ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。ＴＬＣ｛Ｒｆ ０．２８［６５：２５：４（ｖ／ｖ／ｖ）ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ］｝にて反応終了を確認後、反応液を綿濾過し濃縮した。得られた残渣に、氷冷下ピリジン（２００．０ｍＬ）と無水酢酸（１５３．０ｍＬ）、ジメチルアミノピリジン（０．８ｇ，６．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻した後１２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣にクロロホルムと水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。この有機層を濾過し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＡｃＯＥｔ］により精製し完全保護体（２）（３０．０ｇ，８７％）を得た。
【表１】
【００３５】
ドデシル （メチル ５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−チオ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシド）オネート（３）の合成
シアル酸アセテート体（２）（２２ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２２０．０ｍＬ）に溶解し、１−ドデカンチオール（３９．５ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。アルゴン雰囲気下、氷浴中にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１５．５ｍＬ，１２３ｍｍｏｌ）を滴下し室温にて５時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。この有機層を濾過し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１：２（ｖ／ｖ），Ｈｅｘａｎｅ−ＡｃＯＥｔ］により精製し、（３）（２８ｇ，１００％）を得た。
【表２】
【化２１】
【００３６】
４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−１，２，３，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（５）の合成
酢酸ナトリウム（６０ｇ，０．７３ｍｏｌ）に無水酢酸（７１７ｍＬ，７．５９ｍｏｌ）を加え１１０℃に加温した。次に、ラクトース（４）（２００ｇ，０．５８ｍｏｌ）を少量ずつ加え１．５時間攪拌した。反応液を氷蒸留水の中に入れ攪拌し、一晩放置した。蒸留水で酢酸臭を洗い流しながら吸引濾過し、乾燥させた。残渣をエタノールにより再結晶を行い（５）（３５２ｇ，８９％）を得た。
【表３】
【００３７】
４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル ブロマイド（６）の合成
β−アセテート体（５）（４０ｇ，５９ｍｍｏｌ）に酢酸（８０ｍＬ）、無水酢酸（１ｍＬ）を加え攪拌後、３０％臭化水素−酢酸溶液（２４ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を滴下し、密栓、遮光し室温にて２時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。この有機層を濾過し、濾液を濃縮後、残渣をジエチルエーテルにより結晶化を行い、（６）（３４ｇ，８２％）を得た。
【表４】
【化２２】
【００３８】
２−（トリメチルシリル）エチル ４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノシド（７）の合成
（ｉ）アセトブロモラクトース（６）（２１．４ｇ，３０．６ｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、ＭＳ−４Ａ（１０．０ｇ）を加えアルゴン雰囲気下、遮光し室温で３時間攪拌した。（ｉｉ）ジクロロメタン（７５ｍＬ）に炭酸銀（８．４ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）、過塩素酸銀（６．４ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）、トリメチルエタノール（１１ｍＬ，７６．５ｍｍｏｌ）、ＭＳ４Ａ（１５．０ｇ）を加えアルゴン雰囲気下、遮光し室温で３時間攪拌した。（ｉｉ）を氷冷し、（ｉ）を（ｉｉ）に遮光した滴下漏斗を用いて滴下し、室温に戻し１時間攪拌した。ＴＬＣにて反応終了を確認後、反応液を濾過し、濾液をクロロホルムで希釈して飽和食塩水で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。この有機層を濾過し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［５：２（ｖ／ｖ），Ｔｏｌｕｅｎｅ−ＡｃＯＥｔ］により精製し、（７）（１６．２ｇ，７２％）を得た。
【表５】
【００３９】
２−（トリメチルシリル）エチル ２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシド（１１）の合成
トリメチルシリルエチルグリコシド誘導体（７）（２．７６ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（２８ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．１４ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液を陽イオン交換樹脂（ＩＲ１２０−Ｂ ＮＡ）で中和し、イオン交換樹脂を濾取した後、濾液を濃縮した。残渣をエタノールによる再結晶化を行い、化合物（８）（１．５４ｇ，９３．３％）を得た。（８）（２．８０ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶解し、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（１．４４ｍＬ，９．５０ｍｍｏｌ）とカンファスルホン酸（０．２９ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加温し、減圧下において攪拌した。ＴＬＣにて反応終了を確認後、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）により中和し、反応液を濃縮して化合物（９）を得た。得られた（９）をそのままＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、氷冷した水素化ナトリウムＤＭＦ溶液中（水素化ナトリウム：１．８２ｇ，３７．９ｍｍｏｌ，ＤＭＦ：１０ｍＬ）に滴下した。次に臭化ベンジル（４．５ｍＬ，３７．９ｍｍｏｌ）を滴下し攪拌した。ＴＬＣにて反応終了を確認後、少量のメタノール（２ｍＬ）により余剰量の水素化ナトリウムを処理し、反応液をトルエンで希釈して飽和食塩水で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。この有機層を濾過し、濾液を濃縮後、化合物（１０）を得た。得られた（１０）を８０％酢酸水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、４５℃に加温して一晩攪拌した。ＴＬＣにて反応終了を確認後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［２：１（ｖ／ｖ），Ｈｅｘａｎｅ−ＡｃＯＥｔ］により精製し、化合物（１１）（２．２６ｇ，４０ ％）を得た。
【表６】
【化２３】
【００４０】
ベンジル Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１２）の合成
β−アセテート体（５）（１００ｇ，０．１４７ｍｏｌ）をジクロロメタン（２２０．０ｍＬ）に溶解し、ベンジルアルコ―ル（３０．５ｍＬ，０．２９５ｍｏｌ）を加え攪拌した。アルゴン雰囲気下、氷浴中にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（５５．５ｍＬ，０．４４２ｍｏｌ）を滴下し室温にて５時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。この有機層を濾過し、濾液を少し粘性が出てくるまで濃縮後、ヘキサンを加え激しく振った。白い個体になるまでこの操作を繰り返し、ヘキサンをデカンテーションにより除去後、メタノールによる再結晶化を行い（１２）（４０ｇ，３７％）を得た。
【表７】
【００４１】
ベンジル Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１６）の合成
化合物（１２）（３９．８０ｇ，５４．８０ｍｍｏｌ）にメタノール（３７０．０ｍＬ）−ＤＭＦ（１００．０ｍＬ）混合溶液を加え攪拌した。１Ｍナトリウムメトキシド−メタノール溶液（３８．３ｍＬ，３８．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）を加え、反応溶液を中和した。樹脂を除き、濃縮乾燥することでベンジルグリコシド体（１３）（２４．６５ｇ）を得た。ここで１３の精製は行わずに、（１３）（１０．００ｇ， ２３，１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（５．３ｍＬ，３４．７１ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（０．４４ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間攪拌した後に、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、トリエチルアミン（０．７ｍＬ）を加え中和した後濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン洗浄した水素化ナトリウム（６．６６ｇ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に氷冷下加えた。臭化ベンジル（１６．５ｍＬ，１３８．８０ｍｍｏｌ）を２０分かけ滴下した後、２．５時間攪拌した。メタノール（１１．３ｍＬ）を加えた後、反応溶液を濃縮し、残渣にトルエンと水を加えた。水層をトルエンで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣に８０％酢酸メタノール水溶液（１００ｍＬ）を加え、５０℃で２０時間攪拌し、その後濃縮した。残渣にクロロホルムと水を加え、水層をクロロホルムで抽出した後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［２：５（ｖ／ｖ），ＡｃＯＥｔ−Ｔｏｌｕｅｎｅ］で精製することでジオール体（１６）（１２．４１ｇ）を４段階通算収率６１％で得た。
【表８】
【化２４】
【００４２】
２−（トリメチルシリル）エチル Ｏ−（メチル ５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシロネート）−（２→６）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクト−ピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１７）の合成
シアル酸チオラウリルグリコシド誘導体（３）（７４０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）と４’，６’−ジオール誘導体（１１）（５１０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ｍＬ）に溶解し、ＭＳ４Ａ（１．５ｇ）を加えアルゴン雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応液を−４０℃に冷却後、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（５１０ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（４０μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）の順に加え、３時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液をクロロホルムで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［２：１（ｖ／ｖ）， Ｔｏｌｕｅｎｅ−ＡｃＯＥｔ］により精製し、化合物（１７）（７８％； α：４９％， β：２２％， ｍｉｘ：７％）を得た。
【表９】
【表１０】
【００４３】
ベンジル Ｏ−（メチル ５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシロネート）−（２→６）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクト−ピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１８）の合成
シアル酸チオラウリルグリコシド誘導体（３）（１．５２ｇ，１．９２×１０−３ｍｏｌ）と４’，６’−ジオール誘導体（１６）（０．９９ｍｇ，９．６３×１０−４ｍｏｌ）をプロピオニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、ＭＳ４Ａ（１．７６ｇ）を加えアルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した。ＮＩＳ（１．０２ｇ，４．５３×１０−３ｍｏｌ）を加え、反応液を−４０℃に冷却後、ＴＭＳＯＴｆ（８２μＬ，４．５３×１０−４ｍｏｌ）を滴化し、３．５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液にクロロホルムと水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１：２→２：３→１：１（ｖ／ｖ），ＡｃＯＥｔ− Ｔｏｌｕｅｎｅ］により精製し、化合物（１８）（８０％； α：６０％， β：２０％）を得た。
【表１１】
【化２５】
【００４４】
２−（トリメチルシリル）エチル Ｏ−（メチル ５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシロネート）−（２→６）−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１９）の合成
３糖誘導体（１７）（１７５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム／活性炭（１３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で数時間攪拌した。ＴＬＣにより反応終了を確認後、反応液を活性炭濾過し、濾液を濃縮した。残渣をピリジン（６ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、氷浴中にて無水酢酸（３ｍＬ）を滴下した後、室温に戻し一晩攪拌した。ＴＬＣにより反応終了を確認後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［４：１（ｖ／ｖ），ＡｃＯＥｔ−Ｔｏｌｕｅｎｅ］により精製し、３糖完全アセチル化体（１９）（１４９ｍｇ，１００％）を得た。
【表１２】
【００４５】
アセチル−Ｏ−（メチル ５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシロネート）−（２→６）−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２０）の合成
３糖誘導体（１８）（３．５４ｇ，２．６１ ｍｏｌ）をメタノール（３５ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム／活性炭（３．５４ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣ｛Ｒｆ ０．７１［６５：２５：４（ｖ／ｖ／ｖ），ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ］｝により反応終了を確認後、反応液を活性炭濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、氷浴中にて無水酢酸（１０ｍＬ）を滴下した後、室温に戻し一晩攪拌した。ＴＬＣにより反応終了を確認後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［７０：１ （ｖ／ｖ）， ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ］により精製し、３糖完全アセチル体（２０）（２．８９ｇ，１００％）を得た。
【表１３】
【化２６】
【００４６】
Ｏ−（メチル ５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ａ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシロネート）−（２→６）−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２１）の合成
３糖完全アセチル化体（１９）（２８６ｍｇ，２．４５×１０−４ｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、アルゴン雰囲気下、氷浴中にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．３ｍＬ ２．０８×１０−３ｍｏｌ）を滴下し、３時間間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。この有機層を濾過し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［４：１ （ｖ／ｖ）， ＡｃＯＥｔ−Ｔｏｌｕｅｎｅ］により精製し、還元性３糖誘導体（２１）（２２６ｍｇ，８７％）を得た。
【表１４】
【化２７】
３糖完全アセチル化体（２０）（３．５４ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５８．０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、ヒドラジン・一水和物（６４％）（濃度が６４％なので、１．６倍すると約１．０等量分となる。０．２ｍＬ，２．６１ｍｍｏｌ）を滴下し、５０℃にて２０分間攪拌した後に、室温に戻しさらに１０分間攪拌させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、有機層を濾過し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［６０：１ （ｖ／ｖ），ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ］により精製し、還元性３糖誘導体（２１）（２．４６ｇ，８８％）を得た。
【表１５】
【化２８】
【００４７】
Ｏ−（メチル ５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシロネート）−（２→６）−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチルβ−Ｄ−グルコピラノシル トリクロロアセチミデート（２２）の合成
還元性３糖（２１）（２．４６ｇ，２．３０×１０−３ｍｏｌ）をジクロロメタン（４９．２０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−５℃に冷却した後トリクロロアセトニトリル（６．９３ｍＬ，６９．０×１０−３ｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．８−ジアザビシクロ−［５，４，０］−ウンデカ−７−エン）（０．１４ｍＬ，９．２２×１０−４ｍｏｌ）を滴化し数分間攪拌した。その後、０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［５０：１ （ｖ／ｖ）， ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ］により精製し、α−トリクロロアセトイミデート体（２２）（２．７９ｇ，１００％）を得た。
【表１６】
【化２９】
【００４８】
ペンテニル−Ｏ−（メチル ５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシロネート）−（２→６）−Ｏ−（２，３，４−トリｉ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２３）の合成
α−トリクロロアセトイミデート体（２２）（１００ｍｇ，８．２５×１０−５ｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、４−ペンテン−１−オール(４３ｉＬ，４．１２×１０−４ｍｏｌ )、ＭＳ４Ａを加えアルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。反応液を−５℃に冷却した後、ＴＭＳＯＴｆ（３０μＬ，１．６５×１０−４ｍｏｌ）を滴下し５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液をクロロホルムで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。この有機層を濾過し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［２：１ （ｖ／ｖ）， ＡｃＯＥｔ−Ｔｏｌｕｅｎｅ］により精製し、３糖ペンテニルグリコシド誘導体（２３）（６７ｍｇ，７２％）を得た。
【表１７】
【化３０】
【００４９】
ペンテニル−Ｏ− （５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシル酸）−（２→６）−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（２４）の合成
ペンテニルグリコシド誘導体（１００ｍｇ，８．８０×１０−５ｍｏｌ）に、メタノール（１ｍＬ）と１Ｍナトリウムメトキシド−メタノール溶液（９０μＬ，８．８０×１０−５ｍｏｌ）を加え、１３時間攪拌した。反応終了｛Ｒｆ ０．３１ ［６５：２５：４ （ｖ／ｖ／ｖ） ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ］｝を確認後、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、一晩攪拌した。陽イオン交換樹脂ＩＲ１２０Ｂ（Ｈ＋）により中和後、濃縮した。ゲル濾過による精製後、凍結乾燥することで、白色粉体の（２４）（６０ｍｇ，１００％）を得た。
【表１８】
【化３１】
【００５０】
５−アセチルチオペンチル ［メチル （５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシル）オネート］−（２→６）−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２５）の合成
ペンテニルグリコシド誘導体（２３）（１．１８ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．５１ｍＬ）に溶解し、チオ酢酸（２．５１ｍＬ，３５．３０ｍｍｏｌ）を加え５０℃に加熱した。１０分後ＡＩＢＮ（０．３４ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を加え８０℃で加熱攪拌した。３時間後、反応液を冷却しシクロヘキサン（７．１６ｍＬ，７０．６０ｍｍｏｌ）を加え数分攪拌した。反応液にトルエンを加え共沸濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［０：１→１：１ （ｖ／ｖ）， ＡｃＯＥｔ−Ｔｏｌｕｅｎｅ］により精製し、化合物（２５）（１．２５ｇ）を定量的に得た。
【表１９】
【化３２】
【００５１】
メチル ５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−２，３，５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソネート（２６）の合成
Ｎ−アセチルノイラミン酸（１）（２０．０ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）にメタノール（３００．０ ｍＬ）とＤｏｗｅｘ−５０ｗ×８（２０．０ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。ＴＬＣ｛Ｒｆ ０．２８ ［６５：２５：４ （ｖ／ｖ／ｖ） ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ］｝にて反応終了を確認後、反応液を綿濾過し濃縮した。得られた残渣をメタノールによる再結晶を行い、粒上のメチル体（１６．８ｇ，８０％）を得た。メチル体（３．１ｇ，９．６ｍｍｏｌ）に氷冷下、塩化アセチル（３１ｍＬ）を加え遮光し一晩攪拌した。反応液にメタノールを加え、濃縮し白色粉末の（２６）（４．９ｇ，１００％）を得た。
【表２０】
【化３３】
【００５２】
ペンテニル Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２７）の合成
β−セテート体（５）（３０．０ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０．０ｍＬ）に溶解し、４−ペンテン−１−オール（５．９ｍＬ，５７．５ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。アルゴン雰囲気下、氷浴中にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（７．３ｍＬ，５７．５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、室温戻したのち６時間攪拌した。反応液にクロロホルムと水を加えた。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１：２ （ｖ／ｖ）， ＡｃＯＥｔ−Ｔｏｌｕｅｎｅ］で精製し、（２７）（１２．２ｇ，３９％）を得た。
【表２１】
【００５３】
ペンテニル Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（３１）の合成
（２７）（１２．０ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．６４ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液を陽イオン交換樹脂ＩＲ１２０Ｂ（Ｈ＋）で中和し、濾液を濃縮し乾燥させることで（２８）を得た。２８をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、氷冷下２−メトキシプロペン（３．０１ｍＬ， ３２．２ｍｍｏｌ）とＣＳＡ（０．３０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加え３時間攪拌した。ＴＬＣ｛Ｒｆ ０．６３ ［６５：２５：４ （ｖ／ｖ／ｖ） ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ］｝にて反応終了を確認後、ピリジン（５０ｍＬ）と無水酢酸（５０ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌させた。反応液に水と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ硫酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。この有機層を濾過し、濾液を濃縮後、（３０）を得た。（３０）を８０％酢酸水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、５０℃に加温して一晩攪拌した。ＴＬＣにて反応終了を確認後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［２：１ （ｖ／ｖ）， ＡｃＯＥｔ−Ｔｏｌｕｅｎｅ］により精製し、（３１）（６．１３ｇ，４０％）を４段階収率５９％で得た。
【表２２】
【化３４】
【００５４】
〔合成例２〕シアリルラクトース担持カルボシランデンドリマーの合成
Ｆａｎ（０）３−６’ＳＬ−Ａｃ（３４）の合成
窒素雰囲気下、Ｆａｎ（０）３−Ｂｒデンドリマー（３３）（８．６３ｍｇ，１．８３×１０−５ｍｏｌ）と３糖（５）（１００ｍｇ，８．２５×１０−５ｍｏｌ））をＤＭＦ（０．２ｍＬ）とメタノール（０．２ｍＬ）に均一系になるまで溶解する。溶解後、１ Ｎナトリウムメトキシドメタノール溶液（９０μＬ，９．０７×１０−５ｍｏｌ）を加え１６時間攪拌する。酢酸を加え中和し、濃縮する。濃縮後、ピリジン（２ｍＬ）、無水酢酸（２ｍＬ）を加え２９時間攪拌する。反応液を濃縮し、冷１Ｎ硫酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順にクロロホルムで抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機層をろ過し、ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：５：０．５→１０：５：１ （ｖ／ｖ／ｖ）， ＣＨＣｌ３−ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ）で精製し、Ｆａｎ（０）３−６’ＳＬ−ＯＡｃ（３４）（４４ ｍｇ，６４％）を得た。
【表２３】
【化３５】
【００５５】
Ｆａｎ（０）３−６’ＳＬ−ＯＨ（４６）の合成
Ｆａｎ（０）３−６’ＳＬ−ＯＡｃ（３４）（４４ｍｇ，１．１７×１０−５ｍｏｌ）をメタノールに溶解し、窒素雰囲気下１Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液（３５μＬ，３．５３×１０−５ｍｏｌ）を加え室温で２３時間攪拌した。その後、０．０５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ ｍＬ）を加え、室温で１１時間攪拌した。反応液を陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）で中和後、イオン交換樹脂をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５（５％ ＡｃＯＨａｑ）によるゲルろ過精製を行い、凍結乾燥粉としてＦａｎ（０）３−６’ＳＬ−ＯＨ （４６）（２７ｍｇ，１００％）を得た。
【表２４】
【００５６】
Ｂａｌｌ（０）４−６’ＳＬ−ＯＡｃ（３８）の合成
窒素雰囲気下、Ｂａｌｌ（０）４−Ｂｒデンドリマー（３６）（１４．０ｍｇ，２．７５×１０−５ｍｏｌ）と３糖（２５）（２００ｍｇ，１．６５×１０−４ｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）とメタノール（０．２ｍＬ）に均一系になるまで溶解する。溶解後、１Ｎ ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１８１μＬ，１．８２×１０−４ｍｏｌ）を加え３時間攪拌する。酢酸を加え中和し、濃縮する。濃縮後、ピリジン（２ｍＬ）、無水酢酸（２ｍＬ）、ジメチルアミノピリジン（少量）を加え攪拌する。反応液を濃縮し、冷１Ｎ硫酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順にクロロホルムで抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機層をろ過し、ろ液を濃縮後、メタノールとジエチルエーテルに溶解し、ジアゾメタンエーテル溶液を滴下した。反応液に気泡が出なくなるまで酢酸を加え濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：５：０．７ （ｖ／ｖ／ｖ）， ＣＨＣｌ３−ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ）で精製し、Ｂａｌｌ（０）４−６’ＳＬ−ＯＡｃ（３８）（８ ｍｇ，６１％）を得た。
【表２５】
【００５７】
Ｂａｌｌ（０）４−６’ＳＬ−ＯＨ（４８）の合成
Ｂａｌｌ（０）４−６’ＳＬ（ＯＡｃ）（３８）（５１ｍｇ，１．０５×１０−５ｍｏｌ）をメタノールに溶解し、窒素雰囲気下１Ｍナトリウムメトキシド（４１μＬ，４．１８×１０−５ｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。その後、０．０５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）で中和後、イオン交換樹脂をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５（５％ ＡｃＯＨａｑ）によるゲルろ過精製を行い、凍結乾燥粉としてＢａｌｌ（０）４−６’ＳＬ−ＯＨ（４８）（３３ｍｇ，１００％）を得た。
【表２６】
【００５８】
Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−６’ＳＬ−ＯＡｃ（３９）の合成
窒素雰囲気下、Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−Ｂｒデンドリマー（３７）（１２．８ｍｇ，１．３７×１０−５ｍｏｌ）と３糖（２５）（２０ｍｇ，１．６５×１０−４ｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）とメタノール（０．２ｍＬ）に均一系になるまで溶解する。溶解後、１Ｎ ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１８１μＬ，１．８２×１０−４ｍｏｌ）を加え８時間攪拌する。酢酸を加え中和し、濃縮する。濃縮後、ピリジン（８ｍＬ）、無水酢酸（１５ｍＬ）を加え１３時間攪拌する。反応液を濃縮し、メタノールとジエチルエーテルに溶解し、ジアゾメタンエーテル溶液を滴下した。反応液に気泡が出なくなるまで酢酸を加え濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：５：０．５→１０：５：０．７ （ｖ／ｖ／ｖ）， ＣＨＣｌ３−ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ）で精製し、Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−６’ＳＬ−ＯＡｃ（３９）（５１ｍｇ，５０％）を得た。
【表２７】
【００５９】
Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−６’ＳＬ−ＯＨ（４９）の合成
Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−６’ＳＬ−ＯＡｃ（３９）（５０ｇ，６．６９×１０−６ｍｏｌ）をメタノールに溶解し、窒素雰囲気下１Ｍナトリウムメトキシド（４０μＬ，４．０２×１０−５ｍｏｌ）を加え室温で４時間攪拌した。その後、０．０５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）で中和後、イオン交換樹脂をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５（５％ ＡｃＯＨａｑ）によるゲルろ過精製を行い、凍結乾燥粉としてＤｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−６’ＳＬ−ＯＨ（４９）（３２ｍｇ，１００％）を得た。
【表２８】
【００６０】
Ｆａｎ（０）３−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＡｃ（４３）の合成
窒素雰囲気下、Ｆａｎ（０）３−ａｍｉｄｅ−Ｂｒデンドリマー（４０）（２９．７ｍｇ，３．６７×１０−５ｍｏｌ）と３糖（２００ｍｇ，１．６５×１０−４ ｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）とメタノール（０．４ｍＬ）に均一系になるまで溶解する。溶解後、１Ｎナトリウムメトキシドメタノール溶液（１８１μＬ，１．８２×１０−４ｍｏｌ）を加え３時間攪拌する。酢酸を加え中和し、濃縮する。濃縮後、ピリジン（２ｍＬ）、無水酢酸（２ｍＬ）、ジメチルアミノピリジン（少量）を加え攪拌する。反応液を濃縮し、冷１Ｎ 硫酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順にクロロホルムで抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機層をろ過し、ろ液を濃縮後、メタノールとジエチルエーテルに溶解し、ジアゾメタンエーテル溶液を滴下した。反応液に気泡が出なくなるまで酢酸を加え濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：５：１→１０：１：１ （ｖ／ｖ／ｖ）， ＣＨＣｌ３−ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ）で精製し、Ｆａｎ（０）３−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＡｃ（４３）（４０ｍｇ，２７％）を得た。
【表２９】
【００６１】
Ｆａｎ（０）３−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＨ（５０）の合成
Ｆａｎ（０）３−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＡｃ（４３）（５０ｍｇ，６．６９×１０−６ｍｏｌ）をメタノールに溶解し、窒素雰囲気下１Ｍナトリウムメトキシド（４０μＬ，４．０２×１０−５ｍｏｌ）を加え室温で４時間攪拌した。その後、０．０５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）で中和後、イオン交換樹脂をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５（５％ ＡｃＯＨａｑ）によるゲルろ過精製を行い、凍結乾燥粉としてＦａｎ（０）３−ａｍｉｄｅ −６’ＳＬ−ＯＨ（５０）（３２ｍｇ，１００％）を得た。
【表３０】
【００６２】
Ｂａｌｌ（０）４−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＡｃ（４４）の合成
窒素雰囲気下、Ｂａｌｌ（０）４−ａｍｉｄｅ−Ｂｒデンドリマー（４１）（２６．６ｍｇ，２．７５×１０−５ｍｏｌ）と３糖（２００ｍｇ，１．６５×１０−４ｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）とメタノール（０．４ｍＬ）に均一系になるまで溶解する。溶解後、１Ｎ ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１８１μＬ，１．８２×１０−４ｍｏｌ）を加え６時間攪拌する。酢酸を加え中和し、濃縮する。濃縮後、ピリジン（２ｍＬ）、無水酢酸（２ｍＬ）、ジメチルアミノピリジン（少量）を加え攪拌する。反応液を濃縮し、冷１Ｎ 硫酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順にクロロホルムで抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機層をろ過し、ろ液を濃縮後、メタノールとジエチルエーテルに溶解し、ジアゾメタンエーテル溶液を滴下した。反応液に気泡が出なくなるまで酢酸を加え濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：５：１→５：４：１ （ｖ／ｖ／ｖ）， ＣＨＣｌ３−ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ）で精製し、Ｂａｌｌ（０）４−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＡｃ（４４）（５０ｍｇ，３４％）を得た。
【表３１】
【００６３】
Ｂａｌｌ（０）４−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＨ（５１）の合成
Ｂａｌｌ（０）４−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＡｃ（４４）（４０ｍｇ，７．５１×１０−６ｍｏｌ）をメタノールに溶解し、窒素雰囲気下１Ｍナトリウムメトキシド（２３μＬ，２．２５×１０−５ｍｏｌ）を加え室温で６時間攪拌した。その後、０．０５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）で中和後、イオン交換樹脂をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５（５％ ＡｃＯＨａｑ）によるゲルろ過精製を行い、凍結乾燥粉としてＢａｌｌ（０）４−ａｍｉｄｅ −６’ＳＬ−ＯＨ（５１）（２３ｍｇ，８５％）を得た。
【表３２】
【００６４】
Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＡｃ（４５）の合成
窒素雰囲気下、Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−Ｂｒデンドリマー（４２）（２９．５ｍｇ，１．８３×１０−５ｍｏｌ）と３糖（２００ｍｇ，１．６５×１０−４ｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）とメタノール（０．２ｍＬ）に均一系になるまで溶解する。溶解後、１Ｎナトリウムメトキシドメタノール溶液（１８１μＬ，１．８２×１０−４ｍｏｌ）を加え１９時間攪拌する。酢酸を加え中和し、濃縮する。濃縮後、ピリジン（２ｍＬ）、無水酢酸（２ｍＬ）を加え攪拌する。反応液を濃縮し、メタノールとジエチルエーテルに溶解させ、ジアゾメタンエーテル溶液を滴下した。反応液に気泡が出なくなるまで酢酸を加え濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００：１→１０：１ （ｖ／ｖ）， ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ］で精製し、Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＡｃ（４５）（８０ｍｇ，５３％）を得た。
【表３３】
【００６５】
Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＨ（５２）合成
Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＡｃ（４５）（８０ｍｇ，９．８２×１０−６ｍｏｌ）をメタノールに溶解し、窒素雰囲気下１Ｍナトリウムメトキシド（５９μＬ，５．８９×１０−５ｍｏｌ）を加え室温で４時間攪拌した。その後、０．０５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）で中和後、イオン交換樹脂をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５（５％ ＡｃＯＨａｑ）によるゲルろ過精製を行い、凍結乾燥粉としてＤｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＨ（５２）（３６ｍｇ，６７％）を得た。
【表３４】
【００６６】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【００６７】
〔合成例３〕シアリルラクトースダイマーの合成
シアリルラクトースダイマー（４７）は、Ｂａｌｌ（０）４−Ｂｒデンドリマー（３６）又はＤｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−Ｂｒデンドリマー（３７）と３糖（２５）とデンドリマー（３６、３７、４０、４１、４２）との反応の際に合成されたもの（３５）を脱保護し（４７）、実験に使用した。
６’ＳＬ−ｄｉｍｍｅｒ−ＯＡｃ（３５）に関するデータ
【表３５】
【００６８】
６’ＳＬ−ｄｉｍｍｅｒ−ＯＨ（４７）に関するデータ
【表３６】
【００６９】
〔合成例４〕シアリルラクトース含有ポリマーの合成（５３ａ，ｂ）
１．５３ａ（仕込み比６’ＳＬ：Ｖ．Ａ．＝１：２０）
ペンテニルグリコシド体（２３）（５０ｍｇ，４．４×１０−５ｍｏｌ）を酢酸ビニル（８２μＬ， ８．８×１０−４ｍｏｌ）に溶解させ、ＡＩＢＮを加え、すぐさま９０℃で撹拌した。２分あまりで攪拌が遅くなりとまってしまったが、そのままの状態で３．５時間置いた。その後、室温に戻し、メタノールを加え、濃縮した。残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−６０（ＭｅＯＨ）によるゲル濾過を行い、コポリマー（２０ｍｇ，３５％）を得た。脱保護には、１Ｍナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌後、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え３時間攪拌した。陽イオン交換樹脂（ＩＲ−１２０Ｂ）により中和後、濃縮し、残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２０（５％ ＡｃＯＨ）によるゲル濾過を行い、水溶性糖鎖ポリマー５３ａを得た。
【表３７】
２．５３ｂ（仕込み比６’ＳＬ：Ｖ．Ａ．＝１：１０）
【表３８】
【化３９】
【００７０】
表３９にポリマーの合成結果を示す。
【表３９】
【００７１】
〔実験１〕赤血球凝集素阻害活性試験
ヘマグルチニンによる赤血球凝集効果に対する本発明の化合物の影響を検討した。
赤血球凝集効果を阻害するポジティブコントロールとしてフェチュイン（Ｆｅｔｕｉｎ）を用いて行った。また、ヘマグルチニンとしては、トリ型（Ａ／Ｄｕｃｋ／ＨＫ／３１３／７８（Ｈ５Ｎ３））とヒト型（Ａ／Ａｉｃｈｉ／２／６８（Ｈ３Ｎ２））を使用した。本発明の化合物のうち、Ｆａｎ（０）３型デンドリマー（４６）、高密度（５３ａ）及び低密度（５３ｂ）ポリマーにおいて、ヒト型ヘマグルチニンによる赤血球凝集効果の阻害活性が見出された（表３９）。本実験に用いた他の化合物（化合物（２４）、（２７）、（４８）、（４９）、（５０）、（５１）及び（５２））については、ヘマグルチニン非存在下において、赤血球を凝集させる効果が見出されたため、本実験によりインフルエンザウィルスの感染阻害効果の有無について確認することはできなかった。そこで、プラークアッセイによりインフルエンザ感染の阻害効果を併せて検討した。
【表４０】
【００７２】
〔実験２〕プラークアッセイ法によるインフルエンザウィルス感染性の阻害効果
ＭＤＣＫ細胞に対するインフルエンザウィルスの感染性に対する本発明の化合物の阻害効果を検討した。
インフルエンザウィルス（Ａ／Ａｉｃｈｉ／２／６８（Ｈ３Ｎ２））と４℃で１時間インキュベートした後、ウィルスと化合物の混合物をローン状に培養したＭＤＣＫ細胞に対し添加し、３４℃で４８時間培養した。その後、形成されたプラークの数をかぞえ、２回の実験の結果を表４１にまとめた。
この結果、赤血球凝集効果阻害アッセイでは、その効果を確認できなかった化合物も含め、いずれについても、プラーク形成の阻害効果を見出すことができた。今回実験を行った本発明の化合物の阻害効果は、シアリルα（２→６）ラクトースを含む、ダイマー（４７）＞糖鎖低密度ポリマー（５３ｂ）＞Ｆａｎ（０）３（４６）＞糖鎖高密度ポリマー（５３ａ）＞Ｆａｎ（０）３−ａｍｉｄｅ（５０）＞モノマー（２４）＞Ｂａｌｌ（０）４−ａｍｉｄｅ（５１）＞Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６（４９）＞Ｂａｌｌ（０）４（４８）＞Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−ａｍｉｄｅ（５２）の順に阻害活性が高かった。
【００７３】
【表４１】
【産業上の利用可能性】
【００７４】
本発明はインフルエンザウィルスの感染を効果的に阻害する化合物を提供する。従って、本発明の化合物は抗ウィルス剤の開発並びにインフルエンザ感染症の予防又は治療に利用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シアリルα（２→６）ラクトース含有化合物、及び該化合物を有効成分として含くむ医薬及び治療方法に関する。より詳細には、シアリルα（２→６）ラクトースのダイマー、シアリルα（２→６）ラクトース結合水溶性ポリマー及びシアリルα（２→６）ラクトース結合デンドリマー及びこれらの化合物を有効成分して含む抗インフルエンザウィルス剤、並びに、これらの化合物を含むインフルエンザの予防及び／又は治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザウィルスは、その内部に存在する８本の一本鎖ＲＮＡに変異が導入されやすく、その結果、従来効果を示していたワクチン等に対する耐性ウィルスが生じるやすい。このようなインフルエンザウィルスの性質から、毎年のようにインフルエンザウィルスによる感染症が流行し、これによる死者も少なからず生じている。インフルエンザウィルスによる感染には、宿主細胞に対する接着と脱離が重要であり、それには異なる２種類の糖タンパク（ヘマグルチニンとシアリダーゼ）が作用している。
このようなインフルエンザウィルスの性質に着目して、いくつかのインフルエンザ治療剤が製造されており、インフルエンザ感染症の流行を抑止する上で一定の効果を上げてきた。これらの製剤としては、例えば、インフルエンザ膜タンパク質のイオンチャンネル阻害剤（シンメトレルＲ（アマンタジン））やシアリダーゼの阻害剤（タミフルＲ（リン酸オセルタミビル）とリレンザＲ（ザナミビル））が、インフルエンザの特効薬として処方されている。しかしながら、これらの特効薬は何れも天然物とは異なるため、その耐性ウィルスの出現が危惧されており、近年、シンメトレルＲやタミフルＲに対する耐性ウィルスが出現した事例の報告もある。そのため、変異性の高いインフルエンザウィルスによる感染症に対して、効果を持続し得る医薬の開発が望まれている。
【０００３】
インフルエンザウィルスの表面に存在する糖タンパク質のヘマグルチニンは、感染対象である細胞表面に存在する糖タンパク質のシアル酸残基を結合する性質を持っており、この性質を利用して細胞へ感染することが知られている。ヒト由来のインフルエンザウィルスのヘマグルチニンは、シアル酸とガラクトースがα（２→６）結合したものだけを認識することが知られており、シアル酸とガラクトースがα（２→６）結合した糖鎖部分を利用すれば、インフルエンザの感染を効果的に阻害することができるとの予測のもとにインフルエンザ感染予防に関する研究が活発に行われている。これまでに、いくつかの予防手段となり得る化合物が報告されているが（特許文献３）、現段階では未だに実用段階に至ったものは少ない。
【０００４】
これまでに、発明者らは、各種糖鎖含有カルボシランデンドリマー化合物に関する知見に基づいて（非特許文献１）、インフルエンザウィルス等のウィルス表面に存在するヘマグルチニンを特異的に接着し、生体に対するウィルス感染を防止し得る物質として、シアリルラクトース含有デンドリマーを開示した（特許文献２）、生体内における適合性および安全性に優れたアミド結合を介して糖鎖を結合するデンドリマー（特許文献３）、及びシアリルラクトサミン結合デンドリマー（特許文献４）の開示も行っている。
【０００５】
【非特許文献１】Ｍａｔｓｕｏｋａら，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，７１：２７０９-２７１３ １９９８
【特許文献１】特開２００８−３１１５６
【特許文献２】国際公開公報ＷＯ０２／０２５８８
【特許文献３】特開２００３−２１２８９３
【特許文献４】特開２００６−２５７０２８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
以上のように、インフルエンザの感染を阻止すべく、多くの研究が精力的に行われてきたが、感染阻害効果が高く、また、コスト面においても安価に容易に提供できる化合物及び該化合物を含む製剤を提供するには至っていない。
従って、本発明は、ヒトインフルエンザウィルスの感染を有効に阻害し、安価かつ容易に製造することができる化合物の提供、及び該化合物を含有する抗インフルエンザ予防薬及び／又は治療薬、さらには、インフルエンザ感染の予防手段等の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記事情に鑑み、鋭意研究を行った結果、シアリルα（２→６）ラクトース含有化合物、特に、シアリルα（２→６）ラクトースのダイマーが効果的にインフルエンザの感染を予防し得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。
インフルエンザウィルスのヘマグルチニンと結合し、その感染を阻害し得る化合物はこれまでにもいくつか知られているが、通常は、これらの化合物をできるだけ高密度にクラスター化して、阻害効果を高める方向で検討が行われていたが、本発明においては、意外にも、比較的低分子であるシアリルα（２→６）ラクトースのダイマーが効果的にインフルエンザによる感染を阻害し得ることが見出された。従って、本発明によって、インフルエンザ感染の阻害化合物の開発を、比較的低コストかつ容易に行う手段が提供されることになる。
【０００８】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【化６】
［式中、Ａは、酸素、窒素、カルボニル又は硫黄を含んでもよい炭化水素鎖を示し、Ｂは下記の式（ＩＩ）の置換基
【化７】
（ただし、Ｒ１は水素、ベンジル基又はアセチル基であり、Ｒ２は水素、金属原子又はメチル基を表す）のいずれか］で表されるシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物、並びに該化合物及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物に加えて薬理学上許容される担体を含有することを特徴とする感染症、特に、インフルエンザウィルスによる感染症の予防又は治療のための抗ウィルス剤、あるいは、予防又は治療のための用途を提供する。
【０００９】
また、本発明は、次式（ＩＩＩ）
【化８】
（式中、Ｒ１は、水素、ベンジル基又はアセチル基であり、Ｒ２は、水素、金属原子又はメチル基を示し、ｍ及びｎは１以上の整数であって、同一でも相違なってもよい）で表されるシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物、並びに該化合物及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物に加えて薬理学上許容される担体を含有することを特徴とする感染症、特に、インフルエンザウィルスによる感染症の予防又は治療のための抗ウィルス剤、あるいは、予防又は治療のための用途を提供する。
【００１０】
さらに、本発明は、 次式（ＶＩ）
【化９】
（式中、Ｅ１及びＥ２は、炭素、ケイ素、ゲルマニウムのいずれかであり、互いに同一でも異なっていてもよく、Ｒ３、Ｒ４は、同一又は異なった炭化水素基を示し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は酸素、窒素又はカルボニル基を含んでもよい同一又は異なった炭化水素鎖を示し、Ｙは下記の式（Ｖ）の置換基、
【化１０】
（ただし、Ｚ１及びＺ２は酸素又は硫黄であって、同一又は異なってもよい）若しくは他の官能基であって少なくとも１つは式（Ｖ）の置換基を示し、ｋは０〜２の整数であり、ｌは０〜２の整数であり、ｊは０又は１の数を示し、ｊが０のときは３−ｌは１である）で表されるシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物、並びに該化合物及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物に加えて薬理学上許容される担体を含有することを特徴とする感染症、特に、インフルエンザウィルスによる感染症の予防又は治療のための抗ウィルス剤、あるいは、予防又は治療のための用途を提供する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のシアリルラクトース誘導体結合化合物は、抗ウィルス活性、特に、抗インフルエンザ活性を有することから、有効な抗インフルエンザウィルス剤の有効成分として利用することができる。
【００１２】
本発明のシアリルラクトース誘導体結合化合物のうち、シアリルラクトース誘導体ダイマーは製造が容易であり、かつ、安価に製造することができるため、抗インフルエンザ剤の安定な供給を行うことができる。
【００１３】
本発明の抗ウィルス剤は、インフルエンザによる感染症の予防又は治療の用途に用いることができる。用途としては、例えば、医薬としての点鼻薬の他、インフルエンザ感染に対する衛生用品として口腔又は喉に塗布又はスプレーするための、塗布剤又はスプレーの有効成分として使用することができる。あるいは、空気清浄機のフィルター又はマスクのカーゼ等に、活性を保持するような形態で塗布又は充填することにより、空気中のウィルスを捕獲し、人体等への感染の事前予防に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の実施形態の１つは、一般式（Ｉ）で表されるシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物である。一般式（Ｉ）中、Ａは、酸素、窒素、カルボニル又は硫黄を含んでもよい炭化水素鎖を示し、Ｂは下記の式（ＩＩ）の置換基
【化１１】
のいずれかであるが、ここで、Ｒ１は水素、ベンジル基又はアセチル基であり、Ｒ２は水素、金属原子又はメチル基を表すなどが好ましい。特に、Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ａが−Ｏ−（ＣＨ２）５−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）５−Ｏ−である場合が好ましい。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１アセチル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ａが−Ｏ−（ＣＨ２）５−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）５−Ｏ−で示される化合物（Ｉａ）は、例えば、以下のような過程により合成することができる。
【化１２】
【００１６】
まず、 遊離のＮ−アセチルノイラミン酸に対して、メチル化、Ｏ−アセチル化を行い、完全保護体とした後、１−ドデカンチオールとグリコシル化を行い、シアル酸チオグリコシド誘導体とする（ａ）。一方、受容体となるラクトース−４’，６’−ジオール誘導体は、完全アセチル体より、アノマー位にトリメチルシリルエチル基を有するＯＳＥ体と、ベンジル基を有するＯＢｎ体の２種類を合成する（ｂ）。次に、シアル酸チオグリコシド誘導体（ａ）とラクトース−４’，６’−ジオール誘導体（ｂ）とを直接法（例えば、Ｈａｓｅｇａｗａら，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，９（４）（１９９０）３９３−４１４；Ｈａｓｅｇａｗａら，Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５６（３）（１９９２）５３５−５３６などを参照のこと）によりシアリル化し、式（ＩＩａ）の化合物を合成する（スキーム１）。
【化１３】
【００１７】
次に、式（ＩＩａ）の化合物を、脱保護と保護を繰り返し行い、トリクロロアセトイミデート体へと変換し、４−ペンテン−１−オールとのグリコシル化反応により、還元末端のアノマー位に２重結合を有するペンテニルグリコシド誘導体（ｃ）及び、チオアセチル誘導体（ＩＩｂ）を合成する（スキーム２）。次いで、式（ＩＩｂ）の化合物を脱アセチル条件下でダイマー化し、糖鎖部分の脱保護をＺｅｍｐｌｅｎ法による脱アセチル化とけん化による脱メチル化により式（Ｉａ）で示される化合物を合成することができる（スキーム２）。
【化１４】
【００１８】
本発明の他の実施形態は、一般式（ＩＩＩ）で表されるシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物である。一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ１は水素、ベンジル基又はアセチル基であり、Ｒ２は、水素、金属原子又はメチル基を示し、ｍ及びｎは１以上の整数であって、同一でも相違なってもよい。ｍとｎの比は、合成条件により変動するため、如何なる比率であっても良いが、例えば、ｍ：ｎ＝１：１〜５０、ｍ：ｎ＝１：１〜３０、ｍ：ｎ＝１：５〜３０、ｍ：ｎ＝１：１０〜３０、ｍ：ｎ＝１：１５〜３０、ｍ：ｎ＝１：１５〜２０などが好ましい
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１がアセチル基であり、Ｒ２がメチル基である化合物（ＩＩＩａ）は、例えば、以下のような過程により合成することができる。
【化１５】
【００１９】
ペンテニルグリコシド誘導体（スキーム２、ｃ）のオレフィン部位の重合性を利用し、酢酸ビニルとのラジカル共重合により合成することができる（スキーム３）。
【化１６】
【００２０】
本発明のさらなる実施形態は、一般式（ＩＶ）で表されるシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物である。一般式（ＩＶ）中、Ｅ１及びＥ２は、炭素、ケイ素、ゲルマニウムのいずれかであり、互いに同一でも異なっていてもよく、Ｒ３、Ｒ４は、同一又は異なった炭化水素基を示し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は酸素や窒素あるいはカルボニル基を含んでもよい同一又は異なった炭化水素鎖を示し、Ｙは式（Ｖ）の置換基（ただし、Ｚ１及びＺ２は酸素又は硫黄であって、同一又は異なってもよい）若しくは他の官能基であって少なくとも１つは式（Ｖ）の置換基を示し、ｋは０〜２の整数であり、ｌは０〜２の整数であり、ｊは０又は１の数を示し、ｊが０のときは３−ｌは１である。
また、本発明のデンドリマーにおいては、１分子中の全てのＹの位置が上記置換基のいずれかであることが望ましいが、必ずしも、全てのＹが上記置換基である必要はなく、例えば、水素、Ｃ＝Ｃ二重結合、水酸基などであってもよく、当該技術分野における通常の合成方法により、チオシアロオリゴ糖以外にＹの位置に結合し得ると当業者によって予測され得る置換基の如何なるものであってもよい。
【００２１】
式（ＩＶ）の化合物の構造は、ｋ、ｌ、ｍの組み合わせに応じて種々の構造を取り得るが代表的な化学式は下記のようになる。
【化１７】
（式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ及びＩＶｄ中、Ｅ１及びＥ２は、炭素、ケイ素、ゲルマニウムのいずれかであり、互いに同一でも異なっていてもよく、Ｒ３は、炭化水素基を示し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は酸素又は窒素あるいはカルボニル基を含んでもよい同一又は異なった炭化水素鎖を示し、Ｙは式（Ｖ）の置換基（ただし、Ｚ１及びＺ２は酸素又は硫黄であって、同一又は異なってもよい）若しくは他の官能基であって少なくとも１つは式（Ｖ）の置換基を示す）
【００２２】
本発明の式（ＩＶ）の化合物は、例えば、次の反応式に従って製造することができる。
【化１８】
（上記式中、Ｘ１はハロゲン原子、Ｘ２は反応脱離性の保護基を示し、Ｙは、Ｙは式（Ｖ）の置換基（ただし、Ｚ１及びＺ２は酸素又は硫黄であって、同一又は異なってもよい）若しくは他の官能基であって少なくとも１つは式（Ｖ）の置換基）
本発明の式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）で表されるハロゲン化デンドリマーと式（ＶＩ）で表されるスルフィド化合物とを反応させ、必要に応じて、スルフィド化合物中の保護基を脱離させることにより本発明の式（ＩＶ）の化合物を製造できる。
【００２３】
また、式（ＩＶ）の化合物において、式（ＩＩＩ）のＲ３がフェニル基、Ｒ５が−Ｃ３Ｈ６−、Ｒ６が−Ｃ５Ｈ１０−、Ｚ１及びＺ２が酸素であり、ｊが０、ｋが１、ｌが２である化合物（ＩＶａ）は、例えば、以下のような過程により合成することができる。
【化１９】
【００２４】
チオアセチル誘導体（スキーム２、ＩＩｂ）をカルボシランデンドリマー上へ導入するには、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ メタノール混合溶液中、塩基としてナトリウムメトキシドを用いる脱アセチル化条件下で行うことができる（例えば、Ｍａｔｓｕｏｋａら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ． Ｒｅｓ．，３２９（２０００） ７６５−７７２を参照のこと）。最終的に、糖鎖部分の脱保護をＺｅｍｐｌｅｎ法による脱アセチル化と、けん化による脱メチル化により目的とするシアリルラクトース担持カルボシランデンドリマーの合成を行うことができる（スキーム４）。
【化２０】
【００２５】
本発明のその他の実施形態は、本発明の化合物を有効成分として含有する、ウィルス感染、特に、インフルエンザウィルス感染の予防及び治療のための抗ウィルス剤である。
上記薬剤は、本発明の化合物、その薬剤上許容される塩又はそれらの水和物のうち、１又は複数の種類を含有してもよい。また、本発明の化合物を製剤化する場合には、製剤中、通常、０．１〜５０質量％、好ましくは、０．５〜２０質量％となるように含有される。
【００２６】
本発明の化合物は、生体に対して悪影響を及ぼさない医薬組成物の形態で特定の疾患の治療薬として使用することができる。通常、そのような組成物には、本発明の化合物の他、薬剤上許容される担体が含まれる。
「薬剤上許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、アイソトニックに作用して吸着を遅らせる薬剤及びその類似物を含み、薬剤的投与に適するもののことである。該担体及び該担体を希釈するために好ましいものの例には、限定はしないが、水、生理食塩水、フィンガー溶液、デキストロース溶液、コラーゲン、ヒト血清アルブミン、有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース等などが含まれる。また、リポソーム及び不揮発性油などの非水溶性媒体も用いられる。さらに、本発明の化合物の活性を保護又は促進するような特定の化合物が、該組成物中に包含されていてもよい。
【００２７】
本発明に係る薬剤は、皮内、皮下、経口（例えば、吸入なども含む）、経皮及び経粘膜への投与を含み、治療上適切な投与経路に適合するように製剤化される。非経口、皮内、又は皮下への適用に使用される溶液又は懸濁液には、限定はしないが、注射用の水などの滅菌的希釈液、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒、ベンジルアルコール又は他のメチルパラベンなどの保存剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなどの無痛化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝剤、塩化ナトリウム又はデキストロースなど浸透圧調製のための薬剤を含んでもよい。
ｐＨは塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調製することができる。非経口的標品はアンプル、ガラスもしくはプラスチック製の使い捨てシリンジ又は複数回投与用バイアル中に収納される。
【００２８】
点鼻用薬剤として使用する場合、液剤、ゲル状剤、エアゾール剤等として使用することができ、この場合、担体として、高級アルコール（例えば、オクチルドデカノール等）、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベート８０）の他グリセリンプロパーノールなどの安定化剤などを使用することができる。
また、軟膏剤、クリーム剤として使用する場合には、担体として、ワセリン、流動パラフィン、スクワラン、セタノール、ステアリルアルコール等、当業者によって容易に選択可能な物質を使用することができる。
【００２９】
経口組成物には、不活性な希釈剤又は体内に取り込んでも害を及ぼさない担体が含まれる。経口組成物には、例えば、ゼラチンのカプセル剤に包含されるか、加圧されて錠剤化される。経口的治療のためには、活性化合物は賦形剤と共に取り込まれ、錠剤、トローチ又はカプセル剤の形態で使用される。また、経口組成物は、流動性担体を用いて調製することも可能であり、流動性担体中の該組成物は経口的に適用される。さらに、薬剤的に適合する結合剤、及び／又はアジュバント物質などが包含されてもよい。
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ及びその類似物は以下の成分又は類似の性質を持つ化合物の何れかを含み得る：微結晶性セルロースのような賦形剤、アラビアゴム、トラガント又はゼラチンなどの結合剤；スターチ又はラクトースなどの、アルギン酸、ＰＲＩＭＯＧＥＬ、又はコーンスターチなどの膨化剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳＴＲＲＯＴＥＳなどの潤滑剤；コロイド性シリコン二酸化物などの滑剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、メチルサリチル酸又はオレンジフレイバーなどの香料添加剤。
【００３０】
本発明の化合物によるウィルス感染症の予防又は治療において、適切な投与量レベルは、投与される患者の状態、投与方法等に依存するが、当業者であれば、容易に最適化することが可能である。
注射投与の場合は、例えば、一日に患者の体重あたり約０．１μｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇを投与するのが好ましく、一般に一回又は複数回に分けて投与され得るであろう。好ましくは、投与量レベルは、一日に約０．１μｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは一日に約０．５μｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。
経口投与の場合は、組成物は、好ましくは１．０から１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供され、好ましくは活性成分が１．０，５．０，１０．０，１５．０，２０．０，２５．０，５０．０，７５．０，１００．０，１５０．０，２００．０，２５０．０，３００．０，４００．０，５００．０，６００．０，７５０．０，８００．０，９００．０及び１０００．０ｍｇである。化合物は一日に１〜４回の投与計画で、好ましくは一日に一回又は二回投与される。
また、点鼻、粘膜への塗布の場合には、適宜、適量を点鼻又は塗布することで投与量を調節することができる。
【００３１】
さらに、本発明には、ウィルス感染、特に、インフルエンザウィルスに感染した、又は感染する危険性のある哺乳動物の該感染症に関する予防又は治療方法も含まれる。
ここで「治療」とは、ウィルスに感染するおそれがあるか又は感染した哺乳動物において、該感染症の病態の進行を阻止又は緩和することを意味し、治療的処置のみならず予防的処置をも含む広い意味として使用される。
【００３２】
さらに、本発明の抗ウィルス剤をウィルスによる感染症の予防又は治療の用途に用いる場合において、例えば、衛生用品としてのスプレー剤としての用途に関しては、医薬製剤として、点鼻薬、軟膏等の製剤化に準じて製造することができる。また、本発明の抗ウィルス剤を空気清浄機のフィルター又はマスクへの充填に利用する場合には、本発明の化合物の活性を損なうことなく、シート又は繊維等に塗布又は担持させることで使用することができる。
【００３３】
以下に実施例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例】
【００３４】
〔合成例１〕シアリルα（２→６）ラクトース誘導体の合成
メチル ５−アセトアミド−２，４，７，８，９−ペンタ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシロネート（２）の合成
Ｎ−アセチルノイラミン酸（１）（２０．０ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）にメタノール（３００．０ｍＬ）とＤｏｗｅｘ−５０（２０．０ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。ＴＬＣ｛Ｒｆ ０．２８［６５：２５：４（ｖ／ｖ／ｖ）ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ］｝にて反応終了を確認後、反応液を綿濾過し濃縮した。得られた残渣に、氷冷下ピリジン（２００．０ｍＬ）と無水酢酸（１５３．０ｍＬ）、ジメチルアミノピリジン（０．８ｇ，６．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻した後１２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣にクロロホルムと水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。この有機層を濾過し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＡｃＯＥｔ］により精製し完全保護体（２）（３０．０ｇ，８７％）を得た。
【表１】
【００３５】
ドデシル （メチル ５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−チオ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシド）オネート（３）の合成
シアル酸アセテート体（２）（２２ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２２０．０ｍＬ）に溶解し、１−ドデカンチオール（３９．５ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。アルゴン雰囲気下、氷浴中にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１５．５ｍＬ，１２３ｍｍｏｌ）を滴下し室温にて５時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。この有機層を濾過し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１：２（ｖ／ｖ），Ｈｅｘａｎｅ−ＡｃＯＥｔ］により精製し、（３）（２８ｇ，１００％）を得た。
【表２】
【化２１】
【００３６】
４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−１，２，３，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース（５）の合成
酢酸ナトリウム（６０ｇ，０．７３ｍｏｌ）に無水酢酸（７１７ｍＬ，７．５９ｍｏｌ）を加え１１０℃に加温した。次に、ラクトース（４）（２００ｇ，０．５８ｍｏｌ）を少量ずつ加え１．５時間攪拌した。反応液を氷蒸留水の中に入れ攪拌し、一晩放置した。蒸留水で酢酸臭を洗い流しながら吸引濾過し、乾燥させた。残渣をエタノールにより再結晶を行い（５）（３５２ｇ，８９％）を得た。
【表３】
【００３７】
４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル ブロマイド（６）の合成
β−アセテート体（５）（４０ｇ，５９ｍｍｏｌ）に酢酸（８０ｍＬ）、無水酢酸（１ｍＬ）を加え攪拌後、３０％臭化水素−酢酸溶液（２４ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を滴下し、密栓、遮光し室温にて２時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。この有機層を濾過し、濾液を濃縮後、残渣をジエチルエーテルにより結晶化を行い、（６）（３４ｇ，８２％）を得た。
【表４】
【化２２】
【００３８】
２−（トリメチルシリル）エチル ４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノシド（７）の合成
（ｉ）アセトブロモラクトース（６）（２１．４ｇ，３０．６ｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、ＭＳ−４Ａ（１０．０ｇ）を加えアルゴン雰囲気下、遮光し室温で３時間攪拌した。（ｉｉ）ジクロロメタン（７５ｍＬ）に炭酸銀（８．４ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）、過塩素酸銀（６．４ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）、トリメチルエタノール（１１ｍＬ，７６．５ｍｍｏｌ）、ＭＳ４Ａ（１５．０ｇ）を加えアルゴン雰囲気下、遮光し室温で３時間攪拌した。（ｉｉ）を氷冷し、（ｉ）を（ｉｉ）に遮光した滴下漏斗を用いて滴下し、室温に戻し１時間攪拌した。ＴＬＣにて反応終了を確認後、反応液を濾過し、濾液をクロロホルムで希釈して飽和食塩水で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。この有機層を濾過し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［５：２（ｖ／ｖ），Ｔｏｌｕｅｎｅ−ＡｃＯＥｔ］により精製し、（７）（１６．２ｇ，７２％）を得た。
【表５】
【００３９】
２−（トリメチルシリル）エチル ２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシド（１１）の合成
トリメチルシリルエチルグリコシド誘導体（７）（２．７６ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（２８ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．１４ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液を陽イオン交換樹脂（ＩＲ１２０−Ｂ ＮＡ）で中和し、イオン交換樹脂を濾取した後、濾液を濃縮した。残渣をエタノールによる再結晶化を行い、化合物（８）（１．５４ｇ，９３．３％）を得た。（８）（２．８０ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶解し、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（１．４４ｍＬ，９．５０ｍｍｏｌ）とカンファスルホン酸（０．２９ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加温し、減圧下において攪拌した。ＴＬＣにて反応終了を確認後、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）により中和し、反応液を濃縮して化合物（９）を得た。得られた（９）をそのままＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、氷冷した水素化ナトリウムＤＭＦ溶液中（水素化ナトリウム：１．８２ｇ，３７．９ｍｍｏｌ，ＤＭＦ：１０ｍＬ）に滴下した。次に臭化ベンジル（４．５ｍＬ，３７．９ｍｍｏｌ）を滴下し攪拌した。ＴＬＣにて反応終了を確認後、少量のメタノール（２ｍＬ）により余剰量の水素化ナトリウムを処理し、反応液をトルエンで希釈して飽和食塩水で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。この有機層を濾過し、濾液を濃縮後、化合物（１０）を得た。得られた（１０）を８０％酢酸水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、４５℃に加温して一晩攪拌した。ＴＬＣにて反応終了を確認後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［２：１（ｖ／ｖ），Ｈｅｘａｎｅ−ＡｃＯＥｔ］により精製し、化合物（１１）（２．２６ｇ，４０ ％）を得た。
【表６】
【化２３】
【００４０】
ベンジル Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１２）の合成
β−アセテート体（５）（１００ｇ，０．１４７ｍｏｌ）をジクロロメタン（２２０．０ｍＬ）に溶解し、ベンジルアルコ―ル（３０．５ｍＬ，０．２９５ｍｏｌ）を加え攪拌した。アルゴン雰囲気下、氷浴中にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（５５．５ｍＬ，０．４４２ｍｏｌ）を滴下し室温にて５時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。この有機層を濾過し、濾液を少し粘性が出てくるまで濃縮後、ヘキサンを加え激しく振った。白い個体になるまでこの操作を繰り返し、ヘキサンをデカンテーションにより除去後、メタノールによる再結晶化を行い（１２）（４０ｇ，３７％）を得た。
【表７】
【００４１】
ベンジル Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１６）の合成
化合物（１２）（３９．８０ｇ，５４．８０ｍｍｏｌ）にメタノール（３７０．０ｍＬ）−ＤＭＦ（１００．０ｍＬ）混合溶液を加え攪拌した。１Ｍナトリウムメトキシド−メタノール溶液（３８．３ｍＬ，３８．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）を加え、反応溶液を中和した。樹脂を除き、濃縮乾燥することでベンジルグリコシド体（１３）（２４．６５ｇ）を得た。ここで１３の精製は行わずに、（１３）（１０．００ｇ， ２３，１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（５．３ｍＬ，３４．７１ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（０．４４ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間攪拌した後に、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、トリエチルアミン（０．７ｍＬ）を加え中和した後濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン洗浄した水素化ナトリウム（６．６６ｇ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に氷冷下加えた。臭化ベンジル（１６．５ｍＬ，１３８．８０ｍｍｏｌ）を２０分かけ滴下した後、２．５時間攪拌した。メタノール（１１．３ｍＬ）を加えた後、反応溶液を濃縮し、残渣にトルエンと水を加えた。水層をトルエンで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣に８０％酢酸メタノール水溶液（１００ｍＬ）を加え、５０℃で２０時間攪拌し、その後濃縮した。残渣にクロロホルムと水を加え、水層をクロロホルムで抽出した後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［２：５（ｖ／ｖ），ＡｃＯＥｔ−Ｔｏｌｕｅｎｅ］で精製することでジオール体（１６）（１２．４１ｇ）を４段階通算収率６１％で得た。
【表８】
【化２４】
【００４２】
２−（トリメチルシリル）エチル Ｏ−（メチル ５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシロネート）−（２→６）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクト−ピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１７）の合成
シアル酸チオラウリルグリコシド誘導体（３）（７４０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）と４’，６’−ジオール誘導体（１１）（５１０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ｍＬ）に溶解し、ＭＳ４Ａ（１．５ｇ）を加えアルゴン雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応液を−４０℃に冷却後、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（５１０ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（４０μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）の順に加え、３時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液をクロロホルムで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［２：１（ｖ／ｖ）， Ｔｏｌｕｅｎｅ−ＡｃＯＥｔ］により精製し、化合物（１７）（７８％； α：４９％， β：２２％， ｍｉｘ：７％）を得た。
【表９】
【表１０】
【００４３】
ベンジル Ｏ−（メチル ５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシロネート）−（２→６）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクト−ピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１８）の合成
シアル酸チオラウリルグリコシド誘導体（３）（１．５２ｇ，１．９２×１０−３ｍｏｌ）と４’，６’−ジオール誘導体（１６）（０．９９ｍｇ，９．６３×１０−４ｍｏｌ）をプロピオニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、ＭＳ４Ａ（１．７６ｇ）を加えアルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した。ＮＩＳ（１．０２ｇ，４．５３×１０−３ｍｏｌ）を加え、反応液を−４０℃に冷却後、ＴＭＳＯＴｆ（８２μＬ，４．５３×１０−４ｍｏｌ）を滴化し、３．５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液にクロロホルムと水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１：２→２：３→１：１（ｖ／ｖ），ＡｃＯＥｔ− Ｔｏｌｕｅｎｅ］により精製し、化合物（１８）（８０％； α：６０％， β：２０％）を得た。
【表１１】
【化２５】
【００４４】
２−（トリメチルシリル）エチル Ｏ−（メチル ５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシロネート）−（２→６）−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１９）の合成
３糖誘導体（１７）（１７５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム／活性炭（１３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で数時間攪拌した。ＴＬＣにより反応終了を確認後、反応液を活性炭濾過し、濾液を濃縮した。残渣をピリジン（６ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、氷浴中にて無水酢酸（３ｍＬ）を滴下した後、室温に戻し一晩攪拌した。ＴＬＣにより反応終了を確認後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［４：１（ｖ／ｖ），ＡｃＯＥｔ−Ｔｏｌｕｅｎｅ］により精製し、３糖完全アセチル化体（１９）（１４９ｍｇ，１００％）を得た。
【表１２】
【００４５】
アセチル−Ｏ−（メチル ５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシロネート）−（２→６）−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２０）の合成
３糖誘導体（１８）（３．５４ｇ，２．６１ ｍｏｌ）をメタノール（３５ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム／活性炭（３．５４ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣ｛Ｒｆ ０．７１［６５：２５：４（ｖ／ｖ／ｖ），ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ］｝により反応終了を確認後、反応液を活性炭濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、氷浴中にて無水酢酸（１０ｍＬ）を滴下した後、室温に戻し一晩攪拌した。ＴＬＣにより反応終了を確認後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［７０：１ （ｖ／ｖ）， ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ］により精製し、３糖完全アセチル体（２０）（２．８９ｇ，１００％）を得た。
【表１３】
【化２６】
【００４６】
Ｏ−（メチル ５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ａ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシロネート）−（２→６）−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２１）の合成
３糖完全アセチル化体（１９）（２８６ｍｇ，２．４５×１０−４ｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、アルゴン雰囲気下、氷浴中にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．３ｍＬ ２．０８×１０−３ｍｏｌ）を滴下し、３時間間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。この有機層を濾過し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［４：１ （ｖ／ｖ）， ＡｃＯＥｔ−Ｔｏｌｕｅｎｅ］により精製し、還元性３糖誘導体（２１）（２２６ｍｇ，８７％）を得た。
【表１４】
【化２７】
３糖完全アセチル化体（２０）（３．５４ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５８．０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、ヒドラジン・一水和物（６４％）（濃度が６４％なので、１．６倍すると約１．０等量分となる。０．２ｍＬ，２．６１ｍｍｏｌ）を滴下し、５０℃にて２０分間攪拌した後に、室温に戻しさらに１０分間攪拌させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、有機層を濾過し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［６０：１ （ｖ／ｖ），ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ］により精製し、還元性３糖誘導体（２１）（２．４６ｇ，８８％）を得た。
【表１５】
【化２８】
【００４７】
Ｏ−（メチル ５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシロネート）−（２→６）−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチルβ−Ｄ−グルコピラノシル トリクロロアセチミデート（２２）の合成
還元性３糖（２１）（２．４６ｇ，２．３０×１０−３ｍｏｌ）をジクロロメタン（４９．２０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−５℃に冷却した後トリクロロアセトニトリル（６．９３ｍＬ，６９．０×１０−３ｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．８−ジアザビシクロ−［５，４，０］−ウンデカ−７−エン）（０．１４ｍＬ，９．２２×１０−４ｍｏｌ）を滴化し数分間攪拌した。その後、０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［５０：１ （ｖ／ｖ）， ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ］により精製し、α−トリクロロアセトイミデート体（２２）（２．７９ｇ，１００％）を得た。
【表１６】
【化２９】
【００４８】
ペンテニル−Ｏ−（メチル ５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシロネート）−（２→６）−Ｏ−（２，３，４−トリｉ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２３）の合成
α−トリクロロアセトイミデート体（２２）（１００ｍｇ，８．２５×１０−５ｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、４−ペンテン−１−オール(４３ｉＬ，４．１２×１０−４ｍｏｌ )、ＭＳ４Ａを加えアルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。反応液を−５℃に冷却した後、ＴＭＳＯＴｆ（３０μＬ，１．６５×１０−４ｍｏｌ）を滴下し５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液をクロロホルムで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。この有機層を濾過し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［２：１ （ｖ／ｖ）， ＡｃＯＥｔ−Ｔｏｌｕｅｎｅ］により精製し、３糖ペンテニルグリコシド誘導体（２３）（６７ｍｇ，７２％）を得た。
【表１７】
【化３０】
【００４９】
ペンテニル−Ｏ− （５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシル酸）−（２→６）−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（２４）の合成
ペンテニルグリコシド誘導体（１００ｍｇ，８．８０×１０−５ｍｏｌ）に、メタノール（１ｍＬ）と１Ｍナトリウムメトキシド−メタノール溶液（９０μＬ，８．８０×１０−５ｍｏｌ）を加え、１３時間攪拌した。反応終了｛Ｒｆ ０．３１ ［６５：２５：４ （ｖ／ｖ／ｖ） ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ］｝を確認後、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、一晩攪拌した。陽イオン交換樹脂ＩＲ１２０Ｂ（Ｈ＋）により中和後、濃縮した。ゲル濾過による精製後、凍結乾燥することで、白色粉体の（２４）（６０ｍｇ，１００％）を得た。
【表１８】
【化３１】
【００５０】
５−アセチルチオペンチル ［メチル （５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノシル）オネート］−（２→６）−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２５）の合成
ペンテニルグリコシド誘導体（２３）（１．１８ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．５１ｍＬ）に溶解し、チオ酢酸（２．５１ｍＬ，３５．３０ｍｍｏｌ）を加え５０℃に加熱した。１０分後ＡＩＢＮ（０．３４ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を加え８０℃で加熱攪拌した。３時間後、反応液を冷却しシクロヘキサン（７．１６ｍＬ，７０．６０ｍｍｏｌ）を加え数分攪拌した。反応液にトルエンを加え共沸濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［０：１→１：１ （ｖ／ｖ）， ＡｃＯＥｔ−Ｔｏｌｕｅｎｅ］により精製し、化合物（２５）（１．２５ｇ）を定量的に得た。
【表１９】
【化３２】
【００５１】
メチル ５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−２，３，５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソネート（２６）の合成
Ｎ−アセチルノイラミン酸（１）（２０．０ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）にメタノール（３００．０ ｍＬ）とＤｏｗｅｘ−５０ｗ×８（２０．０ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。ＴＬＣ｛Ｒｆ ０．２８ ［６５：２５：４ （ｖ／ｖ／ｖ） ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ］｝にて反応終了を確認後、反応液を綿濾過し濃縮した。得られた残渣をメタノールによる再結晶を行い、粒上のメチル体（１６．８ｇ，８０％）を得た。メチル体（３．１ｇ，９．６ｍｍｏｌ）に氷冷下、塩化アセチル（３１ｍＬ）を加え遮光し一晩攪拌した。反応液にメタノールを加え、濃縮し白色粉末の（２６）（４．９ｇ，１００％）を得た。
【表２０】
【化３３】
【００５２】
ペンテニル Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２７）の合成
β−セテート体（５）（３０．０ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０．０ｍＬ）に溶解し、４−ペンテン−１−オール（５．９ｍＬ，５７．５ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。アルゴン雰囲気下、氷浴中にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（７．３ｍＬ，５７．５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、室温戻したのち６時間攪拌した。反応液にクロロホルムと水を加えた。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１：２ （ｖ／ｖ）， ＡｃＯＥｔ−Ｔｏｌｕｅｎｅ］で精製し、（２７）（１２．２ｇ，３９％）を得た。
【表２１】
【００５３】
ペンテニル Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（３１）の合成
（２７）（１２．０ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．６４ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液を陽イオン交換樹脂ＩＲ１２０Ｂ（Ｈ＋）で中和し、濾液を濃縮し乾燥させることで（２８）を得た。２８をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、氷冷下２−メトキシプロペン（３．０１ｍＬ， ３２．２ｍｍｏｌ）とＣＳＡ（０．３０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加え３時間攪拌した。ＴＬＣ｛Ｒｆ ０．６３ ［６５：２５：４ （ｖ／ｖ／ｖ） ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ］｝にて反応終了を確認後、ピリジン（５０ｍＬ）と無水酢酸（５０ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌させた。反応液に水と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ硫酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。この有機層を濾過し、濾液を濃縮後、（３０）を得た。（３０）を８０％酢酸水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、５０℃に加温して一晩攪拌した。ＴＬＣにて反応終了を確認後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［２：１ （ｖ／ｖ）， ＡｃＯＥｔ−Ｔｏｌｕｅｎｅ］により精製し、（３１）（６．１３ｇ，４０％）を４段階収率５９％で得た。
【表２２】
【化３４】
【００５４】
〔合成例２〕シアリルラクトース担持カルボシランデンドリマーの合成
Ｆａｎ（０）３−６’ＳＬ−Ａｃ（３４）の合成
窒素雰囲気下、Ｆａｎ（０）３−Ｂｒデンドリマー（３３）（８．６３ｍｇ，１．８３×１０−５ｍｏｌ）と３糖（５）（１００ｍｇ，８．２５×１０−５ｍｏｌ））をＤＭＦ（０．２ｍＬ）とメタノール（０．２ｍＬ）に均一系になるまで溶解する。溶解後、１ Ｎナトリウムメトキシドメタノール溶液（９０μＬ，９．０７×１０−５ｍｏｌ）を加え１６時間攪拌する。酢酸を加え中和し、濃縮する。濃縮後、ピリジン（２ｍＬ）、無水酢酸（２ｍＬ）を加え２９時間攪拌する。反応液を濃縮し、冷１Ｎ硫酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順にクロロホルムで抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機層をろ過し、ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：５：０．５→１０：５：１ （ｖ／ｖ／ｖ）， ＣＨＣｌ３−ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ）で精製し、Ｆａｎ（０）３−６’ＳＬ−ＯＡｃ（３４）（４４ ｍｇ，６４％）を得た。
【表２３】
【化３５】
【００５５】
Ｆａｎ（０）３−６’ＳＬ−ＯＨ（４６）の合成
Ｆａｎ（０）３−６’ＳＬ−ＯＡｃ（３４）（４４ｍｇ，１．１７×１０−５ｍｏｌ）をメタノールに溶解し、窒素雰囲気下１Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液（３５μＬ，３．５３×１０−５ｍｏｌ）を加え室温で２３時間攪拌した。その後、０．０５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ ｍＬ）を加え、室温で１１時間攪拌した。反応液を陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）で中和後、イオン交換樹脂をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５（５％ ＡｃＯＨａｑ）によるゲルろ過精製を行い、凍結乾燥粉としてＦａｎ（０）３−６’ＳＬ−ＯＨ （４６）（２７ｍｇ，１００％）を得た。
【表２４】
【００５６】
Ｂａｌｌ（０）４−６’ＳＬ−ＯＡｃ（３８）の合成
窒素雰囲気下、Ｂａｌｌ（０）４−Ｂｒデンドリマー（３６）（１４．０ｍｇ，２．７５×１０−５ｍｏｌ）と３糖（２５）（２００ｍｇ，１．６５×１０−４ｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）とメタノール（０．２ｍＬ）に均一系になるまで溶解する。溶解後、１Ｎ ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１８１μＬ，１．８２×１０−４ｍｏｌ）を加え３時間攪拌する。酢酸を加え中和し、濃縮する。濃縮後、ピリジン（２ｍＬ）、無水酢酸（２ｍＬ）、ジメチルアミノピリジン（少量）を加え攪拌する。反応液を濃縮し、冷１Ｎ硫酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順にクロロホルムで抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機層をろ過し、ろ液を濃縮後、メタノールとジエチルエーテルに溶解し、ジアゾメタンエーテル溶液を滴下した。反応液に気泡が出なくなるまで酢酸を加え濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：５：０．７ （ｖ／ｖ／ｖ）， ＣＨＣｌ３−ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ）で精製し、Ｂａｌｌ（０）４−６’ＳＬ−ＯＡｃ（３８）（８ ｍｇ，６１％）を得た。
【表２５】
【００５７】
Ｂａｌｌ（０）４−６’ＳＬ−ＯＨ（４８）の合成
Ｂａｌｌ（０）４−６’ＳＬ（ＯＡｃ）（３８）（５１ｍｇ，１．０５×１０−５ｍｏｌ）をメタノールに溶解し、窒素雰囲気下１Ｍナトリウムメトキシド（４１μＬ，４．１８×１０−５ｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。その後、０．０５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）で中和後、イオン交換樹脂をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５（５％ ＡｃＯＨａｑ）によるゲルろ過精製を行い、凍結乾燥粉としてＢａｌｌ（０）４−６’ＳＬ−ＯＨ（４８）（３３ｍｇ，１００％）を得た。
【表２６】
【００５８】
Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−６’ＳＬ−ＯＡｃ（３９）の合成
窒素雰囲気下、Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−Ｂｒデンドリマー（３７）（１２．８ｍｇ，１．３７×１０−５ｍｏｌ）と３糖（２５）（２０ｍｇ，１．６５×１０−４ｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）とメタノール（０．２ｍＬ）に均一系になるまで溶解する。溶解後、１Ｎ ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１８１μＬ，１．８２×１０−４ｍｏｌ）を加え８時間攪拌する。酢酸を加え中和し、濃縮する。濃縮後、ピリジン（８ｍＬ）、無水酢酸（１５ｍＬ）を加え１３時間攪拌する。反応液を濃縮し、メタノールとジエチルエーテルに溶解し、ジアゾメタンエーテル溶液を滴下した。反応液に気泡が出なくなるまで酢酸を加え濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：５：０．５→１０：５：０．７ （ｖ／ｖ／ｖ）， ＣＨＣｌ３−ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ）で精製し、Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−６’ＳＬ−ＯＡｃ（３９）（５１ｍｇ，５０％）を得た。
【表２７】
【００５９】
Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−６’ＳＬ−ＯＨ（４９）の合成
Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−６’ＳＬ−ＯＡｃ（３９）（５０ｇ，６．６９×１０−６ｍｏｌ）をメタノールに溶解し、窒素雰囲気下１Ｍナトリウムメトキシド（４０μＬ，４．０２×１０−５ｍｏｌ）を加え室温で４時間攪拌した。その後、０．０５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）で中和後、イオン交換樹脂をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５（５％ ＡｃＯＨａｑ）によるゲルろ過精製を行い、凍結乾燥粉としてＤｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−６’ＳＬ−ＯＨ（４９）（３２ｍｇ，１００％）を得た。
【表２８】
【００６０】
Ｆａｎ（０）３−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＡｃ（４３）の合成
窒素雰囲気下、Ｆａｎ（０）３−ａｍｉｄｅ−Ｂｒデンドリマー（４０）（２９．７ｍｇ，３．６７×１０−５ｍｏｌ）と３糖（２００ｍｇ，１．６５×１０−４ ｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）とメタノール（０．４ｍＬ）に均一系になるまで溶解する。溶解後、１Ｎナトリウムメトキシドメタノール溶液（１８１μＬ，１．８２×１０−４ｍｏｌ）を加え３時間攪拌する。酢酸を加え中和し、濃縮する。濃縮後、ピリジン（２ｍＬ）、無水酢酸（２ｍＬ）、ジメチルアミノピリジン（少量）を加え攪拌する。反応液を濃縮し、冷１Ｎ 硫酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順にクロロホルムで抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機層をろ過し、ろ液を濃縮後、メタノールとジエチルエーテルに溶解し、ジアゾメタンエーテル溶液を滴下した。反応液に気泡が出なくなるまで酢酸を加え濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：５：１→１０：１：１ （ｖ／ｖ／ｖ）， ＣＨＣｌ３−ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ）で精製し、Ｆａｎ（０）３−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＡｃ（４３）（４０ｍｇ，２７％）を得た。
【表２９】
【００６１】
Ｆａｎ（０）３−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＨ（５０）の合成
Ｆａｎ（０）３−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＡｃ（４３）（５０ｍｇ，６．６９×１０−６ｍｏｌ）をメタノールに溶解し、窒素雰囲気下１Ｍナトリウムメトキシド（４０μＬ，４．０２×１０−５ｍｏｌ）を加え室温で４時間攪拌した。その後、０．０５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）で中和後、イオン交換樹脂をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５（５％ ＡｃＯＨａｑ）によるゲルろ過精製を行い、凍結乾燥粉としてＦａｎ（０）３−ａｍｉｄｅ −６’ＳＬ−ＯＨ（５０）（３２ｍｇ，１００％）を得た。
【表３０】
【００６２】
Ｂａｌｌ（０）４−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＡｃ（４４）の合成
窒素雰囲気下、Ｂａｌｌ（０）４−ａｍｉｄｅ−Ｂｒデンドリマー（４１）（２６．６ｍｇ，２．７５×１０−５ｍｏｌ）と３糖（２００ｍｇ，１．６５×１０−４ｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）とメタノール（０．４ｍＬ）に均一系になるまで溶解する。溶解後、１Ｎ ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１８１μＬ，１．８２×１０−４ｍｏｌ）を加え６時間攪拌する。酢酸を加え中和し、濃縮する。濃縮後、ピリジン（２ｍＬ）、無水酢酸（２ｍＬ）、ジメチルアミノピリジン（少量）を加え攪拌する。反応液を濃縮し、冷１Ｎ 硫酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順にクロロホルムで抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機層をろ過し、ろ液を濃縮後、メタノールとジエチルエーテルに溶解し、ジアゾメタンエーテル溶液を滴下した。反応液に気泡が出なくなるまで酢酸を加え濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：５：１→５：４：１ （ｖ／ｖ／ｖ）， ＣＨＣｌ３−ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ）で精製し、Ｂａｌｌ（０）４−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＡｃ（４４）（５０ｍｇ，３４％）を得た。
【表３１】
【００６３】
Ｂａｌｌ（０）４−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＨ（５１）の合成
Ｂａｌｌ（０）４−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＡｃ（４４）（４０ｍｇ，７．５１×１０−６ｍｏｌ）をメタノールに溶解し、窒素雰囲気下１Ｍナトリウムメトキシド（２３μＬ，２．２５×１０−５ｍｏｌ）を加え室温で６時間攪拌した。その後、０．０５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）で中和後、イオン交換樹脂をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５（５％ ＡｃＯＨａｑ）によるゲルろ過精製を行い、凍結乾燥粉としてＢａｌｌ（０）４−ａｍｉｄｅ −６’ＳＬ−ＯＨ（５１）（２３ｍｇ，８５％）を得た。
【表３２】
【００６４】
Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＡｃ（４５）の合成
窒素雰囲気下、Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−Ｂｒデンドリマー（４２）（２９．５ｍｇ，１．８３×１０−５ｍｏｌ）と３糖（２００ｍｇ，１．６５×１０−４ｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）とメタノール（０．２ｍＬ）に均一系になるまで溶解する。溶解後、１Ｎナトリウムメトキシドメタノール溶液（１８１μＬ，１．８２×１０−４ｍｏｌ）を加え１９時間攪拌する。酢酸を加え中和し、濃縮する。濃縮後、ピリジン（２ｍＬ）、無水酢酸（２ｍＬ）を加え攪拌する。反応液を濃縮し、メタノールとジエチルエーテルに溶解させ、ジアゾメタンエーテル溶液を滴下した。反応液に気泡が出なくなるまで酢酸を加え濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００：１→１０：１ （ｖ／ｖ）， ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ］で精製し、Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＡｃ（４５）（８０ｍｇ，５３％）を得た。
【表３３】
【００６５】
Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＨ（５２）合成
Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＡｃ（４５）（８０ｍｇ，９．８２×１０−６ｍｏｌ）をメタノールに溶解し、窒素雰囲気下１Ｍナトリウムメトキシド（５９μＬ，５．８９×１０−５ｍｏｌ）を加え室温で４時間攪拌した。その後、０．０５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）で中和後、イオン交換樹脂をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５（５％ ＡｃＯＨａｑ）によるゲルろ過精製を行い、凍結乾燥粉としてＤｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−ａｍｉｄｅ−６’ＳＬ−ＯＨ（５２）（３６ｍｇ，６７％）を得た。
【表３４】
【００６６】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【００６７】
〔合成例３〕シアリルラクトースダイマーの合成
シアリルラクトースダイマー（４７）は、Ｂａｌｌ（０）４−Ｂｒデンドリマー（３６）又はＤｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−Ｂｒデンドリマー（３７）と３糖（２５）とデンドリマー（３６、３７、４０、４１、４２）との反応の際に合成されたもの（３５）を脱保護し（４７）、実験に使用した。
６’ＳＬ−ｄｉｍｍｅｒ−ＯＡｃ（３５）に関するデータ
【表３５】
【００６８】
６’ＳＬ−ｄｉｍｍｅｒ−ＯＨ（４７）に関するデータ
【表３６】
【００６９】
〔合成例４〕シアリルラクトース含有ポリマーの合成（５３ａ，ｂ）
１．５３ａ（仕込み比６’ＳＬ：Ｖ．Ａ．＝１：２０）
ペンテニルグリコシド体（２３）（５０ｍｇ，４．４×１０−５ｍｏｌ）を酢酸ビニル（８２μＬ， ８．８×１０−４ｍｏｌ）に溶解させ、ＡＩＢＮを加え、すぐさま９０℃で撹拌した。２分あまりで攪拌が遅くなりとまってしまったが、そのままの状態で３．５時間置いた。その後、室温に戻し、メタノールを加え、濃縮した。残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−６０（ＭｅＯＨ）によるゲル濾過を行い、コポリマー（２０ｍｇ，３５％）を得た。脱保護には、１Ｍナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌後、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え３時間攪拌した。陽イオン交換樹脂（ＩＲ−１２０Ｂ）により中和後、濃縮し、残渣をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２０（５％ ＡｃＯＨ）によるゲル濾過を行い、水溶性糖鎖ポリマー５３ａを得た。
【表３７】
２．５３ｂ（仕込み比６’ＳＬ：Ｖ．Ａ．＝１：１０）
【表３８】
【化３９】
【００７０】
表３９にポリマーの合成結果を示す。
【表３９】
【００７１】
〔実験１〕赤血球凝集素阻害活性試験
ヘマグルチニンによる赤血球凝集効果に対する本発明の化合物の影響を検討した。
赤血球凝集効果を阻害するポジティブコントロールとしてフェチュイン（Ｆｅｔｕｉｎ）を用いて行った。また、ヘマグルチニンとしては、トリ型（Ａ／Ｄｕｃｋ／ＨＫ／３１３／７８（Ｈ５Ｎ３））とヒト型（Ａ／Ａｉｃｈｉ／２／６８（Ｈ３Ｎ２））を使用した。本発明の化合物のうち、Ｆａｎ（０）３型デンドリマー（４６）、高密度（５３ａ）及び低密度（５３ｂ）ポリマーにおいて、ヒト型ヘマグルチニンによる赤血球凝集効果の阻害活性が見出された（表３９）。本実験に用いた他の化合物（化合物（２４）、（２７）、（４８）、（４９）、（５０）、（５１）及び（５２））については、ヘマグルチニン非存在下において、赤血球を凝集させる効果が見出されたため、本実験によりインフルエンザウィルスの感染阻害効果の有無について確認することはできなかった。そこで、プラークアッセイによりインフルエンザ感染の阻害効果を併せて検討した。
【表４０】
【００７２】
〔実験２〕プラークアッセイ法によるインフルエンザウィルス感染性の阻害効果
ＭＤＣＫ細胞に対するインフルエンザウィルスの感染性に対する本発明の化合物の阻害効果を検討した。
インフルエンザウィルス（Ａ／Ａｉｃｈｉ／２／６８（Ｈ３Ｎ２））と４℃で１時間インキュベートした後、ウィルスと化合物の混合物をローン状に培養したＭＤＣＫ細胞に対し添加し、３４℃で４８時間培養した。その後、形成されたプラークの数をかぞえ、２回の実験の結果を表４１にまとめた。
この結果、赤血球凝集効果阻害アッセイでは、その効果を確認できなかった化合物も含め、いずれについても、プラーク形成の阻害効果を見出すことができた。今回実験を行った本発明の化合物の阻害効果は、シアリルα（２→６）ラクトースを含む、ダイマー（４７）＞糖鎖低密度ポリマー（５３ｂ）＞Ｆａｎ（０）３（４６）＞糖鎖高密度ポリマー（５３ａ）＞Ｆａｎ（０）３−ａｍｉｄｅ（５０）＞モノマー（２４）＞Ｂａｌｌ（０）４−ａｍｉｄｅ（５１）＞Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６（４９）＞Ｂａｌｌ（０）４（４８）＞Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−ａｍｉｄｅ（５２）の順に阻害活性が高かった。
【００７３】
【表４１】
【産業上の利用可能性】
【００７４】
本発明はインフルエンザウィルスの感染を効果的に阻害する化合物を提供する。従って、本発明の化合物は抗ウィルス剤の開発並びにインフルエンザ感染症の予防又は治療に利用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ａは、酸素、窒素、カルボニル又は硫黄を含んでもよい炭化水素鎖を示し、Ｂは下記の式（ＩＩ）の置換基
【化２】
（ただし、Ｒ１は水素、ベンジル基又はアセチル基であり、Ｒ２は水素、金属原子又はメチル基を表す）のいずれか］で表されるシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ａが−Ｏ−（ＣＨ２）５−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）５−Ｏ−である請求項１に記載のシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項３】
次式（ＩＩＩ）
【化３】
（式中、Ｒ１は水素、ベンジル基又はアセチル基であり、Ｒ２は、水素、金属原子又はメチル基を示し、ｍ及びｎは１以上の整数であって、同一でも相違なってもよい）で表されるシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項４】
Ｒ１が水酸基であり、Ｒ２が水素である請求項３に記載のシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項５】
ｍ：ｎ＝１：１〜３０である請求項４に記載のシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項６】
次式（ＶＩ）
【化４】
（式中、Ｅ１及びＥ２は、炭素、ケイ素、ゲルマニウムのいずれかであり、互いに同一でも異なっていてもよく、Ｒ３、Ｒ４は、同一又は異なった炭化水素基を示し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は酸素、窒素又はカルボニル基を含んでもよい同一又は異なった炭化水素鎖を示し、Ｙは下記の式（Ｖ）の置換基、
【化５】
（ただし、Ｚ１及びＺ２は酸素又は硫黄であって、同一又は異なってもよい）若しくは他の官能基であって少なくとも１つは式（Ｖ）の置換基を示し、ｋは０〜２の整数であり、ｌは０〜２の整数であり、ｊは０又は１の数を示し、ｊが０のときは３−ｌは１である）で表されるシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４が同一又は異なる炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基、ビニル基、又はアルケニル基である請求項６に記載のシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項８】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が同一又は異なり、アミド結合を含んでもよく、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、アルキレン基、又はアルケニレン基、又はアルコキシレン基（オキシアルキレン基）である請求項６又は請求項７に記載のシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項９】
Ｅ１及びＥ２がケイ素である請求項６乃至請求項８のいずれかに記載のシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項１０】
Ｒ３がフェニル基、Ｒ５が−Ｃ３Ｈ６−、−Ｃ３Ｈ６−Ｏ−Ｃ３Ｈ６−又は−Ｃ３Ｈ６−ＮＨＣＯＣ５Ｈ１０−、Ｒ６が−Ｃ５Ｈ１０−、Ｚ１及びＺ２が酸素であり、ｊが０、ｋが１、ｌが２である請求項９に記載のシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項１１】
Ｒ５が−Ｃ３Ｈ６−、−Ｃ３Ｈ６−Ｏ−Ｃ３Ｈ６−又は−Ｃ３Ｈ６−ＮＨＣＯＣ５Ｈ１０−、Ｒ６が−Ｃ５Ｈ１０、Ｚ１及びＺ２が酸素であり、ｊが０、ｋが０、ｌが２である請求項９に記載のシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項１２】
Ｒ３がメチル基、Ｒ５及びＲ７が−Ｃ３Ｈ６−、−Ｃ３Ｈ６−Ｏ−Ｃ３Ｈ６−又は−Ｃ３Ｈ６−ＮＨＣＯＣ５Ｈ１０−、Ｒ６が−Ｃ５Ｈ１０、Ｚ１及びＺ２が酸素であり、ｊが１、ｋが２、ｌが０である請求項９に記載のシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項１３】
Ｒ５及びＲ７が−Ｃ３Ｈ６−、−Ｃ３Ｈ６−Ｏ−Ｃ３Ｈ６−又は−Ｃ３Ｈ６−ＮＨＣＯＣ５Ｈ１０−、Ｒ６が−Ｃ５Ｈ１０、Ｚ１及びＺ２が酸素であり、ｊが１、ｋが２、ｌが０である請求項９に記載のシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項１４】
請求項１乃至請求項１３のいずれかに記載のシアリルラクトース誘導体結合化合物、その薬理学上許容される塩及びそれらの水和物、並びに薬理学上許容される担体を含有することを特徴とする感染症の予防又は治療のための抗ウィルス剤。
【請求項１５】
前記感染症がインフルエンザウィルス感染症であることを特徴とする請求項１４に記載の抗ウィルス剤。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ａは、酸素、窒素、カルボニル又は硫黄を含んでもよい炭化水素鎖を示し、Ｂは下記の式（ＩＩ）の置換基
【化２】
（ただし、Ｒ１は水素、ベンジル基又はアセチル基であり、Ｒ２は水素、金属原子又はメチル基を表す）のいずれか］で表されるシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ａが−Ｏ−（ＣＨ２）５−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）５−Ｏ−である請求項１に記載のシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項３】
次式（ＩＩＩ）
【化３】
（式中、Ｒ１は水素、ベンジル基又はアセチル基であり、Ｒ２は、水素、金属原子又はメチル基を示し、ｍ及びｎは１以上の整数であって、同一でも相違なってもよい）で表されるシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項４】
Ｒ１が水酸基であり、Ｒ２が水素である請求項３に記載のシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項５】
ｍ：ｎ＝１：１〜３０である請求項４に記載のシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項６】
次式（ＶＩ）
【化４】
（式中、Ｅ１及びＥ２は、炭素、ケイ素、ゲルマニウムのいずれかであり、互いに同一でも異なっていてもよく、Ｒ３、Ｒ４は、同一又は異なった炭化水素基を示し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は酸素、窒素又はカルボニル基を含んでもよい同一又は異なった炭化水素鎖を示し、Ｙは下記の式（Ｖ）の置換基、
【化５】
（ただし、Ｚ１及びＺ２は酸素又は硫黄であって、同一又は異なってもよい）若しくは他の官能基であって少なくとも１つは式（Ｖ）の置換基を示し、ｋは０〜２の整数であり、ｌは０〜２の整数であり、ｊは０又は１の数を示し、ｊが０のときは３−ｌは１である）で表されるシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４が同一又は異なる炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基、ビニル基、又はアルケニル基である請求項６に記載のシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項８】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が同一又は異なり、アミド結合を含んでもよく、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、アルキレン基、又はアルケニレン基、又はアルコキシレン基（オキシアルキレン基）である請求項６又は請求項７に記載のシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項９】
Ｅ１及びＥ２がケイ素である請求項６乃至請求項８のいずれかに記載のシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項１０】
Ｒ３がフェニル基、Ｒ５が−Ｃ３Ｈ６−、−Ｃ３Ｈ６−Ｏ−Ｃ３Ｈ６−又は−Ｃ３Ｈ６−ＮＨＣＯＣ５Ｈ１０−、Ｒ６が−Ｃ５Ｈ１０−、Ｚ１及びＺ２が酸素であり、ｊが０、ｋが１、ｌが２である請求項９に記載のシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項１１】
Ｒ５が−Ｃ３Ｈ６−、−Ｃ３Ｈ６−Ｏ−Ｃ３Ｈ６−又は−Ｃ３Ｈ６−ＮＨＣＯＣ５Ｈ１０−、Ｒ６が−Ｃ５Ｈ１０、Ｚ１及びＺ２が酸素であり、ｊが０、ｋが０、ｌが２である請求項９に記載のシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項１２】
Ｒ３がメチル基、Ｒ５及びＲ７が−Ｃ３Ｈ６−、−Ｃ３Ｈ６−Ｏ−Ｃ３Ｈ６−又は−Ｃ３Ｈ６−ＮＨＣＯＣ５Ｈ１０−、Ｒ６が−Ｃ５Ｈ１０、Ｚ１及びＺ２が酸素であり、ｊが１、ｋが２、ｌが０である請求項９に記載のシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項１３】
Ｒ５及びＲ７が−Ｃ３Ｈ６−、−Ｃ３Ｈ６−Ｏ−Ｃ３Ｈ６−又は−Ｃ３Ｈ６−ＮＨＣＯＣ５Ｈ１０−、Ｒ６が−Ｃ５Ｈ１０、Ｚ１及びＺ２が酸素であり、ｊが１、ｋが２、ｌが０である請求項９に記載のシアリルラクトース誘導体結合化合物、及びその薬理学上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項１４】
請求項１乃至請求項１３のいずれかに記載のシアリルラクトース誘導体結合化合物、その薬理学上許容される塩及びそれらの水和物、並びに薬理学上許容される担体を含有することを特徴とする感染症の予防又は治療のための抗ウィルス剤。
【請求項１５】
前記感染症がインフルエンザウィルス感染症であることを特徴とする請求項１４に記載の抗ウィルス剤。
【公開番号】特開２００９−２１５２０６（Ｐ２００９−２１５２０６Ａ）
【公開日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５９６２４（Ｐ２００８−５９６２４）
【出願日】平成２０年３月１０日（２００８．３．１０）
【出願人】（５０４１９０５４８）国立大学法人埼玉大学 (292)
【出願人】（５００４３３２２５）学校法人中部大学 (105)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月１０日（２００８．３．１０）
【出願人】（５０４１９０５４８）国立大学法人埼玉大学 (292)
【出願人】（５００４３３２２５）学校法人中部大学 (105)
【Ｆターム（参考）】
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