シクロパミン類似体の酵素によるアミノ基転移
【課題】ケトンの出発材料から、アミノ酸類似体（ＩＰＩ−９２６など）を合成する新規プロセスを提供する。
【解決手段】溶液中で、式（Ｉ）の化合物又はその塩と、アミノドナー分子と、アミンアミノ基転移酵素とを接触させて式（ＩＩ）の化合物又はその塩を提供する。
【解決手段】溶液中で、式（Ｉ）の化合物又はその塩と、アミノドナー分子と、アミンアミノ基転移酵素とを接触させて式（ＩＩ）の化合物又はその塩を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年８月５日に出願された米国仮出願６１／２３１４３９号（その全体が本願に引用によって組み込まれる）の利益（優先権）を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ベラトルム・カルフォルニクム（Veratrum californicum）から単離された天然の製造物であるシクロパミンは、顕著な薬学的なツールとして見出され、癌におけるヘッジホッグ（Ｈｈ）経路を証明している。シクロパミンは、膵臓癌、髄芽腫、前立腺癌、小細胞肺癌、及び消化管の癌のいくつかのネズミモデルにおいて、ＳＭＯに対して直接的に作用し、腫瘍の成長を阻害する。しかしながら、他の既に報告されている小分子Ｈｈ拮抗剤（アンタゴニスト）と比べて、溶解性に乏しいこと、酸感受性であること、効能が弱いことによって、癌治療薬としてのシクロパミンの臨床開発は妨げられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許７，２３０，００４号
【特許文献２】米国特許７，４０７，９６７号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Tremblay el al., "Discovery of a Potent and Orally Active Hedgehog Pathway Antagonist (IPI-926)" J. Med. Chem. (2009) 52:4400-4418
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
シクロパミンと比べて改善された効能や、改善された薬物動態及び医薬的特徴を有する新規のシクロパミン類似体の開発にはかなりの注目が集まっている（例えば、米国特許７，２３０，００４号及び米国特許７，４０７，９６７号参照（本願に引用によって組み込まれる））。その試みから、シクロパミンの７員のＤ環のスルホンアミド類似体（ＩＰＩ−９２６）が臨床開発における候補物質として見出された（Tremblay el al., "Discovery of a Potent and Orally Active Hedgehog Pathway Antagonist (IPI-926)" J. Med. Chem. (2009) 52:4400-4418（本願に引用によって組み込まれる））。臨床開発には大量のＩＰＩ−９２６が必要とされる。さらに、ＩＰＩ−９２６を製造する工程と類似する工程で他の有望なアミノ類似体が合成され得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、ケトンの出発材料から、アミノ酸類似体（ＩＰＩ−９２６など）を合成する新規プロセスが提供される。
【０００７】
例えば、１つの視点において、式（Ｉ）の化合物又はその塩から、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を調製するプロセスであって、溶液中で、式（Ｉ）の化合物又はその塩と、アミノドナー分子と、アミンアミノ基転移酵素とを接触させて式（ＩＩ）の化合物又はその塩を提供することを含むプロセスが提供される：
なお、式（Ｉ）、式（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及び、Ｘは、本願において定義されたものである。
【０００８】
ある実施形態において、前記プロセスは、溶液に補因子を添加することを更に含む。
【０００９】
ある実施形態において、前記補因子は、ピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）である。
【００１０】
ある実施形態において、前記補因子は、補酵素である。ある実施形態において、前記補酵素は、Ｌ−アラニン脱水素酵素（ＬＡＤＨ）、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、ギ酸脱水素酵素（ＦＤＨ）、及び、グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）から選択される。
【００１１】
ある実施形態において、前記プロセスは、前記溶液にピルビン酸還元酵素ミックスを添加することを更に含む。本願において使用される場合に、用語「ピルビン酸還元酵素ミックス」とは、ピルビン酸の還元を触媒することが可能な酵素と、１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、又は６、例えば、２、３又は４、例えば、２又は３の）追加の薬剤（例えば、酵素、補酵素又は補因子、還元剤、並びに、それらの組み合わせ）とを含む混合物（combination）を意味する。
【００１２】
ある実施形態において、ピルビン酸の還元を触媒することが可能な酵素はＬＤＨである。
【００１３】
ある実施形態において、前記混合物は、ピルビン酸の還元を触媒（媒介）する補酵素又は補因子を再生することが可能な薬剤（例えば、酵素）を含む。ある実施形態において、前記混合物は、ＮＡＤＰＨを再生することが可能な酵素を含むことができる。そのような酵素は、ＧＤＨ及びＦＤＨを含むことができるが、それらに限定されない。
【００１４】
ある実施形態において、前記混合物は、還元剤を含む。該還元剤は、グルコース又はギ酸（ないしホルマート）を含むことができるが、それらに限定されない。
【００１５】
ある実施形態において、前記混合物は、補酵素又は補因子を含む。該補酵素又は補因子は、ＮＡＤを含むことができるが、それに限定されない。
【００１６】
ある実施形態において、前記混合物は、本願の何れかの箇所において定義されたピルビン酸の還元を触媒する補酵素又は補因子を再生することが可能な薬剤（例えば、酵素）と、１つ以上の追加の薬剤（例えば、２又は３個の追加の薬剤）とを含む。例えば、前記混合物は、本願の何れかの箇所において定義されたピルビン酸の還元を触媒する補酵素又は補因子を再生することが可能な薬剤（例えば、酵素）と、還元剤及び補酵素（又は補因子）の片方又は両方とを含むことができる。
【００１７】
ある実施形態において、ピルビン酸還元酵素ミックスは、ＬＤＨと、本願の何れかの箇所において定義されたピルビン酸の還元を触媒する補酵素又は補因子を再生することが可能な薬剤（例えば、酵素）と、１つ以上の追加の薬剤（例えば、２又は３個の追加の薬剤）（例えば、還元剤及び補酵素（又は補因子）の片方又は両方）とを含む。例えば、ピルビン酸還元酵素ミックスは、ＬＤＨ、ＧＤＨ及びグルコースを含むことができるし、そして更に、ＮＡＤを含むこともできる。例えば、ピルビン酸還元酵素ミックスは、ＬＤＨ、ＧＤＨ、グルコース及びＮＡＤ＋を含むＰＲＭ−１０２（Codexis）である。他の例としては、ピルビン酸還元酵素ミックスは、ＬＤＨ、ＦＤＨ及びギ酸（ないしホルマート）を含むことができ、そして更にＮＡＤを含むこともできる。
【００１８】
ある実施形態において、本願に記載のプロセスの過程の間にピルビン酸が生成する場合には、ピルビン酸を除去することができるし、他の製造物へ化学的に変換することもでき、更に、任意的に、化学的に変換したピルビン酸を、除去することや、リサイクルすることもできる（あるいは、それらを組み合わせることもできる）。そのような操作を記載した方法は、例えば、Koszelewski, D., et al., Trends in Biotechnology 2010, 28, 324-332（全体が本願に引用によって組み込まれる）に記載されている。
【００１９】
ある実施形態において、前記酵素は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成し、新たに形成されるアミノ基は、（Ｒ）立体化学性又は（Ｓ）立体化学性を有する。
【００２０】
ある実施形態において、前記酵素は、オメガアミンアミノ基転移酵素、ブロードレンジアミノ基転移酵素、グルタミン酸−ピルビン酸アミノ基転移酵素、又は、グルタミン酸−オキサロ酢酸アミノ基転移酵素である。
【００２１】
ある実施形態において、前記酵素は、オメガアミンアミノ基転移酵素である。
【００２２】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、ＡＴＡ−１０１、ＡＴＡ−１０２、ＡＴＡ−１０３、ＡＴＡ−１０４、ＡＴＡ−１０５、ＡＴＡ−１０６、ＡＴＡ−１０７、ＡＴＡ−１０８、ＡＴＡ−１０９、ＡＴＡ−１１０、ＡＴＡ−１１３、ＡＴＡ−１１４、ＡＴＡ−１１５、ＡＴＡ−１１６、ＡＴＡ−１１７、ＡＴＡ−１２４、クロモバクテリウム・ビオラセウム由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、アルカリゲネス・デニトリフィカンス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、アルスロバクター・シトレウス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、クレブシエラ・ニューモニエ由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、バチルス・チューリンギエンシス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、バチルス・セレウス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、及び、ビブリオ・フルビアリス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素から成る群から選択される。
【００２３】
ある実施形態において、アミノドナー分子は、アミン又はその塩である。ある実施形態において、該アミンは、ピリドキサミン、メチルベンジルアミン、２−アミノブタン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−アミン、ベンジルアミン、２−アミノ−１−ブタノール、１−アミノ−１−フェニルエタン、１−アミノ−１−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）エタン、１−アミノ−１−フェニルプロパン、１−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン、１−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）プロパン、１−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロパン、１−フェニル−２−アミノプロパン、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−アミノプロパン、２−アミノプロパノール、１−アミノ−１−フェニルブタン、１−フェニル−２−アミノブタン、１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２−アミノブタン、１−フェニル−３−アミノブタン、１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アミノブタン、１−アミノ−１−（２−ナフチル）エタン、シス−２−メチルシクロペンタンアミン、トランス−２−メチルシクロペンタンアミン、シス−３−メチルシクロペンタンアミン、トランス−３−メチルシクロペンタンアミン、シス−２−エチルシクロペンタンアミン、トランス−２−エチルシクロペンタンアミン、シス−３−エチルシクロペンタンアミン、トランス−３−エチルシクロペンタンアミン、シス−２−メチルシクロヘキサンアミン、トランス−２−メチルシクロヘキサンアミン、シス−３−メチルシクロヘキサンアミン、トランス−３−メチルシクロヘキサンアミン、シス−２−エチルシクロヘキサンアミン、トランス−２−エチルシクロヘキサンアミン、シス−３−エチルシクロヘキサンアミン、トランス−３−エチルシクロヘキサンアミン、１−アミノテトラリン、２−アミノテトラリン、２−アミノ−５−メトキシテトラリン、１−アミノインダン、２−アミノインダン、２−アミノ−１−プロパノール、シス−１−アミノ−２−インダノール、トランス−１−アミノ−２−インダノール、１−アミノ−６−ヒドロキシインダンアミン、タウリン、及び、それらの塩から選択される。
【００２４】
ある実施形態において、前記アミノドナー分子は、キラルアミノドナー分子である。ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、キラルアミン又はその塩であり、例えば、少なくとも１つの不斉中心を含むアミンである。キラルアミンの例は、以下のものを含むが、それらに限定されない：（Ｒ）−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−２−アミノブタン、（Ｒ）−２−アミノブタン、（Ｓ）−１−アミノインダン、（Ｒ）−１−アミノインダン、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン、（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール、（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール、（１Ｒ、２Ｓ）−シス−１−アミノ−２−インダノール、（１Ｒ、２Ｒ）−トランス−１−アミノ−２−インダノール、１−（Ｒ）−アミノ−６−ヒドロキシインダンアミン、１−（Ｓ）−アミノ−６−ヒドロキシインダンアミン、（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール、（Ｓ）−２−アミノ−１−ブタノール、（Ｒ）−１−アミノ−１−フェニルエタン、（Ｓ）−１−アミノ−１−フェニルエタン、（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）エタン、（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）エタン、（Ｒ）−１−アミノ−１−フェニルプロパン、（Ｓ）−１−アミノ−１−フェニルプロパン、（Ｒ）−１−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパン、（Ｓ）−１−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパン、（Ｒ）−１−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）プロパン、（Ｓ）−１−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）プロパン、（Ｒ）−１−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロパン、（Ｓ）−１−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロパン、（Ｒ）−１−フェニル−２−アミノプロパン、（Ｓ）−１−フェニル−２−アミノプロパン、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−アミノプロパン、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−アミノプロパン、（Ｒ）−１−アミノ−１−フェニルブタン、（Ｓ）−１−アミノ−１−フェニルブタン、（Ｒ）−１−フェニル−２−アミノブタン、（Ｓ）−１−フェニル−２−アミノブタン、（Ｒ）−１−（２，５−ジ−メトキシ−４−メチルフェニル）−２−アミノブタン、（Ｓ）−１−（２，５−ジ−メトキシ−４−メチルフェニル）−２−アミノブタン、（Ｒ）−１−フェニル−３−アミノブタン、（Ｓ）−１−フェニル−３−アミノブタン、（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アミノブタン、（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アミノブタン、（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−ナフチル）エタン、（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−ナフチル）エタン、（Ｒ）−１−アミノテトラリン、（Ｓ）−１−アミノテトラリン、（Ｒ）−２−アミノテトラリン、（Ｓ）−２−アミノテトラリン、（Ｒ）−２−アミノ−５−メトキシテトラリン、（Ｓ）−２−アミノ−５−メトキシテトラリン、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，３Ｓ）−シス−３−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，３Ｒ）−シス−３−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，３Ｓ）−シス−３−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，３Ｒ）−シス−３−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，３Ｓ）−シス−３−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，３Ｒ）−シス−３−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，３Ｓ）−シス−３−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，３Ｒ）−シス−３−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−エチルシクロヘキサンアミン、又はそれらの塩。
【００２５】
ある実施形態において、アミノドナー分子は、アミノ酸、そのポリペプチド、及び／又は、その塩である。ある実施形態において、アミノ酸は、グリシン、アラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、２−アミノペンタン二酸、３−アミノブチラート、γ−アミノブチラート、β−アラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、プロリン、セレノシステイン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、及び、それらのポリペプチド、及び／又は、それらの塩から選択される。
【００２６】
ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、キラルアミノ酸、又はそのポリペプチド、及び／又は、その塩であり、例えば、少なくとも１つの不斉中心を含む。キラルアミノ酸の例は、以下のものを含むが、それらに限定されない：（Ｌ）−アラニン、（Ｄ）−アラニン、（Ｌ）−アスパラギン酸、（Ｄ）−アスパラギン酸、（Ｌ）−フェニルアラニン、（Ｄ）−フェニルアラニン、（２Ｓ）−２−アミノペンタン二酸、（Ｌ）−アスパラギン、（Ｄ）−アスパラギン、（Ｌ）−システイン、（Ｄ）−システイン、（Ｌ）−グルタミン、（Ｄ）−グルタミン、（Ｌ）−グルタミン酸、（Ｄ）−グルタミン酸、（Ｌ）−プロリン、（Ｄ）−プロリン、（Ｌ）−セレノシステイン、（Ｄ）−セレノシステイン、（Ｌ）−セリン、（Ｄ）−セリン、（Ｌ）−チロシン、（Ｄ）−チロシン、（Ｌ）−アルギニン、（Ｄ）−アルギニン、（Ｌ）−ヒスチジン、（Ｄ）−ヒスチジン、（Ｌ）−イソロイシン、（Ｄ）−イソロイシン、（Ｌ）−ロイシン、（Ｄ）−ロイシン、（Ｌ）−リシン、（Ｄ）−リシン、（Ｌ）−メチオニン、（Ｄ）−メチオニン、（Ｌ）−スレオニン、（Ｄ）−スレオニン、（Ｌ）−トリプトファン、（Ｄ）−トリプトファン、（Ｌ）−バリン、（Ｄ）−バリン、（Ｌ）−オルニチン、（Ｄ）−オルニチン、（３Ｒ）−アミノブチラート、（３Ｓ）−アミノブチラート、及びそれらのポリペプチド、及び／又は、それらの塩。
【００２７】
ある実施形態において、前記溶液は、緩衝された溶液である。ある実施形態において、緩衝された溶液は、リン酸ナトリウムで緩衝された溶液である。
【００２８】
ある実施形態において、前記溶液のｐＨは、約５及び約９の間であるか、約５及び約８の間であるか、約６及び約８の間であるか、約７及び約８の間であるか、約７及び約７．５の間であるか、又は、約７．５及び約８の間である。
【００２９】
ある実施形態において、前記溶液のｐＨは、約９未満であるか、約８．５未満であるか、又は、約８未満である。ある実施形態において、溶液のｐＨは、約７である。ある実施形態において、溶液のｐＨは、約７．５である。ある実施形態において、溶液のｐＨは、約８である。
【００３０】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（ＩＩ）の化合物又はその塩は、表１、２、３、４又は５に示された化合物の任意の組み合わせから選択される。
【００３１】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩と、スルホニル化剤とを接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を提供することを更に含む。
なお、式（ＩＩＩ）において、Ｒ２３は、アルキル又はアリールである。
【００３２】
ある実施形態において、スルホニル化剤は、ベンゼンスルホン酸クロリド、ベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸クロリド、及び、メタンスルホン酸無水物から選択される。ある実施形態において、スルホニル化剤は、メタンスルホン酸クロリド又はメタンスルホン酸無水物であり、かつ、Ｒ２３が−ＣＨ３である。
【００３３】
追加的な実施形態又は代わりの実施形態の詳細は、以下に記載の発明を実施するための形態、及び、実施例に記載される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、この記載及び請求の範囲から明白であろう。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、Tremblay et al, "Discovery of a Potent and Orally Active Hedgehog Pathway Antagonist (IPI-926)" J. Med. Chem. (2009) 52:4400-4418に記載のケトンの出発材料から６つのステップでのＩＰＩ−９２６の化学合成を示す。本発明のアミノ基転移方法は、このルートを少なくとも３ステップ短縮する。
【００３５】
【図２】図２は、２つのタイプの酵素によるアミノ基転移を示す。図２（ａ）は、Ｌ−アラニン脱水素酵素（ＬＡＤＨ）／ギ酸脱水素酵素（ＦＤＨ）がアミノ基転移を促進したことを示す。図２（ｂ）は、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）／グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）がアミノ基転移を促進したことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
［定義］
特定の官能基及び化学的な用語の定義は、以下において、より詳細に記載される。化学元素は、the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の内表紙の周期表に従って規定され、特定の官能基は、一般的には、該当箇所に記載されるように定義される。更に、有機化学の一般原則、特定の官能基の部分（moieties）及びその反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March, March 's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989、及び、Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載される（上記文献の記載事項は、各々、本願に引用によって組み込まれる）。
【００３７】
本発明のある化合物は、１つ以上の不斉中心を含む。従って、本発明のある化合物は、様々な異性体（例えば、鏡像異性体及び／又はジアステレオマー）の形態で存在することができる。本願に係る化合物は、個別の鏡像異性体、ジアステレオマー又は幾何異性体の形態であり得るし、あるいは、ラセミ混合物や１つ以上の立体異性体が豊富な混合物を含む立体異性体の混合物の形態でもあり得る。ある実施形態において、本発明の化合物は、鏡像異性体的に純粋な（enantiopure）化合物（複数）である。ある実施形態（複数）において、立体異性体の混合物（複数）が提供される。
【００３８】
更に、本願に記載される場合には、ある化合物は１つ以上の二重結合を有することができる。当該二重結合は、特段の指示のない限り、シス又はトランスのいずれでも存在し得るし、あるいは、Ｅ又はＺ異性体としても存在し得る。本発明は、他の異性体を実質的に含まない個別の異性体としての化合物を包含するし、あるいは、種々の異性体の混合物としての化合物（例えば、Ｅ／Ｚ異性体のラセミ混合物やＥ／Ｚ異性体の片方が豊富な混合物）も包含する。
【００３９】
本願において互換的に使用される用語たる「鏡像異性体的に豊富な」、「鏡像異性体的に純粋な」及び「非ラセミ状の」とは、ラセミ状の組成（例えば、重量比で１：１を上回る組成）のコントロール混合物において、１つの鏡像異性体の重量％が他の鏡像異性体の重量％よりも大きい組成を意味する。例えば、（Ｓ）−鏡像異性体の鏡像異性体的に豊富な製剤とは、（Ｒ）−鏡像異性体の化合物の重量％と相対的な（Ｓ）−鏡像異性体の化合物の重量％において、（Ｓ）−鏡像異性体の化合物の重量％が５０重量％を上回る、より好ましくは、少なくとも７５重量％を上回る、そして、更に好ましくは、少なくとも８０重量％を上回る製剤を意味する。いくつかの実施形態において、「豊富」とは、重量％で８０％よりも顕著に大きいことを意味し得る。また、「鏡像異性体的に実質的に豊富な」製剤、「鏡像異性体的に実質的に純粋な」製剤又は「実質的に非ラセミ状の」製剤とは、他の鏡像異性体に対して相対的に、少なくとも８５重量％の鏡像異性体を有する組成の製剤、より好ましくは少なくとも９０重量％の鏡像異性体を有する組成の製剤、そして、更に好ましくは少なくとも９５重量％の鏡像異性体を有する組成の製剤を意味し得る。鏡像異性体は、当業者に知られている方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）やキラル塩の形成及び結晶化を含む）によって混合物から単離することもできるし、あるいは、好ましい鏡像異性体を不斉合成によって生成することもできる。例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley lnterscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, EX. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) を参照（これらの各引用文献は、本願に引用によって組み込まれる）。
【００４０】
炭素原子は、特段の指示のない限り、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。置換基の数は、典型的には、炭素原子の利用可能な価電子の数によって限定され、未置換基上の利用可能な１つ以上の水素原子が、置き換えによって置換され得る。適切な置換基は、当業者に知られており、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、アジド、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ニトロ、ニトリル、イミド、アミド、カルボン酸、アルデヒド、カルボニル、エステル、シリル、ハロアルキル、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３などのパーフルオロアルコキシ）、＝Ｏ、＝Ｓ及び同様のものを含むが、これらに限定されない。
【００４１】
数値の範囲が列挙される場合には、各値と、数値範囲に含まれるサブ範囲（subrange）とを含むものとする。例えば、１−６個の炭素原子を含むアルキル基（Ｃ１‐６アルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１‐６、Ｃ２‐６、Ｃ３‐６、Ｃ４‐６、Ｃ５‐６、Ｃ１‐５、Ｃ２‐５、Ｃ３‐５、Ｃ４‐５、Ｃ１‐４、Ｃ２‐４、Ｃ３‐４、Ｃ１‐３、Ｃ２‐３、及びＣ１‐２のアルキルを含むものとする。
【００４２】
本願で使用される用語「アルキル」とは、１個及び３０個の間の炭素原子を含む、飽和、直鎖又は分枝状鎖の炭化水素ラジカルを意味する。ある実施形態において、アルキル基は、１‐２０個の炭素原子を含む。アルキル基は、特段の指示のない限り、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。ある実施形態において、アルキル基は、１‐１０個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキル基は、１‐６個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキル基は、１‐５個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキル基は、１‐４個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキル基は、１‐３個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキル基は、１‐２個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を含む。アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｓｅｃ‐ペンチル、イソ‐ペンチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ネオペンチル、ｎ‐ヘキシル、ｓｅｃ‐ヘキシル、ｎ‐ヘプチル、ｎ‐オクチル、ｎ‐デシル、ｎ‐ウンデシル、ドデシル及び同様のものを含むが、これらに限定されない。
【００４３】
本願で使用される用語「アルケニル」とは、単一の水素原子の除去によって生じる少なくとも１つの炭素‐炭素二重結合を有する、直鎖又は分枝状鎖の炭化水素ラジカルを意味し、該炭化水素ラジカルは、２個及び３０個の間の炭素原子を含む。アルケニル基は、特段の指示のない限り、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。ある実施形態において、アルケニル基は、２‐２０個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニル基は、２‐１０個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニル基は、２‐６個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニル基は、２‐５個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニル基は、２‐４個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニル基は、２‐３個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を含む。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１‐メチル‐２‐ブテン‐１‐イル及び同様のものを含む。
【００４４】
本願で使用される用語「アルキニル」とは、単一の水素原子の除去によって生じる少なくとも１つの炭素‐炭素三重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味し、２個及び３０個の間の炭素原子を含む。アルキニル基は、特段の指示のない限り、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。ある実施形態において、アルキニル基は、２‐２０個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニル基は、２‐１０個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニル基は、２‐６個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニル基は、２‐５個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニル基は、２‐４個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニル基は、２‐３個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基は、エチニル、２‐プロピニル（プロパルギル）、１‐プロピニル及び同様のものを含むが、これらに限定されない。
【００４５】
単独で又はより大きな部分の一部として使用される用語「シクロアルキル」は、３−１５個の炭素の環員を有する飽和単環又は二環の炭化水素環系を意味する。シクロアルキル基は、特段の指示のない限り、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３‐１０個の炭素の環員を含む。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３‐９個の炭素の環員を含む。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３‐８個の炭素の環員を含む。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３‐７個の炭素の環員を含む。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３‐６個の炭素の環員を含む。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３‐５個の炭素の環員を含む。シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含むが、それらに限定されない。また、用語「シクロアルキル」は、デカヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチルなどの１つ以上のアリール又はヘテロアリール環に融合した飽和炭化水素環系（結合点は、飽和炭化水素環上に存在する）も含む。
【００４６】
単独で又はより大きな部分（モイエティ）（「アラルキル」の如く）の一部として使用される用語「アリール」は、総計で６−１０個の炭素の環員を有する芳香族の単環及び二環の炭化水素環系を意味する。アリール基は、特段の指示のない限り、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。本発明のある実施形態において、「アリール」とは、１つ以上の置換基を有し得る芳香族環系を意味し、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル及び同様のもの含むが、それらに限定されない。また、本願で使用される用語「アリール」の範囲には、アリール環が１つ以上の非芳香族環に融合した基（例えば、インダニル、フタルイミジル又はテトラヒドロナフタリル及び同様のものなど）も含まれる。なお、結合点は、アリール環に存在する。
【００４７】
本願で定義される用語「アラルキル」とは、本願で定義されるアリール基によって置換されるアルキル基を意味し、結合点は、アルキル基に存在する。
【００４８】
用語「ヘテロ原子」は、ホウ素、リン、セレン、窒素、酸素又は硫黄を意味し、そして、任意の酸化形態の窒素又は硫黄、任意の四級化形態の非塩基性窒素（abasic nitrogen）も含まれる。
【００４９】
単独で又はより大きな部分（モイエティ）（例えば、「ヘテロアラルキル」）の一部として使用される用語「ヘテロアリール」とは、５−１０個の環原子を有する芳香族単環又は二環炭化水素環系を意味し、環原子は、炭素原子に加えて、１から５つのヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、特段の指示のない限り、任意に、１つ以上の置換基で置換され得る。ヘテロアリール基の環原子に関して使用される場合には、用語「窒素」は、置換された窒素を含む。ヘテロアリール基は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルを含むが、それらに限定されない。本願で使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル‐（heteroar-）」は、ヘテロアリール環が１つ以上のアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に融合された基も含み、結合点は、ヘテロアリール環上に存在する。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル‐」の例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ‐キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルを含むが、これらに限定されない。
【００５０】
用語「ヘテロアラルキル」とは、本願で定義のヘテロアリール基で置換される本願で定義のアルキル基を意味し、結合点は、アルキル基上に存在する。
【００５１】
本願で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」とは、安定した非芳香族５−７員単環炭化水素又は、飽和状の又は部分的に飽和状の安定した非芳香族７−１０員二環炭化水素を意味し、炭素原子に加えて、１つ以上のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基又はヘテロシクリル基は、特段の指示のない限り、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。ヘテロシクロアルキル基の環原子に関して使用される場合には、用語「窒素」は、置換された窒素を含む。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、該ヘテロシクロアルキル基における任意のヘテロ原子上又は炭素環原子上であり、安定した構造をもたらし得るものである。ヘテロシクロアルキル基の例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル（diazepinyl）、オキサゼピニル（oxazepinyl）、チアゼピニル（thiazepinyl）、モルホリニル、及びキヌクリジニル（quinuclidinyl）を含むが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル環が１つ以上のアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル環に融合した基（例えば、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロキノリニルなど）も含み、ラジカル又は結合点は、ヘテロシクロアルキル環上に存在する。
【００５２】
本願で使用される用語「不飽和」とは、１つ以上の二重結合又は三重結合を有する部分（モイエティ）を意味する。
【００５３】
本願で使用される用語「部分的に不飽和」とは、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む環部分（モイエティ）を意味する。用語「部分的に不飽和」は、複数の不飽和状の部位を有する環（複数）を含むものとするが、当該複数の不飽和状の部位には、本願で定義のアリール又はヘテロアリール部分（モイエティ）などの芳香族基（における不飽和状の部分）は含まないものとする。
【００５４】
本願で使用される用語「ジラジカル」とは、２つの水素原子が取り除かれて二価の部分を形成した、本願で記載のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル基を意味する。典型的には、ジラジカルは、「‐エン（-ene）」の接尾語で終わる。例えば、アルキルジラジカルは、アルキレンなどと称される（例えば、
や‐（ＣＲ’２）Ｘ‐である。ここで、Ｒ’は、水素又は他の置換基であり、ｘは、１、２、３、４、５又は６である）。アルケニルジラジカルは、「アルケニレン」と称される。アルキニルジラジカルは、「アルキニレン」と称される。アリール及びアラルキルジラジカルは、それぞれ「アリーレン」及び「アラルキレン」と称される（例えば、
である）。ヘテロアリール及びヘテロアラルキルジラジカルは、それぞれ「ヘテロアリーレン」及び「ヘテロアラルキレン」と称される（例えば、
である）。シクロアルキルジラジカルは「シクロアルキレン」と称される。ヘテロシクロアルキルジラジカルは「ヘテロシクロアルキレン」と称される等々。
【００５５】
本願で使用される用語「ハロ」及び「ハロゲン」とは、フッ素（フルオロ、‐Ｆ）、塩素（クロロ、‐Ｃｌ）、臭素（ブロモ、‐Ｂｒ）、及びヨウ素（ヨード、‐Ｉ）から選択される原子を意味する。
【００５６】
本願で使用される用語「ハロアルキル」とは、アルキル基の１つ以上のハロゲン原子が１つ以上のハロゲン原子で置き換えられた本願に記載のアルキル基を意味する。ある実施形態において、ハロアルキル基は、パーハロアルキル基である。即ち、ある実施形態において、ハロアルキル基は、アルキル基の全ての水素原子がハロゲンで置き換えられた基（例えば、パーフルオロアルキル基、基‐ＣＦ３など）である。
【００５７】
本願で使用される用語「アジド」とは、基‐Ｎ３を意味する。
【００５８】
本願で使用される用語「ニトリル」とは、基‐ＣＮを意味する。
【００５９】
本願で使用される用語「ニトロ」とは、基‐ＮＯ２を意味する。
【００６０】
本願で使用される用語「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」とは、基‐ＯＨを意味する。
【００６１】
本願で使用される用語「チオール」又は「チオ」とは、基‐ＳＨを意味する。
【００６２】
本願で使用される用語「カルボン酸」とは、基‐ＣＯ２Ｈを意味する。
【００６３】
本願で使用される用語「アルデヒド」とは、基‐ＣＨＯを意味する。
【００６４】
本願で使用される用語「アルコキシ」とは、基‐ＯＲ’を意味し、Ｒ’は、本願で定義されたアルキル、アルケニル又はアルキニル基である。
【００６５】
本願で使用される用語「アリールオキシ」とは、基‐ＯＲ’を意味し、各Ｒ’は、本願で定義のアリール又はヘテロアリール基である。
【００６６】
本願で使用される用語「アルキルチオ」又は「アルキルチオオキシ（alkylthiooxy）」とは、基‐ＳＲ’を意味し、各Ｒ’は、独立して、例えば、本願で定義のアルキル、アルケニル、又はアルキニル基のような炭素部分（モイエティ）である。
【００６７】
本願で使用される用語「アリールチオ」は、基‐ＳＲ’を意味し、各Ｒ’は、本願で定義されたアリール又はヘテロアリール基である。
【００６８】
本願で使用される用語「アミノ」は、基‐ＮＲ’２を意味する。ここで、各Ｒ’は、独立して、水素、炭素部分（モイエティ）（例えば、本願で定義のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール基など）であるか、あるいは、２つの基Ｒ’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって５−８員の環を形成するものである。
【００６９】
本願で使用される用語「カルボニル」は、基‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’を意味する。ここで、Ｒ’は、独立して、炭素部分（モイエティ）（例えば、本願で定義のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基など）である。
【００７０】
本願で使用される用語「エステル」とは、基‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’又は‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’を意味する。ここで、各Ｒ’は、独立して、炭素部分（モイエティ）（例えば、本願で定義のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基など）である。
【００７１】
本願で使用される用語「アミド（amide）」又は「アミド（amido）」は、基‐Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２又は、‐ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’を意味する。ここで、各Ｒ’は、独立して、水素又は炭素部分（モイエティ）（例えば、本願で定義されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基など）であるか、あるいは、２つの基Ｒ’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって５−８員環を形成する。
【００７２】
本願で使用される用語「イミド（imide）」又は「イミド（imido）」とは、基‐Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）２又は‐ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）Ｒ’を意味する。ここで、各Ｒ’は、独立して、水素又は炭素部分（モイエティ）（例えば、本願で定義のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基など）であるか、あるいは、２つの基Ｒ’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって５−８員環を形成する。
【００７３】
本願で使用される「シリル」とは、基‐Ｓｉ（Ｒ’）３を意味する。ここで、各Ｒ’は、炭素部分（モイエティ）（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基など）である。
【００７４】
用語「塩」は、本発明の化合物の無機酸添加塩又は本発明の化合物の有機酸添加塩を意味する。塩の代表的な例は、適切な無機酸及び有機酸由来の塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸、又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、こはく酸、マロン酸などの有機酸を有する塩）、又は、イオン交換のような本発明の分野において使用されている他の方法によって生じる塩を含むが、それらに限定されない。他の酸添加塩は、アジペート（adipate）、アルギネート（alginate）、アスコルベート（ascorbate）、アスパルテート（aspartate）、ベンゼンスルホネート（benzenesulfonate）、ベンゾアート、ビスルファート、ボラート、ブチラート、カンホラート、カンホスルホナート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、ホルマート、フマラート、グルコヘプトナート、グリセロポスファート、グルコナート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロヨージド、２‐ヒドロキシ‐エタンスルホナート、ラクトビオナート、ラクタート、ラウラート、ラウリルスルファート、マラート（malate）、マレアート、マロナート、メタンスルホナート、２−ナフサレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オレアート、オキサラート、パルミタート、パモアート、ペクチナート（pectinate）、ペルスルファート、３‐フェニルプロピナート、ホスファート、ピクラート（picrate）、ピバラート（pivalate）、プロピオナート、ステアラート、スクシナート、スルファート、タートラート（tartrate）、チオシアナート、ｐ‐トルエンスルホナート、ウンデカノアート、バレラート塩などを含む（例えば、Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19参照、当該引用文献は、引用によって本願に組み込まれる）。
【００７５】
［詳細な説明］
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその塩から、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を調製するプロセスであって、溶液中で、式（Ｉ）の化合物又はその塩と、アミノドナー分子と、アミンアミノ基転移酵素とを接触させて式（ＩＩ）の化合物又はその塩を提供することを含むプロセスが提供される。
なお、式（Ｉ）、式（ＩＩ）において、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１７）、−［Ｃ（Ｒ１６）２］ｑ−Ｒ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）］ｑＲ１７、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）］ｑＲ１６、又は、−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ１６であり（Ｒ１において、Ｗはジラジカルであり、ｑは１、２、３、４、５、又は６である）、
各Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、二重結合を形成するか又は下記の基（下記の基において、Ｚは、ＮＲ１７、Ｏ、又はＣ（Ｒ１８）２である）を形成し、
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であり、
各Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１７、Ｃ＝Ｎ−Ｒ１７、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１７）２を形成するか、又は、任意に置換された３−８員環を形成し、
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ１０及びＲ１１が一緒になるか、もしくは、Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって二重結合を形成するか又は下記の基（下記の基において、Ｚは、ＮＲ１７、Ｏ、又はＣ（Ｒ１８）２である）を形成し、
各Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２又は−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合する炭素と一緒になってＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを形成し、
Ｘは、結合であるか、基−Ｃ（Ｒ１９）２−であり（該基において、各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、又は、−Ｎ（Ｒ１７）２である）、
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は、−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２１（ｐは０−６である）であるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ１６は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、又は、−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２１（ｐは０−６である）であるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ１７は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＯＳｉ（Ｒ２０）３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２であり、
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２０は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ２１は、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２２）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）、又は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）であり、
Ｒ２２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２２は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成する。
【００７６】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１７）、又は、−［Ｃ（Ｒ１６）２］ｑ−Ｒ１６である。ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、又は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１７）である。ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、アラルキル、又は、−ＣＯ２Ｒ１６である。
【００７７】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【００７８】
ある実施形態において、Ｒ１は、アラルキルである。
【００７９】
ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ１６である。ある実施形態において、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつ、Ｒ１６が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルである。ある実施形態において、Ｒ１は、−Ｂｏｃ基（例えば、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつ、Ｒ１６がｔ−ブチル）である。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＢｚ基（例えば、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつ、Ｒ１６がベンジル）である。
【００８０】
ある実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、二重結合を形成する。
【００８１】
ある実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、下記の基（下記の基において、Ｚは、−ＮＲ１７−、−Ｏ−、又は−Ｃ（Ｒ１８）２−である）を形成する。
ある実施形態において、Ｚは、−Ｃ（Ｒ１８）２−である。ある実施形態において、Ｚは、−ＣＨ２−である。
【００８２】
ある実施形態において、Ｘは、結合である。例えば、ある実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、二重結合を形成するか又は下記の基（下記の基において、Ｚは、−ＮＲ１７−、−Ｏ−、又は−Ｃ（Ｒ１８）２−である）を形成し、かつ、Ｘは、結合である。
【００８３】
ある実施形態において、Ｘは、基−Ｃ（Ｒ１９）２−である。ある実施形態において、Ｒ１９は、Ｈである。すなわち、例えば、Ｘは、−ＣＨ２−である。
【００８４】
ある実施形態において、Ｒ２及びＲ３が一緒になって二重結合を形成し、かつ、Ｘが基−Ｃ（Ｒ１９）２−である。ある実施形態において、Ｒ２及びＲ３が一緒になって二重結合を形成し、かつ、Ｘが基−ＣＨ２−である。
【００８５】
ある実施形態において、Ｒ４はＨである。
【００８６】
ある実施形態において、各Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈであるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成する。ある実施形態において、Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、Ｈである。ある実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成する。
【００８７】
ある実施形態において、Ｒ７及びＲ８は、各々、Ｈである。
【００８８】
ある実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、各々、Ｈである。
【００８９】
ある実施形態において、Ｒ１１は、Ｈである。
【００９０】
ある実施形態において、Ｒ１２及びＲ１３は、各々、Ｈである。
【００９１】
ある実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５は、各々、Ｈである。
【００９２】
ある実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５の各々は、Ｈである。
【００９３】
ある実施形態において、Ｒ９がＨであり、かつ、Ｒ１０及びＲ１１が一緒になって二重結合を形成する。
【００９４】
ある実施形態において、Ｒ１３がＨであり、かつ、Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって二重結合を形成する。
【００９５】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ＡＡ）の化合物又はその塩であり、式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−ＡＡ）の化合物又はその塩である。
なお、式（Ｉ−ＡＡ）及び式（ＩＩ−ＡＡ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＸは、本願において定義されたものである。
【００９６】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ＢＢ）の化合物又はその塩であり、式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−ＢＢ）の化合物又はその塩である。
なお、式（Ｉ−ＢＢ）及び式（ＩＩ−ＢＢ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＸは、本願において定義されたものである。
【００９７】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ＣＣ）の化合物又はその塩であり、式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−ＣＣ）の化合物又はその塩である。
なお、式（Ｉ−ＣＣ）及び式（ＩＩ−ＣＣ）において、Ｒ１及びＸは、本願において定義されたものである。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物の例は、米国特許７，２３０，００４号、米国特許７，４０７，９６７号、米国特許公開２００８０２９３７５４号、及び、米国特許公開２００９００１２１０９において提供される（各特許文献は、それらの全体が本願に引用によって組み込まれる）。
【００９９】
ある実施形態において、 式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（ＩＩ）の化合物又はその塩は、表１、２、３及び４に示された化合物又はその塩の組み合わせから選択される。なお、Ｒ１は、上記の本願において定義されたものである。
【０１００】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【０１０１】
ある実施形態において、Ｒ１は、アラルキルである。
【０１０２】
ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ１６である。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつ、Ｒ１６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである。ある実施形態において、Ｒ１は、−Ｂｏｃ基（例えば、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつ、Ｒ１６がｔ−ブチル）である。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＢｚ基（例えば、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつ、Ｒ１６がベンジル）である。
【０１０３】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、式（Ｉ）の化合物又はその塩から式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成し、式（ＩＩ）において新たに形成されるアミノ基は、（Ｒ）立体化学性又は（Ｓ）立体化学性を有する。
【０１０４】
例えば、ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成し、新たに形成されるアミノ基は、（Ｓ）立体化学性を有する（例えば、式（Ｓ）−（ＩＩ）の化合物又はその塩である）。
なお、式（Ｓ）−（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及び、Ｘは、本願において定義されたものである。
【０１０５】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成し、新たに形成されるアミノ基は、（Ｒ）立体化学性を有する（例えば、式（Ｒ）−（ＩＩ）の化合物又はその塩である）。
なお、式（Ｒ）−（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及び、Ｘは、本願において定義されたものである。
【０１０６】
本願において使用される「優先的に生成する」とは、式（ＩＩ）の化合物の１種類の立体異性体の生成量が、他の立体異性体の生成量を上回ることを意味する。ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成し、新たに形成されるアミノ基は、ＨＰＬＣによって決定される場合において、４０％ジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を上回る、５０％ｄｅを上回る、６０％ｄｅを上回る、７０％ｄｅを上回る、７５％ｄｅを上回る、８０％ｄｅを上回る、８５％ｄｅを上回る、９０％ｄｅを上回る、９５％ｄｅを上回る、９８％ｄｅを上回る、又は、９９％ｄｅを上回る、（Ｒ）立体化学性又は（Ｓ）立体化学性を有する。
【０１０７】
好ましい実施形態において、本発明に係るプロセスは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成し、新たに形成されるアミノ基は、（Ｒ）立体化学性を有する。
【０１０８】
例えば、ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ＡＡ）の化合物又はその塩であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｒ）−（ＩＩ−ＡＡ）の化合物又はその塩である。
なお、式（Ｉ−ＡＡ）及び式（Ｒ）−（ＩＩ−ＡＡ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及び、Ｘは、本願において定義されたものである。
【０１０９】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ＢＢ）の化合物又はその塩であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｒ）−（ＩＩ−ＢＢ）の化合物又はその塩である。
なお、式（Ｉ−ＢＢ）及び式（Ｒ）−（ＩＩ−ＢＢ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及び、Ｘは、本願において定義されたものである。
【０１１０】
例えば、ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ＣＣ）の化合物又はその塩であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｒ）−（ＩＩ−ＣＣ）の化合物又はその塩である。
なお、式（Ｉ−ＣＣ）及び式（Ｒ）−（ＩＩ−ＣＣ）において、Ｒ１、及び、Ｘは、本願において定義されたものである。
【０１１１】
他の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物は、表１に示された化合物又はその塩の組み合わせから選択される。
【０１１２】
ある好ましい実施形態において、本発明に係るプロセスは、表１の式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成し、新たに形成されるアミノ基は、（Ｒ）立体化学性を有する。
【０１１３】
例えば、ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物は、表５に示された化合物又はその塩の組み合わせから選択され、新たに形成される式（ＩＩ）の化合物のアミノ基は、（Ｒ）立体化学性を有する。
【０１１４】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）の化合物又はその塩であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｒ）−（ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩である。
なお、式（Ｉ−ａ）及び式（Ｒ）−（ＩＩ−ａ）において、Ｒ１は、本願において定義されたものである。
【０１１５】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【０１１６】
ある実施形態において、Ｒ１は、アラルキルである。
【０１１７】
ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ１６である。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつ、Ｒ１６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである。ある実施形態において、Ｒ１は、−Ｂｏｃ基（例えば、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつ、Ｒ１６がｔ−ブチル）である。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＢｚ基（例えば、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつ、Ｒ１６がベンジル）である。
【０１１８】
［マスクされたケトン］
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、マスクされたケトンである。この文脈において、「マスクされたケトン」とは、インサイチュ（例えば、加水分解によって）でケトンに転換した官能基を含む化学的に改変された式（Ｉ）の化合物又はその塩を意味する。
【０１１９】
マスクされたケトンの例は、以下のものを含むが、それらに限定されない：アミナール及びヘミアミナール（例えば、Vogel et al., J. Org. Chem. (2004) 69:4487-4491; Reeder and Meyers, Tetrahedron Letters (1999) 40:3115-3118（各々、本願に引用によって組み込まれる）参照）、アセタール及びヘミアセタール（例えば、Boyce et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2008) 18:5771-5773（本願に引用によって組み込まれる）参照）、水和物（例えば、Silverman et al., J. Med. Chem. (1987) 31: 1566-1570（本願に引用によって組み込まれる）参照）、イミン（例えば、Hine et al., J. Am. Chem. Soc. (1970) 92:5194-5199（本願に引用によって組み込まれる）参照）、オキシム（例えば、Sha et al., J. Am. Chem. Soc. (2006) 128:9687-9692（本願に引用によって組み込まれる）参照）、チオカルボニル（例えば、Kalm, J. Chem. Soc. (1961) 2925-2929（本願に引用によって組み込まれる）参照）、チオアセタール及びチオヘミアセタール（例えば、Ogura et al., Tetrahedron Letters (1986) 27:3665-3668（本願に引用によって組み込まれる）参照）、エノールエーテル（例えば、Manis and Rathke, J. Org. Chem. (1981) 46:5348-5351（本願に引用によって組み込まれる）参照）、及び、それらの塩。
【０１２０】
例えば、本発明によれば、式（Ｉ）の化合物のマスクされたケトン又はその塩から、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を調製するプロセスであって、溶液中で、式（Ｉ）の化合物のマスクされたケトン又はその塩と、アミノドナー分子と、アミンアミノ基転移酵素とを接触させて式（ＩＩ）の化合物又はその塩を提供することを含むプロセスが提供される。
なお、式（Ｉ）、式（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及び、Ｘは、本願において定義されたものである。
【０１２１】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ＤＤ）を有するマスクされたケトン又はその塩である。
なお、式（Ｉ−ＤＤ）において、
Ｒ２４及びＲ２５は、−ＯＲ２６、−ＳＲ２６、及び、−Ｎ（Ｒ２６）２から選択されるか、あるいは、
Ｒ２４及びＲ２５は、一緒になって、基 ＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ２６、又は、＝Ｎ−ＯＲ２６を形成するか、あるいは、
Ｒ２４は、−ＯＲ２７又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７であり、かつ、Ｒ２５及びＲ８もしくはＲ２５及びＲ９が一緒になって結合を形成し、
Ｒ２６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２７、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２であるか、あるいは、任意の２つのＲ２６は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ２７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであり、
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２８は、一緒になって、一緒に ４−８員の任意に置換される環を形成する。
【０１２２】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、水和物、アセタール又はヘミアセタールである。
【０１２３】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、式（Ｉ−ＥＥ）の水和物、アセタール又はヘミアセタール、あるいは、それらの塩である。
なお、式（Ｉ−ＥＥ）において、
Ｒ２６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２７、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２であるか、あるいは、任意の２つのＲ２６は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ２７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであり、
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２８は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成する。
【０１２４】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、アミナール又はヘミアミナールである。
【０１２５】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、式（Ｉ−ＦＦ）のアミナール又はヘミアミナール、あるいはそれらの塩である。
なお、式（Ｉ−ＦＦ）において、
Ｒ２５は、−ＯＲ２６又は−Ｎ（Ｒ２６）２であり、
Ｒ２６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２７又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２であるか、あるいは、任意の２つのＲ２６は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ２７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであり、
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２８は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成する。
【０１２６】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、チオアセタール又はチオヘミアセタールである。
【０１２７】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、式（Ｉ−ＧＧ）のチオアセタール又はチオヘミアセタール、あるいは、それらの塩である。
なお、式（Ｉ−ＧＧ）において、
Ｒ２５は、−ＯＲ２６又は−ＳＲ２６であり、
Ｒ２６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２７又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２であるか、あるいは、任意の２つのＲ２６は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ２７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであり、
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２８は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成する。
【０１２８】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、イミンである。
【０１２９】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、式（Ｉ−ＨＨ）のイミン又はその塩である。
なお、式（Ｉ−ＨＨ）において、
Ｒ２６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２７又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２であり、
Ｒ２７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであり、
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２８は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成する。
【０１３０】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、オキシムである。
【０１３１】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、式（Ｉ−ＪＪ）のオキシム又はその塩である。
なお、式（Ｉ−ＪＪ）において、
Ｒ２６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２７、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２であり、
Ｒ２７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであり、
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２８は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成する。
【０１３２】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、チオカルボニルである。
【０１３３】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、式（Ｉ−ＫＫ）のチオカルボニル又はその塩である。
【０１３４】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、エノールエーテルである。
【０１３５】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、式（Ｉ−ＬＬ）又は式（Ｉ−ＭＭ）のエノールエーテル、あるいは、それらの混合物、及び／又は、それらの塩である。
なお、式（Ｉ−ＬＬ）及び式（Ｉ−ＭＭ）において、
Ｒ２４は、−ＯＲ２７又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７であり、かつ、Ｒ２７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルである。
【０１３６】
［アミノドナー分子］
「アミノドナー分子」は、反応過程中で式（Ｉ）の化合物へ転移される−ＮＨ２基を有する化合物である。アミノドナー分子は、アミン及びアミノ酸の両方を含む。
【０１３７】
ある実施形態において、アミノドナー分子は、アミン又はその塩（例えば、第１級アミン）である。アミンの例は、以下のものを含むが、それらに限定されない：ピリドキサミン、メチルベンジルアミン、２−アミノブタン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−アミン、ベンジルアミン、２−アミノ−１−ブタノール、１−アミノ−１−フェニルエタン、１−アミノ−１−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）エタン、１−アミノ−１−フェニルプロパン、１−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン、１−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）プロパン、１−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロパン、１−フェニル−２−アミノプロパン、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−アミノプロパン、２−アミノプロパノール、１−アミノ−１−フェニルブタン、１−フェニル−２−アミノブタン、１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２−アミノブタン、１−フェニル−３−アミノブタン、１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アミノブタン、１−アミノ−１−（２−ナフチル）エタン、シス−２−メチルシクロペンタンアミン、トランス−２−メチルシクロペンタンアミン、シス−３−メチルシクロペンタンアミン、トランス−３−メチルシクロペンタンアミン、シス−２−エチルシクロペンタンアミン、トランス−２−エチルシクロペンタンアミン、シス−３−エチルシクロペンタンアミン、トランス−３−エチルシクロペンタンアミン、シス−２−メチルシクロヘキサンアミン、トランス−２−メチルシクロヘキサンアミン、シス−３−メチルシクロヘキサンアミン、トランス−３−メチルシクロヘキサンアミン、シス−２−エチルシクロヘキサンアミン、トランス−２−エチルシクロヘキサンアミン、シス−３−エチルシクロヘキサンアミン、トランス−３−エチルシクロヘキサンアミン、１−アミノテトラリン、２−アミノテトラリン、２−アミノ−５−メトキシテトラリン、１−アミノインダン、２−アミノインダン、２−アミノ−１−プロパノール、シス−１−アミノ−２−インダノール、トランス−１−アミノ−２−インダノール、１−アミノ−６−ヒドロキシインダンアミン、タウリン、及びそれらの塩。
【０１３８】
ある実施形態において、アミノドナー分子は、アミノ酸又はそのポリペプチド、及び／又は、それらの塩である。本願において使用されるポリペプチドとは、ペプチド結合によって結合した２つ以上のアミノ酸を意味する。ある実施形態において、ポリペプチドはジペプチド（例えば、ペプチド結合によって結合した２つのアミノ酸）である。
【０１３９】
ある実施形態において、アミノ酸は、グリシン、アラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、２−アミノペンタン二酸、３−アミノブチラート、γ−アミノブチラート、β−アラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、プロリン、セレノシステイン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、及びそれらのポリペプチド、及び／又は、それらの塩から選択される。
【０１４０】
ある実施形態において、アミノドナー分子は、キラルアミノドナー分子又はその塩であり、例えば、アミノドナー分子は、少なくとも１つの不斉中心を含む。ある実施形態において、転移されるべきアミノ基（−ＮＨ２）は、キラル炭素に結合している。ある実施形態において、キラル炭素は、（Ｒ）−立体化学を有する。ある実施形態において、キラル炭素は、（Ｓ）−立体化学を有する。
【０１４１】
ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、キラルアミン又はその塩であり、例えば、少なくとも１つの不斉中心を含むアミンである。キラルアミンの例は、以下のものを含むが、それらに限定されない：（Ｒ）−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−２−アミノブタン、（Ｒ）−２−アミノブタン、（Ｓ）−１−アミノインダン、（Ｒ）−１−アミノインダン、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン、（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール、（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール、（１Ｒ、２Ｓ）−シス−１−アミノ−２−インダノール、（１Ｒ、２Ｒ）−トランス−１−アミノ−２−インダノール、１−（Ｒ）−アミノ−６−ヒドロキシインダンアミン、１−（Ｓ）−アミノ−６−ヒドロキシインダンアミン、（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール、（Ｓ）−２−アミノ−１−ブタノール、（Ｒ）−１−アミノ−１−フェニルエタン、（Ｓ）−１−アミノ−１−フェニルエタン、（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）エタン、（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）エタン、（Ｒ）−１−アミノ−１−フェニルプロパン、（Ｓ）−１−アミノ−１−フェニルプロパン、（Ｒ）−１−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパン、（Ｓ）−１−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパン、（Ｒ）−１−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）プロパン、（Ｓ）−１−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）プロパン、（Ｒ）−１−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロパン、（Ｓ）−１−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロパン、（Ｒ）−１−フェニル−２−アミノプロパン、（Ｓ）−１−フェニル−２−アミノプロパン、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−アミノプロパン、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−アミノプロパン、（Ｒ）−１−アミノ−１−フェニルブタン、（Ｓ）−１−アミノ−１−フェニルブタン、（Ｒ）−１−フェニル−２−アミノブタン、（Ｓ）−１−フェニル−２−アミノブタン、（Ｒ）−１−（２，５−ジ−メトキシ−４−メチルフェニル）−２−アミノブタン、（Ｓ）−１−（２，５−ジ−メトキシ−４−メチルフェニル）−２−アミノブタン、（Ｒ）−１−フェニル−３−アミノブタン、（Ｓ）−１−フェニル−３−アミノブタン、（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アミノブタン、（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アミノブタン、（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−ナフチル）エタン、（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−ナフチル）エタン、（Ｒ）−１−アミノテトラリン、（Ｓ）−１−アミノテトラリン、（Ｒ）−２−アミノテトラリン、（Ｓ）−２−アミノテトラリン、（Ｒ）−２−アミノ−５−メトキシテトラリン、（Ｓ）−２−アミノ−５−メトキシテトラリン、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，３Ｓ）−シス−３−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，３Ｒ）−シス−３−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，３Ｓ）−シス−３−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，３Ｒ）−シス−３−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，３Ｓ）−シス−３−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，３Ｒ）−シス−３−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，３Ｓ）−シス−３−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，３Ｒ）−シス−３−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−エチルシクロヘキサンアミン、及びそれらの塩。
【０１４２】
ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、キラルアミノ酸、又はそのポリペプチド、及び／又は、それらの塩であり、例えば、少なくとも１つの不斉中心を含む。キラルアミノ酸の例は、以下のものを含むが、それらに限定されない：（Ｌ）−アラニン、（Ｄ）−アラニン、（Ｌ）−アスパラギン酸、（Ｄ）−アスパラギン酸、（Ｌ）−フェニルアラニン、（Ｄ）−フェニルアラニン、（２Ｓ）−２−アミノペンタン二酸、（Ｌ）−アスパラギン、（Ｄ）−アスパラギン、（Ｌ）−システイン、（Ｄ）−システイン、（Ｌ）−グルタミン、（Ｄ）−グルタミン、（Ｌ）−グルタミン酸、（Ｄ）−グルタミン酸、（Ｌ）−プロリン、（Ｄ）−プロリン、（Ｌ）−セレノシステイン、（Ｄ）−セレノシステイン、（Ｌ）−セリン、（Ｄ）−セリン、（Ｌ）−チロシン、（Ｄ）−チロシン、（Ｌ）−アルギニン、（Ｄ）−アルギニン、（Ｌ）−ヒスチジン、（Ｄ）−ヒスチジン、（Ｌ）−イソロイシン、（Ｄ）−イソロイシン、（Ｌ）−ロイシン、（Ｄ）−ロイシン、（Ｌ）−リシン、（Ｄ）−リシン、（Ｌ）−メチオニン、（Ｄ）−メチオニン、（Ｌ）−スレオニン、（Ｄ）−スレオニン、（Ｌ）−トリプトファン、（Ｄ）−トリプトファン、（Ｌ）−バリン、（Ｄ）−バリン、（Ｌ）−オルニチン、（Ｄ）−オルニチン、（３Ｒ）−アミノブチラート、（３Ｓ）−アミノブチラート、及びそれらのポリペプチド、及び／又は、それらの塩。
【０１４３】
ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、（Ｒ）−メチルベンジルアミン又はその塩である。他の実施形態において、キラルアミノドナー分子は、（Ｓ）−メチルベンジルアミン又はその塩である。
【０１４４】
ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、（Ｌ）−アラニン又はその塩である。ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、（Ｄ）−アラニン又はその塩である。
【０１４５】
ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、（Ｓ）−１−アミノインダンである。ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、（Ｒ）−１−アミノインダンである。
【０１４６】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液中で、式（Ｉ）の化合物と、キラルアミノドナー分子と、アミンアミノ基転移酵素とを接触させて、新たに形成されるアミノ基が（Ｓ）立体化学性を有する式（ＩＩ）の化合物又はその塩を提供することを含む。
【０１４７】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液中で、式（Ｉ）の化合物又はその塩と、キラルアミノドナー分子と、アミンアミノ基転移酵素とを接触させて、新たに形成されるアミノ基が（Ｒ）立体化学性を有する式（ＩＩ）の化合物又はその塩を提供することを含む。
【０１４８】
［アミンアミノ基転移酵素（ＡＴＡ）］
アミンアミノ基転移酵素（ＡＴＡ）は、式（ＩＩ）の化合物を提供するために、アミノドナー分子からケトン官能基を有する化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）への−ＮＨ２基の転移を触媒する。
【０１４９】
ある実施形態において、アミンアミノ基転移酵素は、新たに形成されるアミノ基が（Ｒ）立体化学性又は（Ｓ）立体化学性を有する式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成する。本願において使用される場合に、「優先的に生成する」とは、式（ＩＩ）の化合物の１種類の立体異性体の生成量が、他の立体異性体の生成量を上回ることを意味する。
【０１５０】
ある実施形態において、アミンアミノ基転移酵素は、新たに形成されるアミノ基が（Ｒ）立体化学性を有する式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成する。
【０１５１】
ある実施形態において、アミンアミノ基転移酵素は、新たに形成されるアミノ基が（Ｓ）立体化学性を有する式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成する。
【０１５２】
ある実施形態において、アミンアミノ基転移酵素は、新たに形成されるアミノ基が（Ｒ）立体化学性又は（Ｓ）立体化学性を有する式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成し、ＨＰＬＣによって決定されるものとして、４０％ジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を上回る、５０％ｄｅを上回る、６０％ｄｅを上回る、７０％ｄｅを上回る、７５％ｄｅを上回る、８０％ｄｅを上回る、８５％ｄｅを上回る、９０％ｄｅを上回る、９５％ｄｅを上回る、９８％ｄｅを上回る、又は、９９％ｄｅを上回る。
【０１５３】
ある実施形態において、アミンアミノ基転移酵素は、鏡像異性体的に純粋な式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成する。
【０１５４】
ある実施形態において、アミンアミノ基転移酵素は、オメガアミンアミノ基転移酵素、ブロードレンジアミノ基転移酵素、グルタミン酸−ピルビン酸アミノ基転移酵素又はグルタミン酸−オキサロ酢酸アミノ基転移酵素である。
【０１５５】
ある実施形態において、アミンアミノ基転移酵素は、オメガアミンアミノ基転移酵素である。
【０１５６】
オメガアミンアミノ基転移酵素の例は、以下のものを含むが、それらに限定されない：ＡＴＡ−１０１、ＡＴＡ−１０２、ＡＴＡ−１０３、ＡＴＡ−１０４、ＡＴＡ−１０５、ＡＴＡ−１０６、ＡＴＡ−１０７、ＡＴＡ−１０８、ＡＴＡ−１０９、ＡＴＡ−１１０、ＡＴＡ−１１３、ＡＴＡ−１１４、ＡＴＡ−１１５、ＡＴＡ−１１６、ＡＴＡ−１１７及びＡＴＡ−１２４などのCodexis, Inc. (Redwood City, CA)からのオメガアミンアミノ基転移酵素、ＷＯ２００７０９３３７２（本願に引用によって組み込まれる）などに開示のビブリオ・フルビアリス、アルカリゲネス・デニトリフィカンス、クレブシエラ・ニューモニエ又はバチルス・チューリンギエンシス、Smithies et al., Tetrahedron Asymmetry (2009) 570-574（本願に引用によって組み込まれる）などに開示のクロモバクテリウム・ビオラセウム由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、Nakano et al., J. Biochem. (1977) 81:1375-1381（本願に引用によって組み込まれる）などに開示のバチルス・セレウス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、Cassimjee et al, ChemComm (2010) 46:5569-5571（本願に引用によって組み込まれる）などに開示のアルスロバクター・シトレウス由来のオメガアミノ基転移酵素。
【０１５７】
本発明に従って使用され得る他の適切なオメガアミンアミノ基転移酵素の例は、Iwa-saki et al., Biotechnol. Lett. (2003) 25:1843-1846、Shin et al., Biotechnol. Bioeng. (1997) 55:348-358、Shin and Kim, Biosc. Biotechnol. Biochem. (2001) 65: 1782-1788、Koszelewski et al., Trends in Biotechnology (2010) 28:324-332、及び、Shin and Kim, Biotechnol. Bioeng. (1998) 60:534-540（これらの文献は各々、本願に引用によって組み込まれる）。
【０１５８】
アミンアミノ基転移酵素の固定は、酵素の安定性を改善することにも有効であり得るし、再使用を可能にするだろうし、それによって本発明に係るプロセスがより経済的になる。酵素の固定は、疎水性の樹脂への単純な吸着によって、酵素と種々の官能基との分子間共有結合性クロスリンクによって、あるいは、最終的に酵素をポリマーマトリックス又は膜の格子に組み込むことによって達成されている。ビブリオ・フルビアリスＪＳ１７由来のオメガアミンアミノ基転移酵素の共有結合性の固定は、Leeらによって報告されており、該著者は、酵素をキトサンビーズ上に吸着させ、その後、グルタルアルデヒドとクロスリンクした（Yi et al., Proc. Biochem. (2007) 42:895-898, 本願に引用によって組み込まれる）。キトサンビーズに固定されたアミンアミノ基転移酵素は、５回の連続した基質との反応の後にｃａ．７７％の活性を保持し、本発明に係るプロセスの有用性を示した。
【０１５９】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、Codexis, Inc.からのアミンアミノ基転移酵素である。
【０１６０】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、ＡＴＡ−１１３である。
【０１６１】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、ＡＴＡ−１１７である。
【０１６２】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、ビブリオ・フルビアリス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素である。
【０１６３】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、アルカリゲネス・デニトリフィカンス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素である。
【０１６４】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、アルスロバクター・シトレウス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素である。
【０１６５】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、クレブシエラ・ニューモニエ由来のオメガアミンアミノ基転移酵素である。
【０１６６】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、バチルス・チューリンギエンシス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素である。
【０１６７】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、バチルス・セレウス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素である。
【０１６８】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、クロモバクテリウム・ビオラセウム由来のオメガアミンアミノ基転移酵素である。
【０１６９】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、固定されたオメガアミンアミノ基転移酵素である。
【０１７０】
［補因子］
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に補因子を添加することを更に含む。補因子は、酵素反応の間に酵素に結合する補欠分子族と、酵素反応の間に化学基の転移をするように作用する補酵素とを含む。
【０１７１】
補因子の例は、補欠分子族であるピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）、及び、Ｌ−アラニン脱水素酵素（ＬＡＤＨ）、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、ギ酸デヒドロゲナーゼ（ＦＤＨ）そしてグルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）などの補酵素を含む。
【０１７２】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に、補因子であるピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）を添加することを更に含む。
【０１７３】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物と接触させる前に、溶液に添加されるアミンアミノ基転移酵素と、補因子であるピリドキサールリン酸とを、予め複合体化する。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物と接触させる前に、溶液に添加されるアミンアミノ基転移酵素（ＡＴＡ）と、ピリドキサールリン酸とを、予め複合体化しない（すなわち、溶液に各々を個々に添加する）。
【０１７４】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に補酵素を添加することを更に含む。ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に、Ｌ−アラニン脱水素酵素（ＬＡＤＨ）、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、ギ酸デヒドロゲナーゼ（ＦＤＨ）、及びグルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）から選択される１つ以上の補酵素を添加することを更に含む。
【０１７５】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に補酵素であるＬＡＤＨを添加することを更に含む。
【０１７６】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に補酵素であるＦＤＨを添加することを更に含む。
【０１７７】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に補酵素であるＮＡＤを添加することを更に含む。
【０１７８】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に補酵素であるＬＤＨを添加することを更に含む。
【０１７９】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に補酵素であるＧＤＨを添加することを更に含む。
【０１８０】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液にＬＡＤＨ、ＦＤＨ及びＮＡＤの混合物を添加することを更に含む。
【０１８１】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に、補酵素であるＬＤＨ、ＧＤＨ及びＮＡＤの混合物を添加することを更に含む。
【０１８２】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に、糖を添加することを更に含む。ある実施形態において、糖は、グルコースである。
【０１８３】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に、ピルビン酸還元酵素ミックスを添加することを更に含む。ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に、補酵素であるＬＤＨ、ＧＤＨ、ＮＡＤと、糖であるグルコースとの混合物（例えば、Codexis, Inc.から入手可能であるピルビン酸還元酵素ミックス）を添加することを更に含む。
【０１８４】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に、アンモニア又はアンモニウム塩を添加することを更に含む。ある実施形態において、アンモニウム塩は、アンモニウムホルマート（ＮＨ４ＣＯ２Ｈ）である。アンモニウムホルマートは、ギ酸及びアンモニアの混合物から、インサイチュウで、取得することが可能である。
【０１８５】
［他の反応条件］
ある実施形態において、溶液は、水性の溶液を含む。
【０１８６】
ある実施形態において、水性の溶液は、緩衝溶液化した水性の溶液である。緩衝液の例は、以下のものを含むが、それらに限定されない：３−｛［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ｝プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（Ｂｉｃｉｎｅ）、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（Ｔｒｉｓ）、Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン（Ｔｒｉｃｉｎｅ）、４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−｛［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ｝エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、ジメチルアルシン酸（Ｃａｃｏｄｙｌａｔｅ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、炭酸、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、アセタート、ホスファートナトリウム、及び、それらの塩。
【０１８７】
ある実施形態において、緩衝溶液化した水性の溶液は、ホスファートナトリウム緩衝液である。
【０１８８】
ある実施形態において、本発明に係る溶液は、共溶媒を更に含む。ある実施形態において、共溶媒は、有機溶媒である。
【０１８９】
ある実施形態において、有機溶媒は、水溶性（ないし、水混和性）である。ある実施形態において、有機溶媒は、非水溶性（ないし、非水混和性）である。
【０１９０】
ある実施形態において、本発明に係る溶液は、例えば、水性の溶液と１つ以上の水溶性の有機溶媒とを含む単相性のシステムである。適切な水溶性の有機溶媒は、以下のものを含むが、それらに限定されない：有機アルコール（例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）及び２，２，２−トリフルオロエタノール（ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ））、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、グリコール（例えば、エチレングリコール及びプロピレングリコール）、そして、それらの混合物。
【０１９１】
ある実施形態において、本発明に係る溶液は、水性の溶液及び有機アルコールを含む。ある実施形態において、本発明に係る溶液は、水性の溶液及びメタノールを含む。
【０１９２】
しかしながら、他の実施形態において、本発明に係る溶液は、例えば、水性の溶液と、１つ以上の非水溶性の有機溶媒とを含む二相性のシステムである。適切な非水溶性の有機溶媒は、以下のものを含むが、それらに限定されない：アルカン（例えば、ヘキサン、ヘプタン、パーフルオロヘキサン）、エステル（例えば、エチルアセタート（ＥｔＯＡｃ）、イソプロピルアセタート（ｉＰｒＯＡｃ））、ケトン（例えば、シクロヘキサノン）、エーテル（例えば、２−メチルテトラヒドロフラン）、及び、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン）。
【０１９３】
ある実施形態において、溶液のｐＨは、約５及び約９の間であるか、約５及び約８の間であるか、約６及び約８の間であるか、約７及び約８の間であるか、約７及び約７．５の間であるか、又は、約７．５及び約８の間である。
【０１９４】
ある実施形態において、溶液のｐＨは、約９未満であるか、約８．５未満であるか、又は、約８未満である。ある実施形態において、溶液のｐＨは、約７である。ある実施形態において、溶液のｐＨは、約７．５である。ある実施形態において、溶液のｐＨは、約８である。
【０１９５】
ある実施形態において、溶液の温度は、少なくとも約２０℃、少なくとも約２５℃、少なくとも約３０℃、又は、少なくとも約３５℃である。ある実施形態において、溶液の温度は、約２０℃及び約５０℃の間である。
【０１９６】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、樹脂を更に含む。ケトン出発材料（Ｉ）又は製造物であるアミン（ＩＩ）の樹脂への吸着は、反応メディウムにおけるそれぞれの濃度を減少させ、酵素を阻害する性質（propensity）を減少させる。樹脂の例は、Amberlite（登録商標）樹脂、Amberlyst（登録商標）樹脂、Dowex（登録商標）樹脂を含むがそれらに限定されない。
【０１９７】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、シクロデキストリン又は界面活性剤などの溶解剤（ないし可溶化剤）を更に含む。シクロデキストリンの例は、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンを含むが、それらに限定されない。界面活性剤の例は、以下のものを含むが、それらに限定されない：ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート［Ｔｗｅｅｎ２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート［Ｔｗｅｅｎ８０］、ソルビタンモノパルミタート［Ｓｐａｎ４０］、ソルビタンモノステアラート［Ｓｐａｎ６０］、ソルビタントリステアラート［Ｓｐａｎ６５］、グリセリルモノオレアート、ソルビタンモノオレアート［Ｓｐａｎ８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアラート［Ｍｙｒｊ４５］、ポリオキシエチレン水素添加ヒマシ油、ポリエトキシレート化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、及び、ソルトール（Solutol））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［Ｂｒｉｊ３０］）、ジエチレングリコールモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、ナトリウムオレアート、カリウムオレアート、エチルオレアート、オレイン酸、エチルラウラート、ナトリウムラウリルスルファート、プルロニックＦ６８、ポロキサマ１８８、及び／又は、それらの混合物。
【０１９８】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、スルファート（例えば、ナトリウムビスルファート）を更に含む。例えば、ベンジルアミンをアミノドナー分子として使用する場合には、ナトリウムビスルファートは、副生成物であるベンズアルデヒドと反応して、不溶性のビスルファイト付加物（bisulfite adduct）を形成する。
【０１９９】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、脱水素酵素（例えば、サッカロミセス・セレビシエなどの酵母由来のアルコール脱水素酵素（ＹＡＤＨ））を更に含む。例えば、イソプロピルアミンをアミノドナー分子として使用する場合には、ＹＡＤＨ酵素がアセトン副生成物をイソプロパノールに転換し、それによって平衡状態がシフトし、反応の完遂を促進する（Cassimjee et al., Chem. Comm. (2010) 46:5569-5571（本願に引用によって組み込まれる）を参照）。
【０２００】
［追加の実施形態］
ある実施形態において、式（Ｉ−ａ）の化合物又はその塩から式（Ｒ）−（ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を調製するプロセスであって、溶液中で、式（Ｉ−ａ）の化合物又はその塩と、アミノドナー分子と、アミンアミノ基転移酵素とを接触させて式（Ｒ）−（ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を提供するプロセスが提供される。
式（Ｉ―ａ）、式（Ｒ）−（ＩＩ−ａ）において、
Ｒ１は、Ｈ、アラルキル、又は−ＣＯ２Ｒ１６であり、
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は、−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２１（ｐは０−６である）であり、
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２０は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ２１は、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２２）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）、又は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）であり、
Ｒ２２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２２は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成する。
【０２０１】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、アラルキル、又は、−ＣＯ２Ｒ１６である。
【０２０２】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【０２０３】
ある実施形態において、Ｒ１は、アラルキルである。
【０２０４】
ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ１６である。ある実施形態において、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつ、Ｒ１６がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである。ある実施形態において、Ｒ１は、−Ｂｏｃ基（例えば、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつＲ１６がｔ−ブチル）である。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＢｚ基（例えば、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつ、Ｒ１６がベンジル）である。
【０２０５】
ある実施形態において、アミノドナー分子は、キラルアミノドナー分子である。ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、（Ｒ）−メチルベンジルアミン又はその塩である。他の実施形態において、キラルアミノドナー分子は、（Ｓ）−メチルベンジルアミン又はその塩である。
【０２０６】
ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、（Ｌ）−アラニン又はその塩である。ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、（Ｄ）−アラニン又はその塩である。
【０２０７】
ある実施形態において、アミンアミノ基転移酵素は、オメガアミンアミノ基転移酵素である。ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、Codexis, Inc.からのＡＴＡ−１１３である。ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、Codexis, Inc.からのＡＴＡ−１１７である。ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、ビブリオ・フルビアリス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素である。
【０２０８】
［追加のステップ］
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩と、スルホニル化剤とを接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を提供することを更に含む。
なお、式（ＩＩ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＸは、 本願において定義されたものであり、
式（ＩＩＩ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＸは、本願において定義されたものであり、
Ｒ２３は、アルキル又はアリールである。
【０２０９】
スルホニル化剤の例は、以下のものを含むが、それらに限定されない：ベンゼンスルホン酸クロリド、ベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸クロリド、及び、メタンスルホン酸無水物。
【０２１０】
ある実施形態において、スルホニル化剤がベンゼンスルホン酸クロリド又はベンゼンスルホン酸無水物であり、かつ、Ｒ２３がベンジニル（すなわち、−Ｃ６Ｈ５）である。
【０２１１】
ある実施形態において、スルホニル化剤がｐ−トルエンスルホン酸クロリド又はｐ−トルエンスルホン酸無水物であり、かつ、Ｒ２３がトルエニル（すなわち、−Ｃ６Ｈ４（ｐ−ＣＨ３））である。
【０２１２】
ある実施形態において、スルホニル化剤がメタンスルホン酸クロリド又はメタンスルホン酸無水物であり、かつ、Ｒ２３がメチル（すなわち、−ＣＨ３）である。
【０２１３】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩であり、かつ、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物又はその塩である。
なお、式（ＩＩ−ａ）及び式（ＩＩＩ−ａ）において、Ｒ１及びＲ２３は本願において定義されたものである。
【０２１４】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｒ）−（ＩＩ−ａ）又はその塩であり、かつ、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｒ）−（ＩＩＩ−ａ）又はその塩である。
なお、式（Ｒ）−（ＩＩ−ａ）及び式（Ｒ）−（ＩＩＩ−ａ）において、Ｒ１及びＲ２３は本願において定義されたものである。
【０２１５】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【０２１６】
ある実施形態において、Ｒ１は、アラルキルである。
【０２１７】
ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ１６である。
【０２１８】
ある実施形態において、Ｒ１がアラルキル又は−ＣＯ２Ｒ１６であり、本発明に係るプロセスが式（ＩＩＩ）（Ｒ１がアラルキル又は−ＣＯ２Ｒ１６である）の化合物を脱保護化して、式（ＩＩＩ）の化合物（Ｒ１がＨである）の化合物を提供することを更に含む。脱保護方法の例は、水素化などの還元条件を含むがそれに限定されない。
【０２１９】
例えば、ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、式（Ｒ）−（ＩＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を脱保護化して、式（Ｒ）−（ＩＩＩ−ｂ）の化合物又はその塩を提供することを更に含む。
なお、式（Ｒ）−（ＩＩＩ−ａ）において、Ｒ１はアラルキル又は−ＣＯ２Ｒ１６であり、式（Ｒ）−（ＩＩＩ−ｂ）において、Ｒ２３は本願において定義されたものである。
【実施例】
【０２２０】
本願明細書は、概略的に記載されており、以下実施例を参照することによって、より容易に理解されるであろう。以下の実施例は単に例示のために包含され、当該実施例には限定されない。
【０２２１】
化合物（Ｉ−ａ）の酵素によるアミノ基転移
方法と材料
酵素
アミンアミノ基転移酵素は、商業的に入手可能な供給源から購入し、−２０℃で保存し、そして、そのまま使用した：ＡＴＡ‐１１３（Codexis, Redwood City, CA；ロット番号 104020902)；ＡＴＡ−１１７（Codexis, Redwood City, CA；ロット番号 104020902）；ビブリオ・フルビアリス由来のオメガアミノ基転移酵素（Fluka；カタログ番号 08374）；グルタミン酸−ピルビン酸アミノ基転移酵素（Fluka）；ブロードレンジアミノ基転移酵素（Fluka）。
【０２２２】
補酵素
本研究に利用された補酵素は、Ｌ‐アラニン脱水素酵素（ＬＡＤＨ、シグマ、番号、A7653-１００Ｕ）、ギ酸脱水素酵素（ＦＤＨ、Codexis、ＦＤＨ-１０１）、及び、ピルビン酸還元酵素ミックス（ＰＲＭ-１０２、Codexis）を含む。ピルビン酸還元酵素ミックスは、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）、グルコース、及び、ＮＡＤ＋の混合物である。
【０２２３】
ｐＨ
以下の緩衝液が研究の間に使用された：１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７；Fluka、番号 82637）；２０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５；Fluka、番号 82592）、２０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８；Fluka、番号 82593）。
【０２２４】
ＨＰＬＣ方法１
シンメトリーＣ１８カラム ４．６×１５０ｍｍ；流速 １．５ｍＬ／分；移動相Ａ＝０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ＝０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液；１０μＬ注入；４０℃カラム温度；検出波長＝２１５ｎｍ（全種類）。化合物（ＩＩ−ａ）の保持時間（Ｒ１＝Ｂｎ：Ｓ−（ＩＩ−ａ）＝５．９分；Ｒ−（ＩＩ−ａ）＝６．８分）。
ＨＰＬＣ方法１における勾配
【０２２５】
ＨＰＬＣ方法２
エックスブリッジ（Xbridge）Ｃ８カラム ４．６×７５ｍｍ；流速 １．０ｍＬ／分；移動相Ａ＝１０ｍＭアンモニウムホルマート緩衝液、ｐＨ３．８；移動相Ｂ＝０．０５％ギ酸アセトニトリル溶液；５μＬ注入（注射）；４０℃カラム温度；検出波長＝２１５ｎｍ（全種類）。化合物（ＩＩ−ａ）の保持時間（Ｒ１＝Ｂｎ：Ｓ−（ＩＩ−ａ）＝７．０分；Ｒ−（ＩＩ−ａ）＝７．５分）。
ＨＰＬＣ方法２における勾配
【０２２６】
ＨＰＬＣ方法３
エクリプス（Eclipse） ＸＤＢ−Ｃ８カラム ４．６×５０ｍｍ；流速 １．５ｍＬ／分；移動相Ａ＝０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ＝０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液；１０μＬ注入；４０℃カラム温度；検出波長＝２１５ｎｍ（全種類）。化合物（ＩＩ−ａ）の保持時間（Ｒ１＝Ｃｂｚ：Ｓ−（ＩＩ−ａ）＝６．０分；Ｒ−（ＩＩ−ａ）＝６．１分）。
ＨＰＬＣ方法３における勾配
【０２２７】
一般的な実験方法
方法Ａ
化合物（Ｉ−ａ）、リン酸ナトリウム緩衝液溶液、１ｍＭピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）、アミンアミノ基転移酵素、アミノドナー分子、ＰＲＭ−１０２、及び、任意に、共溶媒をバイアルに加えた。バイアルに蓋をして、反応物を３０℃で７２時間撹拌した。続いて、反応混合物を凍結乾燥し、残渣をメタノール（２ｍＬ）に再懸濁した。１００μＬに分画したメタノール溶液をフィルタろ過し、ＨＰＬＣによって分析した。方法Ａを使用する実験１〜８の結果を、表６に概説する。
【０２２８】
方法Ｂ
化合物（Ｉ−ａ）、リン酸ナトリウムで緩衝した溶液、１ｍＭピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）、アミンアミノ基転移酵素、Ｄ−アラニン、アンモニウムホルマ−ト（ＮＨ４ＣＯ２Ｈ）、Ｌ−アラニン脱水素酵素（ＬＡＤＨ）溶液（８．０５Ｕ／ｍＬ）、ギ酸脱水素酵素（ＦＤＨ）溶液（１０Ｕ／ｍＬ）、ＮＡＤ（１ｍＭ）、及び、共溶媒をバイアルに加えた。バイアルに蓋をして、反応物を３０℃で７２時間撹拌した。続いて、反応混合物を凍結乾燥し、残渣をメタノール（２ｍＬ）に再懸濁した。１００μＬに分画したメタノール溶液をフィルタろ過し、ＨＰＬＣによって分析した。方法Ｂを使用する実験１〜１０の結果を、表７に概説する。
【０２２９】
方法Ｃ
化合物（Ｉ−ａ）、リン酸ナトリウムで緩衝した溶液、ピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）（０．５ｍＭから１ｍＭ）、アミンアミノ基転移酵素、アミノドナー分子、そして、任意に、共溶媒及びＰＲＭ−１０２をバイアルに加えた。バイアルに蓋をして、反応物を３７℃で２４時間から約６日間（１４４時間）撹拌した。続いて、反応混合物を凍結乾燥し、残渣をメタノール（２ｍＬ）に再懸濁した。１００μＬに分画したメタノール溶液をフィルタろ過し、ＨＰＬＣによって分析した。方法Ｃを使用する実験１〜２８の結果を、表８に概説する。
【０２３０】
方法Ｄ
化合物（Ｉ−ａ）、リン酸ナトリウムで緩衝した溶液、ピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）（０．５ｍＭ）、アミンアミノ基転移酵素、アミノドナー分子（５当量）、ＰＲＭ−１０２、及び、任意に、共溶媒をバイアルに加えた。バイアルに蓋をして、反応物を３７℃で２４時間から約７日間（１６８時間）撹拌した。１００μＬに分画した反応混合物を１容量（volume）のメタノールで希釈し、ＨＰＬＣによって分析した。方法Ｄを使用する実験１〜１３の結果を、表９に概説する。
【０２３１】
方法Ｅ
化合物（Ｉ−ａ）、リン酸ナトリウムで緩衝した溶液、ピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）（０．５ｍＭ）、アミンアミノ基転移酵素、Ｌ−アラニン（５当量）、ＰＲＭ−１０２、及び、メタノール（１０％ｖ／ｖ）をバイアルに加えた。バイアルに蓋をして、反応物を３７℃で２４時間から約７日間（１６８時間）撹拌した。１００μＬに分画した反応混合物を１容量のメタノールで希釈し、ＨＰＬＣによって分析した。方法Ｅを使用する実験１−５の結果を、表１０に概説する。
【０２３２】
方法Ｆ
化合物（Ｉ−ａ）、リン酸ナトリウムで緩衝した溶液（ｐＨ＝７．５）、ピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）（０．５ｍＭ）、アミンアミノ基転移酵素、Ｌ−アラニン（５当量）、ＰＲＭ−１０２、及び、メタノール（１０％ｖ／ｖ）をバイアルに加えた。バイアルに蓋をして、反応物を３７℃で２４時間から約７日間（１６８時間）撹拌した。水層のｐＨを、反応開始時と反応中とにおいて測定し、必要に応じて、０．１ＭＮａＯＨ溶液を使用してｐＨを７．５まで再調節した。１００μＬに分画した反応混合物を、１容量のメタノールで希釈し、ＨＰＬＣによって分析した。方法Ｆを使用する実験１−９の結果を、表１１に概説する。
【０２３３】
方法Ｇ
化合物（Ｉ−ａ）、リン酸ナトリウムで緩衝した溶液（ｐＨ＝７．５）、ピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）（０．５ｍＭ）、アミンアミノ基転移酵素、Ｌ−アラニン（５当量）、ＰＲＭ−１０２、添加剤（１００％ｗｔ／ｗｔ）、及び、メタノール（１０％ｖ／ｖ）をバイアルに加えた。バイアルに蓋をして、反応物を３７℃で２４時間から約７日間（１６８時間）撹拌した。１００μＬに分画した反応混合物を、１容量のメタノールで希釈し、ＨＰＬＣによって分析した。方法Ｇを使用する実験１−５の結果を、表１２に概説する。
【０２３４】
方法Ｈ
化合物（Ｉ−ａ）、リン酸ナトリウムで緩衝した溶液（ｐＨ＝７．５）、ピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）（０．５ｍＭ）、アミンアミノ基転移酵素、Ｌ−アラニン（５当量）、ＰＲＭ−１０２、共溶媒（１０から２０％ｖ／ｖ）をバイアルに加えた。バイアルに蓋をして、反応物を３７℃で２４時間から約７日間（１６８時間）撹拌した。１００μＬに分画した反応混合物を、１容量のメタノールで希釈し、ＨＰＬＣによって分析した。方法Ｈを使用する実験１−１２の結果を、表１３に概説する。
表の説明
【０２３５】
実施例１：アミノ基転移酵素の候補の評価
アミノ基転移酵素の候補は、上述の方法Ａに記載される反応条件を使用して評価した（表６参照）。これらの実験は、ＰＲＭ‐１０２（粉末状）を補酵素システムとして使用し、Ｄ‐アラニン又はＬ‐アラニンをアミノドナー分子として使用して実行した。２つの実験を除く全ての実験において、水溶性（ないし、水混和性）の共溶媒（メタノール又はトリフルオロエタノール（ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ））を採用した。表６に示すように、アミノ基転移がオメガアミンアミノ基転移酵素ＡＴＡ‐１１３の存在下で実行した場合には、５％及び１５％の変換％が観察され、オメガアミンアミノ基転移酵素ＡＴＡ‐１１７の存在下で実行した場合には、２％及び３％の変換％が観察された。（Ｒ）‐選択性アミノ基転移酵素として一般的に知られるオメガアミンアミノ基転移酵素ＡＴＡ‐１１７は、化合物（Ｒ）‐（ＩＩ‐ａ）よりもむしろ化合物（Ｓ）‐（ＩＩ‐ａ）を生成した。（Ｓ）‐選択性アミノ基転移酵素として一般的に知られるＡＴＡ‐１１３は、化合物（Ｓ）‐（ＩＩ‐ａ）を生成した。記号「ｎ／ａ」は、反応混合物において、アミノ基転移による生成物（ＩＩ‐ａ）が、ＨＰＬＣで検出されなかったことを示す。
【０２３６】
実施例２：ＦＤＨ／ＬＡＤＨ／ＮＡＤ補酵素混合物の評価
補酵素ＦＤＨ、ＬＡＤＨ及びＮＡＤの候補混合物は、上述の方法Ｂに記載の反応条件を使用して評価した（表７参照）。これらの実験は、ＡＴＡ‐１１７及びＡＴＡ‐１１３を、アミンアミノ基転移酵素として使用し、Ｄ‐アラニンをアミノドナー分子として使用し、ＤＭＳＯ、メタノール又はトリフルオロエタノールを共溶媒として使用して実行した。表７に示すように、１％から３７％の変換％が、この補酵素システムを使用して観察された。更に、アミノ基転移は、ＡＴＡ‐１１７又はＡＴＡ‐１１３のいずれかを、アミノ基転移酵素酵素として使用して達成した。記号「ｎ／ａ」は、反応混合物において、アミノ基転移による生成物（ＩＩ‐ａ）が、ＨＰＬＣで検出されなかったことを示す。
【０２３７】
実施例３：ビブリオ・フルビアリス由来のオメガアミノ基転移酵素と、ＡＴＡ‐１１７及びＡＴＡ‐１１３との比較
ビブリオ・フルビアリス由来のオメガアミノ基転移酵素の活性は、上述の方法Ｃに記載された反応条件を使用して、ＡＴＡ‐１１７及びＡＴＡ‐１１３の活性と比較した（表８参照）。これらの実験は、ＰＲＭ‐１０２を補酵素システムとして使用し、以下のアミノドナー分子の１つを使用して実行した：Ｄ‐アラニン、Ｌ‐アラニン、（Ｓ）‐メチルベンジルアミン、及び、（Ｒ）‐メチルベンジルアミン。ＡＴＡ‐１１７又はＡＴＡ‐１１３をアミノ基転移酵素として採用した場合には、化合物（Ｓ）‐（ＩＩ-ａ）が生成された。表８に示すように、この生成物の立体化学（Ｓ）は、アミノドナー分子であるＤ‐アラニン、Ｌ‐アラニン、及び、（Ｓ）‐メチルベンジルアミンを使用して得られた。対照的に、ビブリオ・フルビアリス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素がアミンアミノ基転移酵素として用いられた場合には、化合物（Ｒ）‐（ＩＩ-ａ）が生成された。表８に示すように、（Ｒ）又は（Ｓ）‐メチルベンジルアミンのいずれかをアミノドナー分子として使用することで、この生成物の立体化学性が得られた。記号「ｎ／ａ」は、反応混合物において、アミノ基転移による生成物（ＩＩ‐ａ）が、ＨＰＬＣで検出されなかったことを示す。
【０２３８】
実施例４：アミノドナー分子の候補の評価
アミノドナー分子の候補は、上記の方法Ｄに記載された反応条件を使用して評価した（表９参照）。これら実験は、ビブリオ・フルビアリス由来のオメガアミノ基転移酵素、２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）、及び、共溶媒としてメタノールを使用して実行した。Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、（Ｒ）‐メチルベンジルアミン、（Ｓ）‐メチルベンジルアミン、２‐アミノインダン、（Ｒ）‐１‐アミノインダン、（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノール、（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノール、（１Ｒ，２Ｓ）‐シス‐１‐アミノ‐２‐インダノール、（１Ｒ，２Ｒ）‐トランス‐１‐アミノ‐２‐インダノール、１‐（Ｒ）‐アミノ‐６‐ヒドロキシインダンアミン及びイソプロピルアミンをテストした。表９に示すように、化合物（Ｒ）‐（ＩＩ‐ａ）のみが観察された。アミノドナー分子としてのＬ‐アラニンは、７日間経過後、１６．１％の変換％をもたらした。記号「ｎ／ａ」は、反応混合物において、アミノ基転移による生成物（ＩＩ‐ａ）が、ＨＰＬＣで検出されなかったことを示す。
【０２３９】
実施例５：反応ｐＨ及び緩衝液強度の候補の評価
反応ｐＨ及び緩衝液強度の候補は、上記の方法Ｅに記載された反応条件を使用して評価した（表１０参照）。これら実験は、異なるｐＨ及びモル濃度の緩衝液を使用して実行した。表１０に示すように、２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝８．０に維持する）が１４．９％の変換％をもたらすことが確認された。緩衝液のモル濃度（１００ｍＭ）を増加することによって、出発材料（Ｉ‐ａ）の沈殿が生じ、そして、生成物（Ｒ）‐（ＩＩ‐ａ）の変換率が減少することが解った。記号「ｎ／ａ」は、反応混合物において、アミノ基転移による生成物（ＩＩ‐ａ）が、ＨＰＬＣで検出されなかったことを示す。
【０２４０】
表１１は、ｐＨ＝７．５において実行したアミノ基転移反応の結果を表す。これら反応ではｐＨの変化をモニターし、反応混合物におけるｐＨの変化は、０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を使用して調節した（方法Ｆ）。しかしながら、変換率は、酵素の齢ないしは保存期間（age）に依存することもわかった。新鮮ないしフレッシュなボトルの酵素は、Ｌ‐アラニン及び２ユニット／ｍｇの基質化合物（Ｉ‐ａ）を使用すると、７日間経過後、変換％を３１％まで増加させることが解った。６日目の終わりに、反応混合物に追加的ユニットの新鮮な酵素をチャージした場合には、変換率は、４８．７％に改善された。記号「ｎ／ａ」は、アミノ基転移による生成物（ＩＩ‐ａ）が、反応混合物において、ＨＰＬＣで検出されなかったことを示す。
【０２４１】
実施例６：添加剤の候補の評価
添加剤の候補は、上述の方法Ｇに記載される反応条件を使用して評価した（表１２参照）。これら実験は、樹脂、シクロデキストリンやサルファイト（sulfites）のような添加剤を使用して実行した。生成化合物（ＩＩ‐ａ）及び出発材料（Ｉ‐a）を吸着することが可能な樹脂をスクリーニングした。更に、可溶化有機化合物として知られているβ‐シクロデキストリン及びγ‐シクロデキストリンも、テストした（１４．０％及び１１．４％の変換％が、β‐シクロデキストリン及びγ‐シクロデキストリンにそれぞれ観察された）。記号「ｎ／ａ」は、反応混合物において、アミノ基転移による生成物（ＩＩ‐ａ）が、ＨＰＬＣで検出されなかったことを示す。
【０２４２】
実施例７：共溶媒の評価
共溶媒の候補は、上述の方法Ｈに記載された反応条件を使用して評価した（表１３参照）。単相性のシステムに関しては、メタノールを共溶媒として使用すると、テストした共溶媒の中で最も高い変換％をもたらすことが解った。二相性のシステムに関しては、酢酸エチルを共溶媒として使用すると、テストした共溶媒の中で最も高い変換％をもたらすことが解った。記号「ｎ／ａ」は、反応混合物において、アミノ基転移による生成物（ＩＩ‐ａ）が、ＨＰＬＣで検出されなかったことを示す。
【０２４３】
式（ＩＩ）の化合物のスルホニル化の例
Tremblay et al., "Discovery of a Potent and Orally Active Hedgehog Pathway Antagonist (IPI-926)" J Med. Chem. (2009) 52:4400-4418に開示の手順は、引用によって本願に組み込まれる。
【０２４４】
アミン（Ｒ１＝ＣＢｚ）（５．１０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（６０ｍＬ）を、ジイソプロピルエチルアミン（５．８８ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、５．０当量）で処理し、０℃に冷却して、メタンスルホニルクロリド（２．０８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、酢酸エチルとの間で分画した。有機層を分画し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、乾燥状態まで濃縮して粗残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して残渣を精製して、Ｎ−Ｃｂｚスルホニル化生成物を得た。単離した生成物、及び、炭素に担持された１０％パラジウム（１．０ｇ）の２−プロパノール懸濁液（５０ｍＬ）を水素雰囲気下に置いて、室温で４時間撹拌した。続いて、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を乾燥状態まで濃縮した。続いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０‐５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を使用して精製し、ＩＰＩ-９２６を得た（４．０６ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、２段階で９５％）。NMR δH (400 MHz, CDC13) 6.90 (br s, 1H), 3.31 (dt, J= 10.6, 3.8 Hz, 1H), 3.20 (br s, 1H), 3.10 (dd, J=13.7, 4.5 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.62 (dd, J=9.9, 7.6 Hz, 1H), 2.33 (br d, J=14.5 Hz1,1H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.10 (dd, J=14.5, 6.9 Hz, 1H), 1.99-1.17 (m, 28H), 1.05 (q, J=11.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J=7.4 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.86 (s, 3H)； NMR δC (100 MHz, CDC13) 140.47, 124.53, 82.48, 76.97, 63.73, 54.08, 53.87, 50.12, 49.98, 47.19, 44.73, 42.27, 42.10, 40.24, 37.55, 37.44, 36.04, 34.44, 31.87, 31.33, 30.46, 29.79, 28.37, 27.94, 26.26, 24.19, 22.70, 18.92, 10.19; m/z=505.29 [M+H]+; HPLC 99.1 a/a% at 215 nm。
【０２４５】
均等物
当業者は、多くの実施形態を本願に記載の特別な実施形態として認識するだろうし、ルーチン的な実験を実施することで確認することもできるだろう。そのような均等物は、特許請求の範囲に包含されるものとする。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年８月５日に出願された米国仮出願６１／２３１４３９号（その全体が本願に引用によって組み込まれる）の利益（優先権）を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ベラトルム・カルフォルニクム（Veratrum californicum）から単離された天然の製造物であるシクロパミンは、顕著な薬学的なツールとして見出され、癌におけるヘッジホッグ（Ｈｈ）経路を証明している。シクロパミンは、膵臓癌、髄芽腫、前立腺癌、小細胞肺癌、及び消化管の癌のいくつかのネズミモデルにおいて、ＳＭＯに対して直接的に作用し、腫瘍の成長を阻害する。しかしながら、他の既に報告されている小分子Ｈｈ拮抗剤（アンタゴニスト）と比べて、溶解性に乏しいこと、酸感受性であること、効能が弱いことによって、癌治療薬としてのシクロパミンの臨床開発は妨げられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許７，２３０，００４号
【特許文献２】米国特許７，４０７，９６７号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Tremblay el al., "Discovery of a Potent and Orally Active Hedgehog Pathway Antagonist (IPI-926)" J. Med. Chem. (2009) 52:4400-4418
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
シクロパミンと比べて改善された効能や、改善された薬物動態及び医薬的特徴を有する新規のシクロパミン類似体の開発にはかなりの注目が集まっている（例えば、米国特許７，２３０，００４号及び米国特許７，４０７，９６７号参照（本願に引用によって組み込まれる））。その試みから、シクロパミンの７員のＤ環のスルホンアミド類似体（ＩＰＩ−９２６）が臨床開発における候補物質として見出された（Tremblay el al., "Discovery of a Potent and Orally Active Hedgehog Pathway Antagonist (IPI-926)" J. Med. Chem. (2009) 52:4400-4418（本願に引用によって組み込まれる））。臨床開発には大量のＩＰＩ−９２６が必要とされる。さらに、ＩＰＩ−９２６を製造する工程と類似する工程で他の有望なアミノ類似体が合成され得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、ケトンの出発材料から、アミノ酸類似体（ＩＰＩ−９２６など）を合成する新規プロセスが提供される。
【０００７】
例えば、１つの視点において、式（Ｉ）の化合物又はその塩から、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を調製するプロセスであって、溶液中で、式（Ｉ）の化合物又はその塩と、アミノドナー分子と、アミンアミノ基転移酵素とを接触させて式（ＩＩ）の化合物又はその塩を提供することを含むプロセスが提供される：
なお、式（Ｉ）、式（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及び、Ｘは、本願において定義されたものである。
【０００８】
ある実施形態において、前記プロセスは、溶液に補因子を添加することを更に含む。
【０００９】
ある実施形態において、前記補因子は、ピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）である。
【００１０】
ある実施形態において、前記補因子は、補酵素である。ある実施形態において、前記補酵素は、Ｌ−アラニン脱水素酵素（ＬＡＤＨ）、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、ギ酸脱水素酵素（ＦＤＨ）、及び、グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）から選択される。
【００１１】
ある実施形態において、前記プロセスは、前記溶液にピルビン酸還元酵素ミックスを添加することを更に含む。本願において使用される場合に、用語「ピルビン酸還元酵素ミックス」とは、ピルビン酸の還元を触媒することが可能な酵素と、１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、又は６、例えば、２、３又は４、例えば、２又は３の）追加の薬剤（例えば、酵素、補酵素又は補因子、還元剤、並びに、それらの組み合わせ）とを含む混合物（combination）を意味する。
【００１２】
ある実施形態において、ピルビン酸の還元を触媒することが可能な酵素はＬＤＨである。
【００１３】
ある実施形態において、前記混合物は、ピルビン酸の還元を触媒（媒介）する補酵素又は補因子を再生することが可能な薬剤（例えば、酵素）を含む。ある実施形態において、前記混合物は、ＮＡＤＰＨを再生することが可能な酵素を含むことができる。そのような酵素は、ＧＤＨ及びＦＤＨを含むことができるが、それらに限定されない。
【００１４】
ある実施形態において、前記混合物は、還元剤を含む。該還元剤は、グルコース又はギ酸（ないしホルマート）を含むことができるが、それらに限定されない。
【００１５】
ある実施形態において、前記混合物は、補酵素又は補因子を含む。該補酵素又は補因子は、ＮＡＤを含むことができるが、それに限定されない。
【００１６】
ある実施形態において、前記混合物は、本願の何れかの箇所において定義されたピルビン酸の還元を触媒する補酵素又は補因子を再生することが可能な薬剤（例えば、酵素）と、１つ以上の追加の薬剤（例えば、２又は３個の追加の薬剤）とを含む。例えば、前記混合物は、本願の何れかの箇所において定義されたピルビン酸の還元を触媒する補酵素又は補因子を再生することが可能な薬剤（例えば、酵素）と、還元剤及び補酵素（又は補因子）の片方又は両方とを含むことができる。
【００１７】
ある実施形態において、ピルビン酸還元酵素ミックスは、ＬＤＨと、本願の何れかの箇所において定義されたピルビン酸の還元を触媒する補酵素又は補因子を再生することが可能な薬剤（例えば、酵素）と、１つ以上の追加の薬剤（例えば、２又は３個の追加の薬剤）（例えば、還元剤及び補酵素（又は補因子）の片方又は両方）とを含む。例えば、ピルビン酸還元酵素ミックスは、ＬＤＨ、ＧＤＨ及びグルコースを含むことができるし、そして更に、ＮＡＤを含むこともできる。例えば、ピルビン酸還元酵素ミックスは、ＬＤＨ、ＧＤＨ、グルコース及びＮＡＤ＋を含むＰＲＭ−１０２（Codexis）である。他の例としては、ピルビン酸還元酵素ミックスは、ＬＤＨ、ＦＤＨ及びギ酸（ないしホルマート）を含むことができ、そして更にＮＡＤを含むこともできる。
【００１８】
ある実施形態において、本願に記載のプロセスの過程の間にピルビン酸が生成する場合には、ピルビン酸を除去することができるし、他の製造物へ化学的に変換することもでき、更に、任意的に、化学的に変換したピルビン酸を、除去することや、リサイクルすることもできる（あるいは、それらを組み合わせることもできる）。そのような操作を記載した方法は、例えば、Koszelewski, D., et al., Trends in Biotechnology 2010, 28, 324-332（全体が本願に引用によって組み込まれる）に記載されている。
【００１９】
ある実施形態において、前記酵素は、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成し、新たに形成されるアミノ基は、（Ｒ）立体化学性又は（Ｓ）立体化学性を有する。
【００２０】
ある実施形態において、前記酵素は、オメガアミンアミノ基転移酵素、ブロードレンジアミノ基転移酵素、グルタミン酸−ピルビン酸アミノ基転移酵素、又は、グルタミン酸−オキサロ酢酸アミノ基転移酵素である。
【００２１】
ある実施形態において、前記酵素は、オメガアミンアミノ基転移酵素である。
【００２２】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、ＡＴＡ−１０１、ＡＴＡ−１０２、ＡＴＡ−１０３、ＡＴＡ−１０４、ＡＴＡ−１０５、ＡＴＡ−１０６、ＡＴＡ−１０７、ＡＴＡ−１０８、ＡＴＡ−１０９、ＡＴＡ−１１０、ＡＴＡ−１１３、ＡＴＡ−１１４、ＡＴＡ−１１５、ＡＴＡ−１１６、ＡＴＡ−１１７、ＡＴＡ−１２４、クロモバクテリウム・ビオラセウム由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、アルカリゲネス・デニトリフィカンス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、アルスロバクター・シトレウス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、クレブシエラ・ニューモニエ由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、バチルス・チューリンギエンシス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、バチルス・セレウス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、及び、ビブリオ・フルビアリス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素から成る群から選択される。
【００２３】
ある実施形態において、アミノドナー分子は、アミン又はその塩である。ある実施形態において、該アミンは、ピリドキサミン、メチルベンジルアミン、２−アミノブタン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−アミン、ベンジルアミン、２−アミノ−１−ブタノール、１−アミノ−１−フェニルエタン、１−アミノ−１−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）エタン、１−アミノ−１−フェニルプロパン、１−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン、１−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）プロパン、１−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロパン、１−フェニル−２−アミノプロパン、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−アミノプロパン、２−アミノプロパノール、１−アミノ−１−フェニルブタン、１−フェニル−２−アミノブタン、１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２−アミノブタン、１−フェニル−３−アミノブタン、１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アミノブタン、１−アミノ−１−（２−ナフチル）エタン、シス−２−メチルシクロペンタンアミン、トランス−２−メチルシクロペンタンアミン、シス−３−メチルシクロペンタンアミン、トランス−３−メチルシクロペンタンアミン、シス−２−エチルシクロペンタンアミン、トランス−２−エチルシクロペンタンアミン、シス−３−エチルシクロペンタンアミン、トランス−３−エチルシクロペンタンアミン、シス−２−メチルシクロヘキサンアミン、トランス−２−メチルシクロヘキサンアミン、シス−３−メチルシクロヘキサンアミン、トランス−３−メチルシクロヘキサンアミン、シス−２−エチルシクロヘキサンアミン、トランス−２−エチルシクロヘキサンアミン、シス−３−エチルシクロヘキサンアミン、トランス−３−エチルシクロヘキサンアミン、１−アミノテトラリン、２−アミノテトラリン、２−アミノ−５−メトキシテトラリン、１−アミノインダン、２−アミノインダン、２−アミノ−１−プロパノール、シス−１−アミノ−２−インダノール、トランス−１−アミノ−２−インダノール、１−アミノ−６−ヒドロキシインダンアミン、タウリン、及び、それらの塩から選択される。
【００２４】
ある実施形態において、前記アミノドナー分子は、キラルアミノドナー分子である。ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、キラルアミン又はその塩であり、例えば、少なくとも１つの不斉中心を含むアミンである。キラルアミンの例は、以下のものを含むが、それらに限定されない：（Ｒ）−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−２−アミノブタン、（Ｒ）−２−アミノブタン、（Ｓ）−１−アミノインダン、（Ｒ）−１−アミノインダン、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン、（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール、（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール、（１Ｒ、２Ｓ）−シス−１−アミノ−２−インダノール、（１Ｒ、２Ｒ）−トランス−１−アミノ−２−インダノール、１−（Ｒ）−アミノ−６−ヒドロキシインダンアミン、１−（Ｓ）−アミノ−６−ヒドロキシインダンアミン、（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール、（Ｓ）−２−アミノ−１−ブタノール、（Ｒ）−１−アミノ−１−フェニルエタン、（Ｓ）−１−アミノ−１−フェニルエタン、（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）エタン、（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）エタン、（Ｒ）−１−アミノ−１−フェニルプロパン、（Ｓ）−１−アミノ−１−フェニルプロパン、（Ｒ）−１−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパン、（Ｓ）−１−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパン、（Ｒ）−１−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）プロパン、（Ｓ）−１−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）プロパン、（Ｒ）−１−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロパン、（Ｓ）−１−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロパン、（Ｒ）−１−フェニル−２−アミノプロパン、（Ｓ）−１−フェニル−２−アミノプロパン、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−アミノプロパン、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−アミノプロパン、（Ｒ）−１−アミノ−１−フェニルブタン、（Ｓ）−１−アミノ−１−フェニルブタン、（Ｒ）−１−フェニル−２−アミノブタン、（Ｓ）−１−フェニル−２−アミノブタン、（Ｒ）−１−（２，５−ジ−メトキシ−４−メチルフェニル）−２−アミノブタン、（Ｓ）−１−（２，５−ジ−メトキシ−４−メチルフェニル）−２−アミノブタン、（Ｒ）−１−フェニル−３−アミノブタン、（Ｓ）−１−フェニル−３−アミノブタン、（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アミノブタン、（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アミノブタン、（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−ナフチル）エタン、（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−ナフチル）エタン、（Ｒ）−１−アミノテトラリン、（Ｓ）−１−アミノテトラリン、（Ｒ）−２−アミノテトラリン、（Ｓ）−２−アミノテトラリン、（Ｒ）−２−アミノ−５−メトキシテトラリン、（Ｓ）−２−アミノ−５−メトキシテトラリン、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，３Ｓ）−シス−３−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，３Ｒ）−シス−３−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，３Ｓ）−シス−３−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，３Ｒ）−シス−３−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，３Ｓ）−シス−３−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，３Ｒ）−シス−３−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，３Ｓ）−シス−３−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，３Ｒ）−シス−３−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−エチルシクロヘキサンアミン、又はそれらの塩。
【００２５】
ある実施形態において、アミノドナー分子は、アミノ酸、そのポリペプチド、及び／又は、その塩である。ある実施形態において、アミノ酸は、グリシン、アラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、２−アミノペンタン二酸、３−アミノブチラート、γ−アミノブチラート、β−アラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、プロリン、セレノシステイン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、及び、それらのポリペプチド、及び／又は、それらの塩から選択される。
【００２６】
ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、キラルアミノ酸、又はそのポリペプチド、及び／又は、その塩であり、例えば、少なくとも１つの不斉中心を含む。キラルアミノ酸の例は、以下のものを含むが、それらに限定されない：（Ｌ）−アラニン、（Ｄ）−アラニン、（Ｌ）−アスパラギン酸、（Ｄ）−アスパラギン酸、（Ｌ）−フェニルアラニン、（Ｄ）−フェニルアラニン、（２Ｓ）−２−アミノペンタン二酸、（Ｌ）−アスパラギン、（Ｄ）−アスパラギン、（Ｌ）−システイン、（Ｄ）−システイン、（Ｌ）−グルタミン、（Ｄ）−グルタミン、（Ｌ）−グルタミン酸、（Ｄ）−グルタミン酸、（Ｌ）−プロリン、（Ｄ）−プロリン、（Ｌ）−セレノシステイン、（Ｄ）−セレノシステイン、（Ｌ）−セリン、（Ｄ）−セリン、（Ｌ）−チロシン、（Ｄ）−チロシン、（Ｌ）−アルギニン、（Ｄ）−アルギニン、（Ｌ）−ヒスチジン、（Ｄ）−ヒスチジン、（Ｌ）−イソロイシン、（Ｄ）−イソロイシン、（Ｌ）−ロイシン、（Ｄ）−ロイシン、（Ｌ）−リシン、（Ｄ）−リシン、（Ｌ）−メチオニン、（Ｄ）−メチオニン、（Ｌ）−スレオニン、（Ｄ）−スレオニン、（Ｌ）−トリプトファン、（Ｄ）−トリプトファン、（Ｌ）−バリン、（Ｄ）−バリン、（Ｌ）−オルニチン、（Ｄ）−オルニチン、（３Ｒ）−アミノブチラート、（３Ｓ）−アミノブチラート、及びそれらのポリペプチド、及び／又は、それらの塩。
【００２７】
ある実施形態において、前記溶液は、緩衝された溶液である。ある実施形態において、緩衝された溶液は、リン酸ナトリウムで緩衝された溶液である。
【００２８】
ある実施形態において、前記溶液のｐＨは、約５及び約９の間であるか、約５及び約８の間であるか、約６及び約８の間であるか、約７及び約８の間であるか、約７及び約７．５の間であるか、又は、約７．５及び約８の間である。
【００２９】
ある実施形態において、前記溶液のｐＨは、約９未満であるか、約８．５未満であるか、又は、約８未満である。ある実施形態において、溶液のｐＨは、約７である。ある実施形態において、溶液のｐＨは、約７．５である。ある実施形態において、溶液のｐＨは、約８である。
【００３０】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（ＩＩ）の化合物又はその塩は、表１、２、３、４又は５に示された化合物の任意の組み合わせから選択される。
【００３１】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩と、スルホニル化剤とを接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を提供することを更に含む。
なお、式（ＩＩＩ）において、Ｒ２３は、アルキル又はアリールである。
【００３２】
ある実施形態において、スルホニル化剤は、ベンゼンスルホン酸クロリド、ベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸クロリド、及び、メタンスルホン酸無水物から選択される。ある実施形態において、スルホニル化剤は、メタンスルホン酸クロリド又はメタンスルホン酸無水物であり、かつ、Ｒ２３が−ＣＨ３である。
【００３３】
追加的な実施形態又は代わりの実施形態の詳細は、以下に記載の発明を実施するための形態、及び、実施例に記載される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、この記載及び請求の範囲から明白であろう。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、Tremblay et al, "Discovery of a Potent and Orally Active Hedgehog Pathway Antagonist (IPI-926)" J. Med. Chem. (2009) 52:4400-4418に記載のケトンの出発材料から６つのステップでのＩＰＩ−９２６の化学合成を示す。本発明のアミノ基転移方法は、このルートを少なくとも３ステップ短縮する。
【００３５】
【図２】図２は、２つのタイプの酵素によるアミノ基転移を示す。図２（ａ）は、Ｌ−アラニン脱水素酵素（ＬＡＤＨ）／ギ酸脱水素酵素（ＦＤＨ）がアミノ基転移を促進したことを示す。図２（ｂ）は、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）／グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）がアミノ基転移を促進したことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
［定義］
特定の官能基及び化学的な用語の定義は、以下において、より詳細に記載される。化学元素は、the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の内表紙の周期表に従って規定され、特定の官能基は、一般的には、該当箇所に記載されるように定義される。更に、有機化学の一般原則、特定の官能基の部分（moieties）及びその反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March, March 's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989、及び、Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載される（上記文献の記載事項は、各々、本願に引用によって組み込まれる）。
【００３７】
本発明のある化合物は、１つ以上の不斉中心を含む。従って、本発明のある化合物は、様々な異性体（例えば、鏡像異性体及び／又はジアステレオマー）の形態で存在することができる。本願に係る化合物は、個別の鏡像異性体、ジアステレオマー又は幾何異性体の形態であり得るし、あるいは、ラセミ混合物や１つ以上の立体異性体が豊富な混合物を含む立体異性体の混合物の形態でもあり得る。ある実施形態において、本発明の化合物は、鏡像異性体的に純粋な（enantiopure）化合物（複数）である。ある実施形態（複数）において、立体異性体の混合物（複数）が提供される。
【００３８】
更に、本願に記載される場合には、ある化合物は１つ以上の二重結合を有することができる。当該二重結合は、特段の指示のない限り、シス又はトランスのいずれでも存在し得るし、あるいは、Ｅ又はＺ異性体としても存在し得る。本発明は、他の異性体を実質的に含まない個別の異性体としての化合物を包含するし、あるいは、種々の異性体の混合物としての化合物（例えば、Ｅ／Ｚ異性体のラセミ混合物やＥ／Ｚ異性体の片方が豊富な混合物）も包含する。
【００３９】
本願において互換的に使用される用語たる「鏡像異性体的に豊富な」、「鏡像異性体的に純粋な」及び「非ラセミ状の」とは、ラセミ状の組成（例えば、重量比で１：１を上回る組成）のコントロール混合物において、１つの鏡像異性体の重量％が他の鏡像異性体の重量％よりも大きい組成を意味する。例えば、（Ｓ）−鏡像異性体の鏡像異性体的に豊富な製剤とは、（Ｒ）−鏡像異性体の化合物の重量％と相対的な（Ｓ）−鏡像異性体の化合物の重量％において、（Ｓ）−鏡像異性体の化合物の重量％が５０重量％を上回る、より好ましくは、少なくとも７５重量％を上回る、そして、更に好ましくは、少なくとも８０重量％を上回る製剤を意味する。いくつかの実施形態において、「豊富」とは、重量％で８０％よりも顕著に大きいことを意味し得る。また、「鏡像異性体的に実質的に豊富な」製剤、「鏡像異性体的に実質的に純粋な」製剤又は「実質的に非ラセミ状の」製剤とは、他の鏡像異性体に対して相対的に、少なくとも８５重量％の鏡像異性体を有する組成の製剤、より好ましくは少なくとも９０重量％の鏡像異性体を有する組成の製剤、そして、更に好ましくは少なくとも９５重量％の鏡像異性体を有する組成の製剤を意味し得る。鏡像異性体は、当業者に知られている方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）やキラル塩の形成及び結晶化を含む）によって混合物から単離することもできるし、あるいは、好ましい鏡像異性体を不斉合成によって生成することもできる。例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley lnterscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, EX. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) を参照（これらの各引用文献は、本願に引用によって組み込まれる）。
【００４０】
炭素原子は、特段の指示のない限り、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。置換基の数は、典型的には、炭素原子の利用可能な価電子の数によって限定され、未置換基上の利用可能な１つ以上の水素原子が、置き換えによって置換され得る。適切な置換基は、当業者に知られており、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、アジド、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ニトロ、ニトリル、イミド、アミド、カルボン酸、アルデヒド、カルボニル、エステル、シリル、ハロアルキル、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３などのパーフルオロアルコキシ）、＝Ｏ、＝Ｓ及び同様のものを含むが、これらに限定されない。
【００４１】
数値の範囲が列挙される場合には、各値と、数値範囲に含まれるサブ範囲（subrange）とを含むものとする。例えば、１−６個の炭素原子を含むアルキル基（Ｃ１‐６アルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１‐６、Ｃ２‐６、Ｃ３‐６、Ｃ４‐６、Ｃ５‐６、Ｃ１‐５、Ｃ２‐５、Ｃ３‐５、Ｃ４‐５、Ｃ１‐４、Ｃ２‐４、Ｃ３‐４、Ｃ１‐３、Ｃ２‐３、及びＣ１‐２のアルキルを含むものとする。
【００４２】
本願で使用される用語「アルキル」とは、１個及び３０個の間の炭素原子を含む、飽和、直鎖又は分枝状鎖の炭化水素ラジカルを意味する。ある実施形態において、アルキル基は、１‐２０個の炭素原子を含む。アルキル基は、特段の指示のない限り、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。ある実施形態において、アルキル基は、１‐１０個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキル基は、１‐６個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキル基は、１‐５個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキル基は、１‐４個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキル基は、１‐３個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキル基は、１‐２個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を含む。アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｓｅｃ‐ペンチル、イソ‐ペンチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ネオペンチル、ｎ‐ヘキシル、ｓｅｃ‐ヘキシル、ｎ‐ヘプチル、ｎ‐オクチル、ｎ‐デシル、ｎ‐ウンデシル、ドデシル及び同様のものを含むが、これらに限定されない。
【００４３】
本願で使用される用語「アルケニル」とは、単一の水素原子の除去によって生じる少なくとも１つの炭素‐炭素二重結合を有する、直鎖又は分枝状鎖の炭化水素ラジカルを意味し、該炭化水素ラジカルは、２個及び３０個の間の炭素原子を含む。アルケニル基は、特段の指示のない限り、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。ある実施形態において、アルケニル基は、２‐２０個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニル基は、２‐１０個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニル基は、２‐６個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニル基は、２‐５個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニル基は、２‐４個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニル基は、２‐３個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を含む。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１‐メチル‐２‐ブテン‐１‐イル及び同様のものを含む。
【００４４】
本願で使用される用語「アルキニル」とは、単一の水素原子の除去によって生じる少なくとも１つの炭素‐炭素三重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味し、２個及び３０個の間の炭素原子を含む。アルキニル基は、特段の指示のない限り、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。ある実施形態において、アルキニル基は、２‐２０個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニル基は、２‐１０個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニル基は、２‐６個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニル基は、２‐５個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニル基は、２‐４個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニル基は、２‐３個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基は、エチニル、２‐プロピニル（プロパルギル）、１‐プロピニル及び同様のものを含むが、これらに限定されない。
【００４５】
単独で又はより大きな部分の一部として使用される用語「シクロアルキル」は、３−１５個の炭素の環員を有する飽和単環又は二環の炭化水素環系を意味する。シクロアルキル基は、特段の指示のない限り、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３‐１０個の炭素の環員を含む。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３‐９個の炭素の環員を含む。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３‐８個の炭素の環員を含む。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３‐７個の炭素の環員を含む。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３‐６個の炭素の環員を含む。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３‐５個の炭素の環員を含む。シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含むが、それらに限定されない。また、用語「シクロアルキル」は、デカヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチルなどの１つ以上のアリール又はヘテロアリール環に融合した飽和炭化水素環系（結合点は、飽和炭化水素環上に存在する）も含む。
【００４６】
単独で又はより大きな部分（モイエティ）（「アラルキル」の如く）の一部として使用される用語「アリール」は、総計で６−１０個の炭素の環員を有する芳香族の単環及び二環の炭化水素環系を意味する。アリール基は、特段の指示のない限り、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。本発明のある実施形態において、「アリール」とは、１つ以上の置換基を有し得る芳香族環系を意味し、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル及び同様のもの含むが、それらに限定されない。また、本願で使用される用語「アリール」の範囲には、アリール環が１つ以上の非芳香族環に融合した基（例えば、インダニル、フタルイミジル又はテトラヒドロナフタリル及び同様のものなど）も含まれる。なお、結合点は、アリール環に存在する。
【００４７】
本願で定義される用語「アラルキル」とは、本願で定義されるアリール基によって置換されるアルキル基を意味し、結合点は、アルキル基に存在する。
【００４８】
用語「ヘテロ原子」は、ホウ素、リン、セレン、窒素、酸素又は硫黄を意味し、そして、任意の酸化形態の窒素又は硫黄、任意の四級化形態の非塩基性窒素（abasic nitrogen）も含まれる。
【００４９】
単独で又はより大きな部分（モイエティ）（例えば、「ヘテロアラルキル」）の一部として使用される用語「ヘテロアリール」とは、５−１０個の環原子を有する芳香族単環又は二環炭化水素環系を意味し、環原子は、炭素原子に加えて、１から５つのヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、特段の指示のない限り、任意に、１つ以上の置換基で置換され得る。ヘテロアリール基の環原子に関して使用される場合には、用語「窒素」は、置換された窒素を含む。ヘテロアリール基は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルを含むが、それらに限定されない。本願で使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル‐（heteroar-）」は、ヘテロアリール環が１つ以上のアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に融合された基も含み、結合点は、ヘテロアリール環上に存在する。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル‐」の例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ‐キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルを含むが、これらに限定されない。
【００５０】
用語「ヘテロアラルキル」とは、本願で定義のヘテロアリール基で置換される本願で定義のアルキル基を意味し、結合点は、アルキル基上に存在する。
【００５１】
本願で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」とは、安定した非芳香族５−７員単環炭化水素又は、飽和状の又は部分的に飽和状の安定した非芳香族７−１０員二環炭化水素を意味し、炭素原子に加えて、１つ以上のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基又はヘテロシクリル基は、特段の指示のない限り、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。ヘテロシクロアルキル基の環原子に関して使用される場合には、用語「窒素」は、置換された窒素を含む。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、該ヘテロシクロアルキル基における任意のヘテロ原子上又は炭素環原子上であり、安定した構造をもたらし得るものである。ヘテロシクロアルキル基の例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル（diazepinyl）、オキサゼピニル（oxazepinyl）、チアゼピニル（thiazepinyl）、モルホリニル、及びキヌクリジニル（quinuclidinyl）を含むが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル環が１つ以上のアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル環に融合した基（例えば、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロキノリニルなど）も含み、ラジカル又は結合点は、ヘテロシクロアルキル環上に存在する。
【００５２】
本願で使用される用語「不飽和」とは、１つ以上の二重結合又は三重結合を有する部分（モイエティ）を意味する。
【００５３】
本願で使用される用語「部分的に不飽和」とは、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む環部分（モイエティ）を意味する。用語「部分的に不飽和」は、複数の不飽和状の部位を有する環（複数）を含むものとするが、当該複数の不飽和状の部位には、本願で定義のアリール又はヘテロアリール部分（モイエティ）などの芳香族基（における不飽和状の部分）は含まないものとする。
【００５４】
本願で使用される用語「ジラジカル」とは、２つの水素原子が取り除かれて二価の部分を形成した、本願で記載のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル基を意味する。典型的には、ジラジカルは、「‐エン（-ene）」の接尾語で終わる。例えば、アルキルジラジカルは、アルキレンなどと称される（例えば、
や‐（ＣＲ’２）Ｘ‐である。ここで、Ｒ’は、水素又は他の置換基であり、ｘは、１、２、３、４、５又は６である）。アルケニルジラジカルは、「アルケニレン」と称される。アルキニルジラジカルは、「アルキニレン」と称される。アリール及びアラルキルジラジカルは、それぞれ「アリーレン」及び「アラルキレン」と称される（例えば、
である）。ヘテロアリール及びヘテロアラルキルジラジカルは、それぞれ「ヘテロアリーレン」及び「ヘテロアラルキレン」と称される（例えば、
である）。シクロアルキルジラジカルは「シクロアルキレン」と称される。ヘテロシクロアルキルジラジカルは「ヘテロシクロアルキレン」と称される等々。
【００５５】
本願で使用される用語「ハロ」及び「ハロゲン」とは、フッ素（フルオロ、‐Ｆ）、塩素（クロロ、‐Ｃｌ）、臭素（ブロモ、‐Ｂｒ）、及びヨウ素（ヨード、‐Ｉ）から選択される原子を意味する。
【００５６】
本願で使用される用語「ハロアルキル」とは、アルキル基の１つ以上のハロゲン原子が１つ以上のハロゲン原子で置き換えられた本願に記載のアルキル基を意味する。ある実施形態において、ハロアルキル基は、パーハロアルキル基である。即ち、ある実施形態において、ハロアルキル基は、アルキル基の全ての水素原子がハロゲンで置き換えられた基（例えば、パーフルオロアルキル基、基‐ＣＦ３など）である。
【００５７】
本願で使用される用語「アジド」とは、基‐Ｎ３を意味する。
【００５８】
本願で使用される用語「ニトリル」とは、基‐ＣＮを意味する。
【００５９】
本願で使用される用語「ニトロ」とは、基‐ＮＯ２を意味する。
【００６０】
本願で使用される用語「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」とは、基‐ＯＨを意味する。
【００６１】
本願で使用される用語「チオール」又は「チオ」とは、基‐ＳＨを意味する。
【００６２】
本願で使用される用語「カルボン酸」とは、基‐ＣＯ２Ｈを意味する。
【００６３】
本願で使用される用語「アルデヒド」とは、基‐ＣＨＯを意味する。
【００６４】
本願で使用される用語「アルコキシ」とは、基‐ＯＲ’を意味し、Ｒ’は、本願で定義されたアルキル、アルケニル又はアルキニル基である。
【００６５】
本願で使用される用語「アリールオキシ」とは、基‐ＯＲ’を意味し、各Ｒ’は、本願で定義のアリール又はヘテロアリール基である。
【００６６】
本願で使用される用語「アルキルチオ」又は「アルキルチオオキシ（alkylthiooxy）」とは、基‐ＳＲ’を意味し、各Ｒ’は、独立して、例えば、本願で定義のアルキル、アルケニル、又はアルキニル基のような炭素部分（モイエティ）である。
【００６７】
本願で使用される用語「アリールチオ」は、基‐ＳＲ’を意味し、各Ｒ’は、本願で定義されたアリール又はヘテロアリール基である。
【００６８】
本願で使用される用語「アミノ」は、基‐ＮＲ’２を意味する。ここで、各Ｒ’は、独立して、水素、炭素部分（モイエティ）（例えば、本願で定義のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール基など）であるか、あるいは、２つの基Ｒ’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって５−８員の環を形成するものである。
【００６９】
本願で使用される用語「カルボニル」は、基‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’を意味する。ここで、Ｒ’は、独立して、炭素部分（モイエティ）（例えば、本願で定義のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基など）である。
【００７０】
本願で使用される用語「エステル」とは、基‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’又は‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’を意味する。ここで、各Ｒ’は、独立して、炭素部分（モイエティ）（例えば、本願で定義のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基など）である。
【００７１】
本願で使用される用語「アミド（amide）」又は「アミド（amido）」は、基‐Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２又は、‐ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’を意味する。ここで、各Ｒ’は、独立して、水素又は炭素部分（モイエティ）（例えば、本願で定義されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基など）であるか、あるいは、２つの基Ｒ’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって５−８員環を形成する。
【００７２】
本願で使用される用語「イミド（imide）」又は「イミド（imido）」とは、基‐Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）２又は‐ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）Ｒ’を意味する。ここで、各Ｒ’は、独立して、水素又は炭素部分（モイエティ）（例えば、本願で定義のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基など）であるか、あるいは、２つの基Ｒ’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって５−８員環を形成する。
【００７３】
本願で使用される「シリル」とは、基‐Ｓｉ（Ｒ’）３を意味する。ここで、各Ｒ’は、炭素部分（モイエティ）（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基など）である。
【００７４】
用語「塩」は、本発明の化合物の無機酸添加塩又は本発明の化合物の有機酸添加塩を意味する。塩の代表的な例は、適切な無機酸及び有機酸由来の塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸、又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、こはく酸、マロン酸などの有機酸を有する塩）、又は、イオン交換のような本発明の分野において使用されている他の方法によって生じる塩を含むが、それらに限定されない。他の酸添加塩は、アジペート（adipate）、アルギネート（alginate）、アスコルベート（ascorbate）、アスパルテート（aspartate）、ベンゼンスルホネート（benzenesulfonate）、ベンゾアート、ビスルファート、ボラート、ブチラート、カンホラート、カンホスルホナート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、ホルマート、フマラート、グルコヘプトナート、グリセロポスファート、グルコナート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロヨージド、２‐ヒドロキシ‐エタンスルホナート、ラクトビオナート、ラクタート、ラウラート、ラウリルスルファート、マラート（malate）、マレアート、マロナート、メタンスルホナート、２−ナフサレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オレアート、オキサラート、パルミタート、パモアート、ペクチナート（pectinate）、ペルスルファート、３‐フェニルプロピナート、ホスファート、ピクラート（picrate）、ピバラート（pivalate）、プロピオナート、ステアラート、スクシナート、スルファート、タートラート（tartrate）、チオシアナート、ｐ‐トルエンスルホナート、ウンデカノアート、バレラート塩などを含む（例えば、Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19参照、当該引用文献は、引用によって本願に組み込まれる）。
【００７５】
［詳細な説明］
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその塩から、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を調製するプロセスであって、溶液中で、式（Ｉ）の化合物又はその塩と、アミノドナー分子と、アミンアミノ基転移酵素とを接触させて式（ＩＩ）の化合物又はその塩を提供することを含むプロセスが提供される。
なお、式（Ｉ）、式（ＩＩ）において、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１７）、−［Ｃ（Ｒ１６）２］ｑ−Ｒ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）］ｑＲ１７、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）］ｑＲ１６、又は、−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ１６であり（Ｒ１において、Ｗはジラジカルであり、ｑは１、２、３、４、５、又は６である）、
各Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、二重結合を形成するか又は下記の基（下記の基において、Ｚは、ＮＲ１７、Ｏ、又はＣ（Ｒ１８）２である）を形成し、
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であり、
各Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１７、Ｃ＝Ｎ−Ｒ１７、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１７）２を形成するか、又は、任意に置換された３−８員環を形成し、
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ１０及びＲ１１が一緒になるか、もしくは、Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって二重結合を形成するか又は下記の基（下記の基において、Ｚは、ＮＲ１７、Ｏ、又はＣ（Ｒ１８）２である）を形成し、
各Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２又は−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合する炭素と一緒になってＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを形成し、
Ｘは、結合であるか、基−Ｃ（Ｒ１９）２−であり（該基において、各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、又は、−Ｎ（Ｒ１７）２である）、
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は、−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２１（ｐは０−６である）であるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ１６は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、又は、−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２１（ｐは０−６である）であるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ１７は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＯＳｉ（Ｒ２０）３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２であり、
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２０は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ２１は、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２２）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）、又は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）であり、
Ｒ２２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２２は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成する。
【００７６】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１７）、又は、−［Ｃ（Ｒ１６）２］ｑ−Ｒ１６である。ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、又は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１７）である。ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、アラルキル、又は、−ＣＯ２Ｒ１６である。
【００７７】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【００７８】
ある実施形態において、Ｒ１は、アラルキルである。
【００７９】
ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ１６である。ある実施形態において、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつ、Ｒ１６が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルである。ある実施形態において、Ｒ１は、−Ｂｏｃ基（例えば、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつ、Ｒ１６がｔ−ブチル）である。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＢｚ基（例えば、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつ、Ｒ１６がベンジル）である。
【００８０】
ある実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、二重結合を形成する。
【００８１】
ある実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、下記の基（下記の基において、Ｚは、−ＮＲ１７−、−Ｏ−、又は−Ｃ（Ｒ１８）２−である）を形成する。
ある実施形態において、Ｚは、−Ｃ（Ｒ１８）２−である。ある実施形態において、Ｚは、−ＣＨ２−である。
【００８２】
ある実施形態において、Ｘは、結合である。例えば、ある実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、二重結合を形成するか又は下記の基（下記の基において、Ｚは、−ＮＲ１７−、−Ｏ−、又は−Ｃ（Ｒ１８）２−である）を形成し、かつ、Ｘは、結合である。
【００８３】
ある実施形態において、Ｘは、基−Ｃ（Ｒ１９）２−である。ある実施形態において、Ｒ１９は、Ｈである。すなわち、例えば、Ｘは、−ＣＨ２−である。
【００８４】
ある実施形態において、Ｒ２及びＲ３が一緒になって二重結合を形成し、かつ、Ｘが基−Ｃ（Ｒ１９）２−である。ある実施形態において、Ｒ２及びＲ３が一緒になって二重結合を形成し、かつ、Ｘが基−ＣＨ２−である。
【００８５】
ある実施形態において、Ｒ４はＨである。
【００８６】
ある実施形態において、各Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈであるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成する。ある実施形態において、Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、Ｈである。ある実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成する。
【００８７】
ある実施形態において、Ｒ７及びＲ８は、各々、Ｈである。
【００８８】
ある実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、各々、Ｈである。
【００８９】
ある実施形態において、Ｒ１１は、Ｈである。
【００９０】
ある実施形態において、Ｒ１２及びＲ１３は、各々、Ｈである。
【００９１】
ある実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５は、各々、Ｈである。
【００９２】
ある実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５の各々は、Ｈである。
【００９３】
ある実施形態において、Ｒ９がＨであり、かつ、Ｒ１０及びＲ１１が一緒になって二重結合を形成する。
【００９４】
ある実施形態において、Ｒ１３がＨであり、かつ、Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって二重結合を形成する。
【００９５】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ＡＡ）の化合物又はその塩であり、式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−ＡＡ）の化合物又はその塩である。
なお、式（Ｉ−ＡＡ）及び式（ＩＩ−ＡＡ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＸは、本願において定義されたものである。
【００９６】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ＢＢ）の化合物又はその塩であり、式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−ＢＢ）の化合物又はその塩である。
なお、式（Ｉ−ＢＢ）及び式（ＩＩ−ＢＢ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＸは、本願において定義されたものである。
【００９７】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ＣＣ）の化合物又はその塩であり、式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−ＣＣ）の化合物又はその塩である。
なお、式（Ｉ−ＣＣ）及び式（ＩＩ−ＣＣ）において、Ｒ１及びＸは、本願において定義されたものである。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物の例は、米国特許７，２３０，００４号、米国特許７，４０７，９６７号、米国特許公開２００８０２９３７５４号、及び、米国特許公開２００９００１２１０９において提供される（各特許文献は、それらの全体が本願に引用によって組み込まれる）。
【００９９】
ある実施形態において、 式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（ＩＩ）の化合物又はその塩は、表１、２、３及び４に示された化合物又はその塩の組み合わせから選択される。なお、Ｒ１は、上記の本願において定義されたものである。
【０１００】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【０１０１】
ある実施形態において、Ｒ１は、アラルキルである。
【０１０２】
ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ１６である。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつ、Ｒ１６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである。ある実施形態において、Ｒ１は、−Ｂｏｃ基（例えば、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつ、Ｒ１６がｔ−ブチル）である。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＢｚ基（例えば、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつ、Ｒ１６がベンジル）である。
【０１０３】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、式（Ｉ）の化合物又はその塩から式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成し、式（ＩＩ）において新たに形成されるアミノ基は、（Ｒ）立体化学性又は（Ｓ）立体化学性を有する。
【０１０４】
例えば、ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成し、新たに形成されるアミノ基は、（Ｓ）立体化学性を有する（例えば、式（Ｓ）−（ＩＩ）の化合物又はその塩である）。
なお、式（Ｓ）−（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及び、Ｘは、本願において定義されたものである。
【０１０５】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成し、新たに形成されるアミノ基は、（Ｒ）立体化学性を有する（例えば、式（Ｒ）−（ＩＩ）の化合物又はその塩である）。
なお、式（Ｒ）−（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及び、Ｘは、本願において定義されたものである。
【０１０６】
本願において使用される「優先的に生成する」とは、式（ＩＩ）の化合物の１種類の立体異性体の生成量が、他の立体異性体の生成量を上回ることを意味する。ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成し、新たに形成されるアミノ基は、ＨＰＬＣによって決定される場合において、４０％ジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を上回る、５０％ｄｅを上回る、６０％ｄｅを上回る、７０％ｄｅを上回る、７５％ｄｅを上回る、８０％ｄｅを上回る、８５％ｄｅを上回る、９０％ｄｅを上回る、９５％ｄｅを上回る、９８％ｄｅを上回る、又は、９９％ｄｅを上回る、（Ｒ）立体化学性又は（Ｓ）立体化学性を有する。
【０１０７】
好ましい実施形態において、本発明に係るプロセスは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成し、新たに形成されるアミノ基は、（Ｒ）立体化学性を有する。
【０１０８】
例えば、ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ＡＡ）の化合物又はその塩であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｒ）−（ＩＩ−ＡＡ）の化合物又はその塩である。
なお、式（Ｉ−ＡＡ）及び式（Ｒ）−（ＩＩ−ＡＡ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及び、Ｘは、本願において定義されたものである。
【０１０９】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ＢＢ）の化合物又はその塩であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｒ）−（ＩＩ−ＢＢ）の化合物又はその塩である。
なお、式（Ｉ−ＢＢ）及び式（Ｒ）−（ＩＩ−ＢＢ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及び、Ｘは、本願において定義されたものである。
【０１１０】
例えば、ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ＣＣ）の化合物又はその塩であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｒ）−（ＩＩ−ＣＣ）の化合物又はその塩である。
なお、式（Ｉ−ＣＣ）及び式（Ｒ）−（ＩＩ−ＣＣ）において、Ｒ１、及び、Ｘは、本願において定義されたものである。
【０１１１】
他の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物は、表１に示された化合物又はその塩の組み合わせから選択される。
【０１１２】
ある好ましい実施形態において、本発明に係るプロセスは、表１の式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成し、新たに形成されるアミノ基は、（Ｒ）立体化学性を有する。
【０１１３】
例えば、ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物は、表５に示された化合物又はその塩の組み合わせから選択され、新たに形成される式（ＩＩ）の化合物のアミノ基は、（Ｒ）立体化学性を有する。
【０１１４】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）の化合物又はその塩であり、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｒ）−（ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩である。
なお、式（Ｉ−ａ）及び式（Ｒ）−（ＩＩ−ａ）において、Ｒ１は、本願において定義されたものである。
【０１１５】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【０１１６】
ある実施形態において、Ｒ１は、アラルキルである。
【０１１７】
ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ１６である。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつ、Ｒ１６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである。ある実施形態において、Ｒ１は、−Ｂｏｃ基（例えば、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつ、Ｒ１６がｔ−ブチル）である。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＢｚ基（例えば、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつ、Ｒ１６がベンジル）である。
【０１１８】
［マスクされたケトン］
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、マスクされたケトンである。この文脈において、「マスクされたケトン」とは、インサイチュ（例えば、加水分解によって）でケトンに転換した官能基を含む化学的に改変された式（Ｉ）の化合物又はその塩を意味する。
【０１１９】
マスクされたケトンの例は、以下のものを含むが、それらに限定されない：アミナール及びヘミアミナール（例えば、Vogel et al., J. Org. Chem. (2004) 69:4487-4491; Reeder and Meyers, Tetrahedron Letters (1999) 40:3115-3118（各々、本願に引用によって組み込まれる）参照）、アセタール及びヘミアセタール（例えば、Boyce et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2008) 18:5771-5773（本願に引用によって組み込まれる）参照）、水和物（例えば、Silverman et al., J. Med. Chem. (1987) 31: 1566-1570（本願に引用によって組み込まれる）参照）、イミン（例えば、Hine et al., J. Am. Chem. Soc. (1970) 92:5194-5199（本願に引用によって組み込まれる）参照）、オキシム（例えば、Sha et al., J. Am. Chem. Soc. (2006) 128:9687-9692（本願に引用によって組み込まれる）参照）、チオカルボニル（例えば、Kalm, J. Chem. Soc. (1961) 2925-2929（本願に引用によって組み込まれる）参照）、チオアセタール及びチオヘミアセタール（例えば、Ogura et al., Tetrahedron Letters (1986) 27:3665-3668（本願に引用によって組み込まれる）参照）、エノールエーテル（例えば、Manis and Rathke, J. Org. Chem. (1981) 46:5348-5351（本願に引用によって組み込まれる）参照）、及び、それらの塩。
【０１２０】
例えば、本発明によれば、式（Ｉ）の化合物のマスクされたケトン又はその塩から、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を調製するプロセスであって、溶液中で、式（Ｉ）の化合物のマスクされたケトン又はその塩と、アミノドナー分子と、アミンアミノ基転移酵素とを接触させて式（ＩＩ）の化合物又はその塩を提供することを含むプロセスが提供される。
なお、式（Ｉ）、式（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及び、Ｘは、本願において定義されたものである。
【０１２１】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ＤＤ）を有するマスクされたケトン又はその塩である。
なお、式（Ｉ−ＤＤ）において、
Ｒ２４及びＲ２５は、−ＯＲ２６、−ＳＲ２６、及び、−Ｎ（Ｒ２６）２から選択されるか、あるいは、
Ｒ２４及びＲ２５は、一緒になって、基 ＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ２６、又は、＝Ｎ−ＯＲ２６を形成するか、あるいは、
Ｒ２４は、−ＯＲ２７又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７であり、かつ、Ｒ２５及びＲ８もしくはＲ２５及びＲ９が一緒になって結合を形成し、
Ｒ２６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２７、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２であるか、あるいは、任意の２つのＲ２６は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ２７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであり、
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２８は、一緒になって、一緒に ４−８員の任意に置換される環を形成する。
【０１２２】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、水和物、アセタール又はヘミアセタールである。
【０１２３】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、式（Ｉ−ＥＥ）の水和物、アセタール又はヘミアセタール、あるいは、それらの塩である。
なお、式（Ｉ−ＥＥ）において、
Ｒ２６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２７、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２であるか、あるいは、任意の２つのＲ２６は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ２７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであり、
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２８は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成する。
【０１２４】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、アミナール又はヘミアミナールである。
【０１２５】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、式（Ｉ−ＦＦ）のアミナール又はヘミアミナール、あるいはそれらの塩である。
なお、式（Ｉ−ＦＦ）において、
Ｒ２５は、−ＯＲ２６又は−Ｎ（Ｒ２６）２であり、
Ｒ２６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２７又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２であるか、あるいは、任意の２つのＲ２６は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ２７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであり、
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２８は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成する。
【０１２６】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、チオアセタール又はチオヘミアセタールである。
【０１２７】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、式（Ｉ−ＧＧ）のチオアセタール又はチオヘミアセタール、あるいは、それらの塩である。
なお、式（Ｉ−ＧＧ）において、
Ｒ２５は、−ＯＲ２６又は−ＳＲ２６であり、
Ｒ２６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２７又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２であるか、あるいは、任意の２つのＲ２６は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ２７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであり、
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２８は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成する。
【０１２８】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、イミンである。
【０１２９】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、式（Ｉ−ＨＨ）のイミン又はその塩である。
なお、式（Ｉ−ＨＨ）において、
Ｒ２６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２７又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２であり、
Ｒ２７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであり、
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２８は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成する。
【０１３０】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、オキシムである。
【０１３１】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、式（Ｉ−ＪＪ）のオキシム又はその塩である。
なお、式（Ｉ−ＪＪ）において、
Ｒ２６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２７、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）２であり、
Ｒ２７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであり、
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２８は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成する。
【０１３２】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、チオカルボニルである。
【０１３３】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、式（Ｉ−ＫＫ）のチオカルボニル又はその塩である。
【０１３４】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、エノールエーテルである。
【０１３５】
ある実施形態において、式（Ｉ−ＤＤ）の化合物又はその塩は、式（Ｉ−ＬＬ）又は式（Ｉ−ＭＭ）のエノールエーテル、あるいは、それらの混合物、及び／又は、それらの塩である。
なお、式（Ｉ−ＬＬ）及び式（Ｉ−ＭＭ）において、
Ｒ２４は、−ＯＲ２７又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７であり、かつ、Ｒ２７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルである。
【０１３６】
［アミノドナー分子］
「アミノドナー分子」は、反応過程中で式（Ｉ）の化合物へ転移される−ＮＨ２基を有する化合物である。アミノドナー分子は、アミン及びアミノ酸の両方を含む。
【０１３７】
ある実施形態において、アミノドナー分子は、アミン又はその塩（例えば、第１級アミン）である。アミンの例は、以下のものを含むが、それらに限定されない：ピリドキサミン、メチルベンジルアミン、２−アミノブタン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−アミン、ベンジルアミン、２−アミノ−１−ブタノール、１−アミノ−１−フェニルエタン、１−アミノ−１−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）エタン、１−アミノ−１−フェニルプロパン、１−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン、１−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）プロパン、１−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロパン、１−フェニル−２−アミノプロパン、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−アミノプロパン、２−アミノプロパノール、１−アミノ−１−フェニルブタン、１−フェニル−２−アミノブタン、１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２−アミノブタン、１−フェニル−３−アミノブタン、１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アミノブタン、１−アミノ−１−（２−ナフチル）エタン、シス−２−メチルシクロペンタンアミン、トランス−２−メチルシクロペンタンアミン、シス−３−メチルシクロペンタンアミン、トランス−３−メチルシクロペンタンアミン、シス−２−エチルシクロペンタンアミン、トランス−２−エチルシクロペンタンアミン、シス−３−エチルシクロペンタンアミン、トランス−３−エチルシクロペンタンアミン、シス−２−メチルシクロヘキサンアミン、トランス−２−メチルシクロヘキサンアミン、シス−３−メチルシクロヘキサンアミン、トランス−３−メチルシクロヘキサンアミン、シス−２−エチルシクロヘキサンアミン、トランス−２−エチルシクロヘキサンアミン、シス−３−エチルシクロヘキサンアミン、トランス−３−エチルシクロヘキサンアミン、１−アミノテトラリン、２−アミノテトラリン、２−アミノ−５−メトキシテトラリン、１−アミノインダン、２−アミノインダン、２−アミノ−１−プロパノール、シス−１−アミノ−２−インダノール、トランス−１−アミノ−２−インダノール、１−アミノ−６−ヒドロキシインダンアミン、タウリン、及びそれらの塩。
【０１３８】
ある実施形態において、アミノドナー分子は、アミノ酸又はそのポリペプチド、及び／又は、それらの塩である。本願において使用されるポリペプチドとは、ペプチド結合によって結合した２つ以上のアミノ酸を意味する。ある実施形態において、ポリペプチドはジペプチド（例えば、ペプチド結合によって結合した２つのアミノ酸）である。
【０１３９】
ある実施形態において、アミノ酸は、グリシン、アラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、２−アミノペンタン二酸、３−アミノブチラート、γ−アミノブチラート、β−アラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、プロリン、セレノシステイン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、及びそれらのポリペプチド、及び／又は、それらの塩から選択される。
【０１４０】
ある実施形態において、アミノドナー分子は、キラルアミノドナー分子又はその塩であり、例えば、アミノドナー分子は、少なくとも１つの不斉中心を含む。ある実施形態において、転移されるべきアミノ基（−ＮＨ２）は、キラル炭素に結合している。ある実施形態において、キラル炭素は、（Ｒ）−立体化学を有する。ある実施形態において、キラル炭素は、（Ｓ）−立体化学を有する。
【０１４１】
ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、キラルアミン又はその塩であり、例えば、少なくとも１つの不斉中心を含むアミンである。キラルアミンの例は、以下のものを含むが、それらに限定されない：（Ｒ）−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−２−アミノブタン、（Ｒ）−２−アミノブタン、（Ｓ）−１−アミノインダン、（Ｒ）−１−アミノインダン、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン、（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール、（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール、（１Ｒ、２Ｓ）−シス−１−アミノ−２−インダノール、（１Ｒ、２Ｒ）−トランス−１−アミノ−２−インダノール、１−（Ｒ）−アミノ−６−ヒドロキシインダンアミン、１−（Ｓ）−アミノ−６−ヒドロキシインダンアミン、（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール、（Ｓ）−２−アミノ−１−ブタノール、（Ｒ）−１−アミノ−１−フェニルエタン、（Ｓ）−１−アミノ−１−フェニルエタン、（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）エタン、（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）エタン、（Ｒ）−１−アミノ−１−フェニルプロパン、（Ｓ）−１−アミノ−１−フェニルプロパン、（Ｒ）−１−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパン、（Ｓ）−１−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパン、（Ｒ）−１−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）プロパン、（Ｓ）−１−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）プロパン、（Ｒ）−１−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロパン、（Ｓ）−１−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロパン、（Ｒ）−１−フェニル−２−アミノプロパン、（Ｓ）−１−フェニル−２−アミノプロパン、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−アミノプロパン、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−アミノプロパン、（Ｒ）−１−アミノ−１−フェニルブタン、（Ｓ）−１−アミノ−１−フェニルブタン、（Ｒ）−１−フェニル−２−アミノブタン、（Ｓ）−１−フェニル−２−アミノブタン、（Ｒ）−１−（２，５−ジ−メトキシ−４−メチルフェニル）−２−アミノブタン、（Ｓ）−１−（２，５−ジ−メトキシ−４−メチルフェニル）−２−アミノブタン、（Ｒ）−１−フェニル−３−アミノブタン、（Ｓ）−１−フェニル−３−アミノブタン、（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アミノブタン、（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アミノブタン、（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−ナフチル）エタン、（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−ナフチル）エタン、（Ｒ）−１−アミノテトラリン、（Ｓ）−１−アミノテトラリン、（Ｒ）−２−アミノテトラリン、（Ｓ）−２−アミノテトラリン、（Ｒ）−２−アミノ−５−メトキシテトラリン、（Ｓ）−２−アミノ−５−メトキシテトラリン、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，３Ｓ）−シス−３−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，３Ｒ）−シス−３−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−メチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，３Ｓ）−シス−３−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，３Ｒ）−シス−３−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−エチルシクロペンタンアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，３Ｓ）−シス−３−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，３Ｒ）−シス−３−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−メチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，３Ｓ）−シス−３−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，３Ｒ）−シス−３−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−エチルシクロヘキサンアミン、（１Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−エチルシクロヘキサンアミン、及びそれらの塩。
【０１４２】
ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、キラルアミノ酸、又はそのポリペプチド、及び／又は、それらの塩であり、例えば、少なくとも１つの不斉中心を含む。キラルアミノ酸の例は、以下のものを含むが、それらに限定されない：（Ｌ）−アラニン、（Ｄ）−アラニン、（Ｌ）−アスパラギン酸、（Ｄ）−アスパラギン酸、（Ｌ）−フェニルアラニン、（Ｄ）−フェニルアラニン、（２Ｓ）−２−アミノペンタン二酸、（Ｌ）−アスパラギン、（Ｄ）−アスパラギン、（Ｌ）−システイン、（Ｄ）−システイン、（Ｌ）−グルタミン、（Ｄ）−グルタミン、（Ｌ）−グルタミン酸、（Ｄ）−グルタミン酸、（Ｌ）−プロリン、（Ｄ）−プロリン、（Ｌ）−セレノシステイン、（Ｄ）−セレノシステイン、（Ｌ）−セリン、（Ｄ）−セリン、（Ｌ）−チロシン、（Ｄ）−チロシン、（Ｌ）−アルギニン、（Ｄ）−アルギニン、（Ｌ）−ヒスチジン、（Ｄ）−ヒスチジン、（Ｌ）−イソロイシン、（Ｄ）−イソロイシン、（Ｌ）−ロイシン、（Ｄ）−ロイシン、（Ｌ）−リシン、（Ｄ）−リシン、（Ｌ）−メチオニン、（Ｄ）−メチオニン、（Ｌ）−スレオニン、（Ｄ）−スレオニン、（Ｌ）−トリプトファン、（Ｄ）−トリプトファン、（Ｌ）−バリン、（Ｄ）−バリン、（Ｌ）−オルニチン、（Ｄ）−オルニチン、（３Ｒ）−アミノブチラート、（３Ｓ）−アミノブチラート、及びそれらのポリペプチド、及び／又は、それらの塩。
【０１４３】
ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、（Ｒ）−メチルベンジルアミン又はその塩である。他の実施形態において、キラルアミノドナー分子は、（Ｓ）−メチルベンジルアミン又はその塩である。
【０１４４】
ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、（Ｌ）−アラニン又はその塩である。ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、（Ｄ）−アラニン又はその塩である。
【０１４５】
ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、（Ｓ）−１−アミノインダンである。ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、（Ｒ）−１−アミノインダンである。
【０１４６】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液中で、式（Ｉ）の化合物と、キラルアミノドナー分子と、アミンアミノ基転移酵素とを接触させて、新たに形成されるアミノ基が（Ｓ）立体化学性を有する式（ＩＩ）の化合物又はその塩を提供することを含む。
【０１４７】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液中で、式（Ｉ）の化合物又はその塩と、キラルアミノドナー分子と、アミンアミノ基転移酵素とを接触させて、新たに形成されるアミノ基が（Ｒ）立体化学性を有する式（ＩＩ）の化合物又はその塩を提供することを含む。
【０１４８】
［アミンアミノ基転移酵素（ＡＴＡ）］
アミンアミノ基転移酵素（ＡＴＡ）は、式（ＩＩ）の化合物を提供するために、アミノドナー分子からケトン官能基を有する化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）への−ＮＨ２基の転移を触媒する。
【０１４９】
ある実施形態において、アミンアミノ基転移酵素は、新たに形成されるアミノ基が（Ｒ）立体化学性又は（Ｓ）立体化学性を有する式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成する。本願において使用される場合に、「優先的に生成する」とは、式（ＩＩ）の化合物の１種類の立体異性体の生成量が、他の立体異性体の生成量を上回ることを意味する。
【０１５０】
ある実施形態において、アミンアミノ基転移酵素は、新たに形成されるアミノ基が（Ｒ）立体化学性を有する式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成する。
【０１５１】
ある実施形態において、アミンアミノ基転移酵素は、新たに形成されるアミノ基が（Ｓ）立体化学性を有する式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成する。
【０１５２】
ある実施形態において、アミンアミノ基転移酵素は、新たに形成されるアミノ基が（Ｒ）立体化学性又は（Ｓ）立体化学性を有する式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成し、ＨＰＬＣによって決定されるものとして、４０％ジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を上回る、５０％ｄｅを上回る、６０％ｄｅを上回る、７０％ｄｅを上回る、７５％ｄｅを上回る、８０％ｄｅを上回る、８５％ｄｅを上回る、９０％ｄｅを上回る、９５％ｄｅを上回る、９８％ｄｅを上回る、又は、９９％ｄｅを上回る。
【０１５３】
ある実施形態において、アミンアミノ基転移酵素は、鏡像異性体的に純粋な式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成する。
【０１５４】
ある実施形態において、アミンアミノ基転移酵素は、オメガアミンアミノ基転移酵素、ブロードレンジアミノ基転移酵素、グルタミン酸−ピルビン酸アミノ基転移酵素又はグルタミン酸−オキサロ酢酸アミノ基転移酵素である。
【０１５５】
ある実施形態において、アミンアミノ基転移酵素は、オメガアミンアミノ基転移酵素である。
【０１５６】
オメガアミンアミノ基転移酵素の例は、以下のものを含むが、それらに限定されない：ＡＴＡ−１０１、ＡＴＡ−１０２、ＡＴＡ−１０３、ＡＴＡ−１０４、ＡＴＡ−１０５、ＡＴＡ−１０６、ＡＴＡ−１０７、ＡＴＡ−１０８、ＡＴＡ−１０９、ＡＴＡ−１１０、ＡＴＡ−１１３、ＡＴＡ−１１４、ＡＴＡ−１１５、ＡＴＡ−１１６、ＡＴＡ−１１７及びＡＴＡ−１２４などのCodexis, Inc. (Redwood City, CA)からのオメガアミンアミノ基転移酵素、ＷＯ２００７０９３３７２（本願に引用によって組み込まれる）などに開示のビブリオ・フルビアリス、アルカリゲネス・デニトリフィカンス、クレブシエラ・ニューモニエ又はバチルス・チューリンギエンシス、Smithies et al., Tetrahedron Asymmetry (2009) 570-574（本願に引用によって組み込まれる）などに開示のクロモバクテリウム・ビオラセウム由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、Nakano et al., J. Biochem. (1977) 81:1375-1381（本願に引用によって組み込まれる）などに開示のバチルス・セレウス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、Cassimjee et al, ChemComm (2010) 46:5569-5571（本願に引用によって組み込まれる）などに開示のアルスロバクター・シトレウス由来のオメガアミノ基転移酵素。
【０１５７】
本発明に従って使用され得る他の適切なオメガアミンアミノ基転移酵素の例は、Iwa-saki et al., Biotechnol. Lett. (2003) 25:1843-1846、Shin et al., Biotechnol. Bioeng. (1997) 55:348-358、Shin and Kim, Biosc. Biotechnol. Biochem. (2001) 65: 1782-1788、Koszelewski et al., Trends in Biotechnology (2010) 28:324-332、及び、Shin and Kim, Biotechnol. Bioeng. (1998) 60:534-540（これらの文献は各々、本願に引用によって組み込まれる）。
【０１５８】
アミンアミノ基転移酵素の固定は、酵素の安定性を改善することにも有効であり得るし、再使用を可能にするだろうし、それによって本発明に係るプロセスがより経済的になる。酵素の固定は、疎水性の樹脂への単純な吸着によって、酵素と種々の官能基との分子間共有結合性クロスリンクによって、あるいは、最終的に酵素をポリマーマトリックス又は膜の格子に組み込むことによって達成されている。ビブリオ・フルビアリスＪＳ１７由来のオメガアミンアミノ基転移酵素の共有結合性の固定は、Leeらによって報告されており、該著者は、酵素をキトサンビーズ上に吸着させ、その後、グルタルアルデヒドとクロスリンクした（Yi et al., Proc. Biochem. (2007) 42:895-898, 本願に引用によって組み込まれる）。キトサンビーズに固定されたアミンアミノ基転移酵素は、５回の連続した基質との反応の後にｃａ．７７％の活性を保持し、本発明に係るプロセスの有用性を示した。
【０１５９】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、Codexis, Inc.からのアミンアミノ基転移酵素である。
【０１６０】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、ＡＴＡ−１１３である。
【０１６１】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、ＡＴＡ−１１７である。
【０１６２】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、ビブリオ・フルビアリス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素である。
【０１６３】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、アルカリゲネス・デニトリフィカンス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素である。
【０１６４】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、アルスロバクター・シトレウス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素である。
【０１６５】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、クレブシエラ・ニューモニエ由来のオメガアミンアミノ基転移酵素である。
【０１６６】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、バチルス・チューリンギエンシス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素である。
【０１６７】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、バチルス・セレウス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素である。
【０１６８】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、クロモバクテリウム・ビオラセウム由来のオメガアミンアミノ基転移酵素である。
【０１６９】
ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、固定されたオメガアミンアミノ基転移酵素である。
【０１７０】
［補因子］
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に補因子を添加することを更に含む。補因子は、酵素反応の間に酵素に結合する補欠分子族と、酵素反応の間に化学基の転移をするように作用する補酵素とを含む。
【０１７１】
補因子の例は、補欠分子族であるピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）、及び、Ｌ−アラニン脱水素酵素（ＬＡＤＨ）、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、ギ酸デヒドロゲナーゼ（ＦＤＨ）そしてグルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）などの補酵素を含む。
【０１７２】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に、補因子であるピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）を添加することを更に含む。
【０１７３】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物と接触させる前に、溶液に添加されるアミンアミノ基転移酵素と、補因子であるピリドキサールリン酸とを、予め複合体化する。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物と接触させる前に、溶液に添加されるアミンアミノ基転移酵素（ＡＴＡ）と、ピリドキサールリン酸とを、予め複合体化しない（すなわち、溶液に各々を個々に添加する）。
【０１７４】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に補酵素を添加することを更に含む。ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に、Ｌ−アラニン脱水素酵素（ＬＡＤＨ）、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、ギ酸デヒドロゲナーゼ（ＦＤＨ）、及びグルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）から選択される１つ以上の補酵素を添加することを更に含む。
【０１７５】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に補酵素であるＬＡＤＨを添加することを更に含む。
【０１７６】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に補酵素であるＦＤＨを添加することを更に含む。
【０１７７】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に補酵素であるＮＡＤを添加することを更に含む。
【０１７８】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に補酵素であるＬＤＨを添加することを更に含む。
【０１７９】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に補酵素であるＧＤＨを添加することを更に含む。
【０１８０】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液にＬＡＤＨ、ＦＤＨ及びＮＡＤの混合物を添加することを更に含む。
【０１８１】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に、補酵素であるＬＤＨ、ＧＤＨ及びＮＡＤの混合物を添加することを更に含む。
【０１８２】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に、糖を添加することを更に含む。ある実施形態において、糖は、グルコースである。
【０１８３】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に、ピルビン酸還元酵素ミックスを添加することを更に含む。ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に、補酵素であるＬＤＨ、ＧＤＨ、ＮＡＤと、糖であるグルコースとの混合物（例えば、Codexis, Inc.から入手可能であるピルビン酸還元酵素ミックス）を添加することを更に含む。
【０１８４】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、溶液に、アンモニア又はアンモニウム塩を添加することを更に含む。ある実施形態において、アンモニウム塩は、アンモニウムホルマート（ＮＨ４ＣＯ２Ｈ）である。アンモニウムホルマートは、ギ酸及びアンモニアの混合物から、インサイチュウで、取得することが可能である。
【０１８５】
［他の反応条件］
ある実施形態において、溶液は、水性の溶液を含む。
【０１８６】
ある実施形態において、水性の溶液は、緩衝溶液化した水性の溶液である。緩衝液の例は、以下のものを含むが、それらに限定されない：３−｛［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ｝プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（Ｂｉｃｉｎｅ）、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（Ｔｒｉｓ）、Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン（Ｔｒｉｃｉｎｅ）、４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−｛［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ｝エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、ジメチルアルシン酸（Ｃａｃｏｄｙｌａｔｅ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、炭酸、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、アセタート、ホスファートナトリウム、及び、それらの塩。
【０１８７】
ある実施形態において、緩衝溶液化した水性の溶液は、ホスファートナトリウム緩衝液である。
【０１８８】
ある実施形態において、本発明に係る溶液は、共溶媒を更に含む。ある実施形態において、共溶媒は、有機溶媒である。
【０１８９】
ある実施形態において、有機溶媒は、水溶性（ないし、水混和性）である。ある実施形態において、有機溶媒は、非水溶性（ないし、非水混和性）である。
【０１９０】
ある実施形態において、本発明に係る溶液は、例えば、水性の溶液と１つ以上の水溶性の有機溶媒とを含む単相性のシステムである。適切な水溶性の有機溶媒は、以下のものを含むが、それらに限定されない：有機アルコール（例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）及び２，２，２−トリフルオロエタノール（ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ））、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、グリコール（例えば、エチレングリコール及びプロピレングリコール）、そして、それらの混合物。
【０１９１】
ある実施形態において、本発明に係る溶液は、水性の溶液及び有機アルコールを含む。ある実施形態において、本発明に係る溶液は、水性の溶液及びメタノールを含む。
【０１９２】
しかしながら、他の実施形態において、本発明に係る溶液は、例えば、水性の溶液と、１つ以上の非水溶性の有機溶媒とを含む二相性のシステムである。適切な非水溶性の有機溶媒は、以下のものを含むが、それらに限定されない：アルカン（例えば、ヘキサン、ヘプタン、パーフルオロヘキサン）、エステル（例えば、エチルアセタート（ＥｔＯＡｃ）、イソプロピルアセタート（ｉＰｒＯＡｃ））、ケトン（例えば、シクロヘキサノン）、エーテル（例えば、２−メチルテトラヒドロフラン）、及び、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン）。
【０１９３】
ある実施形態において、溶液のｐＨは、約５及び約９の間であるか、約５及び約８の間であるか、約６及び約８の間であるか、約７及び約８の間であるか、約７及び約７．５の間であるか、又は、約７．５及び約８の間である。
【０１９４】
ある実施形態において、溶液のｐＨは、約９未満であるか、約８．５未満であるか、又は、約８未満である。ある実施形態において、溶液のｐＨは、約７である。ある実施形態において、溶液のｐＨは、約７．５である。ある実施形態において、溶液のｐＨは、約８である。
【０１９５】
ある実施形態において、溶液の温度は、少なくとも約２０℃、少なくとも約２５℃、少なくとも約３０℃、又は、少なくとも約３５℃である。ある実施形態において、溶液の温度は、約２０℃及び約５０℃の間である。
【０１９６】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、樹脂を更に含む。ケトン出発材料（Ｉ）又は製造物であるアミン（ＩＩ）の樹脂への吸着は、反応メディウムにおけるそれぞれの濃度を減少させ、酵素を阻害する性質（propensity）を減少させる。樹脂の例は、Amberlite（登録商標）樹脂、Amberlyst（登録商標）樹脂、Dowex（登録商標）樹脂を含むがそれらに限定されない。
【０１９７】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、シクロデキストリン又は界面活性剤などの溶解剤（ないし可溶化剤）を更に含む。シクロデキストリンの例は、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンを含むが、それらに限定されない。界面活性剤の例は、以下のものを含むが、それらに限定されない：ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート［Ｔｗｅｅｎ２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート［Ｔｗｅｅｎ８０］、ソルビタンモノパルミタート［Ｓｐａｎ４０］、ソルビタンモノステアラート［Ｓｐａｎ６０］、ソルビタントリステアラート［Ｓｐａｎ６５］、グリセリルモノオレアート、ソルビタンモノオレアート［Ｓｐａｎ８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアラート［Ｍｙｒｊ４５］、ポリオキシエチレン水素添加ヒマシ油、ポリエトキシレート化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、及び、ソルトール（Solutol））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［Ｂｒｉｊ３０］）、ジエチレングリコールモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、ナトリウムオレアート、カリウムオレアート、エチルオレアート、オレイン酸、エチルラウラート、ナトリウムラウリルスルファート、プルロニックＦ６８、ポロキサマ１８８、及び／又は、それらの混合物。
【０１９８】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、スルファート（例えば、ナトリウムビスルファート）を更に含む。例えば、ベンジルアミンをアミノドナー分子として使用する場合には、ナトリウムビスルファートは、副生成物であるベンズアルデヒドと反応して、不溶性のビスルファイト付加物（bisulfite adduct）を形成する。
【０１９９】
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、脱水素酵素（例えば、サッカロミセス・セレビシエなどの酵母由来のアルコール脱水素酵素（ＹＡＤＨ））を更に含む。例えば、イソプロピルアミンをアミノドナー分子として使用する場合には、ＹＡＤＨ酵素がアセトン副生成物をイソプロパノールに転換し、それによって平衡状態がシフトし、反応の完遂を促進する（Cassimjee et al., Chem. Comm. (2010) 46:5569-5571（本願に引用によって組み込まれる）を参照）。
【０２００】
［追加の実施形態］
ある実施形態において、式（Ｉ−ａ）の化合物又はその塩から式（Ｒ）−（ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を調製するプロセスであって、溶液中で、式（Ｉ−ａ）の化合物又はその塩と、アミノドナー分子と、アミンアミノ基転移酵素とを接触させて式（Ｒ）−（ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を提供するプロセスが提供される。
式（Ｉ―ａ）、式（Ｒ）−（ＩＩ−ａ）において、
Ｒ１は、Ｈ、アラルキル、又は−ＣＯ２Ｒ１６であり、
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は、−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２１（ｐは０−６である）であり、
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２０は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ２１は、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２２）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）、又は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）であり、
Ｒ２２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２２は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成する。
【０２０１】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、アラルキル、又は、−ＣＯ２Ｒ１６である。
【０２０２】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【０２０３】
ある実施形態において、Ｒ１は、アラルキルである。
【０２０４】
ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ１６である。ある実施形態において、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつ、Ｒ１６がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである。ある実施形態において、Ｒ１は、−Ｂｏｃ基（例えば、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつＲ１６がｔ−ブチル）である。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＢｚ基（例えば、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ１６であり、かつ、Ｒ１６がベンジル）である。
【０２０５】
ある実施形態において、アミノドナー分子は、キラルアミノドナー分子である。ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、（Ｒ）−メチルベンジルアミン又はその塩である。他の実施形態において、キラルアミノドナー分子は、（Ｓ）−メチルベンジルアミン又はその塩である。
【０２０６】
ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、（Ｌ）−アラニン又はその塩である。ある実施形態において、キラルアミノドナー分子は、（Ｄ）−アラニン又はその塩である。
【０２０７】
ある実施形態において、アミンアミノ基転移酵素は、オメガアミンアミノ基転移酵素である。ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、Codexis, Inc.からのＡＴＡ−１１３である。ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、Codexis, Inc.からのＡＴＡ−１１７である。ある実施形態において、オメガアミンアミノ基転移酵素は、ビブリオ・フルビアリス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素である。
【０２０８】
［追加のステップ］
ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、式（ＩＩ）の化合物又はその塩と、スルホニル化剤とを接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を提供することを更に含む。
なお、式（ＩＩ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＸは、 本願において定義されたものであり、
式（ＩＩＩ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＸは、本願において定義されたものであり、
Ｒ２３は、アルキル又はアリールである。
【０２０９】
スルホニル化剤の例は、以下のものを含むが、それらに限定されない：ベンゼンスルホン酸クロリド、ベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸クロリド、及び、メタンスルホン酸無水物。
【０２１０】
ある実施形態において、スルホニル化剤がベンゼンスルホン酸クロリド又はベンゼンスルホン酸無水物であり、かつ、Ｒ２３がベンジニル（すなわち、−Ｃ６Ｈ５）である。
【０２１１】
ある実施形態において、スルホニル化剤がｐ−トルエンスルホン酸クロリド又はｐ−トルエンスルホン酸無水物であり、かつ、Ｒ２３がトルエニル（すなわち、−Ｃ６Ｈ４（ｐ−ＣＨ３））である。
【０２１２】
ある実施形態において、スルホニル化剤がメタンスルホン酸クロリド又はメタンスルホン酸無水物であり、かつ、Ｒ２３がメチル（すなわち、−ＣＨ３）である。
【０２１３】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩であり、かつ、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物又はその塩である。
なお、式（ＩＩ−ａ）及び式（ＩＩＩ−ａ）において、Ｒ１及びＲ２３は本願において定義されたものである。
【０２１４】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｒ）−（ＩＩ−ａ）又はその塩であり、かつ、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｒ）−（ＩＩＩ−ａ）又はその塩である。
なお、式（Ｒ）−（ＩＩ−ａ）及び式（Ｒ）−（ＩＩＩ−ａ）において、Ｒ１及びＲ２３は本願において定義されたものである。
【０２１５】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【０２１６】
ある実施形態において、Ｒ１は、アラルキルである。
【０２１７】
ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ１６である。
【０２１８】
ある実施形態において、Ｒ１がアラルキル又は−ＣＯ２Ｒ１６であり、本発明に係るプロセスが式（ＩＩＩ）（Ｒ１がアラルキル又は−ＣＯ２Ｒ１６である）の化合物を脱保護化して、式（ＩＩＩ）の化合物（Ｒ１がＨである）の化合物を提供することを更に含む。脱保護方法の例は、水素化などの還元条件を含むがそれに限定されない。
【０２１９】
例えば、ある実施形態において、本発明に係るプロセスは、式（Ｒ）−（ＩＩＩ−ａ）の化合物又はその塩を脱保護化して、式（Ｒ）−（ＩＩＩ−ｂ）の化合物又はその塩を提供することを更に含む。
なお、式（Ｒ）−（ＩＩＩ−ａ）において、Ｒ１はアラルキル又は−ＣＯ２Ｒ１６であり、式（Ｒ）−（ＩＩＩ−ｂ）において、Ｒ２３は本願において定義されたものである。
【実施例】
【０２２０】
本願明細書は、概略的に記載されており、以下実施例を参照することによって、より容易に理解されるであろう。以下の実施例は単に例示のために包含され、当該実施例には限定されない。
【０２２１】
化合物（Ｉ−ａ）の酵素によるアミノ基転移
方法と材料
酵素
アミンアミノ基転移酵素は、商業的に入手可能な供給源から購入し、−２０℃で保存し、そして、そのまま使用した：ＡＴＡ‐１１３（Codexis, Redwood City, CA；ロット番号 104020902)；ＡＴＡ−１１７（Codexis, Redwood City, CA；ロット番号 104020902）；ビブリオ・フルビアリス由来のオメガアミノ基転移酵素（Fluka；カタログ番号 08374）；グルタミン酸−ピルビン酸アミノ基転移酵素（Fluka）；ブロードレンジアミノ基転移酵素（Fluka）。
【０２２２】
補酵素
本研究に利用された補酵素は、Ｌ‐アラニン脱水素酵素（ＬＡＤＨ、シグマ、番号、A7653-１００Ｕ）、ギ酸脱水素酵素（ＦＤＨ、Codexis、ＦＤＨ-１０１）、及び、ピルビン酸還元酵素ミックス（ＰＲＭ-１０２、Codexis）を含む。ピルビン酸還元酵素ミックスは、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）、グルコース、及び、ＮＡＤ＋の混合物である。
【０２２３】
ｐＨ
以下の緩衝液が研究の間に使用された：１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７；Fluka、番号 82637）；２０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５；Fluka、番号 82592）、２０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８；Fluka、番号 82593）。
【０２２４】
ＨＰＬＣ方法１
シンメトリーＣ１８カラム ４．６×１５０ｍｍ；流速 １．５ｍＬ／分；移動相Ａ＝０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ＝０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液；１０μＬ注入；４０℃カラム温度；検出波長＝２１５ｎｍ（全種類）。化合物（ＩＩ−ａ）の保持時間（Ｒ１＝Ｂｎ：Ｓ−（ＩＩ−ａ）＝５．９分；Ｒ−（ＩＩ−ａ）＝６．８分）。
ＨＰＬＣ方法１における勾配
【０２２５】
ＨＰＬＣ方法２
エックスブリッジ（Xbridge）Ｃ８カラム ４．６×７５ｍｍ；流速 １．０ｍＬ／分；移動相Ａ＝１０ｍＭアンモニウムホルマート緩衝液、ｐＨ３．８；移動相Ｂ＝０．０５％ギ酸アセトニトリル溶液；５μＬ注入（注射）；４０℃カラム温度；検出波長＝２１５ｎｍ（全種類）。化合物（ＩＩ−ａ）の保持時間（Ｒ１＝Ｂｎ：Ｓ−（ＩＩ−ａ）＝７．０分；Ｒ−（ＩＩ−ａ）＝７．５分）。
ＨＰＬＣ方法２における勾配
【０２２６】
ＨＰＬＣ方法３
エクリプス（Eclipse） ＸＤＢ−Ｃ８カラム ４．６×５０ｍｍ；流速 １．５ｍＬ／分；移動相Ａ＝０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ＝０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液；１０μＬ注入；４０℃カラム温度；検出波長＝２１５ｎｍ（全種類）。化合物（ＩＩ−ａ）の保持時間（Ｒ１＝Ｃｂｚ：Ｓ−（ＩＩ−ａ）＝６．０分；Ｒ−（ＩＩ−ａ）＝６．１分）。
ＨＰＬＣ方法３における勾配
【０２２７】
一般的な実験方法
方法Ａ
化合物（Ｉ−ａ）、リン酸ナトリウム緩衝液溶液、１ｍＭピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）、アミンアミノ基転移酵素、アミノドナー分子、ＰＲＭ−１０２、及び、任意に、共溶媒をバイアルに加えた。バイアルに蓋をして、反応物を３０℃で７２時間撹拌した。続いて、反応混合物を凍結乾燥し、残渣をメタノール（２ｍＬ）に再懸濁した。１００μＬに分画したメタノール溶液をフィルタろ過し、ＨＰＬＣによって分析した。方法Ａを使用する実験１〜８の結果を、表６に概説する。
【０２２８】
方法Ｂ
化合物（Ｉ−ａ）、リン酸ナトリウムで緩衝した溶液、１ｍＭピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）、アミンアミノ基転移酵素、Ｄ−アラニン、アンモニウムホルマ−ト（ＮＨ４ＣＯ２Ｈ）、Ｌ−アラニン脱水素酵素（ＬＡＤＨ）溶液（８．０５Ｕ／ｍＬ）、ギ酸脱水素酵素（ＦＤＨ）溶液（１０Ｕ／ｍＬ）、ＮＡＤ（１ｍＭ）、及び、共溶媒をバイアルに加えた。バイアルに蓋をして、反応物を３０℃で７２時間撹拌した。続いて、反応混合物を凍結乾燥し、残渣をメタノール（２ｍＬ）に再懸濁した。１００μＬに分画したメタノール溶液をフィルタろ過し、ＨＰＬＣによって分析した。方法Ｂを使用する実験１〜１０の結果を、表７に概説する。
【０２２９】
方法Ｃ
化合物（Ｉ−ａ）、リン酸ナトリウムで緩衝した溶液、ピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）（０．５ｍＭから１ｍＭ）、アミンアミノ基転移酵素、アミノドナー分子、そして、任意に、共溶媒及びＰＲＭ−１０２をバイアルに加えた。バイアルに蓋をして、反応物を３７℃で２４時間から約６日間（１４４時間）撹拌した。続いて、反応混合物を凍結乾燥し、残渣をメタノール（２ｍＬ）に再懸濁した。１００μＬに分画したメタノール溶液をフィルタろ過し、ＨＰＬＣによって分析した。方法Ｃを使用する実験１〜２８の結果を、表８に概説する。
【０２３０】
方法Ｄ
化合物（Ｉ−ａ）、リン酸ナトリウムで緩衝した溶液、ピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）（０．５ｍＭ）、アミンアミノ基転移酵素、アミノドナー分子（５当量）、ＰＲＭ−１０２、及び、任意に、共溶媒をバイアルに加えた。バイアルに蓋をして、反応物を３７℃で２４時間から約７日間（１６８時間）撹拌した。１００μＬに分画した反応混合物を１容量（volume）のメタノールで希釈し、ＨＰＬＣによって分析した。方法Ｄを使用する実験１〜１３の結果を、表９に概説する。
【０２３１】
方法Ｅ
化合物（Ｉ−ａ）、リン酸ナトリウムで緩衝した溶液、ピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）（０．５ｍＭ）、アミンアミノ基転移酵素、Ｌ−アラニン（５当量）、ＰＲＭ−１０２、及び、メタノール（１０％ｖ／ｖ）をバイアルに加えた。バイアルに蓋をして、反応物を３７℃で２４時間から約７日間（１６８時間）撹拌した。１００μＬに分画した反応混合物を１容量のメタノールで希釈し、ＨＰＬＣによって分析した。方法Ｅを使用する実験１−５の結果を、表１０に概説する。
【０２３２】
方法Ｆ
化合物（Ｉ−ａ）、リン酸ナトリウムで緩衝した溶液（ｐＨ＝７．５）、ピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）（０．５ｍＭ）、アミンアミノ基転移酵素、Ｌ−アラニン（５当量）、ＰＲＭ−１０２、及び、メタノール（１０％ｖ／ｖ）をバイアルに加えた。バイアルに蓋をして、反応物を３７℃で２４時間から約７日間（１６８時間）撹拌した。水層のｐＨを、反応開始時と反応中とにおいて測定し、必要に応じて、０．１ＭＮａＯＨ溶液を使用してｐＨを７．５まで再調節した。１００μＬに分画した反応混合物を、１容量のメタノールで希釈し、ＨＰＬＣによって分析した。方法Ｆを使用する実験１−９の結果を、表１１に概説する。
【０２３３】
方法Ｇ
化合物（Ｉ−ａ）、リン酸ナトリウムで緩衝した溶液（ｐＨ＝７．５）、ピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）（０．５ｍＭ）、アミンアミノ基転移酵素、Ｌ−アラニン（５当量）、ＰＲＭ−１０２、添加剤（１００％ｗｔ／ｗｔ）、及び、メタノール（１０％ｖ／ｖ）をバイアルに加えた。バイアルに蓋をして、反応物を３７℃で２４時間から約７日間（１６８時間）撹拌した。１００μＬに分画した反応混合物を、１容量のメタノールで希釈し、ＨＰＬＣによって分析した。方法Ｇを使用する実験１−５の結果を、表１２に概説する。
【０２３４】
方法Ｈ
化合物（Ｉ−ａ）、リン酸ナトリウムで緩衝した溶液（ｐＨ＝７．５）、ピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）（０．５ｍＭ）、アミンアミノ基転移酵素、Ｌ−アラニン（５当量）、ＰＲＭ−１０２、共溶媒（１０から２０％ｖ／ｖ）をバイアルに加えた。バイアルに蓋をして、反応物を３７℃で２４時間から約７日間（１６８時間）撹拌した。１００μＬに分画した反応混合物を、１容量のメタノールで希釈し、ＨＰＬＣによって分析した。方法Ｈを使用する実験１−１２の結果を、表１３に概説する。
表の説明
【０２３５】
実施例１：アミノ基転移酵素の候補の評価
アミノ基転移酵素の候補は、上述の方法Ａに記載される反応条件を使用して評価した（表６参照）。これらの実験は、ＰＲＭ‐１０２（粉末状）を補酵素システムとして使用し、Ｄ‐アラニン又はＬ‐アラニンをアミノドナー分子として使用して実行した。２つの実験を除く全ての実験において、水溶性（ないし、水混和性）の共溶媒（メタノール又はトリフルオロエタノール（ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ））を採用した。表６に示すように、アミノ基転移がオメガアミンアミノ基転移酵素ＡＴＡ‐１１３の存在下で実行した場合には、５％及び１５％の変換％が観察され、オメガアミンアミノ基転移酵素ＡＴＡ‐１１７の存在下で実行した場合には、２％及び３％の変換％が観察された。（Ｒ）‐選択性アミノ基転移酵素として一般的に知られるオメガアミンアミノ基転移酵素ＡＴＡ‐１１７は、化合物（Ｒ）‐（ＩＩ‐ａ）よりもむしろ化合物（Ｓ）‐（ＩＩ‐ａ）を生成した。（Ｓ）‐選択性アミノ基転移酵素として一般的に知られるＡＴＡ‐１１３は、化合物（Ｓ）‐（ＩＩ‐ａ）を生成した。記号「ｎ／ａ」は、反応混合物において、アミノ基転移による生成物（ＩＩ‐ａ）が、ＨＰＬＣで検出されなかったことを示す。
【０２３６】
実施例２：ＦＤＨ／ＬＡＤＨ／ＮＡＤ補酵素混合物の評価
補酵素ＦＤＨ、ＬＡＤＨ及びＮＡＤの候補混合物は、上述の方法Ｂに記載の反応条件を使用して評価した（表７参照）。これらの実験は、ＡＴＡ‐１１７及びＡＴＡ‐１１３を、アミンアミノ基転移酵素として使用し、Ｄ‐アラニンをアミノドナー分子として使用し、ＤＭＳＯ、メタノール又はトリフルオロエタノールを共溶媒として使用して実行した。表７に示すように、１％から３７％の変換％が、この補酵素システムを使用して観察された。更に、アミノ基転移は、ＡＴＡ‐１１７又はＡＴＡ‐１１３のいずれかを、アミノ基転移酵素酵素として使用して達成した。記号「ｎ／ａ」は、反応混合物において、アミノ基転移による生成物（ＩＩ‐ａ）が、ＨＰＬＣで検出されなかったことを示す。
【０２３７】
実施例３：ビブリオ・フルビアリス由来のオメガアミノ基転移酵素と、ＡＴＡ‐１１７及びＡＴＡ‐１１３との比較
ビブリオ・フルビアリス由来のオメガアミノ基転移酵素の活性は、上述の方法Ｃに記載された反応条件を使用して、ＡＴＡ‐１１７及びＡＴＡ‐１１３の活性と比較した（表８参照）。これらの実験は、ＰＲＭ‐１０２を補酵素システムとして使用し、以下のアミノドナー分子の１つを使用して実行した：Ｄ‐アラニン、Ｌ‐アラニン、（Ｓ）‐メチルベンジルアミン、及び、（Ｒ）‐メチルベンジルアミン。ＡＴＡ‐１１７又はＡＴＡ‐１１３をアミノ基転移酵素として採用した場合には、化合物（Ｓ）‐（ＩＩ-ａ）が生成された。表８に示すように、この生成物の立体化学（Ｓ）は、アミノドナー分子であるＤ‐アラニン、Ｌ‐アラニン、及び、（Ｓ）‐メチルベンジルアミンを使用して得られた。対照的に、ビブリオ・フルビアリス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素がアミンアミノ基転移酵素として用いられた場合には、化合物（Ｒ）‐（ＩＩ-ａ）が生成された。表８に示すように、（Ｒ）又は（Ｓ）‐メチルベンジルアミンのいずれかをアミノドナー分子として使用することで、この生成物の立体化学性が得られた。記号「ｎ／ａ」は、反応混合物において、アミノ基転移による生成物（ＩＩ‐ａ）が、ＨＰＬＣで検出されなかったことを示す。
【０２３８】
実施例４：アミノドナー分子の候補の評価
アミノドナー分子の候補は、上記の方法Ｄに記載された反応条件を使用して評価した（表９参照）。これら実験は、ビブリオ・フルビアリス由来のオメガアミノ基転移酵素、２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）、及び、共溶媒としてメタノールを使用して実行した。Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、（Ｒ）‐メチルベンジルアミン、（Ｓ）‐メチルベンジルアミン、２‐アミノインダン、（Ｒ）‐１‐アミノインダン、（Ｒ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノール、（Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐プロパノール、（１Ｒ，２Ｓ）‐シス‐１‐アミノ‐２‐インダノール、（１Ｒ，２Ｒ）‐トランス‐１‐アミノ‐２‐インダノール、１‐（Ｒ）‐アミノ‐６‐ヒドロキシインダンアミン及びイソプロピルアミンをテストした。表９に示すように、化合物（Ｒ）‐（ＩＩ‐ａ）のみが観察された。アミノドナー分子としてのＬ‐アラニンは、７日間経過後、１６．１％の変換％をもたらした。記号「ｎ／ａ」は、反応混合物において、アミノ基転移による生成物（ＩＩ‐ａ）が、ＨＰＬＣで検出されなかったことを示す。
【０２３９】
実施例５：反応ｐＨ及び緩衝液強度の候補の評価
反応ｐＨ及び緩衝液強度の候補は、上記の方法Ｅに記載された反応条件を使用して評価した（表１０参照）。これら実験は、異なるｐＨ及びモル濃度の緩衝液を使用して実行した。表１０に示すように、２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝８．０に維持する）が１４．９％の変換％をもたらすことが確認された。緩衝液のモル濃度（１００ｍＭ）を増加することによって、出発材料（Ｉ‐ａ）の沈殿が生じ、そして、生成物（Ｒ）‐（ＩＩ‐ａ）の変換率が減少することが解った。記号「ｎ／ａ」は、反応混合物において、アミノ基転移による生成物（ＩＩ‐ａ）が、ＨＰＬＣで検出されなかったことを示す。
【０２４０】
表１１は、ｐＨ＝７．５において実行したアミノ基転移反応の結果を表す。これら反応ではｐＨの変化をモニターし、反応混合物におけるｐＨの変化は、０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を使用して調節した（方法Ｆ）。しかしながら、変換率は、酵素の齢ないしは保存期間（age）に依存することもわかった。新鮮ないしフレッシュなボトルの酵素は、Ｌ‐アラニン及び２ユニット／ｍｇの基質化合物（Ｉ‐ａ）を使用すると、７日間経過後、変換％を３１％まで増加させることが解った。６日目の終わりに、反応混合物に追加的ユニットの新鮮な酵素をチャージした場合には、変換率は、４８．７％に改善された。記号「ｎ／ａ」は、アミノ基転移による生成物（ＩＩ‐ａ）が、反応混合物において、ＨＰＬＣで検出されなかったことを示す。
【０２４１】
実施例６：添加剤の候補の評価
添加剤の候補は、上述の方法Ｇに記載される反応条件を使用して評価した（表１２参照）。これら実験は、樹脂、シクロデキストリンやサルファイト（sulfites）のような添加剤を使用して実行した。生成化合物（ＩＩ‐ａ）及び出発材料（Ｉ‐a）を吸着することが可能な樹脂をスクリーニングした。更に、可溶化有機化合物として知られているβ‐シクロデキストリン及びγ‐シクロデキストリンも、テストした（１４．０％及び１１．４％の変換％が、β‐シクロデキストリン及びγ‐シクロデキストリンにそれぞれ観察された）。記号「ｎ／ａ」は、反応混合物において、アミノ基転移による生成物（ＩＩ‐ａ）が、ＨＰＬＣで検出されなかったことを示す。
【０２４２】
実施例７：共溶媒の評価
共溶媒の候補は、上述の方法Ｈに記載された反応条件を使用して評価した（表１３参照）。単相性のシステムに関しては、メタノールを共溶媒として使用すると、テストした共溶媒の中で最も高い変換％をもたらすことが解った。二相性のシステムに関しては、酢酸エチルを共溶媒として使用すると、テストした共溶媒の中で最も高い変換％をもたらすことが解った。記号「ｎ／ａ」は、反応混合物において、アミノ基転移による生成物（ＩＩ‐ａ）が、ＨＰＬＣで検出されなかったことを示す。
【０２４３】
式（ＩＩ）の化合物のスルホニル化の例
Tremblay et al., "Discovery of a Potent and Orally Active Hedgehog Pathway Antagonist (IPI-926)" J Med. Chem. (2009) 52:4400-4418に開示の手順は、引用によって本願に組み込まれる。
【０２４４】
アミン（Ｒ１＝ＣＢｚ）（５．１０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（６０ｍＬ）を、ジイソプロピルエチルアミン（５．８８ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、５．０当量）で処理し、０℃に冷却して、メタンスルホニルクロリド（２．０８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、酢酸エチルとの間で分画した。有機層を分画し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、乾燥状態まで濃縮して粗残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して残渣を精製して、Ｎ−Ｃｂｚスルホニル化生成物を得た。単離した生成物、及び、炭素に担持された１０％パラジウム（１．０ｇ）の２−プロパノール懸濁液（５０ｍＬ）を水素雰囲気下に置いて、室温で４時間撹拌した。続いて、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を乾燥状態まで濃縮した。続いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０‐５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を使用して精製し、ＩＰＩ-９２６を得た（４．０６ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、２段階で９５％）。NMR δH (400 MHz, CDC13) 6.90 (br s, 1H), 3.31 (dt, J= 10.6, 3.8 Hz, 1H), 3.20 (br s, 1H), 3.10 (dd, J=13.7, 4.5 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.62 (dd, J=9.9, 7.6 Hz, 1H), 2.33 (br d, J=14.5 Hz1,1H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.10 (dd, J=14.5, 6.9 Hz, 1H), 1.99-1.17 (m, 28H), 1.05 (q, J=11.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J=7.4 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.86 (s, 3H)； NMR δC (100 MHz, CDC13) 140.47, 124.53, 82.48, 76.97, 63.73, 54.08, 53.87, 50.12, 49.98, 47.19, 44.73, 42.27, 42.10, 40.24, 37.55, 37.44, 36.04, 34.44, 31.87, 31.33, 30.46, 29.79, 28.37, 27.94, 26.26, 24.19, 22.70, 18.92, 10.19; m/z=505.29 [M+H]+; HPLC 99.1 a/a% at 215 nm。
【０２４５】
均等物
当業者は、多くの実施形態を本願に記載の特別な実施形態として認識するだろうし、ルーチン的な実験を実施することで確認することもできるだろう。そのような均等物は、特許請求の範囲に包含されるものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩から、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を調製するプロセスであって、溶液中で、式（Ｉ）の化合物又はその塩と、アミノドナー分子と、アミンアミノ基転移酵素とを接触させて式（ＩＩ）の化合物又はその塩を提供することを含むプロセス：
なお、式（Ｉ）、式（ＩＩ）において、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１７）、−［Ｃ（Ｒ１６）２］ｑ−Ｒ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）］ｑＲ１７、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）］ｑＲ１６、又は、−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ１６であり（Ｒ１において、Ｗはジラジカルであり、ｑは１、２、３、４、５、又は６である）、
各Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、二重結合を形成するか又は下記の基（下記の基において、Ｚは、ＮＲ１７、Ｏ、又はＣ（Ｒ１８）２である）を形成し、
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であり、
各Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１７、Ｃ＝Ｎ−Ｒ１７、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１７）２を形成するか、又は、任意に置換された３−８員環を形成し、
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ１０及びＲ１１が一緒になるか、もしくは、Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって二重結合を形成するか又は下記の基（下記の基において、Ｚは、ＮＲ１７、Ｏ、又はＣ（Ｒ１８）２である）を形成し、
各Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２又は−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合する炭素と一緒になってＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを形成し、
Ｘは、結合であるか、基−Ｃ（Ｒ１９）２−であり（該基において、各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、又は、−Ｎ（Ｒ１７）２である）、
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は、−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２１（ｐは０−６である）であるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ１６は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、又は、−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２１（ｐは０−６である）であるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ１７は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＯＳｉ（Ｒ２０）３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２であり、
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２０は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ２１は、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２２）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）、又は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）であり、
Ｒ２２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２２は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成する。
【請求項２】
前記溶液に補因子を添加することを更に含む請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記補因子が、ピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）であることを特徴とする請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記補因子が、補酵素であることを特徴とする請求項２に記載のプロセス。
【請求項５】
前記補酵素が、Ｌ−アラニン脱水素酵素（ＬＡＤＨ）、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、ギ酸脱水素酵素（ＦＤＨ）、及び、グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）から選択されることを特徴とする請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記溶液にピルビン酸還元酵素ミックスを添加することを更に含む請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記酵素が、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成し、新たに形成されるアミノ基が（Ｒ）立体化学性又は（Ｓ）立体化学性を有することを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記酵素が、鏡像異性体的に純粋な式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成することを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
酵素が、オメガアミンアミノ基転移酵素、ブロードレンジアミノ基転移酵素、グルタミン酸−ピルビン酸アミノ基転移酵素、又は、グルタミン酸−オキサロ酢酸アミノ基転移酵素であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記酵素が、オメガアミンアミノ基転移酵素であることを特徴とする請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
オメガアミンアミノ基転移酵素が、ＡＴＡ−１０１、ＡＴＡ−１０２、ＡＴＡ−１０３、ＡＴＡ−１０４、ＡＴＡ−１０５、ＡＴＡ−１０６、ＡＴＡ−１０７、ＡＴＡ−１０８、ＡＴＡ−１０９、ＡＴＡ−１１０、ＡＴＡ−１１３、ＡＴＡ−１１４、ＡＴＡ−１１５、ＡＴＡ−１１６、ＡＴＡ−１１７、ＡＴＡ−１２４、クロモバクテリウム・ビオラセウム由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、アルカリゲネス・デニトリフィカンス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、アルスロバクター・シトレウス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、クレブシエラ・ニューモニエ由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、バチルス・チューリンギエンシス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、バチルス・セレウス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、及び、ビブリオ・フルビアリス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素から成る群から選択されることを特徴とする請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
アミノドナー分子が、アミン又はその塩であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
アミノドナー分子が、アミノ酸、そのポリペプチド、及び／又は、その塩であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１４】
アミノドナー分子が、ピリドキサミン、メチルベンジルアミン、２−アミノブタン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−アミン、ベンジルアミン、２−アミノ−１−ブタノール、１−アミノ−１−フェニルエタン、１−アミノ−１−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）エタン、１−アミノ−１−フェニルプロパン、１−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン、１−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）プロパン、１−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロパン、１−フェニル−２−アミノプロパン、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−アミノプロパン、２−アミノプロパノール、１−アミノ−１−フェニルブタン、１−フェニル−２−アミノブタン、１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２−アミノブタン、１−フェニル−３−アミノブタン、１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アミノブタン、１−アミノ−１−（２−ナフチル）エタン、シス−２−メチルシクロペンタンアミン、トランス−２−メチルシクロペンタンアミン、シス−３−メチルシクロペンタンアミン、トランス−３−メチルシクロペンタンアミン、シス−２−エチルシクロペンタンアミン、トランス−２−エチルシクロペンタンアミン、シス−３−エチルシクロペンタンアミン、トランス−３−エチルシクロペンタンアミン、シス−２−メチルシクロヘキサンアミン、トランス−２−メチルシクロヘキサンアミン、シス−３−メチルシクロヘキサンアミン、トランス−３−メチルシクロヘキサンアミン、シス−２−エチルシクロヘキサンアミン、トランス−２−エチルシクロヘキサンアミン、シス−３−エチルシクロヘキサンアミン、トランス−３−エチルシクロヘキサンアミン、１−アミノテトラリン、２−アミノテトラリン、２−アミノ−５−メトキシテトラリン、１−アミノインダン、２−アミノインダン、２−アミノ−１−プロパノール、シス−１−アミノ−２−インダノール、トランス−１−アミノ−２−インダノール、１−アミノ−６−ヒドロキシインダンアミン、タウリン、及び、それらの塩から選択されることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
アミノドナー分子が、グリシン、アラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、２−アミノペンタン二酸、３−アミノブチラート、γ−アミノブチラート、β−アラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、プロリン、セレノシステイン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、及び、それらのポリペプチド、及び／又は、それらの塩から選択されることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１６】
アミノドナー分子が、キラルアミノドナー分子であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記溶液が緩衝された溶液であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記溶液のｐＨが、約５及び約９の間であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｈ、アラルキル、又は−ＣＯ２Ｒ１６であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２０】
Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、二重結合を形成するか又は下記の基（下記の基において、Ｚは、ＮＲ１７、Ｏ、又はＣ（Ｒ１８）２である）を形成することを特徴とする請求項１に記載のプロセス
【請求項２１】
Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、二重結合を形成することを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２２】
Ｘが、結合であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２３】
Ｘが、基−Ｃ（Ｒ１９）２−であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２４】
Ｒ４が、Ｈであることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２５】
Ｒ５及びＲ６の各々が、独立して、Ｈであるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６が、一緒になってそれらが結合する炭素とＣ＝Ｏを形成することを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２６】
Ｒ７及びＲ８が、各々、Ｈであることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２７】
Ｒ９及びＲ１０が、各々、Ｈであることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２８】
Ｒ１１が、Ｈであることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２９】
Ｒ１２及びＲ１３が、各々、Ｈであることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項３０】
Ｒ９がＨであり、かつ、Ｒ１０及びＲ１１が一緒になって二重結合を形成することを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項３１】
Ｒ１３がＨであり、かつ、Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって二重結合を形成することを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項３２】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の各々がＨであることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項３３】
Ｒ１４及びＲ１５が、各々、Ｈであることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項３４】
式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（ＩＩ）の化合物又はその塩が、表１、２、３、４又は５に示された化合物から選択されることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項３５】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ａ）の化合物又はその塩
であり、
式（ＩＩ）の化合物が、式（Ｒ）−（ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩
であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項３６】
式（ＩＩ）の化合物又はその塩と、スルホニル化剤とを接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を提供することをさらに含む請求項１に記載のプロセス：
なお、式（ＩＩＩ）において、Ｒ２３は、アルキル又はアリールである。
【請求項３７】
スルホニル化剤が、ベンゼンスルホン酸クロリド、ベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸クロリド、及び、メタンスルホン酸無水物から選択されることを特徴とする請求項３９に記載のプロセス。
【請求項３８】
スルホニル化剤が、メタンスルホン酸クロリド又はメタンスルホン酸無水物であり、かつ、Ｒ２３が−ＣＨ３であることを特徴とする請求項４０に記載のプロセス。
【請求項３９】
溶液中で、式（Ｉ）の化合物又はその塩と、アミノドナー分子と、アミンアミノ基転移酵素とを接触させて式（ＩＩ）の化合物又はその塩を提供することを含む請求項１に記載のプロセスによって作製された式（ＩＩ）の化合物又はその塩：
なお、式（Ｉ）、式（ＩＩ）において、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１７）、−［Ｃ（Ｒ１６）２］ｑ−Ｒ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）］ｑＲ１７、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）］ｑＲ１６、又は、−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ１６であり（Ｒ１において、Ｗはジラジカルであり、ｑは１、２、３、４、５、又は６である）、
各Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、二重結合を形成するか又は下記の基（下記の基において、Ｚは、ＮＲ１７、Ｏ、又はＣ（Ｒ１８）２である）を形成し、
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であり、
各Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１７、Ｃ＝Ｎ−Ｒ１７、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１７）２を形成するか、又は、任意に置換された３−８員環を形成し、
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ１０及びＲ１１が一緒になるか、もしくは、Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって二重結合を形成するか又は下記の基（下記の基において、Ｚは、ＮＲ１７、Ｏ、又はＣ（Ｒ１８）２である）を形成し、
各Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２又は−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合する炭素と一緒になってＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを形成し、
Ｘは、結合であるか、基−Ｃ（Ｒ１９）２−であり（該基において、各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、又は、−Ｎ（Ｒ１７）２である）、
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は、−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２１（ｐは０−６である）であるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ１６は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、又は、−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２１（ｐは０−６である）であるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ１７は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＯＳｉ（Ｒ２０）３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２であり、
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２０は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ２１は、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２２）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）、又は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）であり、
Ｒ２２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２２は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成する。
【請求項４０】
溶液中で、式（Ｉ）の化合物又はその塩と、アミノドナー分子と、アミンアミノ基転移酵素とを接触させて式（ＩＩ）の化合物又はその塩を提供することを含む請求項３８に記載のプロセスと、
更に、式（ＩＩ）の化合物又はその塩と、スルホニル化剤とを接触させて式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を提供することによって作製された式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩：
なお、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）において、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１７）、−［Ｃ（Ｒ１６）２］ｑ−Ｒ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）］ｑＲ１７、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）］ｑＲ１６、又は、−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ１６であり（Ｒ１において、Ｗはジラジカルであり、ｑは１、２、３、４、５、又は６である）、
各Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、二重結合を形成するか又は下記の基（下記の基において、Ｚは、ＮＲ１７、Ｏ、又はＣ（Ｒ１８）２である）を形成し、
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であり、
各Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１７、Ｃ＝Ｎ−Ｒ１７、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１７）２を形成するか、又は、任意に置換された３−８員環を形成し、
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ１０及びＲ１１が一緒になるか、もしくは、Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって二重結合を形成するか又は下記の基（下記の基において、Ｚは、ＮＲ１７、Ｏ、又はＣ（Ｒ１８）２である）を形成し、
各Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２又は−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合する炭素と一緒になってＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを形成し、
Ｘは、結合であるか、基−Ｃ（Ｒ１９）２−であり（該基において、各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、又は、−Ｎ（Ｒ１７）２である）、
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は、−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２１（ｐは０−６である）であるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ１６は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、又は、−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２１（ｐは０−６である）であるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ１７は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＯＳｉ（Ｒ２０）３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２であり、
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２０は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ２１は、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２２）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）、又は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）であり、
Ｒ２２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２２は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ２３は、アルキル又はアリールである。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩から、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を調製するプロセスであって、溶液中で、式（Ｉ）の化合物又はその塩と、アミノドナー分子と、アミンアミノ基転移酵素とを接触させて式（ＩＩ）の化合物又はその塩を提供することを含むプロセス：
なお、式（Ｉ）、式（ＩＩ）において、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１７）、−［Ｃ（Ｒ１６）２］ｑ−Ｒ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）］ｑＲ１７、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）］ｑＲ１６、又は、−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ１６であり（Ｒ１において、Ｗはジラジカルであり、ｑは１、２、３、４、５、又は６である）、
各Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、二重結合を形成するか又は下記の基（下記の基において、Ｚは、ＮＲ１７、Ｏ、又はＣ（Ｒ１８）２である）を形成し、
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であり、
各Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１７、Ｃ＝Ｎ−Ｒ１７、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１７）２を形成するか、又は、任意に置換された３−８員環を形成し、
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ１０及びＲ１１が一緒になるか、もしくは、Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって二重結合を形成するか又は下記の基（下記の基において、Ｚは、ＮＲ１７、Ｏ、又はＣ（Ｒ１８）２である）を形成し、
各Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２又は−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合する炭素と一緒になってＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを形成し、
Ｘは、結合であるか、基−Ｃ（Ｒ１９）２−であり（該基において、各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、又は、−Ｎ（Ｒ１７）２である）、
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は、−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２１（ｐは０−６である）であるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ１６は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、又は、−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２１（ｐは０−６である）であるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ１７は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＯＳｉ（Ｒ２０）３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２であり、
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２０は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ２１は、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２２）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）、又は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）であり、
Ｒ２２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２２は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成する。
【請求項２】
前記溶液に補因子を添加することを更に含む請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記補因子が、ピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）であることを特徴とする請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記補因子が、補酵素であることを特徴とする請求項２に記載のプロセス。
【請求項５】
前記補酵素が、Ｌ−アラニン脱水素酵素（ＬＡＤＨ）、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、ギ酸脱水素酵素（ＦＤＨ）、及び、グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ）から選択されることを特徴とする請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記溶液にピルビン酸還元酵素ミックスを添加することを更に含む請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記酵素が、式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成し、新たに形成されるアミノ基が（Ｒ）立体化学性又は（Ｓ）立体化学性を有することを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記酵素が、鏡像異性体的に純粋な式（ＩＩ）の化合物又はその塩を優先的に生成することを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
酵素が、オメガアミンアミノ基転移酵素、ブロードレンジアミノ基転移酵素、グルタミン酸−ピルビン酸アミノ基転移酵素、又は、グルタミン酸−オキサロ酢酸アミノ基転移酵素であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記酵素が、オメガアミンアミノ基転移酵素であることを特徴とする請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
オメガアミンアミノ基転移酵素が、ＡＴＡ−１０１、ＡＴＡ−１０２、ＡＴＡ−１０３、ＡＴＡ−１０４、ＡＴＡ−１０５、ＡＴＡ−１０６、ＡＴＡ−１０７、ＡＴＡ−１０８、ＡＴＡ−１０９、ＡＴＡ−１１０、ＡＴＡ−１１３、ＡＴＡ−１１４、ＡＴＡ−１１５、ＡＴＡ−１１６、ＡＴＡ−１１７、ＡＴＡ−１２４、クロモバクテリウム・ビオラセウム由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、アルカリゲネス・デニトリフィカンス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、アルスロバクター・シトレウス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、クレブシエラ・ニューモニエ由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、バチルス・チューリンギエンシス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、バチルス・セレウス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素、及び、ビブリオ・フルビアリス由来のオメガアミンアミノ基転移酵素から成る群から選択されることを特徴とする請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
アミノドナー分子が、アミン又はその塩であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
アミノドナー分子が、アミノ酸、そのポリペプチド、及び／又は、その塩であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１４】
アミノドナー分子が、ピリドキサミン、メチルベンジルアミン、２−アミノブタン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−アミン、ベンジルアミン、２−アミノ−１−ブタノール、１−アミノ−１−フェニルエタン、１−アミノ−１−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）エタン、１−アミノ−１−フェニルプロパン、１−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン、１−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）プロパン、１−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロパン、１−フェニル−２−アミノプロパン、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−アミノプロパン、２−アミノプロパノール、１−アミノ−１−フェニルブタン、１−フェニル−２−アミノブタン、１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２−アミノブタン、１−フェニル−３−アミノブタン、１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アミノブタン、１−アミノ−１−（２−ナフチル）エタン、シス−２−メチルシクロペンタンアミン、トランス−２−メチルシクロペンタンアミン、シス−３−メチルシクロペンタンアミン、トランス−３−メチルシクロペンタンアミン、シス−２−エチルシクロペンタンアミン、トランス−２−エチルシクロペンタンアミン、シス−３−エチルシクロペンタンアミン、トランス−３−エチルシクロペンタンアミン、シス−２−メチルシクロヘキサンアミン、トランス−２−メチルシクロヘキサンアミン、シス−３−メチルシクロヘキサンアミン、トランス−３−メチルシクロヘキサンアミン、シス−２−エチルシクロヘキサンアミン、トランス−２−エチルシクロヘキサンアミン、シス−３−エチルシクロヘキサンアミン、トランス−３−エチルシクロヘキサンアミン、１−アミノテトラリン、２−アミノテトラリン、２−アミノ−５−メトキシテトラリン、１−アミノインダン、２−アミノインダン、２−アミノ−１−プロパノール、シス−１−アミノ−２−インダノール、トランス−１−アミノ−２−インダノール、１−アミノ−６−ヒドロキシインダンアミン、タウリン、及び、それらの塩から選択されることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
アミノドナー分子が、グリシン、アラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、２−アミノペンタン二酸、３−アミノブチラート、γ−アミノブチラート、β−アラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、プロリン、セレノシステイン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、及び、それらのポリペプチド、及び／又は、それらの塩から選択されることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１６】
アミノドナー分子が、キラルアミノドナー分子であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記溶液が緩衝された溶液であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記溶液のｐＨが、約５及び約９の間であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｈ、アラルキル、又は−ＣＯ２Ｒ１６であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２０】
Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、二重結合を形成するか又は下記の基（下記の基において、Ｚは、ＮＲ１７、Ｏ、又はＣ（Ｒ１８）２である）を形成することを特徴とする請求項１に記載のプロセス
【請求項２１】
Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、二重結合を形成することを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２２】
Ｘが、結合であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２３】
Ｘが、基−Ｃ（Ｒ１９）２−であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２４】
Ｒ４が、Ｈであることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２５】
Ｒ５及びＲ６の各々が、独立して、Ｈであるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６が、一緒になってそれらが結合する炭素とＣ＝Ｏを形成することを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２６】
Ｒ７及びＲ８が、各々、Ｈであることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２７】
Ｒ９及びＲ１０が、各々、Ｈであることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２８】
Ｒ１１が、Ｈであることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項２９】
Ｒ１２及びＲ１３が、各々、Ｈであることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項３０】
Ｒ９がＨであり、かつ、Ｒ１０及びＲ１１が一緒になって二重結合を形成することを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項３１】
Ｒ１３がＨであり、かつ、Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって二重結合を形成することを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項３２】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の各々がＨであることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項３３】
Ｒ１４及びＲ１５が、各々、Ｈであることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項３４】
式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（ＩＩ）の化合物又はその塩が、表１、２、３、４又は５に示された化合物から選択されることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項３５】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ａ）の化合物又はその塩
であり、
式（ＩＩ）の化合物が、式（Ｒ）−（ＩＩ−ａ）の化合物又はその塩
であることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項３６】
式（ＩＩ）の化合物又はその塩と、スルホニル化剤とを接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を提供することをさらに含む請求項１に記載のプロセス：
なお、式（ＩＩＩ）において、Ｒ２３は、アルキル又はアリールである。
【請求項３７】
スルホニル化剤が、ベンゼンスルホン酸クロリド、ベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸クロリド、及び、メタンスルホン酸無水物から選択されることを特徴とする請求項３９に記載のプロセス。
【請求項３８】
スルホニル化剤が、メタンスルホン酸クロリド又はメタンスルホン酸無水物であり、かつ、Ｒ２３が−ＣＨ３であることを特徴とする請求項４０に記載のプロセス。
【請求項３９】
溶液中で、式（Ｉ）の化合物又はその塩と、アミノドナー分子と、アミンアミノ基転移酵素とを接触させて式（ＩＩ）の化合物又はその塩を提供することを含む請求項１に記載のプロセスによって作製された式（ＩＩ）の化合物又はその塩：
なお、式（Ｉ）、式（ＩＩ）において、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１７）、−［Ｃ（Ｒ１６）２］ｑ−Ｒ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）］ｑＲ１７、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）］ｑＲ１６、又は、−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ１６であり（Ｒ１において、Ｗはジラジカルであり、ｑは１、２、３、４、５、又は６である）、
各Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、二重結合を形成するか又は下記の基（下記の基において、Ｚは、ＮＲ１７、Ｏ、又はＣ（Ｒ１８）２である）を形成し、
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であり、
各Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１７、Ｃ＝Ｎ−Ｒ１７、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１７）２を形成するか、又は、任意に置換された３−８員環を形成し、
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ１０及びＲ１１が一緒になるか、もしくは、Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって二重結合を形成するか又は下記の基（下記の基において、Ｚは、ＮＲ１７、Ｏ、又はＣ（Ｒ１８）２である）を形成し、
各Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２又は−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合する炭素と一緒になってＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを形成し、
Ｘは、結合であるか、基−Ｃ（Ｒ１９）２−であり（該基において、各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、又は、−Ｎ（Ｒ１７）２である）、
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は、−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２１（ｐは０−６である）であるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ１６は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、又は、−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２１（ｐは０−６である）であるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ１７は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＯＳｉ（Ｒ２０）３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２であり、
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２０は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ２１は、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２２）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）、又は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）であり、
Ｒ２２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２２は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成する。
【請求項４０】
溶液中で、式（Ｉ）の化合物又はその塩と、アミノドナー分子と、アミンアミノ基転移酵素とを接触させて式（ＩＩ）の化合物又はその塩を提供することを含む請求項３８に記載のプロセスと、
更に、式（ＩＩ）の化合物又はその塩と、スルホニル化剤とを接触させて式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を提供することによって作製された式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩：
なお、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）において、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１７）、−［Ｃ（Ｒ１６）２］ｑ−Ｒ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）］ｑＲ１７、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ１６、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ１７）］ｑＲ１６、又は、−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ１６であり（Ｒ１において、Ｗはジラジカルであり、ｑは１、２、３、４、５、又は６である）、
各Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、二重結合を形成するか又は下記の基（下記の基において、Ｚは、ＮＲ１７、Ｏ、又はＣ（Ｒ１８）２である）を形成し、
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であり、
各Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１７、Ｃ＝Ｎ−Ｒ１７、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ１７）２を形成するか、又は、任意に置換された３−８員環を形成し、
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２、又は、−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ１０及びＲ１１が一緒になるか、もしくは、Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって二重結合を形成するか又は下記の基（下記の基において、Ｚは、ＮＲ１７、Ｏ、又はＣ（Ｒ１８）２である）を形成し、
各Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１７）２又は−ＳＲ１６であるか、あるいは、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合する炭素と一緒になってＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを形成し、
Ｘは、結合であるか、基−Ｃ（Ｒ１９）２−であり（該基において、各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、又は、−Ｎ（Ｒ１７）２である）、
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は、−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２１（ｐは０−６である）であるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ１６は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、又は、−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２１（ｐは０−６である）であるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ１７は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＯＳｉ（Ｒ２０）３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２であり、
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又は、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２０は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ２１は、−ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２２）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）、又は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２２）（ＯＲ２２）であり、
Ｒ２２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであるか、あるいは、同一置換基上の任意の２つのＲ２２は、一緒になって、４−８員の任意に置換される環を形成し、
Ｒ２３は、アルキル又はアリールである。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１３−５０１０７３（Ｐ２０１３−５０１０７３Ａ）
【公表日】平成２５年１月１０日（２０１３．１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２３９５７（Ｐ２０１２−５２３９５７）
【出願日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４４５９７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１７５５１
【国際公開日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【出願人】（５０７０６３５８４）インフィニティ ファーマスーティカルズ、インク． (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月１０日（２０１３．１．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４４５９７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１７５５１
【国際公開日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【出願人】（５０７０６３５８４）インフィニティ ファーマスーティカルズ、インク． (6)
【Ｆターム（参考）】
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