シナカルセトの製造方法
式（Ｉ）で表されるＮ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］プロパン−１−アミン塩酸塩（即ち、シナカルセト・ＨＣｌ）及び式（ＩＸ）で表されるその中間体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分であるシナカルセト、その中間体、及びその薬学的に許容される塩酸塩のそれぞれを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シナカルセト（ＣＮＣ）、即ち、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］プロパン−１−アミンは式（Ｉ）:
【０００３】
【０００４】
で表される塩酸塩として治療に用いられる。
【０００５】
欧州連合（ＥＵ）でＭＩＭＰＡＲＡ（登録商標）として市販されているシナカルセト塩酸塩（ＣＮＣ．ＨＣｌ）は、カルシウム受容体を活性化することによって副甲状腺ホルモンの分泌を抑制するカルシウム擬態剤（calcimimetic agent）である。
【０００６】
ＭＩＭＰＡＲＡ（登録商標）は、透析を受けている慢性腎疾患患者における続発性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）の治療用、及び副甲状腺摘出が臨床的に不適切又は禁忌である患者における原発性副甲状腺機能亢進症（ＰＨＰＴ）の治療用に認可されている。
【０００７】
特許文献１には、一般にシナカルセト及びその塩を含むアリールアルキルアミン類が開示されている。
【０００８】
特許文献２には、シナカルセト又はその薬学的に許容される塩や複合体が化合物２２Ｊとして具体的に記載されている。また、特許文献２には、適切な芳香族アルデヒドやケトンを好適なアリールアミンで縮合した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ3ＣＮ）やトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで還元する還元的アミノ化アプローチや、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を介在させて芳香族アミンをアリールニトリルで縮合した後、中間体のアルミニウム−イミン複合体をシアノ水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって、シナカルセトと類似の構造を有するようなカルシウム受容体活性分子を製造する合成方法も開示されている。水素化ジイソブチルアルミニウムの存在下でニトリルを１級アミンや２級アミンで縮合させて対応するイミンを生成する方法については、特許文献３に一般に開示されている。
【０００９】
非特許文献１のスキーム１に記載のシナカルセトの製造には、次のスキーム１：
【００１０】
スキーム１
【００１１】
に示されるように、チタンテトライソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）4）によって１（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミン（Ｒ−ＮＥＡ）を３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアルデヒドと反応させて対応するイミンを得た後、最終的にエタノール中でシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することが含まれる。
【００１２】
非特許文献２には、次のスキーム２：
【００１３】
スキーム２
【００１４】
に示されるように、３−（トリフルオロメチル）桂皮酸を対応するアルコールに還元した後、酸化して所望のアルデヒドを得ることによって、出発材料の３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアルデヒドを製造することが開示されている。
【００１５】
非特許文献３に記載のように、上述のシナカルセトの合成にはＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）4やＤＩＢＡＬ−Ｈ等の試薬が用いられるが、シナカルセトを商業規模で製造するためには該試薬を大量に扱う必要があり、このような感湿性で自然発火性の試薬を大量に取り扱うため合成がより困難になる。
【００１６】
特許文献４には、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オールの酸化を含む、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアルデヒドの他の製造方法が開示されている。
【００１７】
特許文献５には、次のスキーム３：
【００１８】
スキーム３
【００１９】
に記載のように、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノールの水酸基部分を良好な脱離基に変換することと、得られた化合物を、好ましくは塩基の存在下で（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンと結合させることを含む、他のシナカルセトの製造方法が開示されている。
【００２０】
特許文献６によると、上述の特許文献５に記載のようにシナカルセトを合成する際に種々の溶媒を用いながら、様々な量のシナカルセトカルバメートを生成することができる。特許文献６には、クロマトグラフィー法による測定で約０．０３面積％〜約０．１５面積％の量のシナカルセトカルバメートを含有するシナカルセト塩酸塩の製造方法であって、次の段階：（ａ）クロマトグラフィー法による測定で約３面積％〜約６面積％の量のシナカルセトカルバメートを含有するシナカルセトをアセトン、直鎖又は分岐鎖Ｃ2〜8エーテル、その混合物又は水に溶解する段階と、（ｂ）塩化水素を添加して沈殿物を得る段階と、（ｃ）シナカルセト塩酸塩を回収する段階とを含む方法が開示されている。
【００２１】
特許文献７には、次のスキーム４：
【００２２】
スキーム４
【００２３】
に記載のように、３−（トリフルオロメチル）桂皮酸を還元して３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン酸を得ることと、必要に応じて３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン酸を好適な酸誘導体に変換することと、得られた３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン酸、或いは変換を行った場合には前記酸誘導体を（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンと結合させて（Ｒ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミドを得ることと、（Ｒ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミドを還元してシナカルセトにすることとを含む、シナカルセトの製造方法が開示されている。
【００２４】
非特許文献４には、水酸化パラジウムの存在下で３−（トリフルオロメチル）桂皮酸を還元して３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン酸を得て、それを（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンと結合させて対応するアミドを得ることを含む、シナカルセト塩酸塩への合成順序が開示されている。その後、還元剤としての三フッ化ホウ素−ＴＨＦ及び水素化ホウ素ナトリウムの存在下で該アミドを還元する。完全に変換した後、得られたアミン−ボラン複合体に水を添加して加水分解し、次のスキーム５：
【００２５】
スキーム５
【００２６】
に記載のように、トルエン中に抽出した粗シナカルセトを塩酸と反応させてシナカルセト塩酸塩を得る。
【００２７】
特許文献８及び非特許文献３には、（Ｒ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミドを経由させてシナカルセト塩酸塩を製造する他の方法が開示されている。
【００２８】
特許文献９には、次のスキーム６：
【００２９】
スキーム６
【００３０】
に示すように、触媒及び少なくとも１種の塩基の存在下で３−ブロモトリフルオロトルエンをアリルアミン（Ｒ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）プロパ−２−エン−１−アミンに結合させて（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン（ＣＮＣ−エン）を得て、不飽和シナカルセトを還元してシナカルセトを得る、シナカルセトの製造方法が開示されている。
【００３１】
特許文献１０には、シナカルセト又はその塩及びシナカルセトの多形を製造する幾つかの方法が開示されている。
【００３２】
特許文献１１には、シナカルセトを対応するアルキンから製造する水素化方法が記載されている。
【００３３】
特許文献１２には、３−（トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸とクロロギ酸エチルから生成されるｉｎ ｓｉｔｕ中間体を（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミンと反応させてアミド中間体を得た後、該中間体を還元してシナカルセトを得ることを含む多段階方法が開示されている。
【００３４】
特許文献１３には、シナカルセトフマル酸塩及びシナカルセトコハク酸塩の各結晶体と前記結晶体を製造する方法が開示されている。
【００３５】
特許文献１４には、シナカルセト塩酸塩の製造方法であって、シナカルセトカルボン酸塩を用意することと、アニオン交換反応によって前記シナカルセトカルボン酸塩（より好ましくはシナカルセト酢酸塩）をシナカルセト塩酸塩に変換することとを含む方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３６】
【特許文献１】米国特許第６，０１１，０６８号
【特許文献２】米国特許第６，２１１，２４４号
【特許文献３】米国特許第５，５０４，２５３号
【特許文献４】国際公開第２００８／０３５２１２号
【特許文献５】米国特許第７，２５０，５３３号
【特許文献６】米国特許第７，２９４，７３５号
【特許文献７】米国特許出願第２００７／２５９９６４号
【特許文献８】特許出願第２００７ＭＵ００５５５号
【特許文献９】米国特許第７，３９３，９６７号
【特許文献１０】国際公開第２００９／００２４２７号
【特許文献１１】欧州特許第２０２２７７７号
【特許文献１２】欧州特許第１９９０３３３号
【特許文献１３】国際公開第２００９／０２５７９２号
【特許文献１４】国際公開第２００９／０３９２４１号
【非特許文献】
【００３７】
【非特許文献１】ドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー ２００２、２７（９）、８３１〜８３６、（２００２）
【非特許文献２】テトラヘドロン・レターズ、（４５）、８３５５〜８３５８、（２００４）、脚注１２
【非特許文献３】シンセティック・コミュニケーションズ、３８：１５１２〜１５１７（２００８）
【非特許文献４】テトラヘドロン・レターズ、（４９）、１３〜１５、（２００８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３８】
本発明は、シナカルセト、その薬学的に許容される塩及びその中間体をもたらす新規で効率的な方法であって、工業的規模に好都合であり、所望の製品が高収率で得られる方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００３９】
即ち、本発明の目的は、シナカルセト塩酸塩及びその中間体の製造方法であって、大量生産に用いることのできる方法を提供することにある。
【００４０】
本発明は、基本的に次のスキーム７：
【００４１】
スキーム７
【００４２】
に示されるように進行する、シナカルセト塩酸塩及びその中間体の製造方法を提供する。
【００４３】
従って、本発明の目的は、式（Ｘ）：
【００４４】
【００４５】
で表されるシナカルセト中間体の製造方法であって、
ｉ）式（Ｖ）：
【００４６】
【００４７】
で表される化合物を還元して式（ＩＸ）：
【００４８】
【００４９】
で表される化合物を得ることと、
ｉｉ）式（ＩＸ）で表される化合物を塩素化剤で処理することとを含む方法を提供することにある。
【００５０】
本発明の一態様においては、式（ＩＸ）で表される化合物は反応混合物から単離されない。
【００５１】
本発明の他の態様においては、式（ＩＸ）で表される化合物は反応混合物から単離される。
【００５２】
式（ＩＸ）で表される化合物は遊離塩基として存在してもよく、酸ＨＺ（Ｚは薬学的に許容されるアニオン性対イオンである）の塩として存在してもよい。
【００５３】
「薬学的に許容されるアニオン性対イオン」Ｚとは、正電荷を有するプロトン化シナカルセト中間体とバランスを取る負電荷を有する分子又は原子を意味する。薬学的に許容されるアニオン性対イオンは有機であっても無機であってもよい。例えば、代表的な薬学的に許容されるアニオン性対イオンとしては、塩化物イオンや臭化物イオン、重硫酸イオン（硫酸水素イオン）、メタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオン、シュウ酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、コハク酸イオン、マレイン酸イオン、マロン酸イオンが挙げられる。塩化物イオン、重硫酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、酒石酸イオン及びコハク酸イオンが好ましく、塩化物イオンがより好ましい。
【００５４】
本発明の好ましい一態様においては、式（ＩＸ）で表される化合物を上述の塩として反応混合物から単離する。
【００５５】
一例として、式（ＩＸ）で表される化合物は、Ｚが塩化物イオンの場合には、式（ＩＸａ）：
【００５６】
【００５７】
で表される化合物である。
【００５８】
段階ｉ）における還元は、適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン）の存在下、ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ3やＴＣｌ4、ＦｅＣｌ3、ＺｎＣｌ2）と組み合わせて行うことができる。段階ｉ）における還元は、適切な還元触媒（例えば、Ｐｄ／ＣやＰｔＯ2（アダムス触媒）、ラネーニッケル、ＰｄＣｌ2）の存在下、ガス状水素を用いて行うことができる。
【００５９】
段階ｉ）における反応は、例えば、水や直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ5アルコール（例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール又はｔｅｒｔ−ブチルアルコール）、直鎖、分岐鎖又は環状Ｃ4〜Ｃ8エーテル（例えば、１，２−ジメトキシエタンや２−メトキシエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン）又はそれらの混合物から選択される溶媒中で行うことができるが、適切な溶媒は、当業者によく知られた標準的な手続きに従い、還元剤に応じて選択される。段階ｉ）における反応は、−１０℃〜４０℃の温度で約０．５〜１０時間に亘って行われ得る。触媒Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ2又はＰｄＣｌ2を用いる場合、Ｈ2圧は通常１０１．３２５ｋＰａである。ラネーニッケルを用いる場合、Ｈ2圧は適度に高い（６，８９４．７５７ｋＰａ）。通常、水素化は約５〜約２４時間に亘って行われる。
【００６０】
また、段階ｉ）における還元は、接触移動水素化（ＣＴＨ）によって行われ得る。還元がＣＴＨ条件下で行われる場合、例えば、ギ酸やギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム等の適切な水素含有供給材料（好ましくは、ギ酸アンモニウム又はギ酸ナトリウム）が用いられる。水素供与体としての水素含有材料を活性化するため、上述の触媒を用いて水素含有供給材料から基質への水素移動を促進する。ＣＴＨは当業者に公知の如何なる方法によっても実施することができる。特に、ＣＴＨ技術を段階ｉ）における反応で用いる場合、式（Ｖ）で表される化合物を、例えば、トルエンや酢酸、上述のＣ1〜Ｃ5アルコール（好ましくは、エチルアルコール）から選択される溶媒に、ギ酸、ギ酸アンモニウム又はギ酸ナトリウム（好ましくは、ギ酸アンモニウム又はギ酸ナトリウム）の存在下、選択された溶媒の還流温度で約５〜４８時間かけて溶解する。
【００６１】
好ましくは、段階ｉ）における還元は、メタノール中、−１０℃〜１０℃の温度で水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うことができる。
【００６２】
段階ｉｉ）における反応は、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）、五塩化リン（ＰＣｌ5）、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）、塩化オキサリル（（ＣｌＣＯ）2）、ガス状塩酸、ホスゲン（Ｃｌ2ＣＯ）、及びｉｎ ｓｉｔｕでホスゲン源として作用するホスゲンの非ガス状オリゴマー同等物（例えば、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン、液体）や炭酸ビス（トリクロロメチル）（トリホスゲン、ＢＴＣ、固体））から成る群から選択される適切な塩素化剤を用いて行うことができる。段階ｉｉ）において用いることができる溶媒は、Ｃ3〜Ｃ7直鎖、分岐鎖及び環状脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサンやヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、及びその混合物）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼンやトルエン、キシレン（トルエンやキシレンが好ましく、トルエンが最も好ましい））；直鎖、分岐鎖及び環状エーテル（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルやジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ）；非プロトン性溶媒（例えば、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）や１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ））から成る群から選択することができる。
【００６３】
段階ｉｉ）における反応は、約０℃〜溶媒の沸点の温度で約１時間〜２４時間に亘って行うことができる。段階ｉｉ）における反応は、塩素化剤として塩化チオニル又はオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）を用い、トルエン中、１０℃〜５０℃の温度で１時間〜１２時間行うことが好ましい。最も好ましい一実施形態においては、段階ｉｉ）における反応を、塩化チオニルを用い、トルエン中、３０℃で３時間行う。
【００６４】
式（ＩＸ）で表される化合物を反応混合物から単離する（好ましくは、上述のように酸ＨＺの塩として単離する）場合、段階ｉｉ）における反応は、好ましくは、例えば、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）から選択される溶媒を用い、１０℃〜選択した溶媒の沸点の温度で約１時間〜２４時間に亘って行うことができる。式（ＩＸ）で表される化合物の塩は、塩酸塩であることが好ましい。
【００６５】
式（ＩＸ）で表される化合物を反応混合物から単離しない場合、段階ｉｉ）における反応は、好ましくは、例えば、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ又はヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）から選択される溶媒を用い、０℃〜７０℃の温度で約１時間〜２４時間に亘って行うことができる。
【００６６】
一実施形態においては、段階ｉｉ）における反応によって、式（Ｘ）で表される中間体を生成すると共に、式（ＸＩ）：
【００６７】
【００６８】
で表される化合物を一定量生成する。
【００６９】
次に、式（Ｘ）で表される化合物又は式（Ｘ）及び（ＸＩ）で表される化合物の混合物を、式（Ｉ）で表されるシナカルセト塩酸塩の製造に用いることができる。
【００７０】
また、本発明は、上述のように式（Ｘ）で表されるシナカルセト中間体又は式（Ｘ）及び（ＸＩ）で表される化合物の混合物を製造し、それを式（Ｉ）で表されるシナカルセト塩酸塩に変換することによってシナカルセト塩酸塩を製造する方法も包含する。
【００７１】
従って、本発明の更なる目的は、式（Ｉ）：
【００７２】
【００７３】
で表されるシナカルセト塩酸塩の製造方法であって、次の各段階：
ｉ）式（Ｖ）：
【００７４】
【００７５】
で表される化合物を還元して式（ＩＸ）：
【００７６】
【００７７】
で表される化合物を得る段階と、
ｉｉ）式（ＩＸ）で表される化合物を、塩素化剤で処理して式（Ｘ）：
【００７８】
【００７９】
で表される化合物（これは式（ＸＩ）：
【００８０】
【００８１】
で表される化合物と混合されていてもよい）を得る段階と、
ｉｉｉ）式（Ｘ）で表される化合物、又は場合によっては、（ＸＩ）で表される化合物と混合されている式（Ｘ）で表される化合物を、式（Ｉ）で表されるシナカルセト塩酸塩に変換する段階とを含む方法である。
【００８２】
式（Ｘ）で表される化合物、又は場合によっては、式（ＸＩ）で表される化合物と混合されている式（Ｘ）で表される化合物の段階ｉｉｉ）における変換は、塩酸水溶液又は氷酢酸から選択される酸性プロトン源（好ましくは３０％塩酸）とＺｎ単体とを用いて行うことができる。段階ｉｉｉ）において０℃〜６０℃の温度で用いることができる溶媒は、水；メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール及びｔｅｒｔ−ブチルアルコールから成る群から選択される直鎖及び分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルコール；及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ及びその混合物から成る群から選択される直鎖、分岐鎖及び環状エーテルから成る群から選択される。好ましくは、段階ｉｉｉ）における反応は、エタノール中又はＴＨＦ／水混合液中、約２５℃の温度で行うことができる。
【００８３】
或いは、段階ｉｉｉ）における変換は、接触水素化によって（即ち、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ2、ラネーニッケル及びＰｄＣｌ2から選択される触媒（好ましくはＰｄ／Ｃ）の存在下で水素分子を用いて）行うことができる。接触水素化は、当業者に公知の如何なる方法によっても行うことができる。例えば、式（Ｘ）で表される化合物、又は場合によっては、式（ＸＩ）で表される化合物と混合されている式（Ｘ）で表される化合物を適切な溶媒に溶解し、触媒（例えば、Ｐｄ／ＣやＰｔＯ2（アダムス触媒）、ラネーニッケル、ＰｄＣｌ2等）の存在下、Ｈ2圧に曝露することができる。触媒がＰｄ／Ｃ、ＰｔＯ2、又はＰｄＣｌ2から選択される場合、Ｈ2圧は５０．６６〜５０６．６２ｋＰａの範囲から選択し、触媒がラネーニッケルの場合、Ｈ2圧は４０５．３〜７０９２．７５ｋＰａのより高い範囲から選択する。適切な溶媒は、Ｃ2〜Ｃ5ニトリル（例えば、アセトニトリル等）；直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルコール（例えば、メチルアルコールやエチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等）；直鎖又は分岐鎖Ｃ3〜Ｃ9ケトン（例えば、メチルエチルケトンやメチルイソブチルケトン等）；直鎖又は分岐鎖Ｃ3〜Ｃ7エステル（例えば、酢酸エチルや酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル等）；トルエン；及びそれらの混合物から成る群から選択することができる。好ましくは、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル及びそれらの混合物から成る群から選択することができるが、溶媒はメタノールであることがより好ましい。通常、水素化は約１時間〜９６時間に亘って行う。反応温度は０℃〜５０℃とすることができるが、１０℃〜３０℃であることが好ましく、水素化は２０℃で行うことが最も好ましい。
【００８４】
好ましい一態様においては、段階ｉｉｉ）における変換は、化合物（Ｘ）、又は場合によっては、式（ＸＩ）で表される化合物と混合されている式（Ｘ）で表される化合物をメタノールに溶解し、得られる混合物を０．５％〜１％ｍｏｌ／ｍｏｌのＰｄ／Ｃの存在下、２０℃で１００ｋＰａの水素ガスに曝露して行う。
【００８５】
式（Ｘ）で表される化合物が遊離塩基として存在する場合、段階ｉｉｉ）における変換を効率的に行うこともできる。
【００８６】
本発明は、その特定の一態様において、式（Ｘ）で表される化合物をシナカルセト塩酸塩に変換する前に遊離塩基にすることを提供する。遊離塩基としての式（Ｘ）で表される化合物は、シナカルセト塩酸塩に変換する前に反応混合物から単離しないことが好ましい。
【００８７】
従って、式（Ｘ）で表される化合物を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムから成る群から選択される塩基の水溶液と反応させ、有機溶媒（例えば、トルエンや酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ＭＴＢＥ等）に抽出して、対応する遊離塩基に変換し、その後、シナカルセト塩酸塩に変換する。或いは、式（Ｘ）で表される化合物を、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）の存在下、メタノールに溶解する。
【００８８】
好ましい一実施形態においては、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて式（Ｘ）で表される化合物を遊離塩基にし、トルエンに抽出した後、Ｐｄ／Ｃの存在下、２０℃の温度でトルエン／メタノール混合液又はトルエン／アセトン混合液中、１００ｋＰａの水素に曝露する。他の好ましい実施形態においては、式（Ｘ）で表される化合物をメタノールに溶解し、Ｐｄ／Ｃ及び化学量論量の炭酸水素ナトリウムの存在下、２０℃の温度にて水素で１００ｋＰａまで加圧して反応を行う。
【００８９】
また、本発明は、中間体の単離を行わずにシナカルセト塩酸塩を製造するワンポット方法も包含するが、詳細には、式（ＩＸ）で表される中間体を単離することなくｉｎ ｓｉｔｕで製造し用いる。
【００９０】
上述の式（Ｖ）で表される化合物は、ザッハシステムの同時係属国際特許出願ＷＯ２０１０／０４９２９３に記載の方法（例えば、次の参照例１に記載の方法）に従って製造することができる。
【００９１】
以下の実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は単に説明のためであって、これによって本発明の範囲が限定されるものではない。
【実施例】
【００９２】
[参照例１]
（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン塩酸塩（Ｖ）の合成
[方法Ａ]
【００９３】
【００９４】
塩酸（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミン（１００．０ｇ）、パラホルムアルデヒド（１５．９ｇ）、３−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（１３５．７ｇ）、３０％ｗ／ｗ塩酸水溶液（５．６ｇ）、エタノール（１５０．０ｇ）及び水（１０．０ｇ）を反応器に投入し、十分な変換がＨＰＬＣによって確認されるまで、還流下で１４時間攪拌した。次に、水（３００．０ｇ）及びトルエン（３０５．０ｇ）を添加し、混合物を２５℃で攪拌した。有機層と水層を分離し、沈殿を促すため、更に水（２００．０ｇ）を有機相に投入した。室温での濾過により標記化合物（９５．６ｇ）を単離し、水及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、５０℃で乾燥した。
【００９５】
Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩（Ｖ）のＮＭＲ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm, TMS): 10.00 (1H, br s; -NH2+-), 9.24 (1H, br s; -NH2+-), 8.31 (1H, d, J = 8.4; ArH), 8.23 (1H, d, J = 8.0 Hz; ArH), 8.16 (1H, br s; ArH), 8.08-7.96 (4H, m; ArH), 7.82 (1H, t, J = 8.0 Hz; ArH), 7.69-7.58 (3H, m; ArH), 5.47-5.36 (1H, m; -CH(CH3)-), 3.70-3.54 (2H, m; -CH2-), 3.41-3.26 (2H, m; -CH2-), 1.72 (3H, m, J = 6.4 Hz; -CH(CH3)-).
【００９６】
[方法Ｂ]
塩酸（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミン（１．５ｇ）、パラホルムアルデヒド（０．３ｇ）、３−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（１．８ｇ）、３０％ｗ／ｗ塩酸水溶液（０．１ｇ）、エタノール（４．５ｇ）及び水（１．５ｇ）を攪拌下で反応器に投入し、十分な変換がＨＰＬＣによって確認されるまでマイクロ波照射（最大２５０Ｗ）下で５分間反応させた。次に、水（１０．０ｇ）及びトルエン（３．０ｇ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で攪拌した。室温での濾過により標記化合物（１．６ｇ）を単離し、水及びメチル２−プロパノールで洗浄し、５０℃で乾燥した。
[実施例１]
【００９７】
（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール塩酸塩（ＩＸａ）の合成
【００９８】
【００９９】
（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン塩酸塩（Ｖ）（１５．９５ｇ、３９．１０４ｍｍｏｌ）を−１０℃で冷メタノール（５０ｍｌ）に懸濁させた後、水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ、１９．６１０ｍｍｏｌ）、３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（５．７４ｇ、４３．０１４ｍｍｏｌ）及び水（５ｍｌ）の溶液をゆっくりと添加して内部温度を０℃未満に保つ。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌した後、ｐＨが１になるまで３０％ｗ／ｗ塩酸水溶液を添加してクエンチし、続いて水（４０ｍｌ）を添加し、室温まで到達させる。このようにして形成される濃い懸濁液を５０℃まで加熱し、２０分間攪拌した後、５℃まで冷却する。沈殿物を濾過し、９：１ｖｏｌ／ｖｏｌの水／メタノール混合液（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥する。１４．６９ｇ（３５．８４１ｍｍｏｌ）の高品質（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール塩酸塩（ＩＸａ）が得られる（収率：９１．７％、白色粉末）。
[実施例２]
【０１００】
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｘ）の合成
【０１０１】
【０１０２】
（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール塩酸塩（ＩＸａ）（２０．０ｇ、４８．７９６ｍｍｏｌ）をトルエン（１４０ｍｌ）に４０℃で懸濁させ、塩化ホスホリル（４．３ｇ、２８．０４４ｍｍｏｌ）を１０分間に亘って滴下する。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した後、ＤＭＦ（１．０ｇ）を４０℃で添加し、続いて更なる塩化ホスホリル（３．２ｇ、２０．８７０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を４０℃で一晩攪拌した後、ＭＴＢＥ（４０ｍｌ）を添加する。真空下で蒸留を繰り返して揮発性物質を除去し、ＭＴＢＥを再添加する。１：１ｖｏｌ／ｖｏｌのトルエン／ＭＴＢＥ溶液を得た後、７０℃まで加熱し、１５℃〜２０℃までゆっくりと冷却させる。このようにして得られる沈殿物を室温で一晩熟成させた後、濾過し、１：１ｖｏｌ／ｖｏｌのトルエン／ＭＴＢＥ混合液で洗浄する（３×１２ｍｌ）。真空下５５℃で乾燥して、（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｘ）を白色粉末として得る（６．０ｇ、１４．００８ｍｍｏｌ、収率：２８．７％）。
[実施例３]
【０１０３】
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｘ）及び（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン塩酸塩（ＸＩ）の合成
【０１０４】
【０１０５】
[方法Ａ]
（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール塩酸塩（ＩＸ）（３５．０ｇ、８５．３９３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍｌ）に２０℃で懸濁させ、塩化チオニル（１１．２ｇ、９４．１４１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。反応混合物を３０℃〜４０℃で４〜５時間攪拌した後、溶媒を真空下で留去する。蒸留／補充サイクルを数回行って、残ったトルエン性スラリーをイソプロパノールで洗い流す。得られるイソプロパノール溶液を１時間還流させた後、４５℃まで冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（７０ｍｌ）を添加する。このようにして得られる懸濁液を４５℃で１時間攪拌した後、０℃まで冷却し、１時間熟成させる。濾過を行い、３：１ｖｏｌ／ｖｏｌのイソプロパノール／ＭＴＢＥ混合液で洗浄し（２×２０ｍｌ）、真空下５５℃で乾燥して、（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｘ）と（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン塩酸塩（ＸＩ）の９５．８：４．２（ＨＰＬＣ面積％）混合物（２９．６ｇ）を白色粉末として得る。
【０１０６】
[方法Ｂ]
（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール塩酸塩（ＩＸ）（５０．０ｇ、１２１．９９０ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（２００ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）に室温で懸濁させる。水酸化ナトリウム（３０％ｗ／ｗ水溶液）を滴下（１７．１ｇ、１２８．２５０ｍｍｏｌ）して発熱反応を制御し、出発固形物が完全に溶解するまで混合物を攪拌する。次に、有機層を分離し、中性ｐＨとなるまで水で繰り返し洗浄する。ＭＴＢＥをトルエンで洗い流し、得られるトルエン性溶液に塩化チオニル（１６．７ｇ、１４０．３７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加しながら、１０℃〜２０℃で維持する。反応混合物を６０℃まで加熱し、４時間維持するか、又はＩＰＣが正になるまで（ＨＰＬＣによる）維持する。反応終了時にＭＴＢＥを投入し（１７０ｍｌ）、混合物を８０℃〜８５℃まで加熱し、微量の水を共沸除去する。混合物を６０℃まで冷却し、ＭＴＢＥを再添加した後、１０℃まで冷却し、２時間熟成させる。濾過を行い、１：１ｖｏｌ／ｖｏｌのトルエン／ＭＴＢＥ混合液で洗浄し（３×４０ｍｌ）、真空下５５℃で乾燥して、（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｘ）と（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン塩酸塩（ＸＩ）の９６．２：３．８（ＨＰＬＣ面積％）混合物（４６．１ｇ）を白色粉末として得る。
[実施例４]
【０１０７】
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｘ）及び（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン塩酸塩（ＸＩ）のワンポット合成
【０１０８】
【０１０９】
（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン塩酸塩（Ｖ）（１００．０ｇ、２４５．１８２ｍｍｏｌ）を−１０℃で冷メタノール（５０ｍｌ）に懸濁させた後、水素化ホウ素ナトリウム（４．６ｇ、１２１．５９７ｍｍｏｌ）、３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（３５．５ｇ、２６６．２５０ｍｍｏｌ）及び水（３０ｍｌ）の溶液をゆっくりと添加して内部温度を０℃未満に保つ。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌した後、酢酸（３６．７ｇ、６１１．１５７ｍｍｏｌ）を添加してクエンチし、室温まで到達させ、水（２８０ｍｌ）を添加する。揮発性溶媒を真空下４０℃で留去した後、ＭＴＢＥを投入する（４００ｍｌ）。有機層を分離し、水で洗浄する（３×５０ｍｌ）。次に、ｐＨが１２〜１３になるまで水酸化ナトリウム（３０％ｗ／ｗ水溶液、４８．８ｇ、３６６．０ｍｍｏｌ）を添加して遊離塩基を遊離させ、有機層を水で洗浄する（３×５０ｍｌ）。真空下でＭＴＢＥを留去し、トルエンで洗い流す。次に、反応混合物を２０℃まで冷却し、塩化チオニル（３０．５ｇ、２５６．３６７ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍｌ）溶液を２時間に亘って滴下する。次に、混合物を３０℃で３時間攪拌し、一旦反応が終了した時点で、揮発性物質を真空下６０℃で除去する。次に、トルエンを再添加し、反応混合物を２０℃まで冷却する。ジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間還流させた後、２０℃まで冷却する。得られる濃い懸濁液を濾過し、固形物を２：１ｖｏｌ／ｖｏｌのトルエン／ジイソプロピルエーテル（６０ｍｌ）で洗浄した後、ＭＴＢＥで洗浄する（３×６０ｍｌ）。このようにして形成される濃い懸濁液を５０℃まで加熱し、２０分間攪拌した後、５℃まで冷却する。真空下５５℃で乾燥して、（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｘ）と（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン塩酸塩（ＸＩ）の９８．４：１．６（ＨＰＬＣ面積％）混合物（６５．０ｇ）を白色粉末として得る。
[実施例５]
【０１１０】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｉ）（シナカルセト塩酸塩）の合成
【０１１１】
【０１１２】
[方法Ａ]
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｘ）（１５．０ｇ、３５．０２１ｍｍｏｌ）、メタノール（１５０ｍｌ）、不均一系触媒、及び最後に添加剤をオートクレーブに投入し、不活性雰囲気に曝露した後、２０℃で攪拌しながら１００ｋＰａの水素ガスで加圧する。一旦反応が終了（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）した時点で、セライト（登録商標）（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））パッドによる濾過を行い、溶媒を除去し、最後に、添加剤を用いない場合には国際特許出願ＷＯ２０１０／０９４６７４の実施例１３の教示に従って再結晶化を行って最終生成物（シナカルセト塩酸塩）を単離する。重炭酸ナトリウムを塩化水素失活剤（クエンチャー）として反応混合物で用いる場合には、水を添加した後、セライト（登録商標）（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））パッドによって反応混合物を濾過する。メタノールを真空下で除去した後、酢酸イソプロピル（１５０ｍｌ）を添加し、出発懸濁液が完全に溶解するまで３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウムを投入する。次に、有機層を分離し、中性ｐＨになるまで水で洗浄し、ｐＨが２〜３になるまで３０％ｗ／ｗ塩酸水溶液で処理し、濃縮してシナカルセト塩酸塩を得るが、必要に応じて、エーテル、エステル溶媒、又はそれと少量のアルコール溶媒との混合物から再結晶化する（結果の詳細については次表参照）。
【０１１３】
（１）５％Ｐｄ／Ｃ エンゲルハード ５３９８（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ５３９８）：Ｎ，Ｏ−脱ベンジル化反応に対して特異的に最適化された触媒
（２）５％Ｐｄ／Ｃ エンゲルハード ５０１６（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ５０１６）
【０１１４】
[方法Ｂ]
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｘ）（５．０ｇ、１１．６７４ｍｍｏｌ）をアルコール溶媒又は水／ＴＨＦ混合液（４０ｍｌ）に２５℃で懸濁させる。プロトン源の酸性添加剤（７〜８当量）を投入した後、亜鉛粉末（２．５〜３．５当量）を部分的に添加する。ガス発生、発熱反応及び出発材料の溶解を確認し、亜鉛が完全に消費されるまで反応混合物を２５℃で攪拌する。反応経過はＨＰＬＣによってモニターする（結果の詳細は次表参照）。
【０１１５】
【０１１６】
[方法Ｃ]
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｘ）（１０．０ｇ、２３．３４７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、塩化パラジウム（０．１２４ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を２０℃で添加する。トリエチルシラン（７．４ｇ、６３．６３９ｍｍｏｌ）を２０分間に亘ってゆっくりと投入して発熱反応を制御した後、反応混合物を２０℃で攪拌する。１８時間後、ＨＰＬＣによって９４％の転化率を確認する。
【０１１７】
[方法Ｄ]
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｘ）（１５．０ｇ、３５．０２１ｍｍｏｌ）を１５℃〜２０℃でトルエン（９０ｍｌ）に懸濁させ、激しく攪拌しながら、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（７５．６ｇ、約７２ｍｍｏｌ）を水層のｐＨが８〜９になるまで段階的に投入する。混合物を数分間静置させて層状にした後、有機相を分離し、水で洗浄し（２×７５ｍｌ）、オートクレーブに移す。５％炭素担持パラジウム（含水率５０％）を添加（０．３７３ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）した後、メタノール（１５ｍｌ）を添加し、混合物を不活性雰囲気に曝露した後、２０℃で攪拌しながら１００ｋＰａの水素ガスで加圧する。ＩＰＣが正になるまで（ＨＰＣによる、約４〜５時間）水素圧を維持した後、反応混合物をセライト（登録商標）（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））パッドによって濾過する。濾液からメタノールを留去し、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）（９０ｍｌ）を添加する。得られる懸濁液を７０℃まで加熱し、３０分間攪拌した後、０℃までゆっくりと冷却する。濾過を行い、ＩＰＡＣで洗浄し（２×１５ｍｌ）、真空下６０℃〜６５℃で乾燥し、シナカルセト塩酸塩を白色粉末として単離する（１１．４ｇ、２８．９４４ｍｍｏｌ、収率：８２．６％）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分であるシナカルセト、その中間体、及びその薬学的に許容される塩酸塩のそれぞれを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シナカルセト（ＣＮＣ）、即ち、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］プロパン−１−アミンは式（Ｉ）:
【０００３】
【０００４】
で表される塩酸塩として治療に用いられる。
【０００５】
欧州連合（ＥＵ）でＭＩＭＰＡＲＡ（登録商標）として市販されているシナカルセト塩酸塩（ＣＮＣ．ＨＣｌ）は、カルシウム受容体を活性化することによって副甲状腺ホルモンの分泌を抑制するカルシウム擬態剤（calcimimetic agent）である。
【０００６】
ＭＩＭＰＡＲＡ（登録商標）は、透析を受けている慢性腎疾患患者における続発性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）の治療用、及び副甲状腺摘出が臨床的に不適切又は禁忌である患者における原発性副甲状腺機能亢進症（ＰＨＰＴ）の治療用に認可されている。
【０００７】
特許文献１には、一般にシナカルセト及びその塩を含むアリールアルキルアミン類が開示されている。
【０００８】
特許文献２には、シナカルセト又はその薬学的に許容される塩や複合体が化合物２２Ｊとして具体的に記載されている。また、特許文献２には、適切な芳香族アルデヒドやケトンを好適なアリールアミンで縮合した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ3ＣＮ）やトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで還元する還元的アミノ化アプローチや、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を介在させて芳香族アミンをアリールニトリルで縮合した後、中間体のアルミニウム−イミン複合体をシアノ水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって、シナカルセトと類似の構造を有するようなカルシウム受容体活性分子を製造する合成方法も開示されている。水素化ジイソブチルアルミニウムの存在下でニトリルを１級アミンや２級アミンで縮合させて対応するイミンを生成する方法については、特許文献３に一般に開示されている。
【０００９】
非特許文献１のスキーム１に記載のシナカルセトの製造には、次のスキーム１：
【００１０】
スキーム１
【００１１】
に示されるように、チタンテトライソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）4）によって１（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミン（Ｒ−ＮＥＡ）を３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアルデヒドと反応させて対応するイミンを得た後、最終的にエタノール中でシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することが含まれる。
【００１２】
非特許文献２には、次のスキーム２：
【００１３】
スキーム２
【００１４】
に示されるように、３−（トリフルオロメチル）桂皮酸を対応するアルコールに還元した後、酸化して所望のアルデヒドを得ることによって、出発材料の３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアルデヒドを製造することが開示されている。
【００１５】
非特許文献３に記載のように、上述のシナカルセトの合成にはＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）4やＤＩＢＡＬ−Ｈ等の試薬が用いられるが、シナカルセトを商業規模で製造するためには該試薬を大量に扱う必要があり、このような感湿性で自然発火性の試薬を大量に取り扱うため合成がより困難になる。
【００１６】
特許文献４には、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オールの酸化を含む、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアルデヒドの他の製造方法が開示されている。
【００１７】
特許文献５には、次のスキーム３：
【００１８】
スキーム３
【００１９】
に記載のように、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノールの水酸基部分を良好な脱離基に変換することと、得られた化合物を、好ましくは塩基の存在下で（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンと結合させることを含む、他のシナカルセトの製造方法が開示されている。
【００２０】
特許文献６によると、上述の特許文献５に記載のようにシナカルセトを合成する際に種々の溶媒を用いながら、様々な量のシナカルセトカルバメートを生成することができる。特許文献６には、クロマトグラフィー法による測定で約０．０３面積％〜約０．１５面積％の量のシナカルセトカルバメートを含有するシナカルセト塩酸塩の製造方法であって、次の段階：（ａ）クロマトグラフィー法による測定で約３面積％〜約６面積％の量のシナカルセトカルバメートを含有するシナカルセトをアセトン、直鎖又は分岐鎖Ｃ2〜8エーテル、その混合物又は水に溶解する段階と、（ｂ）塩化水素を添加して沈殿物を得る段階と、（ｃ）シナカルセト塩酸塩を回収する段階とを含む方法が開示されている。
【００２１】
特許文献７には、次のスキーム４：
【００２２】
スキーム４
【００２３】
に記載のように、３−（トリフルオロメチル）桂皮酸を還元して３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン酸を得ることと、必要に応じて３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン酸を好適な酸誘導体に変換することと、得られた３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン酸、或いは変換を行った場合には前記酸誘導体を（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンと結合させて（Ｒ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミドを得ることと、（Ｒ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミドを還元してシナカルセトにすることとを含む、シナカルセトの製造方法が開示されている。
【００２４】
非特許文献４には、水酸化パラジウムの存在下で３−（トリフルオロメチル）桂皮酸を還元して３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン酸を得て、それを（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンと結合させて対応するアミドを得ることを含む、シナカルセト塩酸塩への合成順序が開示されている。その後、還元剤としての三フッ化ホウ素−ＴＨＦ及び水素化ホウ素ナトリウムの存在下で該アミドを還元する。完全に変換した後、得られたアミン−ボラン複合体に水を添加して加水分解し、次のスキーム５：
【００２５】
スキーム５
【００２６】
に記載のように、トルエン中に抽出した粗シナカルセトを塩酸と反応させてシナカルセト塩酸塩を得る。
【００２７】
特許文献８及び非特許文献３には、（Ｒ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミドを経由させてシナカルセト塩酸塩を製造する他の方法が開示されている。
【００２８】
特許文献９には、次のスキーム６：
【００２９】
スキーム６
【００３０】
に示すように、触媒及び少なくとも１種の塩基の存在下で３−ブロモトリフルオロトルエンをアリルアミン（Ｒ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）プロパ−２−エン−１−アミンに結合させて（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン（ＣＮＣ−エン）を得て、不飽和シナカルセトを還元してシナカルセトを得る、シナカルセトの製造方法が開示されている。
【００３１】
特許文献１０には、シナカルセト又はその塩及びシナカルセトの多形を製造する幾つかの方法が開示されている。
【００３２】
特許文献１１には、シナカルセトを対応するアルキンから製造する水素化方法が記載されている。
【００３３】
特許文献１２には、３−（トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸とクロロギ酸エチルから生成されるｉｎ ｓｉｔｕ中間体を（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミンと反応させてアミド中間体を得た後、該中間体を還元してシナカルセトを得ることを含む多段階方法が開示されている。
【００３４】
特許文献１３には、シナカルセトフマル酸塩及びシナカルセトコハク酸塩の各結晶体と前記結晶体を製造する方法が開示されている。
【００３５】
特許文献１４には、シナカルセト塩酸塩の製造方法であって、シナカルセトカルボン酸塩を用意することと、アニオン交換反応によって前記シナカルセトカルボン酸塩（より好ましくはシナカルセト酢酸塩）をシナカルセト塩酸塩に変換することとを含む方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３６】
【特許文献１】米国特許第６，０１１，０６８号
【特許文献２】米国特許第６，２１１，２４４号
【特許文献３】米国特許第５，５０４，２５３号
【特許文献４】国際公開第２００８／０３５２１２号
【特許文献５】米国特許第７，２５０，５３３号
【特許文献６】米国特許第７，２９４，７３５号
【特許文献７】米国特許出願第２００７／２５９９６４号
【特許文献８】特許出願第２００７ＭＵ００５５５号
【特許文献９】米国特許第７，３９３，９６７号
【特許文献１０】国際公開第２００９／００２４２７号
【特許文献１１】欧州特許第２０２２７７７号
【特許文献１２】欧州特許第１９９０３３３号
【特許文献１３】国際公開第２００９／０２５７９２号
【特許文献１４】国際公開第２００９／０３９２４１号
【非特許文献】
【００３７】
【非特許文献１】ドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー ２００２、２７（９）、８３１〜８３６、（２００２）
【非特許文献２】テトラヘドロン・レターズ、（４５）、８３５５〜８３５８、（２００４）、脚注１２
【非特許文献３】シンセティック・コミュニケーションズ、３８：１５１２〜１５１７（２００８）
【非特許文献４】テトラヘドロン・レターズ、（４９）、１３〜１５、（２００８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３８】
本発明は、シナカルセト、その薬学的に許容される塩及びその中間体をもたらす新規で効率的な方法であって、工業的規模に好都合であり、所望の製品が高収率で得られる方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００３９】
即ち、本発明の目的は、シナカルセト塩酸塩及びその中間体の製造方法であって、大量生産に用いることのできる方法を提供することにある。
【００４０】
本発明は、基本的に次のスキーム７：
【００４１】
スキーム７
【００４２】
に示されるように進行する、シナカルセト塩酸塩及びその中間体の製造方法を提供する。
【００４３】
従って、本発明の目的は、式（Ｘ）：
【００４４】
【００４５】
で表されるシナカルセト中間体の製造方法であって、
ｉ）式（Ｖ）：
【００４６】
【００４７】
で表される化合物を還元して式（ＩＸ）：
【００４８】
【００４９】
で表される化合物を得ることと、
ｉｉ）式（ＩＸ）で表される化合物を塩素化剤で処理することとを含む方法を提供することにある。
【００５０】
本発明の一態様においては、式（ＩＸ）で表される化合物は反応混合物から単離されない。
【００５１】
本発明の他の態様においては、式（ＩＸ）で表される化合物は反応混合物から単離される。
【００５２】
式（ＩＸ）で表される化合物は遊離塩基として存在してもよく、酸ＨＺ（Ｚは薬学的に許容されるアニオン性対イオンである）の塩として存在してもよい。
【００５３】
「薬学的に許容されるアニオン性対イオン」Ｚとは、正電荷を有するプロトン化シナカルセト中間体とバランスを取る負電荷を有する分子又は原子を意味する。薬学的に許容されるアニオン性対イオンは有機であっても無機であってもよい。例えば、代表的な薬学的に許容されるアニオン性対イオンとしては、塩化物イオンや臭化物イオン、重硫酸イオン（硫酸水素イオン）、メタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオン、シュウ酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、コハク酸イオン、マレイン酸イオン、マロン酸イオンが挙げられる。塩化物イオン、重硫酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、酒石酸イオン及びコハク酸イオンが好ましく、塩化物イオンがより好ましい。
【００５４】
本発明の好ましい一態様においては、式（ＩＸ）で表される化合物を上述の塩として反応混合物から単離する。
【００５５】
一例として、式（ＩＸ）で表される化合物は、Ｚが塩化物イオンの場合には、式（ＩＸａ）：
【００５６】
【００５７】
で表される化合物である。
【００５８】
段階ｉ）における還元は、適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン）の存在下、ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ3やＴＣｌ4、ＦｅＣｌ3、ＺｎＣｌ2）と組み合わせて行うことができる。段階ｉ）における還元は、適切な還元触媒（例えば、Ｐｄ／ＣやＰｔＯ2（アダムス触媒）、ラネーニッケル、ＰｄＣｌ2）の存在下、ガス状水素を用いて行うことができる。
【００５９】
段階ｉ）における反応は、例えば、水や直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ5アルコール（例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール又はｔｅｒｔ−ブチルアルコール）、直鎖、分岐鎖又は環状Ｃ4〜Ｃ8エーテル（例えば、１，２−ジメトキシエタンや２−メトキシエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン）又はそれらの混合物から選択される溶媒中で行うことができるが、適切な溶媒は、当業者によく知られた標準的な手続きに従い、還元剤に応じて選択される。段階ｉ）における反応は、−１０℃〜４０℃の温度で約０．５〜１０時間に亘って行われ得る。触媒Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ2又はＰｄＣｌ2を用いる場合、Ｈ2圧は通常１０１．３２５ｋＰａである。ラネーニッケルを用いる場合、Ｈ2圧は適度に高い（６，８９４．７５７ｋＰａ）。通常、水素化は約５〜約２４時間に亘って行われる。
【００６０】
また、段階ｉ）における還元は、接触移動水素化（ＣＴＨ）によって行われ得る。還元がＣＴＨ条件下で行われる場合、例えば、ギ酸やギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム等の適切な水素含有供給材料（好ましくは、ギ酸アンモニウム又はギ酸ナトリウム）が用いられる。水素供与体としての水素含有材料を活性化するため、上述の触媒を用いて水素含有供給材料から基質への水素移動を促進する。ＣＴＨは当業者に公知の如何なる方法によっても実施することができる。特に、ＣＴＨ技術を段階ｉ）における反応で用いる場合、式（Ｖ）で表される化合物を、例えば、トルエンや酢酸、上述のＣ1〜Ｃ5アルコール（好ましくは、エチルアルコール）から選択される溶媒に、ギ酸、ギ酸アンモニウム又はギ酸ナトリウム（好ましくは、ギ酸アンモニウム又はギ酸ナトリウム）の存在下、選択された溶媒の還流温度で約５〜４８時間かけて溶解する。
【００６１】
好ましくは、段階ｉ）における還元は、メタノール中、−１０℃〜１０℃の温度で水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うことができる。
【００６２】
段階ｉｉ）における反応は、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）、五塩化リン（ＰＣｌ5）、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）、塩化オキサリル（（ＣｌＣＯ）2）、ガス状塩酸、ホスゲン（Ｃｌ2ＣＯ）、及びｉｎ ｓｉｔｕでホスゲン源として作用するホスゲンの非ガス状オリゴマー同等物（例えば、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン、液体）や炭酸ビス（トリクロロメチル）（トリホスゲン、ＢＴＣ、固体））から成る群から選択される適切な塩素化剤を用いて行うことができる。段階ｉｉ）において用いることができる溶媒は、Ｃ3〜Ｃ7直鎖、分岐鎖及び環状脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサンやヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、及びその混合物）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼンやトルエン、キシレン（トルエンやキシレンが好ましく、トルエンが最も好ましい））；直鎖、分岐鎖及び環状エーテル（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルやジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ）；非プロトン性溶媒（例えば、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）や１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ））から成る群から選択することができる。
【００６３】
段階ｉｉ）における反応は、約０℃〜溶媒の沸点の温度で約１時間〜２４時間に亘って行うことができる。段階ｉｉ）における反応は、塩素化剤として塩化チオニル又はオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）を用い、トルエン中、１０℃〜５０℃の温度で１時間〜１２時間行うことが好ましい。最も好ましい一実施形態においては、段階ｉｉ）における反応を、塩化チオニルを用い、トルエン中、３０℃で３時間行う。
【００６４】
式（ＩＸ）で表される化合物を反応混合物から単離する（好ましくは、上述のように酸ＨＺの塩として単離する）場合、段階ｉｉ）における反応は、好ましくは、例えば、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）から選択される溶媒を用い、１０℃〜選択した溶媒の沸点の温度で約１時間〜２４時間に亘って行うことができる。式（ＩＸ）で表される化合物の塩は、塩酸塩であることが好ましい。
【００６５】
式（ＩＸ）で表される化合物を反応混合物から単離しない場合、段階ｉｉ）における反応は、好ましくは、例えば、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ又はヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）から選択される溶媒を用い、０℃〜７０℃の温度で約１時間〜２４時間に亘って行うことができる。
【００６６】
一実施形態においては、段階ｉｉ）における反応によって、式（Ｘ）で表される中間体を生成すると共に、式（ＸＩ）：
【００６７】
【００６８】
で表される化合物を一定量生成する。
【００６９】
次に、式（Ｘ）で表される化合物又は式（Ｘ）及び（ＸＩ）で表される化合物の混合物を、式（Ｉ）で表されるシナカルセト塩酸塩の製造に用いることができる。
【００７０】
また、本発明は、上述のように式（Ｘ）で表されるシナカルセト中間体又は式（Ｘ）及び（ＸＩ）で表される化合物の混合物を製造し、それを式（Ｉ）で表されるシナカルセト塩酸塩に変換することによってシナカルセト塩酸塩を製造する方法も包含する。
【００７１】
従って、本発明の更なる目的は、式（Ｉ）：
【００７２】
【００７３】
で表されるシナカルセト塩酸塩の製造方法であって、次の各段階：
ｉ）式（Ｖ）：
【００７４】
【００７５】
で表される化合物を還元して式（ＩＸ）：
【００７６】
【００７７】
で表される化合物を得る段階と、
ｉｉ）式（ＩＸ）で表される化合物を、塩素化剤で処理して式（Ｘ）：
【００７８】
【００７９】
で表される化合物（これは式（ＸＩ）：
【００８０】
【００８１】
で表される化合物と混合されていてもよい）を得る段階と、
ｉｉｉ）式（Ｘ）で表される化合物、又は場合によっては、（ＸＩ）で表される化合物と混合されている式（Ｘ）で表される化合物を、式（Ｉ）で表されるシナカルセト塩酸塩に変換する段階とを含む方法である。
【００８２】
式（Ｘ）で表される化合物、又は場合によっては、式（ＸＩ）で表される化合物と混合されている式（Ｘ）で表される化合物の段階ｉｉｉ）における変換は、塩酸水溶液又は氷酢酸から選択される酸性プロトン源（好ましくは３０％塩酸）とＺｎ単体とを用いて行うことができる。段階ｉｉｉ）において０℃〜６０℃の温度で用いることができる溶媒は、水；メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール及びｔｅｒｔ−ブチルアルコールから成る群から選択される直鎖及び分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルコール；及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ及びその混合物から成る群から選択される直鎖、分岐鎖及び環状エーテルから成る群から選択される。好ましくは、段階ｉｉｉ）における反応は、エタノール中又はＴＨＦ／水混合液中、約２５℃の温度で行うことができる。
【００８３】
或いは、段階ｉｉｉ）における変換は、接触水素化によって（即ち、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ2、ラネーニッケル及びＰｄＣｌ2から選択される触媒（好ましくはＰｄ／Ｃ）の存在下で水素分子を用いて）行うことができる。接触水素化は、当業者に公知の如何なる方法によっても行うことができる。例えば、式（Ｘ）で表される化合物、又は場合によっては、式（ＸＩ）で表される化合物と混合されている式（Ｘ）で表される化合物を適切な溶媒に溶解し、触媒（例えば、Ｐｄ／ＣやＰｔＯ2（アダムス触媒）、ラネーニッケル、ＰｄＣｌ2等）の存在下、Ｈ2圧に曝露することができる。触媒がＰｄ／Ｃ、ＰｔＯ2、又はＰｄＣｌ2から選択される場合、Ｈ2圧は５０．６６〜５０６．６２ｋＰａの範囲から選択し、触媒がラネーニッケルの場合、Ｈ2圧は４０５．３〜７０９２．７５ｋＰａのより高い範囲から選択する。適切な溶媒は、Ｃ2〜Ｃ5ニトリル（例えば、アセトニトリル等）；直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルコール（例えば、メチルアルコールやエチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等）；直鎖又は分岐鎖Ｃ3〜Ｃ9ケトン（例えば、メチルエチルケトンやメチルイソブチルケトン等）；直鎖又は分岐鎖Ｃ3〜Ｃ7エステル（例えば、酢酸エチルや酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル等）；トルエン；及びそれらの混合物から成る群から選択することができる。好ましくは、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル及びそれらの混合物から成る群から選択することができるが、溶媒はメタノールであることがより好ましい。通常、水素化は約１時間〜９６時間に亘って行う。反応温度は０℃〜５０℃とすることができるが、１０℃〜３０℃であることが好ましく、水素化は２０℃で行うことが最も好ましい。
【００８４】
好ましい一態様においては、段階ｉｉｉ）における変換は、化合物（Ｘ）、又は場合によっては、式（ＸＩ）で表される化合物と混合されている式（Ｘ）で表される化合物をメタノールに溶解し、得られる混合物を０．５％〜１％ｍｏｌ／ｍｏｌのＰｄ／Ｃの存在下、２０℃で１００ｋＰａの水素ガスに曝露して行う。
【００８５】
式（Ｘ）で表される化合物が遊離塩基として存在する場合、段階ｉｉｉ）における変換を効率的に行うこともできる。
【００８６】
本発明は、その特定の一態様において、式（Ｘ）で表される化合物をシナカルセト塩酸塩に変換する前に遊離塩基にすることを提供する。遊離塩基としての式（Ｘ）で表される化合物は、シナカルセト塩酸塩に変換する前に反応混合物から単離しないことが好ましい。
【００８７】
従って、式（Ｘ）で表される化合物を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムから成る群から選択される塩基の水溶液と反応させ、有機溶媒（例えば、トルエンや酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ＭＴＢＥ等）に抽出して、対応する遊離塩基に変換し、その後、シナカルセト塩酸塩に変換する。或いは、式（Ｘ）で表される化合物を、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）の存在下、メタノールに溶解する。
【００８８】
好ましい一実施形態においては、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて式（Ｘ）で表される化合物を遊離塩基にし、トルエンに抽出した後、Ｐｄ／Ｃの存在下、２０℃の温度でトルエン／メタノール混合液又はトルエン／アセトン混合液中、１００ｋＰａの水素に曝露する。他の好ましい実施形態においては、式（Ｘ）で表される化合物をメタノールに溶解し、Ｐｄ／Ｃ及び化学量論量の炭酸水素ナトリウムの存在下、２０℃の温度にて水素で１００ｋＰａまで加圧して反応を行う。
【００８９】
また、本発明は、中間体の単離を行わずにシナカルセト塩酸塩を製造するワンポット方法も包含するが、詳細には、式（ＩＸ）で表される中間体を単離することなくｉｎ ｓｉｔｕで製造し用いる。
【００９０】
上述の式（Ｖ）で表される化合物は、ザッハシステムの同時係属国際特許出願ＷＯ２０１０／０４９２９３に記載の方法（例えば、次の参照例１に記載の方法）に従って製造することができる。
【００９１】
以下の実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は単に説明のためであって、これによって本発明の範囲が限定されるものではない。
【実施例】
【００９２】
[参照例１]
（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン塩酸塩（Ｖ）の合成
[方法Ａ]
【００９３】
【００９４】
塩酸（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミン（１００．０ｇ）、パラホルムアルデヒド（１５．９ｇ）、３−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（１３５．７ｇ）、３０％ｗ／ｗ塩酸水溶液（５．６ｇ）、エタノール（１５０．０ｇ）及び水（１０．０ｇ）を反応器に投入し、十分な変換がＨＰＬＣによって確認されるまで、還流下で１４時間攪拌した。次に、水（３００．０ｇ）及びトルエン（３０５．０ｇ）を添加し、混合物を２５℃で攪拌した。有機層と水層を分離し、沈殿を促すため、更に水（２００．０ｇ）を有機相に投入した。室温での濾過により標記化合物（９５．６ｇ）を単離し、水及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、５０℃で乾燥した。
【００９５】
Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩（Ｖ）のＮＭＲ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm, TMS): 10.00 (1H, br s; -NH2+-), 9.24 (1H, br s; -NH2+-), 8.31 (1H, d, J = 8.4; ArH), 8.23 (1H, d, J = 8.0 Hz; ArH), 8.16 (1H, br s; ArH), 8.08-7.96 (4H, m; ArH), 7.82 (1H, t, J = 8.0 Hz; ArH), 7.69-7.58 (3H, m; ArH), 5.47-5.36 (1H, m; -CH(CH3)-), 3.70-3.54 (2H, m; -CH2-), 3.41-3.26 (2H, m; -CH2-), 1.72 (3H, m, J = 6.4 Hz; -CH(CH3)-).
【００９６】
[方法Ｂ]
塩酸（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミン（１．５ｇ）、パラホルムアルデヒド（０．３ｇ）、３−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（１．８ｇ）、３０％ｗ／ｗ塩酸水溶液（０．１ｇ）、エタノール（４．５ｇ）及び水（１．５ｇ）を攪拌下で反応器に投入し、十分な変換がＨＰＬＣによって確認されるまでマイクロ波照射（最大２５０Ｗ）下で５分間反応させた。次に、水（１０．０ｇ）及びトルエン（３．０ｇ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で攪拌した。室温での濾過により標記化合物（１．６ｇ）を単離し、水及びメチル２−プロパノールで洗浄し、５０℃で乾燥した。
[実施例１]
【００９７】
（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール塩酸塩（ＩＸａ）の合成
【００９８】
【００９９】
（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン塩酸塩（Ｖ）（１５．９５ｇ、３９．１０４ｍｍｏｌ）を−１０℃で冷メタノール（５０ｍｌ）に懸濁させた後、水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ、１９．６１０ｍｍｏｌ）、３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（５．７４ｇ、４３．０１４ｍｍｏｌ）及び水（５ｍｌ）の溶液をゆっくりと添加して内部温度を０℃未満に保つ。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌した後、ｐＨが１になるまで３０％ｗ／ｗ塩酸水溶液を添加してクエンチし、続いて水（４０ｍｌ）を添加し、室温まで到達させる。このようにして形成される濃い懸濁液を５０℃まで加熱し、２０分間攪拌した後、５℃まで冷却する。沈殿物を濾過し、９：１ｖｏｌ／ｖｏｌの水／メタノール混合液（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥する。１４．６９ｇ（３５．８４１ｍｍｏｌ）の高品質（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール塩酸塩（ＩＸａ）が得られる（収率：９１．７％、白色粉末）。
[実施例２]
【０１００】
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｘ）の合成
【０１０１】
【０１０２】
（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール塩酸塩（ＩＸａ）（２０．０ｇ、４８．７９６ｍｍｏｌ）をトルエン（１４０ｍｌ）に４０℃で懸濁させ、塩化ホスホリル（４．３ｇ、２８．０４４ｍｍｏｌ）を１０分間に亘って滴下する。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した後、ＤＭＦ（１．０ｇ）を４０℃で添加し、続いて更なる塩化ホスホリル（３．２ｇ、２０．８７０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を４０℃で一晩攪拌した後、ＭＴＢＥ（４０ｍｌ）を添加する。真空下で蒸留を繰り返して揮発性物質を除去し、ＭＴＢＥを再添加する。１：１ｖｏｌ／ｖｏｌのトルエン／ＭＴＢＥ溶液を得た後、７０℃まで加熱し、１５℃〜２０℃までゆっくりと冷却させる。このようにして得られる沈殿物を室温で一晩熟成させた後、濾過し、１：１ｖｏｌ／ｖｏｌのトルエン／ＭＴＢＥ混合液で洗浄する（３×１２ｍｌ）。真空下５５℃で乾燥して、（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｘ）を白色粉末として得る（６．０ｇ、１４．００８ｍｍｏｌ、収率：２８．７％）。
[実施例３]
【０１０３】
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｘ）及び（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン塩酸塩（ＸＩ）の合成
【０１０４】
【０１０５】
[方法Ａ]
（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール塩酸塩（ＩＸ）（３５．０ｇ、８５．３９３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍｌ）に２０℃で懸濁させ、塩化チオニル（１１．２ｇ、９４．１４１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。反応混合物を３０℃〜４０℃で４〜５時間攪拌した後、溶媒を真空下で留去する。蒸留／補充サイクルを数回行って、残ったトルエン性スラリーをイソプロパノールで洗い流す。得られるイソプロパノール溶液を１時間還流させた後、４５℃まで冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（７０ｍｌ）を添加する。このようにして得られる懸濁液を４５℃で１時間攪拌した後、０℃まで冷却し、１時間熟成させる。濾過を行い、３：１ｖｏｌ／ｖｏｌのイソプロパノール／ＭＴＢＥ混合液で洗浄し（２×２０ｍｌ）、真空下５５℃で乾燥して、（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｘ）と（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン塩酸塩（ＸＩ）の９５．８：４．２（ＨＰＬＣ面積％）混合物（２９．６ｇ）を白色粉末として得る。
【０１０６】
[方法Ｂ]
（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール塩酸塩（ＩＸ）（５０．０ｇ、１２１．９９０ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（２００ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）に室温で懸濁させる。水酸化ナトリウム（３０％ｗ／ｗ水溶液）を滴下（１７．１ｇ、１２８．２５０ｍｍｏｌ）して発熱反応を制御し、出発固形物が完全に溶解するまで混合物を攪拌する。次に、有機層を分離し、中性ｐＨとなるまで水で繰り返し洗浄する。ＭＴＢＥをトルエンで洗い流し、得られるトルエン性溶液に塩化チオニル（１６．７ｇ、１４０．３７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加しながら、１０℃〜２０℃で維持する。反応混合物を６０℃まで加熱し、４時間維持するか、又はＩＰＣが正になるまで（ＨＰＬＣによる）維持する。反応終了時にＭＴＢＥを投入し（１７０ｍｌ）、混合物を８０℃〜８５℃まで加熱し、微量の水を共沸除去する。混合物を６０℃まで冷却し、ＭＴＢＥを再添加した後、１０℃まで冷却し、２時間熟成させる。濾過を行い、１：１ｖｏｌ／ｖｏｌのトルエン／ＭＴＢＥ混合液で洗浄し（３×４０ｍｌ）、真空下５５℃で乾燥して、（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｘ）と（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン塩酸塩（ＸＩ）の９６．２：３．８（ＨＰＬＣ面積％）混合物（４６．１ｇ）を白色粉末として得る。
[実施例４]
【０１０７】
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｘ）及び（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン塩酸塩（ＸＩ）のワンポット合成
【０１０８】
【０１０９】
（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン塩酸塩（Ｖ）（１００．０ｇ、２４５．１８２ｍｍｏｌ）を−１０℃で冷メタノール（５０ｍｌ）に懸濁させた後、水素化ホウ素ナトリウム（４．６ｇ、１２１．５９７ｍｍｏｌ）、３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（３５．５ｇ、２６６．２５０ｍｍｏｌ）及び水（３０ｍｌ）の溶液をゆっくりと添加して内部温度を０℃未満に保つ。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌した後、酢酸（３６．７ｇ、６１１．１５７ｍｍｏｌ）を添加してクエンチし、室温まで到達させ、水（２８０ｍｌ）を添加する。揮発性溶媒を真空下４０℃で留去した後、ＭＴＢＥを投入する（４００ｍｌ）。有機層を分離し、水で洗浄する（３×５０ｍｌ）。次に、ｐＨが１２〜１３になるまで水酸化ナトリウム（３０％ｗ／ｗ水溶液、４８．８ｇ、３６６．０ｍｍｏｌ）を添加して遊離塩基を遊離させ、有機層を水で洗浄する（３×５０ｍｌ）。真空下でＭＴＢＥを留去し、トルエンで洗い流す。次に、反応混合物を２０℃まで冷却し、塩化チオニル（３０．５ｇ、２５６．３６７ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍｌ）溶液を２時間に亘って滴下する。次に、混合物を３０℃で３時間攪拌し、一旦反応が終了した時点で、揮発性物質を真空下６０℃で除去する。次に、トルエンを再添加し、反応混合物を２０℃まで冷却する。ジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間還流させた後、２０℃まで冷却する。得られる濃い懸濁液を濾過し、固形物を２：１ｖｏｌ／ｖｏｌのトルエン／ジイソプロピルエーテル（６０ｍｌ）で洗浄した後、ＭＴＢＥで洗浄する（３×６０ｍｌ）。このようにして形成される濃い懸濁液を５０℃まで加熱し、２０分間攪拌した後、５℃まで冷却する。真空下５５℃で乾燥して、（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｘ）と（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン塩酸塩（ＸＩ）の９８．４：１．６（ＨＰＬＣ面積％）混合物（６５．０ｇ）を白色粉末として得る。
[実施例５]
【０１１０】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｉ）（シナカルセト塩酸塩）の合成
【０１１１】
【０１１２】
[方法Ａ]
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｘ）（１５．０ｇ、３５．０２１ｍｍｏｌ）、メタノール（１５０ｍｌ）、不均一系触媒、及び最後に添加剤をオートクレーブに投入し、不活性雰囲気に曝露した後、２０℃で攪拌しながら１００ｋＰａの水素ガスで加圧する。一旦反応が終了（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）した時点で、セライト（登録商標）（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））パッドによる濾過を行い、溶媒を除去し、最後に、添加剤を用いない場合には国際特許出願ＷＯ２０１０／０９４６７４の実施例１３の教示に従って再結晶化を行って最終生成物（シナカルセト塩酸塩）を単離する。重炭酸ナトリウムを塩化水素失活剤（クエンチャー）として反応混合物で用いる場合には、水を添加した後、セライト（登録商標）（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））パッドによって反応混合物を濾過する。メタノールを真空下で除去した後、酢酸イソプロピル（１５０ｍｌ）を添加し、出発懸濁液が完全に溶解するまで３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウムを投入する。次に、有機層を分離し、中性ｐＨになるまで水で洗浄し、ｐＨが２〜３になるまで３０％ｗ／ｗ塩酸水溶液で処理し、濃縮してシナカルセト塩酸塩を得るが、必要に応じて、エーテル、エステル溶媒、又はそれと少量のアルコール溶媒との混合物から再結晶化する（結果の詳細については次表参照）。
【０１１３】
（１）５％Ｐｄ／Ｃ エンゲルハード ５３９８（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ５３９８）：Ｎ，Ｏ−脱ベンジル化反応に対して特異的に最適化された触媒
（２）５％Ｐｄ／Ｃ エンゲルハード ５０１６（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ５０１６）
【０１１４】
[方法Ｂ]
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｘ）（５．０ｇ、１１．６７４ｍｍｏｌ）をアルコール溶媒又は水／ＴＨＦ混合液（４０ｍｌ）に２５℃で懸濁させる。プロトン源の酸性添加剤（７〜８当量）を投入した後、亜鉛粉末（２．５〜３．５当量）を部分的に添加する。ガス発生、発熱反応及び出発材料の溶解を確認し、亜鉛が完全に消費されるまで反応混合物を２５℃で攪拌する。反応経過はＨＰＬＣによってモニターする（結果の詳細は次表参照）。
【０１１５】
【０１１６】
[方法Ｃ]
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｘ）（１０．０ｇ、２３．３４７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、塩化パラジウム（０．１２４ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を２０℃で添加する。トリエチルシラン（７．４ｇ、６３．６３９ｍｍｏｌ）を２０分間に亘ってゆっくりと投入して発熱反応を制御した後、反応混合物を２０℃で攪拌する。１８時間後、ＨＰＬＣによって９４％の転化率を確認する。
【０１１７】
[方法Ｄ]
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｘ）（１５．０ｇ、３５．０２１ｍｍｏｌ）を１５℃〜２０℃でトルエン（９０ｍｌ）に懸濁させ、激しく攪拌しながら、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（７５．６ｇ、約７２ｍｍｏｌ）を水層のｐＨが８〜９になるまで段階的に投入する。混合物を数分間静置させて層状にした後、有機相を分離し、水で洗浄し（２×７５ｍｌ）、オートクレーブに移す。５％炭素担持パラジウム（含水率５０％）を添加（０．３７３ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）した後、メタノール（１５ｍｌ）を添加し、混合物を不活性雰囲気に曝露した後、２０℃で攪拌しながら１００ｋＰａの水素ガスで加圧する。ＩＰＣが正になるまで（ＨＰＣによる、約４〜５時間）水素圧を維持した後、反応混合物をセライト（登録商標）（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））パッドによって濾過する。濾液からメタノールを留去し、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）（９０ｍｌ）を添加する。得られる懸濁液を７０℃まで加熱し、３０分間攪拌した後、０℃までゆっくりと冷却する。濾過を行い、ＩＰＡＣで洗浄し（２×１５ｍｌ）、真空下６０℃〜６５℃で乾燥し、シナカルセト塩酸塩を白色粉末として単離する（１１．４ｇ、２８．９４４ｍｍｏｌ、収率：８２．６％）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｘ）：
で表されるシナカルセト中間体。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｘ）で表されるシナカルセト中間体の製造方法であって、次の各段階：
ｉ）式（Ｖ）：
で表される化合物を還元して式（ＩＸ）：
で表される化合物を得る段階と、
ｉｉ）塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）、五塩化リン（ＰＣｌ5）、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）、塩化オキサリル（（ＣｌＣＯ）2）、ガス状塩酸、ホスゲン（Ｃｌ2ＣＯ）、及びクロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン、液体）や炭酸ビス（トリクロロメチル）（トリホスゲン、ＢＴＣ、固体）等、ｉｎ ｓｉｔｕでホスゲン源として作用するホスゲンの非ガス状オリゴマー同等物から成る群から選択される塩素化剤を用いて式（ＩＸ）で表される化合物を処理する段階とを含む方法。
【請求項３】
塩素化剤を塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）又はオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＸ）で表される化合物を反応混合物から単離しない、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＸ）で表される化合物を、酸ＨＺ（Ｚを塩化物イオン、臭化物イオン、重硫酸イオン（硫酸水素イオン）、メタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオン、シュウ酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、コハク酸イオン、マレイン酸イオン及びマロン酸イオンから成る群から選択する薬学的に許容されるアニオン性対イオンとする）の塩として反応混合物から単離する、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
Ｚを塩化物イオンとする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）で表されるシナカルセト塩酸塩の製造方法であって、請求項２に記載の式（Ｘ）で表される化合物を製造する段階と、該化合物をシナカルセト塩酸塩に変換する段階とを含む方法。
【請求項８】
式（Ｉ）：
で表されるシナカルセト塩酸塩の製造方法であって、次の各段階：
ｉ）式（Ｖ）：
で表される化合物を還元して式（ＩＸ）：
で表される化合物を得る段階と、
ｉｉ）塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）、五塩化リン（ＰＣｌ5）、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）、塩化オキサリル（（ＣｌＣＯ）2）、ガス状塩酸、ホスゲン（Ｃｌ2ＣＯ）、及びクロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン、液体）や炭酸ビス（トリクロロメチル）（トリホスゲン、ＢＴＣ、固体）等、ｉｎ ｓｉｔｕでホスゲン源として作用するホスゲンの非ガス状オリゴマー同等物から成る群から選択される塩素化剤を用いて式（ＩＸ）で表される化合物を処理して式（Ｘ）：
で表される化合物（これは式（ＸＩ）：
で表される化合物と混合されていてもよい）を得る段階と、
ｉｉｉ）式（Ｘ）で表される化合物、又は場合によっては、（ＸＩ）で表される化合物と混合されている式（Ｘ）で表される化合物を式（Ｉ）で表されるシナカルセト塩酸塩に変換する段階とを含む方法。
【請求項９】
段階ｉｉｉ）における変換を、塩酸水溶液及び氷酢酸から選択される酸性プロトン源とＺｎとを用いて行う、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
酸性プロトン源を塩酸とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
段階ｉｉｉ）における変換を触媒の存在下で水素分子を用いて行う、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
触媒をＰｄ／Ｃ、ＰｔＯ2、ラネーニッケル及びＰｄＣｌ2から成る群から選択する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
触媒をＰｄ／Ｃとする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
変換を添加剤の存在下で行う、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
添加剤をＮａＨＣＯ3とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｘ）で表される化合物を、段階ｉｉｉ）においてシナカルセト塩酸塩に変換する前に遊離塩基とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
遊離塩基としての式（Ｘ）で表される化合物を反応混合物から単離しない、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式（ＩＸ）で表される中間体を単離せずにｉｎ ｓｉｔｕで製造し、用いる、請求項８に記載の方法。
【請求項１】
次式（Ｘ）：
で表されるシナカルセト中間体。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｘ）で表されるシナカルセト中間体の製造方法であって、次の各段階：
ｉ）式（Ｖ）：
で表される化合物を還元して式（ＩＸ）：
で表される化合物を得る段階と、
ｉｉ）塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）、五塩化リン（ＰＣｌ5）、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）、塩化オキサリル（（ＣｌＣＯ）2）、ガス状塩酸、ホスゲン（Ｃｌ2ＣＯ）、及びクロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン、液体）や炭酸ビス（トリクロロメチル）（トリホスゲン、ＢＴＣ、固体）等、ｉｎ ｓｉｔｕでホスゲン源として作用するホスゲンの非ガス状オリゴマー同等物から成る群から選択される塩素化剤を用いて式（ＩＸ）で表される化合物を処理する段階とを含む方法。
【請求項３】
塩素化剤を塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）又はオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＸ）で表される化合物を反応混合物から単離しない、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＸ）で表される化合物を、酸ＨＺ（Ｚを塩化物イオン、臭化物イオン、重硫酸イオン（硫酸水素イオン）、メタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオン、シュウ酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、コハク酸イオン、マレイン酸イオン及びマロン酸イオンから成る群から選択する薬学的に許容されるアニオン性対イオンとする）の塩として反応混合物から単離する、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
Ｚを塩化物イオンとする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）で表されるシナカルセト塩酸塩の製造方法であって、請求項２に記載の式（Ｘ）で表される化合物を製造する段階と、該化合物をシナカルセト塩酸塩に変換する段階とを含む方法。
【請求項８】
式（Ｉ）：
で表されるシナカルセト塩酸塩の製造方法であって、次の各段階：
ｉ）式（Ｖ）：
で表される化合物を還元して式（ＩＸ）：
で表される化合物を得る段階と、
ｉｉ）塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）、五塩化リン（ＰＣｌ5）、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）、塩化オキサリル（（ＣｌＣＯ）2）、ガス状塩酸、ホスゲン（Ｃｌ2ＣＯ）、及びクロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン、液体）や炭酸ビス（トリクロロメチル）（トリホスゲン、ＢＴＣ、固体）等、ｉｎ ｓｉｔｕでホスゲン源として作用するホスゲンの非ガス状オリゴマー同等物から成る群から選択される塩素化剤を用いて式（ＩＸ）で表される化合物を処理して式（Ｘ）：
で表される化合物（これは式（ＸＩ）：
で表される化合物と混合されていてもよい）を得る段階と、
ｉｉｉ）式（Ｘ）で表される化合物、又は場合によっては、（ＸＩ）で表される化合物と混合されている式（Ｘ）で表される化合物を式（Ｉ）で表されるシナカルセト塩酸塩に変換する段階とを含む方法。
【請求項９】
段階ｉｉｉ）における変換を、塩酸水溶液及び氷酢酸から選択される酸性プロトン源とＺｎとを用いて行う、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
酸性プロトン源を塩酸とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
段階ｉｉｉ）における変換を触媒の存在下で水素分子を用いて行う、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
触媒をＰｄ／Ｃ、ＰｔＯ2、ラネーニッケル及びＰｄＣｌ2から成る群から選択する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
触媒をＰｄ／Ｃとする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
変換を添加剤の存在下で行う、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
添加剤をＮａＨＣＯ3とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｘ）で表される化合物を、段階ｉｉｉ）においてシナカルセト塩酸塩に変換する前に遊離塩基とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
遊離塩基としての式（Ｘ）で表される化合物を反応混合物から単離しない、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式（ＩＸ）で表される中間体を単離せずにｉｎ ｓｉｔｕで製造し、用いる、請求項８に記載の方法。
【公表番号】特表２０１３−５０４５３５（Ｐ２０１３−５０４５３５Ａ）
【公表日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２８３４６（Ｐ２０１２−５２８３４６）
【出願日】平成２２年９月８日（２０１０．９．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６３１５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２９８３３
【国際公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【出願人】（３０７０４１０２３）
【氏名又は名称原語表記】ＺａＣｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月８日（２０１０．９．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６３１５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２９８３３
【国際公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【出願人】（３０７０４１０２３）
【氏名又は名称原語表記】ＺａＣｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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