シームレスなアルギン酸塩カプセル
本発明は、充填マテリアルを封入するアルギン酸塩シェル膜を含む、乾燥されたシームレスカプセルに関し、（ｉ）前記アルギン酸塩シェル膜は、（ａ）Ｍ及びＧ含量の重量に基づき５０重量％−６２重量％の平均Ｍ含量と、（ｂ）６０ｒｐｍ及びスピンドル＃１でブルックフィールドＬＶ粘度計を用いて２０℃で３．５％水溶液における一価金属イオンアルギン酸塩として測定される場合、３５−８０ｃｐｓの粘度と、を有する、多価金属イオンアルギン酸塩を含み、（ｉｉ）前記アルギン酸塩シェル膜は、充填マテリアルの少なくとも５０重量％の量で存在する油を封入し、（ｉｉｉ）前記乾燥されたシームレスカプセルは、３７℃で、ｐＨ３の、０．１ＭのＮａＣｌ及びＨＣｌの溶液における２０分間の前処理後、腸管緩衝液において１２分間未満の崩壊時間を有し、並びに（ｉｖ）前記乾燥されたシームレスカプセルは、少なくとも７ｋｇの乾燥破断強さを有する、ことを特徴とする。本発明はまた、このような乾燥されたシームレスカプセルを製造及び使用する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、充填マテリアルを封入するアルギン酸塩シェル膜を含む、乾燥されたシームレスカプセル、並びにその製造及び使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
種々の所望の特性を有するシームレスなアルギン酸塩カプセルは、特許文献１に記載される。比較的高含量のＧブロックを有するシェル膜におけるアルギン酸塩を有するシームレスなアルギン酸塩カプセルは、比較的高含量のＭブロックを有するシェル膜におけるアルギン酸塩を有するカプセルと比較すると、強いカプセルを提供する。しかしながら、シェル膜において高いＧアルギン酸塩含量を有するシームレスなアルギン酸塩カプセルは、胃環境において迅速に崩壊することが見出され、高含量のＭアルギン酸塩からなるゲルは一般に、高含量のＧアルギン酸塩からなるゲルに比して、乏しい機械的強度を有する。さらに、シェル膜において高いＭ含量を有するアルギン酸塩の濃度を上げると、プロセス粘度が許容不可能な程度に上昇し、非常に困難なプロセスコンディションを作り出すが、一方で、例えばアルギン酸塩の分子量を下げると、高濃度でも望ましくなくカプセルをさらに弱くする（すでに非常に弱い）ことが予想される。
【０００３】
したがって、カプセル製造に関連するプロセスの困難性を解決する一方で、胃環境において所望のカプセル強度及び崩壊プロファイルを有する、シームレスなアルギン酸塩カプセルを開発することが望まれる。本発明者らは、Ｍ含量、分子量、及び濃度を変えて（他の変数間で）、膨大な数のアルギン酸塩を試験し、予想外にも消化管環境において予想されない強度及び崩壊を有するカプセルを提供する、適切なプロセスを見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００３／０８４５１６号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、充填マテリアルを封入するアルギン酸塩シェル膜を含む、乾燥されたシームレスカプセルを含む。（ｉ）前記アルギン酸塩シェル膜は、（ａ）Ｍ及びＧ含量の重量に基づき５０重量％−６２重量％の平均Ｍ含量、及び（ｂ）６０ｒｐｍ及びスピンドル＃１でブルックフィールドＬＶ粘度計を用いて、２０℃で、３．５％水溶液において、一価金属イオンアルギン酸塩として測定される場合、３５−８０ｃｐｓの粘度を有する、多価金属イオンアルギン酸塩を含み；（ｉｉ）前記アルギン酸塩シェル膜は、前記充填マテリアルの少なくとも５０重量％の量で存在する油を封入し；（ｉｉｉ）前記乾燥されたシームレスカプセルは、３７℃、ｐＨ３、０．１ＭのＮａＣｌ及びＨＣｌの溶液における２０分間の前処理後、腸管緩衝液において１２分間未満の崩壊時間を有し；並びに（ｉｖ）前記乾燥されたシームレスカプセルは、少なくとも７ｋｇの乾燥破断強さを有することを特徴とする。本発明はまた、このような乾燥されたシームレスカプセルを製造及び使用する方法に関する。
【０００６】
本発明者らは驚くべきことに、本発明のカプセル（腸管緩衝液における迅速な崩壊時間及び高い破断強さの両方を有する）は、プロセスコンディション（例えば、ゲル化浴におけるプロセス粘度）の注意深い制御並びにアルギン酸塩の種類及び粘度の操作の両方の選択により得られ得ることを見出した。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】ゲル化浴におけるＮａＣｌ無しで調製されたカプセルの崩壊時間を示す図である。
【図２】０．１ＭのＮａＣｌを有するゲル化浴で調製されたカプセルの崩壊時間を示す図である。
【図３】湿潤カプセルの破断強さを示す図である。
【図４】乾燥カプセルの破断強さを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
アルギン酸塩（特に、ワカメ（Ｐｈａｅｏｐｈｙｃｅａｅ ｓｐ）由来）は、（１−４）−結合 β−Ｄ−マンヌロン酸（Ｍ）及びα−Ｌ−グルロン酸（Ｇ）残基を含む、直鎖で分岐していない化学重合体である。アルギン酸塩は、ランダムコポリマーではなく、同じ及び交互の残基のブロックからなり（例えば、ＭＭＭＭ、ＧＧＧＧ、及びＧＭＧＭ）、一般に、アルギン酸又はその塩の形態において有用である。
【０００９】
本発明の乾燥されたシームレスカプセルは、アルギン酸塩を含む、アルギン酸塩シェル膜を有する。カプセルを調製するために用いられるアルギン酸塩は、（ａ）Ｍ及びＧ含量の５０重量％−６２重量％の平均Ｍ含量、及び（ｂ）６０ｒｐｍ及びスピンドル＃１で、ブルックフィールドＬＶ粘度計を用いて、２０℃で３．５％水溶液において測定される場合、３５−８０ｃｐｓの粘度を有する。
【００１０】
より具体的には、アルギン酸塩の平均Ｍ含量は、アルギン酸塩におけるＭ及びＧ含量の重量に基づき、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、又は６２％であり得る。Ｍ含量はまた、アルギン酸塩におけるＭ及びＧ含量の重量に基づき、５３％から５９％の範囲にあってもよい。
【００１１】
本発明のＭ含量を有するアルギン酸塩は典型的には、海藻を作る、種々のアルギン酸塩から得られる。海藻におけるＭ含量は、収穫時の生活環、植物特異性等に依存して変化し得る。本発明のＭ含量を有するアルギン酸塩を作るとされる海藻は概して、Ｌｅｓｓｏｎｉａ ｎｉｇｒｅｓｃｅｎｓ（５０−６２％Ｍ）、Ｌａｍｉｎａｒｉａ ｄｉｇｉｔａｔａ（約５９％Ｍ）、Ｍａｃｒｏｃｙｓｔｉｓ ｐｙｒｉｆｅｒａ（約６０％Ｍ）、Ｅｃｋｌｏｎｉａ ｍａｘｉｍａ及びＬａｍｉｎａｒｉａ Ｓａｃｃｈａｒｉｎａを含む。混合物における全アルギン酸塩のＭ含量が全アルギン酸塩中Ｍ及びＧ含量の５０重量％−６２重量％Ｍの平均Ｍ含量を有する場合、種々のＭ含量を有するアルギン酸塩の混合物を用いることはまた、本発明の範囲内にある。アルギン酸塩における平均Ｍ含量は典型的には、１Ｈ−ＮＭＲにより測定される。アルギン酸塩は典型的には、例えば、酸性前処理後のアルカリ性抽出を含む水性プロセスといった、標準的な工業用抽出プロセスを用いて、海藻から抽出され得る。このような慣習上の技術は、参照により本明細書に取り込まれる。
【００１２】
次に、５０−６２％Ｍの平均Ｍ含量を有する本発明の抽出されたアルギン酸塩は典型的には、大きい分子量、及びそれゆえに１％水溶液中で２００−１，０００ｃｐｓといった高い粘度を有するため、アルギン酸塩は、６０ｒｐｍ及びスピンドル＃１でブルックフィールドＬＶ粘度計を用いて、２０℃で３．５％水溶液において測定される場合、３５−８０ｃｐｓの粘度を得るように分解されなければならない。分解は典型的には、アルギン酸の慣習的な熱処理プロセスにより行われる。これらの慣習的なプロセスは、参照により本明細書に取り込まれる。用いられる全アルギン酸塩の粘度が、結果として、３５−８０ｃｐｓの範囲内にある場合、本明細書において測定されるように、３５−８０ｃｐｓの範囲外での可変粘度を有するアルギン酸塩を用いることが可能である。
【００１３】
本発明の乾燥されたシームレスカプセルは望ましくは、３７℃、ｐＨ３、０．１ＭのＮａＣｌ及びＨＣｌの溶液における２０分間の前処理後、腸管緩衝液における１２分間未満の崩壊時間、並びに少なくとも７ｋｇの乾燥破断強さを有する。より具体的には、本発明の乾燥されたシームレスカプセルは、３７℃、ｐＨ３、０．１ＭのＮａＣｌ及びＨＣｌの溶液における２０分間の前処理後、腸管緩衝液における１０分間未満、８分間未満、６分間未満の崩壊時間を有していてもよい。さらに、本発明の乾燥されたシームレスカプセルは、少なくとも１０ｋｇ、少なくとも１２ｋｇ、少なくとも１５ｋｇ、少なくとも１６ｋｇ、少なくとも１７ｋｇ、少なくとも１８ｋｇ、少なくとも１９ｋｇ、少なくとも２０ｋｇ、少なくとも２１ｋｇ、少なくとも２２ｋｇ、少なくとも２３ｋｇ、少なくとも２４ｋｇ、少なくとも２５ｋｇ、少なくとも２６ｋｇ、少なくとも２７ｋｇ、少なくとも２８ｋｇ、少なくとも２９ｋｇの乾燥破断強さを有し得る。破断強さは、水平に横たわった（直立していない）状態のカプセルを備えた平行プレートが取り付けられたＳＭＳテクスチャ解析機を用いて測定される。
【００１４】
本明細書で用いられる腸管緩衝液は、パンクレアチンが用いられないことを除いて、ＵＳＰ２８、２０４０章、２８５８頁に基づきモデル化された腸管緩衝液である。より具体的には、５Ｌの脱イオン水に１３６．０ｇのＫＨ２ＰＯ４（Ｍｅｒｃｋ社、ロット番号Ａ５８５４７７）を溶解し、１０Ｌの脱イオン水に６１．６ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨを加え、ｐＨを６．８に調節し、２０Ｌの最終容積に希釈することで作られる。崩壊方法は、実施例において、及びＵＳＰ２８、２０４０章（遅延放出型（腸溶錠）錠剤についての章を含む）（参照により本明細書に取り込まれる）において記載される通りである。
【００１５】
パンクレアチンを含まないモデル化された腸管緩衝液における迅速な崩壊時間及び高い破断強さの両方を有する、本発明のクレームされたカプセルは、予想されなかった。クレームされたＭ含量及び粘度を有するアルギン酸塩は、多くの薬学的、栄養補助的、及び獣医学的適用に適しない非常に弱いカプセルを作ると予想されたからである。
【００１６】
本発明の乾燥されたシームレスカプセルは、充填マテリアルの少なくとも５０重量％の量で油を封入する。油自体は、食物といった活性成分若しくは薬学的、栄養補助的、及び獣医学的な活性成分となり得、又はそれは、食物又は薬学的、栄養補助的、若しくは獣医学的な活性剤といった活性成分に対するキャリアとなり得る。油が食物又は薬学的、栄養補助的、若しくは獣医学的な活性剤といった活性成分に対するキャリアとして用いられる場合、食物又は薬学的、栄養補助的、若しくは獣医学的な活性剤といった活性成分は、油中に溶解され、又は油中に分散され得る。油中に溶解され、又は分散され得る薬学的な活性成分の例は、スタチンといった種々の心臓血管及び代謝コンディションを治療するのに有用なすべての活性成分を含む。油中に溶解され得る他の薬物は、アンプレナビル、アジェネラーゼ、ベキサロテン、カルシトロール、クロファジミン、シクロスポリンＡ、ジゴキシン、ドルナビノール、デュタステライド、エトポシド、イソトレタノイン、ロピナビル、イトラコナゾール、ロラチジン、ニフェジピン、ニモジピン、フェノバルビトール、プロゲステロン、リスペリドン、リトナビル、サキナビル、シロリムス、トレチノイン、及びバルプロ酸を含む。
【００１７】
油は、いかなる油、又は油の組み合わせから選択されてもよく、それは、例えば薬学的、獣医学的、栄養補助的、及び食物の産業における使用に対して、封入形態における有用性を見出す。適切な油は、限定されることなく、魚、動物、植物、微生物を含む、海洋資源及び非海洋資源、又はその抽出物由来の油；合成若しくは他の方法により得られた化学化合物である油、又はその製剤；又は、脂肪酸、そのエステル、塩若しくは誘導体である油を含む。このような油は、トリグリセリド植物油を含み、それは、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、硬化大豆油、及び硬化植物油といった長鎖トリグリセリド；ココナッツ油又はヤシ種子油由来といった中鎖トリグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドとして通常知られる。混合グリセリドに加えて、プロピレングリコールのカプリル酸／カプリン酸の混合ジエステルといったプロピレングリコールのエステル、飽和ココナッツ及びパーム核油由来のカプリル酸脂肪酸、リノール酸脂肪酸、コハク酸脂肪酸若しくはカプリン酸脂肪酸グリセリン、又はプロピレングリコールのエステル、並びにカプリン酸又はカプリル酸とグリセロールとの間で形成されるエステルといった脂肪酸と脂肪アルコールとの間で形成されるエステルといった他の油が存在する。ニンニク油もまた用いられ得る。本発明の範囲内にある他の油は、自然発生的な乳化剤を含むものである。このような油の一つは、大豆油であり、それはレシチンを含む。レシチンは、乳化剤として脂肪及び油が多く含まれる製品の食品製造において有用である。本発明の範囲内における好ましい油は、液体のものであり、又は、例えば２０℃から９５℃の範囲の温度で液体に作られ得るものである。
【００１８】
脂肪酸、その塩、エステル、又は誘導体である油は、本発明において有用であり、現在、有用な健康効果（例えば、心臓血管系疾患のリスクファクターの低減及び種々の代謝系疾患の治療）をもたらすものとして大きな商業的関心を引いている。オメガ−３−脂肪酸、その塩、エステル、又は誘導体を含む油は、本発明において用いられ得る。このような脂肪酸、その塩、エステル、又は誘導体を含む油の例は、加工されていない又は濃縮された形態である海産油（例えば、魚油）を含む。このような海産油は、（オール−Ｚ オメガ−３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及び（オール−Ｚ オメガ−３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）といった重要なオメガ−３ ポリ不飽和脂肪酸を含み、本発明の油において可変の割合で含まれ得る。本発明において有用であるこのような油の一例は、少なくとも８０重量％のオメガ−３−脂肪酸、その塩又は誘導体を含み、ＥＰＡ及びＤＨＡは、全脂肪酸含量の少なくとも７５重量％の量で存在する。例えば、米国特許５，５０２，０７７号明細書を参照のこと。いかなるＤＨＡ／ＥＰＡ比の、いかなるソース由来のＤＨＡ及びＥＰＡを含む、いかなる油でも、本発明において用いられ得る。さらに、いかなる飽和、不飽和、単不飽和、又はポリ不飽和の脂質、油、遊離脂肪酸、植物、動物、魚、若しくは微生物のようなソース由来のエステル型脂肪酸、又は合成脂肪酸でも、本発明において用いられ得る。
【００１９】
油は、カプセルの充填マテリアル中、充填マテリアルの少なくとも５０重量％、より具体的には、充填マテリアルの少なくとも６０重量％、充填マテリアルの少なくとも７０重量％、充填マテリアルの少なくとも８０重量％、充填マテリアルの少なくとも９０重量％、及び充填マテリアルの少なくとも９５重量％の量で存在する。
【００２０】
充填マテリアルにおける油はまた、油中水滴型エマルション、水中油滴型エマルション、又は水／油／水型エマルションといったエマルション中に存在し得る。
【００２１】
薬物が油中に懸濁され得る。薬物は、胃腸薬、非ステロイド性抗炎症薬といった抗炎症薬、抗菌薬、痛みを治療するのに用いられる薬物、肥満、糖尿病及び関節リウマチといった代謝性疾患を治療するために用いられる薬物のクラス由来のものを含む。
【００２２】
本発明はまた、充填マテリアルを封入するアルギン酸塩シェル膜を含む、シームレスなアルギン酸塩カプセルを製造する方法に関し、該方法は、（ａ）油、水、乳化剤、及び水溶性多価金属塩又は酸のうちの少なくとも１つを含む（油は、油、水、乳化剤、水溶性多価金属塩及び酸の少なくとも５０重量％の量で存在する）エマルションを調製する工程と；（ｂ）エマルションの一部を、（ｉ）Ｍ及びＧ含量の５０重量％−６２重量％の平均Ｍ含量、及び（ｉｉ）６０ｒｐｍ及びスピンドル＃１でブルックフィールドＬＶ粘度計を用いて２０℃、３．５％水溶液において測定される場合３５−８０ｃｐｓの粘度を有する、一価金属イオンアルギン酸塩からなる水性ゲル化浴に加え（前記ゲル化浴は、前記ゲル化浴の３重量％−４重量％の量で前記アルギン酸塩を含む）、前記アルギン酸塩シェル膜に前記エマルションの前記一部を封入する工程と、任意に（ｃ）水を除去することでカプセルを乾燥させる工程と、を含む。
【００２３】
ゲル化浴中に存在する本発明のアルギン酸塩は典型的には、アルギン酸ナトリウムといった、ゲル化浴に溶解されたアルギン酸塩である。多価金属塩又は酸を含むエマルションがゲル化浴に加えられると、アルギン酸塩シェル膜（例えば、アルギン酸カルシウム）が形成される。
【００２４】
ゲル化浴におけるアルギン酸塩の量は、本発明のカプセルの調製においてプロセス粘度のキーコントロールを提供するように決定された。本発明者らは、本発明のカプセルを作るために、ゲル化浴中に用いられるアルギン酸塩の量が、ゲル化浴の３重量％−４重量％、より具体的にはゲル化浴の３．２５重量％−３．７５重量％であると決定した。より具体的には、アルギン酸塩は、ゲル化浴の３．５重量％の量で、ゲル化浴において含まれ得る。ゲル化浴のプロセス粘度は典型的には、標的範囲に対して適切なスピンドル及び速度でブルックフィールドＬＶ粘度計により測定される。
【００２５】
本発明者らは、ゲル化浴におけるアルギン酸塩の量及び種類がプロセス粘度のキーコントロールであること、並びにプロセス粘度はカプセルが良好に調製される場合に注意深く制御されなければならないことを明らかにした。本発明のアルギン酸塩を用いる場合には、実施例に示される通りとなり、本発明のアルギン酸塩がゲル化浴中３−４重量％の範囲外の量で用いられる場合には、プロセス粘度は低くなりすぎ及び高くなりすぎる。低すぎるプロセス粘度又は高すぎるプロセス粘度では、いくつかの場合ではカプセルをまったく作ることができず、及び他の場合では薬学的、獣医学的、及び栄養補助的適用に適さない多数の欠点を有するカプセルを作ることとなる。
【００２６】
さらに、アルギン酸塩浴におけるカプセルフラグメントの撹拌とアルギン酸塩の粘度とは、うまくカプセルを作ることができる点において関連する。強すぎる撹拌を要する粘度を有するアルギン酸塩は、エマルションフラグメントを変形させ又は破壊し、一方、非常に弱い撹拌を要する粘度を有するアルギン酸塩では、カプセルフラグメントは一時的又は永久に互いに接着しているだろう。第一に、カプセルフラグメントが破壊したところで、シェルの穴が形成され、カプセルに漏れが生じる。第二に、二重又は対のカプセルが作られ、二倍量を含むこととなり、それゆえ、それらはバッチから分離され、廃棄される必要があるだろう。端と端とがつながった対のカプセルは、ゲル化工程を生きのび、プロセスの後のほうで壊れ、エマルションで他のカプセルにコンタミネーションを起こし得る。本発明のアルギン酸塩の粘度は、ゲル化浴において採用される適切な撹拌を可能とし、前述の問題を起こさない。本発明者らは、標準的な撹拌技術（かき混ぜる、振動、又はバッフル上の連続流）が採用される場合、３０ｃＰ以下及び１００ｃＰ以上のゲル化浴粘度は望ましくなく、いっそう多くの前述の問題をもたらすことを観察した。
【００２７】
ゲル化浴はさらに、少なくとも１つの一価塩を含んでいてもよい。一価塩は、塩化ナトリウム及び塩化カリウムのうちの少なくとも１つであってもよい。具体的には、一価塩は、塩化ナトリウムであってもよい。一価塩は、ゲル化浴の０．１重量％−０．５重量％の量でゲル化浴に存在し得、より具体的には、ゲル化浴の０．３重量％の量で存在し得る。
【００２８】
本発明のプロセスにおいて、塩化カルシウムといった多価塩がゲル化浴においてアルギン酸塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）と反応すると、塩化ナトリウムが生成する。一般に、一価塩の存在は通常、ゲル化する多価塩とアルギン酸塩との間の反応を妨げ、これはゲル特性に悪影響を与え得る。一価塩がはじめにアルギン酸塩溶液に加えられない場合、一価塩の濃度は、最初はほとんどゼロであり、プロセスの間顕著に増加し、それは、連続生成モードが選択された場合には特にそうであろう。これは、バッチにおいて、後に作られたカプセルと比較して、最初に作られたカプセルの異なるカプセルの品質をもたらすだろう。ゲル化浴における一価塩の添加は、驚くべきことに、継続的なカプセル生成の間、一価塩の安定的レベルをもたらす好適な方法を提供することが見出され、それは、湿潤状態及び乾燥状態の両方のカプセルの一貫した品質を保証するものである。
【００２９】
ゲル化浴又は分離浴はまた、限定されることなく、染料、着色料、可塑剤、エマルション不安定化剤、濃度調節剤、保存剤、抗酸化剤、固体、崩壊剤、消泡剤、及び他の成分を含む、付加的な成分を含有し得る。用いられ得る可塑剤の例は、グリセロール、Ｐｏｌｙｓｏｒｂ８５／７０／００（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社）といった非結晶性ソルビトール、ｓｏｒｂｉｔｏｌ ｓｐｅｃｉａｌ、マルチトール及びポリエチレングリコール、プロピレングリコール、又は可塑剤の組み合わせを含む。
【００３０】
一実施態様において、シームレスなアルギン酸塩カプセルのシェル膜は、グリセロール及び非結晶性可塑剤を含み、非結晶性可塑剤のグリセロールに対する重量比は、約１：１と約８：１との間である。他の実施態様において、比は、約２：１と約６：１との間である。さらなる他の実施態様において、比は、約２：１と約４：１との間である。より具体的には、比は、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、又は約８：１であり得る。グリセロールは、約６％（ｗｔ／ｗｔ）と約２２％（ｗｔ／ｗｔ）との間のシェル膜を含み得、非結晶性可塑剤は、約６％（ｗｔ／ｗｔ）と約５４％（ｗｔ／ｗｔ）との間のシェル膜を含み得る。より具体的には、シェル膜におけるグリセロールは、約１４％であり得、非結晶性可塑剤は、約３６重量％であり得る。
【００３１】
“非結晶性可塑剤”は、カプセルのシェル膜中又はシェル膜上における可塑剤物質のブルーム又は再結晶化を低減させる化合物又は組成物を意味する。グリセロールは、非結晶性可塑剤の定義から排除される。非結晶性可塑剤は、糖アルコール及びデヒドロ糖アルコールの混合物を含み、又は本質的に糖アルコール及びデヒドロ糖アルコールの混合物からなり得る。非結晶性可塑剤は、“非結晶性ソルビトール”であり得、それは、ソルビトール及び脱水素化ソルビトールの混合物である。ＰＯＬＹＳＯＲＢ（登録商標）８５／７０／００（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社、レストロン、フランス）は、適切な非結晶性ソルビトールである。ＰＯＬＹＳＯＲＢ（登録商標）８５／７０／００は、３５−４５％（ｗｔ／ｗｔ）のソルビトール、及びソルビトールの部分的な内部での脱水により得られる、２４−２８％（ｗｔ／ｗｔ）の１，４−ソルビタンの水溶液である。ＰＯＬＹＳＯＲＢ（登録商標）８５／７０／００は、約８３％の固形分を有する。Ｓｏｒｂｉｔｏｌ Ｓｐｅｃｉａｌ Ｐｏｌｙｏｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標）（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ社、ウィルミングトン、デラウェア、ＵＳＡ）はまた、適切な非結晶性ソルビトールである。一実施態様において、非結晶性可塑剤は、マルチトール、フルクトース、又はポリオキシエチレングリコールを含み得る。
【００３２】
特許文献１は、典型的なプロセスコンディション及び本発明において用いられ得る他の成分の例を開示しており、このような開示は全体において参照により本明細書に取り込まれる。
【００３３】
本発明の内容において適する乳化剤は、親水性基及び親油性基の両方を有する（ＨＬＢ値は１から１９の範囲にある）化学化合物である。１から１９の範囲のＨＬＢ値を有するこのような乳化剤の例は、限定されることなく、グリセリン脂肪酸エステル、モノグリセリドの乳酸エステル、レシチン、ポリグリセロールポリリシノーリエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートといった脂肪酸のソルビタンエステル、ソルビタンモノオレエート及びポリオキシエチレン（２５）グリセロールトリオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノグリセリドのコハク酸エステル、カルシウムステアロイルジラクテート、モノグリセリドのクエン酸エステル、モノグリセリドのジアセチル酒石酸エステル、脂肪酸のポリオキシエチレンソルビタンエステル、脂肪酸のスクロースエステル、及び他の乳化剤を含む。乳化剤はまた、例えば一般に知られているすす（ｓｏｏｔ）（油中水滴型エマルション安定化剤）又はシリカ粉末（水中油滴型エマルション安定化剤）といった、いくつかの微粒子マテリアルを含み得る。本発明の好ましい乳化剤は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（ＴＷＥＥＮ４０の名称で販売される）、ポリグリセロールポリシリノレエート（Ｄａｎｉｓｃｏ社（コペンハーゲン、デンマーク）により、ＰＧＰＲ９０の名称及び商標で販売される）、カルシウム ステアロイル−２−ラクチレート（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ Ｃｏｍｐａｎｙ（カンザスシティ、ＭＯ、ＵＳＡ）により、ＶＥＲＶ Ｋの名称及び商標で販売される）、ソルビタンモノオレエート（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（ミルウォーキー、ＷＩ、ＵＳＡ）により、ＳＰＡＮ８０の名称及び商標で販売される）、及びこれらの混合物の群より選択される。より好ましい乳化剤は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリグリセロールポリシリノレエート、又はこれらの混合物である。
【００３４】
本発明の油、乳化剤、及び水のエマルションは、水溶性多価金属塩又は酸のうち少なくとも１つを含む。本発明の使用に適する水溶性多価金属塩又は酸は、水中で遊離イオンの状態にならない、いかなる無機又は有機塩をも含み、イオンはアルギン酸塩によりゲルを形成することができる。適切な塩は、限定されることなく、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、マグネシウム、亜鉛の塩、他の塩、及びこれらの混合物を含む。好ましい塩は、水和又は無水の形態での塩化カルシウムである。油及び水のエマルションにおける塩含量を増やすと、とりわけ、カプセルが形成されたときのポリサッカライドゲル膜の厚さが増大する。油及び水のエマルションにおける塩は、少なくとも、一部の油及び水のエマルションを取り囲んでアルギン酸塩シェル膜を適切に形成するのに十分なゲル形成剤量で存在する。好ましくは、本発明の範囲内において、塩は、エマルションの２５重量％までの量で油及び水のエマルションにおいて存在し、より好ましくは、エマルションの２重量％から１５重量％の量で存在する。
【００３５】
本発明の第一の実施態様において、エマルションは、水中油滴型エマルションである。エマルションは、水に、多価金属塩（前述の通り）（例えば、塩化カルシウム二水和物）及び少なくとも１つの乳化剤（前述の通り）（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）を溶解することにより調製され得る。溶液はその後、高い粘度の水中油滴型エマルションを形成するように油がゆっくりと加えられ得る時間の間、ホモジナイズされ得る。水中油滴型エマルションに存在する油の量は、好ましくは、油、水、乳化剤、水溶性多価金属塩及び酸の７０重量％から９８重量％の量であり、より好ましくは、油、水、乳化剤、水溶性多価金属塩及び酸の８５重量％から９５重量％の量である。
【００３６】
本発明の第二の実施態様において、エマルションは、油中水滴型エマルションである。エマルションは、油中水滴型エマルションを提供するように混合物がホモジナイズされ得る時間の間、多価金属塩（前述の通り）及び少なくとも１つの乳化剤（前述の通り）（例えば、ポリグリセロールポリリシノレエート）を、油（前述の通り）に加えることにより調製され得る。油中水滴型エマルションにおいて存在する油の量は、好ましくは、油、水、乳化剤並びに水溶性多価金属塩及び酸の６５重量％から８５重量％の量であり、より好ましくは、油、水、乳化剤並びに水溶性多価金属塩及び酸の７０重量％から８０重量％の量である。前述の通り、大豆油は、自然発生的な乳化剤レシチンを含む。大豆油の油中水滴型エマルションは、エマルションが付加的な乳化剤の添加無しで封入され得るように、十分に長い間安定的であり得る。
【００３７】
本発明の第三の実施態様において、エマルションは、水／油／水エマルションである。水／油／水エマルションは、油又は油溶性物質のみならず、水溶性物質又は水溶性活性成分をも封入するための手段を提供する。したがって、水中で水溶性物質の溶液からなる内部相は、油中水滴型エマルションを提供するように混合物がホモジナイズされ得る時間の間、油（前述の通り）及び乳化剤（前述の通り）（例えば、ポリグリセロールポリリシノレエート）からなる中間相に加えられ得る。そのように形成された油中水滴型エマルションはその後、高い粘性を有する水／油／水エマルションを形成するように混合物がホモジナイズされ得る時間の間、多価金属塩（前述の通り）及び乳化剤（前述の通り）（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）からなる外部相に加えられ得る。水／油／水エマルションにおいて存在する油の量は、好ましくは、油、水、乳化剤並びに水溶性多価金属塩及び酸の６０重量％から９０重量％の量であり、より好ましくは、油、水、乳化剤並びに水溶性多価金属塩及び酸の７０重量％から８０重量％の量である。
【００３８】
本発明の内容において好ましいエマルションは、上記の第一の実施態様において記載された水中油滴型エマルションである。封入前に水中油滴型エマルションから水を除去するために、高くされた温度及び高いエアフロー（例えば、約３０℃、０．５−５ｍ／ｓ）での乾燥プロセスは、封入工程から大部分の水を取り除くことができ、その結果、乾燥状態でのカプセルが望まれる場合には、比較的乾燥された状態でのカプセルを提供し得る。それゆえ、独立したカプセル乾燥工程の長さは、短くされ得る。さらに、もし望まれるのであれば、封入−乾燥工程の長さを短くする一助として、エマルション中のいくらかの水が、水混和性溶媒（例えば、直鎖の又は分岐した炭素数１−４の炭素長のアルコール（例えばエタノール））で置換され得る。
【００３９】
本発明のシームレスカプセルはまた、油以外の封入マテリアルを含み得る。これらの付加的な封入マテリアルは、いかなる油、又は水溶性の薬学的、栄養補助的、及び獣医学的活性成分でもあり得る。したがって、このような付加的な封入マテリアルは、油中に溶解され、又は分散され得る。
【００４０】
本発明のカプセルは、球体、楕円体、円筒状、又は長楕円体といった、いかなる形をもとり得る。それらは、乾燥状態にあってもよく、意図された用途に依存した可変のカプセル直径を有していてもよい；例えば、カプセル直径は、比較的小さい又はいくらかより大きくてもよく、０．５ミリメーターから３５ミリメーターの範囲にあってもよく、この場合、アルギン酸塩シェル膜は一般に４０μｍから５００μｍの範囲の厚さを有する。本発明のカプセルのゲル膜の厚さは、０．３ミリメーターから４ミリメーターの範囲にあってもよい。
【００４１】
カプセルは、乾燥されると、充填マテリアル中、５％未満、３％未満、又は０％−０．５％の間の量の水を含有し得る。典型的には、乾燥されると、エマルションは、もはや充填マテリアル中に存在せず、それは、その構造を維持する無水エマルションの形態で見られ得る。
【００４２】
カプセル形成後で乾燥前、カプセルはさらに、グリセロール、Ｐｏｌｙｓｏｒｂ８５／７０／００（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社）といった非結晶性ソルビトール、ｓｏｒｂｉｔｏｌ ｓｐｅｃｉａｌ、マルチトール及びポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレングリコールの単独又は組み合わせといった可塑剤溶液で処理され得る。
【００４３】
本発明のすべての実施態様は、シームレスなアルギン酸塩カプセルを製造するプロセスにおいて用いられるエマルション同様に、乾燥されたシームレスカプセルにおいて充填マテリアルがマルメロ粘液を含まないものを含む。
【００４４】
本発明は、本発明のアルギン酸塩がシェル膜において唯一のゲル形成成分である、シームレスカプセルを含む。
【００４５】
本発明は、下記の実施例を参照することにより、より詳細に記載されるが、本発明がそれに限定されるとして解釈されないと理解されるべきである。本明細書において他に示唆のない限り、すべての部分、パーセント、比率、及び同様の記載は、重量によるものである。
【実施例】
【００４６】
（実施例１）
異なるＭ−含量でアルギン酸塩から作られたカプセル−崩壊時間への影響
この実施例で用いられたアルギン酸塩は、Ｌａｍｉｎａｒｉａ ｈｙｐｅｒｂｏｒｅａの茎（ＦＭ＝分析していないが、典型的には０．２５−０．３５）、Ｌａｍｉｎａｒｉａ ｈｙｐｅｒｂｏｒｅａの葉（ＦＭ＝０．４７）、及びＬｅｓｓｏｎｉａ ｎｉｇｒｅｓｃｅｎｓ（ＦＭ＝０．５７）から分離された。アルギン酸塩溶液は、プロセス粘度を低くするように分子量低下を要したＬｅｓｓｏｎｉａアルギン酸塩サンプルを除いて、５％濃度にアルギン酸塩を単に溶解するだけで作られた。アルギン酸塩を溶解して８．３％溶液を調製し、３時間、８５−９０℃に維持した。５％濃度に希釈後、粘度を、ブルックフィールド粘度計を用いて、２０ｒｐｍで、ＲＶスピンドル２で、２２℃で測定したところ、１０６ｃＰであった（これは、６０ｒｐｍでスピンドル＃１でブルックフィールドＬＶ粘度計を用いて測定された場合、およそ３８−４０ｃｐｓである）。乾燥分含量を、赤外線乾燥機（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＨＲ７３）を用いて測定したところ、４．０５％であった。一連のゲル浴は、０．１５％ＮａＣｌを含んで、異なるアルギン酸塩に対して調製された（図２参照）。アルギン酸塩溶液は、タンク中でゆっくりとした撹拌で維持され、約１０Ｌ／ｍｉｎの連続流は、タンクからループ状に上がり、急勾配を降り、開放流となり（滝）、タンクに戻されて、再循環された。温度は、２２−２６℃の範囲であった。さらに６０ｇのＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ４０を溶解させる前に、３００ｇの水中の２１０ｇの無水塩化カルシウムを溶解させることで、プレ−エマルションを調製した。撹拌の間、３，９００ｇの魚油をゆっくりと加えた。
【００４７】
下記の装置が、カプセル製造に用いられた。
【表１】
【００４８】
カプセルは、インラインミキサーにより、プレ−エマルションを汲み上げることにより作られ、約６０，０００ｃｐｓから９０，０００ｃｐｓの粘度（１０ｒｐｍ及び２５℃で、Ｈｅｌｉｐａｔｈ ｓｐｉｎｄｌｅ Ｔ−Ｅ−ｓｐｉｎｄｌｅ ｎｏ．９５で、ＲＶＴ−ＤＶ−ＩＩＩ粘度計を用いて測定される）が得られた。そこから、エマルションは８．５ｍｍ幅のノズルにより押し出され、滝においてアルギン酸塩溶液を有する２つの０．１０２ｍｍナイロンラインを備える回転ディスクを用いてフラグメントにカットされ、それらはアルギン酸塩タンクに送り込まれた。これらのカプセルの目標充填重量は、１０００ｍｇであった。約２０分間の滞留時間の後、カプセルを回収し、水で素早くすすぎを行った。カプセルはその後、カプセル対水の重量比約１：４で、３時間水中に維持され、その後、カプセル対可塑剤の重量比約１：４で、１５％のソルビトールソルビタン溶液（Ｓｏｒｂｉｔｏｌ Ｓｐｅｃｉａｌ、ＳＰＩ）を含む可塑剤溶液における３０分間の滞留時間が設けられた。その後、カプセルを、ベンチでの環境条件で空気乾燥させた。
【表２】
【００４９】
カプセルの破断強さを、フラットプローブを用いてＳｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ社からのテクスチャ解析機において測定した。破断強さは、アルギン酸塩のＭ−含量が増えると顕著に低下するであろうことが予想された。しかしながら、直前の表に示されるように、クレームされたＭ含量を有する乾燥カプセルの破断強さは、予想外に高く、本発明の範囲外のより低いＭ含量を有する乾燥カプセルと同等であった。
【００５０】
バスケット崩壊装置Ｂを用いて、カプセルの崩壊時間を測定した。各々のバスケットは、３つのコンパートメント及びディスクを備えていた。３７℃でｐＨ３のＨＣｌ及び０．１ＭのＮａＣｌを含む７７０ｍＬのモデル胃液中で９カプセルの前処理後、カプセルをそこに置いた。モデル化された消化管液を、ＵＳＰのモデル化された腸液に従って（ただし、パンクレアチン無し）作った。詳細には、溶液は、５Ｌの脱イオン水に１３６．０ｇのＫＨ２ＰＯ４（Ｍｅｒｃｋ社、Ｌｏｔ Ａ５８５４７７）を溶解し、１０Ｌの脱イオン水に６１．６ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨを加え、ｐＨを６．８に調節し、２０Ｌの最終容積に希釈することで作られた。崩壊時間を、カプセルがモデル化された腸液に加えられた時間から求めた。具体的には、ＵＳＰのモデル化腸液における崩壊時間を、ｐＨ３のＨＣｌ及び０．１Ｍの全イオン強度のＮａＣｌからなるモデル化された胃液中での２０分間の前処理後、測定した。
【００５１】
図１は、異なるＭ−含量のアルギン酸塩から作られたカプセルの崩壊時間を示す。明らかに、異なるアルギン酸塩のタイプ間で明確な違いが存在し、高いＭ／Ｇ比のアルギン酸塩から作られたカプセルは、より低いＭ／Ｇ比を有するアルギン酸塩から作られたカプセルよりも早く崩壊することが示された。違いはまた、弱い酸性溶液及び塩溶液中の前処理後に観察され、より短い前処理時間からも見られた。それは、高いＭ／Ｇ比のアルギン酸塩カプセルは、高−Ｇアルギン酸塩よりも早く、より弱いカプセルに変えられたことを示す。ＮａＣｌをゲル化浴に加えると、全体の崩壊時間はさらに短くなる（図２に示される）。特に、図２において、ＵＳＰのモデル化された腸液における崩壊時間は、ｐＨ３のＨＣｌ及び０．１Ｍの全イオン強度のＮａＣｌからなるモデル化された胃液における２０分間の前処理後に測定された。ゲル化溶液（１０６ｍＰａｓ）の粘度は、ラージスケールのプロセスには高すぎるため、アルギン酸塩浴の組成物への適合が必要であった。
【００５２】
（実施例２）
比較例−本発明よりも低い粘度を有するアルギン酸塩で作られたアルギン酸塩カプセルは、許容不可能な低い湿潤破断強さを有するカプセル及び乾燥中の高い頻度での破損をもたらした。
この実施例におけるカプセルは、以下の変形を伴って実施例１のように作られた：プレ−エマルションを３２５０ｇのタラ肝油を用いて作り、２５０ｇの脱イオン水、１７５ｇのＣａＣｌ２＊２Ｈ２Ｏ、及び２５ｇのＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ４０の組成物を有する水相に加えた。アルギン酸塩浴を、２つのアルギン酸塩サンプルの組み合わせを用いて作った。５２５ｇのＲＥＮＯ７０２９（５４％のＭ含量）及び２２５ｇのＲＥＮＯ７０３０（５３％のＭ含量）、並びに４５ｇのＮａＣｌを、１５，０００ｇの全重量で脱イオン水に溶解した。溶液のｐＨを２ＭのＮａＯＨ溶液を用いて７に調節した。得られた溶液は、５％の全アルギン酸塩濃度及び６１．６ｃＰの粘度を有していた。２つのアルギン酸塩製品は、両方ともＬ．ｎｉｇｒｅｓｃｅｎｓの海藻から抽出されたことにより特徴付けられ、ＲＥＮＯ７０２９（５４％のＭ含量）は１％溶液において２．５ｃＰの粘度を有し、ＲＥＮＯ７０３０（５３％のＭ含量）は１％溶液において１４．６ｃＰの粘度を有していた。３．５％水溶液中の２つのアルギン酸塩の粘度は、６０ｒｐｍ及びスピンドル＃１において、３３ｃｐｓと推定されるだろう。カプセルを一晩水中で洗浄し、１５％グリセリン溶液中で２５分間、可塑化した。カプセルを、環境条件での空気乾燥のために、ベンチに置いた。乾燥プロセスの間、約４２％のカプセルが破裂した。これは、平均分子量が低すぎるためカプセルシェルの強度が許容不可能に低いことを示唆する。ゲル化後の湿潤カプセルの平均破断強さ（ｎ＝３）は、４０６ｇと測定され、それは非常に低い。したがって、この例は、カプセルが、各々５４％及び５３％のＭ含量並びに３３ｃｐｓの粘度を有する、試験されたアルギン酸塩から作られた場合に何か起こるのかを示す。
【００５３】
（実施例３）
高い機械的強度のカプセル及び許容可能な程度に低いプロセス粘度をもたらす本発明の処方
この実施例におけるカプセルは、以下の変形を伴って実施例２のように作られた。アルギン酸塩浴を、２つのアルギン酸塩サンプルの組み合わせを用いて作った。２２５ｇのＲＥＮＯ７０３５（５０％のＭ含量）及び３００ｇのＲＥＮＯ７０３６（５３％のＭ含量）、並びに４５ｇのＮａＣｌを、１５，０００ｇの全重量で脱イオン水に溶解した。得られた溶液は、３．５％の全アルギン酸塩濃度及びスピンドル＃１を用いて６０ｒｐｍで測定された場合、６９ｃＰの粘度を有していた（３．５％水溶液においてスピンドル＃１を用いて６０ｒｐｍで測定された場合、およそ７６ｃＰ）。２つのアルギン酸塩製品は、両方ともＬ．ｎｉｇｒｅｓｃｅｎｓの海藻から抽出されたことにより特徴付けられ、ＲＥＮＯ７０３５は１％溶液において４．６ｃＰの粘度を有し、ＲＥＮＯ７０３６は１％溶液において９．７ｃＰの粘度を有していた。洗浄の間、カプセル対水の重量比は、約１：３であった。可塑剤溶液は、１０％グリセリンを含有していた。乾燥の間、カプセルの破損は見られず、平均湿潤破断強さ（ｎ＝４）は、１９１４ｇと測定され、平均乾燥破断強さ（ｎ＝４）は、３２，０３４ｇと測定された。
【００５４】
（実施例４）
ゲル化浴におけるアルギン酸塩濃度の影響
この実施例におけるカプセルは、Ｌ．ｎｉｇｒｅｓｃｅｎｓ（例えば、Ｍ及びＧ含量の５０−６２重量％の平均Ｍ含量を有する）から分離されたアルギン酸塩の混合物から作られ、６０ｒｐｍでスピンドル＃１を用いて３．５％水溶液において測定された場合、およそ５７ｃＰの最終粘度を有する。エマルションを、さらに２ｇのＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ４０を溶解させる前に、１０ｇの水に７ｇの無水塩化カルシウムを溶解させることにより調製した。１３０ｇの魚油を、エマルションが形成されるまで、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘで用いる間、少しずつ加えた。エマルションの粘度は、９５，０００ｃＰと測定された。
【００５５】
エマルションを、ノズルが取り付けられたプラスチックバッグに充填した。フラグメントは、バッグを絞り、メスを用いて約１ｇのフラグメントに手動でカットすることにより作られた。フラグメントを、２％から５％の範囲の異なるアルギン酸塩濃度のゲル化浴に置いた。すべての浴は、０．３％ＮａＣｌを含有していた。ゲル化時間は、約２０分間であった。この後、カプセルを水で３時間洗浄した。
【００５６】
シェルの厚さは、浴中のアルギン酸塩濃度が高くなると、増加した。前述の実施例は、シェルにおけるアルギン酸塩の全量がカルシウム放出に依存することを示し、それは、すべての浴由来のカプセルで同様であろう。すべてのカプセルにおける一定のアルギン酸塩含量、異なるシェルの厚さ、及びシェルの容積と仮定して、可塑剤溶液の濃度は、同じアルギン酸塩を目標とするように、最終のカプセルにおける可塑剤比に調節された。
【表３】
【００５７】
約２４時間スチールメッシュ表面で乾燥させる前に、可塑剤溶液において２５分間、カプセルを処理した。乾燥の最初の１時間以内にカプセルの方向を変えた。
【００５８】
湿潤及び乾燥カプセルの破断強さを、平行プレートが取り付けられたＳＭＳテクスチャ解析機で測定した。カプセルの破断強さを、カプセルを直立させた状態ではなく、平行の状態に置いて評価した。全破断強さは、より低かった。カプセルが手動で切断されて作られ、切断面において欠陥が生じ、カプセルシェルにおいて弱い箇所が生じたためである。しかしながら、傾向はそれでも著しく重要であった。
【００５９】
湿潤カプセルに対しては、アルギン酸塩浴における濃度に正比例して破断強さが増加するという明白な傾向があった。図３を参照する。ここでは、高い破断強さは、プロセスの間のカプセル破損のリスク低下に起因して望ましい。一方、許容可能な程度に低いプロセス粘度を維持するように、浴にどれくらいのアルギン酸塩が加えられ得るかについての制限が存在した。
【００６０】
乾燥カプセルに対しては、破断強さは、浴におけるアルギン酸塩濃度にさほど依存しないが（約同量のアルギン酸塩及びグリセリンを含有する、すべてのケースにおける最終シェルに起因するらしい）、破断強さは浴中のアルギン酸塩濃度が増加するといくらか増加したというエビデンスが存在する。図４を参照する。
【表４】
【００６１】
発明者らは、３０ｃＰ未満及び１００ｃＰ超過の、本発明のアルギン酸塩に対するプロセス粘度が望ましくなく、前述のような著しい製造上の問題をもたらすことを見出し、前述の表のように、ゲル化浴における本発明のアルギン酸塩の量は、これらのプロセス上の問題を克服するために、ゲル化浴の３重量％と４重量％との間であるべきであることを示す。
【００６２】
この実施例は、本発明の乾燥されたアルギン酸塩のシームレスカプセルが、製造の間、許容可能な強度及びプロセス粘度の両方を示すことを実証する。
【００６３】
本発明が詳細にかつ特定の実施態様を参照して記載された一方で、種々の変形及び修正が本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることが、本技術分野の当業者にとって明白であろう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、充填マテリアルを封入するアルギン酸塩シェル膜を含む、乾燥されたシームレスカプセル、並びにその製造及び使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
種々の所望の特性を有するシームレスなアルギン酸塩カプセルは、特許文献１に記載される。比較的高含量のＧブロックを有するシェル膜におけるアルギン酸塩を有するシームレスなアルギン酸塩カプセルは、比較的高含量のＭブロックを有するシェル膜におけるアルギン酸塩を有するカプセルと比較すると、強いカプセルを提供する。しかしながら、シェル膜において高いＧアルギン酸塩含量を有するシームレスなアルギン酸塩カプセルは、胃環境において迅速に崩壊することが見出され、高含量のＭアルギン酸塩からなるゲルは一般に、高含量のＧアルギン酸塩からなるゲルに比して、乏しい機械的強度を有する。さらに、シェル膜において高いＭ含量を有するアルギン酸塩の濃度を上げると、プロセス粘度が許容不可能な程度に上昇し、非常に困難なプロセスコンディションを作り出すが、一方で、例えばアルギン酸塩の分子量を下げると、高濃度でも望ましくなくカプセルをさらに弱くする（すでに非常に弱い）ことが予想される。
【０００３】
したがって、カプセル製造に関連するプロセスの困難性を解決する一方で、胃環境において所望のカプセル強度及び崩壊プロファイルを有する、シームレスなアルギン酸塩カプセルを開発することが望まれる。本発明者らは、Ｍ含量、分子量、及び濃度を変えて（他の変数間で）、膨大な数のアルギン酸塩を試験し、予想外にも消化管環境において予想されない強度及び崩壊を有するカプセルを提供する、適切なプロセスを見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００３／０８４５１６号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、充填マテリアルを封入するアルギン酸塩シェル膜を含む、乾燥されたシームレスカプセルを含む。（ｉ）前記アルギン酸塩シェル膜は、（ａ）Ｍ及びＧ含量の重量に基づき５０重量％−６２重量％の平均Ｍ含量、及び（ｂ）６０ｒｐｍ及びスピンドル＃１でブルックフィールドＬＶ粘度計を用いて、２０℃で、３．５％水溶液において、一価金属イオンアルギン酸塩として測定される場合、３５−８０ｃｐｓの粘度を有する、多価金属イオンアルギン酸塩を含み；（ｉｉ）前記アルギン酸塩シェル膜は、前記充填マテリアルの少なくとも５０重量％の量で存在する油を封入し；（ｉｉｉ）前記乾燥されたシームレスカプセルは、３７℃、ｐＨ３、０．１ＭのＮａＣｌ及びＨＣｌの溶液における２０分間の前処理後、腸管緩衝液において１２分間未満の崩壊時間を有し；並びに（ｉｖ）前記乾燥されたシームレスカプセルは、少なくとも７ｋｇの乾燥破断強さを有することを特徴とする。本発明はまた、このような乾燥されたシームレスカプセルを製造及び使用する方法に関する。
【０００６】
本発明者らは驚くべきことに、本発明のカプセル（腸管緩衝液における迅速な崩壊時間及び高い破断強さの両方を有する）は、プロセスコンディション（例えば、ゲル化浴におけるプロセス粘度）の注意深い制御並びにアルギン酸塩の種類及び粘度の操作の両方の選択により得られ得ることを見出した。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】ゲル化浴におけるＮａＣｌ無しで調製されたカプセルの崩壊時間を示す図である。
【図２】０．１ＭのＮａＣｌを有するゲル化浴で調製されたカプセルの崩壊時間を示す図である。
【図３】湿潤カプセルの破断強さを示す図である。
【図４】乾燥カプセルの破断強さを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
アルギン酸塩（特に、ワカメ（Ｐｈａｅｏｐｈｙｃｅａｅ ｓｐ）由来）は、（１−４）−結合 β−Ｄ−マンヌロン酸（Ｍ）及びα−Ｌ−グルロン酸（Ｇ）残基を含む、直鎖で分岐していない化学重合体である。アルギン酸塩は、ランダムコポリマーではなく、同じ及び交互の残基のブロックからなり（例えば、ＭＭＭＭ、ＧＧＧＧ、及びＧＭＧＭ）、一般に、アルギン酸又はその塩の形態において有用である。
【０００９】
本発明の乾燥されたシームレスカプセルは、アルギン酸塩を含む、アルギン酸塩シェル膜を有する。カプセルを調製するために用いられるアルギン酸塩は、（ａ）Ｍ及びＧ含量の５０重量％−６２重量％の平均Ｍ含量、及び（ｂ）６０ｒｐｍ及びスピンドル＃１で、ブルックフィールドＬＶ粘度計を用いて、２０℃で３．５％水溶液において測定される場合、３５−８０ｃｐｓの粘度を有する。
【００１０】
より具体的には、アルギン酸塩の平均Ｍ含量は、アルギン酸塩におけるＭ及びＧ含量の重量に基づき、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、又は６２％であり得る。Ｍ含量はまた、アルギン酸塩におけるＭ及びＧ含量の重量に基づき、５３％から５９％の範囲にあってもよい。
【００１１】
本発明のＭ含量を有するアルギン酸塩は典型的には、海藻を作る、種々のアルギン酸塩から得られる。海藻におけるＭ含量は、収穫時の生活環、植物特異性等に依存して変化し得る。本発明のＭ含量を有するアルギン酸塩を作るとされる海藻は概して、Ｌｅｓｓｏｎｉａ ｎｉｇｒｅｓｃｅｎｓ（５０−６２％Ｍ）、Ｌａｍｉｎａｒｉａ ｄｉｇｉｔａｔａ（約５９％Ｍ）、Ｍａｃｒｏｃｙｓｔｉｓ ｐｙｒｉｆｅｒａ（約６０％Ｍ）、Ｅｃｋｌｏｎｉａ ｍａｘｉｍａ及びＬａｍｉｎａｒｉａ Ｓａｃｃｈａｒｉｎａを含む。混合物における全アルギン酸塩のＭ含量が全アルギン酸塩中Ｍ及びＧ含量の５０重量％−６２重量％Ｍの平均Ｍ含量を有する場合、種々のＭ含量を有するアルギン酸塩の混合物を用いることはまた、本発明の範囲内にある。アルギン酸塩における平均Ｍ含量は典型的には、１Ｈ−ＮＭＲにより測定される。アルギン酸塩は典型的には、例えば、酸性前処理後のアルカリ性抽出を含む水性プロセスといった、標準的な工業用抽出プロセスを用いて、海藻から抽出され得る。このような慣習上の技術は、参照により本明細書に取り込まれる。
【００１２】
次に、５０−６２％Ｍの平均Ｍ含量を有する本発明の抽出されたアルギン酸塩は典型的には、大きい分子量、及びそれゆえに１％水溶液中で２００−１，０００ｃｐｓといった高い粘度を有するため、アルギン酸塩は、６０ｒｐｍ及びスピンドル＃１でブルックフィールドＬＶ粘度計を用いて、２０℃で３．５％水溶液において測定される場合、３５−８０ｃｐｓの粘度を得るように分解されなければならない。分解は典型的には、アルギン酸の慣習的な熱処理プロセスにより行われる。これらの慣習的なプロセスは、参照により本明細書に取り込まれる。用いられる全アルギン酸塩の粘度が、結果として、３５−８０ｃｐｓの範囲内にある場合、本明細書において測定されるように、３５−８０ｃｐｓの範囲外での可変粘度を有するアルギン酸塩を用いることが可能である。
【００１３】
本発明の乾燥されたシームレスカプセルは望ましくは、３７℃、ｐＨ３、０．１ＭのＮａＣｌ及びＨＣｌの溶液における２０分間の前処理後、腸管緩衝液における１２分間未満の崩壊時間、並びに少なくとも７ｋｇの乾燥破断強さを有する。より具体的には、本発明の乾燥されたシームレスカプセルは、３７℃、ｐＨ３、０．１ＭのＮａＣｌ及びＨＣｌの溶液における２０分間の前処理後、腸管緩衝液における１０分間未満、８分間未満、６分間未満の崩壊時間を有していてもよい。さらに、本発明の乾燥されたシームレスカプセルは、少なくとも１０ｋｇ、少なくとも１２ｋｇ、少なくとも１５ｋｇ、少なくとも１６ｋｇ、少なくとも１７ｋｇ、少なくとも１８ｋｇ、少なくとも１９ｋｇ、少なくとも２０ｋｇ、少なくとも２１ｋｇ、少なくとも２２ｋｇ、少なくとも２３ｋｇ、少なくとも２４ｋｇ、少なくとも２５ｋｇ、少なくとも２６ｋｇ、少なくとも２７ｋｇ、少なくとも２８ｋｇ、少なくとも２９ｋｇの乾燥破断強さを有し得る。破断強さは、水平に横たわった（直立していない）状態のカプセルを備えた平行プレートが取り付けられたＳＭＳテクスチャ解析機を用いて測定される。
【００１４】
本明細書で用いられる腸管緩衝液は、パンクレアチンが用いられないことを除いて、ＵＳＰ２８、２０４０章、２８５８頁に基づきモデル化された腸管緩衝液である。より具体的には、５Ｌの脱イオン水に１３６．０ｇのＫＨ２ＰＯ４（Ｍｅｒｃｋ社、ロット番号Ａ５８５４７７）を溶解し、１０Ｌの脱イオン水に６１．６ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨを加え、ｐＨを６．８に調節し、２０Ｌの最終容積に希釈することで作られる。崩壊方法は、実施例において、及びＵＳＰ２８、２０４０章（遅延放出型（腸溶錠）錠剤についての章を含む）（参照により本明細書に取り込まれる）において記載される通りである。
【００１５】
パンクレアチンを含まないモデル化された腸管緩衝液における迅速な崩壊時間及び高い破断強さの両方を有する、本発明のクレームされたカプセルは、予想されなかった。クレームされたＭ含量及び粘度を有するアルギン酸塩は、多くの薬学的、栄養補助的、及び獣医学的適用に適しない非常に弱いカプセルを作ると予想されたからである。
【００１６】
本発明の乾燥されたシームレスカプセルは、充填マテリアルの少なくとも５０重量％の量で油を封入する。油自体は、食物といった活性成分若しくは薬学的、栄養補助的、及び獣医学的な活性成分となり得、又はそれは、食物又は薬学的、栄養補助的、若しくは獣医学的な活性剤といった活性成分に対するキャリアとなり得る。油が食物又は薬学的、栄養補助的、若しくは獣医学的な活性剤といった活性成分に対するキャリアとして用いられる場合、食物又は薬学的、栄養補助的、若しくは獣医学的な活性剤といった活性成分は、油中に溶解され、又は油中に分散され得る。油中に溶解され、又は分散され得る薬学的な活性成分の例は、スタチンといった種々の心臓血管及び代謝コンディションを治療するのに有用なすべての活性成分を含む。油中に溶解され得る他の薬物は、アンプレナビル、アジェネラーゼ、ベキサロテン、カルシトロール、クロファジミン、シクロスポリンＡ、ジゴキシン、ドルナビノール、デュタステライド、エトポシド、イソトレタノイン、ロピナビル、イトラコナゾール、ロラチジン、ニフェジピン、ニモジピン、フェノバルビトール、プロゲステロン、リスペリドン、リトナビル、サキナビル、シロリムス、トレチノイン、及びバルプロ酸を含む。
【００１７】
油は、いかなる油、又は油の組み合わせから選択されてもよく、それは、例えば薬学的、獣医学的、栄養補助的、及び食物の産業における使用に対して、封入形態における有用性を見出す。適切な油は、限定されることなく、魚、動物、植物、微生物を含む、海洋資源及び非海洋資源、又はその抽出物由来の油；合成若しくは他の方法により得られた化学化合物である油、又はその製剤；又は、脂肪酸、そのエステル、塩若しくは誘導体である油を含む。このような油は、トリグリセリド植物油を含み、それは、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、硬化大豆油、及び硬化植物油といった長鎖トリグリセリド；ココナッツ油又はヤシ種子油由来といった中鎖トリグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドとして通常知られる。混合グリセリドに加えて、プロピレングリコールのカプリル酸／カプリン酸の混合ジエステルといったプロピレングリコールのエステル、飽和ココナッツ及びパーム核油由来のカプリル酸脂肪酸、リノール酸脂肪酸、コハク酸脂肪酸若しくはカプリン酸脂肪酸グリセリン、又はプロピレングリコールのエステル、並びにカプリン酸又はカプリル酸とグリセロールとの間で形成されるエステルといった脂肪酸と脂肪アルコールとの間で形成されるエステルといった他の油が存在する。ニンニク油もまた用いられ得る。本発明の範囲内にある他の油は、自然発生的な乳化剤を含むものである。このような油の一つは、大豆油であり、それはレシチンを含む。レシチンは、乳化剤として脂肪及び油が多く含まれる製品の食品製造において有用である。本発明の範囲内における好ましい油は、液体のものであり、又は、例えば２０℃から９５℃の範囲の温度で液体に作られ得るものである。
【００１８】
脂肪酸、その塩、エステル、又は誘導体である油は、本発明において有用であり、現在、有用な健康効果（例えば、心臓血管系疾患のリスクファクターの低減及び種々の代謝系疾患の治療）をもたらすものとして大きな商業的関心を引いている。オメガ−３−脂肪酸、その塩、エステル、又は誘導体を含む油は、本発明において用いられ得る。このような脂肪酸、その塩、エステル、又は誘導体を含む油の例は、加工されていない又は濃縮された形態である海産油（例えば、魚油）を含む。このような海産油は、（オール−Ｚ オメガ−３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及び（オール−Ｚ オメガ−３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）といった重要なオメガ−３ ポリ不飽和脂肪酸を含み、本発明の油において可変の割合で含まれ得る。本発明において有用であるこのような油の一例は、少なくとも８０重量％のオメガ−３−脂肪酸、その塩又は誘導体を含み、ＥＰＡ及びＤＨＡは、全脂肪酸含量の少なくとも７５重量％の量で存在する。例えば、米国特許５，５０２，０７７号明細書を参照のこと。いかなるＤＨＡ／ＥＰＡ比の、いかなるソース由来のＤＨＡ及びＥＰＡを含む、いかなる油でも、本発明において用いられ得る。さらに、いかなる飽和、不飽和、単不飽和、又はポリ不飽和の脂質、油、遊離脂肪酸、植物、動物、魚、若しくは微生物のようなソース由来のエステル型脂肪酸、又は合成脂肪酸でも、本発明において用いられ得る。
【００１９】
油は、カプセルの充填マテリアル中、充填マテリアルの少なくとも５０重量％、より具体的には、充填マテリアルの少なくとも６０重量％、充填マテリアルの少なくとも７０重量％、充填マテリアルの少なくとも８０重量％、充填マテリアルの少なくとも９０重量％、及び充填マテリアルの少なくとも９５重量％の量で存在する。
【００２０】
充填マテリアルにおける油はまた、油中水滴型エマルション、水中油滴型エマルション、又は水／油／水型エマルションといったエマルション中に存在し得る。
【００２１】
薬物が油中に懸濁され得る。薬物は、胃腸薬、非ステロイド性抗炎症薬といった抗炎症薬、抗菌薬、痛みを治療するのに用いられる薬物、肥満、糖尿病及び関節リウマチといった代謝性疾患を治療するために用いられる薬物のクラス由来のものを含む。
【００２２】
本発明はまた、充填マテリアルを封入するアルギン酸塩シェル膜を含む、シームレスなアルギン酸塩カプセルを製造する方法に関し、該方法は、（ａ）油、水、乳化剤、及び水溶性多価金属塩又は酸のうちの少なくとも１つを含む（油は、油、水、乳化剤、水溶性多価金属塩及び酸の少なくとも５０重量％の量で存在する）エマルションを調製する工程と；（ｂ）エマルションの一部を、（ｉ）Ｍ及びＧ含量の５０重量％−６２重量％の平均Ｍ含量、及び（ｉｉ）６０ｒｐｍ及びスピンドル＃１でブルックフィールドＬＶ粘度計を用いて２０℃、３．５％水溶液において測定される場合３５−８０ｃｐｓの粘度を有する、一価金属イオンアルギン酸塩からなる水性ゲル化浴に加え（前記ゲル化浴は、前記ゲル化浴の３重量％−４重量％の量で前記アルギン酸塩を含む）、前記アルギン酸塩シェル膜に前記エマルションの前記一部を封入する工程と、任意に（ｃ）水を除去することでカプセルを乾燥させる工程と、を含む。
【００２３】
ゲル化浴中に存在する本発明のアルギン酸塩は典型的には、アルギン酸ナトリウムといった、ゲル化浴に溶解されたアルギン酸塩である。多価金属塩又は酸を含むエマルションがゲル化浴に加えられると、アルギン酸塩シェル膜（例えば、アルギン酸カルシウム）が形成される。
【００２４】
ゲル化浴におけるアルギン酸塩の量は、本発明のカプセルの調製においてプロセス粘度のキーコントロールを提供するように決定された。本発明者らは、本発明のカプセルを作るために、ゲル化浴中に用いられるアルギン酸塩の量が、ゲル化浴の３重量％−４重量％、より具体的にはゲル化浴の３．２５重量％−３．７５重量％であると決定した。より具体的には、アルギン酸塩は、ゲル化浴の３．５重量％の量で、ゲル化浴において含まれ得る。ゲル化浴のプロセス粘度は典型的には、標的範囲に対して適切なスピンドル及び速度でブルックフィールドＬＶ粘度計により測定される。
【００２５】
本発明者らは、ゲル化浴におけるアルギン酸塩の量及び種類がプロセス粘度のキーコントロールであること、並びにプロセス粘度はカプセルが良好に調製される場合に注意深く制御されなければならないことを明らかにした。本発明のアルギン酸塩を用いる場合には、実施例に示される通りとなり、本発明のアルギン酸塩がゲル化浴中３−４重量％の範囲外の量で用いられる場合には、プロセス粘度は低くなりすぎ及び高くなりすぎる。低すぎるプロセス粘度又は高すぎるプロセス粘度では、いくつかの場合ではカプセルをまったく作ることができず、及び他の場合では薬学的、獣医学的、及び栄養補助的適用に適さない多数の欠点を有するカプセルを作ることとなる。
【００２６】
さらに、アルギン酸塩浴におけるカプセルフラグメントの撹拌とアルギン酸塩の粘度とは、うまくカプセルを作ることができる点において関連する。強すぎる撹拌を要する粘度を有するアルギン酸塩は、エマルションフラグメントを変形させ又は破壊し、一方、非常に弱い撹拌を要する粘度を有するアルギン酸塩では、カプセルフラグメントは一時的又は永久に互いに接着しているだろう。第一に、カプセルフラグメントが破壊したところで、シェルの穴が形成され、カプセルに漏れが生じる。第二に、二重又は対のカプセルが作られ、二倍量を含むこととなり、それゆえ、それらはバッチから分離され、廃棄される必要があるだろう。端と端とがつながった対のカプセルは、ゲル化工程を生きのび、プロセスの後のほうで壊れ、エマルションで他のカプセルにコンタミネーションを起こし得る。本発明のアルギン酸塩の粘度は、ゲル化浴において採用される適切な撹拌を可能とし、前述の問題を起こさない。本発明者らは、標準的な撹拌技術（かき混ぜる、振動、又はバッフル上の連続流）が採用される場合、３０ｃＰ以下及び１００ｃＰ以上のゲル化浴粘度は望ましくなく、いっそう多くの前述の問題をもたらすことを観察した。
【００２７】
ゲル化浴はさらに、少なくとも１つの一価塩を含んでいてもよい。一価塩は、塩化ナトリウム及び塩化カリウムのうちの少なくとも１つであってもよい。具体的には、一価塩は、塩化ナトリウムであってもよい。一価塩は、ゲル化浴の０．１重量％−０．５重量％の量でゲル化浴に存在し得、より具体的には、ゲル化浴の０．３重量％の量で存在し得る。
【００２８】
本発明のプロセスにおいて、塩化カルシウムといった多価塩がゲル化浴においてアルギン酸塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）と反応すると、塩化ナトリウムが生成する。一般に、一価塩の存在は通常、ゲル化する多価塩とアルギン酸塩との間の反応を妨げ、これはゲル特性に悪影響を与え得る。一価塩がはじめにアルギン酸塩溶液に加えられない場合、一価塩の濃度は、最初はほとんどゼロであり、プロセスの間顕著に増加し、それは、連続生成モードが選択された場合には特にそうであろう。これは、バッチにおいて、後に作られたカプセルと比較して、最初に作られたカプセルの異なるカプセルの品質をもたらすだろう。ゲル化浴における一価塩の添加は、驚くべきことに、継続的なカプセル生成の間、一価塩の安定的レベルをもたらす好適な方法を提供することが見出され、それは、湿潤状態及び乾燥状態の両方のカプセルの一貫した品質を保証するものである。
【００２９】
ゲル化浴又は分離浴はまた、限定されることなく、染料、着色料、可塑剤、エマルション不安定化剤、濃度調節剤、保存剤、抗酸化剤、固体、崩壊剤、消泡剤、及び他の成分を含む、付加的な成分を含有し得る。用いられ得る可塑剤の例は、グリセロール、Ｐｏｌｙｓｏｒｂ８５／７０／００（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社）といった非結晶性ソルビトール、ｓｏｒｂｉｔｏｌ ｓｐｅｃｉａｌ、マルチトール及びポリエチレングリコール、プロピレングリコール、又は可塑剤の組み合わせを含む。
【００３０】
一実施態様において、シームレスなアルギン酸塩カプセルのシェル膜は、グリセロール及び非結晶性可塑剤を含み、非結晶性可塑剤のグリセロールに対する重量比は、約１：１と約８：１との間である。他の実施態様において、比は、約２：１と約６：１との間である。さらなる他の実施態様において、比は、約２：１と約４：１との間である。より具体的には、比は、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、又は約８：１であり得る。グリセロールは、約６％（ｗｔ／ｗｔ）と約２２％（ｗｔ／ｗｔ）との間のシェル膜を含み得、非結晶性可塑剤は、約６％（ｗｔ／ｗｔ）と約５４％（ｗｔ／ｗｔ）との間のシェル膜を含み得る。より具体的には、シェル膜におけるグリセロールは、約１４％であり得、非結晶性可塑剤は、約３６重量％であり得る。
【００３１】
“非結晶性可塑剤”は、カプセルのシェル膜中又はシェル膜上における可塑剤物質のブルーム又は再結晶化を低減させる化合物又は組成物を意味する。グリセロールは、非結晶性可塑剤の定義から排除される。非結晶性可塑剤は、糖アルコール及びデヒドロ糖アルコールの混合物を含み、又は本質的に糖アルコール及びデヒドロ糖アルコールの混合物からなり得る。非結晶性可塑剤は、“非結晶性ソルビトール”であり得、それは、ソルビトール及び脱水素化ソルビトールの混合物である。ＰＯＬＹＳＯＲＢ（登録商標）８５／７０／００（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社、レストロン、フランス）は、適切な非結晶性ソルビトールである。ＰＯＬＹＳＯＲＢ（登録商標）８５／７０／００は、３５−４５％（ｗｔ／ｗｔ）のソルビトール、及びソルビトールの部分的な内部での脱水により得られる、２４−２８％（ｗｔ／ｗｔ）の１，４−ソルビタンの水溶液である。ＰＯＬＹＳＯＲＢ（登録商標）８５／７０／００は、約８３％の固形分を有する。Ｓｏｒｂｉｔｏｌ Ｓｐｅｃｉａｌ Ｐｏｌｙｏｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標）（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ社、ウィルミングトン、デラウェア、ＵＳＡ）はまた、適切な非結晶性ソルビトールである。一実施態様において、非結晶性可塑剤は、マルチトール、フルクトース、又はポリオキシエチレングリコールを含み得る。
【００３２】
特許文献１は、典型的なプロセスコンディション及び本発明において用いられ得る他の成分の例を開示しており、このような開示は全体において参照により本明細書に取り込まれる。
【００３３】
本発明の内容において適する乳化剤は、親水性基及び親油性基の両方を有する（ＨＬＢ値は１から１９の範囲にある）化学化合物である。１から１９の範囲のＨＬＢ値を有するこのような乳化剤の例は、限定されることなく、グリセリン脂肪酸エステル、モノグリセリドの乳酸エステル、レシチン、ポリグリセロールポリリシノーリエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートといった脂肪酸のソルビタンエステル、ソルビタンモノオレエート及びポリオキシエチレン（２５）グリセロールトリオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノグリセリドのコハク酸エステル、カルシウムステアロイルジラクテート、モノグリセリドのクエン酸エステル、モノグリセリドのジアセチル酒石酸エステル、脂肪酸のポリオキシエチレンソルビタンエステル、脂肪酸のスクロースエステル、及び他の乳化剤を含む。乳化剤はまた、例えば一般に知られているすす（ｓｏｏｔ）（油中水滴型エマルション安定化剤）又はシリカ粉末（水中油滴型エマルション安定化剤）といった、いくつかの微粒子マテリアルを含み得る。本発明の好ましい乳化剤は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（ＴＷＥＥＮ４０の名称で販売される）、ポリグリセロールポリシリノレエート（Ｄａｎｉｓｃｏ社（コペンハーゲン、デンマーク）により、ＰＧＰＲ９０の名称及び商標で販売される）、カルシウム ステアロイル−２−ラクチレート（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ Ｃｏｍｐａｎｙ（カンザスシティ、ＭＯ、ＵＳＡ）により、ＶＥＲＶ Ｋの名称及び商標で販売される）、ソルビタンモノオレエート（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（ミルウォーキー、ＷＩ、ＵＳＡ）により、ＳＰＡＮ８０の名称及び商標で販売される）、及びこれらの混合物の群より選択される。より好ましい乳化剤は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリグリセロールポリシリノレエート、又はこれらの混合物である。
【００３４】
本発明の油、乳化剤、及び水のエマルションは、水溶性多価金属塩又は酸のうち少なくとも１つを含む。本発明の使用に適する水溶性多価金属塩又は酸は、水中で遊離イオンの状態にならない、いかなる無機又は有機塩をも含み、イオンはアルギン酸塩によりゲルを形成することができる。適切な塩は、限定されることなく、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、マグネシウム、亜鉛の塩、他の塩、及びこれらの混合物を含む。好ましい塩は、水和又は無水の形態での塩化カルシウムである。油及び水のエマルションにおける塩含量を増やすと、とりわけ、カプセルが形成されたときのポリサッカライドゲル膜の厚さが増大する。油及び水のエマルションにおける塩は、少なくとも、一部の油及び水のエマルションを取り囲んでアルギン酸塩シェル膜を適切に形成するのに十分なゲル形成剤量で存在する。好ましくは、本発明の範囲内において、塩は、エマルションの２５重量％までの量で油及び水のエマルションにおいて存在し、より好ましくは、エマルションの２重量％から１５重量％の量で存在する。
【００３５】
本発明の第一の実施態様において、エマルションは、水中油滴型エマルションである。エマルションは、水に、多価金属塩（前述の通り）（例えば、塩化カルシウム二水和物）及び少なくとも１つの乳化剤（前述の通り）（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）を溶解することにより調製され得る。溶液はその後、高い粘度の水中油滴型エマルションを形成するように油がゆっくりと加えられ得る時間の間、ホモジナイズされ得る。水中油滴型エマルションに存在する油の量は、好ましくは、油、水、乳化剤、水溶性多価金属塩及び酸の７０重量％から９８重量％の量であり、より好ましくは、油、水、乳化剤、水溶性多価金属塩及び酸の８５重量％から９５重量％の量である。
【００３６】
本発明の第二の実施態様において、エマルションは、油中水滴型エマルションである。エマルションは、油中水滴型エマルションを提供するように混合物がホモジナイズされ得る時間の間、多価金属塩（前述の通り）及び少なくとも１つの乳化剤（前述の通り）（例えば、ポリグリセロールポリリシノレエート）を、油（前述の通り）に加えることにより調製され得る。油中水滴型エマルションにおいて存在する油の量は、好ましくは、油、水、乳化剤並びに水溶性多価金属塩及び酸の６５重量％から８５重量％の量であり、より好ましくは、油、水、乳化剤並びに水溶性多価金属塩及び酸の７０重量％から８０重量％の量である。前述の通り、大豆油は、自然発生的な乳化剤レシチンを含む。大豆油の油中水滴型エマルションは、エマルションが付加的な乳化剤の添加無しで封入され得るように、十分に長い間安定的であり得る。
【００３７】
本発明の第三の実施態様において、エマルションは、水／油／水エマルションである。水／油／水エマルションは、油又は油溶性物質のみならず、水溶性物質又は水溶性活性成分をも封入するための手段を提供する。したがって、水中で水溶性物質の溶液からなる内部相は、油中水滴型エマルションを提供するように混合物がホモジナイズされ得る時間の間、油（前述の通り）及び乳化剤（前述の通り）（例えば、ポリグリセロールポリリシノレエート）からなる中間相に加えられ得る。そのように形成された油中水滴型エマルションはその後、高い粘性を有する水／油／水エマルションを形成するように混合物がホモジナイズされ得る時間の間、多価金属塩（前述の通り）及び乳化剤（前述の通り）（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）からなる外部相に加えられ得る。水／油／水エマルションにおいて存在する油の量は、好ましくは、油、水、乳化剤並びに水溶性多価金属塩及び酸の６０重量％から９０重量％の量であり、より好ましくは、油、水、乳化剤並びに水溶性多価金属塩及び酸の７０重量％から８０重量％の量である。
【００３８】
本発明の内容において好ましいエマルションは、上記の第一の実施態様において記載された水中油滴型エマルションである。封入前に水中油滴型エマルションから水を除去するために、高くされた温度及び高いエアフロー（例えば、約３０℃、０．５−５ｍ／ｓ）での乾燥プロセスは、封入工程から大部分の水を取り除くことができ、その結果、乾燥状態でのカプセルが望まれる場合には、比較的乾燥された状態でのカプセルを提供し得る。それゆえ、独立したカプセル乾燥工程の長さは、短くされ得る。さらに、もし望まれるのであれば、封入−乾燥工程の長さを短くする一助として、エマルション中のいくらかの水が、水混和性溶媒（例えば、直鎖の又は分岐した炭素数１−４の炭素長のアルコール（例えばエタノール））で置換され得る。
【００３９】
本発明のシームレスカプセルはまた、油以外の封入マテリアルを含み得る。これらの付加的な封入マテリアルは、いかなる油、又は水溶性の薬学的、栄養補助的、及び獣医学的活性成分でもあり得る。したがって、このような付加的な封入マテリアルは、油中に溶解され、又は分散され得る。
【００４０】
本発明のカプセルは、球体、楕円体、円筒状、又は長楕円体といった、いかなる形をもとり得る。それらは、乾燥状態にあってもよく、意図された用途に依存した可変のカプセル直径を有していてもよい；例えば、カプセル直径は、比較的小さい又はいくらかより大きくてもよく、０．５ミリメーターから３５ミリメーターの範囲にあってもよく、この場合、アルギン酸塩シェル膜は一般に４０μｍから５００μｍの範囲の厚さを有する。本発明のカプセルのゲル膜の厚さは、０．３ミリメーターから４ミリメーターの範囲にあってもよい。
【００４１】
カプセルは、乾燥されると、充填マテリアル中、５％未満、３％未満、又は０％−０．５％の間の量の水を含有し得る。典型的には、乾燥されると、エマルションは、もはや充填マテリアル中に存在せず、それは、その構造を維持する無水エマルションの形態で見られ得る。
【００４２】
カプセル形成後で乾燥前、カプセルはさらに、グリセロール、Ｐｏｌｙｓｏｒｂ８５／７０／００（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社）といった非結晶性ソルビトール、ｓｏｒｂｉｔｏｌ ｓｐｅｃｉａｌ、マルチトール及びポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレングリコールの単独又は組み合わせといった可塑剤溶液で処理され得る。
【００４３】
本発明のすべての実施態様は、シームレスなアルギン酸塩カプセルを製造するプロセスにおいて用いられるエマルション同様に、乾燥されたシームレスカプセルにおいて充填マテリアルがマルメロ粘液を含まないものを含む。
【００４４】
本発明は、本発明のアルギン酸塩がシェル膜において唯一のゲル形成成分である、シームレスカプセルを含む。
【００４５】
本発明は、下記の実施例を参照することにより、より詳細に記載されるが、本発明がそれに限定されるとして解釈されないと理解されるべきである。本明細書において他に示唆のない限り、すべての部分、パーセント、比率、及び同様の記載は、重量によるものである。
【実施例】
【００４６】
（実施例１）
異なるＭ−含量でアルギン酸塩から作られたカプセル−崩壊時間への影響
この実施例で用いられたアルギン酸塩は、Ｌａｍｉｎａｒｉａ ｈｙｐｅｒｂｏｒｅａの茎（ＦＭ＝分析していないが、典型的には０．２５−０．３５）、Ｌａｍｉｎａｒｉａ ｈｙｐｅｒｂｏｒｅａの葉（ＦＭ＝０．４７）、及びＬｅｓｓｏｎｉａ ｎｉｇｒｅｓｃｅｎｓ（ＦＭ＝０．５７）から分離された。アルギン酸塩溶液は、プロセス粘度を低くするように分子量低下を要したＬｅｓｓｏｎｉａアルギン酸塩サンプルを除いて、５％濃度にアルギン酸塩を単に溶解するだけで作られた。アルギン酸塩を溶解して８．３％溶液を調製し、３時間、８５−９０℃に維持した。５％濃度に希釈後、粘度を、ブルックフィールド粘度計を用いて、２０ｒｐｍで、ＲＶスピンドル２で、２２℃で測定したところ、１０６ｃＰであった（これは、６０ｒｐｍでスピンドル＃１でブルックフィールドＬＶ粘度計を用いて測定された場合、およそ３８−４０ｃｐｓである）。乾燥分含量を、赤外線乾燥機（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＨＲ７３）を用いて測定したところ、４．０５％であった。一連のゲル浴は、０．１５％ＮａＣｌを含んで、異なるアルギン酸塩に対して調製された（図２参照）。アルギン酸塩溶液は、タンク中でゆっくりとした撹拌で維持され、約１０Ｌ／ｍｉｎの連続流は、タンクからループ状に上がり、急勾配を降り、開放流となり（滝）、タンクに戻されて、再循環された。温度は、２２−２６℃の範囲であった。さらに６０ｇのＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ４０を溶解させる前に、３００ｇの水中の２１０ｇの無水塩化カルシウムを溶解させることで、プレ−エマルションを調製した。撹拌の間、３，９００ｇの魚油をゆっくりと加えた。
【００４７】
下記の装置が、カプセル製造に用いられた。
【表１】
【００４８】
カプセルは、インラインミキサーにより、プレ−エマルションを汲み上げることにより作られ、約６０，０００ｃｐｓから９０，０００ｃｐｓの粘度（１０ｒｐｍ及び２５℃で、Ｈｅｌｉｐａｔｈ ｓｐｉｎｄｌｅ Ｔ−Ｅ−ｓｐｉｎｄｌｅ ｎｏ．９５で、ＲＶＴ−ＤＶ−ＩＩＩ粘度計を用いて測定される）が得られた。そこから、エマルションは８．５ｍｍ幅のノズルにより押し出され、滝においてアルギン酸塩溶液を有する２つの０．１０２ｍｍナイロンラインを備える回転ディスクを用いてフラグメントにカットされ、それらはアルギン酸塩タンクに送り込まれた。これらのカプセルの目標充填重量は、１０００ｍｇであった。約２０分間の滞留時間の後、カプセルを回収し、水で素早くすすぎを行った。カプセルはその後、カプセル対水の重量比約１：４で、３時間水中に維持され、その後、カプセル対可塑剤の重量比約１：４で、１５％のソルビトールソルビタン溶液（Ｓｏｒｂｉｔｏｌ Ｓｐｅｃｉａｌ、ＳＰＩ）を含む可塑剤溶液における３０分間の滞留時間が設けられた。その後、カプセルを、ベンチでの環境条件で空気乾燥させた。
【表２】
【００４９】
カプセルの破断強さを、フラットプローブを用いてＳｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ社からのテクスチャ解析機において測定した。破断強さは、アルギン酸塩のＭ−含量が増えると顕著に低下するであろうことが予想された。しかしながら、直前の表に示されるように、クレームされたＭ含量を有する乾燥カプセルの破断強さは、予想外に高く、本発明の範囲外のより低いＭ含量を有する乾燥カプセルと同等であった。
【００５０】
バスケット崩壊装置Ｂを用いて、カプセルの崩壊時間を測定した。各々のバスケットは、３つのコンパートメント及びディスクを備えていた。３７℃でｐＨ３のＨＣｌ及び０．１ＭのＮａＣｌを含む７７０ｍＬのモデル胃液中で９カプセルの前処理後、カプセルをそこに置いた。モデル化された消化管液を、ＵＳＰのモデル化された腸液に従って（ただし、パンクレアチン無し）作った。詳細には、溶液は、５Ｌの脱イオン水に１３６．０ｇのＫＨ２ＰＯ４（Ｍｅｒｃｋ社、Ｌｏｔ Ａ５８５４７７）を溶解し、１０Ｌの脱イオン水に６１．６ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨを加え、ｐＨを６．８に調節し、２０Ｌの最終容積に希釈することで作られた。崩壊時間を、カプセルがモデル化された腸液に加えられた時間から求めた。具体的には、ＵＳＰのモデル化腸液における崩壊時間を、ｐＨ３のＨＣｌ及び０．１Ｍの全イオン強度のＮａＣｌからなるモデル化された胃液中での２０分間の前処理後、測定した。
【００５１】
図１は、異なるＭ−含量のアルギン酸塩から作られたカプセルの崩壊時間を示す。明らかに、異なるアルギン酸塩のタイプ間で明確な違いが存在し、高いＭ／Ｇ比のアルギン酸塩から作られたカプセルは、より低いＭ／Ｇ比を有するアルギン酸塩から作られたカプセルよりも早く崩壊することが示された。違いはまた、弱い酸性溶液及び塩溶液中の前処理後に観察され、より短い前処理時間からも見られた。それは、高いＭ／Ｇ比のアルギン酸塩カプセルは、高−Ｇアルギン酸塩よりも早く、より弱いカプセルに変えられたことを示す。ＮａＣｌをゲル化浴に加えると、全体の崩壊時間はさらに短くなる（図２に示される）。特に、図２において、ＵＳＰのモデル化された腸液における崩壊時間は、ｐＨ３のＨＣｌ及び０．１Ｍの全イオン強度のＮａＣｌからなるモデル化された胃液における２０分間の前処理後に測定された。ゲル化溶液（１０６ｍＰａｓ）の粘度は、ラージスケールのプロセスには高すぎるため、アルギン酸塩浴の組成物への適合が必要であった。
【００５２】
（実施例２）
比較例−本発明よりも低い粘度を有するアルギン酸塩で作られたアルギン酸塩カプセルは、許容不可能な低い湿潤破断強さを有するカプセル及び乾燥中の高い頻度での破損をもたらした。
この実施例におけるカプセルは、以下の変形を伴って実施例１のように作られた：プレ−エマルションを３２５０ｇのタラ肝油を用いて作り、２５０ｇの脱イオン水、１７５ｇのＣａＣｌ２＊２Ｈ２Ｏ、及び２５ｇのＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ４０の組成物を有する水相に加えた。アルギン酸塩浴を、２つのアルギン酸塩サンプルの組み合わせを用いて作った。５２５ｇのＲＥＮＯ７０２９（５４％のＭ含量）及び２２５ｇのＲＥＮＯ７０３０（５３％のＭ含量）、並びに４５ｇのＮａＣｌを、１５，０００ｇの全重量で脱イオン水に溶解した。溶液のｐＨを２ＭのＮａＯＨ溶液を用いて７に調節した。得られた溶液は、５％の全アルギン酸塩濃度及び６１．６ｃＰの粘度を有していた。２つのアルギン酸塩製品は、両方ともＬ．ｎｉｇｒｅｓｃｅｎｓの海藻から抽出されたことにより特徴付けられ、ＲＥＮＯ７０２９（５４％のＭ含量）は１％溶液において２．５ｃＰの粘度を有し、ＲＥＮＯ７０３０（５３％のＭ含量）は１％溶液において１４．６ｃＰの粘度を有していた。３．５％水溶液中の２つのアルギン酸塩の粘度は、６０ｒｐｍ及びスピンドル＃１において、３３ｃｐｓと推定されるだろう。カプセルを一晩水中で洗浄し、１５％グリセリン溶液中で２５分間、可塑化した。カプセルを、環境条件での空気乾燥のために、ベンチに置いた。乾燥プロセスの間、約４２％のカプセルが破裂した。これは、平均分子量が低すぎるためカプセルシェルの強度が許容不可能に低いことを示唆する。ゲル化後の湿潤カプセルの平均破断強さ（ｎ＝３）は、４０６ｇと測定され、それは非常に低い。したがって、この例は、カプセルが、各々５４％及び５３％のＭ含量並びに３３ｃｐｓの粘度を有する、試験されたアルギン酸塩から作られた場合に何か起こるのかを示す。
【００５３】
（実施例３）
高い機械的強度のカプセル及び許容可能な程度に低いプロセス粘度をもたらす本発明の処方
この実施例におけるカプセルは、以下の変形を伴って実施例２のように作られた。アルギン酸塩浴を、２つのアルギン酸塩サンプルの組み合わせを用いて作った。２２５ｇのＲＥＮＯ７０３５（５０％のＭ含量）及び３００ｇのＲＥＮＯ７０３６（５３％のＭ含量）、並びに４５ｇのＮａＣｌを、１５，０００ｇの全重量で脱イオン水に溶解した。得られた溶液は、３．５％の全アルギン酸塩濃度及びスピンドル＃１を用いて６０ｒｐｍで測定された場合、６９ｃＰの粘度を有していた（３．５％水溶液においてスピンドル＃１を用いて６０ｒｐｍで測定された場合、およそ７６ｃＰ）。２つのアルギン酸塩製品は、両方ともＬ．ｎｉｇｒｅｓｃｅｎｓの海藻から抽出されたことにより特徴付けられ、ＲＥＮＯ７０３５は１％溶液において４．６ｃＰの粘度を有し、ＲＥＮＯ７０３６は１％溶液において９．７ｃＰの粘度を有していた。洗浄の間、カプセル対水の重量比は、約１：３であった。可塑剤溶液は、１０％グリセリンを含有していた。乾燥の間、カプセルの破損は見られず、平均湿潤破断強さ（ｎ＝４）は、１９１４ｇと測定され、平均乾燥破断強さ（ｎ＝４）は、３２，０３４ｇと測定された。
【００５４】
（実施例４）
ゲル化浴におけるアルギン酸塩濃度の影響
この実施例におけるカプセルは、Ｌ．ｎｉｇｒｅｓｃｅｎｓ（例えば、Ｍ及びＧ含量の５０−６２重量％の平均Ｍ含量を有する）から分離されたアルギン酸塩の混合物から作られ、６０ｒｐｍでスピンドル＃１を用いて３．５％水溶液において測定された場合、およそ５７ｃＰの最終粘度を有する。エマルションを、さらに２ｇのＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ４０を溶解させる前に、１０ｇの水に７ｇの無水塩化カルシウムを溶解させることにより調製した。１３０ｇの魚油を、エマルションが形成されるまで、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘで用いる間、少しずつ加えた。エマルションの粘度は、９５，０００ｃＰと測定された。
【００５５】
エマルションを、ノズルが取り付けられたプラスチックバッグに充填した。フラグメントは、バッグを絞り、メスを用いて約１ｇのフラグメントに手動でカットすることにより作られた。フラグメントを、２％から５％の範囲の異なるアルギン酸塩濃度のゲル化浴に置いた。すべての浴は、０．３％ＮａＣｌを含有していた。ゲル化時間は、約２０分間であった。この後、カプセルを水で３時間洗浄した。
【００５６】
シェルの厚さは、浴中のアルギン酸塩濃度が高くなると、増加した。前述の実施例は、シェルにおけるアルギン酸塩の全量がカルシウム放出に依存することを示し、それは、すべての浴由来のカプセルで同様であろう。すべてのカプセルにおける一定のアルギン酸塩含量、異なるシェルの厚さ、及びシェルの容積と仮定して、可塑剤溶液の濃度は、同じアルギン酸塩を目標とするように、最終のカプセルにおける可塑剤比に調節された。
【表３】
【００５７】
約２４時間スチールメッシュ表面で乾燥させる前に、可塑剤溶液において２５分間、カプセルを処理した。乾燥の最初の１時間以内にカプセルの方向を変えた。
【００５８】
湿潤及び乾燥カプセルの破断強さを、平行プレートが取り付けられたＳＭＳテクスチャ解析機で測定した。カプセルの破断強さを、カプセルを直立させた状態ではなく、平行の状態に置いて評価した。全破断強さは、より低かった。カプセルが手動で切断されて作られ、切断面において欠陥が生じ、カプセルシェルにおいて弱い箇所が生じたためである。しかしながら、傾向はそれでも著しく重要であった。
【００５９】
湿潤カプセルに対しては、アルギン酸塩浴における濃度に正比例して破断強さが増加するという明白な傾向があった。図３を参照する。ここでは、高い破断強さは、プロセスの間のカプセル破損のリスク低下に起因して望ましい。一方、許容可能な程度に低いプロセス粘度を維持するように、浴にどれくらいのアルギン酸塩が加えられ得るかについての制限が存在した。
【００６０】
乾燥カプセルに対しては、破断強さは、浴におけるアルギン酸塩濃度にさほど依存しないが（約同量のアルギン酸塩及びグリセリンを含有する、すべてのケースにおける最終シェルに起因するらしい）、破断強さは浴中のアルギン酸塩濃度が増加するといくらか増加したというエビデンスが存在する。図４を参照する。
【表４】
【００６１】
発明者らは、３０ｃＰ未満及び１００ｃＰ超過の、本発明のアルギン酸塩に対するプロセス粘度が望ましくなく、前述のような著しい製造上の問題をもたらすことを見出し、前述の表のように、ゲル化浴における本発明のアルギン酸塩の量は、これらのプロセス上の問題を克服するために、ゲル化浴の３重量％と４重量％との間であるべきであることを示す。
【００６２】
この実施例は、本発明の乾燥されたアルギン酸塩のシームレスカプセルが、製造の間、許容可能な強度及びプロセス粘度の両方を示すことを実証する。
【００６３】
本発明が詳細にかつ特定の実施態様を参照して記載された一方で、種々の変形及び修正が本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることが、本技術分野の当業者にとって明白であろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）アルギン酸塩シェル膜は、（ａ）Ｍ及びＧ含量の重量に基づき５０重量％−６２重量％の平均Ｍ含量と、（ｂ）６０ｒｐｍ及びスピンドル＃１でブルックフィールドＬＶ粘度計を用いて２０℃で３．５％水溶液における一価金属イオンアルギン酸塩として測定される場合、３５−８０ｃｐｓの粘度と、を有する、多価金属イオンアルギン酸塩を含み、
（ｉｉ）前記アルギン酸塩シェル膜は、充填マテリアルの少なくとも５０重量％の量で存在する油を封入し、
（ｉｉｉ）乾燥されたシームレスカプセルは、３７℃で、ｐＨ３の、０．１ＭのＮａＣｌ及びＨＣｌの溶液における２０分間の前処理後、腸管緩衝液において１２分間未満の崩壊時間を有し、並びに
（ｉｖ）前記乾燥されたシームレスカプセルは、少なくとも７ｋｇの乾燥破断強さを有する、
ことを特徴とする、充填マテリアルを封入するアルギン酸塩シェル膜を含む、乾燥されたシームレスカプセル。
【請求項２】
少なくとも２０ｋｇの乾燥破断強さを有する、請求項１に記載の乾燥されたシームレスカプセル。
【請求項３】
前記乾燥されたシームレスカプセルは、３７℃で、ｐＨ３の、０．１ＭのＮａＣｌ及びＨＣｌの溶液における２０分間の前処理後、腸管緩衝液において１０分間未満の崩壊時間を有する、
ことを特徴とする、請求項１に記載の乾燥されたシームレスカプセル。
【請求項４】
前記アルギン酸塩は、Ｍ及びＧ含量の重量に基づき５３重量％−５９重量％のＭ含量を有する、
ことを特徴とする、請求項１に記載の乾燥されたシームレスカプセル。
【請求項５】
前記充填マテリアルは、薬学的、栄養補助的、若しくは獣医学的な活性剤、又は薬学的、栄養補助的、若しくは獣医学的な活性剤に対するキャリアである、油を含む、
ことを特徴とする、請求項１に記載の乾燥されたシームレスカプセル。
【請求項６】
前記油は、薬学的、栄養補助的、又は獣医学的な活性成分である、
ことを特徴とする、請求項５に記載の乾燥されたシームレスカプセル。
【請求項７】
前記油は、オメガ−３−脂肪酸、その塩、エステル、又は誘導体を含む、
ことを特徴とする、請求項６に記載の乾燥されたシームレスカプセル。
【請求項８】
前記カプセルは、
（ａ）油、水、乳化剤、水溶性多価金属塩及び酸の少なくとも５０重量％の量で存在する油と、水と、乳化剤と、水溶性多価金属塩又は酸のうち少なくとも一つとを含むエマルションを調製することと、
（ｂ）（ｉ）５０％−６２％の平均Ｍ含量と、（ｉｉ）６０ｒｐｍ及びスピンドル＃１でブルックフィールドＬＶ粘度計を用いて２０℃で３．５％水溶液において測定される場合、３５−８０ｃｐｓの粘度と、を有する、一価金属イオンアルギン酸塩からなる、水性ゲル化浴の３−４重量％の量で前記アルギン酸塩を含む前記水性ゲル化浴に、前記エマルションの一部を加え、前記アルギン酸塩のシェル膜に前記エマルションの前記一部を封入することと、
（ｃ）カプセルを乾燥させることと、
を含むプロセスにより作られる、
ことを特徴とする、請求項１に記載の乾燥されたシームレスカプセル。
【請求項９】
（ａ）油、水、乳化剤、水溶性多価金属塩及び酸の少なくとも５０重量％の量で存在する油と、水と、乳化剤と、水溶性多価金属塩又は酸のうち少なくとも一つとを含むエマルションを調製する工程と、
（ｂ）（ｉ）５０％−６２％の平均Ｍ含量と、（ｉｉ）６０ｒｐｍ及びスピンドル＃１でブルックフィールドＬＶ粘度計を用いて２０℃で３．５％水溶液において測定される場合、３５−８０ｃｐｓの粘度と、を有する、一価金属イオンアルギン酸塩からなる、水性ゲル化浴に、前記エマルションの一部を加え、前記アルギン酸塩のシェル膜に前記エマルションの前記一部を封入する工程と、
（ｃ）任意に、水を除去することによりカプセルを乾燥させる工程と、
を含み、前記水性ゲル化浴が、前記水性ゲル化浴の３−４重量％の量で前記アルギン酸塩を含むことを特徴とする、充填マテリアルを封入するアルギン酸塩シェル膜を含む、シームレスなアルギン酸塩カプセルを調製する方法。
【請求項１０】
アルギン酸塩は、ゲル化浴の３．２５重量％から３．７５重量％の量で前記ゲル化浴中に存在する、
ことを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
アルギン酸塩は、ゲル化浴の３．５重量％の量で前記ゲル化浴中に存在する、
ことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ゲル化浴はさらに、一価塩を含む、
ことを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記一価塩は、塩化ナトリウム又は塩化カリウムを含む、
ことを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記一価塩は、塩化ナトリウムである、
ことを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記一価塩は、ゲル化浴の０．１−０．５重量％の量で前記ゲル化浴中に存在する、
ことを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記一価塩は、ゲル化浴の０．３重量％の量で前記ゲル化浴中に存在する、
ことを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１】
（ｉ）アルギン酸塩シェル膜は、（ａ）Ｍ及びＧ含量の重量に基づき５０重量％−６２重量％の平均Ｍ含量と、（ｂ）６０ｒｐｍ及びスピンドル＃１でブルックフィールドＬＶ粘度計を用いて２０℃で３．５％水溶液における一価金属イオンアルギン酸塩として測定される場合、３５−８０ｃｐｓの粘度と、を有する、多価金属イオンアルギン酸塩を含み、
（ｉｉ）前記アルギン酸塩シェル膜は、充填マテリアルの少なくとも５０重量％の量で存在する油を封入し、
（ｉｉｉ）乾燥されたシームレスカプセルは、３７℃で、ｐＨ３の、０．１ＭのＮａＣｌ及びＨＣｌの溶液における２０分間の前処理後、腸管緩衝液において１２分間未満の崩壊時間を有し、並びに
（ｉｖ）前記乾燥されたシームレスカプセルは、少なくとも７ｋｇの乾燥破断強さを有する、
ことを特徴とする、充填マテリアルを封入するアルギン酸塩シェル膜を含む、乾燥されたシームレスカプセル。
【請求項２】
少なくとも２０ｋｇの乾燥破断強さを有する、請求項１に記載の乾燥されたシームレスカプセル。
【請求項３】
前記乾燥されたシームレスカプセルは、３７℃で、ｐＨ３の、０．１ＭのＮａＣｌ及びＨＣｌの溶液における２０分間の前処理後、腸管緩衝液において１０分間未満の崩壊時間を有する、
ことを特徴とする、請求項１に記載の乾燥されたシームレスカプセル。
【請求項４】
前記アルギン酸塩は、Ｍ及びＧ含量の重量に基づき５３重量％−５９重量％のＭ含量を有する、
ことを特徴とする、請求項１に記載の乾燥されたシームレスカプセル。
【請求項５】
前記充填マテリアルは、薬学的、栄養補助的、若しくは獣医学的な活性剤、又は薬学的、栄養補助的、若しくは獣医学的な活性剤に対するキャリアである、油を含む、
ことを特徴とする、請求項１に記載の乾燥されたシームレスカプセル。
【請求項６】
前記油は、薬学的、栄養補助的、又は獣医学的な活性成分である、
ことを特徴とする、請求項５に記載の乾燥されたシームレスカプセル。
【請求項７】
前記油は、オメガ−３−脂肪酸、その塩、エステル、又は誘導体を含む、
ことを特徴とする、請求項６に記載の乾燥されたシームレスカプセル。
【請求項８】
前記カプセルは、
（ａ）油、水、乳化剤、水溶性多価金属塩及び酸の少なくとも５０重量％の量で存在する油と、水と、乳化剤と、水溶性多価金属塩又は酸のうち少なくとも一つとを含むエマルションを調製することと、
（ｂ）（ｉ）５０％−６２％の平均Ｍ含量と、（ｉｉ）６０ｒｐｍ及びスピンドル＃１でブルックフィールドＬＶ粘度計を用いて２０℃で３．５％水溶液において測定される場合、３５−８０ｃｐｓの粘度と、を有する、一価金属イオンアルギン酸塩からなる、水性ゲル化浴の３−４重量％の量で前記アルギン酸塩を含む前記水性ゲル化浴に、前記エマルションの一部を加え、前記アルギン酸塩のシェル膜に前記エマルションの前記一部を封入することと、
（ｃ）カプセルを乾燥させることと、
を含むプロセスにより作られる、
ことを特徴とする、請求項１に記載の乾燥されたシームレスカプセル。
【請求項９】
（ａ）油、水、乳化剤、水溶性多価金属塩及び酸の少なくとも５０重量％の量で存在する油と、水と、乳化剤と、水溶性多価金属塩又は酸のうち少なくとも一つとを含むエマルションを調製する工程と、
（ｂ）（ｉ）５０％−６２％の平均Ｍ含量と、（ｉｉ）６０ｒｐｍ及びスピンドル＃１でブルックフィールドＬＶ粘度計を用いて２０℃で３．５％水溶液において測定される場合、３５−８０ｃｐｓの粘度と、を有する、一価金属イオンアルギン酸塩からなる、水性ゲル化浴に、前記エマルションの一部を加え、前記アルギン酸塩のシェル膜に前記エマルションの前記一部を封入する工程と、
（ｃ）任意に、水を除去することによりカプセルを乾燥させる工程と、
を含み、前記水性ゲル化浴が、前記水性ゲル化浴の３−４重量％の量で前記アルギン酸塩を含むことを特徴とする、充填マテリアルを封入するアルギン酸塩シェル膜を含む、シームレスなアルギン酸塩カプセルを調製する方法。
【請求項１０】
アルギン酸塩は、ゲル化浴の３．２５重量％から３．７５重量％の量で前記ゲル化浴中に存在する、
ことを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
アルギン酸塩は、ゲル化浴の３．５重量％の量で前記ゲル化浴中に存在する、
ことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ゲル化浴はさらに、一価塩を含む、
ことを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記一価塩は、塩化ナトリウム又は塩化カリウムを含む、
ことを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記一価塩は、塩化ナトリウムである、
ことを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記一価塩は、ゲル化浴の０．１−０．５重量％の量で前記ゲル化浴中に存在する、
ことを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記一価塩は、ゲル化浴の０．３重量％の量で前記ゲル化浴中に存在する、
ことを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１３−５０４５７３（Ｐ２０１３−５０４５７３Ａ）
【公表日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２８８３８（Ｐ２０１２−５２８８３８）
【出願日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４７６５２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３１６１７
【国際公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【出願人】（３９１０２２４５２）エフ エム シー コーポレーション (74)
【氏名又は名称原語表記】ＦＭＣ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４７６５２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３１６１７
【国際公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【出願人】（３９１０２２４５２）エフ エム シー コーポレーション (74)
【氏名又は名称原語表記】ＦＭＣ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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