スピノシン因子ＥＴ−ＪおよびＥＴ−Ｌのスピネトラムへの選択的還元
３’−Ｏ−エチルスピノシンＪと３’−Ｏ−エチルスピノシンＬとの混合物を、水混和性有機溶媒中で、水素ガスおよび不均一系触媒を使って水素化することにより、スピネトラムが選択的に優れた収率で製造される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００６年１１月３日に出願された米国特許出願第６０／８５６，７３９号に基づく優先権を主張し、その開示は参照によりその全体を本明細書に組み入れられる。
【発明の概要】
【０００２】
本発明は、殺虫剤スピネトラム（ＤＥ−１７５としても公知である）を製造するための選択的接触還元プロセスを提供する。
【０００３】
より具体的には、本発明は、スピネトラムを製造するためのプロセスであって、約５０〜９０重量％の３’−Ｏ−エチルスピノシンＪおよび約５０〜１０重量％の３’−Ｏ−エチルスピノシンＬを含む混合物を、水混和性有機溶媒中で、圧力２〜１００ｐｓｉの水素ガスにより、３’−Ｏ−エチルスピノシンＪの５，６−二重結合を選択的に還元する能力を持つ不均一系触媒の存在下で、３’−Ｏ−エチルスピノシンＪが３’−Ｏ−エチル−５，６−ジヒドロ−スピノシンＪに変換されるまで水素化することを含むプロセスを提供する。
【０００４】
プロセス全体をスキーム１に示す。
ａ．スキーム１
【化１】
【０００５】
スピネトラムは、５０〜９０％（２Ｒ，３ａＲ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−２−（６−デオキシ−３−Ｏ−エチル−２，４−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−マンノピラノシルオキシ）−１３−［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−６−メチルピラン−２−イルオキシ］−９−エチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−ヘキサデカヒドロ−１４−メチル−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデシン−７，１５−ジオン（スキーム１では「ジヒドロ−Ｅｔ−Ｊ」と呼ばれている）と、５０〜１０％（２Ｒ，３ａＲ，５ａＳ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＳ）−２−（６−デオキシ−３−Ｏ−エチル−２，４−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−マンノピラノシルオキシ）−１３−［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−６−メチルピラン−２−イルオキシ］−９−エチル−２，３，３ａ，５ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−テトラデカヒドロ−４，１４−ジメチル−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデシン−７，１５−ジオン（スキーム１では「Ｅｔ−Ｌ」と呼ばれている）との混合物の一般名である。
（発明の詳細な説明）
【０００６】
本発明は、不均一系触媒を利用して、スピノシン因子Ｅｔ−Ｊの１３，１４共役二重結合の付随的還元を伴わずに、５，６孤立二重結合の選択的接触還元を行う。因子Ｅｔ−Ｌは意図的に（ごく少量よりほかは）還元されず、生成物へと持ち越される。スピネトラムが選択的に優れた収率で製造される。均一系触媒ではなく不均一系触媒を使用することにより、後処理条件が単純化される。
【０００７】
水素化の出発物質は、発酵因子ＪおよびＬの混合物をアルキル化することによって得られるスピノシン因子Ｅｔ−ＪおよびＥｔ−Ｌの混合物である。スピノシンＪおよびＬの混合物を得るための手法および株は、米国特許第５，２０２，２４２号に開示されている。アルキル化手法は米国特許第６，００１，９８１号に記述されている。本明細書において言及する全ての米国特許の開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００８】
アルキル化によって得られるＥｔ−ＪとＥｔ−Ｌの混合物（Ｅｔ−Ｊ／Ｌ）は、アルキル化ステップの後処理および単離後に得られる固形物として使用することができる。あるいは、Ｅｔ−Ｊ／Ｌを、溶媒交換後に得られる溶液として使用することもできる。溶液中のＥｔ−Ｊ／Ｌの濃度は５重量％〜５０重量％の範囲内のどの濃度でもよく、好ましくは２０重量％〜３０重量％の範囲で使用される。Ｅｔ−Ｊ／Ｌ混合物におけるＥｔ−ＪとＥｔ−Ｌの重量百分率は、ジヒドロＥｔ−ＪおよびＥｔ−Ｌを１／１〜９／１の重量比で含有する生成物が製造されるようにそれらが選択される限り、決定的な問題ではない。
【０００９】
水素化に使用される溶媒は、水素化条件に適合する任意の典型的有機溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル、アルコール類（メタノール、エタノール、２−プロパノール）、エーテル類（ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン）、およびグリコールエーテル類であることができる。より具体的には、水素化の最後に行われるスピネトラム沈殿に役立つように、水混和性溶媒が望ましく、ジメトキシエタンおよび２−プロパノールが好ましい。水は、（主溶媒に基づいて）０〜２５重量％、好ましくは５重量％〜１０重量％の範囲で、共溶媒として使用することができる。水の存在は水素化の速度を増加させ、水素化の最後に行われる触媒濾過を改善する。
【００１０】
水素化は、圧力２〜３０００ｐｓｉｇの水素雰囲気下で行うことができる。典型的には、水素化は５〜１５ｐｓｉｇ水素で行われる。反応圧を低下させるにつれて収率および純度は改善するが、反応速度は低下する。
【００１１】
水素化中の反応混合物の温度は、０℃から使用する溶媒の沸点までであることができる。典型的には、温度は０℃〜１００℃の範囲、より典型的には０℃〜５０℃の範囲になる。最も一般的には、反応は周囲温度で行われる。
【００１２】
水素化に使用される触媒は、二重結合を還元する能力を持つ、文献に見出される任意の不均一系触媒、例えばパラジウム、白金、ロジウム、およびニッケルであることができる。これらの触媒は、一般に、不活性支持体、例えば炭素、Ａｌ２Ｏ３、ＢａＳＯ４、およびＣａＣＯ３上で、典型的には支持体に対して０．５重量％〜１０重量％の触媒量で使用される。触媒は乾燥していてもよいし、６０重量％までの水を含有してもよい。水素化に使用される触媒の量は、出発因子Ｅｔ−Ｊ／Ｌの量に基づいて０．１モル％〜１０モル％であることができ、最も一般的には、１〜３モル％使用される。最も重要なのは、因子Ｅｔ−Ｊの１３，１４−共役二重結合の付随的還元を伴わずに、Ｅｔ−Ｊの５，６−二重結合を選択的に還元する能力である。例えば５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３、５％Ｒｈ／Ｃ、５％Ｐｄ／Ｃ、５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３は優れた結果を与える。１％〜５％Ｐｄ／Ｃは成功裏に使用されている。Ｐｄ／ＣａＣＯ３は成功裏に使用されている。混合金属触媒、例えばＲｈ＋Ｐｄ／Ｃも、使用することができる。
【００１３】
反応選択性は触媒負荷量を増加させるにつれて増加する。一組の実験により、モル％触媒と１３，１４二重結合における還元の量との間に、以下の結果が得られた。（１．２モル％Ｐｄ／２４＋時間反応／２．３％過還元）、（１．９モル％Ｐｄ／４時間反応／１．５％過還元）、および（４．２モル％Ｐｄ／２時間反応／０．５％過還元）。
【００１４】
活性炭による供給溶液の前処理は、触媒被毒の量を減少させ、妥当な反応速度を得るのに必要な触媒の量を低下させる。
【００１５】
供給溶液のｐＨは良好な選択性を得るために７未満にすべきである。
【００１６】
水素化反応の後処理および単離では、不活性濾過助剤、例えばＣｅｌｉｔｅまたはセルロースを通した触媒濾過を行った後、水を加えて最終生成物スピネトラムを沈殿させる。本手法では、ウィルキンソン触媒を使った場合に必要な退屈で時間のかかる後処理が回避され、したがって問題の多い数回の抽出およびエーテルの使用が回避される。最終生成物スピネトラムは水性／有機溶媒から濾過され、乾燥されて、製剤に適したスピネトラムを与える。
【実施例１】
【００１７】
ＤＭＥを用いる固形Ｅｔ−Ｊ／Ｌのスピネトラムへのロジウム水素化
２Ｌ厚肉Ｐａｒｒボトルに１３５ｇ（≒０．１８モル、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから沈殿）の固形Ｅｔ−Ｊ／Ｌを投入し、次に３００ｍＬの１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）を投入した。その溶液に９．３ｇの５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（４．５ｍｍｏｌ，）を加え、磁気撹拌を開始した。ボトルを水素化装置に接続し、Ｎ２で６ｐｓｉまで加圧した。圧力を開放し、この操作を４回繰り返した。最後に、ボトルをＨ２で１５ｐｓｉまで加圧し、放圧し、Ｈ２で１５ｐｓｉまで再加圧した。その黒色混合物を１５ｐｓｉ Ｈ２で１７時間撹拌した時点で、１Ｈ ＮＭＲ分析は還元をほとんど示さなかった。Ｎ２で６ｐｓｉまで加圧することにより、反応混合物を５回、不活性化および放圧した。その暗色混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過することにより、触媒を除去した。その黄色溶液を新鮮な５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（９．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ，）による水素化（４０ｐｓｉ Ｈ２）に再び付した。２７時間後に、１Ｈ ＮＭＲ分析が、Ｅｔ−Ｊのジヒドロ−Ｅｔ−Ｊへの完全な還元を示す。その暗色混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、減圧下で濃縮することにより、２６２ｇの濃厚な暗色油状物を得た。これを、スピネトラムの試料を前もって接種しておいた５５０ｍＬの水に、１．５０時間かけて滴下した。添加中の温度は、氷浴冷却で、＜１０℃に保った。その濃厚なクリーム状の灰色混合物を室温で２日間撹拌し、濾過し、水で２回洗浄した。そのペースト様物質をドラフト内で終夜風乾した後、４５℃の真空乾燥機で乾燥することにより、１２５ｇの明灰色粉末（ｍｐ １２５℃〜１３０℃）を得た。
【実施例２】
【００１８】
ＩＰＡを用いるＥｔ−Ｊ／Ｌ溶液のスピネトラムへのロジウム水素化
２Ｌ厚肉Ｐａｒｒボトルに２７６ｇ（０．１モル、ｉＰｒＯＨ（ＩＰＡ）中２７．０重量％、パイロットプラントバッチ３）のＥｔ−Ｊ／Ｌを投入し、次に１０．０ｇの水（ＩＰＡの５重量％）を投入した。その溶液に２．５７ｇの５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（１．２５ｍｍｏｌ，）を加え、磁気撹拌を開始した。ボトルを水素化装置に接続し、Ｎ２で６ｐｓｉまで加圧した。圧力を開放し、この操作を４回繰り返した。最後に、ボトルをＨ２で１５ｐｓｉまで加圧し、放圧し、Ｈ２で１５ｐｓｉまで再加圧した。その黒色混合物を１５ｐｓｉ Ｈ２で撹拌し、ＬＣ分析（ＡＣＥ−Ｐｈカラム、４０℃、５５：４５ ＣＨ３ＣＮ／０．５重量％アンモニウムホルメート）でＥｔ−Ｊの消失とジヒドロ−Ｅｔ−Ｊの出現とを観察することにより、反応を監視することができた。１６時間後に、ＬＣ分析（ＵＶ検出、２５４ｎｍ）は、Ｅｔ−Ｊが残っていないことと、７０．９面積％のジヒドロ−Ｅｔ−Ｊとを示した。Ｎ２で６ｐｓｉまで加圧することにより、反応混合物を５回、不活性化および放圧した。その暗色混合物を、５．１ｇのセルロースを前もって装填しておいた中フリット焼結ガラス漏斗を通して濾過した。濾過は遅く、完了するのに１０分を要した。フィルターを１０ｍＬのＩＰＡで２回すすいだ。その暗色溶液を２Ｌ容器に移し、４０２ｇ（ＩＰＡ重量の２倍）の水を、撹拌しながら５４〜５７℃で４時間かけて滴下した。その濁った２相油性混合物を１２時間かけて２５℃まで徐冷し、その温度で３０時間撹拌した。ゴム状の暗色物質が反応器の側面にいくらか形成されており、それを撹拌混合物中にたたき落とした。固形物を濾過して暗色砂糖様粘着性固形物を得た。その固形物を２：１水／ＩＰＡで１回、水で２回洗浄し、アスピレーターで０．５時間乾燥することにより、９４．２ｇの硬い粘着性固形物を得た。その固形物をドラフト中で２日間風乾することにより、７７．０ｇの固形物を得て、４０℃の真空乾燥機でさらに乾燥させると、７６．７ｇの明灰色粉末（ｍｐ １２８〜１３２℃、乾燥減量２３％）を得た。内部標準としてヘキサノフェノンを使用するＬＣ分析は９１．０重量％のスピネトラムを示し、Ｅｔ−Ｊ／Ｌからの総収率は９３％になった。
【実施例３】
【００１９】
ＩＰＡを用いるＥｔ−Ｊ／Ｌ溶液のスピネトラムへのパラジウム水素化
２Ｌ厚肉Ｐａｒｒボトルに２８１ｇ（０．１モル、ｉＰｒＯＨ（ＩＰＡ）中２６．５重量％）のＥｔ−Ｊ／Ｌを投入し、次に１０．３ｇの水（ＩＰＡの５重量％）を投入した。その溶液に８．８４ｇのＰｄ／Ｃ（１．８５ｍｍｏｌ，，５３．８重量％Ｈ２Ｏ）を加え、磁気撹拌を開始した。ボトルを水素化装置に接続し、Ｎ２で６ｐｓｉまで加圧した。圧力を開放し、この操作を４回繰り返した。最後に、ボトルをＨ２で１５ｐｓｉまで加圧し、放圧し、Ｈ２で１５ｐｓｉまで再加圧した。その黒色混合物を１５ｐｓｉ Ｈ２で撹拌し、ＬＣ分析（ＡＣＥ−Ｐｈカラム、４０℃、５５：４５ ＣＨ３ＣＮ／０．５重量％アンモニウムホルメート）でＥｔ−Ｊの消失とジヒドロ−Ｅｔ−Ｊの出現とを観察することにより、反応を監視することができた。３８時間後に、ＬＣ分析（ＵＶ検出、２５４ｎｍ）は、２．０面積％のＥｔ−Ｊおよび６２．９面積％のジヒドロ−Ｅｔ−Ｊを示した。ＥＬＳＤを用いるＬＣ分析は、０．７面積％のＥｔ−Ｊ、７０．６面積％のジヒドロ−Ｅｔ−Ｊ、および１．９面積％のテトラヒドロ−Ｅｔ−Ｊを示した。Ｎ２で６ｐｓｉまで加圧することにより、反応混合物を５回、不活性化および放圧した。その暗色混合物を、１５ｇのセルロースを前もって装填しておいた中フリット焼結ガラス漏斗を通して濾過した。濾過は極めて遅く、完了するのに２５分を要した。フリットの表面上に暗色の細粒が集まっていた。フィルターを１０ｍＬのＩＰＡで２回すすいだ。その黄色溶液を２Ｌ容器に移し、４１０ｇ（ＩＰＡ重量の２倍）の水を、撹拌しながら２５℃で４時間かけて滴下した。３００ｍＬの水を加え終えた後に、白色固形物が形成された。その混合物を２５℃で２０時間撹拌した(後の実験でこの長さの温浸は必要ないことが示され、この時間は４時間に短縮された）。固形物を濾過し、２：１水／ＩＰＡで２回洗浄し、アスピレーターで０．５時間乾燥することにより、８４．７ｇの白色固液物を得た。その固形物をドラフト中で終夜乾燥させたところ、６２．３ｇの白色固形物を得た。４０℃の真空乾燥機における最終乾燥により、６０．４ｇの白色粉末固形物（乾燥減量２８．７％）を得た。内部標準としてジエチルフタレートを使用するＬＣ分析は、９０．９重量％のスピネトラムを示し、Ｅｔ−Ｊ／Ｌからの総収率は７３％になった。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００６年１１月３日に出願された米国特許出願第６０／８５６，７３９号に基づく優先権を主張し、その開示は参照によりその全体を本明細書に組み入れられる。
【発明の概要】
【０００２】
本発明は、殺虫剤スピネトラム（ＤＥ−１７５としても公知である）を製造するための選択的接触還元プロセスを提供する。
【０００３】
より具体的には、本発明は、スピネトラムを製造するためのプロセスであって、約５０〜９０重量％の３’−Ｏ−エチルスピノシンＪおよび約５０〜１０重量％の３’−Ｏ−エチルスピノシンＬを含む混合物を、水混和性有機溶媒中で、圧力２〜１００ｐｓｉの水素ガスにより、３’−Ｏ−エチルスピノシンＪの５，６−二重結合を選択的に還元する能力を持つ不均一系触媒の存在下で、３’−Ｏ−エチルスピノシンＪが３’−Ｏ−エチル−５，６−ジヒドロ−スピノシンＪに変換されるまで水素化することを含むプロセスを提供する。
【０００４】
プロセス全体をスキーム１に示す。
ａ．スキーム１
【化１】
【０００５】
スピネトラムは、５０〜９０％（２Ｒ，３ａＲ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−２−（６−デオキシ−３−Ｏ−エチル−２，４−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−マンノピラノシルオキシ）−１３−［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−６−メチルピラン−２−イルオキシ］−９−エチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−ヘキサデカヒドロ−１４−メチル−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデシン−７，１５−ジオン（スキーム１では「ジヒドロ−Ｅｔ−Ｊ」と呼ばれている）と、５０〜１０％（２Ｒ，３ａＲ，５ａＳ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＳ）−２−（６−デオキシ−３−Ｏ−エチル−２，４−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−マンノピラノシルオキシ）−１３−［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−６−メチルピラン−２−イルオキシ］−９−エチル−２，３，３ａ，５ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−テトラデカヒドロ−４，１４−ジメチル−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデシン−７，１５−ジオン（スキーム１では「Ｅｔ−Ｌ」と呼ばれている）との混合物の一般名である。
（発明の詳細な説明）
【０００６】
本発明は、不均一系触媒を利用して、スピノシン因子Ｅｔ−Ｊの１３，１４共役二重結合の付随的還元を伴わずに、５，６孤立二重結合の選択的接触還元を行う。因子Ｅｔ−Ｌは意図的に（ごく少量よりほかは）還元されず、生成物へと持ち越される。スピネトラムが選択的に優れた収率で製造される。均一系触媒ではなく不均一系触媒を使用することにより、後処理条件が単純化される。
【０００７】
水素化の出発物質は、発酵因子ＪおよびＬの混合物をアルキル化することによって得られるスピノシン因子Ｅｔ−ＪおよびＥｔ−Ｌの混合物である。スピノシンＪおよびＬの混合物を得るための手法および株は、米国特許第５，２０２，２４２号に開示されている。アルキル化手法は米国特許第６，００１，９８１号に記述されている。本明細書において言及する全ての米国特許の開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００８】
アルキル化によって得られるＥｔ−ＪとＥｔ−Ｌの混合物（Ｅｔ−Ｊ／Ｌ）は、アルキル化ステップの後処理および単離後に得られる固形物として使用することができる。あるいは、Ｅｔ−Ｊ／Ｌを、溶媒交換後に得られる溶液として使用することもできる。溶液中のＥｔ−Ｊ／Ｌの濃度は５重量％〜５０重量％の範囲内のどの濃度でもよく、好ましくは２０重量％〜３０重量％の範囲で使用される。Ｅｔ−Ｊ／Ｌ混合物におけるＥｔ−ＪとＥｔ−Ｌの重量百分率は、ジヒドロＥｔ−ＪおよびＥｔ−Ｌを１／１〜９／１の重量比で含有する生成物が製造されるようにそれらが選択される限り、決定的な問題ではない。
【０００９】
水素化に使用される溶媒は、水素化条件に適合する任意の典型的有機溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル、アルコール類（メタノール、エタノール、２−プロパノール）、エーテル類（ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン）、およびグリコールエーテル類であることができる。より具体的には、水素化の最後に行われるスピネトラム沈殿に役立つように、水混和性溶媒が望ましく、ジメトキシエタンおよび２−プロパノールが好ましい。水は、（主溶媒に基づいて）０〜２５重量％、好ましくは５重量％〜１０重量％の範囲で、共溶媒として使用することができる。水の存在は水素化の速度を増加させ、水素化の最後に行われる触媒濾過を改善する。
【００１０】
水素化は、圧力２〜３０００ｐｓｉｇの水素雰囲気下で行うことができる。典型的には、水素化は５〜１５ｐｓｉｇ水素で行われる。反応圧を低下させるにつれて収率および純度は改善するが、反応速度は低下する。
【００１１】
水素化中の反応混合物の温度は、０℃から使用する溶媒の沸点までであることができる。典型的には、温度は０℃〜１００℃の範囲、より典型的には０℃〜５０℃の範囲になる。最も一般的には、反応は周囲温度で行われる。
【００１２】
水素化に使用される触媒は、二重結合を還元する能力を持つ、文献に見出される任意の不均一系触媒、例えばパラジウム、白金、ロジウム、およびニッケルであることができる。これらの触媒は、一般に、不活性支持体、例えば炭素、Ａｌ２Ｏ３、ＢａＳＯ４、およびＣａＣＯ３上で、典型的には支持体に対して０．５重量％〜１０重量％の触媒量で使用される。触媒は乾燥していてもよいし、６０重量％までの水を含有してもよい。水素化に使用される触媒の量は、出発因子Ｅｔ−Ｊ／Ｌの量に基づいて０．１モル％〜１０モル％であることができ、最も一般的には、１〜３モル％使用される。最も重要なのは、因子Ｅｔ−Ｊの１３，１４−共役二重結合の付随的還元を伴わずに、Ｅｔ−Ｊの５，６−二重結合を選択的に還元する能力である。例えば５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３、５％Ｒｈ／Ｃ、５％Ｐｄ／Ｃ、５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３は優れた結果を与える。１％〜５％Ｐｄ／Ｃは成功裏に使用されている。Ｐｄ／ＣａＣＯ３は成功裏に使用されている。混合金属触媒、例えばＲｈ＋Ｐｄ／Ｃも、使用することができる。
【００１３】
反応選択性は触媒負荷量を増加させるにつれて増加する。一組の実験により、モル％触媒と１３，１４二重結合における還元の量との間に、以下の結果が得られた。（１．２モル％Ｐｄ／２４＋時間反応／２．３％過還元）、（１．９モル％Ｐｄ／４時間反応／１．５％過還元）、および（４．２モル％Ｐｄ／２時間反応／０．５％過還元）。
【００１４】
活性炭による供給溶液の前処理は、触媒被毒の量を減少させ、妥当な反応速度を得るのに必要な触媒の量を低下させる。
【００１５】
供給溶液のｐＨは良好な選択性を得るために７未満にすべきである。
【００１６】
水素化反応の後処理および単離では、不活性濾過助剤、例えばＣｅｌｉｔｅまたはセルロースを通した触媒濾過を行った後、水を加えて最終生成物スピネトラムを沈殿させる。本手法では、ウィルキンソン触媒を使った場合に必要な退屈で時間のかかる後処理が回避され、したがって問題の多い数回の抽出およびエーテルの使用が回避される。最終生成物スピネトラムは水性／有機溶媒から濾過され、乾燥されて、製剤に適したスピネトラムを与える。
【実施例１】
【００１７】
ＤＭＥを用いる固形Ｅｔ−Ｊ／Ｌのスピネトラムへのロジウム水素化
２Ｌ厚肉Ｐａｒｒボトルに１３５ｇ（≒０．１８モル、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから沈殿）の固形Ｅｔ−Ｊ／Ｌを投入し、次に３００ｍＬの１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）を投入した。その溶液に９．３ｇの５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（４．５ｍｍｏｌ，）を加え、磁気撹拌を開始した。ボトルを水素化装置に接続し、Ｎ２で６ｐｓｉまで加圧した。圧力を開放し、この操作を４回繰り返した。最後に、ボトルをＨ２で１５ｐｓｉまで加圧し、放圧し、Ｈ２で１５ｐｓｉまで再加圧した。その黒色混合物を１５ｐｓｉ Ｈ２で１７時間撹拌した時点で、１Ｈ ＮＭＲ分析は還元をほとんど示さなかった。Ｎ２で６ｐｓｉまで加圧することにより、反応混合物を５回、不活性化および放圧した。その暗色混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過することにより、触媒を除去した。その黄色溶液を新鮮な５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（９．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ，）による水素化（４０ｐｓｉ Ｈ２）に再び付した。２７時間後に、１Ｈ ＮＭＲ分析が、Ｅｔ−Ｊのジヒドロ−Ｅｔ−Ｊへの完全な還元を示す。その暗色混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、減圧下で濃縮することにより、２６２ｇの濃厚な暗色油状物を得た。これを、スピネトラムの試料を前もって接種しておいた５５０ｍＬの水に、１．５０時間かけて滴下した。添加中の温度は、氷浴冷却で、＜１０℃に保った。その濃厚なクリーム状の灰色混合物を室温で２日間撹拌し、濾過し、水で２回洗浄した。そのペースト様物質をドラフト内で終夜風乾した後、４５℃の真空乾燥機で乾燥することにより、１２５ｇの明灰色粉末（ｍｐ １２５℃〜１３０℃）を得た。
【実施例２】
【００１８】
ＩＰＡを用いるＥｔ−Ｊ／Ｌ溶液のスピネトラムへのロジウム水素化
２Ｌ厚肉Ｐａｒｒボトルに２７６ｇ（０．１モル、ｉＰｒＯＨ（ＩＰＡ）中２７．０重量％、パイロットプラントバッチ３）のＥｔ−Ｊ／Ｌを投入し、次に１０．０ｇの水（ＩＰＡの５重量％）を投入した。その溶液に２．５７ｇの５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（１．２５ｍｍｏｌ，）を加え、磁気撹拌を開始した。ボトルを水素化装置に接続し、Ｎ２で６ｐｓｉまで加圧した。圧力を開放し、この操作を４回繰り返した。最後に、ボトルをＨ２で１５ｐｓｉまで加圧し、放圧し、Ｈ２で１５ｐｓｉまで再加圧した。その黒色混合物を１５ｐｓｉ Ｈ２で撹拌し、ＬＣ分析（ＡＣＥ−Ｐｈカラム、４０℃、５５：４５ ＣＨ３ＣＮ／０．５重量％アンモニウムホルメート）でＥｔ−Ｊの消失とジヒドロ−Ｅｔ−Ｊの出現とを観察することにより、反応を監視することができた。１６時間後に、ＬＣ分析（ＵＶ検出、２５４ｎｍ）は、Ｅｔ−Ｊが残っていないことと、７０．９面積％のジヒドロ−Ｅｔ−Ｊとを示した。Ｎ２で６ｐｓｉまで加圧することにより、反応混合物を５回、不活性化および放圧した。その暗色混合物を、５．１ｇのセルロースを前もって装填しておいた中フリット焼結ガラス漏斗を通して濾過した。濾過は遅く、完了するのに１０分を要した。フィルターを１０ｍＬのＩＰＡで２回すすいだ。その暗色溶液を２Ｌ容器に移し、４０２ｇ（ＩＰＡ重量の２倍）の水を、撹拌しながら５４〜５７℃で４時間かけて滴下した。その濁った２相油性混合物を１２時間かけて２５℃まで徐冷し、その温度で３０時間撹拌した。ゴム状の暗色物質が反応器の側面にいくらか形成されており、それを撹拌混合物中にたたき落とした。固形物を濾過して暗色砂糖様粘着性固形物を得た。その固形物を２：１水／ＩＰＡで１回、水で２回洗浄し、アスピレーターで０．５時間乾燥することにより、９４．２ｇの硬い粘着性固形物を得た。その固形物をドラフト中で２日間風乾することにより、７７．０ｇの固形物を得て、４０℃の真空乾燥機でさらに乾燥させると、７６．７ｇの明灰色粉末（ｍｐ １２８〜１３２℃、乾燥減量２３％）を得た。内部標準としてヘキサノフェノンを使用するＬＣ分析は９１．０重量％のスピネトラムを示し、Ｅｔ−Ｊ／Ｌからの総収率は９３％になった。
【実施例３】
【００１９】
ＩＰＡを用いるＥｔ−Ｊ／Ｌ溶液のスピネトラムへのパラジウム水素化
２Ｌ厚肉Ｐａｒｒボトルに２８１ｇ（０．１モル、ｉＰｒＯＨ（ＩＰＡ）中２６．５重量％）のＥｔ−Ｊ／Ｌを投入し、次に１０．３ｇの水（ＩＰＡの５重量％）を投入した。その溶液に８．８４ｇのＰｄ／Ｃ（１．８５ｍｍｏｌ，，５３．８重量％Ｈ２Ｏ）を加え、磁気撹拌を開始した。ボトルを水素化装置に接続し、Ｎ２で６ｐｓｉまで加圧した。圧力を開放し、この操作を４回繰り返した。最後に、ボトルをＨ２で１５ｐｓｉまで加圧し、放圧し、Ｈ２で１５ｐｓｉまで再加圧した。その黒色混合物を１５ｐｓｉ Ｈ２で撹拌し、ＬＣ分析（ＡＣＥ−Ｐｈカラム、４０℃、５５：４５ ＣＨ３ＣＮ／０．５重量％アンモニウムホルメート）でＥｔ−Ｊの消失とジヒドロ−Ｅｔ−Ｊの出現とを観察することにより、反応を監視することができた。３８時間後に、ＬＣ分析（ＵＶ検出、２５４ｎｍ）は、２．０面積％のＥｔ−Ｊおよび６２．９面積％のジヒドロ−Ｅｔ−Ｊを示した。ＥＬＳＤを用いるＬＣ分析は、０．７面積％のＥｔ−Ｊ、７０．６面積％のジヒドロ−Ｅｔ−Ｊ、および１．９面積％のテトラヒドロ−Ｅｔ−Ｊを示した。Ｎ２で６ｐｓｉまで加圧することにより、反応混合物を５回、不活性化および放圧した。その暗色混合物を、１５ｇのセルロースを前もって装填しておいた中フリット焼結ガラス漏斗を通して濾過した。濾過は極めて遅く、完了するのに２５分を要した。フリットの表面上に暗色の細粒が集まっていた。フィルターを１０ｍＬのＩＰＡで２回すすいだ。その黄色溶液を２Ｌ容器に移し、４１０ｇ（ＩＰＡ重量の２倍）の水を、撹拌しながら２５℃で４時間かけて滴下した。３００ｍＬの水を加え終えた後に、白色固形物が形成された。その混合物を２５℃で２０時間撹拌した(後の実験でこの長さの温浸は必要ないことが示され、この時間は４時間に短縮された）。固形物を濾過し、２：１水／ＩＰＡで２回洗浄し、アスピレーターで０．５時間乾燥することにより、８４．７ｇの白色固液物を得た。その固形物をドラフト中で終夜乾燥させたところ、６２．３ｇの白色固形物を得た。４０℃の真空乾燥機における最終乾燥により、６０．４ｇの白色粉末固形物（乾燥減量２８．７％）を得た。内部標準としてジエチルフタレートを使用するＬＣ分析は、９０．９重量％のスピネトラムを示し、Ｅｔ−Ｊ／Ｌからの総収率は７３％になった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スピネトラムを製造するためのプロセスであって、約５０〜９０重量％の３’−Ｏ−エチルスピノシンＪおよび約５０〜１０重量％の３’−Ｏ−エチルスピノシンＬを含む混合物を、水混和性有機溶媒中で、圧力２〜３０００ｐｓｉｇの水素ガスにより、３’−Ｏ−エチルスピノシンＪの５，６−二重結合を選択的に還元する能力を持つ不均一系触媒の存在下で、３’−Ｏ−エチルスピノシンＪが３’−Ｏ−エチル−５，６−ジヒドロ−スピノシンＪに変換されるまで水素化することを含むプロセス。
【請求項２】
前記溶媒がイソプロピルアルコールである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記不均一系触媒が５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３または５％Ｐｄ／Ｃである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１】
スピネトラムを製造するためのプロセスであって、約５０〜９０重量％の３’−Ｏ−エチルスピノシンＪおよび約５０〜１０重量％の３’−Ｏ−エチルスピノシンＬを含む混合物を、水混和性有機溶媒中で、圧力２〜３０００ｐｓｉｇの水素ガスにより、３’−Ｏ−エチルスピノシンＪの５，６−二重結合を選択的に還元する能力を持つ不均一系触媒の存在下で、３’−Ｏ−エチルスピノシンＪが３’−Ｏ−エチル−５，６−ジヒドロ−スピノシンＪに変換されるまで水素化することを含むプロセス。
【請求項２】
前記溶媒がイソプロピルアルコールである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記不均一系触媒が５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３または５％Ｐｄ／Ｃである、請求項１に記載のプロセス。
【公表番号】特表２０１０−５０９２２５（Ｐ２０１０−５０９２２５Ａ）
【公表日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３５３５６（Ｐ２００９−５３５３５６）
【出願日】平成１９年１１月２日（２００７．１１．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２３３３８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５７５２０
【国際公開日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【出願人】（５０１０３５３０９）ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー (197)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月２日（２００７．１１．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２３３３８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５７５２０
【国際公開日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【出願人】（５０１０３５３０９）ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー (197)
【Ｆターム（参考）】
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