ソニック・ヘッジホッグホモログに対する抗体およびその使用
本発明は、ヒトのソニック・ヘッジホッグホモログ（Ｓｈｈ）に対する標的結合剤およびかかる薬剤の使用に関する。さらに具体的には、本発明は、Ｓｈｈを指向する完全ヒトモノクローナル抗体に関する。記載したこれらの標的結合剤は、Ｓｈｈの活性および／または過剰生産と関連する疾患の治療において、ならびに診断として有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ソニック・ヘッジホッグホモログ（Ｓｈｈ）と特異的に結合する単離した抗体であり、以下の特性：
ＢＩＡｃｏｒｅによりヒトＳｈｈと１２０ｐＭ未満のＫＤで結合する；
Ｓｈｈに誘導される細胞の骨芽細胞分化を阻害する；
ｃｏｌｏ２０５異種移植腫瘍におけるマウスＧｌｉ１のｍＲＮＡレベルの８０％超の減少を示す；
ｃｏｌｏ２０５異種移植腫瘍におけるマウスＰａｔｃｈｅｄ−１のｍＲＮＡレベルの７０％超の減少を示す；または
デザート・ヘッジホッグに対する非結合を示す、
のうちの１つまたは複数を示す抗体。
【請求項２】
前記抗体が哺乳動物における腫瘍の増殖および／または転移を阻害する、請求項１に記載の単離した抗体。
【請求項３】
前記抗体がＳｈｈと１００ｐＭ未満のＫＤで結合する、請求項１または２のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項４】
前記抗体が任意の１つの１Ａ１２、１Ｇ１２、１Ｈ１０、３Ｈ８、４Ｂ６、１Ｇ１、１Ｆ４、１Ｈ８、１Ｈ１２、１Ｃ８、１Ａ５、６Ｄ７、６Ｄ７ＯＰ、６Ｄ７ＯＰ２またはそれらの任意の最適バージョンの抗体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項５】
前記抗体がモノクローナル抗体１Ｇ１２である、請求項４に記載の単離した抗体。
【請求項６】
前記抗体がモノクローナル抗体３Ｈ８である、請求項４に記載の単離した抗体。
【請求項７】
前記抗体がモノクローナル抗体６Ｄ７である、請求項４に記載の単離した抗体。
【請求項８】
前記抗体がモノクローナル抗体６Ｄ７ＯＰである、請求項４に記載の単離した抗体。
【請求項９】
前記抗体が配列番号４６の配列を含み、ここで配列番号４６は表１０の各行に示される生殖系列および非生殖系列残基の任意の１つの固有の組み合わせを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項１０】
前記抗体が配列番号４８の配列を含み、ここで配列番号４８は表１１の各行に示される生殖系列および非生殖系列残基の任意の１つの固有の組み合わせを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項１１】
前記抗体が配列番号１４の配列を含み、ここで配列番号１４は表１２の各行に示される生殖系列および非生殖系列残基の任意の１つの固有の組み合わせを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項１２】
前記抗体が配列番号１６を含み、ここで配列番号１６は表１３の各行に示される生殖系列および非生殖系列残基の任意の１つの固有の組み合わせを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項１３】
Ｓｈｈへの結合に対して、任意の１つの抗体１Ａ１２、１Ｇ１２、１Ｈ１０、３Ｈ８、４Ｂ６、１Ｇ１、１Ｆ４、１Ｈ８、１Ｈ１２、１Ｃ８、１Ａ５、６Ｄ７、６Ｄ７ＯＰまたはそれらの任意の最適バージョンと競合する完全ヒトモノクローナル抗体。
【請求項１４】
任意の１つの抗体１Ａ１２、１Ｇ１２、１Ｈ１０、３Ｈ８、４Ｂ６、１Ｇ１、１Ｆ４、１Ｈ８、１Ｈ１２、１Ｃ８、１Ａ５、６Ｄ７、６Ｄ７ＯＰまたはそれらの任意の最適バージョンと同じＳｈｈ上のエピトープに結合する、完全ヒトモノクローナル抗体。
【請求項１５】
以下
ａ）表９に示すＣＤＲ３配列；
ｂ）表９に示す任意の１つのＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３配列；
ｃ）表９に示す可変軽鎖配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列；または
ｄ）表９に示す可変重鎖配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列
を含むアミノ酸配列を含む単離した抗体：。
【請求項１６】
Ｓｈｈと免疫特異的に結合し、以下：
（ａ）配列番号５０のＶＨ ＣＤＲ１と同一のまたは配列番号５０のＶＨ ＣＤＲ１に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号５０のＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号５０のＶＨ ＣＤＲ２と同一のまたは配列番号５０のＶＨ ＣＤＲ２に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号５０のＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号５０のＶＨ ＣＤＲ３と同一のまたは配列番号５０のＶＨ ＣＤＲ３に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号５０のＶＨ ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号５４のＶＬ ＣＤＲ１と同一のまたは配列番号５４のＶＬ ＣＤＲ１に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号５４のＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号５４のＶＬ ＣＤＲ２と同一のまたは配列番号５４のＶＬ ＣＤＲ２に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号５４のＶＬ ＣＤＲ２；ならびに
（ｆ）配列番号５４のＶＬ ＣＤＲ３と同一のまたは配列番号５４のＶＬ ＣＤＲ３に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号５４のＶＬ ＣＤＲ３
を含む抗体。
【請求項１７】
前記抗体が以下：
（ａ）配列番号５０のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３；ならびに
（ｂ）配列番号５４のＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３
を含む、請求項１６に記載の単離した抗体。
【請求項１８】
Ｓｈｈと免疫特異的に結合し、以下：
（ａ）配列番号１４のＶＨ ＣＤＲ１と同一のまたは配列番号１４のＶＨ ＣＤＲ１に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号１４のＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１４のＶＨ ＣＤＲ２と同一のまたは配列番号１４のＶＨ ＣＤＲ２に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号１４のＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号１４のＶＨ ＣＤＲ３と同一のまたは配列番号１４のＶＨ ＣＤＲ３に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号１４のＶＨ ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１６のＶＬ ＣＤＲ１と同一のまたは配列番号１６のＶＬ ＣＤＲ１に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号１６のＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１６のＶＬ ＣＤＲ２と同一のまたは配列番号１６のＶＬ ＣＤＲ２に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号１６のＶＬ ＣＤＲ２；ならびに
（ｆ）配列番号１６のＶＬ ＣＤＲ３と同一のまたは配列番号１６のＶＬ ＣＤＲ３に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号１６のＶＬ ＣＤＲ３
を含む抗体。
【請求項１９】
前記薬剤が以下：
（ａ）配列番号１４のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに
（ｂ）配列番号１６のＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３
を含む、請求項１８に記載の単離した抗体。
【請求項２０】
Ｓｈｈと免疫特異的に結合し、以下：
（ａ）配列番号２２のＶＨ ＣＤＲ１と同一のまたは配列番号２２のＶＨ ＣＤＲ１に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号２２のＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号２２のＶＨ ＣＤＲ２と同一のまたは配列番号２２のＶＨ ＣＤＲ２に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号２２のＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号２２のＶＨ ＣＤＲ３と同一のまたは配列番号２２のＶＨ ＣＤＲ３に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号２２のＶＨ ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号２４のＶＬ ＣＤＲ１と同一のまたは配列番号２４のＶＬ ＣＤＲ１に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号２４のＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号２４のＶＬ ＣＤＲ２と同一のまたは配列番号２４のＶＬ ＣＤＲ２に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号２４のＶＬ ＣＤＲ２；ならびに
（ｆ）配列番号２４のＶＬ ＣＤＲ３と同一のまたは配列番号２４のＶＬ ＣＤＲ３に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号２４のＶＬ ＣＤＲ３
を含む抗体。
【請求項２１】
前記抗体が以下：
（ａ）配列番号２２のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３；ならびに
（ｂ）配列番号２４のＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３
を含む、請求項２０に記載の単離した抗体。
【請求項２２】
免疫特異的にＳｈｈと結合し、配列番号２２のアミノ酸と少なくとも９０％の同一性を有する重鎖可変領域を含み、かつ配列番号２４のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する軽鎖可変領域を含む抗体。
【請求項２３】
免疫特異的にＳｈｈと結合し、配列番号５０のアミノ酸と少なくとも９０％の同一性を有する重鎖可変領域を含み、かつ配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する軽鎖可変領域を含む抗体。
【請求項２４】
前記抗体がモノクローナル抗体の結合断片である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項２５】
前記抗体が完全ヒトモノクローナル抗体である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項２６】
前記抗体がＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦｖおよびｄＡｂ断片からなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項２７】
以下：
ＰＴＡ−９５０５という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ６Ｄ７ＶＬと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列；
ＰＴＡ−９５０６という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ６Ｄ７ＶＨと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列；または
ＰＴＡ−９５０６という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ６Ｄ７ＶＨと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列、ならびにＰＴＡ−９５０５という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ６Ｄ７ＶＬと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列
の任意の１つを含むアミノ酸配列を含む抗体。
【請求項２８】
以下：
ＰＴＡ−９５０４という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ６Ｄ７ＶＨＯＰと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列；
ＰＴＡ−９５０３という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ６Ｄ７ＶＬＯＰと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列；または
ＰＴＡ−９５０４という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ６Ｄ７ＶＨＯＰと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列、ならびにＰＴＡ−９５０３という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ６Ｄ７ＶＬＯＰと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列
の任意の１つを含むアミノ酸配列を含む抗体。
【請求項２９】
以下：
ＰＴＡ−９５０７という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ１Ｇ１ＶＨと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列；
ＰＴＡ−９５０９という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ１Ｇ１ＶＬと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列；または
ＰＴＡ−９５０７という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ１Ｇ１ＶＨと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列、ならびにＰＴＡ−９５０９という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ１Ｇ１ＶＬと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる抗体の少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列
を含むアミノ酸配列を含む抗体。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の標的剤または抗体を含む組成物。
【請求項３１】
前記抗体または請求項１〜３０のいずれか一項に記載の抗体を含む医薬品組成物。
【請求項３２】
前記抗体または請求項１〜３１のいずれか一項に記載の抗体をコードする核酸分子。
【請求項３３】
動物における悪性腫瘍を治療する方法であって、悪性腫瘍の治療を必要としている動物を選択すること、および請求項１〜３２のいずれか一項に記載の抗体の治療有効量を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項３４】
前記動物がヒトである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗体が完全ヒトモノクローナル抗体１Ａ１２、１Ｇ１２、１Ｈ１０、３Ｈ８、４Ｂ６、１Ｇ１、１Ｆ４、１Ｈ８、１Ｈ１２、１Ｃ８、１Ａ５、６Ｄ７、６Ｄ７ＯＰまたはそれらの任意の最適バージョンからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記悪性腫瘍が、黒色腫、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、グリオーマ、肝細胞（肝臓）ガン、甲状腺腫瘍、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））ガン、前立腺ガン、乳ガン、卵巣ガン、膀胱ガン、肺ガン、グリア芽腫、子宮内膜ガン、腎臓ガン、結腸ガン、膵臓ガン、食道ガン、頭頸部ガン、中皮腫、肉腫、胆管（ｂｉｌｉａｒｙ）ガン（胆管ガン（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ））、小腸腺ガン、小児悪性腫瘍および扁平上皮ガンからなる群から選択される、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
悪性腫瘍を治療するための請求項３０に記載の組成物の使用。
【請求項３８】
前記悪性腫瘍が、黒色腫、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、グリオーマ、肝細胞（肝臓）ガン、甲状腺腫瘍、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））ガン、前立腺ガン、乳ガン、卵巣ガン、膀胱ガン、肺ガン、グリア芽腫、子宮内膜ガン、腎臓ガン、結腸ガン、膵臓ガン、食道ガン、頭頸部ガン、中皮腫、肉腫、胆管（ｂｉｌｉａｒｙ）ガン（胆管ガン（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ））、小腸腺ガン、小児悪性腫瘍および扁平上皮ガンからなる群から選択される、請求項３７に記載の組成物の使用。
【請求項１】
ソニック・ヘッジホッグホモログ（Ｓｈｈ）と特異的に結合する単離した抗体であり、以下の特性：
ＢＩＡｃｏｒｅによりヒトＳｈｈと１２０ｐＭ未満のＫＤで結合する；
Ｓｈｈに誘導される細胞の骨芽細胞分化を阻害する；
ｃｏｌｏ２０５異種移植腫瘍におけるマウスＧｌｉ１のｍＲＮＡレベルの８０％超の減少を示す；
ｃｏｌｏ２０５異種移植腫瘍におけるマウスＰａｔｃｈｅｄ−１のｍＲＮＡレベルの７０％超の減少を示す；または
デザート・ヘッジホッグに対する非結合を示す、
のうちの１つまたは複数を示す抗体。
【請求項２】
前記抗体が哺乳動物における腫瘍の増殖および／または転移を阻害する、請求項１に記載の単離した抗体。
【請求項３】
前記抗体がＳｈｈと１００ｐＭ未満のＫＤで結合する、請求項１または２のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項４】
前記抗体が任意の１つの１Ａ１２、１Ｇ１２、１Ｈ１０、３Ｈ８、４Ｂ６、１Ｇ１、１Ｆ４、１Ｈ８、１Ｈ１２、１Ｃ８、１Ａ５、６Ｄ７、６Ｄ７ＯＰ、６Ｄ７ＯＰ２またはそれらの任意の最適バージョンの抗体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項５】
前記抗体がモノクローナル抗体１Ｇ１２である、請求項４に記載の単離した抗体。
【請求項６】
前記抗体がモノクローナル抗体３Ｈ８である、請求項４に記載の単離した抗体。
【請求項７】
前記抗体がモノクローナル抗体６Ｄ７である、請求項４に記載の単離した抗体。
【請求項８】
前記抗体がモノクローナル抗体６Ｄ７ＯＰである、請求項４に記載の単離した抗体。
【請求項９】
前記抗体が配列番号４６の配列を含み、ここで配列番号４６は表１０の各行に示される生殖系列および非生殖系列残基の任意の１つの固有の組み合わせを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項１０】
前記抗体が配列番号４８の配列を含み、ここで配列番号４８は表１１の各行に示される生殖系列および非生殖系列残基の任意の１つの固有の組み合わせを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項１１】
前記抗体が配列番号１４の配列を含み、ここで配列番号１４は表１２の各行に示される生殖系列および非生殖系列残基の任意の１つの固有の組み合わせを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項１２】
前記抗体が配列番号１６を含み、ここで配列番号１６は表１３の各行に示される生殖系列および非生殖系列残基の任意の１つの固有の組み合わせを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項１３】
Ｓｈｈへの結合に対して、任意の１つの抗体１Ａ１２、１Ｇ１２、１Ｈ１０、３Ｈ８、４Ｂ６、１Ｇ１、１Ｆ４、１Ｈ８、１Ｈ１２、１Ｃ８、１Ａ５、６Ｄ７、６Ｄ７ＯＰまたはそれらの任意の最適バージョンと競合する完全ヒトモノクローナル抗体。
【請求項１４】
任意の１つの抗体１Ａ１２、１Ｇ１２、１Ｈ１０、３Ｈ８、４Ｂ６、１Ｇ１、１Ｆ４、１Ｈ８、１Ｈ１２、１Ｃ８、１Ａ５、６Ｄ７、６Ｄ７ＯＰまたはそれらの任意の最適バージョンと同じＳｈｈ上のエピトープに結合する、完全ヒトモノクローナル抗体。
【請求項１５】
以下
ａ）表９に示すＣＤＲ３配列；
ｂ）表９に示す任意の１つのＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３配列；
ｃ）表９に示す可変軽鎖配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列；または
ｄ）表９に示す可変重鎖配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列
を含むアミノ酸配列を含む単離した抗体：。
【請求項１６】
Ｓｈｈと免疫特異的に結合し、以下：
（ａ）配列番号５０のＶＨ ＣＤＲ１と同一のまたは配列番号５０のＶＨ ＣＤＲ１に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号５０のＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号５０のＶＨ ＣＤＲ２と同一のまたは配列番号５０のＶＨ ＣＤＲ２に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号５０のＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号５０のＶＨ ＣＤＲ３と同一のまたは配列番号５０のＶＨ ＣＤＲ３に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号５０のＶＨ ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号５４のＶＬ ＣＤＲ１と同一のまたは配列番号５４のＶＬ ＣＤＲ１に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号５４のＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号５４のＶＬ ＣＤＲ２と同一のまたは配列番号５４のＶＬ ＣＤＲ２に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号５４のＶＬ ＣＤＲ２；ならびに
（ｆ）配列番号５４のＶＬ ＣＤＲ３と同一のまたは配列番号５４のＶＬ ＣＤＲ３に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号５４のＶＬ ＣＤＲ３
を含む抗体。
【請求項１７】
前記抗体が以下：
（ａ）配列番号５０のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３；ならびに
（ｂ）配列番号５４のＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３
を含む、請求項１６に記載の単離した抗体。
【請求項１８】
Ｓｈｈと免疫特異的に結合し、以下：
（ａ）配列番号１４のＶＨ ＣＤＲ１と同一のまたは配列番号１４のＶＨ ＣＤＲ１に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号１４のＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１４のＶＨ ＣＤＲ２と同一のまたは配列番号１４のＶＨ ＣＤＲ２に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号１４のＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号１４のＶＨ ＣＤＲ３と同一のまたは配列番号１４のＶＨ ＣＤＲ３に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号１４のＶＨ ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１６のＶＬ ＣＤＲ１と同一のまたは配列番号１６のＶＬ ＣＤＲ１に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号１６のＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１６のＶＬ ＣＤＲ２と同一のまたは配列番号１６のＶＬ ＣＤＲ２に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号１６のＶＬ ＣＤＲ２；ならびに
（ｆ）配列番号１６のＶＬ ＣＤＲ３と同一のまたは配列番号１６のＶＬ ＣＤＲ３に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号１６のＶＬ ＣＤＲ３
を含む抗体。
【請求項１９】
前記薬剤が以下：
（ａ）配列番号１４のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに
（ｂ）配列番号１６のＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３
を含む、請求項１８に記載の単離した抗体。
【請求項２０】
Ｓｈｈと免疫特異的に結合し、以下：
（ａ）配列番号２２のＶＨ ＣＤＲ１と同一のまたは配列番号２２のＶＨ ＣＤＲ１に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号２２のＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号２２のＶＨ ＣＤＲ２と同一のまたは配列番号２２のＶＨ ＣＤＲ２に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号２２のＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号２２のＶＨ ＣＤＲ３と同一のまたは配列番号２２のＶＨ ＣＤＲ３に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号２２のＶＨ ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号２４のＶＬ ＣＤＲ１と同一のまたは配列番号２４のＶＬ ＣＤＲ１に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号２４のＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号２４のＶＬ ＣＤＲ２と同一のまたは配列番号２４のＶＬ ＣＤＲ２に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号２４のＶＬ ＣＤＲ２；ならびに
（ｆ）配列番号２４のＶＬ ＣＤＲ３と同一のまたは配列番号２４のＶＬ ＣＤＲ３に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号２４のＶＬ ＣＤＲ３
を含む抗体。
【請求項２１】
前記抗体が以下：
（ａ）配列番号２２のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３；ならびに
（ｂ）配列番号２４のＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３
を含む、請求項２０に記載の単離した抗体。
【請求項２２】
免疫特異的にＳｈｈと結合し、配列番号２２のアミノ酸と少なくとも９０％の同一性を有する重鎖可変領域を含み、かつ配列番号２４のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する軽鎖可変領域を含む抗体。
【請求項２３】
免疫特異的にＳｈｈと結合し、配列番号５０のアミノ酸と少なくとも９０％の同一性を有する重鎖可変領域を含み、かつ配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する軽鎖可変領域を含む抗体。
【請求項２４】
前記抗体がモノクローナル抗体の結合断片である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項２５】
前記抗体が完全ヒトモノクローナル抗体である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項２６】
前記抗体がＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦｖおよびｄＡｂ断片からなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項２７】
以下：
ＰＴＡ−９５０５という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ６Ｄ７ＶＬと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列；
ＰＴＡ−９５０６という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ６Ｄ７ＶＨと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列；または
ＰＴＡ−９５０６という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ６Ｄ７ＶＨと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列、ならびにＰＴＡ−９５０５という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ６Ｄ７ＶＬと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列
の任意の１つを含むアミノ酸配列を含む抗体。
【請求項２８】
以下：
ＰＴＡ−９５０４という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ６Ｄ７ＶＨＯＰと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列；
ＰＴＡ−９５０３という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ６Ｄ７ＶＬＯＰと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列；または
ＰＴＡ−９５０４という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ６Ｄ７ＶＨＯＰと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列、ならびにＰＴＡ−９５０３という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ６Ｄ７ＶＬＯＰと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列
の任意の１つを含むアミノ酸配列を含む抗体。
【請求項２９】
以下：
ＰＴＡ−９５０７という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ１Ｇ１ＶＨと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列；
ＰＴＡ−９５０９という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ１Ｇ１ＶＬと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列；または
ＰＴＡ−９５０７という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ１Ｇ１ＶＨと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列、ならびにＰＴＡ−９５０９という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ１Ｇ１ＶＬと命名されたプラスミドの中に、ポリヌクレオチドによってコードされる抗体の少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列
を含むアミノ酸配列を含む抗体。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の標的剤または抗体を含む組成物。
【請求項３１】
前記抗体または請求項１〜３０のいずれか一項に記載の抗体を含む医薬品組成物。
【請求項３２】
前記抗体または請求項１〜３１のいずれか一項に記載の抗体をコードする核酸分子。
【請求項３３】
動物における悪性腫瘍を治療する方法であって、悪性腫瘍の治療を必要としている動物を選択すること、および請求項１〜３２のいずれか一項に記載の抗体の治療有効量を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項３４】
前記動物がヒトである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗体が完全ヒトモノクローナル抗体１Ａ１２、１Ｇ１２、１Ｈ１０、３Ｈ８、４Ｂ６、１Ｇ１、１Ｆ４、１Ｈ８、１Ｈ１２、１Ｃ８、１Ａ５、６Ｄ７、６Ｄ７ＯＰまたはそれらの任意の最適バージョンからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記悪性腫瘍が、黒色腫、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、グリオーマ、肝細胞（肝臓）ガン、甲状腺腫瘍、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））ガン、前立腺ガン、乳ガン、卵巣ガン、膀胱ガン、肺ガン、グリア芽腫、子宮内膜ガン、腎臓ガン、結腸ガン、膵臓ガン、食道ガン、頭頸部ガン、中皮腫、肉腫、胆管（ｂｉｌｉａｒｙ）ガン（胆管ガン（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ））、小腸腺ガン、小児悪性腫瘍および扁平上皮ガンからなる群から選択される、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
悪性腫瘍を治療するための請求項３０に記載の組成物の使用。
【請求項３８】
前記悪性腫瘍が、黒色腫、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、グリオーマ、肝細胞（肝臓）ガン、甲状腺腫瘍、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））ガン、前立腺ガン、乳ガン、卵巣ガン、膀胱ガン、肺ガン、グリア芽腫、子宮内膜ガン、腎臓ガン、結腸ガン、膵臓ガン、食道ガン、頭頸部ガン、中皮腫、肉腫、胆管（ｂｉｌｉａｒｙ）ガン（胆管ガン（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ））、小腸腺ガン、小児悪性腫瘍および扁平上皮ガンからなる群から選択される、請求項３７に記載の組成物の使用。
【図１】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【公表番号】特表２０１２−５０２９６７（Ｐ２０１２−５０２９６７Ａ）
【公表日】平成２４年２月２日（２０１２．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２７４０８（Ｐ２０１１−５２７４０８）
【出願日】平成２１年９月１８日（２００９．９．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５１２１８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３２０６１
【国際公開日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，エルエルシー (108)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年２月２日（２０１２．２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月１８日（２００９．９．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５１２１８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３２０６１
【国際公開日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，エルエルシー (108)
【Ｆターム（参考）】
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