ソノトロード
治療用又は化粧用化合物の経皮的デリバリーのためのソノトロードとその使用が開示される。ソノトロード10は、固体ヘッド部12の近位端に結合し、裾広がりのフット部16の末端部で終了する筒状ネック部14を備える。超音波振動子に連結され、ヒト又は動物の皮膚に印加されると、ソノトロードは皮膚への化合物のデリバリーを強化する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2008年7月30日に出願された米仮出願番号61/229,817号に基づくものであって、その仮出願の優先権を主張すると共に、その仮出願は参照によって完全に本願明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、基材を通る物質デリバリーのための装置及び方法に関するものであり、より詳しくは、本発明は、超音波を使用して薬又は化粧品の経皮的デリバリーを高める装置及び方法に関する。特に、本発明は、医薬品の経皮的デリバリーにおけるソノトロード及びそれらの使用に関する。
【０００３】
発明の背景
皮膚は、最も容易にアクセス可能な人体の臓器の1つであり、約2m2の表面積をカバーして体の血液循環の約1/3を受けている。皮膚は、表皮、真皮及び皮膚付属器(例えば毛髪)であって2層内で織り合わされたものからなる複雑なシステムである。皮膚の最外側層である表皮は、血管がないため基底膜を通る拡散によって下層皮膚毛細血管から栄養分を受け取る。表皮の最外層は、角質層と呼ばれ、下層組織の乾燥を防止して、環境から有害物質(皮膚に塗布される薬剤を含む)の侵入を排除するバリアとして役立つ保護被覆である。この層は、脂質領域に埋め込まれた角質細胞からなる。
【０００４】
経皮的(又は、経皮性)ドラッグデリバリーは、従来のドラッグデリバリー法(例えば注射及び経口的デリバリー)に勝る利点を提供する。特に、経皮的ドラッグデリバリーは、胃腸管系薬物代謝を回避して副作用を減らし、治療用化合物の持続的放出を提供することができる。「経皮的」という用語が一般的に使われるが、実際は、受動拡散による化合物の輸送は、表皮を横切るだけで生じ、そこで毛細血管を経た血液への吸収が起こるためである。
【０００５】
しかしながら、局所に塗布される化合物の拡散速度は、内部(生理的)及び外部(環境的)要因の両方の理由のために変化する。拡散速度は、送達される化合物の理化学的特性にも依る。患者の皮膚は、経皮的ドラッグデリバリーに対する自然の内部バリア(例えば乾燥した皮膚、厚い皮膚、乾燥、低い循環、低い代謝)を最小化して、天然エンハンサーを最大にする(例えば患者が非常に潤っていることを確保すること及び薄くて、暖かくて、湿潤でそして非常に浸み込む皮膚領域を選択すること)ために慎重に評価する必要がある。角質層は、経皮的デリバリーを律速するバリアであると考えられるため、しばしば拡散は強化される。運動エネルギーを増加させて毛包を拡張させるために皮膚を予め熱することと、皮膚の水分を維持して保水能力を活性化するために薬物塗布後に領域を閉鎖包帯で覆うことを含む様々な方法がある。
【０００６】
経皮性薬のエンハンサーは、通常、角質層の性質を改変させて拡散を容易にするために用いられる。この改変は、角質層における構造的ケラチンタンパク質を変性させること、角質層の角化層を除去若しくは離層すること、細胞透過性を変えること、又は角質細胞間における脂質が豊富な細胞間構造を改変させることに起因してもよい。エンハンサーは、経皮的に制御されるドラッグデリバリーシステムに組み込まれるか、薬の局所塗布前、その間、又はその後に使われる。好ましいエンハンサーは、薬が能動的且つ急速に拡散することができるが、薬分子を不活化しないか、健常な表皮に損傷を与えないか、痛みを引き起こさないか、又は毒物学的な副作用がないものである。
【０００７】
超音波は医学診断法及び物理療法に広く使用されているが、ドラッグデリバリーのエンハンサーとしては最近になって普及した。超音波が一般に安全でネガティブな長期又は短期の副作用がないことを多数の研究が証明してきたが、超音波がエンハンサーとして働くメカニズムは明確には理解されていない。
【０００８】
超音波は、20kHzと10MHzと間の周波数の音として定義される。超音波を定義する特性は、音波の振幅及び周波数である。可聴音と同様に、超音波は異なる特性を有する他の媒体に直面すると、それらは反射、屈折又は吸収される。直面した媒質の特性が伝達媒質のそれと異なる場合、伝達された超音波ビームの音響エネルギーは吸収されるか又は分散することによって減衰する。組織における超音波の減衰がその浸透の深さを制限する。
【０００９】
高周波音波の熱特性と非熱特性の両方が局所的に塗布される薬の拡散を強化することができる。超音波由来の加熱は、薬及び細胞膜における分子の運動エネルギー(移動度)を増加させ、入り口となる地点(例えば毛包及び汗腺)を拡張させて処理領域に対する循環を増やす。これらの生理的変化は、薬分子が角質層を通って拡散し、真皮の毛細血管ネットワークによって集められる機会を増やす。超音波の熱効果と非熱効果の両方は、細胞透過性を増加させる。音波の物理的特性は、高速で細胞を振動させて細胞膜の静止電位を変え、いくつかの細胞における細胞膜の領域を潜在的に破壊することによって薬の拡散を高める。
【００１０】
超音波フォレーシスの理論の1つは、角質層におけるケラチン層とケラチン層との間に脂質架橋をつくることによって皮膚の透過性を高めることが主な要因であると仮定されている。
【００１１】
薬の拡散に影響を及ぼす可能性がある他の重要な要素は、同じ膜構造体における隣接部分が異なる変位振幅によって振動する際に発生する剪断力(又は、衝撃波)に関するものである。音波は、薬媒質と皮膚層に流動及び/又はキャビテーションを引き起こし、薬分子が皮膚に入って拡散したり、皮膚を通って拡散したりするのを助ける。「流動」は、本質的には、液体をエネルギー発生源から遠ざける液体の振動である一方で、「キャビテーション」は、激しい振動による、液体における泡の形成である。キャビテーションは、縦波が特定の閾値を上回る振幅のときに、液体における縦波の伝搬中の疎の領域がもたらすものである。
【００１２】
これらの泡が皮膚の特定細胞に起こると、泡が不安定なサイズに達するため細胞の疲労又は破裂が生じる可能性がある。超音波の伝達経路における細胞の破壊が薬分子の細胞間拡散を促進することができる。キャビテーションは、角質層における脂質組織を破壊することもできるため、脂質層と脂質層との間の間隔が大きくなる。その結果、角質層の水相(waster phase)の量は、細胞間隙を通しての水溶性構成成分の拡散を強化することにより高まる(Mitragotri et al (1995) J. Pharm Sci. 84: 697-706)。局所的に塗布される製品に対する透過経路が主に入り組んだ細胞間ルートに沿っているため、角質層の脂質は適切な皮膚保護能において重要な役割を果たしている。
【００１３】
液体媒質による物質の輸送を強化する超音波の使用は、ソノフォレーシス又はフォノフォレーシスと呼ばれる。それは、単独か他のエンハンサー(例えば化学エンハンサー、イオントフォレーシス、エレクトロポレーション、磁力場、電磁力、物理的圧力場又は電界)と組合わせて使用してもよい。
【００１４】
超音波は、音響ホーンとも称されるソノトロードを介して印加される。ソノトロードは、様々な機能(例えば、振動の振幅を広げること、分布を変更すること、そして音響インピーダンスを基材のものと合わせることによる音波の変換)を提供する。ソノトロードの共振は、音波の振幅を広げるものであり、ソノトロードの製造に使用した材質の弾性及び密度係数の特性、材質を通る音の速さ及び超音波周波数によって決定される周波数で発生する。ソノトロードのサイズ及び形状(円形、四角形、外形)は、特定の応用ごとの振動エネルギー量及び物理的要件に依存する。
【００１５】
医薬品の経皮的デリバリーを強化するソノフォレーシスの使用は公知であり、US 6,322,532、US 6,575,956、US 7,737,108、US 2004/210184及びUS 2009/155199を含む様々な特許文献に記載されている。
【００１６】
経皮医薬的及び化粧用化合物のデリバリーを強化する、改良した装置及び方法については、絶えずニーズがある。特に、経皮的ドラッグデリバリー又は経皮的化粧品デリバリーのための、超音波に基づく装置及び技術については絶えずニーズがある。
【００１７】
最も一般的なソノトロードは、添付図面の図1で示す線形テーパーである。この形状は作りやすいが、その可能な増幅度は係数の約4倍に限定される。この形状のソノトロードの長さ方向に沿った振動振幅の推移は、図1aに示される。
【００１８】
別の設計は、図2に示すような指数関数的なテーパーを採用する。この形状のソノトロードの振動の振幅は、図2aに示される。この設計は、線形テーパーより高い増幅係数を提供するが、その曲線形状を作るのがより困難である。しかしながら、その長さが、作業端における小径と相まって、この設計を特にマイクロ応用に合ったものにしている。
【００１９】
図3に示すように段付きの設計を用いることも知られており、音響発生器に連結する近位部分の直径と基材に適用する末端部分の直径から急激な遷移がある。この形状のソノトロードの振幅の推移は、図3aに示される。この段付きの設計において、増幅係数は末端領域の比率によって与えられ、可能な増幅度はソノトロード材質の動的な引張力によって限定されるだけである。これは有効な設計であり製造するのが容易である一方、最高16倍の増幅度が容易に成し遂げられる。
【００２０】
超音波振動子に接続したソノトロード、特に薬の経皮的デリバリーに使用されるそれらは、典型的には、方程式L = n(λ/2)によって表される長さLを有する。λはソノトロードの超音波の波長であり、nは正の整数である。この場合、音波の最大振幅は、ソノトロードの近位端とソノトロードのフット部を超えたλ/2長で見られる。
【００２１】
超音波を使用する際、表皮の火傷及び摩擦は真剣に考慮することでもある。超音波は、皮膚の表皮を破壊することなく物理的圧力の作用因子として作用しなければならない。しかしながら、ソノトロードと皮膚を密着させている液体におけるキャビテーションは、表皮及び真皮のキャビテーション侵食を生じさせることができる。このキャビテーションは、送達される物質の能動的浸透を促進する一方で、かかるキャビテーションは表皮を破壊する可能性もある。
【００２２】
超音波を使用する際の更なる課題は、緩衝懸濁液のキャビテーション並びに、火傷及び他の損傷を妨げるのに要求される低い音圧及び超音波エネルギーに起因する効率の低さである。
【発明の概要】
【００２３】
公知技術の欠点及び限界を緩和する目的で、本発明は、その最も広い態様において、治療用又は化粧用化合物の経皮的デリバリーに用いるソノトロードを提供するものであって、上記ソノトロードは、使用時に超音波発生器と連結する近位部分と、上記近位部分の終端に連結して裾広がりのフット部分の末端部で終了するネック部分と、上記フット部分及び上記近位部分の両方より小さい横断面積を有する上記ネック部分と、上記裾広がりのフット部分を通過して、上記ネック部分に及ぶボアが形成されるソノトロードの上記末端部、を含む。
【００２４】
本質的には、ソノトロードの末端はトランペットのホーンに似ているため、裾広がりの末端部を有するチューブである。
【００２５】
好ましくは、近位部分及びネック部分の両方は一定の外径を有する円筒状であり、ボアは平行面を有する円筒穴であり実質的にネック部分の全長に及ぶ。
【００２６】
この形状のソノトロードは、化合物(治療用か化粧用のいずれか)の経皮的デリバリーを容易にするために用いることができる。受動拡散の構成要素が常に存在するため、本発明のソノトロードは、超音波の形で、単一化合物又は複数化合物が角質層(皮膚の外層)を押し通す更なる力を提供する。
【００２７】
超音波の印加前に、好ましくは角質層に一連の穿孔を形成する処理が皮膚になされる。かかる穿孔は、例えば小さい針がある円筒を処理対象の皮膚領域上で転がすことによって、機械的に実施することができる。しかしながら、皮膚を焼灼することによる穿孔が好ましく、それはレーザー又はRFエネルギーを用いて達成できる。CO2レーザー及びEr:YAGレーザーが好ましい。
【００２８】
フット部分の環状端面の振動と共に本発明にかかるソノトロード末端部のボア中における空気柱を振動させることは、皮膚インターフェースで圧力が周期的に増減する効果を有し、この吸って吹く動作が角質層の穿孔を通って送達される化合物を輸送するのに効果的であると考えられている。
【００２９】
好ましくは、ソノトロードの総有効長はソノトロードの超音波の波長λの1/3に実質的に等しい。この文脈において、「実質的に等しい」という用語は、この値の約5%の範囲内であることを意味し、「有効長」は、調和関係にある長さ、即ち半波長の整数倍だけλ/3とは異なる長さを含むことを意図する。
【００３０】
このようにソノトロードの長さを選択することによって、患者の皮膚に接すると音波の最大振幅は皮膚とのインターフェースではなく、皮膚の表面のわずかに下の距離で達成される。λ/2の倍数だけソノトロードを長くすることはソノトロードと皮膚との間のインターフェースで超音波の位相に影響を与えず、超音波が皮膚下を透過できる方法を変えないということは言うまでもない。このため、調和関係にある長さを別の実施形態において使用できる。
【００３１】
ソノトロードの裾広がりのフット部によって発せられる超音波の音波は、穴のあいた角質層を通って輸送された化合物が真皮を通って拡散することを促進すると考えられており、フットの裾広がり部が超音波をより広い領域に広げて化合物の拡散を促進するのに役立つ。
【００３２】
好ましくは、近位部分の長さは、ネック部分とフット部分とを合わせた長さと実質的に同じである。例えば、ヘッド部分とネック部分は、それぞれλ/6(λはソノトロードにおける超音波の波長)の有効長を有することができる。
【００３３】
超音波振動の周波数と波長の積は、ソノトロードの材質を通る音の速さに等しい。このために、ソノトロードの物理長は、実際にはソノトロードの製造に使用した材質次第である。
【００３４】
好ましい実施形態において、近位部分の直径は、ネック部の外径の約2又は3倍である。
【００３５】
ネック部の内径と外径との間の比率は、少なくとも1/4(1:4)又は1/3(1:3)、そしてより好ましくは少なくとも1/2(1:2)とすることができる。この比率があまりに高い場合、ネック部の壁は耐久性が十分な厚さではないかもしれない。しかし、比率があまりに小さい場合、ネック部に対する応力は、後述するように、ソノトロードに要求される機能を達成するには不十分かもしれない。
【００３６】
本発明の実施形態において、内径は、ネック部の外径の50%と80%の間である。ネック部の壁の厚みは、ネック部の長さの約1%と10%の間とすることができる。アルミニウムでできているソノトロードに関しては、特に適切な肉厚は、約1〜2mmの間である。
【００３７】
好ましくは、ネック部は、円形の横断面である。ネック部のボアも円形の横断面である場合、それは有利である。
【００３８】
フット部の直径とネック部の外径間の比率は、少なくとも約3:2であってもよい。急激な遷移の代わりにフット部における漸進的な裾広がりは、物理的耐久性及び超音波の円滑な伝達のために有効であると考えられている。
【００３９】
理想的には、裾広がりのフット部は、実質的に平坦な下表面を有する。これは、強いシールがフット部の基礎と皮膚表面の間になされることを可能にする。フット部の下面の不規則構造がソノトロードの共振周波数に影響を及ぼさないことも確実にする。
【００４０】
ボディーの特性インピーダンスと可能な限り一致する特性インピーダンスを有する材質で形成されるソノトロードは有利である。それ故、ソノトロードはアルミニウム又はアルミニウム合金でできていることが好ましいが、代わりの材質としてはアルミナ、チタン、ステンレススチール、スチール、鉄、プラスチック又はガラスであって、単独のもの又はそれらの組合せのいずれかが含まれる。
【００４１】
操作において、超音波振動子は、波長λの縦の音波を発生させ、それがソノトロードに入力される。ソノトロードのフット部は、エネルギー出力表面として作用して基材(このケースでは、ヒト又は動物の皮膚)に音波を伝達させる。
【００４２】
超音波がそれ単独で1又は複数の化合物の経皮的デリバリーを強化するのに用いることができる一方で、時には、更にデリバリーを強化するために追加のエンハンサーを使用することが望ましい。好適なエンハンサーには、化学エンハンサー(例えばクリーム、乳化剤、懸濁液及びゲル)が含まれる。
【００４３】
別の態様において、本発明には、少なくとも一つの治療用又は化粧用化合物の経皮的デリバリーのために、電磁放射と組合せての超音波の使用が含まれる。好適な電磁放射には、レーザー光線、電波が含まれる。電磁放射は、超音波の前かその間に適用してもよい。
【００４４】
更なる態様において、本発明は、1又は複数の治療用又は化粧用化合物の経皮的デリバリーに関する方法であって、上記方法は、上述の通りソノトロードを超音波振動子に連結するとソノトロードを介して超音波が皮膚へ印加されることを含む。
【００４５】
超音波振動子は、ソノトロードの長さに適する固定周波数を有することができるか、ヒト又は動物の皮膚に印加する際にソノトロードが共振する周波数へ調節可能であるかのいずれかであってもよい。
【００４６】
好ましくは、超音波が皮膚の外表面の下0.3mmと2.0mmとの間、好ましくは約1.0mmと2.0mmとの間で最大強度に達するように超音波は調節される。
【００４７】
ソノトロードの適切な動作周波数は、約26.7kHzと27.3kHzとの間である。この周波数の範囲が、皮膚のキャビテーションを誘導して輸送を強化するのに十分であることがわかった。
【００４８】
超音波は、持続的であるか一連のパルスのいずれかとして発生させることができる。平均フルエンス(即ち、単位面積当たりのエネルギー流)は、皮膚温度を約1から2度を超えるまで上昇するほど高いものであってはならない。
【００４９】
ここで、更に添付の図面を参照して、本発明を一例として記載する。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１−３】図1、1a、2、2a、3及び3aは、前述したように、一般に使用される種々のソノトロードの断面と共にそれぞれのソノトロードに沿った振動振幅の推移を示しているグラフを示す。
【図４】図4は、本発明を例示するソノトロードの断面であり、図4aは、図4に示されるソノトロードに沿った振動振幅の推移を示している。
【図５】図5は、超音波発生器に連結した図4のソノトロードによる模式的な断面を示す。
【図６】図6は、化合物の経皮的デリバリーのための装置の線図である。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
図4のソノトロード10は、基材(例：ヒト又は動物の皮膚)への物質(例：薬(医薬品)又は化粧品)の経皮的デリバリーを強化することが主な用途である。ソノトロードは、筒状ネック部14に接続する近位固体ヘッド部12を有し、筒状ネック部は、裾広がりの(トランペット形状の)フット部16を有する末端部のところで終わる。
【００５２】
ヘッド部12の末端は、実際には図5に示すようにマス(mass)20(バックマス(back mass)又は重力マス(gravity mass)と称される)にボルト締めされ、2対の圧電セラミック22はヘッド部12とバック質量20との間をナット24によって固定される。発電機は、交流電圧を圧電セラミック22に印加する導体に連結され、約27.5KHzの所望の超音波周波数でそれを振動させる。図面に示されないが、冷却回路はソノトロードを冷却するために使用してもよく、物理的支持物を提供して超音波振動を弱めないような方法でソノトロードをグリップする。
【００５３】
電圧をセラミック22に印加することによって発生する超音波はヘッド部12に入って、筒状ネック部分14を通って裾広がりのフット部分16まで伝搬する。フット部分は、患者の皮膚の外表面に超音波エネルギーを伝達するエネルギー出力表面を提供する。
【００５４】
図4に示されるソノトロードは、λ/3の全長を有する。従って、27.5KHzの周波数Fで励起される純アルミニウム(この中での音の速さは4.877m/s)のソノトロードに関しては、波長(V/Fによって与えられるもの)は、約17.75cmに等しい。従って、ソノトロードの全長λ/3は、5.9cm(又は、λ/2、即ち8.875cmだけこの値とは異なる長さ)とすることができる。
【００５５】
ソノトロード材質の選択は、最終的には妥協の問題である。材質は、理想的には、(インターフェースでの反射を最小とするために)超音波が接する基材と同じ固有音響インピーダンスを有するべきではあるが、それは超音波振動に耐える機械的強度を有していなければならない。波長、つまりソノトロードの物理長は、各ケースにおいて選択した材質の音の速さに依存する。
【００５６】
ソノトロードのヘッド部12は、長さλ/6の円形横断面を有する固体である。ヘッド部の直径は、ソノトロードの出力及び圧電セラミックのサイズ次第である。ヘッド部分の長さは、ソノトロードの材質に応じて典型的には約40mmであってもよく、直径は30mmであってもよい。
【００５７】
ソノトロードのネック部は、形状が中空管であり、平行した側壁を有する。ネック部分14とフット部分16とを合わせた長さは、ヘッド部12の長さに等しい。ネック部の外径は、典型的に10mmで、その長さは約35cm、そして内径は6mmである。従って筒は、約2mmの肉厚を有する。
【００５８】
フット部16は、筒状ネック部14の末端の裾広がりによって形成される。フット部16は、断面が円を描いており、15-20mmの最大外径を有し、その軸方向長が約5mmである。フット部分16の外部及び内部表面は、外向きに裾広がりして平面で終わる。皮膚に超音波を伝達させるエネルギー出力表面を提供するのは、この平面である。
【００５９】
他の超音波発生器を使用することもできるが、図5に示される超音波発生器は圧縮応力を与える圧電サンドイッチ振動子(Neppiras E.A.(Ultrasonics International 1973 Conference Proceedings, Butterworths, Borough Green, UK)に記載)を使用する。ドラッグデリバリーのための振動子の最大出力を強化するために、電気的に並列且つ音響的に直列になるように配電した4つの圧電セラミック素子を使用した。しかしながら、2つの構成要素を使用してもよく、2又は4つの構成要素を異なる構成として使用することもできる。あるいは、磁歪型超音波振動子又は任意の他の適切な振動子であって、1又は複数の周波数で超音波エネルギーを発生させるものを使用することができる。
【００６０】
超音波振動子は、典型的には、10-50ワットの音響出力を発生させ、20-60kHzの周波数で作動する。しかしながら、最高100のワットの実音響出力を有する振動子が、本発明において使用することができる。生体組織に照射する出力は、ソノトロードの材質次第である。例えば、アルミニウムソノトロードに関しては、生体組織に照射する出力は、0.5-5cm2のエネルギーデリバリー表面(フット部)対して30-50ワットであってもよい。チタンソノトロードに関しては、出力は同じサイズのフット部に対して20-30ワットであってもよい。
【００６１】
振動子は共振周波数で作動するため、コントロールサブシステムを設けて、励磁周波数をソノトロードの共振周波数に調節させてもよい。
【００６２】
操作において、超音波振動子は、複数の候補周波数で励起させてもよい。候補周波数ごとに、それぞれの超音波振動子によって生じる超音波の出力目安が決定される。超音波の出力の極大(即ち、周波数に関する極大)に関する候補周波数が共振周波数に最も近いと仮定される。従って、出力目安に従って振動子の動作周波数を選択することができる。
【００６３】
超音波振動子によって生じる超音波の出力は、発生器の出力又は電力消費量から推測することができる。従って、装置には電流計を含むことができる。加えて、1又は複数の測定トランスデューサー(図示せず)をソノトロードに付随させて、ソノトロード内を伝搬する超音波振動又は波の強度を測定してもよい。
【００６４】
超音波振動子は、所望の時間をパルスする様式において、選択された候補周波数で動作する。共振周波数は動作周期中にドリフトする可能性があるため、励起周波数は周期的に再調節する必要があるかもしれない。
【００６５】
本発明の実施形態において、コントローラーは、以下のステップを実行するように構成される；即ち：
i)複数の異なる候補周波数で超音波振動子を作動させることによって周波数走査を行い、所定の候補周波数に関係する可能性がある、振動子によって発生するそれぞれの超音波の出力目安を候補周波数ごとに決定すること;
ii)出力目安に従う複数の候補周波数から動作周波数を選択すること;
及び、
iii)少なくとも10秒間、選択された周波数で振動子を作動させること。
【００６６】
振動子は、ソノトロード構造物中で共振として伝達される高い音圧を発生させて、中空ネック部中で高い空気圧を発生させる。超音波エネルギーは、ソノトロードのフット部を経て皮膚に直接伝達される。ソノトロードは、縦の音波が皮膚表面に対して直交して送達されるように組織する。
【００６７】
一緒に連結すると、振動子は、ヘッド部の近位表面を介して縦方向にソノトロードを励起する。発生した超音波は、同じ縦方向において広がり、ソノトロードのフット部から部分的に放射される。超音波の受容体は、ソノトロードが置かれる皮膚である。皮膚は、ソノトロードから種々の音響インピーダンスを受けるので、若干の音波は反射してソノトロードへ戻る。例えば、ソノトロードがアルミニウムである場合、音響出力のわずか30%が生体組織を透過する。残りの70%は、反射してλ/2の波長を有する定常波が生じる。従って、ソノトロードは、音響共振器としての機能を果たす。ソノトロードがアルミニウムではなく別の材質から製造される場合、反射係数は70%とは異なるかもしれない。
【００６８】
結合媒質(例：乳化剤、懸濁液、クリーム、液体等)は、フット部の下表面又は皮膚のいずれかに置き、ソノトロードから皮膚までの超音波の伝達を容易させてもよい。
【００６９】
ソノトロードの形状は、2つの効果を達成すると考えられている。第１に、中空ネック部は、交替に吹いて吸う振動空気柱が生じるため、医薬品が角質層を通って送達するのに役立つ。第２に、ソノトロードの長さをλ/6にセットすることによって、音響エネルギーが皮膚表面下の約0.3と2mmの間の位置に集中させることができる。組織のより深い位置が音波の最大振幅とするこの位置決めは、キャビテーション、脂質破壊等のソノフォレーシス効果を増強して、薬又は化粧品の吸収を増加させる。
【００７０】
図4aに示すように、ソノトロード内の音波振幅は、その断面に渡って平均化されたものであり、ソノトロードのヘッド部内で単調に減少する。ヘッド部とネック部との境界線で、振幅はソノトロードの構造物が段下がり(ソノトロードヘッド部の近位端表面からλ/6)しているため強く増加する。そして、振幅はネック部に沿って強く減少して、ネック部の中央近くが最小限の振幅に達する。この位置は、ソノトロードヘッド部の近位端表面からの距離が約λ/4のところにある。そして、振幅はネックの残り部分に沿って増加して、波がフット部の下表面(ソノトロードヘッド部の近位端表面からλ/3)にある頃には高いレベルに到達する。この地点で、超音波はネック部分14とヘッド部12と間の接合部の超音波と振幅が同じで位相が反対である。
【００７１】
図4にかかるソノトロードが吹く動作と吸う動作を有することが実験的にわかった。これは、ソノトロードがパワー(power)塗布面に物理的に接することなく上記塗布面上を漂う場合に生じる雲によって示される。ソノトロードの長さが超音波の浸透をもたらすことと、最大振動振幅は皮膚表面ではなくそこからわずかに下の距離に位置することもわかった。これは、重ねた紙シートに超音波を合わせ、エネルギーを増加させて紙を焦がすことによって示される。ソノトロードと接触するシートはほとんど影響を受けない一方で、深刻な焦げがエネルギー出力表面から更に間隔を置いて配置される下位シートにおいて観察されることが分かった。このより深い超音波の浸透と吹いて吸うこととの組合せが、本発明にかかる好ましい実施態様のソノトロードを特にソノフォレーシスに適するものにすると考えられる。
【００７２】
ソノトロードに確立される他の振動様式であって、上述の効果を引き起こすかそれに寄与する様式であってもよい。かかる振動様式の完全な分析は、本発明の理解のために必要ではない。ソノトロードが基材とのインターフェースにおける交互流体圧力と、より深い音波の浸透をもたらすようなものを認識することで十分である。
【００７３】
引張力の結果として生じる吸込みは、皮膚における通路から物質(例えば送達されている薬 、血液、リンパ又は他の生体材料)を取り除くかもしれない(血液の場合、これにより血液凝固を低減できる)。この様式では、投与されている単一又は複数の化合物は、より効果的に皮膚中に、そして皮膚を通って浸透することができる。超音波の前にレーザー、高周波又は他の穿孔法で皮膚が処理された場合、吸込みは皮膚に形成される通路をきれいにする点が特に重要かもしれない。かかる場合、物質が透過できるトンネルの役割をする通路をきれいにすることは、皮膚を経た物質デリバリーの主な過程である拡散に依存する必要性を回避することができる。皮膚の通路をきれいにすることの他に、吸込みは、ソノトロードのフット部内に及び/又はその方向へ患者の皮膚を機械的に引っ張るために有効か、医薬品がソノトロードの境界線から離れるようにドリフトする又は分散することを予防するために有効であってもよい。吸込みは、皮膚から分析物(例：試験目的のインシュリン)を回収するのに効果的かもしれない。
【００７４】
吸込みが非常に高い音圧(例えば、最大10ワット/cm2の音響出力密度に関する音圧)をつくると考えられている。ソノトロードが皮膚と直接接触して設置されない場合、音圧は皮膚とソノトロードのフット部との間のわずかな隙間に高い空気圧の形で存在するかもしれない。液体又はゲルの層がソノトロードのフット部と皮膚とを密着させるのに用いられる場合、音圧は高い水中音波圧の形で存在するだろう。
【００７５】
「吹く」、「吸う」なる用語は、物質のガス状態を意味しないことを理解すべきである。但し、ソノトロードによって送達できる物質は、流体、液体、粉末、ゲル又はその他固体の物質又はガスであってもよい。典型的に、物質は、液体、ゲル又は粉末である。
【００７６】
超音波処理は、好ましくは第二処理工程と組合わせられ、それによって皮膚は始めに穿孔され、化合物が送達可能な皮膚チャネルのネットワークを作成する。この穿孔の後に超音波処理が続く。
【００７７】
従って、図6に示される装置は、筐体100及び2つのアプリケーター102及び104を備えている。筐体100には2つのアプリケーターを動かすための電子装置が含まれ、その正面には様々なコントロールボタン108及びディスプレイパネル106が備わる。アプリケーター102が超音波を印加するために用いられて本発明のソノトロード10を用いる。他のアプリケーター104は、皮膚を穿孔するために用いられる。アプリケーター104は、放射状に突設されたスパイクを有し、軸方向に一連の間隔がある車輪を含んでもよい。車輪は筐体100中のRF電源に接続され、車輪が処理領域上を転がる際に、火花がスパイクと皮膚との間に発生する。火花が焼灼して穿孔のセット及び/又は系列を開ける。あるいは、筐体100はレーザー(例えばフラクショナルCO2レーザー)を組み込むことができ、それは焼灼して皮膚にホールのセット及び/又は系列を開ける。物理的な穿刺も採用できる一方で、焼灼孔が経皮的デリバリーを強化することがわかった。
【００７８】
ホールとホールとの間の距離は1mmと5mmとの間であってもよく、各ホールの深さは50〜300ミクロンであってもよい、そして、格子パターンを作成してもよい。特定の値は、多くの要因(例えば、皮膚のタイプ、年齢及び水分)に依存する。RF又はレーザー穿孔と超音波処理との間の時間は、リンパ/血液排出には十分かもしれないが、凝固又は乾燥時間よりは短くてもよい。1秒から5分の間で選択される。
【００７９】
穿孔及び/又は超音波エネルギーは、別の実施形態においては同時であってもよい。即ち、RF又はレーザーエネルギーと超音波エネルギーが同じ時刻又は即時的に連続にして患者の皮膚まで送達されるような時間で患者の皮膚表面上を移動できる超音波及び穿孔装置から送達される。RFアプリケーター又は超音波ソノトロードは、しばらくの間(即ち、少なくとも数秒又は少なくとも60秒)、少なくとも3cm/秒(又は、少なくとも4cm/秒又は約5cm/秒)の速度で皮膚の表面上を移動するか又は滑ることができる。
【００８０】
RF又はレーザーによる事前の皮膚の穿孔は、処理した皮膚の透過性(透過率)を増加させるために有効であると考えられている。縦波の形で送達された超音波エネルギーは、角質層においてキャビテーションを誘導することができる。US 2008/183167において開示される1又は複数の技術を使用することもできる。
【００８１】
送達される医薬品をソノトロードの末端のボアに導入することは可能であるが、より一般には、医薬品は皮膚に塗布されるか又は音響カップリングを向上させるために用いられるゲルに加えることができる。
【００８２】
前述の説明において、ネック部分はその完全長にわたって中空であると仮定されている。実際には、フット及びネック部分を通過するボアがλ/6の長さを有することが望ましいが、これは重要でなく、ネック部分の部品が中空でないことは可能である。
【図１】
【図２】
【図３】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2008年7月30日に出願された米仮出願番号61/229,817号に基づくものであって、その仮出願の優先権を主張すると共に、その仮出願は参照によって完全に本願明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、基材を通る物質デリバリーのための装置及び方法に関するものであり、より詳しくは、本発明は、超音波を使用して薬又は化粧品の経皮的デリバリーを高める装置及び方法に関する。特に、本発明は、医薬品の経皮的デリバリーにおけるソノトロード及びそれらの使用に関する。
【０００３】
発明の背景
皮膚は、最も容易にアクセス可能な人体の臓器の1つであり、約2m2の表面積をカバーして体の血液循環の約1/3を受けている。皮膚は、表皮、真皮及び皮膚付属器(例えば毛髪)であって2層内で織り合わされたものからなる複雑なシステムである。皮膚の最外側層である表皮は、血管がないため基底膜を通る拡散によって下層皮膚毛細血管から栄養分を受け取る。表皮の最外層は、角質層と呼ばれ、下層組織の乾燥を防止して、環境から有害物質(皮膚に塗布される薬剤を含む)の侵入を排除するバリアとして役立つ保護被覆である。この層は、脂質領域に埋め込まれた角質細胞からなる。
【０００４】
経皮的(又は、経皮性)ドラッグデリバリーは、従来のドラッグデリバリー法(例えば注射及び経口的デリバリー)に勝る利点を提供する。特に、経皮的ドラッグデリバリーは、胃腸管系薬物代謝を回避して副作用を減らし、治療用化合物の持続的放出を提供することができる。「経皮的」という用語が一般的に使われるが、実際は、受動拡散による化合物の輸送は、表皮を横切るだけで生じ、そこで毛細血管を経た血液への吸収が起こるためである。
【０００５】
しかしながら、局所に塗布される化合物の拡散速度は、内部(生理的)及び外部(環境的)要因の両方の理由のために変化する。拡散速度は、送達される化合物の理化学的特性にも依る。患者の皮膚は、経皮的ドラッグデリバリーに対する自然の内部バリア(例えば乾燥した皮膚、厚い皮膚、乾燥、低い循環、低い代謝)を最小化して、天然エンハンサーを最大にする(例えば患者が非常に潤っていることを確保すること及び薄くて、暖かくて、湿潤でそして非常に浸み込む皮膚領域を選択すること)ために慎重に評価する必要がある。角質層は、経皮的デリバリーを律速するバリアであると考えられるため、しばしば拡散は強化される。運動エネルギーを増加させて毛包を拡張させるために皮膚を予め熱することと、皮膚の水分を維持して保水能力を活性化するために薬物塗布後に領域を閉鎖包帯で覆うことを含む様々な方法がある。
【０００６】
経皮性薬のエンハンサーは、通常、角質層の性質を改変させて拡散を容易にするために用いられる。この改変は、角質層における構造的ケラチンタンパク質を変性させること、角質層の角化層を除去若しくは離層すること、細胞透過性を変えること、又は角質細胞間における脂質が豊富な細胞間構造を改変させることに起因してもよい。エンハンサーは、経皮的に制御されるドラッグデリバリーシステムに組み込まれるか、薬の局所塗布前、その間、又はその後に使われる。好ましいエンハンサーは、薬が能動的且つ急速に拡散することができるが、薬分子を不活化しないか、健常な表皮に損傷を与えないか、痛みを引き起こさないか、又は毒物学的な副作用がないものである。
【０００７】
超音波は医学診断法及び物理療法に広く使用されているが、ドラッグデリバリーのエンハンサーとしては最近になって普及した。超音波が一般に安全でネガティブな長期又は短期の副作用がないことを多数の研究が証明してきたが、超音波がエンハンサーとして働くメカニズムは明確には理解されていない。
【０００８】
超音波は、20kHzと10MHzと間の周波数の音として定義される。超音波を定義する特性は、音波の振幅及び周波数である。可聴音と同様に、超音波は異なる特性を有する他の媒体に直面すると、それらは反射、屈折又は吸収される。直面した媒質の特性が伝達媒質のそれと異なる場合、伝達された超音波ビームの音響エネルギーは吸収されるか又は分散することによって減衰する。組織における超音波の減衰がその浸透の深さを制限する。
【０００９】
高周波音波の熱特性と非熱特性の両方が局所的に塗布される薬の拡散を強化することができる。超音波由来の加熱は、薬及び細胞膜における分子の運動エネルギー(移動度)を増加させ、入り口となる地点(例えば毛包及び汗腺)を拡張させて処理領域に対する循環を増やす。これらの生理的変化は、薬分子が角質層を通って拡散し、真皮の毛細血管ネットワークによって集められる機会を増やす。超音波の熱効果と非熱効果の両方は、細胞透過性を増加させる。音波の物理的特性は、高速で細胞を振動させて細胞膜の静止電位を変え、いくつかの細胞における細胞膜の領域を潜在的に破壊することによって薬の拡散を高める。
【００１０】
超音波フォレーシスの理論の1つは、角質層におけるケラチン層とケラチン層との間に脂質架橋をつくることによって皮膚の透過性を高めることが主な要因であると仮定されている。
【００１１】
薬の拡散に影響を及ぼす可能性がある他の重要な要素は、同じ膜構造体における隣接部分が異なる変位振幅によって振動する際に発生する剪断力(又は、衝撃波)に関するものである。音波は、薬媒質と皮膚層に流動及び/又はキャビテーションを引き起こし、薬分子が皮膚に入って拡散したり、皮膚を通って拡散したりするのを助ける。「流動」は、本質的には、液体をエネルギー発生源から遠ざける液体の振動である一方で、「キャビテーション」は、激しい振動による、液体における泡の形成である。キャビテーションは、縦波が特定の閾値を上回る振幅のときに、液体における縦波の伝搬中の疎の領域がもたらすものである。
【００１２】
これらの泡が皮膚の特定細胞に起こると、泡が不安定なサイズに達するため細胞の疲労又は破裂が生じる可能性がある。超音波の伝達経路における細胞の破壊が薬分子の細胞間拡散を促進することができる。キャビテーションは、角質層における脂質組織を破壊することもできるため、脂質層と脂質層との間の間隔が大きくなる。その結果、角質層の水相(waster phase)の量は、細胞間隙を通しての水溶性構成成分の拡散を強化することにより高まる(Mitragotri et al (1995) J. Pharm Sci. 84: 697-706)。局所的に塗布される製品に対する透過経路が主に入り組んだ細胞間ルートに沿っているため、角質層の脂質は適切な皮膚保護能において重要な役割を果たしている。
【００１３】
液体媒質による物質の輸送を強化する超音波の使用は、ソノフォレーシス又はフォノフォレーシスと呼ばれる。それは、単独か他のエンハンサー(例えば化学エンハンサー、イオントフォレーシス、エレクトロポレーション、磁力場、電磁力、物理的圧力場又は電界)と組合わせて使用してもよい。
【００１４】
超音波は、音響ホーンとも称されるソノトロードを介して印加される。ソノトロードは、様々な機能(例えば、振動の振幅を広げること、分布を変更すること、そして音響インピーダンスを基材のものと合わせることによる音波の変換)を提供する。ソノトロードの共振は、音波の振幅を広げるものであり、ソノトロードの製造に使用した材質の弾性及び密度係数の特性、材質を通る音の速さ及び超音波周波数によって決定される周波数で発生する。ソノトロードのサイズ及び形状(円形、四角形、外形)は、特定の応用ごとの振動エネルギー量及び物理的要件に依存する。
【００１５】
医薬品の経皮的デリバリーを強化するソノフォレーシスの使用は公知であり、US 6,322,532、US 6,575,956、US 7,737,108、US 2004/210184及びUS 2009/155199を含む様々な特許文献に記載されている。
【００１６】
経皮医薬的及び化粧用化合物のデリバリーを強化する、改良した装置及び方法については、絶えずニーズがある。特に、経皮的ドラッグデリバリー又は経皮的化粧品デリバリーのための、超音波に基づく装置及び技術については絶えずニーズがある。
【００１７】
最も一般的なソノトロードは、添付図面の図1で示す線形テーパーである。この形状は作りやすいが、その可能な増幅度は係数の約4倍に限定される。この形状のソノトロードの長さ方向に沿った振動振幅の推移は、図1aに示される。
【００１８】
別の設計は、図2に示すような指数関数的なテーパーを採用する。この形状のソノトロードの振動の振幅は、図2aに示される。この設計は、線形テーパーより高い増幅係数を提供するが、その曲線形状を作るのがより困難である。しかしながら、その長さが、作業端における小径と相まって、この設計を特にマイクロ応用に合ったものにしている。
【００１９】
図3に示すように段付きの設計を用いることも知られており、音響発生器に連結する近位部分の直径と基材に適用する末端部分の直径から急激な遷移がある。この形状のソノトロードの振幅の推移は、図3aに示される。この段付きの設計において、増幅係数は末端領域の比率によって与えられ、可能な増幅度はソノトロード材質の動的な引張力によって限定されるだけである。これは有効な設計であり製造するのが容易である一方、最高16倍の増幅度が容易に成し遂げられる。
【００２０】
超音波振動子に接続したソノトロード、特に薬の経皮的デリバリーに使用されるそれらは、典型的には、方程式L = n(λ/2)によって表される長さLを有する。λはソノトロードの超音波の波長であり、nは正の整数である。この場合、音波の最大振幅は、ソノトロードの近位端とソノトロードのフット部を超えたλ/2長で見られる。
【００２１】
超音波を使用する際、表皮の火傷及び摩擦は真剣に考慮することでもある。超音波は、皮膚の表皮を破壊することなく物理的圧力の作用因子として作用しなければならない。しかしながら、ソノトロードと皮膚を密着させている液体におけるキャビテーションは、表皮及び真皮のキャビテーション侵食を生じさせることができる。このキャビテーションは、送達される物質の能動的浸透を促進する一方で、かかるキャビテーションは表皮を破壊する可能性もある。
【００２２】
超音波を使用する際の更なる課題は、緩衝懸濁液のキャビテーション並びに、火傷及び他の損傷を妨げるのに要求される低い音圧及び超音波エネルギーに起因する効率の低さである。
【発明の概要】
【００２３】
公知技術の欠点及び限界を緩和する目的で、本発明は、その最も広い態様において、治療用又は化粧用化合物の経皮的デリバリーに用いるソノトロードを提供するものであって、上記ソノトロードは、使用時に超音波発生器と連結する近位部分と、上記近位部分の終端に連結して裾広がりのフット部分の末端部で終了するネック部分と、上記フット部分及び上記近位部分の両方より小さい横断面積を有する上記ネック部分と、上記裾広がりのフット部分を通過して、上記ネック部分に及ぶボアが形成されるソノトロードの上記末端部、を含む。
【００２４】
本質的には、ソノトロードの末端はトランペットのホーンに似ているため、裾広がりの末端部を有するチューブである。
【００２５】
好ましくは、近位部分及びネック部分の両方は一定の外径を有する円筒状であり、ボアは平行面を有する円筒穴であり実質的にネック部分の全長に及ぶ。
【００２６】
この形状のソノトロードは、化合物(治療用か化粧用のいずれか)の経皮的デリバリーを容易にするために用いることができる。受動拡散の構成要素が常に存在するため、本発明のソノトロードは、超音波の形で、単一化合物又は複数化合物が角質層(皮膚の外層)を押し通す更なる力を提供する。
【００２７】
超音波の印加前に、好ましくは角質層に一連の穿孔を形成する処理が皮膚になされる。かかる穿孔は、例えば小さい針がある円筒を処理対象の皮膚領域上で転がすことによって、機械的に実施することができる。しかしながら、皮膚を焼灼することによる穿孔が好ましく、それはレーザー又はRFエネルギーを用いて達成できる。CO2レーザー及びEr:YAGレーザーが好ましい。
【００２８】
フット部分の環状端面の振動と共に本発明にかかるソノトロード末端部のボア中における空気柱を振動させることは、皮膚インターフェースで圧力が周期的に増減する効果を有し、この吸って吹く動作が角質層の穿孔を通って送達される化合物を輸送するのに効果的であると考えられている。
【００２９】
好ましくは、ソノトロードの総有効長はソノトロードの超音波の波長λの1/3に実質的に等しい。この文脈において、「実質的に等しい」という用語は、この値の約5%の範囲内であることを意味し、「有効長」は、調和関係にある長さ、即ち半波長の整数倍だけλ/3とは異なる長さを含むことを意図する。
【００３０】
このようにソノトロードの長さを選択することによって、患者の皮膚に接すると音波の最大振幅は皮膚とのインターフェースではなく、皮膚の表面のわずかに下の距離で達成される。λ/2の倍数だけソノトロードを長くすることはソノトロードと皮膚との間のインターフェースで超音波の位相に影響を与えず、超音波が皮膚下を透過できる方法を変えないということは言うまでもない。このため、調和関係にある長さを別の実施形態において使用できる。
【００３１】
ソノトロードの裾広がりのフット部によって発せられる超音波の音波は、穴のあいた角質層を通って輸送された化合物が真皮を通って拡散することを促進すると考えられており、フットの裾広がり部が超音波をより広い領域に広げて化合物の拡散を促進するのに役立つ。
【００３２】
好ましくは、近位部分の長さは、ネック部分とフット部分とを合わせた長さと実質的に同じである。例えば、ヘッド部分とネック部分は、それぞれλ/6(λはソノトロードにおける超音波の波長)の有効長を有することができる。
【００３３】
超音波振動の周波数と波長の積は、ソノトロードの材質を通る音の速さに等しい。このために、ソノトロードの物理長は、実際にはソノトロードの製造に使用した材質次第である。
【００３４】
好ましい実施形態において、近位部分の直径は、ネック部の外径の約2又は3倍である。
【００３５】
ネック部の内径と外径との間の比率は、少なくとも1/4(1:4)又は1/3(1:3)、そしてより好ましくは少なくとも1/2(1:2)とすることができる。この比率があまりに高い場合、ネック部の壁は耐久性が十分な厚さではないかもしれない。しかし、比率があまりに小さい場合、ネック部に対する応力は、後述するように、ソノトロードに要求される機能を達成するには不十分かもしれない。
【００３６】
本発明の実施形態において、内径は、ネック部の外径の50%と80%の間である。ネック部の壁の厚みは、ネック部の長さの約1%と10%の間とすることができる。アルミニウムでできているソノトロードに関しては、特に適切な肉厚は、約1〜2mmの間である。
【００３７】
好ましくは、ネック部は、円形の横断面である。ネック部のボアも円形の横断面である場合、それは有利である。
【００３８】
フット部の直径とネック部の外径間の比率は、少なくとも約3:2であってもよい。急激な遷移の代わりにフット部における漸進的な裾広がりは、物理的耐久性及び超音波の円滑な伝達のために有効であると考えられている。
【００３９】
理想的には、裾広がりのフット部は、実質的に平坦な下表面を有する。これは、強いシールがフット部の基礎と皮膚表面の間になされることを可能にする。フット部の下面の不規則構造がソノトロードの共振周波数に影響を及ぼさないことも確実にする。
【００４０】
ボディーの特性インピーダンスと可能な限り一致する特性インピーダンスを有する材質で形成されるソノトロードは有利である。それ故、ソノトロードはアルミニウム又はアルミニウム合金でできていることが好ましいが、代わりの材質としてはアルミナ、チタン、ステンレススチール、スチール、鉄、プラスチック又はガラスであって、単独のもの又はそれらの組合せのいずれかが含まれる。
【００４１】
操作において、超音波振動子は、波長λの縦の音波を発生させ、それがソノトロードに入力される。ソノトロードのフット部は、エネルギー出力表面として作用して基材(このケースでは、ヒト又は動物の皮膚)に音波を伝達させる。
【００４２】
超音波がそれ単独で1又は複数の化合物の経皮的デリバリーを強化するのに用いることができる一方で、時には、更にデリバリーを強化するために追加のエンハンサーを使用することが望ましい。好適なエンハンサーには、化学エンハンサー(例えばクリーム、乳化剤、懸濁液及びゲル)が含まれる。
【００４３】
別の態様において、本発明には、少なくとも一つの治療用又は化粧用化合物の経皮的デリバリーのために、電磁放射と組合せての超音波の使用が含まれる。好適な電磁放射には、レーザー光線、電波が含まれる。電磁放射は、超音波の前かその間に適用してもよい。
【００４４】
更なる態様において、本発明は、1又は複数の治療用又は化粧用化合物の経皮的デリバリーに関する方法であって、上記方法は、上述の通りソノトロードを超音波振動子に連結するとソノトロードを介して超音波が皮膚へ印加されることを含む。
【００４５】
超音波振動子は、ソノトロードの長さに適する固定周波数を有することができるか、ヒト又は動物の皮膚に印加する際にソノトロードが共振する周波数へ調節可能であるかのいずれかであってもよい。
【００４６】
好ましくは、超音波が皮膚の外表面の下0.3mmと2.0mmとの間、好ましくは約1.0mmと2.0mmとの間で最大強度に達するように超音波は調節される。
【００４７】
ソノトロードの適切な動作周波数は、約26.7kHzと27.3kHzとの間である。この周波数の範囲が、皮膚のキャビテーションを誘導して輸送を強化するのに十分であることがわかった。
【００４８】
超音波は、持続的であるか一連のパルスのいずれかとして発生させることができる。平均フルエンス(即ち、単位面積当たりのエネルギー流)は、皮膚温度を約1から2度を超えるまで上昇するほど高いものであってはならない。
【００４９】
ここで、更に添付の図面を参照して、本発明を一例として記載する。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１−３】図1、1a、2、2a、3及び3aは、前述したように、一般に使用される種々のソノトロードの断面と共にそれぞれのソノトロードに沿った振動振幅の推移を示しているグラフを示す。
【図４】図4は、本発明を例示するソノトロードの断面であり、図4aは、図4に示されるソノトロードに沿った振動振幅の推移を示している。
【図５】図5は、超音波発生器に連結した図4のソノトロードによる模式的な断面を示す。
【図６】図6は、化合物の経皮的デリバリーのための装置の線図である。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
図4のソノトロード10は、基材(例：ヒト又は動物の皮膚)への物質(例：薬(医薬品)又は化粧品)の経皮的デリバリーを強化することが主な用途である。ソノトロードは、筒状ネック部14に接続する近位固体ヘッド部12を有し、筒状ネック部は、裾広がりの(トランペット形状の)フット部16を有する末端部のところで終わる。
【００５２】
ヘッド部12の末端は、実際には図5に示すようにマス(mass)20(バックマス(back mass)又は重力マス(gravity mass)と称される)にボルト締めされ、2対の圧電セラミック22はヘッド部12とバック質量20との間をナット24によって固定される。発電機は、交流電圧を圧電セラミック22に印加する導体に連結され、約27.5KHzの所望の超音波周波数でそれを振動させる。図面に示されないが、冷却回路はソノトロードを冷却するために使用してもよく、物理的支持物を提供して超音波振動を弱めないような方法でソノトロードをグリップする。
【００５３】
電圧をセラミック22に印加することによって発生する超音波はヘッド部12に入って、筒状ネック部分14を通って裾広がりのフット部分16まで伝搬する。フット部分は、患者の皮膚の外表面に超音波エネルギーを伝達するエネルギー出力表面を提供する。
【００５４】
図4に示されるソノトロードは、λ/3の全長を有する。従って、27.5KHzの周波数Fで励起される純アルミニウム(この中での音の速さは4.877m/s)のソノトロードに関しては、波長(V/Fによって与えられるもの)は、約17.75cmに等しい。従って、ソノトロードの全長λ/3は、5.9cm(又は、λ/2、即ち8.875cmだけこの値とは異なる長さ)とすることができる。
【００５５】
ソノトロード材質の選択は、最終的には妥協の問題である。材質は、理想的には、(インターフェースでの反射を最小とするために)超音波が接する基材と同じ固有音響インピーダンスを有するべきではあるが、それは超音波振動に耐える機械的強度を有していなければならない。波長、つまりソノトロードの物理長は、各ケースにおいて選択した材質の音の速さに依存する。
【００５６】
ソノトロードのヘッド部12は、長さλ/6の円形横断面を有する固体である。ヘッド部の直径は、ソノトロードの出力及び圧電セラミックのサイズ次第である。ヘッド部分の長さは、ソノトロードの材質に応じて典型的には約40mmであってもよく、直径は30mmであってもよい。
【００５７】
ソノトロードのネック部は、形状が中空管であり、平行した側壁を有する。ネック部分14とフット部分16とを合わせた長さは、ヘッド部12の長さに等しい。ネック部の外径は、典型的に10mmで、その長さは約35cm、そして内径は6mmである。従って筒は、約2mmの肉厚を有する。
【００５８】
フット部16は、筒状ネック部14の末端の裾広がりによって形成される。フット部16は、断面が円を描いており、15-20mmの最大外径を有し、その軸方向長が約5mmである。フット部分16の外部及び内部表面は、外向きに裾広がりして平面で終わる。皮膚に超音波を伝達させるエネルギー出力表面を提供するのは、この平面である。
【００５９】
他の超音波発生器を使用することもできるが、図5に示される超音波発生器は圧縮応力を与える圧電サンドイッチ振動子(Neppiras E.A.(Ultrasonics International 1973 Conference Proceedings, Butterworths, Borough Green, UK)に記載)を使用する。ドラッグデリバリーのための振動子の最大出力を強化するために、電気的に並列且つ音響的に直列になるように配電した4つの圧電セラミック素子を使用した。しかしながら、2つの構成要素を使用してもよく、2又は4つの構成要素を異なる構成として使用することもできる。あるいは、磁歪型超音波振動子又は任意の他の適切な振動子であって、1又は複数の周波数で超音波エネルギーを発生させるものを使用することができる。
【００６０】
超音波振動子は、典型的には、10-50ワットの音響出力を発生させ、20-60kHzの周波数で作動する。しかしながら、最高100のワットの実音響出力を有する振動子が、本発明において使用することができる。生体組織に照射する出力は、ソノトロードの材質次第である。例えば、アルミニウムソノトロードに関しては、生体組織に照射する出力は、0.5-5cm2のエネルギーデリバリー表面(フット部)対して30-50ワットであってもよい。チタンソノトロードに関しては、出力は同じサイズのフット部に対して20-30ワットであってもよい。
【００６１】
振動子は共振周波数で作動するため、コントロールサブシステムを設けて、励磁周波数をソノトロードの共振周波数に調節させてもよい。
【００６２】
操作において、超音波振動子は、複数の候補周波数で励起させてもよい。候補周波数ごとに、それぞれの超音波振動子によって生じる超音波の出力目安が決定される。超音波の出力の極大(即ち、周波数に関する極大)に関する候補周波数が共振周波数に最も近いと仮定される。従って、出力目安に従って振動子の動作周波数を選択することができる。
【００６３】
超音波振動子によって生じる超音波の出力は、発生器の出力又は電力消費量から推測することができる。従って、装置には電流計を含むことができる。加えて、1又は複数の測定トランスデューサー(図示せず)をソノトロードに付随させて、ソノトロード内を伝搬する超音波振動又は波の強度を測定してもよい。
【００６４】
超音波振動子は、所望の時間をパルスする様式において、選択された候補周波数で動作する。共振周波数は動作周期中にドリフトする可能性があるため、励起周波数は周期的に再調節する必要があるかもしれない。
【００６５】
本発明の実施形態において、コントローラーは、以下のステップを実行するように構成される；即ち：
i)複数の異なる候補周波数で超音波振動子を作動させることによって周波数走査を行い、所定の候補周波数に関係する可能性がある、振動子によって発生するそれぞれの超音波の出力目安を候補周波数ごとに決定すること;
ii)出力目安に従う複数の候補周波数から動作周波数を選択すること;
及び、
iii)少なくとも10秒間、選択された周波数で振動子を作動させること。
【００６６】
振動子は、ソノトロード構造物中で共振として伝達される高い音圧を発生させて、中空ネック部中で高い空気圧を発生させる。超音波エネルギーは、ソノトロードのフット部を経て皮膚に直接伝達される。ソノトロードは、縦の音波が皮膚表面に対して直交して送達されるように組織する。
【００６７】
一緒に連結すると、振動子は、ヘッド部の近位表面を介して縦方向にソノトロードを励起する。発生した超音波は、同じ縦方向において広がり、ソノトロードのフット部から部分的に放射される。超音波の受容体は、ソノトロードが置かれる皮膚である。皮膚は、ソノトロードから種々の音響インピーダンスを受けるので、若干の音波は反射してソノトロードへ戻る。例えば、ソノトロードがアルミニウムである場合、音響出力のわずか30%が生体組織を透過する。残りの70%は、反射してλ/2の波長を有する定常波が生じる。従って、ソノトロードは、音響共振器としての機能を果たす。ソノトロードがアルミニウムではなく別の材質から製造される場合、反射係数は70%とは異なるかもしれない。
【００６８】
結合媒質(例：乳化剤、懸濁液、クリーム、液体等)は、フット部の下表面又は皮膚のいずれかに置き、ソノトロードから皮膚までの超音波の伝達を容易させてもよい。
【００６９】
ソノトロードの形状は、2つの効果を達成すると考えられている。第１に、中空ネック部は、交替に吹いて吸う振動空気柱が生じるため、医薬品が角質層を通って送達するのに役立つ。第２に、ソノトロードの長さをλ/6にセットすることによって、音響エネルギーが皮膚表面下の約0.3と2mmの間の位置に集中させることができる。組織のより深い位置が音波の最大振幅とするこの位置決めは、キャビテーション、脂質破壊等のソノフォレーシス効果を増強して、薬又は化粧品の吸収を増加させる。
【００７０】
図4aに示すように、ソノトロード内の音波振幅は、その断面に渡って平均化されたものであり、ソノトロードのヘッド部内で単調に減少する。ヘッド部とネック部との境界線で、振幅はソノトロードの構造物が段下がり(ソノトロードヘッド部の近位端表面からλ/6)しているため強く増加する。そして、振幅はネック部に沿って強く減少して、ネック部の中央近くが最小限の振幅に達する。この位置は、ソノトロードヘッド部の近位端表面からの距離が約λ/4のところにある。そして、振幅はネックの残り部分に沿って増加して、波がフット部の下表面(ソノトロードヘッド部の近位端表面からλ/3)にある頃には高いレベルに到達する。この地点で、超音波はネック部分14とヘッド部12と間の接合部の超音波と振幅が同じで位相が反対である。
【００７１】
図4にかかるソノトロードが吹く動作と吸う動作を有することが実験的にわかった。これは、ソノトロードがパワー(power)塗布面に物理的に接することなく上記塗布面上を漂う場合に生じる雲によって示される。ソノトロードの長さが超音波の浸透をもたらすことと、最大振動振幅は皮膚表面ではなくそこからわずかに下の距離に位置することもわかった。これは、重ねた紙シートに超音波を合わせ、エネルギーを増加させて紙を焦がすことによって示される。ソノトロードと接触するシートはほとんど影響を受けない一方で、深刻な焦げがエネルギー出力表面から更に間隔を置いて配置される下位シートにおいて観察されることが分かった。このより深い超音波の浸透と吹いて吸うこととの組合せが、本発明にかかる好ましい実施態様のソノトロードを特にソノフォレーシスに適するものにすると考えられる。
【００７２】
ソノトロードに確立される他の振動様式であって、上述の効果を引き起こすかそれに寄与する様式であってもよい。かかる振動様式の完全な分析は、本発明の理解のために必要ではない。ソノトロードが基材とのインターフェースにおける交互流体圧力と、より深い音波の浸透をもたらすようなものを認識することで十分である。
【００７３】
引張力の結果として生じる吸込みは、皮膚における通路から物質(例えば送達されている薬 、血液、リンパ又は他の生体材料)を取り除くかもしれない(血液の場合、これにより血液凝固を低減できる)。この様式では、投与されている単一又は複数の化合物は、より効果的に皮膚中に、そして皮膚を通って浸透することができる。超音波の前にレーザー、高周波又は他の穿孔法で皮膚が処理された場合、吸込みは皮膚に形成される通路をきれいにする点が特に重要かもしれない。かかる場合、物質が透過できるトンネルの役割をする通路をきれいにすることは、皮膚を経た物質デリバリーの主な過程である拡散に依存する必要性を回避することができる。皮膚の通路をきれいにすることの他に、吸込みは、ソノトロードのフット部内に及び/又はその方向へ患者の皮膚を機械的に引っ張るために有効か、医薬品がソノトロードの境界線から離れるようにドリフトする又は分散することを予防するために有効であってもよい。吸込みは、皮膚から分析物(例：試験目的のインシュリン)を回収するのに効果的かもしれない。
【００７４】
吸込みが非常に高い音圧(例えば、最大10ワット/cm2の音響出力密度に関する音圧)をつくると考えられている。ソノトロードが皮膚と直接接触して設置されない場合、音圧は皮膚とソノトロードのフット部との間のわずかな隙間に高い空気圧の形で存在するかもしれない。液体又はゲルの層がソノトロードのフット部と皮膚とを密着させるのに用いられる場合、音圧は高い水中音波圧の形で存在するだろう。
【００７５】
「吹く」、「吸う」なる用語は、物質のガス状態を意味しないことを理解すべきである。但し、ソノトロードによって送達できる物質は、流体、液体、粉末、ゲル又はその他固体の物質又はガスであってもよい。典型的に、物質は、液体、ゲル又は粉末である。
【００７６】
超音波処理は、好ましくは第二処理工程と組合わせられ、それによって皮膚は始めに穿孔され、化合物が送達可能な皮膚チャネルのネットワークを作成する。この穿孔の後に超音波処理が続く。
【００７７】
従って、図6に示される装置は、筐体100及び2つのアプリケーター102及び104を備えている。筐体100には2つのアプリケーターを動かすための電子装置が含まれ、その正面には様々なコントロールボタン108及びディスプレイパネル106が備わる。アプリケーター102が超音波を印加するために用いられて本発明のソノトロード10を用いる。他のアプリケーター104は、皮膚を穿孔するために用いられる。アプリケーター104は、放射状に突設されたスパイクを有し、軸方向に一連の間隔がある車輪を含んでもよい。車輪は筐体100中のRF電源に接続され、車輪が処理領域上を転がる際に、火花がスパイクと皮膚との間に発生する。火花が焼灼して穿孔のセット及び/又は系列を開ける。あるいは、筐体100はレーザー(例えばフラクショナルCO2レーザー)を組み込むことができ、それは焼灼して皮膚にホールのセット及び/又は系列を開ける。物理的な穿刺も採用できる一方で、焼灼孔が経皮的デリバリーを強化することがわかった。
【００７８】
ホールとホールとの間の距離は1mmと5mmとの間であってもよく、各ホールの深さは50〜300ミクロンであってもよい、そして、格子パターンを作成してもよい。特定の値は、多くの要因(例えば、皮膚のタイプ、年齢及び水分)に依存する。RF又はレーザー穿孔と超音波処理との間の時間は、リンパ/血液排出には十分かもしれないが、凝固又は乾燥時間よりは短くてもよい。1秒から5分の間で選択される。
【００７９】
穿孔及び/又は超音波エネルギーは、別の実施形態においては同時であってもよい。即ち、RF又はレーザーエネルギーと超音波エネルギーが同じ時刻又は即時的に連続にして患者の皮膚まで送達されるような時間で患者の皮膚表面上を移動できる超音波及び穿孔装置から送達される。RFアプリケーター又は超音波ソノトロードは、しばらくの間(即ち、少なくとも数秒又は少なくとも60秒)、少なくとも3cm/秒(又は、少なくとも4cm/秒又は約5cm/秒)の速度で皮膚の表面上を移動するか又は滑ることができる。
【００８０】
RF又はレーザーによる事前の皮膚の穿孔は、処理した皮膚の透過性(透過率)を増加させるために有効であると考えられている。縦波の形で送達された超音波エネルギーは、角質層においてキャビテーションを誘導することができる。US 2008/183167において開示される1又は複数の技術を使用することもできる。
【００８１】
送達される医薬品をソノトロードの末端のボアに導入することは可能であるが、より一般には、医薬品は皮膚に塗布されるか又は音響カップリングを向上させるために用いられるゲルに加えることができる。
【００８２】
前述の説明において、ネック部分はその完全長にわたって中空であると仮定されている。実際には、フット及びネック部分を通過するボアがλ/6の長さを有することが望ましいが、これは重要でなく、ネック部分の部品が中空でないことは可能である。
【図１】
【図２】
【図３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
超音波発生器からの音響エネルギーを基材へ伝達する、治療用又は化粧用化合物の経皮的デリバリーに用いられるソノトロード(10)であって、
前記ソノトロードは、
使用時に前記超音波発生器と連結する近位部分(12)と、
前記近位部分の終端に連結して裾広がりのフット部分の末端部で終了するネック部分(14)と、を備え、
前記超音波発生器からの音響エネルギーは、使用時に前記ソノトロードの近位、ネック及びフット部分を通る超音波の伝達によって基材へ加えられ、
前記ネック部分(14)は、前記フット部分(16)及び前記近位部分(12)より小さい断面積を有し、
前記ソノトロード(10)の末端部は、前記裾広がりのフット部分(16)を通過して、前記ネック部分(14)内に及ぶボアが形成されている、ソノトロード。
【請求項２】
前記近位部分及び前記ネック部分の両方は一定の外径を有する円筒状であり、前記ボアは平行面を有する円筒穴であり実質的に前記ネック部分の全長に及ぶ、請求項１に記載のソノトロード。
【請求項３】
前記ソノトロードは、所望の周波数の超音波を前記ソノトロードに印加するための発生器に接続され、
前記ソノトロードの総有効長は、前記ソノトロードに印加される前記超音波の波長の1/3に実質的に等しい、請求項１又は２に記載のソノトロード。
【請求項４】
前記近位部分の長さは、前記ネック部分と前記フット部分とを合わせた長さに実質的に等しい、請求項３に記載のソノトロード。
【請求項５】
前記近位部分の直径は、前記ネック部の外径の約2から3倍の間である、請求項１から４のいずれかに記載のソノトロード。
【請求項６】
前記ネック部の内径と外径との間の比率は、約1:4から1:2の間である、請求項１から５のいずれかに記載のソノトロード。
【請求項７】
前記内径は、前記ネック部の外径の50%から80%の間である、請求項６に記載のソノトロード。
【請求項８】
前記ネック部の壁の厚みは、前記ネック部の長さの約1%から10%の間である、請求項６又は７に記載のソノトロード。
【請求項９】
前記ネック部と前記ネック部の前記ボアは、円形の横断面である、請求項１から８のいずれかに記載のソノトロード。
【請求項１０】
前記フット部の直径と前記ネック部の外径との間の比率は、少なくとも約3:2である、請求項１から９のいずれかに記載のソノトロード。
【請求項１１】
前記裾広がりのフット部は、実質的に平坦な下表面を有する、請求項１から１０のいずれかに記載のソノトロード。
【請求項１２】
前記ソノトロードは、アルミニウム又はアルミニウム合金でできている、請求項１から１１のいずれかに記載のソノトロード。
【請求項１３】
治療用又は化粧用化合物の経皮的デリバリーのための装置であって、
超音波発生器と、
前記超音波発生器に接続した、請求項1から１２のいずれかに記載のソノトロードと、
超音波の印加前か印加中のいずれかで前記化合物を送達する基材に穿孔を形成するための手段と、を含む、装置。
【請求項１４】
穿孔を形成するための前記手段は、基材を電磁放射にさらす作用がある、請求項13に記載の装置。
【請求項１５】
前記電磁放射は、レーザー光線又は高周波である、請求項14に記載の装置。
【請求項１６】
ヒト又は動物の身体への少なくとも1つの治療用又は化粧用化合物の経皮的デリバリーのために、超音波発生器と組合せる、請求項1から12のいずれかに記載のソノトロードの使用。
【請求項１７】
前記ソノトロードは、化学エンハンサーと組合せて使用される、請求項16に記載の使用。
【請求項１８】
前記ソノトロードは、イオントフォレーシス、エレクトロポレーション、磁力場、電磁エネルギー、物理的圧力場又は電界と組合せて使用される、請求項16又は17に記載の使用。
【請求項１９】
前記電磁エネルギーは、レーザー光線又は高周波である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
1又は複数の治療用又は化粧用化合物の経皮的デリバリーのための方法であって、
皮膚への超音波の印加を含み、
前記超音波は、超音波振動子に連結され、請求項1から12のいずれかに記載のソノトロードを介して印加される、方法。
【請求項２１】
皮膚の外表面の下0.3mmと2.0mmとの間で最大強度に達するように、前記超音波の周波数は前記ソノトロードの材質及びディメンションに合わせられる、請求項20に記載の方法。
【請求項１】
超音波発生器からの音響エネルギーを基材へ伝達する、治療用又は化粧用化合物の経皮的デリバリーに用いられるソノトロード(10)であって、
前記ソノトロードは、
使用時に前記超音波発生器と連結する近位部分(12)と、
前記近位部分の終端に連結して裾広がりのフット部分の末端部で終了するネック部分(14)と、を備え、
前記超音波発生器からの音響エネルギーは、使用時に前記ソノトロードの近位、ネック及びフット部分を通る超音波の伝達によって基材へ加えられ、
前記ネック部分(14)は、前記フット部分(16)及び前記近位部分(12)より小さい断面積を有し、
前記ソノトロード(10)の末端部は、前記裾広がりのフット部分(16)を通過して、前記ネック部分(14)内に及ぶボアが形成されている、ソノトロード。
【請求項２】
前記近位部分及び前記ネック部分の両方は一定の外径を有する円筒状であり、前記ボアは平行面を有する円筒穴であり実質的に前記ネック部分の全長に及ぶ、請求項１に記載のソノトロード。
【請求項３】
前記ソノトロードは、所望の周波数の超音波を前記ソノトロードに印加するための発生器に接続され、
前記ソノトロードの総有効長は、前記ソノトロードに印加される前記超音波の波長の1/3に実質的に等しい、請求項１又は２に記載のソノトロード。
【請求項４】
前記近位部分の長さは、前記ネック部分と前記フット部分とを合わせた長さに実質的に等しい、請求項３に記載のソノトロード。
【請求項５】
前記近位部分の直径は、前記ネック部の外径の約2から3倍の間である、請求項１から４のいずれかに記載のソノトロード。
【請求項６】
前記ネック部の内径と外径との間の比率は、約1:4から1:2の間である、請求項１から５のいずれかに記載のソノトロード。
【請求項７】
前記内径は、前記ネック部の外径の50%から80%の間である、請求項６に記載のソノトロード。
【請求項８】
前記ネック部の壁の厚みは、前記ネック部の長さの約1%から10%の間である、請求項６又は７に記載のソノトロード。
【請求項９】
前記ネック部と前記ネック部の前記ボアは、円形の横断面である、請求項１から８のいずれかに記載のソノトロード。
【請求項１０】
前記フット部の直径と前記ネック部の外径との間の比率は、少なくとも約3:2である、請求項１から９のいずれかに記載のソノトロード。
【請求項１１】
前記裾広がりのフット部は、実質的に平坦な下表面を有する、請求項１から１０のいずれかに記載のソノトロード。
【請求項１２】
前記ソノトロードは、アルミニウム又はアルミニウム合金でできている、請求項１から１１のいずれかに記載のソノトロード。
【請求項１３】
治療用又は化粧用化合物の経皮的デリバリーのための装置であって、
超音波発生器と、
前記超音波発生器に接続した、請求項1から１２のいずれかに記載のソノトロードと、
超音波の印加前か印加中のいずれかで前記化合物を送達する基材に穿孔を形成するための手段と、を含む、装置。
【請求項１４】
穿孔を形成するための前記手段は、基材を電磁放射にさらす作用がある、請求項13に記載の装置。
【請求項１５】
前記電磁放射は、レーザー光線又は高周波である、請求項14に記載の装置。
【請求項１６】
ヒト又は動物の身体への少なくとも1つの治療用又は化粧用化合物の経皮的デリバリーのために、超音波発生器と組合せる、請求項1から12のいずれかに記載のソノトロードの使用。
【請求項１７】
前記ソノトロードは、化学エンハンサーと組合せて使用される、請求項16に記載の使用。
【請求項１８】
前記ソノトロードは、イオントフォレーシス、エレクトロポレーション、磁力場、電磁エネルギー、物理的圧力場又は電界と組合せて使用される、請求項16又は17に記載の使用。
【請求項１９】
前記電磁エネルギーは、レーザー光線又は高周波である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
1又は複数の治療用又は化粧用化合物の経皮的デリバリーのための方法であって、
皮膚への超音波の印加を含み、
前記超音波は、超音波振動子に連結され、請求項1から12のいずれかに記載のソノトロードを介して印加される、方法。
【請求項２１】
皮膚の外表面の下0.3mmと2.0mmとの間で最大強度に達するように、前記超音波の周波数は前記ソノトロードの材質及びディメンションに合わせられる、請求項20に記載の方法。
【図４】
【図５】
【図６】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２０１３−５００１１８（Ｐ２０１３−５００１１８Ａ）
【公表日】平成２５年１月７日（２０１３．１．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２２３３０（Ｐ２０１２−５２２３３０）
【出願日】平成２２年７月３０日（２０１０．７．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５３４７４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１３１０１
【国際公開日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【出願人】（５１２０２１６６７）アルマ レーザー エルティーディー． (1)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＭＡ ＬＡＳＥＲＳ ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】１４ Ｈａｌａｍｉｓｈ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｅｓａｒｅａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐａｒｋ， ３８９００ Ｃａｅｓａｒｅａ （ＩＬ）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月７日（２０１３．１．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月３０日（２０１０．７．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５３４７４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１３１０１
【国際公開日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【出願人】（５１２０２１６６７）アルマ レーザー エルティーディー． (1)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＭＡ ＬＡＳＥＲＳ ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】１４ Ｈａｌａｍｉｓｈ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｅｓａｒｅａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐａｒｋ， ３８９００ Ｃａｅｓａｒｅａ （ＩＬ）
【Ｆターム（参考）】
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