テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体及びその製造方法
【課題】テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体を合成する手法を確立すること。
【解決手段】
下記式（２）で示されるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体。
（ここでＲ１、Ｒ２は、アリ−ル基、アルキル基、Ｒ３はアリ−ル基である。）
【解決手段】
下記式（２）で示されるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体。
（ここでＲ１、Ｒ２は、アリ−ル基、アルキル基、Ｒ３はアリ−ル基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来にない分子の供給技術は、特異な生物活性を有する化合物の探索に必要であり、開発に成功した新規生物活性物質は医薬品や農薬などへの利用が期待される。高度に官能基化されたテトラヒドロ−β−カルボリンはしばしば高い生物活性を有し、種々の医薬品や天然物中に存在する有用な化合物である。したがって多置換テトラヒドロ−β−カルボリン化合物の効率的な合成法の開発は極めて重要である。
【０００３】
現在、テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体の合成は様々な手法で達成されているが、特に４位炭素に置換基を有するβ−カルボリン誘導体の合成例が下記文献に記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｃ．Ａ．Ｂｕｓａｃｃａ，Ｍ．Ｃ．Ｅｒｉｋｓｓｏｎ，Ｙ．Ｄｏｎｇ，Ａ．Ｓ．Ｐｒｏｋｏｐｏｗｉｃｚ，Ａ．Ｍ．Ｓａｌｖａｇｎｏ，Ｍ．Ａ．Ｔｓｃｈａｎｔｚ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４．４５６４−４５６８．
【非特許文献２】Ｍ．Ｂａｎｄｉｎｉ，Ａ．Ｍｅｌｌｏｎｉ，Ｆ．Ｐｉｃｃｉｎｅｌｌｉ，Ｒ．Ｓｉｎｉｓｉ，Ｓ．Ｔｏｍｍａｓｉ，Ａ．Ｕｍａｎｉ−Ｒｏｎｃｈｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８．１４２４−１４２５．
【非特許文献３】Ｃ．Ｒａｎｎｏｕｘ，Ｆ．Ｒｏｕｓｓｉ，Ｐ．Ｒｅｔａｉｌｌｅａｕ，Ｆ．Ｇｕｅｒｉｔｔｅ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１０，１２，１２４０−１２４３．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、その重要性にもかかわらず４位炭素に置換基を有するテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体の合成例はいまだ少なく、４位炭素への置換基の導入は煩雑な多段階反応を必要とする。また上記文献に記載の合成法では特定の立体化学を有するβ−カルボリン誘導体のみが得られ、新規生物活性物質の探索のためには新たなβ−カルボリン誘導体合成法の開発が望まれる。
【０００６】
そこで、本発明は、上記課題を鑑み、（１）で示されるインドール誘導体を用いたテトラヒドロ−β‐カルボリン誘導体合成を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行なっていたところ、（１）で示されるインドール誘導体に対してニトロ基の還元およびヒドロキシ基の保護、続くアルデヒドとのピクテット・スペングラー反応を行うことで（２）で示されるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体を得ることができる点を発見し、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
即ち、本発明の一手段に係るテトラヒドロ−β−カルボリンを製造する方法は、下記式（１）で示されるインドール誘導体に対しニトロ基の還元およびヒドロキシ基の保護、続くアルデヒドとのピクテット・スペングラー反応を行う。
【化１】
【０００９】
ここで上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、アリ−ル基、アルキル基、もしくはアシル基である。また、インドール骨格上に、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基などの置換基を有していても良い。
【００１０】
なおこの結果、下記式（２）で示されるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体を得ることができる。
【化２】
【００１１】
ここで上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、アリ−ル基、アルキル基、もしくはアシル基である。また、インドール骨格上に、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基などの置換基を有していても良い。
【発明の効果】
【００１２】
以上、本発明により、従来報告のない新規なテトラヒドロ−β−カルボリン化合物を短工程で効果的に得ることができ、多様な化合物の合成・供給が可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。ただし、本発明は多くの異なる態様で実施することが可能であり、以下に示す実施形態に限定されるものではない。
【００１４】
（実施形態１）
本実施形態に係るテトラヒドロ−β−カルボリンを製造する方法は、下記式（１）で示されるインドール誘導体に対しニトロ基の還元およびヒドロキシ基の保護、続くアルデヒドとのピクテット・スペングラー反応を行う。なおインドール誘導体（１）の合成法に関しては、合成できる限りにおいて限定されるわけではないが、例えば、特開２００８−１１７９１９公報に記載されている方法を用いることができる。
【化３】
【００１５】
ここで上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、アリ−ル基、アルキル基、もしくはアシル基である。また、インドール骨格上に、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基などの置換基を有していても良い。
【００１６】
まず上記式（１）で示されるインドール誘導体に対しメタノール溶媒中、酢酸および塩酸を加え、酸性条件下Ｚｎ粉末を用いてニトロ基を還元することで下記式（３）で示されるβ−アミノアルコールを得ることができる。
【化４】
【００１７】
ここで上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、アリ−ル基、アルキル基、もしくはアシル基である。また、インドール骨格上に、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基などの置換基を有していても良い。
【００１８】
上記反応は、Ｒ１またはＲ２がアルキル基である場合、より粒子の細かいＺｎナノ粉末を用いることが望ましい。
【００１９】
次に上記式（３）で示されるβ−アミノアルコールは、アルキル基もしくはアリール基で置換されたハロゲン化ケイ素試薬を用い、水酸基を保護することができる。例えば、ジメチルホルムアミド中、イミダゾール存在下トリエチルクロライドを反応させることで下記式（４）で示される化合物を得ることができる。
【化５】
【００２０】
ここで上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、アリ−ル基、アルキル基、もしくはアシル基である。また、インドール骨格上に、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基などの置換基を有していても良い。
【００２１】
次に上記式（４）で示される化合物に対しクロロホルム中硫酸マグネシウム存在下でトリフルオロ酢酸を酸触媒としてアルデヒドとのピクテット・スペングラー反応を行うことで下記式（２）で示されるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体を得ることができる。
【化６】
【００２２】
ここで上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、アリ−ル基、アルキル基、もしくはアシル基である。また、インドール骨格上に、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基などの置換基を有していても良い。
【００２３】
上記反応は、酸触媒を加える前にアミンとアルデヒドを反応させ十分にイミンの形成を行うことが望ましい。
【００２４】
上記反応において、反応基質として用いられるアルデヒドは下記式（５）で示される。ここにおいてＲ４はアリール基、アルキル基、もしくはアシル基を用いることができる。
【化７】
【００２５】
以上本実施形態に係る方法によると、テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体を短工程で効果的に得ることが可能である。
【実施例】
【００２６】
ここで、上記実施形態に係る方法により、実際にテトラヒドロ−β−カルボリン誘導を合成し、その結果を確認した。以下に具体的に説明する。なおもちろん、上記実施形態に係る反応も多くの異なる実施が可能であり、以下に示す実施例に限定されるわけではない。
【００２７】
まず、（１）で示されるインドール誘導体のニトロ基の還元反応を行った。
【００２８】
（実施例１）
本実施例は、メタノール２．５０ｍｌ中に下記式（１−１）で示されるインドール誘導体０．１０４ｇを溶解させ、これに酢酸０．８３４ｍｌ、１規定塩酸１．６７ｍｌおよびＺｎ粉末０．３６４ｇを加え、室温、１５時間反応させることで行なった。この結果、下記に示す化合物（３−１）を０．０９４２ｇ得ることができた。また（３−１）の収率は９９％であった。
【化８】
【化９】
【００２９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｂｒ，１Ｈ），７．７４（ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３６（ｍ，１１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｂｒ，２Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４４．０，１４２．４，１３６．３，１２８．７，１２８．６，１２８．３，１２７．０，１２６．６，１２５．６，１２２．２，１２１．５，１１９．６，１１９．５，１１７．８，１１１．１，７１．８，６０．１，４６．０；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）：３４３．１８０５， ｆｏｕｎｄ：ｍ/ｚ ３４３．１８００；
［α］Ｄ２５．０＝＋２．０（ｃ＝０．７１，ＣＨＣｌ３）;
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４１６，３０５９，３０２８，１４５３，９０８，７３７，７０１ｃｍ−１．
【００３０】
（実施例２）
本実施例２は、メタノール１．１８ｍｌ中に下記式（１−２）で示されるインドール誘導体０．０４９６ｇを溶解させ、これに酢酸０．３９３ｍｌ、１規定塩酸０．７８６ｍｌおよびＺｎナノ粉末０．１７１ｇを加え、室温、３時間反応させることで行なった。この結果、下記に示す化合物（３−２）を０．０４５２ｇ得ることができた。また（３−２）の収率は９９％であった。
【化１０】
【化１１】
【００３１】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｂｒ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６，（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ）１．９２（ｂｒ，１Ｈ），０．９８−１．８２（ｍ，８Ｈ），０．８０−０．９６（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４３．０，１３６．２，１２８．７，１２８．６，１２７．１，１２６．５，１２２．１，１２１．０，１１９．４，１１７．９，１１１．０，７４．４，５４．０，４６．６，４１．５，２９．４，２９．３，２６．４，２６．２，２６．０；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）：３４９．２２７４，ｆｏｕｎｄ：ｍ/ｚ ３４９．２２６４；
［α］Ｄ２４．２＝−４．５（ｃ＝０．４１，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４１３，３２９７，３０５９，２９２４，２８５１，１４５２，７４１ｃｍ−１．
【００３２】
得られた化合物（３）に対しヒドロキシ基の保護を行った。
【００３３】
（実施例１）
本実施例１は無水ジメチルホルムアミド１．３９ｍｌ中に化合物（３−１）を０．０９４９ｇ溶解させ、トリエチルシリルクロライド０．０９３０ｍｌ、イミダゾール０．０９４３ｇと０℃で１時間反応させることで行なった。この結果、下記に示す化合物（４−１）を０．１０４ｇ得ることができた。また（４−１）の収率は８２％であった。
【化１２】
【００３４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｂｒ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，９Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，９Ｈ），０．３０−０．４２（ｍ，６Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４３．９，１４２．８，１３６．３，１２９．１，１２８．３，１２８．０，１２７．２，１２６．９，１２６．６，１２６．２，１２２．０，１２１．３，１１９．４，１１９．２，１１８．３，１１１．０，７５．３，６１．０，４６．６，６．７，４．８；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３７Ｎ２ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）：４５７．２６７０ ｆｏｕｎｄ：ｍ/ｚ ４５７．２６６１；
［α］Ｄ２４．６＝−２．０（ｃ＝０．３３，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４２１，３１６６，３０６０，３０２７，２９５３，２９１１，２８７５，１４５４，１０６０，７３８，７００ｃｍ−１．
【００３５】
（実施例２）
本実施例は、無水ジメチルホルムアミド０．６８５ｍｌ中に化合物（３−１）を０．０４７７ｇ溶解させ、トリエチルシリルクロライド０．０４６０ｍｌ、イミダゾール０．０４６６ｇと室温、１時間反応させることで行なった。この結果、下記化合物（４−２）を０．０５０７ｇ得ることができた。また（４−２）の収率は８０％であった。
【化１３】
【００３６】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｂｒ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｂｒ，１Ｈ），１．６２−１．８４（ｍ，５Ｈ），０．９０−１．３３（ｍ，５Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ），０．５１（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４３．４，１３６．１，１２８．９，１２８．４，１２７．３，１２６．２，１２２．０，１２０．４，１１９．４，１１９．２，１１８．３，１１０．９，５４．９，４８．０，４２．３，３０．１，３０．０，２６．６，２６．５，２６．４，７．０，５．６；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ４３Ｎ２ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）：４６３．３１３９，ｆｏｕｎｄ：ｍ/ｚ ４６３．３１２７；
［α］Ｄ２３．０＝−６３．１（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４１８，３１６６，３０６０，２９２５，２８７５，２８５２，１４５５，１０１１，７３８，７０２ｃｍ−１．
【００３７】
得られた化合物（４）に対しピクテット・スペングラー反応を行った。
【００３８】
（実施例１）
本実施例１は無水クロロホルム０．８０５ｍｌ中に化合物（４−１）を０．０３８８ｇ溶解させ、硫酸マグネシウム０．０８０５ｇおよびベンズアルデヒド０．０２４５ｍｌと室温、５時間反応させた。その後トリフルオロ酢酸０．００６５８ｍｌを加え、室温、１９時間反応させることで行った。この結果、下記に示す化合物（２−１）を０．０２３２ｇ得ることができた。また（２−１）の収率は６７％であった。
【化１４】
【００３９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ， ２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ，１Ｈ），２．３７（ｂｒ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４０．９，１４０．４，１４０．０，１３６．２，１３５．２，１２９．９，１２９．２，１２８．７，１２８．６，１２８．５，１２７．９，１２６．７，１２６．５，１２１．９，１１９．５，１１８．５，１１４．４，１１０．８，７４．５，６４．０，５９．５，３９．９；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２６Ｎ２ＯＮａ（Ｍ＋Ｎａ）：４５３．１９３７，ｆｏｕｎｄ：ｍ/ｚ ４５３．１９２０；
［α］Ｄ２５．７＝−６．４（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４１２，３３３２，３０６０，３０３０，２９１９，１４９３，１４５４，９０９，７３７，７０１ｃｍ−１．
【００４０】
（実施例２）
本実施例２は無水クロロホルム１．１０ｍｌ中に化合物（４−２）を０．０５０９ｇ溶解させ、硫酸マグネシウム０．１１０ｇおよび４−ニトロベンズアルデヒド０．０４９９ｇと室温、５時間反応させた。その後トリフルオロ酢酸０．００８９９ｍｌを加え、室温、２４時間反応させることで行った。この結果、下記に示す化合物（２−２）を０．０２７５ｇ得ることができた。また（２−２）の収率は５２％であった。
【化１５】
【００４１】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｂｒ，２Ｈ），１．６６−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．１０−１．４０（ｍ，６Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．４，１４８．０，１４０．５，１３６．５，１３３．８，１２９．５，１２９．４，１２８．３，１２６．９，１２６．５，１２４．３，１２２．４，１１９．９，１１８．６，１１４．７，１１０．９，７５．０，６０．２，５８．８，４０．４，３８．７，３０．８，２６．９，２６．５，２６．４，２５．３；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）：４８２．２４３８， ｆｏｕｎｄ：ｍ/ｚ ４８２．２４２９；
［α］Ｄ２１．４＝−３０．６（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４０１，３０５９，２９２５，２８５１，１５２１，１４５２，１３４７，７４４，７１０ｃｍ−１．
【００４２】
以上の通り、本実施例によると、多置換テトラヒドロ−β−カルボリン化合物を合成できることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明は、高度に官能基化されたテトラヒドロ−β−カルボリン化合物を高い立体選択性で供給できることから、医薬・農薬の開発と生産に有用であり、産業上の利用可能性がある。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来にない分子の供給技術は、特異な生物活性を有する化合物の探索に必要であり、開発に成功した新規生物活性物質は医薬品や農薬などへの利用が期待される。高度に官能基化されたテトラヒドロ−β−カルボリンはしばしば高い生物活性を有し、種々の医薬品や天然物中に存在する有用な化合物である。したがって多置換テトラヒドロ−β−カルボリン化合物の効率的な合成法の開発は極めて重要である。
【０００３】
現在、テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体の合成は様々な手法で達成されているが、特に４位炭素に置換基を有するβ−カルボリン誘導体の合成例が下記文献に記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｃ．Ａ．Ｂｕｓａｃｃａ，Ｍ．Ｃ．Ｅｒｉｋｓｓｏｎ，Ｙ．Ｄｏｎｇ，Ａ．Ｓ．Ｐｒｏｋｏｐｏｗｉｃｚ，Ａ．Ｍ．Ｓａｌｖａｇｎｏ，Ｍ．Ａ．Ｔｓｃｈａｎｔｚ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４．４５６４−４５６８．
【非特許文献２】Ｍ．Ｂａｎｄｉｎｉ，Ａ．Ｍｅｌｌｏｎｉ，Ｆ．Ｐｉｃｃｉｎｅｌｌｉ，Ｒ．Ｓｉｎｉｓｉ，Ｓ．Ｔｏｍｍａｓｉ，Ａ．Ｕｍａｎｉ−Ｒｏｎｃｈｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８．１４２４−１４２５．
【非特許文献３】Ｃ．Ｒａｎｎｏｕｘ，Ｆ．Ｒｏｕｓｓｉ，Ｐ．Ｒｅｔａｉｌｌｅａｕ，Ｆ．Ｇｕｅｒｉｔｔｅ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１０，１２，１２４０−１２４３．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、その重要性にもかかわらず４位炭素に置換基を有するテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体の合成例はいまだ少なく、４位炭素への置換基の導入は煩雑な多段階反応を必要とする。また上記文献に記載の合成法では特定の立体化学を有するβ−カルボリン誘導体のみが得られ、新規生物活性物質の探索のためには新たなβ−カルボリン誘導体合成法の開発が望まれる。
【０００６】
そこで、本発明は、上記課題を鑑み、（１）で示されるインドール誘導体を用いたテトラヒドロ−β‐カルボリン誘導体合成を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行なっていたところ、（１）で示されるインドール誘導体に対してニトロ基の還元およびヒドロキシ基の保護、続くアルデヒドとのピクテット・スペングラー反応を行うことで（２）で示されるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体を得ることができる点を発見し、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
即ち、本発明の一手段に係るテトラヒドロ−β−カルボリンを製造する方法は、下記式（１）で示されるインドール誘導体に対しニトロ基の還元およびヒドロキシ基の保護、続くアルデヒドとのピクテット・スペングラー反応を行う。
【化１】
【０００９】
ここで上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、アリ−ル基、アルキル基、もしくはアシル基である。また、インドール骨格上に、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基などの置換基を有していても良い。
【００１０】
なおこの結果、下記式（２）で示されるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体を得ることができる。
【化２】
【００１１】
ここで上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、アリ−ル基、アルキル基、もしくはアシル基である。また、インドール骨格上に、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基などの置換基を有していても良い。
【発明の効果】
【００１２】
以上、本発明により、従来報告のない新規なテトラヒドロ−β−カルボリン化合物を短工程で効果的に得ることができ、多様な化合物の合成・供給が可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。ただし、本発明は多くの異なる態様で実施することが可能であり、以下に示す実施形態に限定されるものではない。
【００１４】
（実施形態１）
本実施形態に係るテトラヒドロ−β−カルボリンを製造する方法は、下記式（１）で示されるインドール誘導体に対しニトロ基の還元およびヒドロキシ基の保護、続くアルデヒドとのピクテット・スペングラー反応を行う。なおインドール誘導体（１）の合成法に関しては、合成できる限りにおいて限定されるわけではないが、例えば、特開２００８−１１７９１９公報に記載されている方法を用いることができる。
【化３】
【００１５】
ここで上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、アリ−ル基、アルキル基、もしくはアシル基である。また、インドール骨格上に、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基などの置換基を有していても良い。
【００１６】
まず上記式（１）で示されるインドール誘導体に対しメタノール溶媒中、酢酸および塩酸を加え、酸性条件下Ｚｎ粉末を用いてニトロ基を還元することで下記式（３）で示されるβ−アミノアルコールを得ることができる。
【化４】
【００１７】
ここで上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、アリ−ル基、アルキル基、もしくはアシル基である。また、インドール骨格上に、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基などの置換基を有していても良い。
【００１８】
上記反応は、Ｒ１またはＲ２がアルキル基である場合、より粒子の細かいＺｎナノ粉末を用いることが望ましい。
【００１９】
次に上記式（３）で示されるβ−アミノアルコールは、アルキル基もしくはアリール基で置換されたハロゲン化ケイ素試薬を用い、水酸基を保護することができる。例えば、ジメチルホルムアミド中、イミダゾール存在下トリエチルクロライドを反応させることで下記式（４）で示される化合物を得ることができる。
【化５】
【００２０】
ここで上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、アリ−ル基、アルキル基、もしくはアシル基である。また、インドール骨格上に、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基などの置換基を有していても良い。
【００２１】
次に上記式（４）で示される化合物に対しクロロホルム中硫酸マグネシウム存在下でトリフルオロ酢酸を酸触媒としてアルデヒドとのピクテット・スペングラー反応を行うことで下記式（２）で示されるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体を得ることができる。
【化６】
【００２２】
ここで上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、アリ−ル基、アルキル基、もしくはアシル基である。また、インドール骨格上に、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基などの置換基を有していても良い。
【００２３】
上記反応は、酸触媒を加える前にアミンとアルデヒドを反応させ十分にイミンの形成を行うことが望ましい。
【００２４】
上記反応において、反応基質として用いられるアルデヒドは下記式（５）で示される。ここにおいてＲ４はアリール基、アルキル基、もしくはアシル基を用いることができる。
【化７】
【００２５】
以上本実施形態に係る方法によると、テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体を短工程で効果的に得ることが可能である。
【実施例】
【００２６】
ここで、上記実施形態に係る方法により、実際にテトラヒドロ−β−カルボリン誘導を合成し、その結果を確認した。以下に具体的に説明する。なおもちろん、上記実施形態に係る反応も多くの異なる実施が可能であり、以下に示す実施例に限定されるわけではない。
【００２７】
まず、（１）で示されるインドール誘導体のニトロ基の還元反応を行った。
【００２８】
（実施例１）
本実施例は、メタノール２．５０ｍｌ中に下記式（１−１）で示されるインドール誘導体０．１０４ｇを溶解させ、これに酢酸０．８３４ｍｌ、１規定塩酸１．６７ｍｌおよびＺｎ粉末０．３６４ｇを加え、室温、１５時間反応させることで行なった。この結果、下記に示す化合物（３−１）を０．０９４２ｇ得ることができた。また（３−１）の収率は９９％であった。
【化８】
【化９】
【００２９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｂｒ，１Ｈ），７．７４（ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３６（ｍ，１１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｂｒ，２Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４４．０，１４２．４，１３６．３，１２８．７，１２８．６，１２８．３，１２７．０，１２６．６，１２５．６，１２２．２，１２１．５，１１９．６，１１９．５，１１７．８，１１１．１，７１．８，６０．１，４６．０；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）：３４３．１８０５， ｆｏｕｎｄ：ｍ/ｚ ３４３．１８００；
［α］Ｄ２５．０＝＋２．０（ｃ＝０．７１，ＣＨＣｌ３）;
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４１６，３０５９，３０２８，１４５３，９０８，７３７，７０１ｃｍ−１．
【００３０】
（実施例２）
本実施例２は、メタノール１．１８ｍｌ中に下記式（１−２）で示されるインドール誘導体０．０４９６ｇを溶解させ、これに酢酸０．３９３ｍｌ、１規定塩酸０．７８６ｍｌおよびＺｎナノ粉末０．１７１ｇを加え、室温、３時間反応させることで行なった。この結果、下記に示す化合物（３−２）を０．０４５２ｇ得ることができた。また（３−２）の収率は９９％であった。
【化１０】
【化１１】
【００３１】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｂｒ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６，（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ）１．９２（ｂｒ，１Ｈ），０．９８−１．８２（ｍ，８Ｈ），０．８０−０．９６（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４３．０，１３６．２，１２８．７，１２８．６，１２７．１，１２６．５，１２２．１，１２１．０，１１９．４，１１７．９，１１１．０，７４．４，５４．０，４６．６，４１．５，２９．４，２９．３，２６．４，２６．２，２６．０；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）：３４９．２２７４，ｆｏｕｎｄ：ｍ/ｚ ３４９．２２６４；
［α］Ｄ２４．２＝−４．５（ｃ＝０．４１，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４１３，３２９７，３０５９，２９２４，２８５１，１４５２，７４１ｃｍ−１．
【００３２】
得られた化合物（３）に対しヒドロキシ基の保護を行った。
【００３３】
（実施例１）
本実施例１は無水ジメチルホルムアミド１．３９ｍｌ中に化合物（３−１）を０．０９４９ｇ溶解させ、トリエチルシリルクロライド０．０９３０ｍｌ、イミダゾール０．０９４３ｇと０℃で１時間反応させることで行なった。この結果、下記に示す化合物（４−１）を０．１０４ｇ得ることができた。また（４−１）の収率は８２％であった。
【化１２】
【００３４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｂｒ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，９Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，９Ｈ），０．３０−０．４２（ｍ，６Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４３．９，１４２．８，１３６．３，１２９．１，１２８．３，１２８．０，１２７．２，１２６．９，１２６．６，１２６．２，１２２．０，１２１．３，１１９．４，１１９．２，１１８．３，１１１．０，７５．３，６１．０，４６．６，６．７，４．８；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３７Ｎ２ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）：４５７．２６７０ ｆｏｕｎｄ：ｍ/ｚ ４５７．２６６１；
［α］Ｄ２４．６＝−２．０（ｃ＝０．３３，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４２１，３１６６，３０６０，３０２７，２９５３，２９１１，２８７５，１４５４，１０６０，７３８，７００ｃｍ−１．
【００３５】
（実施例２）
本実施例は、無水ジメチルホルムアミド０．６８５ｍｌ中に化合物（３−１）を０．０４７７ｇ溶解させ、トリエチルシリルクロライド０．０４６０ｍｌ、イミダゾール０．０４６６ｇと室温、１時間反応させることで行なった。この結果、下記化合物（４−２）を０．０５０７ｇ得ることができた。また（４−２）の収率は８０％であった。
【化１３】
【００３６】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｂｒ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｂｒ，１Ｈ），１．６２−１．８４（ｍ，５Ｈ），０．９０−１．３３（ｍ，５Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ），０．５１（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４３．４，１３６．１，１２８．９，１２８．４，１２７．３，１２６．２，１２２．０，１２０．４，１１９．４，１１９．２，１１８．３，１１０．９，５４．９，４８．０，４２．３，３０．１，３０．０，２６．６，２６．５，２６．４，７．０，５．６；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ４３Ｎ２ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）：４６３．３１３９，ｆｏｕｎｄ：ｍ/ｚ ４６３．３１２７；
［α］Ｄ２３．０＝−６３．１（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４１８，３１６６，３０６０，２９２５，２８７５，２８５２，１４５５，１０１１，７３８，７０２ｃｍ−１．
【００３７】
得られた化合物（４）に対しピクテット・スペングラー反応を行った。
【００３８】
（実施例１）
本実施例１は無水クロロホルム０．８０５ｍｌ中に化合物（４−１）を０．０３８８ｇ溶解させ、硫酸マグネシウム０．０８０５ｇおよびベンズアルデヒド０．０２４５ｍｌと室温、５時間反応させた。その後トリフルオロ酢酸０．００６５８ｍｌを加え、室温、１９時間反応させることで行った。この結果、下記に示す化合物（２−１）を０．０２３２ｇ得ることができた。また（２−１）の収率は６７％であった。
【化１４】
【００３９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ， ２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ，１Ｈ），２．３７（ｂｒ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４０．９，１４０．４，１４０．０，１３６．２，１３５．２，１２９．９，１２９．２，１２８．７，１２８．６，１２８．５，１２７．９，１２６．７，１２６．５，１２１．９，１１９．５，１１８．５，１１４．４，１１０．８，７４．５，６４．０，５９．５，３９．９；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２６Ｎ２ＯＮａ（Ｍ＋Ｎａ）：４５３．１９３７，ｆｏｕｎｄ：ｍ/ｚ ４５３．１９２０；
［α］Ｄ２５．７＝−６．４（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４１２，３３３２，３０６０，３０３０，２９１９，１４９３，１４５４，９０９，７３７，７０１ｃｍ−１．
【００４０】
（実施例２）
本実施例２は無水クロロホルム１．１０ｍｌ中に化合物（４−２）を０．０５０９ｇ溶解させ、硫酸マグネシウム０．１１０ｇおよび４−ニトロベンズアルデヒド０．０４９９ｇと室温、５時間反応させた。その後トリフルオロ酢酸０．００８９９ｍｌを加え、室温、２４時間反応させることで行った。この結果、下記に示す化合物（２−２）を０．０２７５ｇ得ることができた。また（２−２）の収率は５２％であった。
【化１５】
【００４１】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｂｒ，２Ｈ），１．６６−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．１０−１．４０（ｍ，６Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．４，１４８．０，１４０．５，１３６．５，１３３．８，１２９．５，１２９．４，１２８．３，１２６．９，１２６．５，１２４．３，１２２．４，１１９．９，１１８．６，１１４．７，１１０．９，７５．０，６０．２，５８．８，４０．４，３８．７，３０．８，２６．９，２６．５，２６．４，２５．３；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）：４８２．２４３８， ｆｏｕｎｄ：ｍ/ｚ ４８２．２４２９；
［α］Ｄ２１．４＝−３０．６（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４０１，３０５９，２９２５，２８５１，１５２１，１４５２，１３４７，７４４，７１０ｃｍ−１．
【００４２】
以上の通り、本実施例によると、多置換テトラヒドロ−β−カルボリン化合物を合成できることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明は、高度に官能基化されたテトラヒドロ−β−カルボリン化合物を高い立体選択性で供給できることから、医薬・農薬の開発と生産に有用であり、産業上の利用可能性がある。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示されるインドール誘導体を用いて下記式（２）で示されるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体を合成する方法。
【化１】
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３は、アリ−ル基、アルキル基、もしくはアシル基である。また、インドール骨格上に、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基などの置換基を有していても良い。）
【化２】
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、アリ−ル基、アルキル基、もしくはアシル基である。また、インドール骨格上に、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基などの置換基を有していても良い。）
【請求項２】
下記式（２）で示されるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体。
【化３】
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、アリ−ル基、アルキル基、もしくはアシル基である。また、インドール骨格上に、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基などの置換基を有していても良い。）
【請求項１】
下記式（１）で示されるインドール誘導体を用いて下記式（２）で示されるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体を合成する方法。
【化１】
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３は、アリ−ル基、アルキル基、もしくはアシル基である。また、インドール骨格上に、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基などの置換基を有していても良い。）
【化２】
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、アリ−ル基、アルキル基、もしくはアシル基である。また、インドール骨格上に、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基などの置換基を有していても良い。）
【請求項２】
下記式（２）で示されるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体。
【化３】
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、アリ−ル基、アルキル基、もしくはアシル基である。また、インドール骨格上に、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基などの置換基を有していても良い。）
【公開番号】特開２０１２−１１１７２４（Ｐ２０１２−１１１７２４Ａ）
【公開日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２６３２７６（Ｐ２０１０−２６３２７６）
【出願日】平成２２年１１月２６日（２０１０．１１．２６）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 有機合成化学協会、第９７回有機合成シンポジウム講演要旨集、２０１０年５月３１日発行
【出願人】（３０４０２１８３１）国立大学法人 千葉大学 (601)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月２６日（２０１０．１１．２６）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 有機合成化学協会、第９７回有機合成シンポジウム講演要旨集、２０１０年５月３１日発行
【出願人】（３０４０２１８３１）国立大学法人 千葉大学 (601)
【Ｆターム（参考）】
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