テトラヒドロピラン−３−オン類からテトラヒドロピラン類を調製する方法
【課題】テトラヒドロピラン−３−オン類からテトラヒドロピラン類を調製する方法。
【解決手段】本発明はテトラヒドロピラン−３−オン類より２，５−２置換テトラヒドロピラン類を調製する方法に関し、これらの合成からの新規な中間体に関する。
【解決手段】本発明はテトラヒドロピラン−３−オン類より２，５−２置換テトラヒドロピラン類を調製する方法に関し、これらの合成からの新規な中間体に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はテトラヒドロピラン−３−オン類から２，５−２置換テトラヒドロピラン類を調製する方法、およびこれらの合成からの新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学構造の構成要素として、テトラヒドロピラン環は、化合物の一連の種類全体において重要な主要物である。例えばＥＰ９６７２６１Ａ１（山田ら、チッソ社、１９９９年；特許文献１）に記載されるように、テトラヒドロピラン類は、液晶に分類される物質において重要な役割を既に演じてきた。この分野で特に興味深いものは、従来の１，４−置換シクロヘキサン誘導体類に構造的に類似しているテトラヒドロピラン類の２，５−置換誘導体類である。
【０００３】
そのような化合物を入手することは、例えば、ＤＥ３３０６９６０Ａ１（特許文献２）に記載されている。そこに記載されている方法は、目的化合物を得るために、５−置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン類を水素化することを基礎としている。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランから出発し、２−無置換化合物の合成のみが記載されている。ここで、不具合なことに、本発明の化合物の合成に必要な２−置換３，４−ジヒドロピラン類は困難な方法によってのみ入手できる。
【０００４】
２−メチル−５−フェニルテトラヒドロピランの合成のために、有毒な水銀化合物類がＳ．Ｈ．Ｋａｎｇらにより使用されている（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、１９９８年、第３９巻、第５９〜６２頁；非特許文献１）。
【特許文献１】ＥＰ９６７２６１Ａ１
【特許文献２】ＤＥ３３０６９６０Ａ１
【非特許文献１】Ｓ．Ｈ．Ｋａｎｇら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、１９９８年、第３９巻、第５９〜６２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
よって、２−および５−置換テトラヒドロピラン類の一般的な入手方法を開発することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この目的は、本発明に従い、式Ｉのテトラヒドロピラン誘導体類の調製方法により達成される。
【０００７】
【化１】
その方法は、式ＩＩの化合物をケト官能基で求核性炭素原子を有する試薬類（「Ｃ求核試薬類」）と反応させることで特徴付けられる。
【０００８】
【化２】
ただし、式ＩおよびＩＩ中、互いに独立に、同一または異なって、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣＳ、ＳＦ５、１〜１５個の炭素原子を有するアラルキル、−Ｏ−アラルキルまたはアルキル基を表し、該基は無置換であるか、同一か異なってハロゲンまたはＣＮにより１置換または多置換されており、ただし加えて、この基中の１個以上のＣＨ２基は、ヘテロ原子（Ｏ、Ｓ）が互いに直接結合しないように、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および／または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６は、１，４−フェニレン（該１，４−フェニレンは、互いに独立に、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３で、０〜４回置換されていてもよく、ただし、環のＣＨはＮで０〜２回置換されていてもよく）、シクロヘキサン−１，４−ジイル（ＣＨ２は、互いに独立に、ＯまたはＳで０〜２回、および／またはＦで０〜１０回置換されていてもよく）、シクロブタン−１，４−ジイル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイル、スピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイルを表し
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６は、互いに独立に、同一か異なって、単結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＦ２Ｏ−または−ＯＣＦ２−を表し、および
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆは、０または１を表す。
【０００９】
本発明の方法は、式ＩＩのジヒドロピラン−３−オン中間体類の調製および使用に基づいている。
【００１０】
【化３】
式ＩＩの化合物の調製は文献に僅かに例が記載されているのみで、高度な合成上の複雑さを伴う。Ｍ．Ｍ．ＣｏｏｋおよびＣ．Ｄｊｅｒａｓｓｉ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９７３年）、第１１巻、第３６７８〜８６頁）に記載される５−メチルテトラヒドロフルフリルアルコールの環拡張による合成の場合、６−メチルテトラヒドロピラン−３−の収率は必ず低いものとなる。Ｓ．Ｚｈａｎｇらは、有毒な水銀化合物類を使用するビニル化により単に式ＩＩの類似体の入手を達成している（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００３年）、第１３巻、第１５９１〜５頁）。式ＩＩのケトン類に対応するアルコール化合物である２−ｔｅｒｔ−ブチルテトラヒドロピラン−５−オールがＣ．Ａｎｓｅｌｍｉにより複雑な方法で調製されており、限定された生成物の範囲でのみ使用できる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９７７年）、第３３巻、第２２７１〜５頁）。対照的に、本発明方法の実施形態によれば出発材料としてラクトン類を使用でき（スキーム３参照）、ラクトン類はしばしば商業的に入手可能であるか、文献より公知の方法を経て複雑ではない方法により入手できる。よって、有利な方法で、材料としてこれまで知られていなかった式ＩＩの新規なジヒドロピラノン類の形で、多様な興味ある中間体類の入手手段が開かれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の実施形態において、式Ｉの化合物は、スキーム１による反応工程を含む方法により調製される。
【００１２】
【化４】
本発明の方法の式Ｉの特に好ましい生成物は、以下のように特徴付けられる。
【００１３】
ａ＋ｂ＋ｃは、０、１または２であるか、
ｄ＋ｅ＋ｆは、０、１または２であるか、
ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆは、０、１または２であるか、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、存在するのであれば、互いに独立に、シクロヘキサン−１，４−ジイルまたはテトラヒドロピラン−２，５−ジイルであるか、または
Ａ４、Ａ５およびＡ６は、存在するのであれば、互いに独立に、フッ素化されていてもよい１，４−フェニレン、１，３−ジオキサン−２，５−ジイルまたは１，４−シクロヘキサンジイルである。
【００１４】
式Ｉの化合物の調製方法は、式ＩＩのケト化合物および式ＩＩＩの金属含有化合物を反応させ、式ＩＶの化合物を得ることを特徴とする工程を含む。
【００１５】
【化５】
【００１６】
【化６】
【００１７】
【化７】
ただし、式ＩＩＩおよびＩＶ中、互いに独立に、同一または異なって、
ｎは、１または２であり、
Ｍは、金属、ハロゲン化金属、更なる有機基を有する金属または陰イオンとしての（-）［（Ｚ４−Ａ４）ｄ−（Ｚ５−Ａ５）ｅ−（Ｚ６−Ａ６）ｆ−Ｒ２］とのイオン対の任意の所望の陽イオンを表し、および
Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、それぞれの場合で独立に、式Ｉの上の意味を有する。
【００１８】
式ＩＩＩの金属含有化合物は、好ましくは、グリニャール化合物、アルキルリチウム化合物または任意の所望の対イオン、通常、使用される塩基の対イオンとのカルバニオンの型の金属化化合物を表す。
【００１９】
反応は、カルボニル基上への金属アルキルまたはカルバニオンの付加反応のための従来の方法で行われる。金属化または脱プロトン化された化合物が商業的に入手できない場合は、「その場」でプロトンまたはハロゲンを金属種に交換して金属化を実行する。従来の変法（例えば、グリニャール反応、ブチルリチウムを使用する金属化、Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌらの方法によるハロゲン化物のアルキルＭｇＢｒ／ＬｉＣｌによる交換、強力な非求核性塩基による反応）は、文献より公知であり、複数の反応相手の調製に非常に適している。
【００２０】
更に、式Ｉの化合物の調製方法は、脱水により、式ＩＶの反応生成物を式Ｖａおよび／またはＶｂの化合物に転化ことを特徴とする反応工程を含む。
【００２１】
【化８】
【００２２】
【化９】
ただし、式ＶａおよびＶｂ中のＲ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆは、式Ｉの上の意味を有する。
【００２３】
方法は、更に、１つの反応工程において、水素化により、式ＶａまたはＶｂの化合物を式Ｉの化合物に転化することで特徴付けられる。
【００２４】
記載される式ＩＩから式Ｉへの反応工程は、示される順序によってか、または同時に行われる。中間体は単離することができるか、引く続く反応によって即時に使用または反応させる。更に、例えば精製、エピマー化、所望の異性体のラセミ変換または濃縮のような中間工程も、反応の間で行うことができる。
【００２５】
式Ｉの化合物の調製のための好ましい工程は式ＩＩＩの有機金属化合物を使用し、ｎが１に等しい場合、ＭはＬｉ、ＮａまたはＨａｌＭｇを表し、ただしＨａｌはＩ、ＢｒまたはＣｌを意味し、ｎが２に等しい場合、ＭはＭｇを表すことを特徴とする。
【００２６】
本発明の第２の実施形態においては、本質的に式ＩＩのテトラヒドロピラノンをα−アルコキシリンイリド（α−アルコキシホスホラン）と反応させ、ウィッティッヒ反応と引く続く加水分解によりホルミルテトラヒドロピランを得る（スキーム２）工程で式Ｉの化合物を調製する。
【００２７】
【化１０】
使用されるウィッティッヒ試薬はハロゲン化（アルコキシメチル）トリフェニルホスホニウムのようなエノールエーテルシントン、特に、例えば臭化または塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムのような商業的に入手できる試薬である。反応条件は、ウィッティッヒ反応のための従来工程と類似している。
【００２８】
従って、式Ｉの化合物を調製するための方法は、式ＩＩのケト化合物および式ＶＩのリンイリド化合物を反応させてエノールエーテル化合物ＶＩＩを得て、これを加水分解して式ＶＩＩＩのアルデヒドを得て、該アルデヒドを引き続き式ＩＸの１，３−ジオール化合物と反応させて式Ｉの化合物を得ることを特徴とする。
【００２９】
Ｒ３３Ｐ＝ＣＨＯＲ４ ＶＩ
ただし、Ｒ３はアリール基を意味し、Ｒ４は有機基を意味する。
【００３０】
【化１１】
ただし、式Ｉ中の−［Ｚ４−Ａ４］ｄ−は、以下の式のジオキサン基を意味し、
【００３１】
【化１２】
および、式ＩＸ中のＲ２、Ａ５、Ａ６、Ｚ５、Ｚ６、ｅおよびｆは、式Ｉで定義される通りである。
【００３２】
Ｒ４は、好ましくは、単結合、直鎖状または分岐状で１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、特には、メチルまたはエチル基である。
【００３３】
式ＶＩＩＩのアルデヒド中間体は、式Ｉのテトラヒドロピラン誘導体に最終的に転化できる更なる生成物の調製に非常に適している。アルデヒド誘導体の反応は、例えば、１，３−プロパンジオールを縮合してジオキサン環を得る形式の単純な方法、またはＥＰ１４８２０２０Ａ１に記載されるような更なるテトラヒドロピラン環の前駆体を得るためのハロゲン化アリルマグネシウムとの反応により行う。ＷＯ２００４／０４８３５７Ａ１に従ってアクリレートと縮合することにより、液晶のためのテトラヒドロピランの合成のためにアルデヒドを更に使用することが可能である。加えて、ウィッティッヒ反応を経る単純な方法によりアルデヒド官能基をアルケニル鎖に転化でき、それから水素化によって末端アルキル鎖とできる。これによって、環（５位において）上でアルキル置換されているテトラヒドロピラン誘導体を単純に入手できるようになる。酸素原子の方向のために、分子内の更なる極性基との巧みな組み合わせにおいて分子の縦軸方向の双極子モーメントが増加され、これらの化合物は０より大きい誘電異方性を有する極性化合物にとって特に興味深い。これらの多様な反応の可能性のため、式Ｉのテトラヒドロピラン化合物の多様な改変体の合成にとって、テトラヒドロピランアルデヒドの合成が特に有益となる。
【００３４】
従って、第１工程で式ＩＩの化合物をウィッティッヒ試薬と反応させて式ＶＩＩの化合物を得て、および引き続き加水分解して式ＶＩＩＩのアルデヒド化合物を得ることで特徴付けられる式Ｉの化合物の調製方法が好ましい。
【００３５】
【化１３】
【００３６】
【化１４】
ただし、
Ｒ５は、任意の所望の方法、特にはメチル基で置換されたアルキル基を表し、
式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ中のａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、式Ｉと同じ意味を有する。
【００３７】
式ＶＩＩＩのアルデヒドも、リンイリドのような単純なウィッティッヒ試薬との反応によるアルケニル鎖の形成に適している。適当なウィッティッヒ試薬を使用し、置換されていてもよいアルケニル基もテトラヒドロピラン環へ結合できる。アルケニル基は、鎖形式の末端基としてまたはメソゲン性分子中の環系間の結合成分として適当である。テトラヒドロピラン環の近傍に生成された二重結合も引き続き水素化でき１，２−エチレン橋架けを得ることができ、今度は広い範囲のメソゲン性物質が入手可能となる。形成されるエチレン基は、メソゲン性分子の環間の結合成分として、または末端アルキル基の一部として使用できる。従って、リンイリドと共にウィッティッヒ反応を経て（置換されていてもよい）アルケニル基を構築するか、アルケニル基を引き続き水素化して（置換されていてもよい）アルキル基を構築するためにアルデヒドＶＩＩＩを使用することで特長付けられる、式ＶＩＩＩのアルデヒド類または式ＶＩＩのアルデヒド前駆体類を中間体類として使用する式Ｉの化合物の調製方法も好ましい。
【００３８】
式ＶＩＩＩのアルデヒドは、極めて有用な中間体である。従って、同様に、本発明の態様の一部分は、上記の通り、テトラヒドロピラン−３−オンを式Ｒ３３Ｐ＝ＣＨＯＲ４のウィッティッヒ試薬と反応させて式ＶＩＩの化合物を得て、引き続き加水分解して式ＶＩＩＩの化合物を得ることで特徴付けられるアルデヒド基を含むテトラヒドロピランの調製方法である。式ＩＩのケト化合物から式ＶＩＩＩのアルデヒドを調製する方法が好ましい。
【００３９】
更に、本発明は、中間体としてとして働く、ケト基に対してパラ位である６位に少なくとも１つ置換を有する新規な３−ケトテトラヒドロピランに関する。現在までに知られている誘導体は、単純なアルキル誘導体を代表するものとして６−メチルおよび６−ｔｅｒｔ−ブチル誘導体のみであり、メソゲンとしてまたは液晶化合物として使用する価値がない僅かな特定の誘導体である。
【００４０】
中間体として適当な新規の化合物は、式ＩＩの化合物である。
【００４１】
【化１５】
ただし、Ｒ１がメチルに等しい場合ａ＋ｂ＋ｃは０に等しくなく、他の場合、ａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、式ＩＩに関して上で示される意味を有する。
【００４２】
ａ＋ｂ＋ｃが０または１の値を有し、Ｒ１は１〜１５個の炭素原子、特には２〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり、無置換であるか、同一か異なってハロゲンまたはＣＮにより１置換または多置換されており、ただし加えて、この基中の１個以上のＣＨ２基は、ヘテロ原子（Ｏ、Ｓ）が互いに直接結合しないように、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および／または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよいことで特徴付けられる式ＩＩの化合物が好ましい。ａが１に等しい場合、ここで環Ａ１は、好ましくは、１，４−フェニレン、シクロヘキサン−１，４−ジイルまたはテトラヒドロピラン−２，５−ジイルを表し、それぞれＦにより１置換または多置換されていてもよい。
【００４３】
同様に、ａ＋ｂ＋ｃが１〜３の値を有し、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３または１〜１５個の炭素原子を有するアルキル基であり、無置換であるか、同一か異なってハロゲンまたはＣＮにより１置換または多置換されており、ただし加えて、この基中の１個以上のＣＨ２基は、ヘテロ原子（Ｏ、Ｓ）が互いに直接結合しないように、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および／または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよいことで特徴付けられる式ＩＩの化合物が好ましい。この関係から、Ａ１、Ａ２、Ａ３が１，４−フェニレンを表し、Ｆによって１置換または多置換されている式ＩＩの化合物が特に好ましい。この関係から、Ｚ１またはＺ２がそれぞれ単結合または−ＯＣＦ２−を表す式ＩＩの化合物も特に好ましい。加えて、Ａ１、Ａ２およびＡ３が、互いに独立に、以下の構造要素の１つを表すことで特徴付けられる式ＩＩの化合物が特に好ましい。
【００４４】
【化１６】
本発明によれば、式ＩＩの化合物は、２，５−置換ピラン誘導体を調製するための中間体として使用される。
【００４５】
式ＩＩの化合物をウィッティッヒ試薬と反応させて式ＶＩＩの化合物を得て、および引き続き加水分解して式ＶＩＩＩのアルデヒド化合物を得ることで特徴付けられるアルデヒド化合物の調製のために、式ＩＩの化合物を使用することが好ましい。
【００４６】
【化１７】
【００４７】
【化１８】
ただし、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ中のａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、式Ｉに関するものと同じ意味を有する。
【００４８】
本発明の更なる態様は、更なる調製方法のための出発材料として式ＩＩのテトラヒドロピラン−３−オンを調製することである。その合成は、スキーム３中に一般的に示されているように達成される。ここでおよび下では、ＭＥＳは有機部分構造を表し、特に、メソゲン性部分構造およびその部分、即ち例えば、単純なアルキル鎖も表し、また式ＩＩに類似して、基Ｒ１−［Ａ１−Ｚ１］ａ−［Ａ２−Ｚ２］ｂ−［Ａ３−Ｚ３］ｃ−も表す。ある種の状況では、反応系列中の複数の工程を１つの反応容器中での反応として合わせることもできる。
【００４９】
【化１９】
ラクトンから出発して、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を使用して還元することによりラクトンを得て、これより、脱水および引き続くヒドロホウ素化によりヒドロキシル化合物を調製できる。更に酸化すれば、所望のケト化合物を得る。
【００５０】
出発材料であるラクトンは商業的に入手可能であるか、例えばスキーム４に示されるようにラクトンおよびジヒドロピランをアルデヒドより調製できる。アルデヒド（ＭＥＳ−ＣＨＯ）をグリニャール化合物と反応させてアルコールを得て、これよりヘミアセタールを得て、アセタール基を加水分解後にアルデヒドを得る。
【００５１】
【化２０】
式ＩＩのテトラヒドロピラノンの調製の好ましい実施形態において、示される式中の成分ＭＥＳは、式Ｘで下に定義されるように式−［Ｚ３−Ａ３］ｃ−［Ｚ２−Ａ２］ｂ−［Ｚ１−Ａ１］ａ−Ｒ１の基を表す。従って、式ＩＩのテトラヒドロピラノン類の好ましい調製方法は、式Ｘの化合物を酸化することで特徴付けられる。
【００５２】
【化２１】
ただし、式Ｘ中のａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、式Ｉと同じ意味を有する。
【００５３】
同様に、式ＸＩの２−置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを、ヒドロホウ素化によりＸに転化することを特徴とする式ＩＩの化合物の調製方法が好ましい。
【００５４】
【化２２】
ただし、式ＸＩ中のａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、式Ｉと同じ意味を有する。
【００５５】
最後に、第１の工程において、ケト基を還元し脱離することで、ラクトンＸＩＩを式ＸＩの中間体に転化することを特徴とする、式ＸＩＩのラクトン類から式ＩＩの化合物を調製する方法も追加的に好ましい。
【００５６】
【化２３】
ただし、式ＸＩＩ中のａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、式Ｉと同じ意味を有する。
【００５７】
変法で記載される方法の利点は、単純に行うことができ、加えてかなりの量の重金属試薬を使わないと言う事実から生じる。その合成方策によれば容易に入手できる出発材料を多数使用でき、それより広い範囲の生成物を得ることができ、公知で工業的に入手可能な化合物の範囲が広がる。
【００５８】
上および下において、以下の略称を使用する。
【００５９】
ＲＴ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＭＴＢエーテル メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｉ．ｖ． 真空下で
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
【実施例】
【００６０】
本発明は以下の例により、発明を制限する目的なく、更に説明される。
【００６１】
＜例１＞６−ペンチルジヒドロピラン−３−オン
１．１．６−ペンチルテトラヒドロピラン−２−オール
【００６２】
【化２４】
１１９ｇ（０．７ｍｏｌ）のδ−デカノラクトンを１．２ｌのジクロロメタンに溶解し、８００ｍｌのトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍ溶液を−７８℃で滴下により加える。４時間後、１ｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、冷却を止め、反応物を濾過する。水相を分離し、ジクロロメタンで３回抽出する。混合された有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、１２０ｇの６−ペンチルテトラヒドロピラン−２−オールを無色の液体として得て、更に精製することなく反応させる。
【００６３】
１．２．２−ペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
【００６４】
【化２５】
１２０ｇの１．１からの粗生成物を１ｌのジクロロメタンに溶解し、２２５ｍｌ（１．６ｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１．６５ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加え、６２．０ｍｌ（０．８００ｍｏｌ）の塩化メシルを１０℃で滴下により加える。反応物を４時間還流させ、水で３回洗浄し、蒸発させる。残渣をペンタン／ジクロロメタン（８：１）でシリカゲルを通して濾過し、４９．８ｇ（４６％、２段階）の２−ペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを無色の液体として得る。
【００６５】
１．３．６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−オール
【００６６】
【化２６】
８．４１ｇ（５４．５ｍｍｏｌ）の２−ペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを１００ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、７０ｍｌ（７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の１Ｍボラン溶液を−１７℃で滴下により加える。１時間後、冷却を止め、反応物を室温で１時間攪拌する。１６ｍｌのエタノール、２３ｍｌのペルヒドロールおよび１００ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を引き続き連続して加え、混合物を２時間還流する。反応混合物を水に加え、エーテルで３回抽出する。混合された有機相を飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。粗生成物をジクロロメタン／ＭＴＢエーテル（９：１）でシリカゲルを通して濾過し、４．７０ｇ（４９％）の６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−オールを無色の液体として得る。
【００６７】
１．４．６−ペンチルジヒドロピラン−３−オン
【００６８】
【化２７】
４ｍｌのジメチルスルホキシドおよび８０ｍｌのジクロロメタンを最初に窒素下で導入し、−７０℃まで冷却し、５．６ｍｌ（４０．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物を滴下により加える。１０分後、８ｍｌのジメチルスルホキシド中の４．５６ｇ（２６．７ｍｍｏｌ）の６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−オールの溶液および２０ｍｌのジクロロメタンを加え、混合物を−７０℃で１時間攪拌する。１３ｍｌ（９３．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを反応物に引き続き加え、３０分攪拌し、温め、２０ｍｌの２Ｎ塩酸を使用して加水分解し、エーテルで３回抽出する。混合された有機相を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させる。粗生成物をジクロロメタンでシリカゲルを通して濾過し、４．３ｇの６−ペンチルジヒドロピラン−３−オンを黄色の液体として得る。
【００６９】
＜例２＞５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−ペンチルテトラヒドロピラン
２．１．３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−オール
【００７０】
【化２８】
２４．０ｇ（１５２ｍｍｏｌ）の２，３−ジフルオロエトキシベンゼンを２５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、９２ｍｌ（１５２ｍｍｏｌ）のヘキサン中１５パーセントのｎ−ブチルリチウム溶液を−７０℃で滴下により加える。１時間後、２５０ｍｌのＴＨＦ中の２５．９ｇ（１５２ｍｍｏｌ）の６−ペンチルジヒドロピラン−３−オンを滴下により加え、混合物を更に２時間攪拌する。反応物を温め、１００ｍｌの水を使用して加水分解し、２Ｍの塩酸を使用して酸性とする。水相を分離し、ＭＴＢエーテルで３回抽出する。混合された有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、ヘプタン／ＭＴＢエーテル（７：３）によりシリカゲル上で残渣のクロマトグラフィーを行い、１７．１ｇ（３２％）の３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−オールを無色の個体として得る。
【００７１】
２．２．５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−ペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、および５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−ペンチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
【００７２】
【化２９】
９．３０ｇ（２８．３ｍｍｏｌ）の３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−オールを５０ｍｌのピリジンに溶解し、４．２ｍｌ（５７．９ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを氷冷しながら滴下により加える。反応物を引き続き放置して室温で一晩攪拌し、溶液を氷水に加える。水相を分離し、ＭＴＢエーテルに３回抽出する。混合された有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去する。ヘプタン／ＭＴＢエーテル（１７：３）によりシリカゲル上で残渣のクロマトグラフィーを行い、５．８ｇ（５４％）の２種類の異性体ジヒドロピランを無色の個体として得る。
【００７３】
２．３．５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−トランスペンチルテトラヒドロピラン
【００７４】
【化３０】
５．８ｇの５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−ペンチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン異性体をＴＨＦに溶解し、５ｂａｒおよび５０℃でパラジウム／活性炭素触媒（５％）存在下で水素化を完了する。触媒を除去し、シスおよびトランス生成物の混合物をクロマトグラフィーで分離し、２．０ｇ（３４％）の５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−トランスペンチルテトラヒドロピランを融点５２℃の無色の個体として得る。
【００７５】
＜例３＞５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−イル）−１，３−ジオキサン
３．１．５−メトキシメチレン−２−ペンチルテトラヒドロピラン
【００７６】
【化３１】
４７．２ｇ（１３８ｍｍｏｌ）の臭化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムを１５０ｍｌのＴＨＦ中に最初に導入し、１３．８ｇ（１２０ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを氷冷しながら加える。１時間後、１８．８ｇ（１１０ｍｍｏｌ）の７５ｍｌのＴＨＦ中の６−ペンチルジヒドロピラン−３−オンを加える。冷却を止め、反応物を室温で一晩攪拌する。水を加えたのち、水相を除去し、ＭＴＢエーテルで３回抽出する。混合された有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、ヘプタン／ＭＴＢエーテル（２０：１）によりシリカゲル上で残渣のクロマトグラフィーを行い、１９．９ｇ（９１％）の５−メトキシメチレン−２−ペンチルテトラヒドロピランを無色の油分として得る。
【００７７】
３．２．トランス−６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−カルバルデヒド
【００７８】
【化３２】
１９．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）の５−メトキシメチレン−２−ペンチルテトラヒドロピランを１００ｍｌのＴＨＦに溶解し、６ｍｌの濃塩酸を加えた後、出発物質が薄層クロマトグラフィー上で見出せなくなるまで室温で攪拌する。１００ｍｌの飽和食塩溶液を加えた後、反応物をＭＴＢエーテルで３回抽出する。混合された有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。粗生成物を２５０ｍｌのメタノールに溶解し、５ｍｌの１５パーセント水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を室温で３．５時間激しく攪拌する。反応物を２Ｍ塩酸を使用して中和し、ＭＴＢエーテルで抽出する。混合された有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。ヘキサン／ＭＴＢエーテル（５：１）で粗生成物のクロマトグラフィーを行い、１３．０ｇ（７１％）の６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−カルバルデヒドを無色の油分として得る（トランス／シス＝２：１）。
【００７９】
３．３．２−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオール
【００８０】
【化３３】
６．１ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）のマロン酸ジエチル２−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）（Ｅ．Ｊ．Ｈｅｎｎｅｓｓｙら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００２年）、第４巻、第２６９〜７２頁の方法により２，３−ジフルオロ−４−エトキシヨードベンゼンより調製される）を１００ｍｌのＴＨＦに溶解し、５０ｍｌのＴＨＦ中の２．３０ｇ（６０．６ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に氷冷しながら滴下により加える。冷却を止め、反応物を室温で一晩攪拌する。２０ｍｌの水を冷却しながら加えた後、反応混合物を２Ｎの硫酸を使用して酸性とし、ＭＴＢエーテルにより３回抽出する。混合された有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、ＭＴＢエーテルによりシリカゲル上で残渣のクロマトグラフィーを行い、２−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオールを無色の油分として得る
３．４．１−エトキシ−２，３−ジフルオロ−４−（２−トリメチルシラニルオキシ−１−トリメチルシラニルオキシメチルエチル）ベンゼン
【００８１】
【化３４】
５．７０ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）の２−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオールおよび１７．３ｍｌ（１２４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１４０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、７．７ｍｌ（６１ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシランを加え、混合物を８０℃で２時間温める。反応物を放冷し、１００ｍｌのペンタンを加え、混合物を氷水中に投入する。水相を分離し、ペンタンで３回抽出する。混合された有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、８．７ｇの１−エトキシ−２，３−ジフルオロ−４−（２−トリメチルシラニルオキシ−１−トリメチルシラニルオキシメチルエチル）ベンゼンを黄色の油分として得て、更に精製することなく反応させる。
【００８２】
３．５．５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−イル）−１，３−ジオキサン
【００８３】
【化３５】
７．７０ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）の１−エトキシ−２，３−ジフルオロ−４−（２−トリメチルシラニルオキシ−１−トリメチルシラニルオキシメチルエチル）ベンゼンおよび０．４６ｍｌ（２．３ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルを９０ｍｌのジクロロメタン中に−７８℃で最初に導入し、２０ｍｌのジクロロメタン中の１３．９ｇ（１７％）の６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−カルバルデヒドを滴下により加える。２時間後、２．４ｍｌ（２９．４ｍｍｏｌ）のピリジンを加え、反応物を温める。１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、水相を分離し、ジクロロメタンで抽出する。混合された有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させる。エタノールから結晶化し、６．０ｇ（７４％）の５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−イル）−１，３−ジオキサンを、融点５８℃の無色の個体として得る。
【００８４】
＜例４＞２−（４−プロピルシクロヘキシル）−５−ビニルテトラヒドロピラン
４．１．６−（４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−カルバルデヒド
【００８５】
【化３６】
例１および例３に記載される合成に類似の方法により、６−（４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−２−オンより出発して、６−（４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−カルバルデヒドを得る。
【００８６】
４．２．２−（４−プロピルシクロヘキシル）−５−ビニルテトラヒドロピラン
【００８７】
【化３７】
１９．６ｇ（０．０５５ｍｏｌ）の臭化メチルトリフェニルホスホニウムを１００ｍｌのＴＨＦに最初に導入し、６．１７ｇ（０．０５５ｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを氷冷しながら加える。１時間後、５０ｍｌのＴＨＦ中の１１．９ｇ（０．０５５ｍｏｌ）の６−（４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−カルバルデヒドを加える。冷却を止め、反応物を室温で一晩攪拌する。３．１のように操作を行い、２−（４−プロピルシクロヘキシル）−５−ビニルテトラヒドロピランを得る。
【００８８】
＜例５＞
５．１
【００８９】
【化３８】
窒素下で、８１ｍｌ（８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中のボラン／ＴＨＦ錯体の１０％溶液を、９０ｍｌのＴＨＦ中の２２．９ｇ（６０ｍｍｏｌ）のエノールエーテル１の溶液に、−２５℃〜−１５℃で加える。−２０℃および室温でそれぞれ１時間攪拌後、１８．５ｍｌのエタノールおよび引き続いて２５ｍｌの水中に溶解している４．４ｇ（１１０ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを反応物に加える。そして、反応温度が４５℃を超えない速度で、２１．５ｍｌ（２５０ｍｏｌ）の２５％過酸化水素水溶液を反応混合物に加える。反応物を４５℃で２時間、引き続いて室温で一晩攪拌する。沸騰するまで短時間加熱した後、反応物を冷却し、水に加える。水相をＭＴＢエーテルで抽出し、有機相を飽和食塩溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲル上で精製する（ＭＴＢ／ＤＣＭ、１：６）。
【００９０】
５．２
【００９１】
【化３９】
窒素下で、５０ｍｌのジクロロメタン中の１２．６ｇ（３１ｍｍｏｌ）のアルコール２の溶液を、１５０ｍｌのジクロロメタン中の１５ｇのセライト（登録商標）および７．３ｇ（３４ｍｍｏｌ）のＰＣＣの懸濁液に加え、混合物を一晩攪拌する。個体を引く続き分離し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲル（トルエン／ＭＴＢエーテル、９：１；１：１）で精製する。
【００９２】
５．３
【００９３】
【化４０】
窒素下で、３．５ｍｌ（３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中のビス(トリメチルシリル)リチウムアミドの１Ｍ溶液を、５ｍｌのＴＨＦ中の１．４ｇ（４ｍｍｏｌ）の塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムの懸濁液に−２０℃で加える。３０分後、反応物を室温まで温め、５ｍｌのＴＨＦ中の１．５ｇ（３．６ｍｍｏｌ）のケトン３の溶液を加え、混合物を一晩攪拌する。反応混合物を引き続き氷水に加え、１６％硫酸を使用して酸性（ｐＨ５）とする。ＭＴＢエーテルで抽出後、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、引き続き乾燥および蒸発させる。残渣をシリカゲル上（トルエン／ｎ−ヘプタン、４：１）で精製する。
【００９４】
５．４
【００９５】
【化４１】
窒素下で、０．３ｍｌの１６％硫酸を１０ｍｌのＴＨＦ中の２００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のエノールエーテル４を加え、混合物を最初に室温で攪拌し、そして転化を完結するために沸騰させながら１時間加熱する。反応物を引き続き水およびＭＴＢエーテルで希釈する。有機相を乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲル（トルエン；トルエン／ＭＴＢエーテル９：１）上で精製し、アルデヒド５のシス／トランス混合物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ中のアルデヒドプロトンのシグナルは、δ＝９．９ｐｐｍおよびδ＝９．７ｐｐｍである。
【００９６】
式Ｉの各種の化合物を得るために、アルデヒドを誘導できる。
【００９７】
例えば、アルデヒドを引き続きウィッティッヒ反応によりアルケニル鎖に転化し、更に水素化してアルキル鎖を得ることができる。
【００９８】
他方、環化による縮合を１，３−プロパンジオールにより行い、ジオキサン環を含む化合物を得る。
【００９９】
＜例６＞
【０１００】
【化４２】
アルデヒド５を引き続き２−エチル−１，３−プロパンジオールと反応させ、ジオキサン６を得る。このために、４４．５ｇ（１１０ｍｍｏｌ）のアルデヒド５および１２．０ｇ（１１５ｍｍｏｌ）のジオール６を２５０ｍｌのトルエンに溶解し、４００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、アルデヒドの転化が完了するまで（ＴＬＣ）、混合物を水分離器上で還流する。反応物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄し、蒸発させ、シリカゲル（トルエン／ヘプタン７：３；トルエン；トルエン／酢酸エチル９５：５）を通す。生成物を含む画分を蒸発させ、残渣をエタノールより−２０℃で再結晶する。融点：８８℃。
【技術分野】
【０００１】
本発明はテトラヒドロピラン−３−オン類から２，５−２置換テトラヒドロピラン類を調製する方法、およびこれらの合成からの新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学構造の構成要素として、テトラヒドロピラン環は、化合物の一連の種類全体において重要な主要物である。例えばＥＰ９６７２６１Ａ１（山田ら、チッソ社、１９９９年；特許文献１）に記載されるように、テトラヒドロピラン類は、液晶に分類される物質において重要な役割を既に演じてきた。この分野で特に興味深いものは、従来の１，４−置換シクロヘキサン誘導体類に構造的に類似しているテトラヒドロピラン類の２，５−置換誘導体類である。
【０００３】
そのような化合物を入手することは、例えば、ＤＥ３３０６９６０Ａ１（特許文献２）に記載されている。そこに記載されている方法は、目的化合物を得るために、５−置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン類を水素化することを基礎としている。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランから出発し、２−無置換化合物の合成のみが記載されている。ここで、不具合なことに、本発明の化合物の合成に必要な２−置換３，４−ジヒドロピラン類は困難な方法によってのみ入手できる。
【０００４】
２−メチル−５−フェニルテトラヒドロピランの合成のために、有毒な水銀化合物類がＳ．Ｈ．Ｋａｎｇらにより使用されている（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、１９９８年、第３９巻、第５９〜６２頁；非特許文献１）。
【特許文献１】ＥＰ９６７２６１Ａ１
【特許文献２】ＤＥ３３０６９６０Ａ１
【非特許文献１】Ｓ．Ｈ．Ｋａｎｇら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、１９９８年、第３９巻、第５９〜６２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
よって、２−および５−置換テトラヒドロピラン類の一般的な入手方法を開発することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この目的は、本発明に従い、式Ｉのテトラヒドロピラン誘導体類の調製方法により達成される。
【０００７】
【化１】
その方法は、式ＩＩの化合物をケト官能基で求核性炭素原子を有する試薬類（「Ｃ求核試薬類」）と反応させることで特徴付けられる。
【０００８】
【化２】
ただし、式ＩおよびＩＩ中、互いに独立に、同一または異なって、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣＳ、ＳＦ５、１〜１５個の炭素原子を有するアラルキル、−Ｏ−アラルキルまたはアルキル基を表し、該基は無置換であるか、同一か異なってハロゲンまたはＣＮにより１置換または多置換されており、ただし加えて、この基中の１個以上のＣＨ２基は、ヘテロ原子（Ｏ、Ｓ）が互いに直接結合しないように、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および／または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６は、１，４−フェニレン（該１，４−フェニレンは、互いに独立に、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３で、０〜４回置換されていてもよく、ただし、環のＣＨはＮで０〜２回置換されていてもよく）、シクロヘキサン−１，４−ジイル（ＣＨ２は、互いに独立に、ＯまたはＳで０〜２回、および／またはＦで０〜１０回置換されていてもよく）、シクロブタン−１，４−ジイル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイル、スピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイルを表し
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６は、互いに独立に、同一か異なって、単結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＦ２Ｏ−または−ＯＣＦ２−を表し、および
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆは、０または１を表す。
【０００９】
本発明の方法は、式ＩＩのジヒドロピラン−３−オン中間体類の調製および使用に基づいている。
【００１０】
【化３】
式ＩＩの化合物の調製は文献に僅かに例が記載されているのみで、高度な合成上の複雑さを伴う。Ｍ．Ｍ．ＣｏｏｋおよびＣ．Ｄｊｅｒａｓｓｉ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９７３年）、第１１巻、第３６７８〜８６頁）に記載される５−メチルテトラヒドロフルフリルアルコールの環拡張による合成の場合、６−メチルテトラヒドロピラン−３−の収率は必ず低いものとなる。Ｓ．Ｚｈａｎｇらは、有毒な水銀化合物類を使用するビニル化により単に式ＩＩの類似体の入手を達成している（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００３年）、第１３巻、第１５９１〜５頁）。式ＩＩのケトン類に対応するアルコール化合物である２−ｔｅｒｔ−ブチルテトラヒドロピラン−５−オールがＣ．Ａｎｓｅｌｍｉにより複雑な方法で調製されており、限定された生成物の範囲でのみ使用できる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９７７年）、第３３巻、第２２７１〜５頁）。対照的に、本発明方法の実施形態によれば出発材料としてラクトン類を使用でき（スキーム３参照）、ラクトン類はしばしば商業的に入手可能であるか、文献より公知の方法を経て複雑ではない方法により入手できる。よって、有利な方法で、材料としてこれまで知られていなかった式ＩＩの新規なジヒドロピラノン類の形で、多様な興味ある中間体類の入手手段が開かれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の実施形態において、式Ｉの化合物は、スキーム１による反応工程を含む方法により調製される。
【００１２】
【化４】
本発明の方法の式Ｉの特に好ましい生成物は、以下のように特徴付けられる。
【００１３】
ａ＋ｂ＋ｃは、０、１または２であるか、
ｄ＋ｅ＋ｆは、０、１または２であるか、
ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆは、０、１または２であるか、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、存在するのであれば、互いに独立に、シクロヘキサン−１，４−ジイルまたはテトラヒドロピラン−２，５−ジイルであるか、または
Ａ４、Ａ５およびＡ６は、存在するのであれば、互いに独立に、フッ素化されていてもよい１，４−フェニレン、１，３−ジオキサン−２，５−ジイルまたは１，４−シクロヘキサンジイルである。
【００１４】
式Ｉの化合物の調製方法は、式ＩＩのケト化合物および式ＩＩＩの金属含有化合物を反応させ、式ＩＶの化合物を得ることを特徴とする工程を含む。
【００１５】
【化５】
【００１６】
【化６】
【００１７】
【化７】
ただし、式ＩＩＩおよびＩＶ中、互いに独立に、同一または異なって、
ｎは、１または２であり、
Ｍは、金属、ハロゲン化金属、更なる有機基を有する金属または陰イオンとしての（-）［（Ｚ４−Ａ４）ｄ−（Ｚ５−Ａ５）ｅ−（Ｚ６−Ａ６）ｆ−Ｒ２］とのイオン対の任意の所望の陽イオンを表し、および
Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、それぞれの場合で独立に、式Ｉの上の意味を有する。
【００１８】
式ＩＩＩの金属含有化合物は、好ましくは、グリニャール化合物、アルキルリチウム化合物または任意の所望の対イオン、通常、使用される塩基の対イオンとのカルバニオンの型の金属化化合物を表す。
【００１９】
反応は、カルボニル基上への金属アルキルまたはカルバニオンの付加反応のための従来の方法で行われる。金属化または脱プロトン化された化合物が商業的に入手できない場合は、「その場」でプロトンまたはハロゲンを金属種に交換して金属化を実行する。従来の変法（例えば、グリニャール反応、ブチルリチウムを使用する金属化、Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌらの方法によるハロゲン化物のアルキルＭｇＢｒ／ＬｉＣｌによる交換、強力な非求核性塩基による反応）は、文献より公知であり、複数の反応相手の調製に非常に適している。
【００２０】
更に、式Ｉの化合物の調製方法は、脱水により、式ＩＶの反応生成物を式Ｖａおよび／またはＶｂの化合物に転化ことを特徴とする反応工程を含む。
【００２１】
【化８】
【００２２】
【化９】
ただし、式ＶａおよびＶｂ中のＲ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆは、式Ｉの上の意味を有する。
【００２３】
方法は、更に、１つの反応工程において、水素化により、式ＶａまたはＶｂの化合物を式Ｉの化合物に転化することで特徴付けられる。
【００２４】
記載される式ＩＩから式Ｉへの反応工程は、示される順序によってか、または同時に行われる。中間体は単離することができるか、引く続く反応によって即時に使用または反応させる。更に、例えば精製、エピマー化、所望の異性体のラセミ変換または濃縮のような中間工程も、反応の間で行うことができる。
【００２５】
式Ｉの化合物の調製のための好ましい工程は式ＩＩＩの有機金属化合物を使用し、ｎが１に等しい場合、ＭはＬｉ、ＮａまたはＨａｌＭｇを表し、ただしＨａｌはＩ、ＢｒまたはＣｌを意味し、ｎが２に等しい場合、ＭはＭｇを表すことを特徴とする。
【００２６】
本発明の第２の実施形態においては、本質的に式ＩＩのテトラヒドロピラノンをα−アルコキシリンイリド（α−アルコキシホスホラン）と反応させ、ウィッティッヒ反応と引く続く加水分解によりホルミルテトラヒドロピランを得る（スキーム２）工程で式Ｉの化合物を調製する。
【００２７】
【化１０】
使用されるウィッティッヒ試薬はハロゲン化（アルコキシメチル）トリフェニルホスホニウムのようなエノールエーテルシントン、特に、例えば臭化または塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムのような商業的に入手できる試薬である。反応条件は、ウィッティッヒ反応のための従来工程と類似している。
【００２８】
従って、式Ｉの化合物を調製するための方法は、式ＩＩのケト化合物および式ＶＩのリンイリド化合物を反応させてエノールエーテル化合物ＶＩＩを得て、これを加水分解して式ＶＩＩＩのアルデヒドを得て、該アルデヒドを引き続き式ＩＸの１，３−ジオール化合物と反応させて式Ｉの化合物を得ることを特徴とする。
【００２９】
Ｒ３３Ｐ＝ＣＨＯＲ４ ＶＩ
ただし、Ｒ３はアリール基を意味し、Ｒ４は有機基を意味する。
【００３０】
【化１１】
ただし、式Ｉ中の−［Ｚ４−Ａ４］ｄ−は、以下の式のジオキサン基を意味し、
【００３１】
【化１２】
および、式ＩＸ中のＲ２、Ａ５、Ａ６、Ｚ５、Ｚ６、ｅおよびｆは、式Ｉで定義される通りである。
【００３２】
Ｒ４は、好ましくは、単結合、直鎖状または分岐状で１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、特には、メチルまたはエチル基である。
【００３３】
式ＶＩＩＩのアルデヒド中間体は、式Ｉのテトラヒドロピラン誘導体に最終的に転化できる更なる生成物の調製に非常に適している。アルデヒド誘導体の反応は、例えば、１，３−プロパンジオールを縮合してジオキサン環を得る形式の単純な方法、またはＥＰ１４８２０２０Ａ１に記載されるような更なるテトラヒドロピラン環の前駆体を得るためのハロゲン化アリルマグネシウムとの反応により行う。ＷＯ２００４／０４８３５７Ａ１に従ってアクリレートと縮合することにより、液晶のためのテトラヒドロピランの合成のためにアルデヒドを更に使用することが可能である。加えて、ウィッティッヒ反応を経る単純な方法によりアルデヒド官能基をアルケニル鎖に転化でき、それから水素化によって末端アルキル鎖とできる。これによって、環（５位において）上でアルキル置換されているテトラヒドロピラン誘導体を単純に入手できるようになる。酸素原子の方向のために、分子内の更なる極性基との巧みな組み合わせにおいて分子の縦軸方向の双極子モーメントが増加され、これらの化合物は０より大きい誘電異方性を有する極性化合物にとって特に興味深い。これらの多様な反応の可能性のため、式Ｉのテトラヒドロピラン化合物の多様な改変体の合成にとって、テトラヒドロピランアルデヒドの合成が特に有益となる。
【００３４】
従って、第１工程で式ＩＩの化合物をウィッティッヒ試薬と反応させて式ＶＩＩの化合物を得て、および引き続き加水分解して式ＶＩＩＩのアルデヒド化合物を得ることで特徴付けられる式Ｉの化合物の調製方法が好ましい。
【００３５】
【化１３】
【００３６】
【化１４】
ただし、
Ｒ５は、任意の所望の方法、特にはメチル基で置換されたアルキル基を表し、
式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ中のａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、式Ｉと同じ意味を有する。
【００３７】
式ＶＩＩＩのアルデヒドも、リンイリドのような単純なウィッティッヒ試薬との反応によるアルケニル鎖の形成に適している。適当なウィッティッヒ試薬を使用し、置換されていてもよいアルケニル基もテトラヒドロピラン環へ結合できる。アルケニル基は、鎖形式の末端基としてまたはメソゲン性分子中の環系間の結合成分として適当である。テトラヒドロピラン環の近傍に生成された二重結合も引き続き水素化でき１，２−エチレン橋架けを得ることができ、今度は広い範囲のメソゲン性物質が入手可能となる。形成されるエチレン基は、メソゲン性分子の環間の結合成分として、または末端アルキル基の一部として使用できる。従って、リンイリドと共にウィッティッヒ反応を経て（置換されていてもよい）アルケニル基を構築するか、アルケニル基を引き続き水素化して（置換されていてもよい）アルキル基を構築するためにアルデヒドＶＩＩＩを使用することで特長付けられる、式ＶＩＩＩのアルデヒド類または式ＶＩＩのアルデヒド前駆体類を中間体類として使用する式Ｉの化合物の調製方法も好ましい。
【００３８】
式ＶＩＩＩのアルデヒドは、極めて有用な中間体である。従って、同様に、本発明の態様の一部分は、上記の通り、テトラヒドロピラン−３−オンを式Ｒ３３Ｐ＝ＣＨＯＲ４のウィッティッヒ試薬と反応させて式ＶＩＩの化合物を得て、引き続き加水分解して式ＶＩＩＩの化合物を得ることで特徴付けられるアルデヒド基を含むテトラヒドロピランの調製方法である。式ＩＩのケト化合物から式ＶＩＩＩのアルデヒドを調製する方法が好ましい。
【００３９】
更に、本発明は、中間体としてとして働く、ケト基に対してパラ位である６位に少なくとも１つ置換を有する新規な３−ケトテトラヒドロピランに関する。現在までに知られている誘導体は、単純なアルキル誘導体を代表するものとして６−メチルおよび６−ｔｅｒｔ−ブチル誘導体のみであり、メソゲンとしてまたは液晶化合物として使用する価値がない僅かな特定の誘導体である。
【００４０】
中間体として適当な新規の化合物は、式ＩＩの化合物である。
【００４１】
【化１５】
ただし、Ｒ１がメチルに等しい場合ａ＋ｂ＋ｃは０に等しくなく、他の場合、ａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、式ＩＩに関して上で示される意味を有する。
【００４２】
ａ＋ｂ＋ｃが０または１の値を有し、Ｒ１は１〜１５個の炭素原子、特には２〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり、無置換であるか、同一か異なってハロゲンまたはＣＮにより１置換または多置換されており、ただし加えて、この基中の１個以上のＣＨ２基は、ヘテロ原子（Ｏ、Ｓ）が互いに直接結合しないように、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および／または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよいことで特徴付けられる式ＩＩの化合物が好ましい。ａが１に等しい場合、ここで環Ａ１は、好ましくは、１，４−フェニレン、シクロヘキサン−１，４−ジイルまたはテトラヒドロピラン−２，５−ジイルを表し、それぞれＦにより１置換または多置換されていてもよい。
【００４３】
同様に、ａ＋ｂ＋ｃが１〜３の値を有し、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３または１〜１５個の炭素原子を有するアルキル基であり、無置換であるか、同一か異なってハロゲンまたはＣＮにより１置換または多置換されており、ただし加えて、この基中の１個以上のＣＨ２基は、ヘテロ原子（Ｏ、Ｓ）が互いに直接結合しないように、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および／または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよいことで特徴付けられる式ＩＩの化合物が好ましい。この関係から、Ａ１、Ａ２、Ａ３が１，４−フェニレンを表し、Ｆによって１置換または多置換されている式ＩＩの化合物が特に好ましい。この関係から、Ｚ１またはＺ２がそれぞれ単結合または−ＯＣＦ２−を表す式ＩＩの化合物も特に好ましい。加えて、Ａ１、Ａ２およびＡ３が、互いに独立に、以下の構造要素の１つを表すことで特徴付けられる式ＩＩの化合物が特に好ましい。
【００４４】
【化１６】
本発明によれば、式ＩＩの化合物は、２，５−置換ピラン誘導体を調製するための中間体として使用される。
【００４５】
式ＩＩの化合物をウィッティッヒ試薬と反応させて式ＶＩＩの化合物を得て、および引き続き加水分解して式ＶＩＩＩのアルデヒド化合物を得ることで特徴付けられるアルデヒド化合物の調製のために、式ＩＩの化合物を使用することが好ましい。
【００４６】
【化１７】
【００４７】
【化１８】
ただし、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ中のａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、式Ｉに関するものと同じ意味を有する。
【００４８】
本発明の更なる態様は、更なる調製方法のための出発材料として式ＩＩのテトラヒドロピラン−３−オンを調製することである。その合成は、スキーム３中に一般的に示されているように達成される。ここでおよび下では、ＭＥＳは有機部分構造を表し、特に、メソゲン性部分構造およびその部分、即ち例えば、単純なアルキル鎖も表し、また式ＩＩに類似して、基Ｒ１−［Ａ１−Ｚ１］ａ−［Ａ２−Ｚ２］ｂ−［Ａ３−Ｚ３］ｃ−も表す。ある種の状況では、反応系列中の複数の工程を１つの反応容器中での反応として合わせることもできる。
【００４９】
【化１９】
ラクトンから出発して、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を使用して還元することによりラクトンを得て、これより、脱水および引き続くヒドロホウ素化によりヒドロキシル化合物を調製できる。更に酸化すれば、所望のケト化合物を得る。
【００５０】
出発材料であるラクトンは商業的に入手可能であるか、例えばスキーム４に示されるようにラクトンおよびジヒドロピランをアルデヒドより調製できる。アルデヒド（ＭＥＳ−ＣＨＯ）をグリニャール化合物と反応させてアルコールを得て、これよりヘミアセタールを得て、アセタール基を加水分解後にアルデヒドを得る。
【００５１】
【化２０】
式ＩＩのテトラヒドロピラノンの調製の好ましい実施形態において、示される式中の成分ＭＥＳは、式Ｘで下に定義されるように式−［Ｚ３−Ａ３］ｃ−［Ｚ２−Ａ２］ｂ−［Ｚ１−Ａ１］ａ−Ｒ１の基を表す。従って、式ＩＩのテトラヒドロピラノン類の好ましい調製方法は、式Ｘの化合物を酸化することで特徴付けられる。
【００５２】
【化２１】
ただし、式Ｘ中のａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、式Ｉと同じ意味を有する。
【００５３】
同様に、式ＸＩの２−置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを、ヒドロホウ素化によりＸに転化することを特徴とする式ＩＩの化合物の調製方法が好ましい。
【００５４】
【化２２】
ただし、式ＸＩ中のａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、式Ｉと同じ意味を有する。
【００５５】
最後に、第１の工程において、ケト基を還元し脱離することで、ラクトンＸＩＩを式ＸＩの中間体に転化することを特徴とする、式ＸＩＩのラクトン類から式ＩＩの化合物を調製する方法も追加的に好ましい。
【００５６】
【化２３】
ただし、式ＸＩＩ中のａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、式Ｉと同じ意味を有する。
【００５７】
変法で記載される方法の利点は、単純に行うことができ、加えてかなりの量の重金属試薬を使わないと言う事実から生じる。その合成方策によれば容易に入手できる出発材料を多数使用でき、それより広い範囲の生成物を得ることができ、公知で工業的に入手可能な化合物の範囲が広がる。
【００５８】
上および下において、以下の略称を使用する。
【００５９】
ＲＴ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＭＴＢエーテル メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｉ．ｖ． 真空下で
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
【実施例】
【００６０】
本発明は以下の例により、発明を制限する目的なく、更に説明される。
【００６１】
＜例１＞６−ペンチルジヒドロピラン−３−オン
１．１．６−ペンチルテトラヒドロピラン−２−オール
【００６２】
【化２４】
１１９ｇ（０．７ｍｏｌ）のδ−デカノラクトンを１．２ｌのジクロロメタンに溶解し、８００ｍｌのトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍ溶液を−７８℃で滴下により加える。４時間後、１ｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、冷却を止め、反応物を濾過する。水相を分離し、ジクロロメタンで３回抽出する。混合された有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、１２０ｇの６−ペンチルテトラヒドロピラン−２−オールを無色の液体として得て、更に精製することなく反応させる。
【００６３】
１．２．２−ペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
【００６４】
【化２５】
１２０ｇの１．１からの粗生成物を１ｌのジクロロメタンに溶解し、２２５ｍｌ（１．６ｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１．６５ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加え、６２．０ｍｌ（０．８００ｍｏｌ）の塩化メシルを１０℃で滴下により加える。反応物を４時間還流させ、水で３回洗浄し、蒸発させる。残渣をペンタン／ジクロロメタン（８：１）でシリカゲルを通して濾過し、４９．８ｇ（４６％、２段階）の２−ペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを無色の液体として得る。
【００６５】
１．３．６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−オール
【００６６】
【化２６】
８．４１ｇ（５４．５ｍｍｏｌ）の２−ペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを１００ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、７０ｍｌ（７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の１Ｍボラン溶液を−１７℃で滴下により加える。１時間後、冷却を止め、反応物を室温で１時間攪拌する。１６ｍｌのエタノール、２３ｍｌのペルヒドロールおよび１００ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を引き続き連続して加え、混合物を２時間還流する。反応混合物を水に加え、エーテルで３回抽出する。混合された有機相を飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。粗生成物をジクロロメタン／ＭＴＢエーテル（９：１）でシリカゲルを通して濾過し、４．７０ｇ（４９％）の６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−オールを無色の液体として得る。
【００６７】
１．４．６−ペンチルジヒドロピラン−３−オン
【００６８】
【化２７】
４ｍｌのジメチルスルホキシドおよび８０ｍｌのジクロロメタンを最初に窒素下で導入し、−７０℃まで冷却し、５．６ｍｌ（４０．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物を滴下により加える。１０分後、８ｍｌのジメチルスルホキシド中の４．５６ｇ（２６．７ｍｍｏｌ）の６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−オールの溶液および２０ｍｌのジクロロメタンを加え、混合物を−７０℃で１時間攪拌する。１３ｍｌ（９３．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを反応物に引き続き加え、３０分攪拌し、温め、２０ｍｌの２Ｎ塩酸を使用して加水分解し、エーテルで３回抽出する。混合された有機相を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させる。粗生成物をジクロロメタンでシリカゲルを通して濾過し、４．３ｇの６−ペンチルジヒドロピラン−３−オンを黄色の液体として得る。
【００６９】
＜例２＞５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−ペンチルテトラヒドロピラン
２．１．３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−オール
【００７０】
【化２８】
２４．０ｇ（１５２ｍｍｏｌ）の２，３−ジフルオロエトキシベンゼンを２５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、９２ｍｌ（１５２ｍｍｏｌ）のヘキサン中１５パーセントのｎ−ブチルリチウム溶液を−７０℃で滴下により加える。１時間後、２５０ｍｌのＴＨＦ中の２５．９ｇ（１５２ｍｍｏｌ）の６−ペンチルジヒドロピラン−３−オンを滴下により加え、混合物を更に２時間攪拌する。反応物を温め、１００ｍｌの水を使用して加水分解し、２Ｍの塩酸を使用して酸性とする。水相を分離し、ＭＴＢエーテルで３回抽出する。混合された有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、ヘプタン／ＭＴＢエーテル（７：３）によりシリカゲル上で残渣のクロマトグラフィーを行い、１７．１ｇ（３２％）の３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−オールを無色の個体として得る。
【００７１】
２．２．５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−ペンチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、および５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−ペンチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
【００７２】
【化２９】
９．３０ｇ（２８．３ｍｍｏｌ）の３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−オールを５０ｍｌのピリジンに溶解し、４．２ｍｌ（５７．９ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを氷冷しながら滴下により加える。反応物を引き続き放置して室温で一晩攪拌し、溶液を氷水に加える。水相を分離し、ＭＴＢエーテルに３回抽出する。混合された有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去する。ヘプタン／ＭＴＢエーテル（１７：３）によりシリカゲル上で残渣のクロマトグラフィーを行い、５．８ｇ（５４％）の２種類の異性体ジヒドロピランを無色の個体として得る。
【００７３】
２．３．５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−トランスペンチルテトラヒドロピラン
【００７４】
【化３０】
５．８ｇの５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−ペンチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン異性体をＴＨＦに溶解し、５ｂａｒおよび５０℃でパラジウム／活性炭素触媒（５％）存在下で水素化を完了する。触媒を除去し、シスおよびトランス生成物の混合物をクロマトグラフィーで分離し、２．０ｇ（３４％）の５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−トランスペンチルテトラヒドロピランを融点５２℃の無色の個体として得る。
【００７５】
＜例３＞５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−イル）−１，３−ジオキサン
３．１．５−メトキシメチレン−２−ペンチルテトラヒドロピラン
【００７６】
【化３１】
４７．２ｇ（１３８ｍｍｏｌ）の臭化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムを１５０ｍｌのＴＨＦ中に最初に導入し、１３．８ｇ（１２０ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを氷冷しながら加える。１時間後、１８．８ｇ（１１０ｍｍｏｌ）の７５ｍｌのＴＨＦ中の６−ペンチルジヒドロピラン−３−オンを加える。冷却を止め、反応物を室温で一晩攪拌する。水を加えたのち、水相を除去し、ＭＴＢエーテルで３回抽出する。混合された有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、ヘプタン／ＭＴＢエーテル（２０：１）によりシリカゲル上で残渣のクロマトグラフィーを行い、１９．９ｇ（９１％）の５−メトキシメチレン−２−ペンチルテトラヒドロピランを無色の油分として得る。
【００７７】
３．２．トランス−６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−カルバルデヒド
【００７８】
【化３２】
１９．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）の５−メトキシメチレン−２−ペンチルテトラヒドロピランを１００ｍｌのＴＨＦに溶解し、６ｍｌの濃塩酸を加えた後、出発物質が薄層クロマトグラフィー上で見出せなくなるまで室温で攪拌する。１００ｍｌの飽和食塩溶液を加えた後、反応物をＭＴＢエーテルで３回抽出する。混合された有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。粗生成物を２５０ｍｌのメタノールに溶解し、５ｍｌの１５パーセント水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を室温で３．５時間激しく攪拌する。反応物を２Ｍ塩酸を使用して中和し、ＭＴＢエーテルで抽出する。混合された有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。ヘキサン／ＭＴＢエーテル（５：１）で粗生成物のクロマトグラフィーを行い、１３．０ｇ（７１％）の６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−カルバルデヒドを無色の油分として得る（トランス／シス＝２：１）。
【００７９】
３．３．２−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオール
【００８０】
【化３３】
６．１ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）のマロン酸ジエチル２−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）（Ｅ．Ｊ．Ｈｅｎｎｅｓｓｙら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００２年）、第４巻、第２６９〜７２頁の方法により２，３−ジフルオロ−４−エトキシヨードベンゼンより調製される）を１００ｍｌのＴＨＦに溶解し、５０ｍｌのＴＨＦ中の２．３０ｇ（６０．６ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に氷冷しながら滴下により加える。冷却を止め、反応物を室温で一晩攪拌する。２０ｍｌの水を冷却しながら加えた後、反応混合物を２Ｎの硫酸を使用して酸性とし、ＭＴＢエーテルにより３回抽出する。混合された有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、ＭＴＢエーテルによりシリカゲル上で残渣のクロマトグラフィーを行い、２−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオールを無色の油分として得る
３．４．１−エトキシ−２，３−ジフルオロ−４−（２−トリメチルシラニルオキシ−１−トリメチルシラニルオキシメチルエチル）ベンゼン
【００８１】
【化３４】
５．７０ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）の２−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオールおよび１７．３ｍｌ（１２４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１４０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、７．７ｍｌ（６１ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシランを加え、混合物を８０℃で２時間温める。反応物を放冷し、１００ｍｌのペンタンを加え、混合物を氷水中に投入する。水相を分離し、ペンタンで３回抽出する。混合された有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で除去し、８．７ｇの１−エトキシ−２，３−ジフルオロ−４−（２−トリメチルシラニルオキシ−１−トリメチルシラニルオキシメチルエチル）ベンゼンを黄色の油分として得て、更に精製することなく反応させる。
【００８２】
３．５．５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−イル）−１，３−ジオキサン
【００８３】
【化３５】
７．７０ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）の１−エトキシ−２，３−ジフルオロ−４−（２−トリメチルシラニルオキシ−１−トリメチルシラニルオキシメチルエチル）ベンゼンおよび０．４６ｍｌ（２．３ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルを９０ｍｌのジクロロメタン中に−７８℃で最初に導入し、２０ｍｌのジクロロメタン中の１３．９ｇ（１７％）の６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−カルバルデヒドを滴下により加える。２時間後、２．４ｍｌ（２９．４ｍｍｏｌ）のピリジンを加え、反応物を温める。１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、水相を分離し、ジクロロメタンで抽出する。混合された有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させる。エタノールから結晶化し、６．０ｇ（７４％）の５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（６−ペンチルテトラヒドロピラン−３−イル）−１，３−ジオキサンを、融点５８℃の無色の個体として得る。
【００８４】
＜例４＞２−（４−プロピルシクロヘキシル）−５−ビニルテトラヒドロピラン
４．１．６−（４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−カルバルデヒド
【００８５】
【化３６】
例１および例３に記載される合成に類似の方法により、６−（４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−２−オンより出発して、６−（４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−カルバルデヒドを得る。
【００８６】
４．２．２−（４−プロピルシクロヘキシル）−５−ビニルテトラヒドロピラン
【００８７】
【化３７】
１９．６ｇ（０．０５５ｍｏｌ）の臭化メチルトリフェニルホスホニウムを１００ｍｌのＴＨＦに最初に導入し、６．１７ｇ（０．０５５ｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを氷冷しながら加える。１時間後、５０ｍｌのＴＨＦ中の１１．９ｇ（０．０５５ｍｏｌ）の６−（４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−カルバルデヒドを加える。冷却を止め、反応物を室温で一晩攪拌する。３．１のように操作を行い、２−（４−プロピルシクロヘキシル）−５−ビニルテトラヒドロピランを得る。
【００８８】
＜例５＞
５．１
【００８９】
【化３８】
窒素下で、８１ｍｌ（８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中のボラン／ＴＨＦ錯体の１０％溶液を、９０ｍｌのＴＨＦ中の２２．９ｇ（６０ｍｍｏｌ）のエノールエーテル１の溶液に、−２５℃〜−１５℃で加える。−２０℃および室温でそれぞれ１時間攪拌後、１８．５ｍｌのエタノールおよび引き続いて２５ｍｌの水中に溶解している４．４ｇ（１１０ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを反応物に加える。そして、反応温度が４５℃を超えない速度で、２１．５ｍｌ（２５０ｍｏｌ）の２５％過酸化水素水溶液を反応混合物に加える。反応物を４５℃で２時間、引き続いて室温で一晩攪拌する。沸騰するまで短時間加熱した後、反応物を冷却し、水に加える。水相をＭＴＢエーテルで抽出し、有機相を飽和食塩溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲル上で精製する（ＭＴＢ／ＤＣＭ、１：６）。
【００９０】
５．２
【００９１】
【化３９】
窒素下で、５０ｍｌのジクロロメタン中の１２．６ｇ（３１ｍｍｏｌ）のアルコール２の溶液を、１５０ｍｌのジクロロメタン中の１５ｇのセライト（登録商標）および７．３ｇ（３４ｍｍｏｌ）のＰＣＣの懸濁液に加え、混合物を一晩攪拌する。個体を引く続き分離し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲル（トルエン／ＭＴＢエーテル、９：１；１：１）で精製する。
【００９２】
５．３
【００９３】
【化４０】
窒素下で、３．５ｍｌ（３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中のビス(トリメチルシリル)リチウムアミドの１Ｍ溶液を、５ｍｌのＴＨＦ中の１．４ｇ（４ｍｍｏｌ）の塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムの懸濁液に−２０℃で加える。３０分後、反応物を室温まで温め、５ｍｌのＴＨＦ中の１．５ｇ（３．６ｍｍｏｌ）のケトン３の溶液を加え、混合物を一晩攪拌する。反応混合物を引き続き氷水に加え、１６％硫酸を使用して酸性（ｐＨ５）とする。ＭＴＢエーテルで抽出後、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、引き続き乾燥および蒸発させる。残渣をシリカゲル上（トルエン／ｎ−ヘプタン、４：１）で精製する。
【００９４】
５．４
【００９５】
【化４１】
窒素下で、０．３ｍｌの１６％硫酸を１０ｍｌのＴＨＦ中の２００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のエノールエーテル４を加え、混合物を最初に室温で攪拌し、そして転化を完結するために沸騰させながら１時間加熱する。反応物を引き続き水およびＭＴＢエーテルで希釈する。有機相を乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲル（トルエン；トルエン／ＭＴＢエーテル９：１）上で精製し、アルデヒド５のシス／トランス混合物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ中のアルデヒドプロトンのシグナルは、δ＝９．９ｐｐｍおよびδ＝９．７ｐｐｍである。
【００９６】
式Ｉの各種の化合物を得るために、アルデヒドを誘導できる。
【００９７】
例えば、アルデヒドを引き続きウィッティッヒ反応によりアルケニル鎖に転化し、更に水素化してアルキル鎖を得ることができる。
【００９８】
他方、環化による縮合を１，３−プロパンジオールにより行い、ジオキサン環を含む化合物を得る。
【００９９】
＜例６＞
【０１００】
【化４２】
アルデヒド５を引き続き２−エチル−１，３−プロパンジオールと反応させ、ジオキサン６を得る。このために、４４．５ｇ（１１０ｍｍｏｌ）のアルデヒド５および１２．０ｇ（１１５ｍｍｏｌ）のジオール６を２５０ｍｌのトルエンに溶解し、４００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、アルデヒドの転化が完了するまで（ＴＬＣ）、混合物を水分離器上で還流する。反応物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄し、蒸発させ、シリカゲル（トルエン／ヘプタン７：３；トルエン；トルエン／酢酸エチル９５：５）を通す。生成物を含む画分を蒸発させ、残渣をエタノールより−２０℃で再結晶する。融点：８８℃。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つの反応工程において、式ＩＩの化合物をケト官能基で求核性炭素原子を有する試薬類（「Ｃ求核試薬類」）と反応させることを特徴とする、式Ｉのテトラヒドロピラン誘導体類の調製方法。
【化１】
【化２】
（式ＩおよびＩＩ中、互いに独立に、同一または異なって、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣＳ、ＳＦ５、１〜１５個の炭素原子を有するアラルキル、−Ｏ−アラルキルまたはアルキル基を表し、該基は無置換であるか、同一か異なってハロゲンまたはＣＮにより１置換または多置換されており、ただし加えて、この基中の１個以上のＣＨ２基は、ヘテロ原子（Ｏ、Ｓ）が互いに直接結合しないように、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および／または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６は、１，４−フェニレン（該１，４−フェニレンは、互いに独立に、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３で、０〜４回置換されていてもよく、ただし、環のＣＨはＮで０〜２回置換されていてもよく）、シクロヘキサン−１，４−ジイル（ＣＨ２は、互いに独立に、ＯまたはＳで０〜２回、および／またはＦで０〜１０回置換されていてもよく）、シクロブタン−１，４−ジイル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイルまたはスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイルを表し
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６は、互いに独立に、同一か異なって、単結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＦ２Ｏ−または−ＯＣＦ２−を表し、および
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆは、０または１を表し、
ただし、式ＩおよびＩＩ中のＲ１、Ｒ２、Ａ１〜６、Ｚ１〜６およびａ〜ｃは、それぞれの場合で、同一か異なる意味を採用する。）
【請求項２】
１つの反応工程において、式ＩＩのケト化合物および式ＩＩＩの金属含有化合物を反応させ、式ＩＶの化合物を得ることを特徴とする請求項１記載の方法。
【化３】
【化４】
【化５】
（ただし、式ＩＩＩおよびＩＶ中、互いに独立に、同一または異なって、
Ｍは、金属、ハロゲン化金属、更なる有機基を有する金属または陰イオンとしての（-）［（Ｚ４−Ａ４）ｄ−（Ｚ５−Ａ５）ｅ−（Ｚ６−Ａ６）ｆ−Ｒ２］とのイオン対の任意の所望の陽イオンであり、および
ｎは、１または２に等しく、
Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、それぞれの場合で独立に、請求項１で定義される通りである。）
【請求項３】
脱水により、式ＩＶの反応生成物を式ＶａまたはＶｂの化合物に転化ことを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【化６】
【化７】
（ただし、式ＶａおよびＶｂ中のａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６は、独立に、式Ｉに請求項１中で定義される通りである。）
【請求項４】
少なくとも１回の水素化により、式Ｖａおよび／またはＶｂの化合物を式Ｉの化合物に転化することを特徴とする前記請求項の一項以上に記載の方法。
【請求項５】
式ＩＩＩの化合物は有機金属化合物を表し、ただしｎが１に等しい場合、ＭはＬｉ、ＮａまたはＨａｌＭｇを表し、ただしＨａｌはＩ、ＢｒまたはＣｌを意味し、ｎが２に等しい場合、ＭはＭｇを表すことを特徴とする前記請求項の一項以上に記載の方法。
【請求項６】
式ＩＩのケト化合物および式ＶＩのリンイリド化合物を反応させてエノールエーテル化合物を得て、これを加水分解してアルデヒドを得て、該アルデヒドを引き続き式ＩＸの１，３−ジオール化合物と反応させて式Ｉの化合物を得ることを特徴とする前記請求項の一項以上に記載の方法。
Ｒ３３Ｐ＝ＣＨＯＲ４ ＶＩ
（ただし、Ｒ３はアリール基を意味し、Ｒ４は有機基を意味する。）
【化８】
（ただし、式Ｉ中の−［Ｚ４−Ａ４］ｄ−は、以下の式のジオキサン基を意味し、
【化９】
および、式ＩＸ中のＲ２、Ａ５、Ａ６、Ｚ５、Ｚ６、ｅおよびｆは、式Ｉに請求項１で定義される通りである。）
【請求項７】
請求項１記載の式ＩＩの化合物を適当なウィッティッヒ試薬と反応させて式ＶＩＩの化合物を得て、および引き続き加水分解して式ＶＩＩＩのアルデヒド化合物を得ることを特徴とする式ＶＩＩＩのアルデヒド類の調製方法。
【化１０】
【化１１】
【化１２】
（ただし、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ中のａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、請求項１で式Ｉと同じ意味を有する。）
【請求項８】
リンイリドと共にウィッティッヒ反応を経て（置換されていてもよい）アルケニル基を構築するか、該アルケニル基を引き続き水素化して（置換されていてもよい）アルキル基を構築するためにアルデヒドＶＩＩＩを使用することを特徴とする、式ＶＩＩＩのアルデヒド類または式ＶＩＩのアルデヒド前駆体類を中間体類として使用する前記請求項の一項以上に記載の方法。
【請求項９】
１つの反応工程において、式Ｘの化合物を酸化することを特徴とする請求項１で定義される式ＩＩのテトラヒドロピラノン類の調製方法。
【化１３】
（ただし、式Ｘ中のａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、請求項１で定義される通りである。）
【請求項１０】
１つの反応工程において、式ＸＩの２−置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを、ヒドロホウ素化により請求項９記載の式Ｘの化合物に転化することを特徴とする前記請求項の一項以上に記載の方法。
【化１４】
（ただし、式ＸＩ中のａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、請求項１で定義される通りである。）
【請求項１１】
１つの反応工程において、ケト基をＯＨ基に還元し脱離することで、ラクトンＸＩＩを式ＸＩのジヒドロピラン中間体に転化することを特徴とする、式ＸＩＩのラクトン類から前記請求項の一項以上に記載の式ＩまたはＩＩの化合物の調製方法。
【化１５】
（ただし、式ＸＩＩ中のａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、請求項１で定義される通りである。）
【請求項１２】
式ＩＩの化合物類。
【化１６】
（ただし、
Ｒ１がメチルに等しい場合、ａ＋ｂ＋ｃは１、２または３に等しく、
式ＩＩ中のａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、請求項１で定義される通りである。）
【請求項１３】
２，５−２置換ピラン誘導体類を調製するための請求項１２記載の式ＩＩの化合物の使用。
【請求項１】
１つの反応工程において、式ＩＩの化合物をケト官能基で求核性炭素原子を有する試薬類（「Ｃ求核試薬類」）と反応させることを特徴とする、式Ｉのテトラヒドロピラン誘導体類の調製方法。
【化１】
【化２】
（式ＩおよびＩＩ中、互いに独立に、同一または異なって、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣＳ、ＳＦ５、１〜１５個の炭素原子を有するアラルキル、−Ｏ−アラルキルまたはアルキル基を表し、該基は無置換であるか、同一か異なってハロゲンまたはＣＮにより１置換または多置換されており、ただし加えて、この基中の１個以上のＣＨ２基は、ヘテロ原子（Ｏ、Ｓ）が互いに直接結合しないように、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および／または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６は、１，４−フェニレン（該１，４−フェニレンは、互いに独立に、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３で、０〜４回置換されていてもよく、ただし、環のＣＨはＮで０〜２回置換されていてもよく）、シクロヘキサン−１，４−ジイル（ＣＨ２は、互いに独立に、ＯまたはＳで０〜２回、および／またはＦで０〜１０回置換されていてもよく）、シクロブタン−１，４−ジイル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジイル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイルまたはスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイルを表し
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６は、互いに独立に、同一か異なって、単結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＦ２Ｏ−または−ＯＣＦ２−を表し、および
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆは、０または１を表し、
ただし、式ＩおよびＩＩ中のＲ１、Ｒ２、Ａ１〜６、Ｚ１〜６およびａ〜ｃは、それぞれの場合で、同一か異なる意味を採用する。）
【請求項２】
１つの反応工程において、式ＩＩのケト化合物および式ＩＩＩの金属含有化合物を反応させ、式ＩＶの化合物を得ることを特徴とする請求項１記載の方法。
【化３】
【化４】
【化５】
（ただし、式ＩＩＩおよびＩＶ中、互いに独立に、同一または異なって、
Ｍは、金属、ハロゲン化金属、更なる有機基を有する金属または陰イオンとしての（-）［（Ｚ４−Ａ４）ｄ−（Ｚ５−Ａ５）ｅ−（Ｚ６−Ａ６）ｆ−Ｒ２］とのイオン対の任意の所望の陽イオンであり、および
ｎは、１または２に等しく、
Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、それぞれの場合で独立に、請求項１で定義される通りである。）
【請求項３】
脱水により、式ＩＶの反応生成物を式ＶａまたはＶｂの化合物に転化ことを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【化６】
【化７】
（ただし、式ＶａおよびＶｂ中のａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６は、独立に、式Ｉに請求項１中で定義される通りである。）
【請求項４】
少なくとも１回の水素化により、式Ｖａおよび／またはＶｂの化合物を式Ｉの化合物に転化することを特徴とする前記請求項の一項以上に記載の方法。
【請求項５】
式ＩＩＩの化合物は有機金属化合物を表し、ただしｎが１に等しい場合、ＭはＬｉ、ＮａまたはＨａｌＭｇを表し、ただしＨａｌはＩ、ＢｒまたはＣｌを意味し、ｎが２に等しい場合、ＭはＭｇを表すことを特徴とする前記請求項の一項以上に記載の方法。
【請求項６】
式ＩＩのケト化合物および式ＶＩのリンイリド化合物を反応させてエノールエーテル化合物を得て、これを加水分解してアルデヒドを得て、該アルデヒドを引き続き式ＩＸの１，３−ジオール化合物と反応させて式Ｉの化合物を得ることを特徴とする前記請求項の一項以上に記載の方法。
Ｒ３３Ｐ＝ＣＨＯＲ４ ＶＩ
（ただし、Ｒ３はアリール基を意味し、Ｒ４は有機基を意味する。）
【化８】
（ただし、式Ｉ中の−［Ｚ４−Ａ４］ｄ−は、以下の式のジオキサン基を意味し、
【化９】
および、式ＩＸ中のＲ２、Ａ５、Ａ６、Ｚ５、Ｚ６、ｅおよびｆは、式Ｉに請求項１で定義される通りである。）
【請求項７】
請求項１記載の式ＩＩの化合物を適当なウィッティッヒ試薬と反応させて式ＶＩＩの化合物を得て、および引き続き加水分解して式ＶＩＩＩのアルデヒド化合物を得ることを特徴とする式ＶＩＩＩのアルデヒド類の調製方法。
【化１０】
【化１１】
【化１２】
（ただし、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ中のａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、請求項１で式Ｉと同じ意味を有する。）
【請求項８】
リンイリドと共にウィッティッヒ反応を経て（置換されていてもよい）アルケニル基を構築するか、該アルケニル基を引き続き水素化して（置換されていてもよい）アルキル基を構築するためにアルデヒドＶＩＩＩを使用することを特徴とする、式ＶＩＩＩのアルデヒド類または式ＶＩＩのアルデヒド前駆体類を中間体類として使用する前記請求項の一項以上に記載の方法。
【請求項９】
１つの反応工程において、式Ｘの化合物を酸化することを特徴とする請求項１で定義される式ＩＩのテトラヒドロピラノン類の調製方法。
【化１３】
（ただし、式Ｘ中のａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、請求項１で定義される通りである。）
【請求項１０】
１つの反応工程において、式ＸＩの２−置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを、ヒドロホウ素化により請求項９記載の式Ｘの化合物に転化することを特徴とする前記請求項の一項以上に記載の方法。
【化１４】
（ただし、式ＸＩ中のａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、請求項１で定義される通りである。）
【請求項１１】
１つの反応工程において、ケト基をＯＨ基に還元し脱離することで、ラクトンＸＩＩを式ＸＩのジヒドロピラン中間体に転化することを特徴とする、式ＸＩＩのラクトン類から前記請求項の一項以上に記載の式ＩまたはＩＩの化合物の調製方法。
【化１５】
（ただし、式ＸＩＩ中のａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、請求項１で定義される通りである。）
【請求項１２】
式ＩＩの化合物類。
【化１６】
（ただし、
Ｒ１がメチルに等しい場合、ａ＋ｂ＋ｃは１、２または３に等しく、
式ＩＩ中のａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、請求項１で定義される通りである。）
【請求項１３】
２，５−２置換ピラン誘導体類を調製するための請求項１２記載の式ＩＩの化合物の使用。
【公表番号】特表２００８−５４５６７１（Ｐ２００８−５４５６７１Ａ）
【公表日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１２７３２（Ｐ２００８−５１２７３２）
【出願日】平成１８年５月１６日（２００６．５．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００４６０７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２５５５０
【国際公開日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月１６日（２００６．５．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００４６０７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２５５５０
【国際公開日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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