テトラヒドロピラン核酸類似体
本開示では、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体、それから調製されるオリゴマー化合物およびオリゴマー化合物を用いる方法を述べる。より詳細には、ヌクレアーゼ抵抗性および結合親和力を含むオリゴマー化合物の特性を向上させるのに有用である、１つまたは複数のキラル置換基を有するテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を提供する。いくつかの実施形態において、ここに提供するオリゴマー化合物が標的ＲＮＡの一部とハイブリッド形成して、標的ＲＮＡの通常の機能の喪失をもたらす。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＸＶＩを有するテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【化９２】
［式中、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
Ｔ５は、ヒドロキシル保護基であり、
Ｌ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｚ１は、Ｏ−またはＯＥ１であり、
Ｚ２は、ＯＨ、ＯＥ１またはＮ（Ｅ１）（Ｅ２）であり、
各Ｅ１およびＥ２は、独立に、アルキルまたは置換アルキルであり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
各置換された基は、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２およびＣＮから独立に選択される１つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＪ１である。］
【請求項２】
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７がそれぞれＨである、請求項１に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項３】
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７の少なくとも１つがＨ以外である、請求項１に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項４】
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７の少なくとも１つがメチルである、請求項１または３のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項５】
Ｂｘが、ウラシル、５−メチルウラシル、５−チアゾロ−ウラシル、２−チオ−ウラシル、５−プロピニル−ウラシル、チミン、２’−チオ−チミン、シトシン、５−メチルシトシン、５−チアゾロ−シトシン、５−プロピニル−シトシン、アデニン、グアニン、２，６−ジアミノプリン、１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４ベンゾオキサジン−２（３Ｈ）−オン）、１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ベンゾオチアジン−２（３Ｈ）−オン］、９−（２−アミノエトキシ）−Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ベンゾオキサジン−２（３Ｈ）−オン、２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−オンまたはＨ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンである、請求項１から４のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項６】
Ｂｘが、ウラシル、５−メチルウラシル、チミン、シトシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、アデニンまたはグアニンである、請求項１から５のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項７】
Ｔ５が、アセチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンゾイルホルメート、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、９−フルオレニルメチルカーボネート、メシレート、トシレート、トリフレート、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチルまたは置換ピキシルである、請求項１から６のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項８】
Ｔ５が、アセチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはジメトキシトリチルである、請求項１から７のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項９】
Ｌ１がＦである、請求項１から８のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項１０】
Ｌ１がＨである、請求項１から８のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項１１】
Ｚ１がＯ−であり、Ｚ２がＯＨである、請求項１から１０のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項１２】
Ｚ１がＯ（ＣＨ２）２ＣＮであり、Ｚ２がＮ［ＣＨ２（ＣＨ３）２］２であり、Ｔ５が４，４’−ジメトキシトリチルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項１３】
式ＸＶＩＩを有する、請求項１から８または１０から１２のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【化９３】
【請求項１４】
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７が、それぞれＨであり、
Ｂｘが、ウラシル、５−メチルウラシル、チミン、シトシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、アデニンまたはグアニンであり、
Ｔ５が、４，４’−ジメトキシトリチルであり、
Ｚ１が、Ｏ（ＣＨ２）２ＣＮであり、
Ｚ２が、Ｎ［ＣＨ２（ＣＨ３）２］２である、
請求項１３に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項１５】
少なくとも１つの式Ｘのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を含むオリゴマー化合物であって、
【化９４】
［前記少なくとも１つの式Ｘのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれについて独立に、式中、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
Ｔ３およびＴ４は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはＴ３およびＴ４の１つはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、Ｔ３およびＴ４の他の１つはＨ、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または５’もしくは３’末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１およびＲ２の１つは、フルオロであり、Ｒ１およびＲ２の他の１つは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各置換された基は、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２およびＣＮから独立に選択される１つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］、
前記オリゴマー化合物は、ヌクレオシド間結合基により結合された約８個〜約４０個のモノマーサブユニットを含み、少なくとも１つのヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合基であるオリゴマー化合物。
【請求項１６】
少なくとも２つの式Ｘのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を含む、請求項１５に記載のオリゴマー化合物。
【請求項１７】
ホスホロチオエートヌクレオシド間結合基により結合されている少なくとも２つの隣接する式Ｘのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を含む、請求項１５または１６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項１８】
少なくとも１つのβ−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを含む、請求項１５から１７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項１９】
少なくとも１つのβ−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合基により、式Ｘのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体に結合されている、請求項１５から１８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項２０】
２個〜約５個の隣接する式Ｘのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも１つの領域を含む、請求項１５から１９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項２１】
β−Ｄ−リボヌクレオシドおよびβ−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシド以外の１個〜約５個の隣接するモノマーサブユニットの少なくとも１つの追加の領域をさらに含み、該追加の領域は、前記少なくとも１つの領域から少なくとも１つのβ−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドにより分離されている、請求項２０に記載のオリゴマー化合物。
【請求項２２】
少なくとも２つの領域を含み、各領域が１個〜約５個の隣接する式Ｘのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を有し、前記２つの領域が少なくとも１つのモノマーサブユニットにより分離されており、各モノマーサブユニットが独立にヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドである、請求項１５に記載のオリゴマー化合物。
【請求項２３】
ギャップのあるオリゴマー化合物を含み、式Ｘの隣接するテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の前記少なくとも２つの領域の１つが５’末端に位置し、式Ｘの隣接するテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の前記少なくとも２つの領域の他方が３’末端に位置し、前記２つの領域が、約６個〜約１８個のモノマーサブユニットを含む内部領域により分離されており、各モノマーサブユニットが独立にヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドである、請求項２２に記載のオリゴマー化合物。
【請求項２４】
少なくとも１つのヌクレオシド間結合基がホスホジエステルヌクレオシド間結合基である、請求項１５から２３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項２５】
各ヌクレオシド間結合基がホスホロチオエートヌクレオシド間結合基である、請求項１５から２３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項２６】
各ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７が、Ｈである、請求項１５から２５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項２７】
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７の少なくとも１つが、Ｈ以外である、請求項１５から２５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項２８】
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７の少なくとも１つが、メチルである、請求項１５から２５または２７から２８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項２９】
式Ｘの各テトラヒドロピランヌクレオシド類似体が式ＸＩの立体配置を有する、請求項１５から２８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【化９５】
【請求項３０】
各テトラヒドロピランヌクレオシド類似体が式ＸＩＩを有する、請求項１５から２６または２９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【化９６】
【請求項３１】
約１０個〜約２１個のモノマーサブユニットを含む、請求項１５から３０のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項３２】
約１０個〜約１６個のモノマーサブユニットを含む、請求項１５から３０のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項３３】
約１０個〜約１４個のモノマーサブユニットを含む、請求項１５から３０のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項３４】
少なくとも２つの式ＸＩＩＩのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を含むオリゴマー化合物であって、
【化９７】
［式ＸＩＩＩの前記テトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれについて独立に、式中、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
Ｔ３およびＴ４は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはＴ３およびＴ４の１つはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、Ｔ３およびＴ４の他の１つはＨ、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または５’もしくは３’末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
各置換された基は、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２およびＣＮから独立に選択される１つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］、
前記オリゴマー化合物は、約８個〜約４０個のモノマーサブユニットを含み、
式ＸＩＩＩのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも２つは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合基により結合されているオリゴマー化合物。
【請求項３５】
少なくとも１つの式ＸＩＩＩのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体について、Ｒ３およびＲ４の１つがＨであり、Ｒ３およびＲ４の他の１つがＨ、ＯＣＨ３またはＦである、請求項３４に記載のオリゴマー化合物。
【請求項３６】
少なくとも１つのβ−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを含む、請求項３４に記載のオリゴマー化合物。
【請求項３７】
少なくとも１つのβ−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合基により、式ＸＩＩＩのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体に結合されている、請求項３４から３６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項３８】
２個〜約５個の隣接する式ＸＩＩＩのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも１つの領域を含む、請求項３４から３７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項３９】
β−Ｄ−リボヌクレオシドおよびβ−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシド以外の１個〜約５個の隣接するモノマーサブユニットの少なくとも１つの追加の領域をさらに含み、該追加の領域が、前記少なくとも１つの領域から少なくとも１つのβ−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドにより分離されている、請求項３８に記載のオリゴマー化合物。
【請求項４０】
１個〜約５個の隣接する式ＸＩＩＩのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも１つの追加の領域をさらに含み、２個〜約５個の隣接する式ＸＩＩＩのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも１つの領域が、１個〜約５個の隣接する式ＸＩＩＩのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の追加の領域から少なくとも１つのヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドにより分離されている、請求項３８に記載のオリゴマー化合物。
少なくとも１つのヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドにより分離されている、１個〜約５個の隣接するテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも２つの領域を含む請求項３４から３７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項４１】
隣接する式ＸＩＩＩのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の前記少なくとも２つの領域の１つが５’末端に位置し、隣接する式ＸＩＩＩのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の前記少なくとも２つの領域の他方が３’末端に位置し、前記２つの領域が、約６個〜約１４個のモノマーサブユニットを含む内部領域により分離されており、各モノマーサブユニットが独立にヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドである、ギャップのあるオリゴマー化合物を含む、請求項３４から３７または４０のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項４２】
少なくとも１つのヌクレオシド間結合基がホスホジエステルヌクレオシド間結合基である、請求項３４から４１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項４３】
各ヌクレオシド間結合基がホスホロチオエートヌクレオシド間結合基である、請求項３４から４１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項４４】
各ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７が、Ｈである、請求項３４から４３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項４５】
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６またはｑ７の少なくとも１つが、Ｈ以外である、請求項３４から４３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項４６】
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６またはｑ７の少なくとも１つが、メチルである、請求項３４から４３または４５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項４７】
式ＸＩＩＩの各テトラヒドロピランヌクレオシド類似体が、式ＸＩＶの立体配置を有する、請求項３４から４６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【化９８】
【請求項４８】
少なくとも１つのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体が式ＸＶを有する、請求項３４から４４または４７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【化９９】
［式中、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＣＨ３またはＦである。］
【請求項４９】
各テトラヒドロピランヌクレオシド類似体が式ＸＶを有する、請求項３４から４４または４７から４８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５０】
各Ｒ５がＨである、請求項４９に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５１】
各Ｒ５がＯＣＨ３である、請求項４９に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５２】
各Ｒ５がＦである、請求項４９に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５３】
約１０個〜約２１個のモノマーサブユニットを含む、請求項３４から５２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５４】
約１０〜約１６個のモノマーサブユニットを含む、請求項３４から５２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５５】
約１０個〜約１４個のモノマーサブユニットを含む、請求項３４から５２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５６】
療法に使用するための、請求項１５から５５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５７】
療法が、望まれていない遺伝子発現によって特徴づけられる疾患を治療することである、請求項５６に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５８】
療法が、遺伝子発現を抑制することにより疾患を治療することである、請求項５６に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５９】
動物の細胞をオリゴマー化合物と接触させる、請求項５６から５８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項６０】
望まれていない遺伝子発現によって特徴づけられる疾患を治療するための薬剤の製造のための請求項１から５５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物の使用。
【請求項６１】
遺伝子発現を抑制することによって疾患を治療するための薬剤の製造のための請求項１から５５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物の使用。
【請求項６２】
請求項１から５５のいずれかに記載のオリゴマー化合物および薬剤学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１】
式ＸＶＩを有するテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【化９２】
［式中、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
Ｔ５は、ヒドロキシル保護基であり、
Ｌ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｚ１は、Ｏ−またはＯＥ１であり、
Ｚ２は、ＯＨ、ＯＥ１またはＮ（Ｅ１）（Ｅ２）であり、
各Ｅ１およびＥ２は、独立に、アルキルまたは置換アルキルであり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
各置換された基は、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２およびＣＮから独立に選択される１つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、各Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＪ１である。］
【請求項２】
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７がそれぞれＨである、請求項１に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項３】
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７の少なくとも１つがＨ以外である、請求項１に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項４】
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７の少なくとも１つがメチルである、請求項１または３のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項５】
Ｂｘが、ウラシル、５−メチルウラシル、５−チアゾロ−ウラシル、２−チオ−ウラシル、５−プロピニル−ウラシル、チミン、２’−チオ−チミン、シトシン、５−メチルシトシン、５−チアゾロ−シトシン、５−プロピニル−シトシン、アデニン、グアニン、２，６−ジアミノプリン、１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４ベンゾオキサジン−２（３Ｈ）−オン）、１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ベンゾオチアジン−２（３Ｈ）−オン］、９−（２−アミノエトキシ）−Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ベンゾオキサジン−２（３Ｈ）−オン、２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−オンまたはＨ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンである、請求項１から４のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項６】
Ｂｘが、ウラシル、５−メチルウラシル、チミン、シトシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、アデニンまたはグアニンである、請求項１から５のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項７】
Ｔ５が、アセチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンゾイルホルメート、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、９−フルオレニルメチルカーボネート、メシレート、トシレート、トリフレート、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチルまたは置換ピキシルである、請求項１から６のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項８】
Ｔ５が、アセチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはジメトキシトリチルである、請求項１から７のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項９】
Ｌ１がＦである、請求項１から８のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項１０】
Ｌ１がＨである、請求項１から８のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項１１】
Ｚ１がＯ−であり、Ｚ２がＯＨである、請求項１から１０のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項１２】
Ｚ１がＯ（ＣＨ２）２ＣＮであり、Ｚ２がＮ［ＣＨ２（ＣＨ３）２］２であり、Ｔ５が４，４’−ジメトキシトリチルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項１３】
式ＸＶＩＩを有する、請求項１から８または１０から１２のいずれか一項に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【化９３】
【請求項１４】
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７が、それぞれＨであり、
Ｂｘが、ウラシル、５−メチルウラシル、チミン、シトシン、５−メチルシトシン、２，６−ジアミノプリン、アデニンまたはグアニンであり、
Ｔ５が、４，４’−ジメトキシトリチルであり、
Ｚ１が、Ｏ（ＣＨ２）２ＣＮであり、
Ｚ２が、Ｎ［ＣＨ２（ＣＨ３）２］２である、
請求項１３に記載のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体。
【請求項１５】
少なくとも１つの式Ｘのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を含むオリゴマー化合物であって、
【化９４】
［前記少なくとも１つの式Ｘのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれについて独立に、式中、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
Ｔ３およびＴ４は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはＴ３およびＴ４の１つはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、Ｔ３およびＴ４の他の１つはＨ、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または５’もしくは３’末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１およびＲ２の１つは、フルオロであり、Ｒ１およびＲ２の他の１つは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
各置換された基は、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２およびＣＮから独立に選択される１つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］、
前記オリゴマー化合物は、ヌクレオシド間結合基により結合された約８個〜約４０個のモノマーサブユニットを含み、少なくとも１つのヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合基であるオリゴマー化合物。
【請求項１６】
少なくとも２つの式Ｘのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を含む、請求項１５に記載のオリゴマー化合物。
【請求項１７】
ホスホロチオエートヌクレオシド間結合基により結合されている少なくとも２つの隣接する式Ｘのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を含む、請求項１５または１６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項１８】
少なくとも１つのβ−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを含む、請求項１５から１７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項１９】
少なくとも１つのβ−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合基により、式Ｘのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体に結合されている、請求項１５から１８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項２０】
２個〜約５個の隣接する式Ｘのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも１つの領域を含む、請求項１５から１９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項２１】
β−Ｄ−リボヌクレオシドおよびβ−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシド以外の１個〜約５個の隣接するモノマーサブユニットの少なくとも１つの追加の領域をさらに含み、該追加の領域は、前記少なくとも１つの領域から少なくとも１つのβ−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドにより分離されている、請求項２０に記載のオリゴマー化合物。
【請求項２２】
少なくとも２つの領域を含み、各領域が１個〜約５個の隣接する式Ｘのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を有し、前記２つの領域が少なくとも１つのモノマーサブユニットにより分離されており、各モノマーサブユニットが独立にヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドである、請求項１５に記載のオリゴマー化合物。
【請求項２３】
ギャップのあるオリゴマー化合物を含み、式Ｘの隣接するテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の前記少なくとも２つの領域の１つが５’末端に位置し、式Ｘの隣接するテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の前記少なくとも２つの領域の他方が３’末端に位置し、前記２つの領域が、約６個〜約１８個のモノマーサブユニットを含む内部領域により分離されており、各モノマーサブユニットが独立にヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドである、請求項２２に記載のオリゴマー化合物。
【請求項２４】
少なくとも１つのヌクレオシド間結合基がホスホジエステルヌクレオシド間結合基である、請求項１５から２３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項２５】
各ヌクレオシド間結合基がホスホロチオエートヌクレオシド間結合基である、請求項１５から２３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項２６】
各ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７が、Ｈである、請求項１５から２５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項２７】
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７の少なくとも１つが、Ｈ以外である、請求項１５から２５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項２８】
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７の少なくとも１つが、メチルである、請求項１５から２５または２７から２８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項２９】
式Ｘの各テトラヒドロピランヌクレオシド類似体が式ＸＩの立体配置を有する、請求項１５から２８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【化９５】
【請求項３０】
各テトラヒドロピランヌクレオシド類似体が式ＸＩＩを有する、請求項１５から２６または２９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【化９６】
【請求項３１】
約１０個〜約２１個のモノマーサブユニットを含む、請求項１５から３０のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項３２】
約１０個〜約１６個のモノマーサブユニットを含む、請求項１５から３０のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項３３】
約１０個〜約１４個のモノマーサブユニットを含む、請求項１５から３０のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項３４】
少なくとも２つの式ＸＩＩＩのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体を含むオリゴマー化合物であって、
【化９７】
［式ＸＩＩＩの前記テトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれについて独立に、式中、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
Ｔ３およびＴ４は、それぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、あるいはＴ３およびＴ４の１つはテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をオリゴマー化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、Ｔ３およびＴ４の他の１つはＨ、ヒドロキシル保護基、結合された共役基または５’もしくは３’末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
各置換された基は、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２およびＣＮから独立に選択される１つまたは複数の場合によって保護された置換基を含み、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］、
前記オリゴマー化合物は、約８個〜約４０個のモノマーサブユニットを含み、
式ＸＩＩＩのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも２つは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合基により結合されているオリゴマー化合物。
【請求項３５】
少なくとも１つの式ＸＩＩＩのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体について、Ｒ３およびＲ４の１つがＨであり、Ｒ３およびＲ４の他の１つがＨ、ＯＣＨ３またはＦである、請求項３４に記載のオリゴマー化合物。
【請求項３６】
少なくとも１つのβ−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを含む、請求項３４に記載のオリゴマー化合物。
【請求項３７】
少なくとも１つのβ−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合基により、式ＸＩＩＩのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体に結合されている、請求項３４から３６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項３８】
２個〜約５個の隣接する式ＸＩＩＩのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも１つの領域を含む、請求項３４から３７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項３９】
β−Ｄ−リボヌクレオシドおよびβ−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシド以外の１個〜約５個の隣接するモノマーサブユニットの少なくとも１つの追加の領域をさらに含み、該追加の領域が、前記少なくとも１つの領域から少なくとも１つのβ−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドにより分離されている、請求項３８に記載のオリゴマー化合物。
【請求項４０】
１個〜約５個の隣接する式ＸＩＩＩのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも１つの追加の領域をさらに含み、２個〜約５個の隣接する式ＸＩＩＩのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも１つの領域が、１個〜約５個の隣接する式ＸＩＩＩのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の追加の領域から少なくとも１つのヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドにより分離されている、請求項３８に記載のオリゴマー化合物。
少なくとも１つのヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドにより分離されている、１個〜約５個の隣接するテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の少なくとも２つの領域を含む請求項３４から３７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項４１】
隣接する式ＸＩＩＩのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の前記少なくとも２つの領域の１つが５’末端に位置し、隣接する式ＸＩＩＩのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の前記少なくとも２つの領域の他方が３’末端に位置し、前記２つの領域が、約６個〜約１４個のモノマーサブユニットを含む内部領域により分離されており、各モノマーサブユニットが独立にヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドである、ギャップのあるオリゴマー化合物を含む、請求項３４から３７または４０のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項４２】
少なくとも１つのヌクレオシド間結合基がホスホジエステルヌクレオシド間結合基である、請求項３４から４１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項４３】
各ヌクレオシド間結合基がホスホロチオエートヌクレオシド間結合基である、請求項３４から４１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項４４】
各ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７が、Ｈである、請求項３４から４３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項４５】
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６またはｑ７の少なくとも１つが、Ｈ以外である、請求項３４から４３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項４６】
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６またはｑ７の少なくとも１つが、メチルである、請求項３４から４３または４５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項４７】
式ＸＩＩＩの各テトラヒドロピランヌクレオシド類似体が、式ＸＩＶの立体配置を有する、請求項３４から４６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【化９８】
【請求項４８】
少なくとも１つのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体が式ＸＶを有する、請求項３４から４４または４７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【化９９】
［式中、
Ｂｘは、複素環式塩基部分であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＣＨ３またはＦである。］
【請求項４９】
各テトラヒドロピランヌクレオシド類似体が式ＸＶを有する、請求項３４から４４または４７から４８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５０】
各Ｒ５がＨである、請求項４９に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５１】
各Ｒ５がＯＣＨ３である、請求項４９に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５２】
各Ｒ５がＦである、請求項４９に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５３】
約１０個〜約２１個のモノマーサブユニットを含む、請求項３４から５２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５４】
約１０〜約１６個のモノマーサブユニットを含む、請求項３４から５２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５５】
約１０個〜約１４個のモノマーサブユニットを含む、請求項３４から５２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５６】
療法に使用するための、請求項１５から５５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５７】
療法が、望まれていない遺伝子発現によって特徴づけられる疾患を治療することである、請求項５６に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５８】
療法が、遺伝子発現を抑制することにより疾患を治療することである、請求項５６に記載のオリゴマー化合物。
【請求項５９】
動物の細胞をオリゴマー化合物と接触させる、請求項５６から５８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
【請求項６０】
望まれていない遺伝子発現によって特徴づけられる疾患を治療するための薬剤の製造のための請求項１から５５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物の使用。
【請求項６１】
遺伝子発現を抑制することによって疾患を治療するための薬剤の製造のための請求項１から５５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物の使用。
【請求項６２】
請求項１から５５のいずれかに記載のオリゴマー化合物および薬剤学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【公表番号】特表２０１０−５３６７９２（Ｐ２０１０−５３６７９２Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２１２１２（Ｐ２０１０−５２１２１２）
【出願日】平成２０年８月１５日（２００８．８．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７３３７９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２３８５５
【国際公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【出願人】（５９５１０４３２３）アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド (53)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月１５日（２００８．８．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７３３７９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２３８５５
【国際公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【出願人】（５９５１０４３２３）アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド (53)
【Ｆターム（参考）】
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