トランドラプリル合成中間体の製造方法
本発明は、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸及び（２Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸からなるラセミ体、ベンジルアルコール並びに光学活性１０−カンファースルホン酸を非水溶媒中で加熱して前記ラセミ体をベンジルエステル化し、同一反応系内で生成したベンジルエステル体と光学活性１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩を、有機溶媒への溶解度差を利用して光学分割し、さらに塩基で処理することを特徴とする（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルの製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、抗高血圧薬として有用なトランドラプリルの合成中間体、すなわち下式（ＩＩａ）
で表される（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルの製造方法に関する。
【背景技術】
前記式（ＩＩａ）の化合物は既に知られており、製造方法も開示されている。例えば、式（Ｉａ）
で表される（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸及び式（Ｉｂ）
で表される（２Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸からなるラセミ体とベンジルアルコールとを、塩化チオニルの存在下で反応させて前記ラセミ体のベンジルエステル塩酸塩を得（第１工程）、塩基で処理して遊離塩基とし（第２工程）、これを無水エタノール中で光学活性０，０−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸と反応させて２種類のジアステレオ異性体塩を形成させ、析出して来る一方の塩、すなわち（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルのジアステレオ異性体塩の結晶を濾取し（第３工程）、これを遊離塩基に変え（第４工程）、さらに塩酸塩とする方法が開示されている（ミケル ビンセント（Ｍｉｃｈｅｌ Ｖｉｎｃｅｎｎｔ）ら，ドラッグ デザイン アンド ディスカバリ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ），（イギリス），１９９２，第９巻，Ｐ．１１−２８参照。）。
また、光学活性１０−カンファースルホン酸は有力な光学分割剤の一つとして利用されている。たとえば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の製造過程において、１０−ｄ−カンファースルホン酸を用いてオクタヒドロインドール−２−カルボン酸エチルエステルの８種類のジアステレオマー混合物からシス体の１ジアステレオマーの塩、すなわち２−（Ｓ）−カルボエトキシ−ｃｉｓ，ｓｙｎ−オクタヒドロインドールと１０−ｄ−カンファースルホン酸とのジアステレオ塩を得る方法が開示されている（米国特許第４５５６６５５号明細書の調製４のＢ項、米国特許第４６３４６８９号明細書の調製３のＢ項及び米国特許第４７８３４４４号明細書の実施例３調製１のＢ項参照。）。
【発明の開示】
本発明の課題は、トランドラプリルの合成中間体である前記化合物（ＩＩａ）を、できるだけ少ない工程数で、しかも高収率で得る方法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するため、延いてはトランドラプリルを工業的有利に得る方法を見出すため、鋭意研究した。その課程において、ともにトランス体である前記化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）からなるラセミ体のベンジルエステル化反応に光学活性１０−カンファースルホン酸を用いると、光学活性１０−カンファースルホン酸が、同一反応系内でエステル化（脱水）反応の酸触媒の役割と光学分割剤としての役割とを見事に果たし、その結果、前記化合物（ＩＩａ）が従来法より２工程少ない方法で簡便且つ高収率で得られた。その知見に基き、さらに検討を加えて、本発明を完成することができた。
すなわち、本発明は、
（１）（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸及び（２Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸からなるラセミ体、ベンジルアルコール並びに光学活性１０−カンファースルホン酸を非水溶媒中で加熱して前記ラセミ体をベンジルエステル化し、同一反応系内で生成したベンジルエステル体と光学活性１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩を、有機溶媒への溶解度差を利用して光学分割し、さらに塩基で処理することを特徴とする（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルの製造方法、
（２）光学活性１０−カンファースルホン酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である（１）記載の方法、
（３）光学活性１０−カンファースルホン酸が（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸である（１）記載の方法、
（４）非水溶媒がトルエンである（１）〜（３）のいずれかに記載の方法、
（５）溶解度差を利用する有機溶媒がトルエン又はトルエンとｔ−ブチルメチルエーテルとの混合溶媒である（１）〜（４）のいずれかに記載の方法、
〈６〉（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルと（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩及び、
（７）（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルと（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩、である。
本発明の原料として用いる式（Ｉａ）の化合物と式（Ｉｂ）の化合物からなるラセミ体は、前記非特許文献１に記載の方法により製造することができる。
本発明で用いられる非水溶媒としては、トルエン、キシレン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−オクタン等の炭化水素系の溶媒が好ましく、中でもトルエンが好ましい。
非水溶媒中での前記ラセミ体のベンジルエステル化反応において、試薬の使用量は、ラセミ体１モルに対し、通常ベンジルアルコールを１〜６モル、好ましくは２〜４モルを使用し、光学活性１０−カンファースルホン酸を１〜２モル、好ましくは１〜１．２モルである。
光学活性１０−カンファースルホン酸は、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸若しくは（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸又はそれらの水和物の何れも好適に使用できるが、より好ましくは（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸又はその水和物である。
前記ラセミ体のベンジルエステル化反応の温度は、通常、加熱して非水溶媒が還流する温度で行うが、好ましくは１００℃〜１５０℃である。この反応は、副生する水を分離する装置を付した容器中で行うとよい。
生成したジアステレオ異性体塩を光学分割する際、溶解度差を利用するための有機溶媒としては、トルエン、キシレン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−オクタン等の炭化水素系の溶媒、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系の溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系の溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系の溶媒、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール系の溶媒、水、あるいはそれらの２種以上の混合溶媒が使用できる。好ましい混合溶媒としては、トルエン単独又はトルエンとｔ−ブチルメチルエーテルとの混合溶媒を挙げることができる。その混合溶媒の好ましい混合比率は、トルエン１容量に対しｔ−ブチルメチルエーテルが０．１〜３容量程度である。
本発明において、非水溶媒としてトルエン、光学活性１０−カンファースルホン酸として（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸を用い、光学分割する際の溶媒としてトルエンとｔ−ブチルメチルエーテルを用いた例で、さらに説明すれば次ぎの如くである。
前記ラセミ体、ベンジルアルコール及び前記スルホン酸のトルエン溶液を攪拌しながら加熱還流し、理論量の水を分離したところで、トルエンをその使用量の約３分の２留去し、放冷後、留去したトルエンとほぼ同量のｔ−ブチルメチルエーテルを加え、攪拌すると、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルと（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩が析出する。これを濾取すると、理論収率６５〜８５％で、光学純度９０〜９８％ｅ．ｅ．のものが得られる。さらにトルエン又は前記混合溶媒中で再結晶すれば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法で測定して実質１００％ｅ．ｅ．とすることができる。このジアステレオ異性体塩を塩基で処理、例えば炭酸ナトリウム水溶液で常法により処理すれば、遊離塩基として目的物が得られる。
エステル化反応後の光学分割は、生成したラセミ体の両ジアステレオ異性体塩を一旦取り出し、前記溶媒に溶解し晶出させる方法によっても、同様の結果が得られる。
また、光学活性１０−カンファースルホン酸として（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸を使用する以外は前記と同様にしてエステル化し、光学分割の操作を行うと、最初に一方の（２Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルと（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩が析出する。したがって、これを濾過して除き、その濾液から（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルと（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩を取り出せば、以下前記と同様に処理して、ほぼ同様の結果が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
以下に実施例、参考例を挙げて本発明を具体的に説明する。
【実施例１】
（１）ジーン・スターク水分離器とジムロートコンデンサーを備えたフラスコにトルエン３４０ｍｌを注ぎ、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸と（２Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸からなるラセミ体３３．８５ｇ（０．２モル）、ベンジルアルコール６４．９ｇ（０．６モル）及び（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸４８．８ｇ（０．２１モル）を加えた。この混合液を攪拌しながら加熱還流させ、理論量の水が分離したところで水を除去し、加熱、攪拌を継続して約２４０ｍｌの溶媒を留去した。次いで放冷し、攪拌しながらｔ−ブチルメチルエーテル２４０ｍｌを注加して室温下で放置した。析出した結晶を濾取し、トルエンとｔ−ブチルメチルエーテルで順次洗浄後、乾燥させて粗結晶４３．９ｇを得た。
（２）前記粗結晶４３．８ｇをトルエン４５０ｍｌに加熱溶解させ、攪拌しながら放冷し、析出した結晶を濾取、乾燥させて白色結晶の（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルと（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩４０．８ｇを得た。融点１７３．３℃
（３）前記白色結晶４０ｇ（０．０８１４モル）をｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌと水４０ｍｌとの混液に加え、攪拌しながら１０．６％の炭酸ナトリウム水溶液８２ｍｌ（炭酸ナトリウムとして０．０８２モル）を滴下した。滴下終了後約１０分後に攪拌を止め、分離した有機層を分取した。その有機層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、白色結晶の（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステル２１．０ｇ（０．０８１１モル：原料のラセミ体からの理論収率８２．９％）を得た。ＨＰＬＣ法による光学純度１００％ｅ．ｅ． 融点５６．７℃
ＩＲｖ ｍａｘ ｃｍ−１（ｎｕｊｏｌ）：３２７８（ＮＨ）；１７３６（Ｃ＝０）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９〜１．２（５Ｈ，ｍ），１．５〜１．７（３Ｈ，ｍ），１．７〜２．０（３Ｈ，ｍ），２．０〜２．３（１Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｂｓ），３．７０〜３．７５（１Ｈ，ｄｄ），５．０〜５．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｏ−ＣＨ２−Ａｒ），７．２〜７．４（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
ＭＡＳＳ ｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋）
【実施例２】
（１）ジーン・スターク水分離器とジムロートコンデンサーを備えたフラスコにトルエン６８０ｍｌを注ぎ、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸と（２Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸からなるラセミ体６７．６９ｇ（０．４モル）、ベンジルアルコール１２９．７７ｇ（１．２モル）及び（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸９７．５７ｇ（０．４２モル）を加えた。この混合液を攪拌しながら加熱還流させ、理論量の水が分離したところで水を除去し、加熱・攪拌を継続して減圧下に約６５０ｍｌの溶媒を留去した。次いで約６０℃で攪拌しながらｔ−ブチルメチルエーテル８００ｍｌを注加して室温下で攪拌した。析出した結晶を濾取し、トルエンとｔ−ブチルメチルエーテルで順次洗浄後、乾燥させて粗結晶１８９．５ｇを得た。融点１３２．１℃
（２）前記粗結晶１８９．５ｇをトルエン５６７０ｍｌに加熱溶解させた。この溶液を約２５℃まで冷却して攪拌を継続し、析出した結晶を濾取した。次いで、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して得られた結晶７７ｇをトルエン８００ｍｌに加熱溶解させた。その後約２５℃まで冷却して攪拌を継続し、析出した結晶を濾取・乾燥させて白色結晶の（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルと（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩６３．５ｇを得た。融点１７３．３℃
（３）前記白色結晶６３．５ｇ（０．１２９モル）をｔ−ブチルメチルエーテル３１５ｍｌと水６３ｍｌとの混液に加え、攪拌しながら１０．６％の炭酸ナトリウム水溶液１３０ｍｌ（炭酸ナトリウムとして０．１３モル）を滴下した。滴下終了後約１０分後に攪拌を止め、分離した有機層を分取した。その有機層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、白色結晶の（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステル３３．２ｇ（０．１２８モル：原料のラセミ体からの理論収率６４．０％）を得た。ＨＰＬＣ法による光学純度９９．９％ｅ．ｅ． 融点５６．７℃
本品のＩＲ、ＮＭＲ及びＭＡＳＳのデータは実施例１（３）の各データと一致した。
【実施例３】
（１）ジーン・スターク水分離器とジムロートコンデンサーを備えたフラスコにトルエン３０ｍｌを注ぎ、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸及び（２Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸からなるラセミ体３．４ｇ（０．０２モル）、ベンジルアルコール５．０ｇ（０．０４６モル）及び（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸４．９ｇ（０．０２１モル）を加えた。この混合液を攪拌しながら加熱還流させ、理論量の水が分離したところで水を除去し、加熱・攪拌を継続して約２０ｍｌの溶媒を留去した。
次いで放冷し、攪拌しながらｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍｌを注加して室温下で放置した。析出した結晶を濾取し、粗結晶３．８ｇを除いた。濾液を減圧濃縮し、残留物にトルエンとｔ−ブチルメチルエーテルの混液（容量比：トルエン１、ｔ−ブチルメチルエーテル ４）を２０ｍｌ加え、均一溶液とし室温で放置した。析出した結晶を濾取し、トルエンとｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して粗結晶３．４ｇを得た。
（２）前記粗結晶３．４ｇをトルエン１５ｍｌに加熱溶解させ、ｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍｌを加えて攪拌しながら放冷し、析出した結晶を濾取、乾燥させて白色結晶の（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルと（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩３．２ｇを得た。融点１４２．５℃
（３）前記塩３．２ｇ（０．０６５１モル）を遊離塩基とするため実施例１（３）と同様に操作して、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステル１．６８ｇ（０．００６４８モル：原料のラセミ体からの理論収率６４．８％）を得た。ＨＰＬＣ法による光学純度１００％ｅ．ｅ．融点５６．７℃
本品のＩＲ、ＮＭＲ及びＭＡＳＳのデータは実施例１（３）の各データと一致した。
参考例（トランドラプリルの合成）
（１）前記実施例１で得た（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステル５．１９ｇ（０．０２モル）をトルエン２５ｍｌに溶解後、室温下で攪拌しながら、Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル・Ｎ−カルボキシ無水物６．１１ｇ（０．０２モル）をトルエン１５ｍｌに溶解した液を滴下した。攪拌継続中にガスが発生した。ガス発生が止んでさらに１時間室温下で攪拌後、５重量％の炭酸水素ナトリウム水溶液３５ｍｌを滴下した。その滴下後さらに１時間攪拌を継続した後、有機層を分離し、水洗後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、加温下で溶媒を減圧留去して（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルを淡黄色の油状物として１０．５ｇ得た（ＨＰＬＣ法による面積百分率９２．８％；換算収率９３．６％）。
ＩＲｖ ｍａｘ ｃｍ−１（ｆｉｌｍ）：３３１８（ＮＨ）；２９３２，２８５６（ＣＨ）；１７４２，１６４８（Ｃ＝０）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｃ−ＣＨ３），１．１６（３Ｈ，ｑ，Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３），２．５２（２Ｈ，ｑ，Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ２−），３．８０〜４．１５（２Ｈ，ｍ，Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３），４．５３（１Ｈ，ｄｄ），５．００〜５．１５（２Ｈ，ｍ，Ｏ−ＣＨ２−Ａｒ），７．１１〜７．２７（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．２７〜７．４０（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
ＭＡＳＳ ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋）
（２）前記淡黄色の油状物１０．０ｇ（０．０１７８モル）を、エタノール中、５％バラジウム炭素触媒（約５０％含水）の存在下に接触還元して（２Ｓ，３ａＲ，７ａ）−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸、すなわちトランドラプリルの白色結晶６．６７ｇ（収率８７％）を得た。融点１２４．２℃
旋光度［α］Ｄ２０：−１８．６°［乾燥後、０．１５ｇ、エタノール（９９．５）、１５ｍｌ、１００ｍｍ］
ＩＲｖ ｍａｘ ｃｍ−１（ｎｕｊｏｌ）：３２７８（ＮＨ）；１７３６、１６５４（Ｃ＝０）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０〜２．０５（１８Ｈ，ｍ），２．１５〜３．６（６Ｈ，ｍ），３．９５〜４．２（２Ｈ，ｍ），４．２５〜４．４（１Ｈ，ｍ），７．０〜７．４（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
ＭＡＳＳ ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋）
【産業上の利用可能性】
本発明は、トランドラプリルの合成中間体である前記化合物（ＩＩａ）を、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸及び（２Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸からなるラセミ体のベンジルエステル化とジアステレオ異性体塩の生成、光学分割工程を、実質１工程で操作できるため、従来方法と比べ２工程少ない方法で、しかも高収率で得ることができるので、工業的に極めて有利な方法である。
【技術分野】
本発明は、抗高血圧薬として有用なトランドラプリルの合成中間体、すなわち下式（ＩＩａ）
で表される（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルの製造方法に関する。
【背景技術】
前記式（ＩＩａ）の化合物は既に知られており、製造方法も開示されている。例えば、式（Ｉａ）
で表される（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸及び式（Ｉｂ）
で表される（２Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸からなるラセミ体とベンジルアルコールとを、塩化チオニルの存在下で反応させて前記ラセミ体のベンジルエステル塩酸塩を得（第１工程）、塩基で処理して遊離塩基とし（第２工程）、これを無水エタノール中で光学活性０，０−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸と反応させて２種類のジアステレオ異性体塩を形成させ、析出して来る一方の塩、すなわち（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルのジアステレオ異性体塩の結晶を濾取し（第３工程）、これを遊離塩基に変え（第４工程）、さらに塩酸塩とする方法が開示されている（ミケル ビンセント（Ｍｉｃｈｅｌ Ｖｉｎｃｅｎｎｔ）ら，ドラッグ デザイン アンド ディスカバリ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ），（イギリス），１９９２，第９巻，Ｐ．１１−２８参照。）。
また、光学活性１０−カンファースルホン酸は有力な光学分割剤の一つとして利用されている。たとえば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の製造過程において、１０−ｄ−カンファースルホン酸を用いてオクタヒドロインドール−２−カルボン酸エチルエステルの８種類のジアステレオマー混合物からシス体の１ジアステレオマーの塩、すなわち２−（Ｓ）−カルボエトキシ−ｃｉｓ，ｓｙｎ−オクタヒドロインドールと１０−ｄ−カンファースルホン酸とのジアステレオ塩を得る方法が開示されている（米国特許第４５５６６５５号明細書の調製４のＢ項、米国特許第４６３４６８９号明細書の調製３のＢ項及び米国特許第４７８３４４４号明細書の実施例３調製１のＢ項参照。）。
【発明の開示】
本発明の課題は、トランドラプリルの合成中間体である前記化合物（ＩＩａ）を、できるだけ少ない工程数で、しかも高収率で得る方法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するため、延いてはトランドラプリルを工業的有利に得る方法を見出すため、鋭意研究した。その課程において、ともにトランス体である前記化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）からなるラセミ体のベンジルエステル化反応に光学活性１０−カンファースルホン酸を用いると、光学活性１０−カンファースルホン酸が、同一反応系内でエステル化（脱水）反応の酸触媒の役割と光学分割剤としての役割とを見事に果たし、その結果、前記化合物（ＩＩａ）が従来法より２工程少ない方法で簡便且つ高収率で得られた。その知見に基き、さらに検討を加えて、本発明を完成することができた。
すなわち、本発明は、
（１）（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸及び（２Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸からなるラセミ体、ベンジルアルコール並びに光学活性１０−カンファースルホン酸を非水溶媒中で加熱して前記ラセミ体をベンジルエステル化し、同一反応系内で生成したベンジルエステル体と光学活性１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩を、有機溶媒への溶解度差を利用して光学分割し、さらに塩基で処理することを特徴とする（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルの製造方法、
（２）光学活性１０−カンファースルホン酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である（１）記載の方法、
（３）光学活性１０−カンファースルホン酸が（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸である（１）記載の方法、
（４）非水溶媒がトルエンである（１）〜（３）のいずれかに記載の方法、
（５）溶解度差を利用する有機溶媒がトルエン又はトルエンとｔ−ブチルメチルエーテルとの混合溶媒である（１）〜（４）のいずれかに記載の方法、
〈６〉（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルと（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩及び、
（７）（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルと（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩、である。
本発明の原料として用いる式（Ｉａ）の化合物と式（Ｉｂ）の化合物からなるラセミ体は、前記非特許文献１に記載の方法により製造することができる。
本発明で用いられる非水溶媒としては、トルエン、キシレン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−オクタン等の炭化水素系の溶媒が好ましく、中でもトルエンが好ましい。
非水溶媒中での前記ラセミ体のベンジルエステル化反応において、試薬の使用量は、ラセミ体１モルに対し、通常ベンジルアルコールを１〜６モル、好ましくは２〜４モルを使用し、光学活性１０−カンファースルホン酸を１〜２モル、好ましくは１〜１．２モルである。
光学活性１０−カンファースルホン酸は、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸若しくは（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸又はそれらの水和物の何れも好適に使用できるが、より好ましくは（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸又はその水和物である。
前記ラセミ体のベンジルエステル化反応の温度は、通常、加熱して非水溶媒が還流する温度で行うが、好ましくは１００℃〜１５０℃である。この反応は、副生する水を分離する装置を付した容器中で行うとよい。
生成したジアステレオ異性体塩を光学分割する際、溶解度差を利用するための有機溶媒としては、トルエン、キシレン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−オクタン等の炭化水素系の溶媒、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系の溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系の溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系の溶媒、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール系の溶媒、水、あるいはそれらの２種以上の混合溶媒が使用できる。好ましい混合溶媒としては、トルエン単独又はトルエンとｔ−ブチルメチルエーテルとの混合溶媒を挙げることができる。その混合溶媒の好ましい混合比率は、トルエン１容量に対しｔ−ブチルメチルエーテルが０．１〜３容量程度である。
本発明において、非水溶媒としてトルエン、光学活性１０−カンファースルホン酸として（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸を用い、光学分割する際の溶媒としてトルエンとｔ−ブチルメチルエーテルを用いた例で、さらに説明すれば次ぎの如くである。
前記ラセミ体、ベンジルアルコール及び前記スルホン酸のトルエン溶液を攪拌しながら加熱還流し、理論量の水を分離したところで、トルエンをその使用量の約３分の２留去し、放冷後、留去したトルエンとほぼ同量のｔ−ブチルメチルエーテルを加え、攪拌すると、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルと（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩が析出する。これを濾取すると、理論収率６５〜８５％で、光学純度９０〜９８％ｅ．ｅ．のものが得られる。さらにトルエン又は前記混合溶媒中で再結晶すれば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法で測定して実質１００％ｅ．ｅ．とすることができる。このジアステレオ異性体塩を塩基で処理、例えば炭酸ナトリウム水溶液で常法により処理すれば、遊離塩基として目的物が得られる。
エステル化反応後の光学分割は、生成したラセミ体の両ジアステレオ異性体塩を一旦取り出し、前記溶媒に溶解し晶出させる方法によっても、同様の結果が得られる。
また、光学活性１０−カンファースルホン酸として（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸を使用する以外は前記と同様にしてエステル化し、光学分割の操作を行うと、最初に一方の（２Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルと（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩が析出する。したがって、これを濾過して除き、その濾液から（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルと（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩を取り出せば、以下前記と同様に処理して、ほぼ同様の結果が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
以下に実施例、参考例を挙げて本発明を具体的に説明する。
【実施例１】
（１）ジーン・スターク水分離器とジムロートコンデンサーを備えたフラスコにトルエン３４０ｍｌを注ぎ、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸と（２Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸からなるラセミ体３３．８５ｇ（０．２モル）、ベンジルアルコール６４．９ｇ（０．６モル）及び（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸４８．８ｇ（０．２１モル）を加えた。この混合液を攪拌しながら加熱還流させ、理論量の水が分離したところで水を除去し、加熱、攪拌を継続して約２４０ｍｌの溶媒を留去した。次いで放冷し、攪拌しながらｔ−ブチルメチルエーテル２４０ｍｌを注加して室温下で放置した。析出した結晶を濾取し、トルエンとｔ−ブチルメチルエーテルで順次洗浄後、乾燥させて粗結晶４３．９ｇを得た。
（２）前記粗結晶４３．８ｇをトルエン４５０ｍｌに加熱溶解させ、攪拌しながら放冷し、析出した結晶を濾取、乾燥させて白色結晶の（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルと（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩４０．８ｇを得た。融点１７３．３℃
（３）前記白色結晶４０ｇ（０．０８１４モル）をｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌと水４０ｍｌとの混液に加え、攪拌しながら１０．６％の炭酸ナトリウム水溶液８２ｍｌ（炭酸ナトリウムとして０．０８２モル）を滴下した。滴下終了後約１０分後に攪拌を止め、分離した有機層を分取した。その有機層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、白色結晶の（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステル２１．０ｇ（０．０８１１モル：原料のラセミ体からの理論収率８２．９％）を得た。ＨＰＬＣ法による光学純度１００％ｅ．ｅ． 融点５６．７℃
ＩＲｖ ｍａｘ ｃｍ−１（ｎｕｊｏｌ）：３２７８（ＮＨ）；１７３６（Ｃ＝０）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９〜１．２（５Ｈ，ｍ），１．５〜１．７（３Ｈ，ｍ），１．７〜２．０（３Ｈ，ｍ），２．０〜２．３（１Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｂｓ），３．７０〜３．７５（１Ｈ，ｄｄ），５．０〜５．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｏ−ＣＨ２−Ａｒ），７．２〜７．４（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
ＭＡＳＳ ｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋）
【実施例２】
（１）ジーン・スターク水分離器とジムロートコンデンサーを備えたフラスコにトルエン６８０ｍｌを注ぎ、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸と（２Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸からなるラセミ体６７．６９ｇ（０．４モル）、ベンジルアルコール１２９．７７ｇ（１．２モル）及び（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸９７．５７ｇ（０．４２モル）を加えた。この混合液を攪拌しながら加熱還流させ、理論量の水が分離したところで水を除去し、加熱・攪拌を継続して減圧下に約６５０ｍｌの溶媒を留去した。次いで約６０℃で攪拌しながらｔ−ブチルメチルエーテル８００ｍｌを注加して室温下で攪拌した。析出した結晶を濾取し、トルエンとｔ−ブチルメチルエーテルで順次洗浄後、乾燥させて粗結晶１８９．５ｇを得た。融点１３２．１℃
（２）前記粗結晶１８９．５ｇをトルエン５６７０ｍｌに加熱溶解させた。この溶液を約２５℃まで冷却して攪拌を継続し、析出した結晶を濾取した。次いで、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して得られた結晶７７ｇをトルエン８００ｍｌに加熱溶解させた。その後約２５℃まで冷却して攪拌を継続し、析出した結晶を濾取・乾燥させて白色結晶の（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルと（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩６３．５ｇを得た。融点１７３．３℃
（３）前記白色結晶６３．５ｇ（０．１２９モル）をｔ−ブチルメチルエーテル３１５ｍｌと水６３ｍｌとの混液に加え、攪拌しながら１０．６％の炭酸ナトリウム水溶液１３０ｍｌ（炭酸ナトリウムとして０．１３モル）を滴下した。滴下終了後約１０分後に攪拌を止め、分離した有機層を分取した。その有機層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、白色結晶の（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステル３３．２ｇ（０．１２８モル：原料のラセミ体からの理論収率６４．０％）を得た。ＨＰＬＣ法による光学純度９９．９％ｅ．ｅ． 融点５６．７℃
本品のＩＲ、ＮＭＲ及びＭＡＳＳのデータは実施例１（３）の各データと一致した。
【実施例３】
（１）ジーン・スターク水分離器とジムロートコンデンサーを備えたフラスコにトルエン３０ｍｌを注ぎ、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸及び（２Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸からなるラセミ体３．４ｇ（０．０２モル）、ベンジルアルコール５．０ｇ（０．０４６モル）及び（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸４．９ｇ（０．０２１モル）を加えた。この混合液を攪拌しながら加熱還流させ、理論量の水が分離したところで水を除去し、加熱・攪拌を継続して約２０ｍｌの溶媒を留去した。
次いで放冷し、攪拌しながらｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍｌを注加して室温下で放置した。析出した結晶を濾取し、粗結晶３．８ｇを除いた。濾液を減圧濃縮し、残留物にトルエンとｔ−ブチルメチルエーテルの混液（容量比：トルエン１、ｔ−ブチルメチルエーテル ４）を２０ｍｌ加え、均一溶液とし室温で放置した。析出した結晶を濾取し、トルエンとｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して粗結晶３．４ｇを得た。
（２）前記粗結晶３．４ｇをトルエン１５ｍｌに加熱溶解させ、ｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍｌを加えて攪拌しながら放冷し、析出した結晶を濾取、乾燥させて白色結晶の（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルと（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩３．２ｇを得た。融点１４２．５℃
（３）前記塩３．２ｇ（０．０６５１モル）を遊離塩基とするため実施例１（３）と同様に操作して、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステル１．６８ｇ（０．００６４８モル：原料のラセミ体からの理論収率６４．８％）を得た。ＨＰＬＣ法による光学純度１００％ｅ．ｅ．融点５６．７℃
本品のＩＲ、ＮＭＲ及びＭＡＳＳのデータは実施例１（３）の各データと一致した。
参考例（トランドラプリルの合成）
（１）前記実施例１で得た（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステル５．１９ｇ（０．０２モル）をトルエン２５ｍｌに溶解後、室温下で攪拌しながら、Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル・Ｎ−カルボキシ無水物６．１１ｇ（０．０２モル）をトルエン１５ｍｌに溶解した液を滴下した。攪拌継続中にガスが発生した。ガス発生が止んでさらに１時間室温下で攪拌後、５重量％の炭酸水素ナトリウム水溶液３５ｍｌを滴下した。その滴下後さらに１時間攪拌を継続した後、有機層を分離し、水洗後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、加温下で溶媒を減圧留去して（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸ベンジルエステルを淡黄色の油状物として１０．５ｇ得た（ＨＰＬＣ法による面積百分率９２．８％；換算収率９３．６％）。
ＩＲｖ ｍａｘ ｃｍ−１（ｆｉｌｍ）：３３１８（ＮＨ）；２９３２，２８５６（ＣＨ）；１７４２，１６４８（Ｃ＝０）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｃ−ＣＨ３），１．１６（３Ｈ，ｑ，Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３），２．５２（２Ｈ，ｑ，Ａｒ−ＣＨ２ＣＨ２−），３．８０〜４．１５（２Ｈ，ｍ，Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３），４．５３（１Ｈ，ｄｄ），５．００〜５．１５（２Ｈ，ｍ，Ｏ−ＣＨ２−Ａｒ），７．１１〜７．２７（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．２７〜７．４０（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
ＭＡＳＳ ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋）
（２）前記淡黄色の油状物１０．０ｇ（０．０１７８モル）を、エタノール中、５％バラジウム炭素触媒（約５０％含水）の存在下に接触還元して（２Ｓ，３ａＲ，７ａ）−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸、すなわちトランドラプリルの白色結晶６．６７ｇ（収率８７％）を得た。融点１２４．２℃
旋光度［α］Ｄ２０：−１８．６°［乾燥後、０．１５ｇ、エタノール（９９．５）、１５ｍｌ、１００ｍｍ］
ＩＲｖ ｍａｘ ｃｍ−１（ｎｕｊｏｌ）：３２７８（ＮＨ）；１７３６、１６５４（Ｃ＝０）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０〜２．０５（１８Ｈ，ｍ），２．１５〜３．６（６Ｈ，ｍ），３．９５〜４．２（２Ｈ，ｍ），４．２５〜４．４（１Ｈ，ｍ），７．０〜７．４（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
ＭＡＳＳ ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋）
【産業上の利用可能性】
本発明は、トランドラプリルの合成中間体である前記化合物（ＩＩａ）を、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸及び（２Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸からなるラセミ体のベンジルエステル化とジアステレオ異性体塩の生成、光学分割工程を、実質１工程で操作できるため、従来方法と比べ２工程少ない方法で、しかも高収率で得ることができるので、工業的に極めて有利な方法である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸及び（２Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸からなるラセミ体、ベンジルアルコール並びに光学活性１０−カンファースルホン酸を非水溶媒中で加熱して前記ラセミ体をベンジルエステル化し、同一反応系内で生成したベンジルエステル体と光学活性１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩を、有機溶媒への溶解度差を利用して光学分割し、さらに塩基で処理することを特徴とする（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルの製造方法。
【請求項２】
光学活性１０−カンファースルホン酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である請求の範囲１記載の方法。
【請求項３】
光学活性１０−カンファースルホン酸が（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸である請求の範囲１記載の方法。
【請求項４】
非水溶媒がトルエンである請求の範囲１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
溶解度差を利用する有機溶媒がトルエン又はトルエンとｔ−ブチルメチルエーテルとの混合溶媒である請求の範囲１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルと（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩。
【請求項７】
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルと（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩。
【請求項１】
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸及び（２Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸からなるラセミ体、ベンジルアルコール並びに光学活性１０−カンファースルホン酸を非水溶媒中で加熱して前記ラセミ体をベンジルエステル化し、同一反応系内で生成したベンジルエステル体と光学活性１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩を、有機溶媒への溶解度差を利用して光学分割し、さらに塩基で処理することを特徴とする（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルの製造方法。
【請求項２】
光学活性１０−カンファースルホン酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である請求の範囲１記載の方法。
【請求項３】
光学活性１０−カンファースルホン酸が（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸である請求の範囲１記載の方法。
【請求項４】
非水溶媒がトルエンである請求の範囲１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
溶解度差を利用する有機溶媒がトルエン又はトルエンとｔ−ブチルメチルエーテルとの混合溶媒である請求の範囲１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルと（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩。
【請求項７】
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロインドリン−２−カルボン酸ベンジルエステルと（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６５３６８
【国際公開日】平成１６年８月５日（２００４．８．５）
【発行日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０８０７２（Ｐ２００５−５０８０７２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０００３７４
【国際出願日】平成１６年１月１９日（２００４．１．１９）
【出願人】（５９３０３００７１）大原薬品工業株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年８月５日（２００４．８．５）
【発行日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０００３７４
【国際出願日】平成１６年１月１９日（２００４．１．１９）
【出願人】（５９３０３００７１）大原薬品工業株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
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